JPH0358985A - ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なホモピペラジン誘導体又はその酸付加塩
及びこれを含有する脳保護剤に関し、更に詳細には優れ
た脳保護作用を有し、種々の脳機能障害の改善あるいは
進展を防止する医薬として有用なホモピペラジン誘導体
又はその酸付加塩及びこれを含有する脳保護剤に関する
。

〔従来の技術及びその課題〕

近年老齢人口の増加に伴い、種々の脳機能障害を有する
患者が増加しつつある。かかる脳機能障害の具体例とし
ては、脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血、一過性脳虚血発
作ならびに脳血管障害に伴う脳機能障害などが挙げられ
る。そして当該機能障害の原因は主に、脳血流量の低下
、血中の酸素不足、低血糖等の代謝障害などであると考
えられている。

従来、このような疾患の治療剤は、その原因に着目した
ものが多く、脳虚血に伴う後遺症、脳血管性痴呆などを
対象疾患とし、脳循環改善剤、脳代謝改善剤、脳機能改
善剤、血小板凝集抑制剤などに属するものが臨床に応用
されている。ところで、最近前記脳機能障害治療剤とし
て、その原因を問わず、虚血あるいは低酸票から脳を保
護し、当該脳機能障害の改善あるいは進展を防止する薬
剤、すなわち脳保護剤が注目されている。

しかしながら、従来の脳機能障害の治療剤は、その臨床
的効果が充分でないばかりでなく、そのほとんどが経口
投与用の薬剤であるにもかかわらず、動物実験において
単回経口投与で明確な脳保護作用を示さない。

従って、臨床において優れた効果を示し、かつ経口投与
可能な脳保護剤の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

かかる実情において、本発明者らは上記課題を解決すべ
く鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表わされ
る新規なホモピペラジン誘導体又はその酸付加塩が優れ
た脳保護作用を示すこと、また当該作用は経口投与によ
っても確実に現われることを見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（１） 〔式中、Ｒ８、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ２は同−又は異
なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ６、Ｒ
，＋及びＲ８は同−又は異なって、水素原子、低級アル
キル基又は低級アシル基を示し、Ｙは−［０−又は−Ｃ
ＯＮト（Ｃｌ１２）、　−”　（ｍは１〜５の整数を示
し、→はホモピペラジンとの結合を示す）を示し、Ｚは
Ｃ〇−又は←（Ｃ’１１２）、−Ｌ　〔Ｗは＜−００Ｃ
−１ｃ＝　Ｃ０ＮＨ又はψ０ＣＯＮＨ（ψはアルキレン
基との結合を示す）を示し、←はホモピペラジンとの結
合を示す〕を示す〕 で表わされるホモピペラジン誘導体又はその酸付加塩、
その製造中間体及びこれを有効成分として含有する脳保
護剤を提供するものである。

本発明化合物（１）において、Ｒ２−Ｒ６の示す低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基な
どが特に好ましい。また、Ｒ６−Ｒ５の示す低級了シル
基のアルキル部分としては前記と同様に炭素数１〜６の
ものが好ましい。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次に示す方法のいずれか
によって製造することができる。

（１）Ｙが−ＣＯ−である化合物； （ｎ） （Ｉ） すなわち、１．４−ジヒドロニコチン酸誘導体（ｎ）又
はその反応性誘導体にホモピペラジン誘導体（ＩＩ［）
を反応させることにより、１．４−ジヒドロニコチノイ
ルホモピペラジン誘導体（１）−１が製造される。

この反応は一般の酸アミド形成反応を適用することがで
きる。

すなわち、（ａ）遊離のカルボン酸（Ｉ［）と遊離のア
ミン（ＩＩＩ）を縮合剤の存在下に反応させる方法、ら
）カルボン酸（ＩＩ）の反応性誘導体と遊離のアミンを
反応させる方法などを適用できる。

方法（ａ）における縮合剤としては、例えばジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジスクシンイミジ
ルカルバメー）、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾー
ル、ジフェニルホスホリルアジドなどを利用できる。反
応条件は用いる縮合剤によって異なるが、例えばジシク
ロへキシルカルボジイミドを用いる場合には、溶媒中で
カルボン酸（ＩＩ）とジシクロへキシルカルボジイミド
とを反応させ、これにアミン（Ｉｎ）を加えて一３０〜
１００℃で数時間乃至数日間攪拌することによって反応
は終了する。このとき用いられる溶媒としては、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル頚；クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、
ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ピリジン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどが挙げら
れる。

方法ら〕におけるカルボン酸（ＩＩ）の反応性誘導体と
しては酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エス
テル、酸アジドなどが挙げられる。反応条件はカルボン
？ｌ１２（ｎ）の反応性誘導体の種類によって異なるが
、必要に応じて塩基の存在下通常溶媒中、−３０〜１０
０℃で数分乃至数時間撹拌することにより反応は終了す
る。なお、ここで用いられる溶媒は前記方法（ａ）の溶
媒などが挙げられる。

（２）Ｙが−ＣＯＮＩ＋−（ＣＬ）、→である化合物；
すなわち、１．４−ジヒドロニコチン酸誘導体（ＩＩ）
またはその反応性誘導体にホモピペラジンアルキルアミ
ン（ＩＶ）を反応させることにより、１．４−ジヒドロ
ニコチノイルアルキルホモピペラジン誘導体（１）−２
が製造される。

反応は前記（１）と同様な条件で行うことができる。

（３）Ｚが←（Ｃ）＋２）　、、−００Ｃ−である化合
物は次の方法で製造することもできる。

以下余白 すなわち、１．４−ジヒドロニコチン酸誘導体（ＩＩ）
又はその反応性誘導体にアルコール類（（■）又は（■
））を反応させ、次いで得られた化合物（■）に安息香
酸誘導体（■）を反応させることにより、化合物（Ｉ）
−３を製造することができる。

化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）又は（ＶＩ）との反応は
前記（１）と同様に行うことができる。得られた化合物
（■）と化合物（■）との反応は、通常のエステル化反
応に従って行うことができる。

上記方法（１）〜（３）で得られる化合物（１）中、Ｒ
６−Ｒ８が水素原子である化合物とアシル基である化合
物は常法により相互に変換することができる。

上記反応の原料化合物である一般式（ＩＩ）で表わされ
る化合物は新規化合物であり、例えば次の方法により製
造することができる。

Ｒ，ＣＯＣＨ２Ｃ００Ｒ５＋Ｒ３Ｃ０［：ｌ１２ＣＯＯ
Ｒ，’　＋Ｒ，ＣＨＯ＋ＮＨ３（ＩＸ）　　　、　　　
　（Ｘ）　　　　　　←刈）　　　　（Ｘｉ）（双） （ＸｒＶ） （式中、Ｒ１−Ｒ６は前記と同じ意味を有し、Ｒｓ’　
は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す） すなわち、まずアシル酢酸エステル〔（■）及び（Ｘ）
〕、アルデヒド（ＸＩ）及びアンモニア（Ｘ［）を無溶
媒又はイソプロパツール等の溶媒中、０〜１００℃で１
〜１２時間反応させて化合物（双）を得る。ここで、化
合物（双）中のＲ５とＲ５及びＲ５とＲ，／が同一の場
合は一種の了シル酢酸エステルを２モル用いればよい。

次に化合物（ＩＩ）中のＲ２が低級アルキル基の場合は
、化合物（カ）をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中
−１０〜３０℃でｔ〜２４時間、ハロゲン化アルキル（
Ｒ２Ｘ）と反応させて化合物（ＸｒＶ）とする。

そして、化合物（■）又は（ＸｒＶ）をさらに加水分解
することにより、目的化合物（ｎ）を得ることができる
。

得られた本発明化合物（Ｉ）の分離、精製は常法によっ
て行うことができるが、塩交換、溶媒抽出、クロマトグ
ラフィーなどを適宜組合せて行うのが好ましい。

上記の如くして得られる本発明化合物（１）は、必要に
応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸とし
ては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸；酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、クエン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。

〔作用〕

本発明化合物（Ｉ）の代表的なものにつき、脳保護作用
及び毒性を試験した結果は次のとおりである。

（ａ）抗ハイボキシア作用 ■　窒素負荷時の生存時間に対する作用体重２０〜２７
ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群１０匹として用いた。被
験化合物を０．５％メチルセルロース懸濁液とし、経口
投与（ｐ、ｏ、）　　６０分後に、腹腔的投与（ｉ、　
ｐ、　）の場合は３０分後に低酸素負荷をかけて生存時
間を測定した。

低酸素負荷は、３００−の透明なプラスチック製容器に
動物を１匹入れ、これに窒素９５％と酸素５％の混合ガ
スを８０ｆ／時間の速度で流入し、側壁の穴を通して容
器外へ流出させた。

生存時間は混合ガスの流入開始より呼吸運動が停止する
までの時間とし、無処置群の生存時間に対する％変化と
して第１表に示した。

統計処理はＭｅａｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｌｌｔｅｓｔに
より行った。

以下余白 第１表 第２表 ◆ｐ　＜　’０．０５ ■　シアン化カリウム投与後の生存時間に対する作用 体重２３〜３１ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群１０匹用
いた。

被験化合物を０．５％メチルセルロース懸濁液として、
経口投与１時間後に、腹腔的投与の場合は１５分後にシ
アン化カリウム３　ｍｇ　／　ｋｇを尾静脈より２０秒
間で投与した。シアン化カリウム投与開始より呼吸が停
止するまでの時間を測定し、無処理群のそれに対する％
変化を求めた。結果を第２表に示した。

傘　ｐ＜０．０５ ら）虚血性脳障害に対する作用 約１０週齢のＳｌｃ：ウィスター系ラット１群４〜５匹
を用いた。エーテル麻酔下に動物の腹側頭部を正中線に
て切開したのち、両側総頚動脈を剥離露出し、外科用縫
合糸を用いて結紮した。結紮３．５時間経過後、無麻酔
下に血流の再開通を行った。

被験化合物は頚動脈結紮前６０分及び３０分にそれぞれ
３０ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。対照としたイデベノンは
１５０ｍｇ／ｋｇを同一条件で腹腔内に投与した。血流
再開７２時間後の死亡率を第３表に示した。

第３表 （Ｃ）急性毒性試験 約１０週齢のＳｌｃ：ウィスター系雄性ラット１群５匹
を用いた。被験化合物を５％アラビアゴムにＵ濁して３
００又は１０００ｎ＋ｇ／ｋｇ経口投与後０．５、■、
２及び４時間の各時期に行動観察を行い、その後３日間
動物を飼育し観察した。

その結果、実施例１の化合物は３００及び１０００ｍｇ
　／　ｋｇ経口投与によって行動異常ならびに死亡をＳ
忍めなかった。

以上の結果から明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）は優
れた脳保護作用を示し、しかも毒性の低い化合物である
。

本発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合には適当
な賦形剤、担体、希釈剤などを用いて、錠剤、カプセル
剤、頚粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等の剤形として経口
又は非経口的に投与することができるが、経口投与の剤
形が特に好ましい。

これらの製剤化は、自体公知の方法によってなし得る。

例えば経口投与用製剤は、本発明化合物（１）をデンプ
ン、マンニトール、乳糖等の賦形剤１カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース
等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤
等を適宜組合わせて処方することにより製造することが
できる。

本発明化合物（１）は患者の年齢、症状等によっても異
なるが、通常１日１０〜３．０００ｍｇを１〜３回に分
けて経口投与するのが好ましい。

〔発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ＞は優れた脳保護作用を有し、安全性
が高く、しかも経口投与によっても強い作用を発揮する
ことから脳保護剤として有用である。

従ってこれを含有する医薬は、脳出血、脳梗塞、クモ膜
下出血、一過性脳虚血発作、脳血管障害に伴う脳機能障
害などの改善あるいは進展防止のために有効に使用でき
る。

〔実施例〕

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。

参考例１ ジメチル　２．６−シメチルー４−エチル−１４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの製造； プロピオンアルデヒド５．８ｇ及びアセト酢酸メチル２
５．５ｇをイソプロピルアルコール５０ｍ１に加え、室
温攪拌下に２８％アンモニア水１０ｍ１．を加え、１０
分後より３時間還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルに溶解して、水、希塩酸、炭酸水素す）　
ＩＪウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再
結晶すると、融点１４２〜１４４℃の淡黄色針状晶とし
て目的物１４．１ｇが得られた。

実施例１ ２．６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロニコチン酸の製造； 参考例１で得られたジエステル化合物３．０４ｇ及び３
［）ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム水溶液１１．２ｍｆ！、
をメタノール３０−に加え、３時間還流した。反応液を
希塩酸で中和したのちメタノールを留去し、２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて攪拌した
。水層を分取し、クロロホルムで洗浄したのち、塩酸酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水
で洗浄したのち、乾煙して溶媒を留去し、残渣にエーテ
ル及びｎ−へキサンを加えた。析出した結晶を濾取する
と目的物１．１５ｇが得られた。このものをメタノール
より再結晶すると融点１５１〜１５８℃（分解）の微黄
色プリズム晶が得られた。

参考例２ ジメチル　２．６−シメチルー４−エチル−１−ｎ−プ
ロピル−１，４−ジヒドロピリジン３．５−ジカルボキ
シレートの製造； 参考例１で得られたジエステル化合物３．８ｇをジメチ
ルホルムアミド１２ｍ１！に溶解し、水冷攪拌下に５％
水累化す）　ＩＪウム１．Ｏｇを５分間で加えた。同温
度で１０分攪拌したのち室温で３０分攪拌し、ｎ−プロ
ピルプロミド６．２ｇを加え、更に２０時間室温で攪拌
した。反応液に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、攪拌
したのち酢酸エチル層を分取し、食塩水で洗浄後乾煙し
て溶媒を留去した。残渣をエーテル−〇−へキサンより
再結晶すると融点１０３℃の無色プリズム晶として目的
物３．２ｇが得られた。

実施例２ ２．６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカルボニ
ル−１−ｎ−プロピル−１，４−ジヒドロピリジンの製
造； 参考例２で得られたジエステル化合物３．１６ｇを実施
例１と同様に反応処理すると、融点１２０〜１２３℃（
分解）の目的物２．０１ｇが得られた。

実施例３ Ｎ−（２，６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロニコチノイル）−Ｎ’　−
［３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）
プロピル〕ホモピペラジン・フマル酸塩の製造； Ｎ−〔３−（３，４，５−）リメトキシベンゾイルオキ
シ）プロピル〕ホモピペラジンＩｇ、２゜６−シメチル
ー４−エチル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸７２４　ｍｇ及びジシクロへキシルカル
ボジイミド５００　ｍｇをテトラヒドロフラン１７ｍ１
に加え、室温で一夜把拌した。反応液より不溶物を濾去
し、溶媒を留去した。

残渣を酢酸エチルに溶解し、５％酢酸水溶液で抽出し、
水層を酢酸エチルで洗浄したのら、炭酸ナトリウムで中
和してクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩
水で洗浄し、乾煙したのち、溶媒を留去すると粗生成物
１．Ｏｇが得られた。このものをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−〔溶媒；クロロホルム−メタノール（３
０：１）］で精製すると、遊離塩基９７３ｍｇが得られ
た。この遊離塩基を常法によりフマール酸塩とすると、
無晶形粉末の目的物１．１ｇが得られた。

＋１−ＮＭＲ（ＣＤ［：β３　＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　　
；δ０、７２　（３）１．　ｔ、　Ｊ＝８１１ｚ）０．
８４．　２．２９（各３）１．　　ｂｒ、　　ｓ）３、
６７　（３１１，ｓ）、　３．９０　（３Ｈ，ｓ）３．
９１（６１ｔ、　ｓ）、　６．７８（２Ｈ，５）ＩＲ（
ＫＢｒ）　　：　ｃｍ ３３９９、１７０４．１２２４．１１２３実施例４ Ｎ−（２，６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロニコチノイル’）−Ｎ’　
−［３−（３，４，５−）リメトキシフェニルカルバモ
イル）プロピル〕ホモピペラジンの製造； Ｎ−［３−（３，４，５−）リメトキシフェニル力ルバ
モイル）プロピル〕ホモピペラジン６３１　［ｌＩｇ及
び２．６−シメチルー４−エチル−５メトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロニコチン酸４３０　ｍｇを用い、
実施例３と同様に反応、処理すると、油状物の目的物６
５８　ｍｇが得られた。

＋（−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）；δ ０、８０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８１１ｚ）１．８６．　
２．３０（各３１（、ｓ）３．６９．　３．８２（各３
１１．　　ｓ）３、８４　（６Ｈ，ｓ） ＩＲ（Ｆｉｌｍ）　；　ｃｍ− １６６８、１６０３，１５０２，１２２６実施例５ Ｎ−（２，６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロニコチノイル’）−Ｎ’　
−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモ
イルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンの製造； Ｎ−［３−（３，４，５−）リメトシキフェニル力ルバ
モイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジン６２０ｍｇ及
び２．６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロニコチン酸４２４　ｍｇを用い
、実施例３と同様に反応、処理すると、無晶形粉末の目
的物８１０ｍｇが得られた。

１１−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　、）　；δ（１，８２（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）１．８５．　２．３０．　３
．７０（各３１１．　　ｓ）３、８５（９Ｈ，ｓ）、　
６．８４（２１１，５）ＩＲ（ＣＨＣｌ、）　；　ｃｍ
−’ ３４２５、１７２２．１６８４．　１４５１実施例６ Ｎ−（２，６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカ
ルボニル−１−ロープロピル−１，４−ジヒドロニコチ
ノイル）−Ｎ　’　−［，３−（３゜４．５−）リメト
キシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンの製
造； ２．６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカルボニ
ル−１−〇−プロピルー１．４−ジヒドロニコチン酸４
００ｍｇ及びトリエチルアミン１８７ＩＩ１ｇをテトラ
ヒドロフラン７−に加え、水冷攪拌下にピバロイルクロ
リド２０６　ｍｇを加えて同温で３０分攪拌した。この
反応液にＮ−〔３（３，４，５−）リメトキシベンゾイ
ルオキシ）プロピル〕ホモピペラジン５５０ｎ＋ｇのテ
トラヒドロフラン１．５−溶液を加え、室温で更に１６
時間既攪拌た。反応液より不溶物を濾去し、溶媒を留去
したのち、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、
乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルプレパラティ
ブ薄層クロマトグラフィー［溶媒：アセトン−クロロホ
ルム（２：　１）　］で精製すると油状物の目的物３２
６　ｍｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩｌ］Ｃｆ　、）　；δ０、８０　（
３ｔｔ、　ｔ、　Ｊ＝７１（ｚ）０、９２　（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７１１ｚ）１．９２．　２．４５（各３ｔｌ、
　　ｓ）３．６１１１（３１１、ｓ）　、　３．９２　
（９１１，ｓ）４．４０（２１（、ｔ、　Ｊ＝ＴＨｚ）
ｆＲ（Ｆｉｌｍ）　；　ｃｍ １７０９、１６８４．１５８Ｅｌ、　１４５Ｅｌ実施例
７ Ｎ　−［：３−　（２，６−シメチルー４−エチル５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロニコチノイルア
ミノ）プロピル］−Ｎ’−（３゜５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシベンゾイル）ホモピペラジンの製造 Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’　−（３，５ジメト
キシ−４−アセチルオキシベンゾイル）ホモピペラジン
・２塩酸塩１．３ｇ及び２．６−シメチルー４−エチル
−５−メトキシカルボニル１．４−ジヒドロニコチン酸
６８８　ｍｇヲ用い、実施例３と同様に反応、処理し、
次いで常法により脱アセチル化すると、無晶形粉末の目
的物１．０４ｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）　；δ ０．７８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ＞ ２．２０．　２．２６（各３）１．　　ｓ）３、６８　
（３）１．　ｓ）　、　３．８８　（６１（、ｓ）６．
６５（２８，５） ＩＲ（ＣＨＣｊ！　３）　；　０ｍ ３５０６、３４２５．１６６２．１１１３実施例８ Ｎ−（２，６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロニコチノイル）−Ｎ’　−
［３−（３，５−ジメトキシ−４−アセチルオキシベン
ゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンの製造。

Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ホモピペラジン及び２
．６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロニコチン［−用いて、実施例３と同
様に反応、処理して得られたＮ−（２，６−シメチルー
４−エチル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロニコチノイル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）
ホモピペラジン１．１４ｇを常法により３．５−ジメト
キシ−４−アセチルオキシベンゾイルクロリドと反応さ
せ、無晶形粉末の目的物１．１６ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＯＣｊ！　３）　；δ ０、８２　（３ｔｌ、　ｔ、　Ｊ＝７ｆｌｚ）１．８４
．　２．２Ｂ、　　２Ｊ６（各３８．　　ｓ）３、６８
　（３Ｈ１ｓ）　、　３．８７　（６Ｈ，５）ＩＲ（Ｃ
）ＩＣｊ！　３）　；　ｃｍ−’３４２５、　１？６２
．　１７０９．　１６８３実施例９ Ｎ−（２，６−シメチルー４−エチル−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロニコチノイル）−Ｎ’−［
３〜（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル
オキシ）プロピル〕ホモピペラジンの製造； 実施例８で得られた了セチル化合物９００　ｍｇを常法
により脱アセチル化すると、無晶形粉末の目的物５３０
　ｍｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｆｊ！　、）　；δ０、８２　（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）１．８Ｂ、　　２．３０．　
３．６８（各３１１．　　ｓ）３．９５（６Ｈ，ｓ）、
　７Ｊ２（２１１，５）ＩＲ（ＣＨｆＪ　３）　；　ｃ
ｍ−’ ３５００、３４２５．１６８９．１４６１以上 ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し
   、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８は同一又は異なって、水素
   原子、低級アルキル基又は低級アシル基を示し、Ｙは−
   ＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ→（ｍは１〜
   ５の整数を示し、→はホモピペラジンとの結合を示す）
   を示し、Ｚは−ＣＯ−又は←（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｗ−〔
   Ｗは■ＯＯＣ−、■ＣＯＮＨ−又は■ＯＣＯＮＨ（■は
   アルキレン基との結合を示す）を示し、←はホモピペラ
   ジンとの結合を示す〕を示す〕 で表わされるホモピペラジン誘導体又はその酸付加塩。 ２　請求項１記載のホモピペラジン誘導体又はその酸付
   加塩を有効成分として含有する脳保護剤。 ３　一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキル基を示
   す）で表わされる化合物。