JPH0140027B2 - - Google Patents

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JPH0140027B2
JPH0140027B2 JP53014024A JP1402478A JPH0140027B2 JP H0140027 B2 JPH0140027 B2 JP H0140027B2 JP 53014024 A JP53014024 A JP 53014024A JP 1402478 A JP1402478 A JP 1402478A JP H0140027 B2 JPH0140027 B2 JP H0140027B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は直鎖又は分枝鎖アルキル基により二つ
の窒素原子の各々で置換され、分枝鎖アルキル基
が順次に未置換又は置換ラクタムの窒素原子に結
合される新規な尿素及び２―チオ尿素、これらの
化合物の製法、及び治療法の分野での使用に関す
るものである。 この新規な１，３―二置換尿素及び２―チオ尿
素は下記の一般式を有する： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
素原子、１ないし４炭素原子を含むアルキル基、
２ないし４炭素原子を含むアルケニル基、それが
結合される炭素原子と共に５又は６炭素原子を含
むシクロアルカン環を形成するアルキレン基、未
置換アリール基又は例えばハロゲン原子で置換さ
れるアリール基を表わし、R4及びR5は別々に水
素原子、１又は２炭素原子を含むアルキル基又は
フエニル基を表わし、同一又は異つてもよいｎ及
びｑは３ないし７の整数であり、同一又は異なつ
てもよいｍ及びｐは０，１又は２であり、そして
Ｘは酸素又はイオウ原子であり、ただしｎまたは
ｑが５，６または７である場合には、R1，R2，
R3，R4，R5，R7およびR8は水素原子を表わしそ
してｍ＝ｐ＝ｏである。 ｎ及びｑは３，４，５，６又は７であるので、
一般式（）の化合物のラクタム基は各々２―オ
キソ―ピロリジノ、２―オキソ―ピペリジノ、ヘ
キサヒドロ―２―オキソ―1H―アゼピン―１―
イル、ヘキサヒドロ―２―オキソ―１（2H）―ア
ゾシニル及びオクタヒドロ―２―オキソ―1H―
アゾニン―１―イル基である。ｎ及びｑは好まし
くは３である。 置換基R1，R2，R3，R6，R7及びR8はラクタム
基の任意の位置でよい。アリール基は特にフエニ
ル及びナフチル基を含む。このアリール基は例え
ばハロゲン原子により置換できる。 一般的（）の化合物は特に価値ある薬用性を
有する。特に、これらは記憶過程に有益な活性及
び低酸素症型アグレツシヨンに対して保護活性を
示す。それ故に、記憶障害が老人性細胞変質のみ
でなく分離した又は繰返しの血管障害の結果とし
て脳へ酸素の供給の減少により起こる老人精神医
学の分野にこれらが最初に使用されている（例え
ば、ブイ・シー・ハチンスキイ（V.C.
Hachinski），Lancet，，（1974）207を参照せ
よ）。更に、一般式（）の化合物は多くの他の
治療分野、例えば脳血管性又は心臓血管性損傷、
外傷後又は毒性の昏睡、記憶障害、精神集中の固
難性等の予防との治療に有用である。最後に、こ
れらの新規な化合物は血小板凝集の分野に興味あ
る活性を示す。これらは実際には、血小板抗凝集
剤であり、それ故にこれらは人工弁の場合に、体
外循環において、血小板過剰凝集性又は過剰粘着
性から生ずる心筋梗塞の治療又は血栓塞栓症又は
冠動脈患者の過剰凝集性の治療に使用できる。 同一種類の性質を有する化合物は既知であり、
特にピラセタム（piracetam）である（２―オキ
ソ―１―ピロリジン―アセトアミド；英国特許明
細書第1039113号を参照せよ）。しかしながら、こ
の化合物は高い投与量でのみ有効である欠点を有
する。それ故に本発明の目的はピラセタムと同一
の有益な性質を有するがずつと少ない投与量で有
効である化合物を供することにある。 一般式（）の化合物は塩基性縮合剤の存在で
不活性媒体中で式： （式中R1，R2，R3，R4，ｎ及びｍは前記の意
味を有する）のＮ―（アミノアルキル）ラクタ
ム、及び式 （式中R5，R6，R7，R8，ｑ及びｐは前記の意
味をする）のＮ―（アミノアルキル）ラクタム
を、式 （式中Ｘは前記の意味を有し、Ｙ及びＺは各々
ハロゲン原子又はイミダゾリル基であり又はＹは
ハロゲン原子でありかつＺは１ないし４炭素原子
を有するアルコキシ基である）の（チオ）―カル
ボニル化合物と反応させて一般式（）の所望の
化合物を得ることを含む、一般法により製造でき
る。 記号Ｙ及びＺが各々ハロン原子である時には、
式（）の化合物は好ましくはホスゲン（Ｘ＝
０，Ｙ＝Ｚ＝Cl）、又はチオホスゲン（Ｘ＝０，
Ｙ＝Ｚ＝イミダゾリル）である。 記号Ｙ及びＺが各々イミダゾリル基である時に
は、式（）の化合物は好ましくは１，1′―カル
ボニルジイミダゾール（Ｘ＝０，Ｙ＝Ｚ＝イミダ
ゾリル）又は１，1′―チオカルボニルジイミダゾ
ール（Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｚ＝イミダゾリル）である。 記号Ｙがハロゲン原子でありかつＺが１ないし
４炭素原子を有するアルコキシ基である時には、
式（）の化合物はアルキルハロホルメート（Ｘ
＝０，Ｙ＝ハロゲン、Ｚ＝アルコキシ）、好まし
くはエチルクロロホルメートである。 前記の式（）の化合物の一般製法の外に、式
(1)の対称化合物即ち、ここではR1＝R6，R2＝
R7，R3＝R8，R4＝R5，ｎ＝ｑ及びｍ＝ｐを製造
するため他の特定の方法を使用できる。 。 第一の具体例により、前記一般方法に従う
が、（式）の（チオ）カルボニル化合物１モル
と共に式（）のＮ―（アミノアルキル）ラクタ
ム２モルを使用し、すべて他の操作条件は変更し
ないままである。 他方、Ｘ＝酸素の一般式（）の対称１，３―
二置換尿素を製造することが望ましい時にはこの
方法は式： （式中R1，R2，R3，R4，ｎ及びｍは前記の意
味を有する）のラクタム―Ｎ―アルカノン酸クロ
リドをトリメチルシリルアジドのようなオルガノ
シリルアジドと反応させること、そして次に式： （式中R1，R2，R3，R4，ｎ及びｍは前記の意
味を有する）の生成するラクタム―Ｎ―アルキル
―イソシネートを水解しそして選択的に脱炭酸し
て下記の式（）の化合物 を生ずることを含む。 更に、一般式（）の対称１，３―二置換尿素
又は２―チオ尿素を製造することが望ましい時に
は、この方法は 式： （式中R1，R2，R3及びｎは前記の意味を有す
る）のラクタム２モルを、式： の１，３―ビス（ヒドロキシアルキル）―（２―
チオ）尿素１モルと反応させて、式（）の下記
の対称化合物： を生ずることを含む。 最後にＸ＝酸素、R4＝R5＝水素、ｍ＝ｐ＝ゼ
ロである一般式（）の対称１，３―二置換尿素
を製造することが所望される時には、この方法は
下記の反応式により （式中R1，R2，R3及びｎは前記の意味を有す
る）、尿素１モル、ホルムアルデヒド２モル及び
式（）のラクタム２モルを共に反応させること
を含む。 一般式（）の化合物の合成に出発物質であ
る、式（）及び（）の特定のR1，R2，R3，
R4―置換又はR5，R6，R7，R8―置換Ｎ―（アミ
ノアルキル）ラクタムは各々文献に既に記載され
ている。かくして、例えば、１―（２―アミノエ
チル）―２―ピロリジノンはダブリユ・レツペ
（W.Reppe）等のLiebigs Ann，596（1955）203に
記載され、そして１―（３―アミノピロリル）―
２―ピロリジノンはChemical Abstracts，53，
（1959）、4816に記載されている。文献にまだ記載
されていない化合物はすべて下記の公知の方法の
何れかにより製造できる： 方法Ａ：ハロゲン化化合物のアンモノリシス； 方法Ｂ：アミドでホフマン反応； 方法Ｃ：ニトリルの還元。 方法Ａ，Ｂ及びＣの各々において、ハロゲンン
化化合物、アミド、及びニトリルは各々適当な
R1，R2，R3―置換又はR6，R7，R8―置換ラクタ
ムから得られる。 実験部分 一般式（）のＮ―（アミノアルキル）ラク
タムの製造 １ ハロゲン化化合物のアンモノリシス
（方法Ａ） １ １ Ｎ―ヒドロキシメル―ラクタム
の製造。 この方法は文献に既に記載され（例えばChem.
Abstr.54，（1960），1286eを参照せよ（そして下
記により修正された： エタノール中のラクタムの溶液にホルムアルデ
ヒドの35％水溶液を添加し、これを温度が40℃を
越えないような速度で水酸化ナリウムによつて塩
基性にした。次に反応混合物を還流下沸騰させ、
続いて減圧下濃縮した。得られた残留物をエタノ
ールで取出しそして最後の 痕跡の水とホルムアルデヒドを除去するために再
濃縮する。 かくして、例えば、下記の方法で１―ヒドロキ
シメチル―２―ピロリジノンを製造した。無水エ
タノール2.8中の２―ピロリジノン1355ｇ
（15.94モル）及び水酸化ナトリウム30ｇ（0.75モ
ル）の溶液を20三首フラスコに入れた。これに
ホルムアルデヒドの35％水溶液5250ｇ（56.35モ
ル）を徐々に添加した。この添加の途中反応混合
物の温度を漸進的に上げそして約40℃で安定させ
た。添加が完了した時には、５時間半還流下溶液
を沸騰させた。減圧下エタノールと過剰のホルム
アルデヒドを除去した。熱い無水エタノール1.2
で残留物を取出しそしてハイフロ―セルフイル
ターを通してろ過により溶液を清浄化した。減圧
下溶媒を蒸発させそして最小量のイソプロパノー
ルから残留物を再結晶させた。１―ヒドロキシメ
チル―２―ピロリジノン1575ｇ（論理値の86％）
が得られた：点83―84℃。 赤外線スペクトル（KBr）、cm-1で：3280，
2990，2950，2900，1665，1395，1045。 同一の方法で下記の化合物を製造した： ａ ヘキサヒドロ―１―ヒドロキシメチル―2H
―アゼピン―２―オン（収率：理論値の47
％）；赤外線スペクトル（KBr）cm-1で：3260，
2940，2840，1630，1030。 この化合物は既に文献に記載される（アー
ル・イー・ベンソン（R.E.Benson）及びテ
ー・エル・カイアンス（T.L.Cairns）のJ.Am.
Chem.Soc，70，（1948），2115―８を参照せ
よ）。 ｂ １―ヒドロキシメチル―２―ピペリジノン
（収率：理論値の90％）；赤外線スペクトル（フ
イルム）cm-1で：3320，2940，2870，1630，
1045。 ｃ １―ヒドロキシメチル―５―メチル―２―ピ
ロリジノン（収率：理論値の78％）；赤外線ス
ペクトル（フイルム）cm-1で：3360，2970，
2900，1680，1630。 ｄ オクタヒドロ―１―ヒドロキシメチル―2H
―アゾニン―２―オン（収率：理論値の95
％）；赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3340，2930，2870，1630，1040。 ｅ ヘキサヒドロ―１―ヒドロキシメチル―２
（1H）―アゾシノン（収率：理論値の99％）；
赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：3340，
2930，2880，1630，1040。 ｆ ４―ｐ―クロロフエニル―１―ヒドロキシメ
チル―３―メチル―２―ピロリジノン（収率：
理論値の59％）；赤外線スペクトル（フイルム）
cm-1で：3360，3020，2970，2930，2880，
1680，1040，910，890。 ｇ １―ヒドロキシメチル―３，５―ジメチル―
２―ピロリジノン（収率：理論値の45％）；赤
外線スペクトルcm-1で：3360，2970，2930，
2870，1670，1040。 ｈ １―ヒドロキシメチル―４，５―ジメチル―
２―ピロリジノン（収率：理論値の78％）：赤
外線スペクトルcm-1で：3350，2970，2950，
2880，1750，1420，1045。 ｉ ３―アリル―１―ヒドロキシメチル―３―フ
エニル―２―ピロリジノン（収率：理論値の85
％）：赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3400、3080，2980，2950，2900，1680，1435，
1275，1040，700。 ｊ １―ヒドロキメチル―４―フエニル―２―ピ
ロリジノン（収率：理論値の71％）；赤外線ス
ペクトル（KBr）cm-1で：3270，2955，2880，
1685，1440，1025，710，660。 ｋ ３―エチル―１―ヒドロキシメチル―３―フ
エニル―２―ピロリジノン（収率：理論値の92
％）；赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3380，3060，2970，2880，1675，1460，765，
700。 ｌ ５―ｐ―クロロフエニル―１―ヒドロキシメ
チル―２―ピペリジノン（収率：理論値の83
％）；赤外線スペクトル（KBr）cm-1で：3300，
2990，2940，2880，1630，1440，1050，840，
830。 ｍ １―ヒドロキシメチル―３，５，５―トリメ
チル―２―ピロリジノン（収率：理論値の55
％）；赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3370，2970，2930，2870，1670，1045。 ｎ ２―ヒドロキシメチル―３―メチル―２―ア
ザスピロ〔４，５〕デカン―１―オン（収率：
理論値の91％）；赤外線スペクトル（フイルム）
cm-1で：3380，2970，2930，2860，1675，
1450，1010。 ｏ ３―ｎ―ブチル―１―ヒドロキシメチル―２
―ピロリドン（収率：理論値の99％）；赤外線
スペクトル（フイルム）cm-1で：3370，2960，
2880，1680，1465。 １ ２ Ｎ―クロロメチルラクタムの製
造。 ａ １―クロロメチル―２―ピペリジノン 温度が10℃を越えないように注意しながら、
無水ベンゼン6000ml中の１―ヒドロキシメチル
―２―ピペリジノン903ｇの溶液に、激しくか
きまぜながら、塩化チオニル618ml（8.6モル）
を滴下で添加する。添加後に、周辺温度で２時
間反応を続ける。ハイフロ―セルフイルターを
通してこの混合物をろ過しそして減圧下でろ液
を蒸発させ、次に無水ベンゼンに３回溶解し、
最後の痕跡の塩化チオニルと塩化水素（これは
反応の途中で生成する）除去するために減圧下
毎回ベンゼン溶液を蒸発させる。最初に15mm
Hgの圧力下この油状残留物を脱気し、次に蒸
留（143―145℃／15mmHg）に精製して１―ク
ロロメチル―２―ピペリジノン640ｇ（4.34モ
ル）が得られる。（収率：理論値の62％）；赤外
線スペクトル（フイルム）cm-1で：2950，
2870，1660。 同一の方法により下記のＮ―クロロメチル―ラ
クタムを製造する： ｂ １―クロロメチル―２―ピロリジノン（収
率：理論値の87％）；赤外線スペクトル（フイ
ルム）cm-1で：3038，2790，2885，1700，
1260。 ｃ １―クロロメチル―ヘキサヒドロ―2H―ア
ゼピン―２―オン（収率：理論値の99％）。沸
点118―120℃／3.5―４mmHg。この化合物は既
に（エフ・エル・サイデルコブスカヤ（F.L.
Sida1′ Kovskaya，等、Chem.Abstr.54
（1960），1286を参照せよ） ｄ １―クロロメチル―ヘキサヒドロ―２（1H）
―アゾシノン（収率：理論値の32％）：赤外線
スペクトル（フイルム）cm-1で：2930，2860，
1660。 ｅ １―クロロメチル―オクタヒドロ―2H―ア
ゾニン―２―オン（収率：理論値の81％）；赤
外線スペクトル（フイルム）cm-1で：3020，
2930，2882、1660、1255。 ｆ １―クロロメチル―５―メチル―２―ピロリ
ジノン（収率：理論値の54％）；赤外線スペク
トル（フイルム）cm-1で：2970，2880，1740。 ｇ １―クロロメチル―４―ｐ―クロロフエニル
―３―メチル―２―ピロリジノン（収率：理論
値の68％）；赤外線スペクトル（フイルム）cm
-1で：3030，2970，2930，2870，1710，900，
830。 ｈ １―クロロメチル―３，５―ジメチル―２―
ピロリジノン（収率：理論値の77％）；赤外線
スペクトル（フイルム）cm-1で：2970，2930，
2880，1700。 ｉ １―クロロメチル―４，５―ジメチル―２―
ピロリジノン（収率：理論値の28％）；赤外線
スペクトル（フイルム）cm-1で：2970，2930，
2880，1715。 ｊ ３―アリル―１―クロロメチル―３―フエニ
ル―２―ピロリジノン（収率：理論値の91
％）；赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3060，3040，2980，2950，2890，1710，1270，
700。 ｋ １―クロロメチル―４―フエニル―２―ピロ
リジノン（収率：理論値の96％）；赤外線スペ
クトル（フイルム）cm-1で：3060，3030，
2980，2950，2880，1715，1255，765，700。 ｌ １―クロロメチル―３―エチル―３―フエニ
ル―２―ピロリジノン（収率：理論値の78
％）；赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3060，3040，2970，2880，1700，1265，765，
700。 ｍ １―クロロメチル―５―ｐ―クロロフエニル
―２―ピロリジノン（収率：理論値の46％）；
赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：3040，
2940，2900，1670，1480，830，800。 ｎ １―クロロメチル―３，５，５―トリメチル
―２―ピロリジノン（収率：理論値の34％）；
赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：2970，
2940，2880，1715。 ｏ ２―クロロメチル―３―メチル―２―アザス
ピロ〔４，５〕デカン―１―オン（収率：理論
値の93％）；赤外線スペクトル（フイルム）cm
-1で：2970，2930，2860，1710，1450。 ｐ ３―ｎ―ブチル―１―クロロメチル―２―ピ
ロリジノン（収率：理論値の62％）；赤外線ス
ペクトル（フイルム）cm-1で：2960，2880，
1720。 １ ３ Ｎ―（アミノメチル）ラクタム
の製造 −30℃で大きく過剰の液体アンモニアにトルエ
ン中のＮ―クロロメチル―ラクタムの溶液を、激
しくかきまぜながら、徐々に添加することによつ
てこの化合物のアンモノリシスを行なう。この反
応は塩化アンモニウムの生成を伴ない、これは沈
殿する。次にアンモニアを蒸発させ、そしてトル
エンを除去するために減圧下この溶液をろ過しか
つ蒸留する。本発明により一般式（）の化合物
の合成のために生成するＮ―（アミノメチル）ラ
クタムをそのまま使用できる。 ａ １―アミノメチル―ヘキサヒドロ―２（1H）
―アゾシノン。 液体アンモニア２に、激しくかきまぜなが
ら、無水トルエン1.5中の１―クロロメチル
―ヘキサヒドロ―２（1H）―アゾシノン526.8
ｇ（３モル）の溶液を滴下で添加する。添加後
に、アンモニアを蒸発させ、塩化アンモニウム
をろ別し、そして減圧下ろ液を蒸発させる。得
られた油状残留物を無水トルエン１で２回取
出し、そして毎回減圧下でこの溶液を蒸発させ
る。かくして透明な黄色油463.3ｇ（2.97モル）
が得られる。（収率：理論値の99％）。赤外線ス
ペクトル（フイルム）cm-1で：3400，3320，
2930，2860，1635，1470。 同一方法で下記の化合物を製造する： ｂ １―アミノメチル―２―ピロリジノン。収
率：理論値の98％；赤外線スペクトル（フイル
ム）cm-1で：3380、3310、2940、2880、1675、
1470、1260。 ｃ １―アミノメチル―２―ピペリジノン。収
率：理論値の98％；赤外線スペクトル（フイル
ム）cm-1で：3380、2940、2870、1635。 ｄ １―アミノメチル―ヘキサヒドロ―2H―ア
ゼピン―２―オン。収率：理論値の89％；赤外
線スペクトル（フイルム）：3390，3320，2940，
2860，1640，1490，1440。 ｅ １―アミノメチル―オクタヒドロ―2H―ア
ゾニン―２―オン。収率：理論値の46％；赤外
線スペクトル（フイルム）cm-1で：3395，
3320，2930，2880，1630，1440。 ｆ １―アミノメチル―４―ｐ―クロロフエニル
―３―メチル―２―ピロリジノン。収率：理論
値の95％；赤外線スペクトル（フイルム）cm-1
で：3380，3030，2980，2930，2870，1680，
830，870。 ｇ １―アミノメチル―５―メチル―２―ピロリ
ジノン。収率：理論値の52％；赤外線スペクト
ル（フイルム）cm-1で：3380，3320，2970，
2880，1680。 ｈ １―アミノメチル―４―フエニル―２―ピロ
リジノン。収率：理論値の98％；赤外線スペク
トル（フイルム）cm-1で：3360，3310，3030，
2970，2940，2870，1660，1260，700，650。 ｉ １―アミノメチル―３―エチル―３―フエニ
ル―２―ピロリジノン。収率：理論値の70％；
赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：3380，
3320，2960，2940，2880，1680，1490，770，
700。 ｊ １―アミノメチル―４，５―ジメチル―２―
ピロリジノン。収率：理論値の65％；赤外線ス
ペクトル（フイルム）cm-1で：3380，3320，
2970，2930，2880，1680，1260。 ｋ ３―アリル―１―アミノメチル―３―フエニ
ル―２―ピロリジノン。収率：理論値の90％；
赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：3390，
3220，3060，2980，2940，2880，1680，1250，
700。 ｌ １―アミノメチル―５―ｐ―クロロフエニル
―２―ピペリジノン。収率：理論値の87％；赤
外線スペクトル（フイルム）cm-1で：3380，
3300，2940，2900，2870，1670，1490，830，
810。 ｍ １―アミノメチル―３―ｎ―ブチル―２―ピ
ロリジノン。収率：理論値の89％；赤外線スペ
クトル（フイルム）cm-1で：3380，3320，
2960、2880，1680，1495，1460。 ｎ １―アミノメチル―３，５，５―トリメチル
―２―ピロリジノン。収率：理論値の37％；赤
外線スペクトル（フイルム）cm-1で：3390，
3320，2970，2930，2870，1680。 ｏ ２―アミノメチル―３―メチル―２―アザス
ピロ〔４，５〕デカン―１―オン。収率：理論
値の95％；赤外線スペクトル（フイルム）cm-1
で：3390，3320，2970，2930，2860。 ２ アミドでホスマン反応（方法Ｂ） 温度で10℃を越えないことを確保しながら、２
―オキソ―５―フエニル―１―ピロリジンアセト
アミド21.8ｇ（0.1モル）の溶液及び水250mlの中
の水酸化ナトリウム15.28ｇ（0.382モル）の溶液
からなる混合物に、激しくかきまぜながら、臭素
19.98ｇ（0.125モル）を添加する。添加後に、周
辺温度で２時間そして還流下で２時間この反応混
合物をかきまぜる。次にこれを凍結乾燥し、残留
物を無水エタノール500mlと混合し、そして鉱塩
を除去するためにろ過する。減圧下エタノール溶
液を蒸発させ、残りの油を塩化メチレンに溶解
し、ハイフローセルフイルターを通してろ過しそ
して減圧下ろ液を乾燥まで蒸発させる。１―アミ
ノメチル―５―フエニル―２―ピロリジノン13.7
ｇ（0.072モル）が得られる。収率：理論値の72
％。赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3350，3060，2950，1670，760，735，700。 同一の方法により下記の化合物を製造する： ｂ １―アミノメチル―２―ピロリジノン（これ
は前記の、１、3.bの章におけるものと同一
の化合物である）。収率：理論値の68％。 ｃ １―（１―アミノプロピル）―２―ピロリジ
ノン。 この化合物は分離されることなく、そのまま
使用できる。 ｄ １―（１―アミノエチル）―２―ピロリジノ
ン。 この化合物は分離されることなく、そのまま
使用できる。 ｅ １―（α―アミノベンジル）―２―ピロリジ
ノン。 この化合物は分離されることなく、そのまま
使用できる。 ３ ニトリル還元（方法Ｃ） ａ １―（２―アミノ―１―メチルエチル）―２
―ピロリジノンの製法。 メタノール250ml中のα―メチル―２―オキ
ソ―１―ピロリジンアセトニトリル13ｇ
（0.094モル）の溶液へ水酸化ナトリウム0.1ｇ
及びラネーニツケル１ｇを添加し、更に水素の
吸収がなくなるまで周辺の温度と圧力で水素添
加する。次にハイフローセルフイルターを通し
て触媒をろ別しそして減圧下ろ液を蒸発させ
る。１―（２―アミノ―１―メチルエチル）―
２―ピロリジノン9.2ｇ（0.065モル）が得ら
れ、この生成物は合成を続けるためにそのまま
使用される（収率：理論値の69％）。赤外線ス
ペクトル（フイルム）cm-1で：3380，2970，
2930，2870，1670，1290。 一般式（）の下記の化合物を同一の方法を
製造する： ｂ １―（２―アミノエチル）―２―ピロリジノ
ン。収率：理論値の57％；赤外線スペクトル
（CHCl3）cm-1で：3380，2990，2940，2870，
1660，1290。 ｃ １―〔１―（アミノメチル）プロピル〕―２
―ピロリジノン。収率：理論値の75％；赤外線
スペクトル（フイルム）cm-1で：3370，2960，
2930，2870，1670。 一般式（）の化合物の製造 １ 式（）のＮ―（アミノアルキル）ラ
クタムにホスゲン又はチオホスゲンの作用 １ １ ホスゲンの作用 ａ １，３―ビス〔（２―オキソ―ピロリジノ）
メチル〕―尿素（化合物No.１） 方法 １ 温度が５℃を越えないことを注意しながら、−
10℃に保つた無水塩化メチレン５中の１―アミ
ノメチル―２―ピロリジノン802ｇ（7.03モル）
及びトリエチルアミン521.2ｇ（5.16モル）の溶
液に、−10℃に冷却した塩化メチレン１中のホ
スゲン232.2ｇ（2.347モル）の溶液を徐々にかつ
激しくかきまぜながら添加する。添加後に、反応
混合物を周辺温度に戻るにまかせ、次に再び−10
℃に冷却する。その塩酸塩からトリエチルアミン
を放出するためにガス状アンモニアを導入する。
形成された塩化アンモニウムをろ過し（その123
ｇを回収し、即ち理論値の98％）そして減圧下ろ
液を乾燥まで蒸発させる。イソプロパノール２
から残留物を再結晶させる。かくして純粋な１，
３―ビス〔（２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕
―尿素384ｇ（収率：理論値の64.4％）が得られ
る：点184.5℃。 C11H18N4O3に対する分析（分子量254）。 計算値：Ｃ　51.9％ Ｈ　7.1％ Ｎ　22.0％ 実測値： 51.9％ 7.0％ 21.9％ 赤外線スペクトル（KBr）cm-1で：3350，
2900，1680，1645，1565。 方法 ２ 塩化メチレン100ml中の１―アミノメチル―２
―ピロリジノン20.6ｇ（0.18モル）に炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液50mlを添加する。反応混合物の
温度が100℃以下のままであることを注意しなが
ら、この懸濁液に塩化メチレン50ml中のホスゲン
5.95ｇ（0.06モル）の溶液を激しくかきまぜなが
ら、添加する。添加後に、４時間周辺温度でかき
まぜを続ける。水相をデカントし、凍結乾燥し、
そして次に塩化メチレンで数回抽出する。有機抽
出物を配合し、そして減圧下蒸発させる。この残
留物を最少のイソプロパノールから再結晶させて
前記のものと同一の特性をする純粋な化合物No.１
7.2ｇ（0.0283モル）を生ずる。収率：理論値
の47.2％。 方法 ３ 反応混合物の温度が０℃を越えないように注意
しながら、塩化メチレン300ml中の１―アミノ―
メチル―２―ピロリジノン27ｇ（0.145モル）及
び無水ピリジン57ｇ（0.72モル）の溶液に塩化メ
チレン100ml中のホスゲン3.6ｇ（0.036モル）の
溶液を滴下で添加する。２時間この反応生成物を
還流させ、次に減圧下乾燥まで蒸発させる。溶離
剤としてクロロホルムとメタノールの10：１混合
物を使用して、シリカ上のクロマトグラフイーに
より残留物を精製する。得られた生成物を少量の
イソプロパノールから再結晶する。かくして前記
のものと同一の特性をする化合物No.１，3.5ｇ
（0.0138モル）が得られる。 収率：理論値の38％ ｂ １―〔（２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕
―３―〔３―（２―オキソ―ピロリジノ）プロ
ピル〕―尿素（化合物No.２）。 塩化メチレン20mlに溶解したトリエチルアミン
12.42ｇ（0.123モル）及び１―アミノ―メチル―
２―ピロリジノン6.39ｇ（0.056モル）を−70℃
に冷却したホスゲン5.55ｇ（0.056モル）の溶液
に連続的に導入する。温度が−60℃を越えないよ
うに注意しながら、この混合物を30分間かきまぜ
る。次にこれに塩化メチレン20ml中の１―（３―
アミノプロピル）―２―ピロリジノン7.97ｇ
（0.056モル）の溶液を添加する。添加後に、周辺
温度で１時間懸濁液をかきまぜ、次に−60℃に冷
却し、この温度でトリエチルアミン塩酸塩が晶出
する。沈殿物をろ過し、そして減圧下ろ液を乾燥
まで蒸発させる。残留物にシリカカラム（溶離
剤：アセトン―メタノール、96：４）でクラマト
グラフイーを行なう。油状生成物3.1ｇが得られ、
これは所望の１―〔（２―オキソ―ピロリジノ）
メチル〕―３―〔３―（２―オキソ―ピロリジ
ノ）プロピル〕―尿素である。収率：理論値の
19.6％。 C13H22N4O6に対する分析（分子量282） 計算値：Ｃ　55.3％ Ｈ　7.9％ Ｎ　19.8％ 実測値： 55.3％ 7.9％ 19.1％ 赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：3380，
2970，2930，1680，1550，1500。 同一の方法で一般式（）の下記の化合物を製
造する： ｃ １，３―ビス〔（２―オキソ―ピペリジノ）
メチル〕―尿素。（化合物No.３）収率：理論値
の34％：融点161−162℃。 C13H22N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　55.3％ Ｈ　7.8％ Ｎ　19.8％ 実測値： 55.0％ 7.9％ 19.9％ ｄ １，３―ビス〔（ヘキサヒドロ―２―オキソ
―1H―アゼピン―１―イル）メチル〕―尿素。
（化合物No.４）。収率：理論値の34％：点169−
170℃。 C18H26N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　58.1％ Ｈ　8.5％ Ｎ　18.1％ 実測値： 58.9％ 8.5％ 18.1％ ｅ １，３―ビス〔（ヘキサヒドロ―２―オキソ
―１（2H）―アゾシニル）メチル〕―尿素。
（化合物No.５）収率：理論値の41％；点224−
225℃ C17H30N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　60.3％ Ｈ　8.9％ Ｎ　16.5％ 実測値： 60.4％ 8.8％ 16.5％ ｆ １，３―ビス〔（オクタヒドロ―２―オキソ
―1H―アゾニン―１―イル）メチル〕―尿素。
（化合物No.６）収率：理論値の48％；融点207―
208℃。 C19H34N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　62.3％ Ｈ　9.4％ Ｎ　15.3％ 実測値： 62.2％ 9.4％ 15.3％ ｇ １，３―ビス〔（４―クロロフエニル―３―
メチル―２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕―
尿素。（化合物No.７）収率：理論値の36％；隔
点202−203℃。 C25H28C12N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　59.6％ Ｈ　5.6％ Ｎ　11.1％C114.1
％ 実測値： 59.2％ 5.5％ 11.0％ 14.7％ ｈ １，３―ビス〔（５―メチル―２―オキソ―
ピロリジノ）メチル〕―尿素。（化合物No.８）
収率：理論値の７％；融点120−121℃。 C13H22N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　55.3％ Ｈ　7.9％ Ｎ　19.9％ 実測値： 55.3％ 7.8％ 19.7％ ｉ １，３―ビス〔（２―オキソ―５―フエニル
―ピロリジノ）メチル〕―尿素（化合物No.９）
収率：理論値の33％；点190−192℃ C23H26N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　67.9％ Ｈ　6.4％ Ｎ　13.8％ 実測値： 67.3％ 6.4％ 13.7％ ｊ １，３―ビス〔１―（２―オキソ―ピロリジ
ノ）プロピル〕―尿素。（化合物No.10）収率：
理論値の52％；点130−131℃。 C15H26N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　58.0％ Ｈ　8.4％ Ｎ　18.1％ 実測値： 57.9％ 8.5％ 17.9％ ｋ １，３―ビス〔１―（２―オキソ―ピロリジ
ノ）エチル〕―尿素（化合物No.11）収率：理論
値の15％；点158−159℃ C13H22N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　55.3％ Ｈ　7.9％ Ｎ　19.8％ 実測値： 55.2％ 7.9％ 19.7％ ｌ １，３―ビス〔（２―オキソ―４―フエニル
―ピロリジノ）メチル〕―尿素（化合物No.12）
収率：理論値の60％；融点188−189℃ C23H26N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　68.0％ Ｈ　6.4％ Ｎ　13.8％ 実測値： 68.0％ 6.5％ 13.8％ ｍ １，３―ビス〔（３―エチル―２―オキソ―
３―フエニル―ピロリジノ）メチル〕―尿素。
（化合物No.13）収率：理論値の64％ C27H34N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　70.1％ Ｈ　7.4％ Ｎ　12.1％ 実測値： 69.3％ 7.0％ 11.7％ 赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3360，3060，2980，2950，2880，1680，1560，
760，700 ｎ １，３―ビス〔（４，５―ジメチル―２―オ
キソ―ピロリジノ）メチル〕―尿素。（化合物
No.14）収率：理論値の22％；赤外線スペクトル
（フイルム）cm-1で：3350、2970、2880、1710、
1670、1550。 ｏ １，３―ビス〔（３―アリル―２―オキソ―
３―フエニル―ピロリジノ）メチル〕―尿素。
（化合物No.15）収率：理論値の36％；融点134−
135℃。 C29H34N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　71.6％ Ｈ　7.0％ Ｎ　11.5％ 実測値： 71.5％ 7.0％ 11.5％ ｐ １，３―ビス〔（５―ｐ―クロロフエニル―
２―オキソ―ピペリジノ）メチル〕―尿素（化
合物No.16）収率：理論値の56％；融点202−203
℃ C25H28C12N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　59.6％ Ｈ　5.6％ Ｎ　11.1％ 実測値： 59.6％ 5.7％ 11.1％ 計算値：Cl14.1％ 実測値： 14.0％ ｑ １，３―ビス〔（３―メチル―１―オキソ―
２―アザスピロ〔４，５〕デク―２―イル）メ
チル〕―尿素。（化合物No.17）収率：理論値の
46％；融点152−153℃。 C23H38N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　66.0％ Ｈ　9.2％ Ｎ　13.4％ 実測値： 66.0％ 9.2％ 13.3％ ｒ １，３―ビス〔（３，５，５―トリメチル―
２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕―尿素（化
合物No.18）収率：理論値の45％；融点156−159
℃。 C17H30N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　60.3％ Ｈ　8.9％ Ｎ　16.5％ 実測値： 60.3％ 8.9％ 16.5％ ｓ １，３―ビス〔α―（２―オキソ―ピロリジ
ノ）―ベンジル〕―尿素（化合物No.19）収率：
理論値の33％；融点195−197℃ C23H26N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　68.1％ Ｈ　6.4％ Ｎ　13.8％ 実測値： 67.5％ 6.3％ 13.2％ ｔ １，３―ビス〔２―（２―オキソ―ピロリジ
ノ）エチル〕―尿素（化合物No.20）収率：理論
値の51％；点50−52℃。 C13H22N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　55.3％ Ｈ　7.8％ Ｎ　19.8％ 実測値： 55.1％ 8.0％ 19.2％ ｕ １，３―ビス〔２―（２―オキソ―ピロリジ
ノ）プロピル〕―尿素（化合物No.21）収率：理
論値の43％赤外線スペクトル（フイルム）cm-1
で：3360，2980，2930，2870，1660，1550。 ｖ １，３―ビス〔２―２―オキソ―ピロリジ
ノ）ブチル〕―尿素（化合物No.22）収率：理論
値の55％。 この化合物は蒸留不能な油の形である。質量
スペクトル：ｍ÷e338，253，283，170，140，
139，126，112，98NMRスペクトル（CDC13
＋TMS）：
【表】
【表】 赤外線スペクトル（フイルム）cm-1で：
3370，2960，2930，2870，1660，1560。 ｗ １，３―ビス〔３―２―オキソ―ピロリジ
ノ）プロピル〕―尿素。（化合物No.23）収率：
理論値の41％；融点87−88℃ C15H26N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　58.0％ Ｈ　8.4％ Ｎ　18.1％ 実測値： 58.0％ 8.5％ 18.2％ １ ２ チオホスゲンの作用 ａ １，３―ビス〔（５―ｐ―クロロフエニル―
２―オキソ―ピペリジノ）メチル〕―２―チオ
尿素（化合物No.24） 低温（−20℃）に保つた塩化メチレン50ml中
の１―アミノメチル―５―ｐ―クロロフエニル
―２―ピペリジノン6.9ｇ（0.029モル）及びト
リエチルアミン2.34ｇ（0.023モル）の溶液に
塩化メチレン１ml中のチオホスゲン1.334ｇ
（0.0116モル）の溶液を徐々にかつ激しくかき
まぜながら添加する。添加後に、反応混合物を
周辺温度に戻るままにし、次にトリエチルアミ
ン塩酸塩を沈殿させるために−50℃に冷却す
る。これをろ過しそしてろ液を乾燥まで蒸発さ
せる。得られた固体をメタノールから再結晶さ
せる、かくして、１，３―ビス〔（５―ｐ―ク
ロロフエニル―２―オキソ―ピペリジノ）メチ
ル〕―２―チオ尿素が得られる。収率：理論値
の68％；融点212−213℃。 C25H28C12N4O2Sに対する分析 計算値：Ｃ　57.8％ Ｈ　5.4％ Ｎ　10.8％ 実測値： 57.8％ 5.5％ 10.7％ 計算値：Cl13.7％ Ｓ　6.2％ 実測値： 14.0％ 6.0％ 同一の方法で下記の化合物を製造する： ｂ １，３―ビス〔（２―オキソ―ピロリジノ）
メチル〕―２―チオ尿素。（化合物No.25）収
率：理論値の68％；点183−184℃。 C11H18N4O2Sに対する分析 計算値：Ｃ　48.9％ Ｈ　6.7％ Ｎ　20.8％ Ｓ　11.
9％ 実測値： 48.8％ 6.8％ 20.8％ 11.7％ ｃ １，３―ビス〔（３―ｎ―ブチル―２―オキ
ソ―ピロリジノ）メチル〕―２―チオ尿素（化
合物No.26）収率：理論値の７％；融点119−120
℃ 赤外線スペクトル（CHCI3）cm-1で：2940，
2860，1670，1555，1340，1200，1050。 NMRスペクトル（CDCl3＋TMS）：
【表】 ｄ １，３―ビス〔（３―ｎ―ブチル―２―オキ
ソ―ピロリジノ）メチル〕―２―チオ尿素。
（化合物No.27）収率：理論値の１％；融点148−
149℃。 化合物No.26及びNo.27はシリカ上でクロマトグ
ラフイーにより分離された二つのジアステレオ
異性体である。 赤外線スペクトル（KBr）cm-1で：2940，
2860，1670，1550，1340，1215，1040。NMR
スペクトル（CDC13＋TMS）：
【表】
【表】 重項
ｅ １―〔（ヘキサヒドロ―２―オキソ―1H―ア
セピン―１―イル）メチル〕―３―〔（２―オ
キソ―ピロリジノ）メチル〕―２―チオ尿素
（化合物No.28） −70℃に保つた塩化メチレン50ml中のチオホ
スゲン3.8ml（0.05モル）及びトリエチルアミ
ン10.1ｇ（0.1モル）の溶液に、塩化メチレン
50ml中の１―アミノメチル―２―ピロリジノン
6.27ｇ（0.055モル）の溶液を徐々にかつ激し
くかきまぜながら添加する。添加の後に、反応
混合物を周辺温度に戻るままにし、１―アミノ
メチル―ヘキサヒドロ―2H―アゼピン―２―
オン7.8ｇ（0.055モル）を徐々に添加する。15
分間かきまぜを続けそしてトリエチルアミン塩
酸塩を沈殿させるためにこの反応混合物を次に
−50℃に冷却する。これをろ過しそしてろ液を
乾燥まで蒸発させる。得られた残留物をシリカ
上でクロマトグラフイーにより精製する（溶離
剤：クロロホルム）１―〔（ヘキサヒドロ―２
―オキソ―1H―アゼピン―１―イル）メチル〕
―３―〔（２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕
―２―チオ尿素5.9ｇが得られる。収率：理論
の39％；融点147−148℃。 C13H22N4O2Sに対する分析 計算値：Ｃ　52.3％ Ｈ　7.4％ Ｎ　18.8％ Ｓ　10.
7％ 実測値： 52.2％ 7.4％ 18.7％ 10.1％ ２ 式（）のＮ―（アミノアルキル）ラ
クタムに１，1′―（チオ）カルボニルジイミ
ダゾールの作用 ２ １ １，1′―カルボニルジイミダゾ
ールの作用 ａ １―〔（オクタヒドロ―２―オキソ―1H―ア
ゾニン―１―イル）メチル〕―３―〔（２―オ
キソ―ピロリジノ）メチル〕―尿素。（化合物
No.29）。 −70℃に冷却した塩化メチレン20ml中の１―
アミノメチル―２―ピロリジノン5.7ｇ（0.05
モル）の溶液に塩化メチレン20ml中の１，1′―
カルボニルジイミダゾール8.1ｇ（0.05モル）
の溶液を激しくかきまぜながら添加し、その後
に塩化メチレン20ml中の１―アミノメチル―オ
クタヒドロ―2H―アゾニン―２―オン8.5ｇ
（0.05モル）を添加する。この添加後に、２時
間還流下反応混合物を加熱する。減圧下溶媒の
蒸発後に、得られた残留物をシリカ上のクロマ
トグラフイーにより精製する（溶離剤：クロロ
ホルム）。かくして１―〔（オクタヒドロ―２―
オキソ―1H―アゾニン―１―イル）メチル〕
―３―〔（２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕
―尿素5.7ｇ（0.0184モル）が得られる。 収率：理論値の36.7％：融点149−150℃ C15H26N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　58.0％ Ｈ　8.4％ Ｎ　18.1％ 実測値： 57.6％ 8.1％ 18.3％ 同一の方法で下記の化合物を製造する： ｂ 既に言及した化合物No.１収率；理論値の47％ ｃ 既に言及した化合物No.11収率：理論値の14％ ｄ １，３―ビス〔（３―ｎ―ブチル―２―オキ
ソ―ピロリジノ）メチル〕―尿素（化合物No.
30）収率：理論値の65％：融点186−187℃ C19H34N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　62.3％ Ｈ　9.4％ Ｎ　15.3％ 実測値： 61.7％ 9.2％ 15.6％ ｅ １―〔（３―メチル―１―オキソ―アザスピ
ロ〔４，５〕デク―２―イル）メチル〕―３―
〔（２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕―尿素
（化合物No.31）収率：理論値の18％。赤外線ス
ペクトル（CHCl3）：3380，3000，2970，2930，
2860，1670，1555cm-1。 ｆ １―〔（ヘキサヒドロ―２―オキソ―1H―ア
ゼピン―１―イル）メチル〕―３―〔（２―オ
キソ―ピロリジノ）メチル〕尿素（化合物No.
32）収率：理論値の34％；融点114−115℃ C13H22N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　55.3％ Ｈ　7.9％ Ｎ　19.8％ 実測値： 55.3％ 7.9％ 19.5％ ｇ １―〔（ヘキサヒドロ―２―オキソ―１（2H）
―アゾシニル）メチル〕―３―〔（２―オキソ
―ピロリジノ）メチル〕―尿素（化合物No.33）
収率：理論値の18％；隔点118−119℃。 C14H24N4O3に対する分析 計算値：Ｃ　56.7％ Ｈ　8.2％ Ｎ　18.9％ 実測値： 56.5％ 8.1％ 18.3％ ｈ 既に言及した化合物No.22；収率：理論値の75
％ ２ ２ １，1′―チオカルボニルジイミ
ダゾールの作用 低温（−40）に保つた無水塩化メチレン100ml
中の１―アミノメチル―２―ピロリジノン14.25
ｇ（0.125モル）の溶液に塩化メチレン60ml中の
１，1′―チオカルボニルジイミダゾール8.9ｇ
（0.05モル）の溶液をかきまぜながら添加する。
この添加後に、この反応混合物が周辺温度に戻る
ままにし、そして減圧下溶媒を蒸留する。活性木
炭の存在で残留物をメタノールから再結晶させ
る。かくして前記の化合物No.25である１，３―ビ
ス〔（２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕―２―
チオ尿素7.1ｇ（0.0263モル）が得られる。収
率：理論値の52.6％。 ３ アルキルハロホルメートの作用 温度が10℃を越えないように注意しながら無水
トルエン50ml中の１―アミノメチル―２―ピロリ
ジノン3.42ｇ（0.03モル）及びトリエチルアミン
4.6ml（0.032モル）の溶液に無水トルエン30ml中
のエチルクロロホルメート1.63ｇ（0.015モル）
の溶液を徐々に添加する。この添加後に、反応が
完了するために50℃で２時間反応混合物をかきま
ぜる。これを次に周辺温度に冷却し、そして所望
の生成物を含有する、形成した沈殿をろ別する。
この沈殿物を塩化メチレンに懸濁させそしてガス
状アンモニアで処理する。形成した塩化アンモニ
ウムをろ過しそして減圧下ろ液を乾燥まで蒸発さ
せる。この残留物をイソプロパノールから再結晶
させる。前記の化合物No.１である１，３―ビス
〔（２―オキソ―ピロリジノ）メチル）〕―尿素0.5
ｇ（0.002モル）が得られる。収率：理論値の
13.3％。 ４ ニトリドの作用 ベンゼン300ml中の２―オキソ―１―ピロリジ
ンアセチルクロリド16.15ｇ（0.1モル）の溶液に
トリメチルシリルアジド（エス・エス・ウオシユ
バーン（S.S.Washburn）等のJ.Organometall
chem.33（1971）、153に記載される方法によつて
製造した）14.3ｇ（0.124モル）を激しくかきま
ぜながらかつ周辺温度で添加する。次に更に窒素
が放出されなくなるまで還流下この反応混合物を
加熱する。この溶液を乾燥まで蒸発させそして得
られた２（オキソ―ピロリジノ）メチルイソシア
ネートをそのまま使用する（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基の存在
は赤外線スペクトルで2260cm-1の帯域により確認
される）。このイソシアネートをベンゼンに溶解
し、これに数mlの水を添加する。周辺温度で１時
間この混合物をかきまぜる。減圧下蒸発の後に、
残留物をイソプロパノールから再結晶させる。前
記の化合物No.１である１，３―ビス〔（２―オキ
ソ―ピロリジノ）メチル〕―尿素1.0ｇ（0.0039
モル）がかくして得られる。収率：理論値の８
％。 ５ １，３―ビス（ヒドロキシアルキル）
―（２―チオ）尿素の作用 ５ １ １，３―ビス（ヒドロキシメチ
ル）―尿素の使用 120℃に加熱した、２―ピロリジノン2550ｇ
（30モル）及びｐ―トルエン―スルホン酸22.5ｇ
（0.12モル）の溶液に１，３―ビス（ヒドロキシ
メチル）―尿素900ｇ（7.5モル）を添加する。溶
解後に、120℃で５分間加熱を続ける。この反応
混合物を約80℃に冷却しそしてかきまぜながらエ
チルアセテートとイソプロパノールの77：23混合
物５へ注入する。 得られた固体をろ過し、エチルアセテート―イ
ソプロパノール混合物２で洗浄しそして減圧下
乾燥する。所望の生成物763ｇが得られ、これを
イソプロパノール3.5から再結晶させて前記の
化合物No.１である１，３―ビス〔（２―オキソ―
ピロリジノ）メチル〕―尿素650ｇ（2.56モル）
を生ずる。収率：理論値の34％。 同一の方法で下記の化合物を製造する： ―既に言及した化合物No.４。収率：16％ ―１，３―ビス〔（３―メチル―２―オキソ―ピ
ロリジノ）メチル〕―尿素（化合物No.34）収率：
理論値の49.6％：融点145−146℃。 C13H22N4O3（分子量282）に対する分析 計算値：Ｃ　55.3％ Ｈ　7.8％ Ｎ　19.8％ 実測値： 55.2％ 7.8％ 19.8％ ―１，３―ビス〔（５，５―ジメチル―２―オキ
ソ―ピロリジノ）メチル〕―尿素（化合物No.35）
収率：理論値の32.1％融点180−181℃。 C15H26N4O3（分子量310）に対する分析 計算値：Ｃ　58.1％ Ｈ　8.4％ Ｎ　18.0％ 実測値： 57.7％ 8.2％ 19.0％ ５ ２ １，３―ビス（１―ヒドロキシ
エチル）―尿素の使用 60℃に加熱した、Ｐ―ピロリジノン34ｇ（0.4
モル）及びｐ―トルエンスルホン酸0.3ｇ
（0.0016モル）の溶液に１，３―ビス（１―ヒド
ロキシエチル）―尿素（イー・ニナガワ（E.
Ninagawa）等のNippon Kagaku Zasshi，87
（1966）1343；CA67（1967）43407の方法により
製造した）14.8ｇ（0.1モル）を添加する。加熱
を30分間続ける。得られた残留物を酢酸エチル―
エチルエーテル混合物から再結晶する。１，３―
ビス〔１―（２―オキソ―ピロリジノ）エチル〕
―尿素が４ｇ得られる。これは既述の化合物No.11
に相当する。収率14％。 ５ ３ ：１，３―ビス（ヒドロキシメ
チル）―２―チオ尿素の使用 １，３―ビス（ヒドロキシメチル）―２―チオ
尿素〔タケイチ、ニシカワの論文（J.Soc.Org.
Synthetic Chem.（Japan），11，（1953），78；
CA，47，（1953），7252）に記載の方法によつて
製造した〕13.6ｇ（0.1モル）を、120℃に加熱さ
れた２―ピロリジノン34ｇ（0.4モル）およびｐ
―トルエンスルホン酸0.3ｇ（0.0016モル）の溶
液に添加した。この混合物をこの温度で１時間加
熱し、そして次に約60℃に冷却しそしてメタノー
ル80mlに注入する。熱いまま得られた懸濁液をろ
過し、前記の化合物No.25である１，３―ビス
〔（２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕―２―チオ
尿素5.3ｇ（0.0196モル）をろ液から晶出させる。
収率：理論値の19.6％。 同一の方法で下記の化合物を製造する： １，３―ビス〔（ヘキサヒドロ―２―オキソ―
1H―アゼピン―１―イル）メチル〕―２―チオ
尿素（化合物No.36）収率：理論値の18.5％融点
213−214℃。 C15H26N4O2S（分子量326）に対する分析 計算値：Ｃ　55.2％ Ｈ　8.0％ Ｎ　17.2％ Ｓ　9.8
％ 実測値： 55.5％ 8.1％ 17.1％ 9.5％ ６ ホルムアルデヒド及び尿素の作用 水120ml中で２―ピロリジノン17ｇ（0.2モル）、
尿素６ｇ（0.1モル）、35％ホルムアルデヒド21ｇ
（0.2モル）及びｐ―トルエンスルホン酸0.5ｇの
混合物を70℃に徐々に加熱する。この溶液は濁り
そしてガスが発生する。ろ液を乾燥で蒸発させそ
して溶離剤としてクロロホルム及び５％のメタノ
ールの混合物を使用してシリカでクロマトグラフ
イーにより精製する。かくして前記の化合物No.１
である１，３―ビス〔（２―オキソ―ピロリジノ）
メチル〕―尿素3.4ｇ（0.0134モル）が得られる。
収率：理論値の13.4％。 薬学上の結果 前記に製造した化合物を薬学的に試験し、得ら
れた結果を下記に示す： １ 記憶過程に対する作用 ａ ラツトに一種の記憶保持を改良する化合物の
性能により記憶過程に対する作用を最初に示
す。本出願人の実験室で開発しかつこの目的の
ために使用した回避（avoidance）試験の原理
は下記のように記載できる：増加しかつ計量し
た圧力を受けた時にラツトの足の引込みの反応
を観察する（エム・グレインドル（M.
Greindl）及びエス・ピリート（S.Preat）の
Arch，Int.Phamacodyn.Therap，223（1976）
(1)，168―171を参照せよ）。引込反応が起こる
圧力を反応閾値と称する。使用した装置（アナ
ルジエン―メーター（Analgesy―meter）ユ
ゴバシル，ミラン）のcmで目盛つた尺度で読示
した数字によりこの閾値を表わしそしてこれは
動物の足に適用された時に引込を生ずる最小の
圧力に対応する。 24時間後試験した時に、対照動物は前の試験
の明らかな保持を示さない；忌避は前日に使用
したものと匹敵し得る刺激強度で起こる。反対
に、記憶過程に陽性効果を有する物質（例えば
ピラセタム）で処理した動物は著しい程度の保
持を示す：忌避の反射作用によりラツトが反応
する刺激は対照動物のそれより統計的に低い。 最小20匹のラツトを試験当り使用し（10匹の
処理したラツトと10匹の対照ラツト）そして11
目盛以下に刺激を下げる最小投与量を活性投与
量として定義する。 一般式（）の化合物の皮下投与はこれらの
条件下で下記の第表に示す結果を生ずる。こ
の表の試験はこの試験で記憶過程へその作用が
周知であるピラセタムよりすべての試験生成物
が高い活性を示すこと明らかにする。
【表】 ｂ 記憶過程に対する作用はまた脊椎固定
（spinal fixation）時間の減少によつても示さ
れ、この試験は（テイー・ジエイ・チエンバー
レイン（T.J.Chamberlain）等のJ.Neuro―
Physiol.26（1963，n゜4），662−673；シー・ギ
ールジア（C.Giurgea）及びエフ・ムラビエフ
―レスイス（F.Mouravieff―Lesuisse）の
Arch.Int.Pharmacodyn.Therap.191（1971，
n゜2）279の文献に基本的記憶モデルとして記載
されそしてこれは治療生理病理学と良好に相関
した薬学的反応性を供する。重さ250〜400ｇの
ウイスターラツトをペントバルビタールにより
麻酔した。ついでこの動物の小脳前頭葉1/2を
吸引除去し、これは小脳の片側の障害を誘起す
る。ラツトが麻酔から覚めると、後足に不均斉
がおこる。不均斉が現われた時と切開時との間
に十分な間隔がある場合には、小脳の片側の障
害によりおきたこの不均斉はその後完全に脊髄
を切開した後でも存在した。この時間間隔は
「脊髄固定時間」と規定した。換言すれば、他
の学習法にみられるように、脊髄レベルでの経
験を固定するに必要な時間をいう。したがつ
て、不均斉の開始後35分から45分で脊髄を第７
脳椎レベルで切開した場合、得られた結果は正
反対である。脊髄を35分で切開したすべてのラ
ツトはその不均脊を消失したのに対し、45分で
切開した98／100ラツトはこの不均斉を維持し
た。 この試験方法では、脊髄の切開を不均斉開始
後35分で行なつても、ラツトが不均斉を維持す
る時（脊髄固定時間は35分に減少する）、薬剤
は記憶過程に対し活性であると認定した。 生理的食塩水で処理した対照動物はこれらの
条件下で不均斉を保持しなかつた。反対に、脊
髄の切開を35分後に行なつた時、ラツトに不均
斉を保持させる（すなわち、脊髄の固定に影響
する）生成物は活性であると認定した。 次の表の活性用量は、脊髄の切開を35分後
に行なつた時、後足の不均斉を維持しうる試験
化合物の用量である。 一般式（）の化合物を腹膜組織内に投与し
た結果は表に示した。化合物１とピラセタム
を除いて、最小活性用量はみられなかつた。こ
れらの２つの化合物については第表に示した
のが最小用量である。一方、化合物１にピラセ
タムより一層活性であることをこれらの結果は
示している。他方、他のすべての化合物はピラ
セタムと同程度の活性を有することを示す。 「動物の数」は指示した用量で試験した動物
の数に対して、試験にプラスに感応した動物の
数をいう。
【表】 ２ 低酸素症型のアグレツシヨンに対する保護 低酸素症型のアグレツシヨンに対する保護はク
ラーレ剤によりおこる斃死率の減少により示し
た。クラーレ剤によりおこる短期間の仮死の間中
枢神経系の保護を与えるから、この活性薬剤は生
き残りの数を増大させると考えられる。短期作用
のオキシジペントニウムクロライド（ブレバトナ
ール）を３mg／Kg腹膜組織内に注入する前に、１
時間10匹のマウス群に試験化合物を腹膜内投与し
た。10匹のマウスの対照群にはクラーレ剤投与１
時間前に同時に生理食塩水を与えた。クラーレ剤
投与１時間後、各群の生き残り数は所定用量で試
験した動物数に対して測定した。残存する対照動
物の割合と比較して、試験群の生存割合が多い
程、試験化合物の活性は大きいことになる。この
試験は出願人の研究所で開発されたものである
（S.Lenis等，Arch.Int.Pharmacodyn.Therap.，
93.No.１，46―54，1953参照）。
【表】 それ故に、試験した化合物は同一又はより低い
投与量でピラセタムよりずつと高い活性を示す。 毒 性 試験した化合物は著しく低い毒性を有する。例
として、本発明の化合物の腹腔内投与による毒性
を下記の第表に示す。
【表】 更に、ラツトでは、試験した化合物は下記の第
表に与えた結果に示すように、静脈に又は経口
で投与される時には低い毒性をまた有する。
【表】 それ故に、本発明の化合物は中枢神経系、特に
ニユーロサイキアトリツク、スフエア
（neuropsychiatric sphere）の活性が関与する疾
病の治療剤として期待できる。これはまた血小板
拡凝集剤として興味がある。 本発明の化合物は固体又は液体組成物の形、例
えば錠剤、ピル、糖被ピル、ゼラチンカプセル、
溶液、シロツプ等の形で経口投与できる。同様に
非経口投与できる組成物はこの目的に公知の薬剤
形、例えば水性又は油状溶液、懸濁液又は乳濁液
である。 直腸投与のためには、組成物は一般に坐薬の形
である。 注射可能な溶液、注射可能な懸濁液、錠剤、ド
ロツプ及び坐薬は従来の薬学的方法により製造さ
れる。本発明の化合物は薬学上認容し得る非毒性
固体又は液体ビヒクル、及び選択的に分散剤、膨
化剤、潤滑剤、安定剤等と混合される。防腐剤、
甘味剤、着色剤等も所望に応じて添加してよい。 同様にこれらの組成物に使用する固体又は液体
薬剤ビヒクルは周知である。錠剤又はカプセルの
調製のための固定薬用賦形剤は例えば殿粉、タル
ク、炭酸カルシウム、ラクトース、蔗糖、ステア
リン酸マグネシウム等を含む。 薬剤組成物中の活性生成物の百分率は使用した
条件そして特に投与の頻度に応じて、非常に広く
変わる。 人間の薬量は日当り３×50mgのオーダーである
が、所望に応じて日当り10mgないし４ｇで変える
ことができる。 ガレヌス組成物の例 下記のものは錠剤のために調合品の非限定実施
例である。 化合物No.１ 400mg 殿粉 61mg ポリビニルピロリドン ８mg タルタ 26mg ステアリン酸マグネシウム ５mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
    素原子、１〜４の炭素原子を含むアルキル基、２
    〜４の炭素原子を含むアルケニル基、結合する炭
    素原子と共に５又は６の炭素原子を含むシクロア
    ルカン環を形成するアルキレン基、アリール基又
    は置換アリール基を表わし、 R4及びR5は別々に水素原子、１又は２炭素原
    子を含むアルキル基又はフエニル基を表わし、 ｎ及びｑは別々に３〜７の整数であり、 ｍ及びｐは別々に０，１又は２でありそして Ｘは酸素又はイオウ原子であり、 ただしｎまたはｑが５，６または７である場合
    には、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7およびR8
    は水素原子を表わしそしてｍ＝ｐ＝０である）を
    有する１，３―二置換尿素又は２―チオ尿素。 ２ １，３―ビス〔（２―オキソ―ピロリジノ）
    ―メチル〕―尿素である、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ３ １，３―ビス〔（ヘキサヒドロ―２―オキソ
    ―1H―アゼピン―１―イル）メチル〕―尿素で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １，３―ビス〔（４―ｐ―クロロフエニル―
    ３―メチル―２―オキソ―ピロリジノ）メチル〕
    ―尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ５ １，３―ビス〔（５―メチル―２―オキソ―
    ピロリジノ）メチル〕―尿素である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ６ １，３―ビス〔１―（２―オキソ―ピロリジ
    ノ）―エチル〕―尿素である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ７ １，３―ビス〔２―（２―オキソ―ピロリジ
    ノ）―エチル〕―尿素である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ８ １，３―ビス〔２―（２―オキソ―ピロリジ
    ノ）―プロピル〕―尿素である、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ９ １，３―ビス〔２―（２―オキソ―ピロリジ
    ノ）―ブチル〕―尿素である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １０ １，３―ビス〔３―ｎ―ブチル―２―オキ
    ソ―ピロリジノ）メチル〕―２―チオ尿素であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ １―〔（ヘキサヒドロ―２―オキソ―1H―
    アゼピン―１―イル）メチル〕―３―〔（２―オ
    キソ―ピロリジノ）メチル〕―２―チオ尿素であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 式： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
    素原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基、２〜
    ４炭素原子を含むアルケニル基、それが結合され
    る炭素原子と共に５又は６炭素原子を含むシクロ
    アルカン環を形成するアルキレン基、アリール基
    又は置換アリール基を表わし、 R4及びR5は別々に水素原子、１又は２炭素原
    子を含むアルキル基又はフエニル基を表わし、 ｎ及びｑは別々に３ないし７の整数であり、 ｍ及びｐは別々に０，１又は２でありそしてＸ
    は酸素又はイオウ原子であり、 ただしｎまたはｑが５，６または７である場合
    には、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7およびR8
    は水素原子を表わしそしてｍ＝ｐ＝０である）を
    有する１，３―二置換尿素又は２―チオ尿素の製
    造方法であつて、塩基性縮合剤の存在で、不活性
    媒体中で、式： （式中R1，R2，R3，R4，ｎ及びｍは前記の意
    味を有する）のＮ―（アミノアルキル）ラクタ
    ム、及び式： （R5，R6，R7，R8，ｑ及びｐは前記の意味を
    有する）のＮ―（アミノアルキル）ラクタムを、
    式： （式中Ｘは前記の意味を有し、そしてＹ及びＺ
    は各々ハロゲン原子又はイミダゾリル基であり、
    又はＹはハロゲン原子でありそしてＺは１ないし
    ４炭素原子を有するアルコキシ基である）の（チ
    オ）カルボニル化合物と反応させることを特徴と
    する、上記製造法。 １３ 式： の化合物がホスゲン（Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝Ｚ＝Cl）又は
    チオホスゲン（Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝Ｚ＝Cl）である、特
    許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４ 式： の化合物が１，1′―カルボニルジイミダゾール
    （Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝Ｚ＝イミダゾリル）又は１，1′―
    チオカルボニルジイミダゾール（Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝Ｚ
    ＝イミダゾリル）である、特許請求の範囲第１２
    項記載の方法。 １５ 式： の化合物がアルキルハロホルメート（Ｘ＝Ｏ；Ｙ
    ＝ハロゲン；Ｚ＝C1―C4アルコキシ）である、
    特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １６ 式： の化合物がエチルクロロホルメート（Ｘ＝Ｏ；Ｙ
    ＝Cl；Ｚ＝エトキシ）である、特許請求の範囲第
    １２項記載の方法。 １７ 式： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
    素原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基、２〜
    ４炭素原子を含むアルケニル基、それが結合され
    る炭素原子と共に５又は６炭素原子を含むシクロ
    アルカン環を形成するアルキレン基、アリール基
    又は置換アリール基を表わし、 R4及びR5は別々に水素原子、１又は２炭素原
    子を含むアルキル基又はフエニル基を表わし、 ｎ及びｑは別々に３〜７の整数であり、 ｍ及びｐは別々に０，１又は２でありそしてＸ
    は酸素又はイオウ原子であり、 ただしR1＝R6，R2＝R7，R3＝R8，R4＝R5，
    ｎ＝ｑ及びｍ＝ｐであり、そしてｎまたははｑが
    ５，６または７である場合には、R1，R2，R3，
    R4，R5，R6，R7およびR8は水素原子を表わしそ
    してｍ＝ｐ＝０である）を有する対称１，３―二
    置換尿素又は２―チオ尿素の製造方法であつて、
    塩基性縮合剤の存在で、不活性媒体中で、式： （式中R1，R2，R3，R4，ｎ及びｍは前記の意
    味を有する）のＮ―（アミノアルキル）ラクタム
    ２モルを、式： （式中Ｘは前記の意味を有し、そしてＹ及びＺ
    は各々ハロゲン原子又はイミダゾリル基であり、
    又はＹはハロゲン原子でありそしてＺは１ないし
    ４炭素原子を有するアルコキシ基である）の（チ
    オ）カルボニル化合物１モルと反応させることを
    特徴とする、上記製造方法。 １８ 式： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
    素原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基、２〜
    ４炭素原子を含むアルケニル基、それが結合され
    る炭素原子と共に５又は６炭素原子を含むシクロ
    アルカン環を形成するアルキレン基、アリール基
    又は置換アリール基を表わし、 R4及びR5は別々に水素原子、１又は２炭素原
    子を含むアルキル基又はフエニル基を表わし、 ｎ及びｑは別々に３ないし７の整数であり、 ｍ及びｐは別々に０，１又は２でありそしてＸ
    は酸素原子であり、 ただし、R1＝R6，R2＝R7，R3＝R8，R4＝R5，
    ｍ＝ｐ及びｎ＝ｑであり、 そしてｎまたはｑが５，６または７である場合
    には、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7およびR8
    は水素原子を表わしそしてｍ＝ｐ＝０である）を
    有する対称１，３―二置換尿素の製造方法であつ
    て、式： （式中R1，R2，R3，R4，ｎ及びｍは前記の意
    味を有する）のラクタム―Ｎ―アルカノン酸クロ
    リドをオルガノシリルアジドと反応させること、
    そして式： （式中R1，R2，R3，R4，ｎ及びｍは前記の意
    味を有する）の生成するラクタム―Ｎ―アルカン
    ―イソシアネートを水解しかつ選択的に脱炭酸す
    ることを特徴とする、上記製造方法。 １９ 式： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
    素原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基、２〜
    ４炭素原子を含むアルケニル基、それが結合され
    る炭素原子と共に５又は６炭素原子を含むシクロ
    アルカン環を形成するアルキレン基、アリール基
    又は置換アリール基を表わし、 R4及びR5は別々に水素原子、１又は２炭素原
    子を含むアルキル基又はフエニル基を表わし、 ｎ及びｑは別々に３〜７の整数であり、 ｍ及びｐは別々に０，１又は２でありそしてＸ
    は酸素又はイオウ原子であり、 ただし、R1＝R6，R2＝R7，R3＝R8，R4＝R5，
    ｍ＝ｐ及びｎ＝ｑであり、 そしてｎまたはｑが５，６または７である場合
    には、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7およびR8
    は水素原子を表わしそしてｍ＝ｐ＝０である）を
    有する対称１，３―二置換尿素又は２―チオ尿素
    の製造方法であつて、式： （式中R1，R2，R3及びｎは前記の意味を有す
    る）ラクタム２モルを式： （式中Ｘ，R4及びｍは前記の意味を有する）
    の１，３―ビス（ヒドロキシアルキル）―（２―
    チオ）尿素１モルと反応させることを特徴とす
    る、上記製造方法。 ２０ 式： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
    素原子、１〜４炭素原子を含むアルキル基、２〜
    ４炭素原子を含むアルケニル基、それが結合され
    る炭素原子と共に５又は６炭素原子を含むシクロ
    アルカン環を形成するアルキレン基、アリール基
    又は置換アリール基を表わし、 R4及びR5は別々に水素原子を表わし、 ｎ及びｑ（ｎ＝ｑ）は別々に３〜７の整数であ
    り、 ｍ＝ｐ＝０でありそして Ｘは酸素原子であり、 ただし、R1＝R6，R2＝R7及びR3＝R8であり、
    そしてｎまたはｑが５，６または７である場合に
    は、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7およびR8は
    水素原子を表わす）を有する対称１，３―二置換
    尿素の製造方法であつて、尿素１モル、ホルムア
    ルデヒド２モル及び式： （式中R1，R2，R3及びｎは前記の意味を有す
    る）のラクタム２モルを共に反応させることを特
    徴とする、上記製造方法。 ２１ 式： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
    素原子、１〜４の炭素原子を含むアルキル基、２
    〜４の炭素原子を含むアルケニル基、結合する炭
    素原子と共に５又は６炭素原子を含むシクロアル
    カン環を形成するアルキレン基、アリール基又は
    置換アリール基を表わし、 R4及びR5は別々に水素原子、１又は２の炭素
    原子を含むアルキル基又はフエニル基を表わし、 ｎ及びｑは別々に３〜７の整数であり、 ｍ及びｐは別々に０，１又は２でありそしてＸ
    は酸素又はイオウ原子であり、 ただしｎまたはｑが５，６または７である場合
    には、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7およびR8
    は水素原子を表わしそしてｍ＝ｐ＝０である）を
    有する薬学的に有効量の１，３―二置換尿素又は
    ２―チオ尿素、及び薬学的に認容し得るキヤリア
    を含む記憶増進医薬組成物。 ２２ 式： （式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は別々に水
    素原子、１〜４の炭素原子を含むアルキル基、２
    〜４の炭素原子を含むアルケニル基、結合する炭
    素原子と共に５又は６炭素原子を含むシクロアル
    カン環を形成するアルキレン基、アリール基又は
    置換アリール基を表わし、 R4及びR5は別々に水素原子、１又は２の炭素
    原子を含むアルキル基又はフエニル基を表わし、 ｎ及びｑは別々に３〜７の整数であり、 ｍ及びｐは別々に０，１又は２でありそしてＸ
    は酸素又はイオウ原子であり、 ただしｎまたはｑが５，６または７である場合
    には、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7およびR8
    は水素原子を表わしそしてｍ＝ｐ＝０である）を
    有する薬学的に有効量の１，３―二置換尿素又は
    ２―チオ尿素、及び薬学的に認容し得るキヤリア
    を含む低酸素型攻撃に対し保護活性をもつ医薬組
    成物。
JP1402478A 1977-02-10 1978-02-09 1*33disubstituted urea or 22thiourea and process for preparing same Granted JPS53101366A (en)

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