JPS648620B2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は、動物における抑うつの治療に有用な
或る種の新規な１―置換―３―アリールチオ―４
―ヒドロキシピロリジンのトランス異性体および
その誘導体、ならびにこれから製造された抑うつ
治療用薬剤に関する。 本発明の化合物は本発明以前には入手できなか
つたものである。西独国特許公開公報2738477は
本発明に関連した或る種のトランス―３―アリー
ルチオ―４―ヒドロキシピロリジンおよびピペリ
ジン類を開示しているが、この開示は本発明より
後のことである。 本発明は、動物の抗抑うつ剤として重要な薬理
作用を有する新規な１―置換―３―アリールチオ
―４―ヒドロキシピロリジンのトランス異性体お
よびその誘導体を提供する。本発明の化合物は下
記の一般構造式で表わされる。 上記式中、 R1は水素、低級アルキル、
或る種の新規な１―置換―３―アリールチオ―４
―ヒドロキシピロリジンのトランス異性体および
その誘導体、ならびにこれから製造された抑うつ
治療用薬剤に関する。 本発明の化合物は本発明以前には入手できなか
つたものである。西独国特許公開公報2738477は
本発明に関連した或る種のトランス―３―アリー
ルチオ―４―ヒドロキシピロリジンおよびピペリ
ジン類を開示しているが、この開示は本発明より
後のことである。 本発明は、動物の抗抑うつ剤として重要な薬理
作用を有する新規な１―置換―３―アリールチオ
―４―ヒドロキシピロリジンのトランス異性体お
よびその誘導体を提供する。本発明の化合物は下
記の一般構造式で表わされる。 上記式中、 R1は水素、低級アルキル、
【式】低級ア
ルキルまたは
【式】フエニルであり；
R2は低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
エニルアルキルであり、 Arはフエニルまたは置換フエニルである。上
記一般式の化合物の薬学的に許容される酸付加塩
も本発明に包含される。 抗抑うつ作用の存在は、E.L.Englehardt
etal.，J.Med.Chem.11(2)，325（1968）に記載の方
法により実証された。この方法においては、本発
明の新規化合物をマウスに腹腔内投与し、２―オ
キソ―３―イソブチル―９，10―ジメトキシ―
１，２，３，４，６，７―ヘキサヒドロ―11bH
―ベンゾ〔ａ〕キノリジン（テトラベナジン）の
静脈内投与によりマウスに誘発させた抑うつ作用
に対する試験化合物の遮断の有効性を測定した。
実施例２の化合物の遊離塩基、すなわち、トラン
ス―１―エチル―４―フエニルチオ―３―ピロリ
ジノールが、前記の抗テトラベナジン試験で5.0
mg／KgのED50という抗抑うつ効果を示したため
に好ましい化合物である。 よつて、本発明の目的は、高度の抗抑うつ作用
を有する新規なトランス―３―アリールチオ―４
―ヒドロキシピロリジン化合物とその製法および
用途を提供することである。 その他の目的も当業者には明らかであり、さら
に別の目的は以下の記載から明らかとなろう。 本発明は、上記の一般式（式中、R1、R2お
よびArは上記に同じ）で表わされる新規な１―
置換―３―アリールチオ―４―ヒドロキシピロリ
ジンのトランス異性体およびその誘導体、ならび
にその上述した薬理作用のために動物におけるこ
れらの新規化合物の利用を包含する。 本明細書で使用する“低級アルキル”とは、炭
素数８以下の直鎖または分岐鎖の基を含み、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert―ブチル、アミル、イ
ソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの
基である。 “置換フエニル”とは、フエニル基の１〜３個
の水素が、ハロゲン、―Ｏ―低級アルキル、 ―NHC（Ｏ）CH3、CF3、―Ｃ（Ｏ）CH3、―
CH2CH＝CH2、アルキル、ヒドロキシ、―
OCH2―フエニルおよび―Ｃ（Ｏ）NH2から選択
された１種または２種以上の基で置換されている
フエニルを包含する。 “シクロアルキル”とは、炭素数１〜９のシク
ロアルキル基を意味し、たとえばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルなどの基を含む。 フエニルアルキル基の例はベンジル、すなわち
フエニルメチル、α―メチルベンジル、フエニル
エチル、フエニルプロピル、フエニルブチルなど
である。 一般式の新規化合物の製造に使用される出発
物質は１―ベンジル―３，４―エポキシピロリジ
ンおよび１―エチルけ３，４―エポキシピロリジ
ンであり、これらの化合物の調製は次の反応式で
表わされる。 上記式中、R2は上記に同じである。 これらの調製に使用されるピロリン類は、米国
特許3691198の方法にしたがつて調製される。下
記の調製例２〜４は３，４―エポキシピロリジン
類の実際の合成を例示し、調製例１は１―シクロ
ヘキシル―Δ3―ピロリンの製造を例示する。 調製例 １ １―シクロヘキシル―Δ3―ピロリン ベンゼン4.0にシクロヘキシルアミン5.19Kg
（52.3モル）をとかした溶液を弱い還流状態に加
熱し（92℃）、その後、加熱を止めた。この溶液
に、穏やかな還流を維持する速度で１，４―ジク
ロロブテン1635ｇ（13.1モル）を滴下した。滴下
には３時間かかつた。加熱を再開し、反応物質を
18時間還流温度に加熱した。得られた混合物を約
50℃に冷却し、過して塩酸塩を除去した。液
に二酸化炭素を吹きこんで、過剰のアミンを炭酸
塩として析出させ、これを過により除去した。
減圧蒸留により液から溶媒を除去すると、微量
のベンゼン夾雑物を含有する赤味がかつた液状残
渣の量は1506ｇ（収率76％）であつた。 調製例 ２ １―シクロヘキシル―３，４―エポキシピロリ
ジン・シユウ酸塩 Ｎ―シクロヘキシル―Δ3―ピロリン151.3ｇ
（1.0モル）、濃塩酸100mlおよび水1.8からなる
溶液を、吸収が止まるまで（約６時間）塩素ガス
流で処理した。この溶液を塩化メチレンで洗浄
し、酸性溶液を１晩放置した。次に溶液を50％水
酸化ナトリウムで塩基性にした後、塩化メチレン
で抽出した。合わせた抽出液を濃縮して、185ｇ
のクロロヒドリンを残渣として得た。この残渣
を、水酸化ナトリウムの20％エタノール溶液に
徐々に投入した。混合物を0.5時間撹拌した後、
水3.5を加えた。この混合物を塩化メチレンで
抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮して、154ｇ（92％）のアミンエポキ
シドを得た。NMR分析による結果では、この残
渣は86％のエポキシドと14％の３，４―ジクロロ
―Ｎ―シクロヘキシルピロリジンを含有してい
た。残渣を真空蒸留して、エポキシドを水白色
（water―white）の液体として得た。b.p.71℃／
0.6mmHgこの液体の一部をシユウ酸塩に転化し
て、白色固体を得た。m.p.（エタノールからの再
結晶後）155〜156℃（分解）。 分析：C12H19NO5として 計算値：C56.02；H7.44；N5.44 実測値：C56.05；H7.50；N5.34 調製例 ３ １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン・
シユウ酸塩 Ｎ―ベンジル―Δ3―ピロリン31.8ｇ（0.20モ
ル）、濃塩酸25mlおよび水300mlからなる混合物を
塩素ガス気流で２時間処理した。得られた溶液を
過し、液を20％水酸化ナトリウムで塩基性に
した。塩基性溶液を塩化メチレン各150mlで３回
抽出し、合わせた塩化メチレン抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して、48.5ｇの粗製ク
ロロヒドリンを黒つぽい油状で得た。この油を20
％水酸化ナトリウム200mlと共に0.5時間撹拌し、
水700mlを加え、遊離塩基を100mlづつの塩化メチ
レンで４回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、
34.9ｇ（99％）の粗製エポキシドを黒つぽい油状
で得た。シユウ酸塩は81％の収率で調製された。
95％エタノールからの再結晶は、目的とする塩を
オフホワイト色の針状結晶として与えた。m.
p.148〜149℃（分解）。 分析：C13H15NO5として 計算値：C58.86；H5.76；N5.28 実測値：C58.55；H5.68；N5.25 調製例 ４ １―エチル―３，４―エポキシピロリジン・シ
ユウ酸塩 １―エチルピロリン61ｇ（0.63モル）、濃塩酸
50mlおよび水600mlからなる混合物を塩素ガスで
2.5時間処理した。この混合物を綿を通して過
し、液を100mlづつの塩化メチレンで２回洗浄
した。水層を20％水酸化ナトリウムで塩基性にし
た後、蒸気浴で0.5時間加熱し、各100mlの塩化メ
チレンで３回抽出した。合わせた抽出液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を真空蒸
留して、39.4ｇ（56％）のエポキシドを透明な油
状で得た（b.p.75〜90℃／28mmHg）。このエポキ
シドをシユウ酸塩に転化し、この塩を無水エタノ
ールから再結晶させると、白色針状結晶、m.
p.142〜144℃（分解）が得られた。 分析：C8H13NO5として 計算値：C47.29；H6.45；N6.89 実測値：C47.12；H6.42；N6.82 一般式のトランス異性体化合物の合成は、次
の反応式で例示されるように、１―置換―３，４
―エポキシピロリジンとアリールサルフアイドと
の反応より主として実施される。 式中、R2とArは前記に同じである。一般式
ａの化合物はさらに次の反応式にしたがつてイソ
シアネートと反応させると、一般式ｂの化合物
が製造される。 式中、Ｙは低級アルキルまたはフエニルであ
る。 本発明の新規化合物および新規なその製法は以
下の例示的な実施例によりさらに詳細に説明され
る。ただし、本発明の範囲はこれらに限定されな
い。 実施例 １ トランス―１―フエニルメチル―４―フエニル
チオ―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
8.8ｇ（0.05モル）、チオフエノール6.0ｇ（0.055
モル）および水３滴からなる混合物を１晩蒸気浴
加熱した。混合物を冷却すると固体が晶出した。
この固体を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン
溶液を各50mlの５％水酸化ナトリウムで２回洗浄
した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得た。これは放
置すると固化した。の固体をシクロヘキサンから
再結晶させて、8.6ｇ（60％）の黄褐色固体、m.
p.97〜99℃を得た。 分析：C17H19NOSとして 計算値：C71.54；H6.71；N4.90 実測値：C71.42；H6.75；N4.96 実施例 ２ トランス―１―エチル―４―フエニルチオ―３
―ピロリジノール・シユウ酸塩 Ｎ―エチル―３，４―エポキシピロリジン20.2
ｇ（0.18モル）とチオフエノール19.7ｇ（0.18モ
ル）を混合すると発熱反応が起つた。濃塩酸を１
滴添加すると、反応は激しくなつた。この混合物
を１晩蒸気浴加熱した。得られたゴム状物を塩化
メチレンに溶解し、この溶液を各100mlの５％水
酸化ナトリウムで２回、100mlの水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、28ｇ
の油状物を残渣として得た。この残渣を真空蒸留
して、３，４―ジクロロピロリジン夾雑物を除去
した。釜残液をシユウ酸塩に転化して、28.0ｇ
（58％）の白色固体、m.p.114.5〜116.5℃を得た。 分析：C14H19NO5Sとして 計算値：C53.66；H6.11；N4.47 実測値：C53.55；H6.16；N4.42 実施例 ３ トランス―４―〔（２―クロロフエニル）チオ〕
―１―エチル―３―ピロリジノール 粗製１―エチル―３，４―エポキシピロリジン
11.3ｇ（0.1モル）、２―クロロチオフエノール
14.4ｇ（0.1モル）および濃塩酸１滴からなる混
合物を１晩蒸気浴加熱した。反応混合物を塩化メ
チレンに溶解し、この溶液を各100mlの５％水酸
化ナトリウムで２回、水で１回洗浄した。塩化メ
チレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して、23.8ｇの黒味がかつた油を残渣として得
た。これは石油エーテルと共にこすると固化し
た。析出した固体を別し、シクロヘキサンから
再結晶させて、10ｇ（39％）の黄褐色固体m.
p.90.5〜92.5℃を得た。 分析：C12H16ClNOSとして 計算値：C55.91；H6.26；N5.43 実測値：C56.13；H6.31；N5.40 実施例 ４ トランス―１―エチル―４―〔（４―メチルフ
エニル）チオ〕―３―ピロリジノール １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇと４―メチルチオフエノール19.0ｇの混合物を
100℃に１時間加熱した。この混合物は冷却後に
結晶化したので、シクロヘキサン―イソオクタン
からの再結晶を活性炭処理と共に行なつた。融点
が56〜58℃の生成物の収率は59％であつた。 分析：C13H19NOSとして 計算値：C65.78；H8.07；N5.90 実測値：C65.79；H8.04；N5.86 実施例 ５ トランス―１―エチル―４―〔（４―メチルフ
エニル）チオ〕―３―ピロリジノールエチルカ
ルバミン酸エステル 60mlのベンゼン中の１―エチル―４―（４―メ
チルフエニルチオ）―３―ピロリジノール6.6ｇ
とエチルイソシアネート６ｇとの混合物を65時間
撹拌した。ベンゼンと過剰のエチルイソシアネー
トを真空除去すると、生成物は結晶化した。これ
を石油エーテルから再結晶させた。融点が58〜61
℃の生成物の収率は88％であつた。 分析：C16H24N2O2Sとして 計算値：C62.31；H7.84；N9.08 実測値：C62.32；H7.80；N9.08 実施例 ６ トランス―１―エチル―４―〔（４―メチルフ
エニル）チオ〕―３―ピロリジノール・フエニ
ルカルバミン酸エステル臭化水素酸塩 60mlのベンゼン中の１―エチル―４―（４―メ
チルフエニルチオ）―３―ピロリジノール6.5ｇ
とフエニルイソシアネート3.5ｇの混合物を１時
間撹拌した後、30分間還流させた。ベンゼンを除
去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、酢酸エチルを使用して生成物を溶出させた。
臭化水素酸塩をエーテル中で生成させ、乾燥し
た。融点が186〜189℃の生成物の収率は87％であ
つた。 分析：C20H25N2O2SBrとして 計算値：C54.92；H5.76；N6.40 実測値：C55.07；H5.76；N6.37 実施例 ７ トランス―１―シクロヘキシル―４―フエニル
チオ―３―ピロリジノール 実施例１の方法にしたがつて、ただし１―ベン
ジル―３，４―エポキシピロリジンの代りに１―
シクロヘキシル―３，４―エポキシピロリジンを
使用すると、上記の目的化合物が得られる。 調剤と投与 前出の一般式の薬理活性化合物の有効量を、
治療目的で動物生体内に投与することができる。
投与は、薬学的に許容される担体中の液剤、乳
剤、懸濁液、丸薬、錠剤およびカプセルの状態で
経口的に、或いは滅菌溶液の形態で非経口的に、
というような通常の投与方式および投与形態で行
なわれる。 非経口投与に対しては、担体または賦形剤は、
非経口投与で許容される滅菌液体（例、水）また
は油（例、アンプル中に含まれる落花生油）でよ
い。 軽症の治療の場合または投与の対象が比較的低
体重である場合には、本発明の有効物質は非常に
少量で効果があるが、単位量は、もちろん状況の
緊急度および意図する結果の程度により異なる
が、通常５mg以上であつて、好ましくは25、50ま
たは100mgさらにはそれ以上であろう。25〜200mg
が１単位用量として最適であり、通常のより広い
範囲だと１単位用量として10〜500mgであるよう
に思われる。日用量は1.0〜20mg／Kg／日の範囲
内が好ましい。本発明の有効成分は、上記のよう
に他の薬理活性薬剤と併用してもよい。唯一の必
要なことは、有効成分の量が有効量であること、
すなわち使用する調剤形態で確実に適当な有効量
が得られるようになつていることである。ほぼ同
じ時点でいくつかの単位量形態を投与できるのは
当然である。個々のケースでの厳密な投与量なら
びに日用量の決定は、もちろん医師または獣医の
指示のもとに標準的な医学原理にしたがつてなさ
れよう。 下記の調合例は、本発明の薬理活性化合物のす
べてに対する代表例である。 調合例 (1) カプセル １カプセル当りの有効成分含有量が10mgおよび
50mgのカプセルが調製される。有効成分の量が多
くなるほど、乳糖の量は減らしても構わない。
エニルアルキルであり、 Arはフエニルまたは置換フエニルである。上
記一般式の化合物の薬学的に許容される酸付加塩
も本発明に包含される。 抗抑うつ作用の存在は、E.L.Englehardt
etal.，J.Med.Chem.11(2)，325（1968）に記載の方
法により実証された。この方法においては、本発
明の新規化合物をマウスに腹腔内投与し、２―オ
キソ―３―イソブチル―９，10―ジメトキシ―
１，２，３，４，６，７―ヘキサヒドロ―11bH
―ベンゾ〔ａ〕キノリジン（テトラベナジン）の
静脈内投与によりマウスに誘発させた抑うつ作用
に対する試験化合物の遮断の有効性を測定した。
実施例２の化合物の遊離塩基、すなわち、トラン
ス―１―エチル―４―フエニルチオ―３―ピロリ
ジノールが、前記の抗テトラベナジン試験で5.0
mg／KgのED50という抗抑うつ効果を示したため
に好ましい化合物である。 よつて、本発明の目的は、高度の抗抑うつ作用
を有する新規なトランス―３―アリールチオ―４
―ヒドロキシピロリジン化合物とその製法および
用途を提供することである。 その他の目的も当業者には明らかであり、さら
に別の目的は以下の記載から明らかとなろう。 本発明は、上記の一般式（式中、R1、R2お
よびArは上記に同じ）で表わされる新規な１―
置換―３―アリールチオ―４―ヒドロキシピロリ
ジンのトランス異性体およびその誘導体、ならび
にその上述した薬理作用のために動物におけるこ
れらの新規化合物の利用を包含する。 本明細書で使用する“低級アルキル”とは、炭
素数８以下の直鎖または分岐鎖の基を含み、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert―ブチル、アミル、イ
ソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの
基である。 “置換フエニル”とは、フエニル基の１〜３個
の水素が、ハロゲン、―Ｏ―低級アルキル、 ―NHC（Ｏ）CH3、CF3、―Ｃ（Ｏ）CH3、―
CH2CH＝CH2、アルキル、ヒドロキシ、―
OCH2―フエニルおよび―Ｃ（Ｏ）NH2から選択
された１種または２種以上の基で置換されている
フエニルを包含する。 “シクロアルキル”とは、炭素数１〜９のシク
ロアルキル基を意味し、たとえばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルなどの基を含む。 フエニルアルキル基の例はベンジル、すなわち
フエニルメチル、α―メチルベンジル、フエニル
エチル、フエニルプロピル、フエニルブチルなど
である。 一般式の新規化合物の製造に使用される出発
物質は１―ベンジル―３，４―エポキシピロリジ
ンおよび１―エチルけ３，４―エポキシピロリジ
ンであり、これらの化合物の調製は次の反応式で
表わされる。 上記式中、R2は上記に同じである。 これらの調製に使用されるピロリン類は、米国
特許3691198の方法にしたがつて調製される。下
記の調製例２〜４は３，４―エポキシピロリジン
類の実際の合成を例示し、調製例１は１―シクロ
ヘキシル―Δ3―ピロリンの製造を例示する。 調製例 １ １―シクロヘキシル―Δ3―ピロリン ベンゼン4.0にシクロヘキシルアミン5.19Kg
（52.3モル）をとかした溶液を弱い還流状態に加
熱し（92℃）、その後、加熱を止めた。この溶液
に、穏やかな還流を維持する速度で１，４―ジク
ロロブテン1635ｇ（13.1モル）を滴下した。滴下
には３時間かかつた。加熱を再開し、反応物質を
18時間還流温度に加熱した。得られた混合物を約
50℃に冷却し、過して塩酸塩を除去した。液
に二酸化炭素を吹きこんで、過剰のアミンを炭酸
塩として析出させ、これを過により除去した。
減圧蒸留により液から溶媒を除去すると、微量
のベンゼン夾雑物を含有する赤味がかつた液状残
渣の量は1506ｇ（収率76％）であつた。 調製例 ２ １―シクロヘキシル―３，４―エポキシピロリ
ジン・シユウ酸塩 Ｎ―シクロヘキシル―Δ3―ピロリン151.3ｇ
（1.0モル）、濃塩酸100mlおよび水1.8からなる
溶液を、吸収が止まるまで（約６時間）塩素ガス
流で処理した。この溶液を塩化メチレンで洗浄
し、酸性溶液を１晩放置した。次に溶液を50％水
酸化ナトリウムで塩基性にした後、塩化メチレン
で抽出した。合わせた抽出液を濃縮して、185ｇ
のクロロヒドリンを残渣として得た。この残渣
を、水酸化ナトリウムの20％エタノール溶液に
徐々に投入した。混合物を0.5時間撹拌した後、
水3.5を加えた。この混合物を塩化メチレンで
抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮して、154ｇ（92％）のアミンエポキ
シドを得た。NMR分析による結果では、この残
渣は86％のエポキシドと14％の３，４―ジクロロ
―Ｎ―シクロヘキシルピロリジンを含有してい
た。残渣を真空蒸留して、エポキシドを水白色
（water―white）の液体として得た。b.p.71℃／
0.6mmHgこの液体の一部をシユウ酸塩に転化し
て、白色固体を得た。m.p.（エタノールからの再
結晶後）155〜156℃（分解）。 分析：C12H19NO5として 計算値：C56.02；H7.44；N5.44 実測値：C56.05；H7.50；N5.34 調製例 ３ １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン・
シユウ酸塩 Ｎ―ベンジル―Δ3―ピロリン31.8ｇ（0.20モ
ル）、濃塩酸25mlおよび水300mlからなる混合物を
塩素ガス気流で２時間処理した。得られた溶液を
過し、液を20％水酸化ナトリウムで塩基性に
した。塩基性溶液を塩化メチレン各150mlで３回
抽出し、合わせた塩化メチレン抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して、48.5ｇの粗製ク
ロロヒドリンを黒つぽい油状で得た。この油を20
％水酸化ナトリウム200mlと共に0.5時間撹拌し、
水700mlを加え、遊離塩基を100mlづつの塩化メチ
レンで４回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、
34.9ｇ（99％）の粗製エポキシドを黒つぽい油状
で得た。シユウ酸塩は81％の収率で調製された。
95％エタノールからの再結晶は、目的とする塩を
オフホワイト色の針状結晶として与えた。m.
p.148〜149℃（分解）。 分析：C13H15NO5として 計算値：C58.86；H5.76；N5.28 実測値：C58.55；H5.68；N5.25 調製例 ４ １―エチル―３，４―エポキシピロリジン・シ
ユウ酸塩 １―エチルピロリン61ｇ（0.63モル）、濃塩酸
50mlおよび水600mlからなる混合物を塩素ガスで
2.5時間処理した。この混合物を綿を通して過
し、液を100mlづつの塩化メチレンで２回洗浄
した。水層を20％水酸化ナトリウムで塩基性にし
た後、蒸気浴で0.5時間加熱し、各100mlの塩化メ
チレンで３回抽出した。合わせた抽出液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を真空蒸
留して、39.4ｇ（56％）のエポキシドを透明な油
状で得た（b.p.75〜90℃／28mmHg）。このエポキ
シドをシユウ酸塩に転化し、この塩を無水エタノ
ールから再結晶させると、白色針状結晶、m.
p.142〜144℃（分解）が得られた。 分析：C8H13NO5として 計算値：C47.29；H6.45；N6.89 実測値：C47.12；H6.42；N6.82 一般式のトランス異性体化合物の合成は、次
の反応式で例示されるように、１―置換―３，４
―エポキシピロリジンとアリールサルフアイドと
の反応より主として実施される。 式中、R2とArは前記に同じである。一般式
ａの化合物はさらに次の反応式にしたがつてイソ
シアネートと反応させると、一般式ｂの化合物
が製造される。 式中、Ｙは低級アルキルまたはフエニルであ
る。 本発明の新規化合物および新規なその製法は以
下の例示的な実施例によりさらに詳細に説明され
る。ただし、本発明の範囲はこれらに限定されな
い。 実施例 １ トランス―１―フエニルメチル―４―フエニル
チオ―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
8.8ｇ（0.05モル）、チオフエノール6.0ｇ（0.055
モル）および水３滴からなる混合物を１晩蒸気浴
加熱した。混合物を冷却すると固体が晶出した。
この固体を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン
溶液を各50mlの５％水酸化ナトリウムで２回洗浄
した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得た。これは放
置すると固化した。の固体をシクロヘキサンから
再結晶させて、8.6ｇ（60％）の黄褐色固体、m.
p.97〜99℃を得た。 分析：C17H19NOSとして 計算値：C71.54；H6.71；N4.90 実測値：C71.42；H6.75；N4.96 実施例 ２ トランス―１―エチル―４―フエニルチオ―３
―ピロリジノール・シユウ酸塩 Ｎ―エチル―３，４―エポキシピロリジン20.2
ｇ（0.18モル）とチオフエノール19.7ｇ（0.18モ
ル）を混合すると発熱反応が起つた。濃塩酸を１
滴添加すると、反応は激しくなつた。この混合物
を１晩蒸気浴加熱した。得られたゴム状物を塩化
メチレンに溶解し、この溶液を各100mlの５％水
酸化ナトリウムで２回、100mlの水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、28ｇ
の油状物を残渣として得た。この残渣を真空蒸留
して、３，４―ジクロロピロリジン夾雑物を除去
した。釜残液をシユウ酸塩に転化して、28.0ｇ
（58％）の白色固体、m.p.114.5〜116.5℃を得た。 分析：C14H19NO5Sとして 計算値：C53.66；H6.11；N4.47 実測値：C53.55；H6.16；N4.42 実施例 ３ トランス―４―〔（２―クロロフエニル）チオ〕
―１―エチル―３―ピロリジノール 粗製１―エチル―３，４―エポキシピロリジン
11.3ｇ（0.1モル）、２―クロロチオフエノール
14.4ｇ（0.1モル）および濃塩酸１滴からなる混
合物を１晩蒸気浴加熱した。反応混合物を塩化メ
チレンに溶解し、この溶液を各100mlの５％水酸
化ナトリウムで２回、水で１回洗浄した。塩化メ
チレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して、23.8ｇの黒味がかつた油を残渣として得
た。これは石油エーテルと共にこすると固化し
た。析出した固体を別し、シクロヘキサンから
再結晶させて、10ｇ（39％）の黄褐色固体m.
p.90.5〜92.5℃を得た。 分析：C12H16ClNOSとして 計算値：C55.91；H6.26；N5.43 実測値：C56.13；H6.31；N5.40 実施例 ４ トランス―１―エチル―４―〔（４―メチルフ
エニル）チオ〕―３―ピロリジノール １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇと４―メチルチオフエノール19.0ｇの混合物を
100℃に１時間加熱した。この混合物は冷却後に
結晶化したので、シクロヘキサン―イソオクタン
からの再結晶を活性炭処理と共に行なつた。融点
が56〜58℃の生成物の収率は59％であつた。 分析：C13H19NOSとして 計算値：C65.78；H8.07；N5.90 実測値：C65.79；H8.04；N5.86 実施例 ５ トランス―１―エチル―４―〔（４―メチルフ
エニル）チオ〕―３―ピロリジノールエチルカ
ルバミン酸エステル 60mlのベンゼン中の１―エチル―４―（４―メ
チルフエニルチオ）―３―ピロリジノール6.6ｇ
とエチルイソシアネート６ｇとの混合物を65時間
撹拌した。ベンゼンと過剰のエチルイソシアネー
トを真空除去すると、生成物は結晶化した。これ
を石油エーテルから再結晶させた。融点が58〜61
℃の生成物の収率は88％であつた。 分析：C16H24N2O2Sとして 計算値：C62.31；H7.84；N9.08 実測値：C62.32；H7.80；N9.08 実施例 ６ トランス―１―エチル―４―〔（４―メチルフ
エニル）チオ〕―３―ピロリジノール・フエニ
ルカルバミン酸エステル臭化水素酸塩 60mlのベンゼン中の１―エチル―４―（４―メ
チルフエニルチオ）―３―ピロリジノール6.5ｇ
とフエニルイソシアネート3.5ｇの混合物を１時
間撹拌した後、30分間還流させた。ベンゼンを除
去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、酢酸エチルを使用して生成物を溶出させた。
臭化水素酸塩をエーテル中で生成させ、乾燥し
た。融点が186〜189℃の生成物の収率は87％であ
つた。 分析：C20H25N2O2SBrとして 計算値：C54.92；H5.76；N6.40 実測値：C55.07；H5.76；N6.37 実施例 ７ トランス―１―シクロヘキシル―４―フエニル
チオ―３―ピロリジノール 実施例１の方法にしたがつて、ただし１―ベン
ジル―３，４―エポキシピロリジンの代りに１―
シクロヘキシル―３，４―エポキシピロリジンを
使用すると、上記の目的化合物が得られる。 調剤と投与 前出の一般式の薬理活性化合物の有効量を、
治療目的で動物生体内に投与することができる。
投与は、薬学的に許容される担体中の液剤、乳
剤、懸濁液、丸薬、錠剤およびカプセルの状態で
経口的に、或いは滅菌溶液の形態で非経口的に、
というような通常の投与方式および投与形態で行
なわれる。 非経口投与に対しては、担体または賦形剤は、
非経口投与で許容される滅菌液体（例、水）また
は油（例、アンプル中に含まれる落花生油）でよ
い。 軽症の治療の場合または投与の対象が比較的低
体重である場合には、本発明の有効物質は非常に
少量で効果があるが、単位量は、もちろん状況の
緊急度および意図する結果の程度により異なる
が、通常５mg以上であつて、好ましくは25、50ま
たは100mgさらにはそれ以上であろう。25〜200mg
が１単位用量として最適であり、通常のより広い
範囲だと１単位用量として10〜500mgであるよう
に思われる。日用量は1.0〜20mg／Kg／日の範囲
内が好ましい。本発明の有効成分は、上記のよう
に他の薬理活性薬剤と併用してもよい。唯一の必
要なことは、有効成分の量が有効量であること、
すなわち使用する調剤形態で確実に適当な有効量
が得られるようになつていることである。ほぼ同
じ時点でいくつかの単位量形態を投与できるのは
当然である。個々のケースでの厳密な投与量なら
びに日用量の決定は、もちろん医師または獣医の
指示のもとに標準的な医学原理にしたがつてなさ
れよう。 下記の調合例は、本発明の薬理活性化合物のす
べてに対する代表例である。 調合例 (1) カプセル １カプセル当りの有効成分含有量が10mgおよび
50mgのカプセルが調製される。有効成分の量が多
くなるほど、乳糖の量は減らしても構わない。
【表】
別の好ましいカプセル調合例は、より多量の有
効成分を含有するもので、たとえば次のものであ
る。
効成分を含有するもので、たとえば次のものであ
る。
【表】
【表】
ウム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 （式中、R1は水素、低級アルキル、
【式】低級アルキルまたは 【式】フエニルであり； R2は低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
エニルアルキルであり、 Arはフエニルまたはハロゲン、―Ｏ―低級ア
ルキル、【式】―CF3、 【式】―CH2―CH＝CH2、アルキル、ヒ ドロキシ、【式】フエニルもしくは― ONH2で置換されたフエニルである）を有する１
―置換―３―アリールチオ―４―ヒドロキシピロ
リジンおよびその誘導体、ならびにこれらの薬学
的に許容される酸付加塩。 ２ トランス―１―フエニルメチル―４―フエニ
ルチオ―３―ピロリジノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ３ トランス―１―エチル―４―フエニルチオ―
３―ピロリジノールである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ トランス―１―エチル―４―フエニルチオ―
３―ピロリジノール．シユウ酸塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５ トランス―４―［（２―クロロフエニル）チ
オ］―１―エチル―３―ピロリジノールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ トランス―１―エチル―４―［（４―メチル
フエニル）チオ］―３―ピロリジノールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ トランス―１―エチル―４―［（４―メチル
フエニル）チオ］―３―ピロリジノールエチルカ
ルバミン酸エステルである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ８ トランス―１―エチル―４―［（４―メチル
フエニル）チオ］―３―ピロリジノール・フエニ
ルカルバミン酸エステル臭化水素酸塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 下記一般式 （式中、R1は水素であり、R2は低級アルキル
であり、Arはフエニルである。）を有する１―置
換―３―フエニルチオ―４―ヒドロキシピロリジ
ン及び／又はこれらの薬学的に許容される酸付加
塩からなる動物の抑うつ治療用薬剤。 １０ 該化合物がトランス―１―エチル―４―フ
エニルチオ―３―ピロリジノールである特許請求
の範囲第９項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
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| US06/002,103 US4251541A (en) | 1979-01-09 | 1979-01-09 | 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines |
Publications (2)
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