SE435926B - Transisomerer av 1-substituerade-3-aryltio-4-hydroxipyrrolidiner och derivat derav - Google Patents

Transisomerer av 1-substituerade-3-aryltio-4-hydroxipyrrolidiner och derivat derav

Info

Publication number
SE435926B
SE435926B SE8000084A SE8000084A SE435926B SE 435926 B SE435926 B SE 435926B SE 8000084 A SE8000084 A SE 8000084A SE 8000084 A SE8000084 A SE 8000084A SE 435926 B SE435926 B SE 435926B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
trans
ethyl
phenyl
lower alkyl
pyrrolidinol
Prior art date
Application number
SE8000084A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8000084L (sv
Inventor
D A Walsh
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of SE8000084L publication Critical patent/SE8000084L/sv
Publication of SE435926B publication Critical patent/SE435926B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 800DÛ84~? Den antidepressiva aktiviteten visas föreligga med det förfarande som anges av Englehardt, och medarbetare , J. Med. Chem. ll (2): 325 (1968) , varvid de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning administreras till mus intraperitoneellt och effek- tiviteten av föreningarna i blockering av den depressiva effekten, vilka framkallas på mus genom intravenös administration av 2-oxo-3-isobutyl-9,10,dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo[a]- kinolizin (tetrabenazin) bestämdes. Den fria basen av föreningen enligt Exempel 2, nämligen trans-1-etyl-4-fenyltio-3-pyrrolidinol 7 föredrogs på grund av sin antidepressiva effekt med en uppvísad * ED5O på 5,0 mg/kg vid antitetrabenazinprovet, beskrivet ovan.
I enlighet med föreliggande uppfinning erhålles nya trans-3-aryl- tio-4-hydroxipyrrolidínföreningar, vilka har en hög grad av anti- depressiv aktivitet och förfaranden för framställning och använd- ning av dessa föreningar. Åndra ändamål är att tillhandahålla nya förfaranden för behandling av levande djur och speciellt däggdjur i avsikt att lindra ångest och depression.
Ytterligare ändamål framgår för fackmannen och åter andra framgår nedanl Föreliggande uppfinning innefattar nya trans-isomerer av 1-sub- stituerade-3-aryltio-4-hydroxipyrrolidiner och derivat därav som definierades ovan i formel I och definitionerna i samband härmed och utnyttjandet av dessa nya föreningar på levande djur beroende på den farmakologiska effekt som anges ovan och nedan.
Uttrycket “lägre alkyl" betecknar-i beskrivningen och kraven 10 15 20 25 30 8000084-7 raka och grenade kedjor med upp till åtta kolatomer och exempli- fieras av sådana grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,tertiär butyl, amy, isoamyl, hexyl, heptyl, oktyl och liknande.
Uttrycket "substítuerad fenyl" användes i beskrivning och krav för att beteckna fenyl substituerad i 1,2 eller 3 ställningar med en eller flera grupper vald ur gruppen halogen, 50-lägre -OCH?-fenyl och -C(0)NH . _ quql, mc(o)cH3, cF3, -c(o)cH3, -cH2-cH=c|-|2, -.=1| Med"cykloalkyl" betecknas cykloalkyl-grupper med 1-9 kolatomer och innefattar sådana grupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo- pentyl, cyklohexyl och liknande.
Representativa fenylalkylgrupper är benzyl, a-metylbenzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl, och liknande.
Utgångsmateríalen vid framställningen av de nya föreningarna med formeln I är 1-benzyl-3,4-epoxipyrrolidin och 1-etyl-3,4-epoxi- pyrrolidin, vars framställning ubelyses av följande reaktions- schema: R2 Hcl *H'¿T*"> I c1 [u] Rz _- Vattenhaltig el- ler clkoholisk nas- isk lösning 10 15 7 20 25 30 eoouoau-7 där R2 tidigare definierats.
Pyrrolinerna använda vid dessa framställningar framställes i enlighet med det förfarande som anges i amerikanska patentskrif- ten 3,691,198. Framstöllningarna 2-4 beskriver den faktiska 1 syntesen av 3,4-epoxipyrrolidiner och framställning 1 beskriver framställning av 1-cyklohexyl-ÅÄ3-pyrrolin.
Framstöllning 1 1-cyklohexyl-Al3-pyrrolín .En lösning med 5,19 kg (52,3 mol) cyklohexylamin i 4,0 liter ben- zen upphettades under milt återflöde (92°C) varefter upphettningen avbröts. Till lösningen sattes droppvis 1,635 g (13,1 mol) 1,4- diklorbuten med en hastighet som var tillräcklig för att vidmakt- hålla måttligt återflöde, varvid en tid av 3 timmar krävdes. Upp- hettningen fortsatte och reaktanterna upphettades till återflödes- temperatur under 18 timmar. Blandningen kyldes till omkring 50°C' och filtrerades för avlägsnande av klorvëtesaltet. Koldioxid bubblades genom filtratet för föllning av överskottsaminkarbonat- salt, vilket sedan avlögsnades genom filtrering. Lösningen av- lögsnades från filtratet 5genom destillation under förminskat tryck och en rödaktig flytande återstod lätt förorenad med benzen väg- de 1,506 g (utbyte 76,2 %).
Framstöllning 2 1-cyklohexyl-3,4-epoxipyrrolidin-oxalat En lösning av 151,3 g (1,0 mol) N-cyklohexy1- ¿§3-pyrrolín, 100 ml koncentrerad saltsyra och 1,8 [l vatten behandlades med en ström av klorgas till dess upptagningen avstannade (6 timmar). Lösning- en tvüttades med metylenklorid och den sura lösningen tilläts stå 10 15 20 25 30 aoooosa-7 över natten. Lösningen gjordes sedan basisk med 50%-ig natrium- hydroxid och extraherades med metylenklorid. De sammanslagna extrakten koncentrerades , varvid erhölls 185 g 1-klor-2,3- propandiol som en återstod. Återstoden slogs långsamt i en 20%- ig natriumhydroxid-etanol-lösning. Blandningen omrördes under t timme och därefter tillsattes 3,5 l vatten, Blandningen extra- herades med metylenkloríd och de sammanslagna extrakten torkades över natriumsulfat och koncentrerades varvid erhölls 154 g (92%) aminepoxid. Kürnspinnresonansanalys vidade att denna återstod bestod av 86% epoxid och 14% e,4-dikloro-N-cyklohexyl- pyrrolídin. Återstoden vakuumdestillerades , varvid erhölls epoxiden som en vattenklar vötska med en kokpunkt på 700 vid 0,6 mm. En del av vätskan omvandlades till oxalatet varvid er- hölls ett 'vitt fast material med en smöltpunkt på 155-6°C när den omkristalliserades ur etanol.
Analys: Beräknat för C12H,9N05: C 56,02; H, 7,44; Erhållet: C 56,05; H, 7,50; N, 5,44 N, 5,34 fFramä-Eöllnïng 3 1-benzyl-3,4-epoxipyrrolidin-oxalat En blandning av 31,8 g (0,2O mel) N-benzyl- ¿ï3-pyrrolin, 25 l koncentrerad saltsyra och 300 ml vatten behandlades med en ström av klorgas under 2 timmar. Lösningen filtrerades och filt- ratet gjordes basiskt med en 20%-ig natriumhydroxid. Den basiska lösningen extraherades med tre satser på 150 ml metylenklorid.
De sammanslagna metylenkloridextrakten torkades över magnesium- sulfat och índunstades, varvid erhölls 48,5 g av ett orent 1-klor-2,3-propandiol som en mörk olja. Denna olja omrördes med 200 ml 20%-ig natriumhydroxid under 0,5 timmar , varefter 700 1 10 15 20 25 30 8000084-7 vatten tillsattes och basen extraherades med 4 satser med 100 ml metylenklorid. De sammanslagna metylenkloridextrakten torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades varvid erhölls 34,9 g (99%) av aren epoxid som en mörk olja. Oxalatsaltet framställdes med ett utbyte av 81%. Omkristallisation ur 95% etanol gav saltet som vita nålar med en smöltpunkt på 148-49°C/sönderdelning. 5,70; N 5,28 Analys; Beraknqf för c,3H,5No5= c 58,85; H H 5,58; N 5,25 Erhållet: C 58,55; Framstöllning 4 1~Ety1-3,4-epoxipyrrolidin-oxalat En blandning av 61 g (0,63 mal) 1-etylpyrrolin, 50 ml koncentre- rad vattenlösning av HCl och 600 ml vatten behandlades med klorgas under 2,5 timmar. Blandningen filtrerades genom bomull och Filtra- tet tvöttades med två satser på l00 ml metylenklorid. Vattenfasen gjordes basisk med 20%-ig natriumhydroxid, upphettades på ett ång- bad under 0,5 timmar och extraherades med tre satser på 100 ml metylenklorid. De sammanslagna extrakten torkades över vatten- fritt natríumsulfat och koncentrerades och återstoden vakuum- destillerades, varvid erhölls 39,4 g (56 X) av epoxiden som en klar olja (kokpunkt 75-90°C vid 28 mm Hg). Epoxíden omvandlades till oxalatet och saltet omkrístallíserades ur absolut etanol, » varvid erhölls vita nålar med en smültpunkt på 142-4°C.under sönderdelning. _ Analys: Beräknat för C3H13N05: C 47,29; H 6,45; N 6,89 Erhållet: C 47,12; H 6,42; N 6,82 Syntes av de transisomera föreningarna med formeln I sker pri- märt genom reaktionnellan 1-substituerade-3,4-epoxipyrrolidiner 10 15 20 25 30 anooosn-v stelnade sedan den fått stå. Det fasta materialet omkristallisera- des ur cyklohexan varvid erhölls 8,6 g (60%) av ett brunt fast material med en smöltpunkt på 97-99°C. c 71,54; c 71,42; H 6,71; N 4,90 H 6,75; N 4,96 Analys: Beräknat för C17H]9NOS: erhållet ' ExemEel_2 Trons-1-etyl-4-fenyltio-3-pyrrolidinol-oxalat En exotermisk reaktion inträffade när 20,2 g (0,18 mol) N-etyl- 3,4-epoxipyrrolidin och 19,7 g (0,18 mol) tiofenol blandades.
En droppe koncentrerad saltsyra tillsattes och rekatíonen blev kraf- tig. Blandníngen upphettades på ett ångbad över natten. Det gummi- líknande materialet löstes i metylenklorid och lösningen tvüttades med två satser på 100 ml 5%-íg natríumhydroxid och en sats på 100 ml vatten, torkades över-vattenfrítt natríumsulfat och koncen- .trerades varvid erhölls 28 g av en olja som en återstod. Denna återstod utsattes för vakuumdestíllation för avlägsnande av 3,4- dikloropyrrolídin-föroreningar. Återstoden i behållaren omvandla- des till oxolatet med ett utbyte på 28,0 g (50%) som ett vitt fast material med en smöltpunkt på 114,5-116,5°C.
Analys : Beräknat för C14H19NO5S: C 53,66; H 6,11; N 4,47 Erhållet : C 53,55; H 6,16; N 4,42. 1 _ Exempel 3 Trans-4-[(2-klorofeny1)tio]-1-etyl-Sfpyrrolídinol.
En blandning av 11,3 g (0,1 mal) orent 1-etyl-3,4-epoxipyrrolí- din, 14,4 g (0,1 mal) 2-klorotiofenol och 1 droppe koncentrerad 10 15 20 25 30 GÖÛOOSÅ-7 med arylsulfider , vilket exemplífieras av följande reaktionsschema: H0 » S-Ar MJ I R värme t> + ArSH 2 Ia ߧ°"%: |:C> där R2 och Ar tidigare definierats. Föreningar med formeln Ia får vidare reagera med isocyanater för framställning av föreningar med formeln Ib enligt följande reaktionsschema: 3 Y-NC-0 s-Ar L\N'/J Ib Ia Å 2 2 Ho* e s-Ar Id + YNCO \\ 2 -_Z dör V betecknar lögre alkyl eller fenyl.
De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning och de nya för- farandena exemplífieras mera fullständigt i nedanstående exempel.
Exempel 1 Trans-1-fenylmetyl-4-fenyltio-3-pyrrolídinol En blandning av 8,8 g (0,05 mol) 1-benzyl-3,4-epoxipyrrolidin, 6,0 g (0,055 mal) tiofenol och Ã3 droppar vatten upphettades på ett ångbad över natten. Vid kylning av blandningen kristalliserade ett fast material. Det fasta materialet upplöstes i metylenklorid och etylenklorídlösningen tvöttades med två satser på 50 ml 5%-ig natriumhydroxíd. Metylenkloridfasen torkades över vattenfriit 'natríumsulfat och koncentrerades varvid erhölls en gul olja vilken 105 15 20 25 30 aoooosa-7 saltsyra på ett ångbad över natten. Reaktionsblandningen upplöstes i metylenklorid och lösningen tvöttades med två saltser 100 ml 5%-ig natriumhydroxid och en gång med vatten. Metylenkloridfasen' torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades var- vid erhölls 23,8 g av en mörk olja som återstod, vilken stelna- de sedan den behandlats med petroleumeter. Det fasta materialet uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur cyklohexan, varvid erhölls 10 g (39%) av ett mörkt fast ämne med en smält- punkf pa 90,5-92,s°c.
Analys: Beräknat för C12H1óClN0S: C, 55,91; H 6,26; N 5,43 Erhållet :\C 56,13; H 6,31; N 5,40 Exemgel 4 Trans-1-etyl~4-[(4-metylfenyl)tio]-e-pyrrolidinol.
En blandning av 17,0 g 1-etyl-3,4-epoxipyrrolidin och 19,0 g tiofenol upphettades vid 100°C under 1 timme. Blandníngen kristal- liserades vid kylning och omkristaliiserades ur cyklohexan- isooktan med aktivt kol. Produkten erhölls med en smöltpunkg på 56_a°c och 1 ett ufbyfe av 59%.
C 65,78; H 8,07; N 5,90 C 65,79; H 8,04; N 5,86 Analys: Beräknat för C13H19N0S: Erhållet : Exemgel 5 Trans-1-etyl-4-[(4-metylfenyl)tio]-3-pyrro1ídíno1-etyl- karbamat (ester) En blandning av 6,6 g 1-etyl-4-(4-metylfenyltio)-3-pyrrolídinol och 6 g etylisocyanat i 60 ml benzen omrördes under 65 timmar. 10 15 20 25 30 BOOOOSÅ-7 10 Benzen och överskott av etylisocyanat avlügsnddes i vakuum och produkten kristalliserade. Den omkristalliserades ur petroleum- eter, Utbytet var 88% och smültpunkten 58-61°C. c6¿m;HLu;Nmæ c 62,32; H 7,80; N 9,08 Analys: Beräknat för C16H24N2O2S: Érhållet . Exempel 6 ä Trans-1-etyl-4-[(4-metylfenyl)tio]-3-pyrrolídínol - fenylkarbamat (ester)-hydrobromid.
En blandning av 6,5 g 1-etyl-4-(4-metylfenyltio)-3-pyrrolidínol och 3,5 g fenylisocyanat i 60 ml benzen omrördes 1 timme och kokodes under återflöde under 30 minuter. Benienen avlügsnades och återstoden kromatograferades på kíselgel med användning av Et0Ac Aför att eluera produkten. Bromvötesyrasaltet bildades i eter och torkades. Utbytetxar 87 X och smültpunkten var 186-9°C.- C 54,92; H 5,76; N 6,40 C 55,07; H 5,76; N 6,37 Analys: Beräknat för C2OH25N202SBr: Erhållst Exempel 7 Trans-1-cyklohexyl-4-fenyltio-3-pyrrolidinol lFörfarandet enligt Exempel 1 följdes men i stället för l-benzyl- 3,4-epoxi-pyrrolidin användes 1-cyklohexyl-3,44epoxipyrrolídin varvid titelföreningen erhölls.
Beredning och administration.
Effektiva mängder av någon av föregående farmakologiskt aktiva 10 15 20 25 30 8000084-7 11 föreningar med formeln I kan administreras till levande djurkrop- par för terapeutiska ändamål i enlighet med de vanliga förfarandena för administration och i vanliga former, såsom oralt, i lösningar, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter och kapslar i farma- ceutiskt acceptabla bärare ochjparenteralt i form av sterila lösningar.
För parenteral administration kan bäraren eller utspödningsmed- let vara en steril, parenteralt acceptabel vätska, t.ex. vatten eller en parenteralt acceptabel olja, t.ex. arakinolja i ampuller.
Fastän mycket smä mängder av det aktiva materialet enligt föreliggan- de uppfinning är effektivt när mindre terapeutiska resultat önskas eller i fall av administration till subjekt med relativt liten kroppsvikt är enhetsdosen vanligen från omkring 5 mg eller am- kring och företrädesvis 25,50 eller 100 mg eller även högre, be- roende givetvis pä hur pass allvarlig situationen och vilket re- sultät som önskas. 25 till 200 mg förefaller vara en optimal en- hetsdos eller ett vanligen större område för att förefalla att vara omkring 10-500 mg per enhetsdos. Dagliga doser skall före- trädesvis ligga inom området från 1 till 20 mg/kg/dag. Den akti- va ingrediensen enligt uppfinningen kan kombineras med andra farmakologiskt aktiva medel som tidigare angivits. Det enda nödvändiga är att den aktiva ingrediensen utgör en effektiv mängd, dvs så stor att en lämplig effektiv dos erhålles samtidigt med den utnyttjade dosformen. Uppenbarligen kan åtskilliga enhets- dosformer administreras samtidigt. Den exakta, individuella dosen liksom den dagliga dosen bestämmas med standardiserade medicinska principer under ledning av en läkare eller veterinär.
Följande föreningar är representativa för de farmakologiskt ak- 10 15 20 25 30 àoooosu-1 12 tiva föreningarna enligt föreliggande uppfinning.
Q Beredningar 1. Kapslar Kapslar med 10 mg och 50 mg aktiv ingrediens per kapsel framställ- des. Med högre mängder aktiv ingrediens kan en minskning av mängden ' laktas ske.
Typisk b1andning_för inkapsling ëgrmåapsel šgrwåapsel Aktiv ingrediens som salt 10 50 Laktos 259 219 sfarkelse p 126 126 Magnesiumstearat __j¿_ ' __í_ ' Tofalf 399 399 Ytterligare kapselberedningar innehållande högre dos av aktiv in- grediens ör som följer: 100 mg 250 mg 500 mg Ingredienser . per kapsel per kapsel per kagsel Aktiv ingrediens,som salt 100 250 500 Laktas .214 163 . 95 sfaškeise _87 81 '47 Mclgnesiumstearat __4_ _6__ ___8_ Totalt 399 500 650 I varje fall blandades jämnt de utvalda aktiva ingredienserna med laktos, stärkelse och magnesiumstearat och blandningen inkapsla- des. 2. Tabletter En typisk tablettberedning innehållande 5,0 mg aktiv ingrediens per tablett är följande: 10 15 20 25 30 80000-84-7 13 Beredningen kan användas för andra mängder aktiv ingrediens genom justering av mängden ingående dikalciumfosfat.
Per tablett, mg 1. Aktiv ingrediens 10,0 2. Majsstärkelse 15,0 3. Majsstärkelse (pasta) 12,0 4. Lqkfos 35,0 5. Dikalciumfosfat 132,0 6. Kalciumstearat __2¿Q_' Totalt: :202,0 1,2,4 och 5 blandades jämnt. 3 framställdes som en 10 2-ig pasta i vatten. Blandningen granulerades med stärkelsepaston och fick passera som en våt massa genom en sikt med siktnummer 8 mesh.
Det våta grànulatet torkades och siktades genom en sikt med sikt- nummer 12 mesh. De torkade granulerna blandades med kalciumstea- rot och sammanpressades. 3, Injicerbar - 2%-ig steril lösning Eg5_El I Aktiv ingrediens 0 mg. 20 Konserveringsmedel, t.ex. klor- butonol i vikt/volymprocent 0,5 Vatten för injektion q.s.
Lösningen framställdes och gjordes klar genom filtrering och fylldes på ampuller och förseglades och autokloverodes.
Olika modifikationer och ekvivalenter ör uppenbara för fackmannen och kan ske beträffande föreningar, beredningar och förfaranden med föreliggande uppfinning utan att man går utanför uppfinningens IOm.

Claims (8)

:n 10 :35 aoouosn-7
1. Förening IH Patentyrav bestående av 1-substituerad-3-aryltio-4-hydroxi pyrrolidiner eller ett derivat därav med formeln: ß trans-isomer _ O där R betecknar väte. lägre alkyl, -å-NH-dägre alkyl eller l O “ -C-NH-fenyl. R2 betecknar lägre alkyl. cykloalkyl eller fenylalkyl, där Ar betecknar fenyl eller fenyl substituerad med halogen. 0 ~ lägre alkyl. -NHC(0)(CH3). cr, -c -CH -CH=CH . 2 2 alkyl. hydroxí-. -OCH2-fenyl cch -C(0)NH2. Samt farmakologískt acceptabla syraadditions- salter därav.
2. Förening den utgöres
3. Förening den utgöres
4. A. Förening den utgöres
5. Förening den utgöres lidinol.
6. Förening den utgöres dinol. enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att av 1-fenylmetyl-4-íenyltio-3-pyrrolidínol. av att enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d av trans-1-etyl-4-fenyltio-3-pyrrolidínol. av att enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av trans-1-etyl-4-fenyltio-3-pyrrolidinol-oxalat. enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att av trans-4-[12-kloro-fenyl)tiq]-1-ety1-3-pyrro- enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att av.trans-1-etyl-4-[(4-metylfenyl)tiq]-3-pyrroli- U1 H5
7. Förening enligt krav le K ä n n e t e c k n a 6 av att den utgöres av trans-J-etyl-4-[(4-metylfenyl)tiQ]-3-py1ro- lidínoetylkarbamat(ester)_
8. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c K n a d av amt den utgöres av trans-1-etyl-4~[(4-metylíenyl)tiQ]-3-py:ro]i- dinolkarbamat(ester)-hydrobromíd. 10 84000084-7 SÅW®UN¶DRAG Traqsísomerer av 1-substífuerad-3-aryltio-4-hydroxípyrrolídíner och deríyat därav med formeln: N Å 2 visas där R1 betecknar väte, lägre-alkyl, -C(0)NH-lägre-alkyl 'och -C(0)-NH-fenyl; dör R betecknar lägre-alkyl, cykloalkyl 2 eller fenylalkyl; där År befecknar fenyl och subsriíuerad fenyl samf farmakologiskt acceptabla syraaddítionssalter därav. Före- ningarna har anfídepressív aktivitet på djur.
SE8000084A 1979-01-09 1980-01-07 Transisomerer av 1-substituerade-3-aryltio-4-hydroxipyrrolidiner och derivat derav SE435926B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/002,103 US4251541A (en) 1979-01-09 1979-01-09 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8000084L SE8000084L (sv) 1980-07-10
SE435926B true SE435926B (sv) 1984-10-29

Family

ID=21699258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8000084A SE435926B (sv) 1979-01-09 1980-01-07 Transisomerer av 1-substituerade-3-aryltio-4-hydroxipyrrolidiner och derivat derav

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4251541A (sv)
JP (1) JPS5598159A (sv)
CA (1) CA1133912A (sv)
CH (1) CH644361A5 (sv)
DE (1) DE3000623A1 (sv)
FR (1) FR2446280A1 (sv)
GB (1) GB2040931B (sv)
IT (1) IT1130215B (sv)
MX (1) MX6772E (sv)
SE (1) SE435926B (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
CN101182304B (zh) * 2007-11-30 2010-05-12 山东金城医药化工股份有限公司 吡咯烷或n-烷基吡咯烷的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3446897A (en) * 1966-09-30 1969-05-27 Robins Co Inc A H Compositions and methods for the control of cardiac arrhythmia with o-substituted pyrrolidinols and s-substituted thiopyrrolidinols
CH521338A (de) * 1967-03-13 1972-04-15 Robins Co Inc A H Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten
US3577415A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-substituted phenoxypyrrolidines
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE3000623A1 (de) 1980-07-17
FR2446280B1 (sv) 1983-06-10
CH644361A5 (fr) 1984-07-31
GB2040931A (en) 1980-09-03
JPS5598159A (en) 1980-07-25
FR2446280A1 (fr) 1980-08-08
MX6772E (es) 1986-07-09
IT8019100A0 (it) 1980-01-09
IT1130215B (it) 1986-06-11
JPS648620B2 (sv) 1989-02-14
US4251541A (en) 1981-02-17
GB2040931B (en) 1983-04-13
SE8000084L (sv) 1980-07-10
CA1133912A (en) 1982-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2617546B2 (ja) ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法
DE69322707T2 (de) Diphenyl Oxazole-, Thiazole- und Imidazole-Derivate als Inhibitoren der Wiederaufnahme des Adenosins
EP2427425B1 (en) Tetracycline compounds
NZ270083A (en) N-aryl oxazolidin-2-one derivatives and medicaments
DE3047142A1 (de) Basische 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptylaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
IE831652L (en) 3-phenoxyazetidine derivatives.
CS241016B2 (en) Method of new n-(2-(or)pyrrolidinylmethyl)-benzamides production substituted in positions 2,3,4,5,6
US4324787A (en) 2-Oxo-1-pyrrolidineacetic acid compounds and their medicinal use
SE503436C3 (sv) Pyroglutamidderivat
US5411955A (en) Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
US4499286A (en) Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
AT396362B (de) 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate
DD143613A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-piperidino-chinazolin-derivaten
DE69408674T2 (de) Phenylpyrrol-derivate und ihre verwendung als dopamin d3 antagonisten
EP0200947B1 (de) 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze
EP0116347B1 (en) Substituted 1-azaspiro(4.5)decanes and 1-azaspiro(5.5)-undecanes, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments
SE435926B (sv) Transisomerer av 1-substituerade-3-aryltio-4-hydroxipyrrolidiner och derivat derav
EP0091511B1 (en) 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments
CA1133495A (en) Cis and trans-3-aryloxy-4- hydroxypyrrolidines and derivatives thereof
DE4027052C2 (sv)
EP0034647B1 (en) 4-aryloxy-3-phenylpiperidine derivatives, intermediates, a process for the preparation of such compounds and their use as medicaments
US4585785A (en) Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics
DK169267B1 (da) 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8000084-7

Effective date: 19920806

Format of ref document f/p: F