JPS648621B2 - - Google Patents
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- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は動物の抑うつ症、高血圧症または心臓
不整脈の治療に有用な或る種の新規な３―アリー
ルオキシ―４―ヒドロキシピロリジンとその誘導
体のシスおよびトランス異性体、ならびにこれか
ら調製した組成物に関する。 本発明の化合物は本発明以前には入手できなか
つたものである。西独国公開公報2738477には、
本発明と関連する或る種のトランス―３―アリー
ルオキシ―４―ヒドロキシピロリジンおよびピペ
リジン類が開示されているが、この開示は本発明
より後のものである。また、この公報に開示され
た化合物にシス異性体はない。さらに、本発明の
化合物の或る種のものは、ピロリジニル窒素にア
ルキル、フエニルアルキルおよびシクロアルキル
の置換基を有する点でも相違する。 本発明は、重要な薬理作用を有する新規な３―
アリールオキシ―４―ヒドロキシピロリジンとそ
の誘導体のシスおよびトランス異性体を提供す
る。本発明の化合物は下記の一般構造式により
表わされる。 上記式中、 R1は水素、低級アルキル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはＮ―低級アルキルカルバモイルを
表わし、 R2は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
フエニルアルキル、ベンゾイルオキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ―低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ―ジ―低級アルキルカルバモイルまたはパ
ラフルオロベンゾイル低級アルキルを表わし、 Arはフエニル、置換フエニル、１―ナフチル、
２―ナフチル、１―インデニルまたは２―インデ
ニルを表わす。上記一般式の化合物の薬学的に
許容される酸付加塩および第四級塩も本発明の化
合物に包含される。これらの化合物はシスまたは
トランス配置をとりうる。 本発明の化合物は、動物において、抗抑うつ、
降圧および心臓血管作用を示す。 抗抑うつ活性の存在は、E.L.Englehardt et
al.，J.Med.Chem.11(2)，325（1968）に記載の方
法によつて示された。この方法においては、本発
明の新規化合物をマウスに腹腔内投与し、２―オ
キソ―３―イソブチル―９，10―ジメトキシ―
１，２，３，４，６，７―ヘキサヒドロ―11bH
―ベンゾ〔ａ〕キノリジン（テトラベナジン）の
静脈内投与によりマウスに誘発させた抑うつ作用
の遮断における本発明の化合物の有効性を測定し
た。 顕著な抗抑うつ活性が認められた本発明の化合
物は下記の一般式ａを有するものである。 式中、R2は水素、低級アルキルまたはフエニ
ルアルキルであり、Arはフエニルまたは置換フ
エニルである。 特に抗抑うつ活性が高い好適化合物は下記構造
式ｂを有するものである。 一般式ａの化合物の抗抑うつ活性の例を、前
記の抗テトラベナジン試験により求められた有効
量（ED50）で次に示す。
不整脈の治療に有用な或る種の新規な３―アリー
ルオキシ―４―ヒドロキシピロリジンとその誘導
体のシスおよびトランス異性体、ならびにこれか
ら調製した組成物に関する。 本発明の化合物は本発明以前には入手できなか
つたものである。西独国公開公報2738477には、
本発明と関連する或る種のトランス―３―アリー
ルオキシ―４―ヒドロキシピロリジンおよびピペ
リジン類が開示されているが、この開示は本発明
より後のものである。また、この公報に開示され
た化合物にシス異性体はない。さらに、本発明の
化合物の或る種のものは、ピロリジニル窒素にア
ルキル、フエニルアルキルおよびシクロアルキル
の置換基を有する点でも相違する。 本発明は、重要な薬理作用を有する新規な３―
アリールオキシ―４―ヒドロキシピロリジンとそ
の誘導体のシスおよびトランス異性体を提供す
る。本発明の化合物は下記の一般構造式により
表わされる。 上記式中、 R1は水素、低級アルキル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはＮ―低級アルキルカルバモイルを
表わし、 R2は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
フエニルアルキル、ベンゾイルオキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ―低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ―ジ―低級アルキルカルバモイルまたはパ
ラフルオロベンゾイル低級アルキルを表わし、 Arはフエニル、置換フエニル、１―ナフチル、
２―ナフチル、１―インデニルまたは２―インデ
ニルを表わす。上記一般式の化合物の薬学的に
許容される酸付加塩および第四級塩も本発明の化
合物に包含される。これらの化合物はシスまたは
トランス配置をとりうる。 本発明の化合物は、動物において、抗抑うつ、
降圧および心臓血管作用を示す。 抗抑うつ活性の存在は、E.L.Englehardt et
al.，J.Med.Chem.11(2)，325（1968）に記載の方
法によつて示された。この方法においては、本発
明の新規化合物をマウスに腹腔内投与し、２―オ
キソ―３―イソブチル―９，10―ジメトキシ―
１，２，３，４，６，７―ヘキサヒドロ―11bH
―ベンゾ〔ａ〕キノリジン（テトラベナジン）の
静脈内投与によりマウスに誘発させた抑うつ作用
の遮断における本発明の化合物の有効性を測定し
た。 顕著な抗抑うつ活性が認められた本発明の化合
物は下記の一般式ａを有するものである。 式中、R2は水素、低級アルキルまたはフエニ
ルアルキルであり、Arはフエニルまたは置換フ
エニルである。 特に抗抑うつ活性が高い好適化合物は下記構造
式ｂを有するものである。 一般式ａの化合物の抗抑うつ活性の例を、前
記の抗テトラベナジン試験により求められた有効
量（ED50）で次に示す。
【表】
本発明に開示された或る種の化合物の心臓不整
脈に対する阻止作用は次の方法により実証され
る。この方法は、体重が８〜14Kgの雄または雌の
雑種成犬を使用してバルビツール酸塩麻酔下に実
施する。Grass7型ポリグラフを使用して、大腿
動脈血圧（Statham P23ACトランスジユーサ
ー）と心電図（Grass7P4プレアンプリフアイア
ー）を記録した。ウーアバインを最初に40r／Kg
の量で静脈内投与し、次回（第１回の投与から30
分後）は20r／Kg、その後は必要に応じて15分間
隔で10r／Kgの静脈内投与をくり返すことにより、
少なくとも15分間持続する心臓不整脈を生じさせ
た。不整脈が確立した後、試験化合物を１mg／
Kg／minの速度で大腿静脈への点滴
（Harvard942型点滴ポンプ）により投与した。使
用した犬は体重に応じて化合物の含有濃度を調整
することにより、注入液量を１ml／minにした。
少なくとも60分間は維持される洞律動への復帰を
生ずる化合物を、抗不整脈剤として有効であると
判断する。 顕著な抗不整脈作用が認められた本発明の化合
物は、下記の一般式ｃを有するものである。 式中、R2は水素または低級アルキルであり、
Arは１―もしくは２―ナフチルまたは４―もし
くは５―インデニルである。 実施例55の化合物は、前記の試験法において
10.7mg／Kgの最小有効量で顕著な抗不整脈活性を
示す好ましい化合物である。 よつて、本発明の目的は、高度の抗抑うつ作用
を有するシスおよびトランス―３―アリールオキ
シ―４―ヒドロキシピロリジンおよびその誘導
体、ならびにこれらの製造方法を提供することで
ある。 別の目的は、動物における抗不整脈および抗高
血圧作用を有するシスおよびトランス―３―アリ
ールオキシ―４―ヒドロキシピロリジンとその誘
導体を提供することである。 さらに別の目的は、治療の必要な動物、特に哺
乳動物の治療にシスおよびトランス―３―アリー
ルオキシ―４―ヒドロキシピロリジンを抗抑うつ
剤、降圧剤および抗不整脈剤として使用する方法
を提供することである。その他の目的も当業者に
は明らかであり、さらに別の目的は以下の記載か
らも明らかとなろう。 本発明は、上記の一般式（式中、R1，R2お
よびArは上記に同じ）で表わされる新規な３―
アリールオキシ―４―ヒドロキシピロリジンとそ
の誘導体のシスおよびトランス異性体、ならびに
これらの新規化合物の本明細書で述べる薬理作用
のために、これを利用した薬剤または薬剤組成物
を包含する。 明細書で使用する“低級アルキル”とは、炭素
数８以下の直鎖または分岐鎖の基を含み、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、tert―ブチル、アミル、イソ
アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの基
である。 “置換フエニル”とは、フエニル基の１〜３個
の水素が、ハロゲン、Ｏ―低級アルキル、−NHC
（Ｏ）CH3、CF3、−Ｃ（Ｏ）CH3、−CH2CH＝
CH2、アルキル、ヒドロキシ、−OCH2−フエニ
ルおよび−Ｃ（Ｏ）NH2から選択された１種また
は２種以上の基で置換されているフエニルを包含
する。 “シクロアルキル”とは、炭素数３〜９のシク
ロアルキル基を意味し、たとえばシクロプロピ
ル、シクロプチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルなどの基を含む。 フエニルアルキル基の例はベンジル、すなわち
フエニルメチル、α―メチルベンジル、フエニル
エチル、フエニルプロピル、フエニルブチルなど
である。 一般式の新規なトランス異性体化合物の製造
に使用される出発物質は、１―フエニルアルキル
―３，４―エポキシピロリジン（例、１―ベンジ
ル―３，４―エポキシピロリジン）、１―アルキ
ル―３，４―エポキシピロリジン（例、１―エチ
ル―３，４―エポキシピロリジン）、および１―
シクロアルキル―３，４―エポキシピロリジン
（例、１―シクロヘキシル―３，４―エポキシピ
ロリジン）である。 このような１―置換エポキシピロリジン類の製
造は、次の反応式により表わされる。 上記式中、Ｒは低級アルキル、フエニルアルキ
ルまたはシクロアルキルである。一般に、塩素化
工程は２〜６時間で達成され、中間体（）は単
離する必要はない。溶媒抽出により粗製エポキシ
ピロリジンが得られ、これをシユウ酸塩のような
結晶性の塩に転化する。このシユウ酸塩からエポ
キシピロリジンの純粋な遊離塩基を得るには、５
％炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間で分
配し、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、塩
化メチレンを蒸発させればよい。これらの出発物
質の調製に使用されるピロリン類は、米国特許
3691198の方法により調製され、１―シクロヘキ
シル―Δ3―ピロリンの調製法は後出の調製例１
に示す。 一般式のトランス異性体の製造に使用される
エポキシピロリジンの調製は、調製例２〜４に示
す。 一般式の化合物のシス異性体の製造に使用さ
れる出発物質は、調製剤５に示すようなシス―ベ
ンジル―３，４―ピロリジンジオールである。シ
ス―３，４―ピロリジンジオール類は、A.J.Hill
et al.，J.Am.Chem.Soc.76，3548（1954）で最初
に製造された物質である。 調製例 １ １―シクロヘキシル―Δ3―ピロリン ベンゼン4.0にシクロヘキシルアミン5.19Kg
（52.3モル）をとかした溶液を弱い還流状態に加
熱し（92℃）、その後、加熱を止めた。この溶液
に、穏やかな還流を維持する速度で１，４―ジク
ロロブテン1635ｇ（13.1モル）を滴下した。滴下
には３時間かかつた。加熱を再開し、反応物質を
18時間還流温度に加熱した。得られた混合物を約
50℃に冷却し、過した塩酸塩を除去した。液
に二酸化炭素を吹きこんで、過剰のアミンを炭酸
塩として析出させ、これを過により除去した。
減圧蒸留により液から溶媒を除去すると、微量
のベンゼン夾雑物を含有する赤味がかつた液状残
渣の量は1506ｇ（収率76％）であつた。 調製例 ２ １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン・
シユウ酸塩 Ｎ―ベンジル―Δ3―ピロリン31.8ｇ（0.20モ
ル）、濃塩酸25mlおよび水300mlからなる混合物を
塩素ガス気流で２時間処理した。得られた溶液を
過し、液を20％水酸化ナトリウムで塩基性に
した。塩基性溶液を塩化メチレン各150mlで３回
抽出し、合わせた塩化メチレン抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して、48.5ｇの粗製ク
ロロヒドリンを黒つぽい油状で得た。この油を20
％水酸化ナトリウム200mlと共に0.5時間撹拌し、
水700mlを加え、遊離塩基を100mlづつの塩化メチ
レンで４回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、
34.9ｇ（99％）の粗製エポキシドを黒つぼい油状
で得た。シユウ酸塩は81％の収率で調製された。
95％エタノールからの再結晶は、目的とする塩を
オフホワイト色の斜状結晶として与えた。m.
p.148〜149℃（分解）。 分析：C13H15NO5として 計算値：C58.86；H5.76；N5.28 実測値：C58.55；H5.68；N5.25 調製例 ３ １―エチル―３，４―エポキシピロリジン・シ
ユウ酸塩 １―エチルピロリン61ｇ（0.63モル）、濃塩酸
50mlおよび水600mlからなる混合物を塩素ガスで
2.5時間処理した。この混合物を綿を通して過
し、液を100mlづつの塩化メチレンで２回洗浄
した。水層を20％水酸化ナトリウムで塩基性にし
た後、蒸気浴で0.5時間加熱し、各100mlの塩化メ
チレンで３回抽出した。合わせた抽出液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を真空蒸
留して、39.4ｇ（56％）のエポキシドを透明な油
状で得た（b.p.75〜90℃／28mmHg）。このエポキ
シドをシユウ酸塩に転化し、この塩を無水エタノ
ールから再結晶させると、白色針状結晶、m.
p.142〜144℃（分解）が得られた。 分析：C8H13NO5として 計算値：C47.29；H6.45；N6.89 実測値：C47.12；H6.42；N6.82 調製例 ４ １―シクロヘキシル―３，４―エポキシピロリ
ジン・シユウ酸塩 Ｎ―シクロヘキシル―Δ3―ピロリン151.3ｇ
（1.0モル）、濃塩酸100mlおよび水1.8からなる
溶液を、吸収が止まるまで（約６時間）塩素ガス
流で処理した。この溶液を塩化メチレンで洗浄
し、酸性溶液を１晩放置した。次に溶液を50％水
酸化ナトリウムで塩基性にした後、塩化メチレン
で抽出した。合わせた抽出液を濃縮して、185ｇ
のクロロヒドリンを残渣として得た。この残渣
を、水酸化ナトリウムの20％エタノール溶液に
徐々に投入した。混合物を0.5時間撹拌した後、
水3.5を加えた。この混合物を塩化メチレンで
抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮して、154ｇ（92％）のアミンエ
ポキシドを得た。NMR分析による結果では、こ
の残渣は86％のエポキシドと14％の３，４―ジク
ロロ―Ｎ―シクロヘキシルピロリジンを含有して
いた。残渣を真空蒸留して、エポキシドを水白色
（water―white）の液体として得た。b.p.71℃／
0.6mmHg。この液体の一部をシユウ酸塩に転化し
て、白色固体を得た。m.p.（エタノールからの再
結晶後）155〜156℃（分解）。 分析：C12H19NO5として 計算値：C56.02；H7.44；N5.44 実測値：C56.05；H7.50；N5.34 調製例 ５ １―フエニルメチル―３，４―ピロリジンジオ
ール・モノ塩酸塩シス異性体 95％エタノール250ml中のmeso―１，４―ジブ
ロモ―２，３―ジヒドロキシブタン80ｇ（0.32モ
ル）、ベンジルアミン34ｇ（0.32モル）、ヨウ化カ
リウム３ｇおよび炭酸カリウム140ｇ（1.0モル）
からなる混合物を18時間加熱還流させた後、冷却
し、過した。液を濃縮し、残渣を沸騰酢酸エ
チルで数回洗浄した。抽出液を合わせ、少量の水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して、残渣30ｇを得た。これは、１―フエニルメ
チル―３，４―ピロリジンジオール・シス異性体
の収率が48％であることを意味する。その一部を
イソプロピルアルコール中で塩化水素により塩酸
塩に転化し、イソプロピルアルコールからの再結
晶によりオフホワイト色の粒状物質を得た。m.
p.115.0〜116.5℃。 分析：C11H16ClNO2として 計算値：C57.52；H7.02；N6.10 実測値：C57.16；H6.91；N6.01 本発明の一部をなすと共に、本発明の他の化合
物の製造のための反応物質ともなる一般式のト
ランス異性体化合物の合成は、下記の反応式で示
すように適当な１―置換―３，４―エポキシピロ
リジンにアリールオキシ化合物を反応させること
により開始した。 トランス異性体 式中、R2はフエニルアルキル、アルキルまた
はシクロアルキルであり、Arは上記に同じであ
る。 本発明の一部をなすと共に、本発明の他の化合
物に対する反応原料ともなるシス異性体の合成
は、下記の反応式にしたがつて１―ベンジル―
３，４―ピロリジンジオール・シス異性体をAr
―Ｆ化合物と反応させることにより開始した。 シス異性体 式中、Arは上記に同じである。 一般式で上記以外の置換基を有する化合物の
製造においては、トランスまたはシス異性体のい
ずれかの製造に対して下記の方法が使用できる。 塩の状態で製造された化合物の遊離塩基を得る
には、塩を塩化メチレンと５％水酸化ナトリウム
の間で分配させる。塩化メチレン層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮すると、目的の塩基が残渣
として得られる。 本発明の新規化合物とその製造方法を以下の実
施例によりさらに詳しく例示するが、本発明はこ
れらに限定されない。これらの実施例および前出
の説明の考察から容易に認められるように、一般
式の範囲内の多くの化合物は一般式の他の化
合物の合成における中間体として考えることもで
きる。 実施例 １ トランス―４―フエノキシ―１―フエニルメチ
ル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
12.3ｇ、フエノール13.2ｇおよび水３滴からなる
混合物を窒素ガス下で120℃に20時間加熱した。
混合物を冷却後、100mlのエチルエーテルに溶解
した。このエーテル溶液を２×50mlの５％水酸化
ナトリウムで抽出し、次に水洗した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させると、残
渣は14.3ｇであつた。シクロヘキサンからの結晶
化を２回くり返すと、融点が101〜104℃の分析上
純粋な生成物が得られた。収量は理論量の24％で
あつた。 分析：C17H19NO2として 計算値：C75.81；H7.11；N5.20 実測値：C75.71；H7.10；N5.38 実施例 ２ トランス―３―ヒドロキシ―１―メチル―４―
フエノキシ―１―フエニルメチルピロリジニウ
ム・ヨージド 乾燥ジエチルエーテル70ml中のトランス―４―
フエノキシ―１―フエニルメチル―３―ピロリジ
ノール7.0ｇ（26ミリモル）の撹拌された溶液に、
乾燥エチルエーテル30ml中のヨウ化メチル8.0ｇ
（56ミリモル）の溶液を滴下した。この混合物を
２日間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた10.7
ｇの結晶性残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、
乾燥して、10.4ｇ（97％）の白色粉末、m.p.122
〜127℃を得た。 分析：C18H22INO2として 計算値：C52.57；H5.39；N3.41 実測値：C52.78；H5.45；N3.55 実施例 ３ トランス―１―メチル―４―フエノキシ―３―
ピロリジノール 無水エタノール200mlと190プルーフ（95％）エ
タノール100mlにトランス―３―ヒドロキシ―１
―メチル―４―フエノキシ―１―フエニルメチル
ピロリジニウム・ヨージド9.3ｇ（22.6ミリモル）
をとかした溶液を、酸化銀2.6ｇ（11.3ミリモル）
と共に室温で0.5時間撹拌した。酸化銀をさらに
0.2ｇ添加した後、混合物を45℃に加温し、さら
に15分間撹拌した。混合物をセライトで過して
分離し、液の量を200mlに濃縮した。この溶液
を約0.5ｇの10％Pd／Ｃ（パラジウム―チヤコール
担体）触媒で処理し、Parr還元装置でH2と共に
３時間振とうした。得られた懸濁液をセライトで
過し、液を濃縮して、結晶性固体4.3ｇを得
た。この生成物をシクロヘキサンから再結晶させ
て、3.66ｇ（84％）のオフ・ホワイト色の結晶を
得た。m.p.89.0〜90.0℃ 分析値：C11H15NO2として 計算値：C68.37；H7.82；N7.25 実測値：C68.11；H7.83；N7.22 実施例 ４ トランス―３―メトキシ―４―フエノキシ―１
―フエニルメチルピロリジン・シユウ酸塩 50mlのジメチルホルムアミド中の0.72ｇ（0.03
モル）水素化ナトリウム（55％油中懸濁液1.3ｇ、
３×10mlのジエチルエーテルで洗浄したもの）
に、トランス―４―フエノキシ―１―フエニルメ
チル―３―ピロリジノール8.1ｇ（0.03モル）を
混合し、水素の発生が止むまで撹拌した。ヨウ化
メチル4.3ｇ（0.03モル）を添加し、混合物を18
時間撹拌した。反応混合物の処理は、水400mlに
投入し、３×100mlのジエチルエーテルで抽出す
ることにより行なつた。ジエチルエーテルを蒸発
させると、7.9ｇの残渣が残つた。石油エーテル
を加えて、出発物質を析出させ、これを去し
た。母液の蒸発後に残つた残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフ処理し、10％アセトン／ベンゼンで
生成物を溶出させた。NMRで純粋な生成物の収
量は5.0ｇ（59％）であつた。少量をイソプロピ
ルアルコール中でシユウ酸塩に転化し、イソプロ
ピルアルコールから再結晶させた。m.p.122〜125
℃。 分析：C20H23NO6として 計算値：C64.33；H6.21；N3.75 実測値：C63.93；H6.21；N3.69 実施例 ５ トランス―３―メトキシ―４―フエノキシピロ
リジン・フマル酸塩 エタノール70mlに３―メトキシ―４―フエノキ
シ―１―フエニルメチルピロリジン4.2ｇ（0.015
モル）をとかした溶液を約0.2ｇのpd／Ｃ触媒で
処理し、Parr装置で水素雰囲気下に60℃で３時
間振とうした。冷却後、混合物を過し、溶媒を
蒸発させた。得られた2.9ｇ（100％）の粗生成物
（NMRで純度良好）をイソプロピルアルコール
中でフマル酸塩に転化した。淡黄色の析出物の融
点は134〜136℃であつた。 分析：C15H19NO6として 計算値：C58.25；H6.19；N4.53 実測値：C58.15；H6.27；N4.46 実施例 ６ トランス―４―フエノキシ―３―ピロリジノー
ル・フマル酸塩 エタノール200mlに１―ベンジル―４―フエノ
キシ―３―ピロリジノール14.8ｇをとかした溶液
を約３ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、Parr還元
装置を用いて60℃で水素と共に５時間振とうし
た。得られた懸濁液を冷却し、過し、溶媒を減
圧蒸発した。残渣をイソプロピルアルコール中で
フマル酸塩に転化した。m.p.158〜162℃の生成物
の収量は14.1ｇ（87％）であつた。 分析：C14H17NO6として 計算値：C56.95；H5.80；N4.74 実測値：C56.91；H5.97；N4.78 実施例 ７ トランス―１―（４―フルオロフエニル）―３
―（３―ヒドロキシ―４―フエノキシ―１―ピ
ロリジニル）―１―プロパノン ４―フエノキシ―３―ピロリジノール3.6ｇ
（0.02モル）、β―ジメチルアミノ―ｐ―フルオロ
プロピオフエノン塩酸塩５ｇ（0.0215モル）、炭
酸カリウム10ｇおよびジメチルホルムアミド50ml
からなる混合物を、反応混合物に窒素ガスを吹き
こみながら、撹拌下に70℃に６時間加熱した。こ
の混合物を水中に投じ、ベンゼンで２回抽出し
た。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮して、残渣として6.1ｇの油を得た。
この油を130ｇのシリカゲルでクロマトグラフ処
理した。目的化合物を20％アセトン／ベンゼンで
溶出させ、2.6ｇ（39％）の油を得た。これは放
置すると徐々に結晶化した。この固体を石油エー
テル／ジエチルエーテルから再結晶させて、白色
固体、m.p.77〜80℃を得た。 分析：C19H20FNO3として 計算値：C69.28；H6.12；N4.25 実測値：C69.43；H6.23；N4.18 実施例 ８ トランス―４―（４―クロロフエノキシ）―１
―フエニルメチル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
12.3ｇ、ｐ―クロロフエノール18.0ｇおよび水３
滴からなる混合物を窒素ガス下で120℃に20時間
加熱した。混合物を冷却後、100mlのジエチルエ
ーテルに溶解した。このエーテル溶液を２×50ml
の５％水酸化ナトリウムで抽出し、水洗した。無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発さ
せると、残渣の量は14.3ｇであつた。シクロヘキ
サンからの再結晶を２回行なうと、分析上純粋な
生成物4.7ｇ（29％）が得られた。m.p.101〜104
℃。 分析：C17H18ClNO2として 計算値：C67.21；H5.97；N4.61 実測値：C67.35；H6.10；N4.69 実施例 ９ トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―｛フエニルメチル〔カルボニルビス（オキ
シ）〕｝―１―ピロリジンカルボン酸フエニルメ
チルエステル トランス―４―（４―クロロフエノキシ）―１
―フエニルメチル―３―ピロリジノール14.0ｇ
（0.046モル）とトリエチルアミン５ｇ（0.05モ
ル）を200mlのベンゼンにとかした溶液を、ベン
ゼン100ml中のベンジルクロロホルメート30.0ｇ
（0.175モル）の冷溶液（15℃）に滴下した。混合
物を室温まで昇温させ、１晩撹拌した。析出物を
去し、液を濃縮し、残渣を高真空下で加熱し
て、過剰の反応原料と副生物を除去した。得られ
たゴム状物質をシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、目的生成物を20％アセトン／ベンゼンで溶出
させた。蒸発後に５ｇの生成物が得られた。 実施例 10 トランス―４―（４―クロロフエノキシ）―３
―ピロリジノール臭化水素酸塩 ３―（４―クロロフエノキシ）―４―｛フエニ
ルメチル〔カルボニルビス（オキシ）〕｝―１―ピ
ロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル・ト
ランス異性体５ｇをエタノール30mlと48％臭化水
素酸50mlにとかした溶液を、115℃に16時間加熱
した後、冷却し、水100mlで希釈した。この溶液
を２×50mlの塩化メチレンで抽出し、水層を蒸発
乾固した。残留した粉末は、収率82％で得られた
融点190〜192℃の目的生成物であつた。 分析：C10H13NO2BrClとして 計算値：C40.77；H4.45；N4.76 実測値：C41.01；H4.46；N4.85 実施例 11 トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―１―ピロリジンカルボキサミド ４―（４―クロロフエノキシ）―３―ピロリジ
ノール4.4ｇとニトロ尿素2.8ｇを90％エタノール
100mlにとかした溶液を50℃に20時間加熱した。
溶媒の一部を真空下で除去した後、残留するスラ
リーを50mlの水で希釈した。析出物を別し、ア
セトンと共につき砕き、過し、乾燥した。収量
1.8ｇ；m.p.223〜225℃ 分析：C11H13N2O3Clとして 計算値：C51.47；H5.11；N10.91 実測値：C51.18；H5.02；N10.88 実施例 12 トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―１―ピロリ
ジンカルボキサミド ４―（４―クロロフエノキシ）―３―ピロリジ
ノール3.5ｇ、ジメチルカルバミルクロリド1.8ｇ
およびトリエチルアミン1.7ｇを300mlの塩化メチ
レンにとかした溶液を60時間撹拌した。溶媒を真
空除去し、ベンゼン300mlを加え、混合物を２時
間還流した後、過した。溶媒蒸発後、残渣をシ
クロヘキサン／ベンゼンに溶解し、活性炭処理し
た。次いで生成物を晶出させ、別し、シクロヘ
キサン／ベンゼンから再結晶させた。m.p.137〜
142℃。 分析：C13H17N2O3Clとして 計算値：C54.84；H6.02；N9.84 実測値：C54.64；H6.01；N9.77 実施例 13 トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―Ｎ―メチル―１―ピロリジンカ
ルボキサミド・ヘミ水和物 ４―（４―クロロフエノキシ）―３―ピロリジ
ノール0.9ｇを50mlの塩化メチレンにとかした溶
液を０℃に冷却し、塩化メチレン５ml中のメチル
イソシアネート0.24ｇを10分間かけて滴下した。
冷却を中止し、撹拌を１時間続けた。その後、溶
媒を除去し、残渣をジメチルスルホキシド／水か
ら結晶化させた。m.p.95.0〜98.5℃。 分析：C12H15N2O3Clとして 計算値：C51.53；H5.77；N10.02 実測値：C51.64；H5.79；N10.09 実施例 14 トランス―３―｛〔（メチルアミノ）カルボニ
ル〕オキシ｝―４―（４―クロロフエノキシ）
―Ｎ，Ｎ―ジメチル―１―ピロリジンカルボキ
サミド トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―１―ピロリジ
ンカルボキサミド1.0ｇ（0.003モル）とメチルイ
ソシアネート1.0ｇ（0.02モル）を20mlの塩化メ
チレンにとかした溶液を室温で48時間放置した。
溶液の濃縮後に残つた油は、放置により結晶化し
た。この固体をベンゼン／シクロヘキサンから再
結晶させて、0.6ｇ（50％）の白色固体を得た。
m.p.132〜134℃。 分析：C15H20ClN3O4として 計算値：C52.71；H5.90；N12.29 実測値：C53.09；H5.96；N12.28 実施例 15 トランス―４―（２，６―ジクロロフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ル １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
35.0ｇと２，６―ジクロロフエノール32.6ｇから
なる混合物を125℃に３時間加熱した。この混合
物を冷却し、塩化メチレンに溶解し、希水酸化ナ
トリウムで抽出した。溶媒蒸発後の残渣をカラム
クロマトグラフイーで精製した。生成物を30％酢
酸エチル／ベンゼンで溶出させ、シクロヘキサン
から結晶化させた。収量は43ｇ（64％）であつ
た。m.p.78〜80℃。 分析：C17H17NO2Cl2として 計算値：C60.37；H5.07；N4.14 実測値：C60.42；H5.06；N4.12 実施例 16 トランス―３―（２，６―ジクロロフエノキ
シ）―４―｛フエニルメチル〔カルボニルビス
（オキシ）〕｝―１―ピロリジンカルボン酸フエ
ニルメチルエステル トランス―１―ベンジル―４―（２，６―ジク
ロロフエノキシ）―３―ピリジノール3.4ｇとト
リエチルアミン1.05ｇをベンゼン25mlにとかした
溶液を、ベンゼン20ml中のベンジルクロロホルメ
ート4.0ｇの溶液に滴下した。滴下が終了した後、
混合物を30分間撹拌し、次いで過し、溶媒を減
圧蒸発させた。残渣を50mlの塩化メチレンに溶解
し、ベンジルクロロホルメート6.0ｇを加えた。
この混合物を１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理した。生成
物を20％酢酸エチル／ベンゼンで溶出させた後、
結晶化するまで石油エーテルと共に撹拌した。得
られた白色結晶は4.7ｇ（90％）で、融点は93〜
95℃であつた。 分析：C26H23NO6Cl2として 計算値：C60.48；H4.49；N2.71 実測値：C60.61；H4.55；N2.76 実施例 17 トランス―４―（２，６―ジクロロフエノキ
シ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩 ３―（２，６―ジクロロフエノキシ）―４―
｛フエニルメチル〔カルボニルビス（オキシ）〕｝
―１―ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエス
テル・トランス異性体12.2ｇをエタノール120ml
と48％臭化水素酸140mlにとかした溶液を125℃で
16時間撹拌し、冷却後、水300mlで希釈した。得
られた溶液を２×100mlの塩化メチレンで抽出し、
水層を蒸発乾固した。残渣を30％ジエチルエーテ
ル／イソプロピルアルコールと共につき砕くと、
白色結晶性の臭化水素酸塩7.4ｇ（95％）が得ら
れた。m.p.192〜195℃。 分析：C10H12NO2BrCl2として 計算値：C36.51；H3.68；N4.26 実測値：C36.49；H3.72；N4.36 実施例 18 トランス―４―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ル塩酸塩 １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
21.5ｇ（0.12モル）、２，３―ジクロロフエノー
ル27.8ｇ（0.17モル）および濃塩酸２滴からなる
混合物を120℃に１晩加熱した。得られた黒つぽ
い混合物を塩化メチレンに溶解し、各100mlの５
％水酸化ナトリウムで４回、水で１回洗浄した。
塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム―水酸化カ
リウム上で乾燥し、濃縮して、残渣として黒つぽ
いゴム状物35.8ｇを得た。このゴム状物質を800
ｇのシリカゲルでクロマトグラフ処理し、生成物
をアセトン／ベンゼン溶液で溶出させた。適当な
画分を合わせて濃縮すると、25ｇ（60％）の油が
得られた。この油の一部を塩酸塩に転化して、白
色の固体、m.p.219〜222℃を得た。 分析：C17H18Cl3NO2として 計算値：C54.50；H4.84；N3.74 実測値：C54.53；H4.82；N3.53 実施例 19 トランス―４―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―１―〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
―３―ピロリジノール トランス―４―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノール
塩酸塩8.5ｇ（0.023モル）と塩化メチレン100ml
との混合物を冷却し、塩化メチレン100mlにベン
ジルクロロホルメート23ｇ（0.125モル）をとか
した溶液で滴下処理した。得られた混合物を室温
で48時間撹拌した後、水、2N塩酸、５％水酸化
ナトリウムおよび水で順に洗浄した。塩化メチレ
ン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、100℃／
1.0mmHgで真空蒸留して、塩化メチレン、過剰の
ベンジルクロロホルメートおよび塩化ベンジルを
除去した。カマ残液のNMR分析は、酸素のみが
置換されていることを示した。この残液にさらに
25mlのベンジルクロロホルメートと100mlの塩化
メチレンを加え、得られた溶液を室温で48時間撹
拌した。反応混合物を上記のように精製して、残
液14.6ｇを得た。これを300ｇのシリカゲルでク
ロマトグラフ処理した。このクロマトグラフイー
により、二置換化合物（実施例20参照）5.6ｇと
共に、本実施例の目的化合物1.0ｇが白色固体、
m.p.130〜132℃（ベンゼンからの再結晶後）とし
て得られた。 分析：C16H17Cl2NO4として 計算値：C56.56；H4.48；N3.67 実測値：C56.80；H4.48；N3.67 実施例 20 トランス―３―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―４―｛フエニルメチル〔カルボニルビス
（オキシ）〕｝―１―ピロリジンカルボン酸フエ
ニルメチルエステル この二置換化合物は、実施例19におけるクロマ
トグラフイー分離により5.6ｇの量で得られた。 実施例 21 トランス―４―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩 ３―（２，３―ジクロロフエノキシ）―４―
｛フエニルメチル〔カルボニルビス（オキシ）〕｝
―１―ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエス
テル・トランス異性体5.6ｇ（0.011モル）、エタ
ノール60mlおよび48％臭化水素酸70mlからなる混
合物を125℃に１晩加熱した。この混合物を150ml
の水中に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。
水層を濃縮して、油状の残渣を得た。これは放置
すると結晶化した。この固体をイソプロピルアル
コール／ジエチルエーテルで洗浄し、別し、イ
ソプロピルアルコール／ジエチルエーテルから再
結晶すると、1.5ｇ（45％）の桃色の固体が得ら
れた。m.p.134〜138℃。 分析：C10H12BrCl2NO2として 計算値：C36.51；H3.68；N4.26 実測値：C36.54；H3.69；N4.32 実施例 22 トランス―１―ベンジル―４―（３―メチルフ
エノキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩 １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
17.5ｇとｍ―クレゾール20ｇとの混合物を、窒素
ガス雰囲気下に115℃に18時間加熱した。冷却後、
混合物をベンゼンに溶解し、５％水酸化ナトリウ
ムで洗浄して過剰のクレゾールを除去した。次に
シリカゲル50ｇとの撹拌により、着色物質の大部
分を除去した。得られた溶液の量を減らし、残留
物の一部を塩酸塩に転化した。この塩は、イソプ
ロピルアルコール／ジエチルエーテルからの再結
晶後に融点が163〜165℃であつた。 分析：C18H22NO2Clとして 計算値：C67.60；H6.93；N4.38 実測値：C67.39；H6.97；N4.43 実施例 23 トランス―４―（３―メチルフエノキシ）―３
―ピロリジノール・シユウ酸塩 １―ベンジル―４―（３―メチルフエノキシ）
―３―ピロリジノール8.2ｇを150mlのエタノール
にとかした溶液を約0.5ｇの10％pd／Ｃ触媒で処
理し、Parr装置内で水素と共に60℃で２時間振
とうした。得られた懸濁液を冷却し、過し、溶
媒を真空蒸発させた。残渣の遊離塩基をイソプロ
ピルアルコール中でシユウ酸塩に転化し、過
し、乾燥した。この塩は86％の収率で得られ、融
点は150〜155℃であつた。 分析：C13H17NO5として 計算値：C55.12；H6.05；H4.94 実測値：C54.75；H6.07；N5.06 実施例 24 トランス―４―（２，３―ジメチルフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ル １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
17.5ｇ（0.10モル）、２，３―ジメチルフエノー
ル18.3ｇ（0.15モル）および濃塩酸２滴からなる
混合物を窒素雰囲気下で120℃に１晩加熱した。
反応混合物を塩化メチレンに溶解し、各100mlの
５％水酸化ナトリウムで４回、水で１回洗浄し
た。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム―水酸
化カリウム上で乾燥後、濃縮して、残渣として
28.6ｇの黒つぽい油を得た。この油を600ｇのシ
リカゲルでクロマトグラフ処理し、生成物をアセ
トン／ベンゼン溶液で溶出させた。適当な画分を
合わせて、濃縮すると、油が得られ、これは放置
すると結晶化した。この固体をリグロインから再
結晶させて、9.1ｇ（31％）の白色固体を得た。
m.p.100〜104℃。 分析：C19H23NO2として 計算値：C76.74；H7.80；N4.71 実測値：C76.92；H7.86；N4.80 実施例 25 トランス―４―（２，３―ジメチルフエノキ
シ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩 トランス―４―（２，３―ジメチルフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノール
9.1ｇ（0.031モル）をエタノール100mlにとかし
た溶液を、10％pd／Ｃ触媒により60℃，50psi
（3.5Kg／cm2）で水素の吸収が止まるまで水素化し
た。反応混合物をセライトにより過し、液を
濃縮して、油状の残渣を得た。これは放置すると
固化した。この固体を臭化水素酸塩に転化し、こ
の塩をイソプロピルアルコール／酢酸エチル／ジ
エチルエーテルから再結晶させて、4.9ｇ（55％）
の黄褐色針状結晶、m.p.152〜153℃を得た。 分析：C12H18BrNO2として 計算値：C50.01；H6.30；N4.86 実測値：C50.29；H6.42；N4.85 実施例 26 トランス―４―（２―メトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール 粗製１―ベンジル―３，４―エポキシピロリジ
ン40ｇとグアヤコール70ｇとの混合物を120℃に
20時間加熱した。その後、アスピレーター真空を
利用して、過剰のグアヤコールを留去した。残渣
を塩化メチレンに溶解し、希水酸化ナトリウムで
抽出した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。54ｇの残渣を
シリカゲル１Kgでクロマトグラフ処理し、生成物
を50％酢酸エチル／ベンゼンで溶出させ、シクロ
ヘキサンから結晶化させた。収率27％；m.p.115
〜117℃。 分析：C18H21NO3として 計算値：C72.22；H7.07；N4.68 実測値：C72.30；H7.04；N4.70 実施例 27 トランス―４―（２―メトキシフエノキシ）―
３―ピロリジノール・フマル酸塩 １―ベンジル―４―（０―メトキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノール11.5ｇを200mlのエタ
ノールにとかし溶液を、約２ｇの10％Pd／Ｃ触
媒で処理し、Parr還元装置を用いて60℃で水素
と共に５時間振とうした。得られた懸濁液を冷却
した後、過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣の
遊離塩基をフマル酸塩に転化した。収量9.8ｇ
（78％）、m.p.158〜160℃。 分析：C15H19NO7として 計算値：C55.38；H5.89；N4.31 実測値：C55.38；H5.89；N4.13 実施例 28 トランス―４―（４―メトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
17.5ｇ（0.10モル）、ｐ―メトキシフエノール13.4
ｇ（0.11モル）および水３滴からなる混合物を蒸
気浴で１晩加熱した。黒つぽい残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、溶液を各50mlの５％水酸化ナトリウ
ムで２回洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた後、濃縮して、粘稠な黒
つぽい油23.7ｇを得た。この油を480ｇのシリカ
ゲル60でクロマトグラフ処理し、生成物を１：１
ベンゼン／エーテル溶液で溶出させた。適当な画
分を合わせて濃縮し、黄色の油10.0ｇを得た。こ
れは、器壁をこすると結晶化した。この固体をシ
クロヘキサンから再結晶させて、7.2ｇ（24％）
の黄褐色の固体m.p.84〜85℃を得た。 分析：C18H21NO3として 計算値：C72.22；H7.07；N4.68 実測値：C72.20；H7.15；N4.61 実施例 29 トランス―４―（４―メトキシフエノキシ）―
３―ピロリジノール・シユウ酸塩（３：４） トランス―４―（４―メトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール4.0ｇ
（0.0134モル）を75mlのエタノールにとかした溶
液を、0.4ｇの10％pd／Ｃ触媒により60℃で１晩
水素化処理した。反応混合物を冷却後、セライト
を通して過し、液を濃縮して、塩基を白色固
体として得た。この固体をシユウ酸塩に転化し、
メタノールから再結晶して、白色フレーク状物質
を得た。m.p.173〜175℃（分解） 分析：C41H53N3O25として 計算値：C52.40；H5.68；N4.47 実測値：C52.17；H5.62；N4.66 実施例 30 トランス―４―（２―エトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
45.5ｇ（0.26モル）（76％エポキシド60ｇ）、ｏ―
エトキシフエノール48ｇ（0.35モル）および濃塩
酸８滴からなる混合物を145℃に16時間加熱した。
この混合物を冷却後、塩化メチレンに溶解し、希
水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下で除去した。残渣を、１Kgのシリカゲル上で、
20％アセトン／ベンゼンを溶離剤としてクロマト
グラフ処理した。シクロヘキサンからの再結晶を
２回くり返すと、8.0ｇ（10％）の黄褐色針状結
晶、m.p.88.5〜90.0℃が得られた。 分析：C19H23NO3として 計算値：C72.82；H7.40；N4.47 実測値：C72.64；H7.39；N4.56 実施例 31 トランス―４―（２―エトキシフエノキシ）―
３―ピロリジノール・フマル酸塩 トランス―４―（２―エトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール7.4ｇ
（24ミリモル）を150mlの無水エタノールにとかし
た溶液を約0.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、
Parr還元装置内で水素と共に60℃で1.5時間振と
うした。この混合物を冷却し、過し、液を濃
縮した。残渣（5.3ｇ，100％）をイソプロピルア
ルコール中でフマル酸塩に転化して、白色粉末、
m.p.173.0〜174.5℃を得た。 分析：C16H21NO7 計算値：C56.63；H6.24；N4.13 実測値：C56.60；H6.27；N4.12 実施例 32 トランス―４―〔４―（フエニルメトキシ）フ
エノキシ〕―１―フエニルメチル―３―ピロリ
ジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン40
ｇと４―ベンゾキシフエノール42ｇとの混合物を
130℃に８時間加熱した。冷却後、混合物は結晶
化した。石油エーテル／シクロヘキサンからの結
晶化を３回くり返すと、融点が98.0〜100.0℃の
羽毛状白色結晶6.0ｇ（８％）が得られた。 分析：C24H25NO3として 計算値：C76.78；H6.71；N3.73 実測値：C76.83；H6.82；N3.57 実施例 33 トランス―４―（４―ヒドロキシフエノキシ）
―３―ピロリジノール・ヘミシユウ酸塩 エタノール150ml中の１―ベンジル―４―（４
―ベンゾキシフエノキシ）―３―ピロリジノール
6.0ｇを約１ｇのPd／Ｃ触媒で処理し、Parr装置
内で60℃において水素と共に３時間振とうした。
反応混合物を冷却し、過し、エタノールを除去
した。イソプロピルアルコール／アセトン中でシ
ユウ酸塩に転化し、90％エタノールから再結晶さ
せた。この塩は235℃で分解した。 分析：C11H14NO5として 計算値：C55.00；H5.87；N5.83 実測値：C54.54；H5.83；N5.65 実施例 34 トランス―４―（３―トリフルオロメチルフエ
ノキシ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジ
ノール・シユウ酸塩 １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
24.0ｇと３―トリフルオロメチルフエノール22.2
ｇとの混合物を130℃に３時間加熱した。混合物
を冷却後、塩化メチレンに溶解し、希水酸化ナト
リウムで抽出した。溶媒蒸発後の残渣をカラムク
ロマトグラフイーにより精製した。30％酢酸エチ
ル／ベンゼンを用いて溶出させた生成物の収量は
17.7ｇ（38％）であつた。少量をシユウ酸塩に転
化した。この塩の融点は139〜141℃であつた。 分析：C20H20NO6F3として 計算値：C56.21；H4.72；N3.28 実測値：C56.48；H4.77；N3.44 実施例 35 トランス―４―（３―トリフルオロメチルフエ
ノキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩 トランス―１―ベンジル―４―（３―トリフル
オロメチルフエノキシ）―３―ピロリジノール
12.6ｇを200mlのエタノールにとかした溶液を、
約２ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、Parr還元装
置で水素と共に60℃で16時間振とうした。この懸
濁液を冷却後、過し、溶媒を減圧蒸発させた。
残渣をエーテルに溶解し、塩酸塩に転化した。融
点が145〜148℃の目的生成物の収量は9.8ｇ（93
％）であつた。 分析：C11H13NO2ClF3として 計算値：C46.58；H4.62；N4.94 実測値：C46.42；H4.68；N5.07 実施例 36 トランス―４―〔（４―ヒドロキシ―１―フエ
ニルメチルピロリジン―３―イル）オキシ〕ベ
ンズアミド １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン28
ｇと４―ヒドロキシベンズアミド20.6ｇとの混合
物を130℃に８時間加熱した。冷却後の混合物を
シリカゲルカラムで処理し、５％メタノール／酢
酸エチルを用いて目的生成物を溶出させ、これを
クロロホルム／ベンゼン／メタノールから結晶化
させた。融点が133.0〜136.0℃の生成物が19％の
収率で得られた。 分析：C18H20N2O3として 計算値：C69.21；H6.45；N8.97 実測値：C69.11；H6.46；N8.82 実施例 37 トランス―４―〔（―４―ヒドロキシ―３―ピ
ロリジニル）オキシ〕ベンズアミド ４―〔（４―ベンズアミド）オキシ〕―１―ベ
ンジル―３―ピロリジノール８ｇを約１ｇの10％
Pd／Ｃ触媒で処理し、エタノール100mlに溶解
し、60℃で水素と共に４時間振とうした。この懸
濁液を冷却後、過した。沈殿を熱メタノールで
洗浄し、洗液を母液と合わせた。溶媒蒸発により
150mlに濃縮し、１晩冷却した。析出した生成物
を別し、乾燥した。収率80％、融点199〜204℃
（分解）。 分析：C11H14N2O3として 計算値：C59.45；H6.35；N12.61 実測値：C59.47；H6.45；N12.57 実施例 38 トランス―Ｎ―｛４―〔（４―ヒドロキシ―１
―フエニルメチル―３―ピロリジニル）オキ
シ〕フエニル｝アセトアミド １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
35.0ｇ、ｐ―アセトアミドフエノール30.2ｇおよ
び水２滴からなる混合物を125℃に３時間加熱し
た。この混合物を次いで冷却し、50％酢酸エチ
ル／ベンゼンに溶解し、希水酸化ナトリウムで洗
浄した。溶媒除去後、残渣の量は56ｇであつた。
370ｇのシリカゲルを用いてこれをクロマトグラ
フ処理し、生成物を酢酸エチルで溶出させた。50
％酢酸エチル／ベンゼンから結晶化させると、融
点が130〜132℃の生成物が26.1ｇ（40％）の収量
で得られた。 分析：C19H22N2O3 計算値：C69.92；H6.79；N8.58；O14.7 実測値：C69.61；H6.69；N8.44 実施例 39 トランス―Ｎ―｛４―〔（４―ヒドロキシ―３
―ピロリジニル）オキシ〕フエニル｝アセトア
ミド・ヘミフマル酸塩 １―ベンジル―４―（４―アセトアミドフエノ
キシ）―３―ピロリジノール12.4ｇを200mlのエ
タノールにとかした溶液を約２ｇの10％Pd／Ｃ
触媒で処理し、Parr還元装置により60℃で水素
と共に16時間振とうした。この懸濁液を冷却後、
過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣の量は９ｇ
で、これをフマル酸塩に転化し、イソプロピルア
ルコールから再結晶させた。塩の収量は10.2ｇ
（90％）で、融点は200〜205℃であつた。 分析：C14H18N2O5として 計算値：C57.14；H6.17；N9.52 実測値：C56.90；H6.22；N9.29 実施例 40 トランス―４―（１―ナフタレニルオキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール・シ
ユウ酸塩 粗製１―ベンジル―３，４―エポキシピロリジ
ン17.5ｇ（0.10モル）、１―ナフトール15.0ｇ
（0.11モル）および濃縮酸１滴からなる混合物を
蒸気浴で１晩加熱した。黒つぽい混合物を塩化メ
チレンに溶解し、この溶液を各50mlの５％水酸化
ナトリウムで３回抽出した。塩化メチレン層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残渣と
して25.5ｇ（80％）の黒いゴム状物質を得た。こ
の残渣を500ｇのシリカゲルでクロマトグラフイ
ー処理し、生成物を酢酸エチル／ベンゼン（１：
１）で溶出させて、9.9ｇ（31％）の白色固体を
得た。シクロヘキサンから再結晶後の融点は106
〜108℃であつた。 分析：C21H21NO2として 計算値：C78.97；H6.63；N4.39 実測値：C79.08；H6.67；N4.45 シユウ酸塩は白色固体、m.p.190〜192℃（ニト
ロメタンからの再結晶後）として得られた。 分析：C23H23NO6として 計算値：C67.47；H5.66；N3.42 実測値：C67.00；H5.68；N3.57 実施例 41 トランス―４―（１―ナフタレニルオキシ）―
３―ピロリジノール １―ベンジル―４―（１―ナフトキシ）―３―
ピロリジノール18ｇを200mlのエタノールにとか
した溶液を、水素雰囲気下60℃で約２ｇの10％
Pd／Ｃ触媒により20時間水素化処理した。得ら
れた混合物を冷却後、過し、エタノールを除去
した。残渣をベンゼンから結晶化させると、生成
物の融点は112〜115℃であつた。 分析：C14H15NO2として 計算値：C73.34；H6.59；N6.11 実測値：C73.39；H6.64；N5.90 実施例 42 トランス―４―〔（1H―２，３―ジヒドロイン
デン―４―イル）オキシ〕―１―フエニルメチ
ル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン28
ｇと４―インダノール20.1ｇとの混合物を130℃
に８時間加熱した。残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理し、酢酸エチルを用いて生成物を溶
出させた。シクロヘキサンからの結晶化処理後の
生成物の収率は６％で、融点は98〜101℃であつ
た。 分析：C20H23NO2として 計算値：C77.64；H7.49；N4.53 実測値：C77.41；H7.52；N4.37 実施例 43 トランス―４―〔（1H―２，３―ジヒドロイン
デン―４―イル）オキシ〕―３―ピロリジノー
ル塩酸塩 エタノール100ml中の１―ベンジル―４―（４
―インダノキシ）―３―ピロリジノール2.7ｇを
約0.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、Parr装置に
より60℃で水素と共に５時間振とうした。得られ
た懸濁液を冷却後、過し、溶媒を除去した。残
渣をエーテル中で塩酸塩に転化し、40℃で18時間
真空乾燥した。融点が174〜180℃の生成物の収率
は91％であつた。 分析：C13H16NO2Clとして 計算値：C61.06；H7.09；N5.48 実測値：C60.80；H7.16；N5.46 実施例 44 トランス―４―〔（１，２―ジヒドロインデン
―５―イル）オキシ〕―１―フエニルメチル―
３―ピロリジノール塩酸塩 １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン35
ｇと５―インダノール28ｇとの混合物を130℃に
３時間加熱した。反応混合物を冷却後、塩化メチ
レンに溶解し、希水酸化ナトリウムで抽出した。
溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルカラムで処理し、
50％酢酸エチル／ベンゼンで生成物を溶出させ
た。エーテル中で塩酸塩を形成し、エタノール／
アセトンから再結晶させた。融点が153〜155℃の
この塩の収量は12.3ｇ（18％）であつた。 分析：C20H24NO2Clとして 計算値：C69.45；H6.99；N4.05 実測値：C69.13；H6.93；N3.99 実施例 45 トランス―４―〔（２，３―ジヒドロ―1H―イ
ンデン―５―イル）オキシ〕―３―ピロリジノ
ール・シユウ酸塩 １―ベンジル―４―（５―インダノキシ）―３
―ピロリジノール6.0ｇを100mlのエタノールにと
かした溶液を約0.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、
Parr装置により60℃で水素と共に３時間振とう
した。得られた懸濁液を冷却後、過し、溶媒を
除去した。イソプロピルアルコール中でシユウ酸
塩を調製した。この塩の融点は179.0〜181.0であ
つた。 分析：C15H19NO6として 計算値：C58.25；H6.19；N4.53 実測値：C58.13；H6.14；N4.58 実施例 46 トランス―１―エチル―４―フエノキシ―３―
ピロリジノール・シユウ酸塩水和物（４：１） １―エチル―３，４―エポキシピロリジン22.6
ｇとフエノール18.6ｇとの混合物を150℃に0.5時
間加熱した後、蒸留した。目的生成物は120℃／
0.025mmHgで留出した。純粋な生成物の収量は
25.0ｇ（60％）であつた。この塩基の一部をシユ
ウ酸塩に転化した。この塩は、イソプロピルアル
コールからの再結晶後に融点が134〜137℃であつ
た。 分析：C56H78N4O25として 計算値：C55.72；H6.51；N4.64 実測値：C55.83；H6.38；N4.63 実施例 47 トランス―１―エチル―４―フエノキシ―３―
ピリジノール・メチルカルバミン酸エステル １―エチル―４―フエノキシ―３―ピロリジノ
ール6.5ｇとメチルイソシアネート1.9ｇを80mlの
ベンゼンにとかした溶液を、窒素ガス雰囲気下に
５日間放置した。ベンゼンの蒸発後に残つた結晶
質の固体をシクロヘキサンから再結晶させた。融
点が88〜94℃の生成物の収量は6.5ｇ（79％）で
あつた。 分析：C14H20N2O3として 計算値：C63.62；H7.63；N10.60 実測値：C63.61；H7.60；N10.62 実施例 48 トランス―４―（２―クロロフエノキシ）―１
―エチル―３―ピロリジノール塩酸塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇ（0.15モル）、ｏ―クロロフエノール20.5ｇ
（0.16モル）および濃塩酸３滴の混合物を蒸気浴
で１晩加熱した。得られた油状物を塩化メチレン
に溶解し、各50mlの５％水酸化ナトリウムで３
回、50mlの水で１回洗浄した。塩化メチレン溶液
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリ
カゲルでクロマトグラフ処理し、8.9ｇ（25％）
の残油を得た。この油を塩酸塩に転化し、酢酸エ
チル／アセトニトリルから再結晶させて、m.
p.108〜110℃の白色粉末を得た。 分析：C12H17Cl2NO2として 計算値：C51.81；H6.16；N5.04 実測値：C51.65；H6.17；N5.09 実施例 49 トランス―４―（２，６―ジクロロフエノキ
シ）―１―エチル―３―ピロリジノール塩酸塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン11.3
ｇ（0.10モル）、２，６―ジクロロフエノール
18.0ｇ（0.11モル）および濃塩酸２滴からなる混
合物を蒸気浴で１晩加熱した。得られた油状物を
塩化メチレンに溶解し、各50mlの５％水酸化ナト
リウムで３回、水50mlで１回洗浄した。塩化メチ
レン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、シリカゲルでクロマトグラフ処理し、12.9ｇ
（47％）の油状残渣を得た。この油を塩酸塩に転
化し、イソプロピルアルコール／ジエチルエーテ
ルから再結晶させて、12.3ｇ（39％）の目的物、
m.p.160〜162℃を得た。 分析：C12H16Cl3NO2として 計算値：C46.10；H5.16；N4.48 実測値：C46.10；H5.20；N4.48 実施例 50 トランス―１―エチル―４―（３―メチルフエ
ノキシ）―３―ピロリジノール・シユウ酸塩・
ヘミ水和物 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17ｇ
とｍ―クレゾール16.2ｇとの混合物を125℃に45
分間加熱した後、真空蒸留した。135℃／0.02mm
Hgで留出する生成物の収率は37％であつた。こ
れをシユウ酸塩に転化したものの融点は116〜119
℃であつた。 分析：C30H44N2O13として 計算値：C56.24；H6.92；N4.37 実測値：C56.66；H6.68；N4.15 実施例 51 トランス―４―（２―エトキシフエノキシ）―
１―エチル―３―ピロリジノール １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇ（0.15モル）、ｏ―エトキシフエノール22.1ｇ
（0.16モル）および濃塩酸３滴からなる混合物を
蒸気浴で１晩加熱した。得られた油状物を塩化メ
チレンに溶解し、各50mlの５％水酸化ナトリウム
で３回、50mlの水で１回洗浄した。塩化メチレン
溶液を次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、シリカゲルでクロマトグラフ処理して、8.1
ｇ（21％）の油状物を得た。これは放置により結
晶化した。この固体をシクロヘキサンから再結晶
させると、黄褐色の固体、m.p.73〜75℃が得られ
た。 分析：C14H21NO3として 計算値：C66.90；H8.42；N5.57 実測値：C66.49；H8.43；N5.48 実施例 52 トランス―１―｛４―〔（１―エチル―４―ヒ
ドロキシ―３―ピロリジニル）オキシ〕―３―
メトキシフエニル｝エタノン・セスキシユウ酸
塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇ（0.15モル）、アセトバニロン28.0ｇ（0.17モ
ル）および水３滴からなる混合物を１晩蒸気浴加
熱した。反応混合物を250mlの塩化メチレンに溶
解し、各150mlの５％水酸化ナトリウムで３回、
100mlの水で１回洗浄した。塩化メチレン層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、19.0ｇ
の粗製油状物を得た。この油を400ｇのシリカゲ
ルでクロマトグラフ処理し、目的生成物をアセト
ンで溶離させた。生成物含有画分を濃縮して、
14.0ｇの油状物を得た後、これをイソプロピルア
ルコール中でシユウ酸により処理した。得られた
白色固体をイソプロピルアルコールから２回再結
晶させた。13.4ｇ（24％）のセスキシユウ酸塩、
m.p.121〜123℃が得られた。 分析：C16H24NO10として 計算値：C52.17；H5.84；N3.38 実測値：C52.45；H5.90；N3.60 実施例 53 トランス―１―エチル―４―〔２―（２―プロ
ペニル）フエノキシ〕―３―ピロリジノール・
シユウ酸塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇと２―アリルフエノール20.0ｇとの混合物を
130℃に1.5時間加熱した後、冷却し、シリカゲル
でクロマトグラフ処理し、20％メタノール／酢酸
エチルを用いて生成物を溶出させた。全収量18.5
ｇ（50％）の一部をシユウ酸塩に転化した。この
塩の融点は142〜145℃であつた。 分析：C17H23NO6として 計算値：C60.52；H6.87；N4.15 実測値：C60.30；H6.79；N3.98 実施例 54 トランス―１―エチル―４―〔２―（２―プロ
ペニル）フエノキシ〕―３―ピロリジノール・
エチルカルバミン酸エステル 30mlのベンゼン中のトランス―４―（２―アリ
ルフエノキシ）―１―エチル―３―ピロリジノー
ル7.3ｇとエチルイソシアネート2.5ｇとの混合物
を48時間撹拌した。ベンゼンを石油エーテルで置
換し、溶液を冷却した。融点53〜56℃の析出物の
収率は78％であつた。 分析：C18H26N2O3として 計算値：C67.90；H8.23；H8.80 実測値：C67.91；H8.08；N8.79 実施例 55 トランス―１―エチル―４―（１―ナフタレニ
ルオキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩 ３，４―エポキシ―１―エチルピロリジン22.6
ｇと１―ナフトール28.8ｇとの混合物を130℃に
１時間加熱した。反応混合物を冷却後、ベンゼン
に溶解し、希水酸化ナトリウムで抽出した。ベン
ゼンを蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフ処理し、生成物を40％メタノール／酢酸エチ
ルで溶出させた。生成物を塩酸塩に転化し、エタ
ノール／アセトンから再結晶させた。融点が206
〜207℃のこの塩の収量は17.5ｇ（30％）であつ
た。 分析：C16H20NO2Clとして 計算値：C65.41；H6.86；N4.77 実測値：C65.29；H6.93；N4.70 実施例 56 トランス―１―エチル―４―〔1H―２，３―
ジヒドロインデン―４―イル）オキシ〕―３―
ピロリジノール １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17ｇ
と４―インダノール20ｇとの混合物を125℃に１
時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルに溶解し、
シリカゲルでクロマトグラフ処理し、25％メタノ
ール／酢酸エチルを用いて生成物を溶出させた。
シクロヘキサンから再結晶後の融点が87〜90℃で
ある生成物の収量は15ｇ（40％）であつた。 分析：C15H21NO2として 計算値：C72.84；H8.56；N5.66 実測値：C72.92；H8.52；N5.48 実施例 57 トランス―１―エチル―４―〔（1H―２，３―
ジヒドロインデン―５―イル）オキシ〕―３―
ピロリジノール・マレイン酸塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン15.0
ｇ（0.132モル）、５―インダノール20ｇ（0.15モ
ル）および水１滴からなる混合物を１晩蒸気浴加
熱した。得られた油状物を塩化メチレンに溶解
し、各50mlの５％水酸化ナトリウムで３回、50ml
の水で１回洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥後、濃縮して、黒味がかつた
残渣28.5ｇを得た。これを500ｇのシリカゲルで
クロマトグラフ処理し、生成物をメタノールで溶
出させた。得られた油状物をマレイン酸塩に転化
して、16.6ｇ（35％）のクリーム色針状結晶、m.
p.147〜148℃を得た。 分析：C19H25NO6として 計算値：C62.80；H6.93；N3.85 実測値：C62.74；H6.88；N3.83 実施例 58 トランス―１―シクロヘキシル―４―フエノキ
シ―３―ピロリジノール・シクロヘキサンスル
フアミン酸塩 Ｎ―シクロヘキシル―３，４―エポキシピロリ
ジン33.5ｇ（0.2モル）、フエノール18.8ｇ（0.2モ
ル）および濃塩酸２滴の混合物を１晩蒸気浴加熱
した。反応混合物を塩化メチレンに溶解し、各
100mlの５％水酸化ナトリウムで３回、100mlの水
で１回洗浄した。塩化メチレン溶液を水酸化カリ
ウム―無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮
して、残渣として36.4ｇの油を得た。この油は部
分的に結晶化した。固体を石油エーテルで洗浄
し、別し、シクロヘキサンから再結晶させて、
11.0ｇ（21％）の白色固体を得た。この固体をヘ
キサメートに転化して、白色針状結晶、m.p.163
〜165℃（イソプロピルアルコールから再結晶後）
を得た。 分析：C22H36N2O5Sとして 計算値：C59.97；H8.24；N6.36 実測値：C59.99；H8.29；N6.30 実施例 59 シス―４―フエノキシ―１―フエニルメチル―
３―ピロリジノール 30mlのジメチルホルムアミド中の2.4ｇ（0.1モ
ル）の水素化ナトリウム（57％油中分散液4.2ｇ、
エーテルで洗浄して油を除去したもの）のスラリ
ーを撹拌しながら、これに１―ベンジル―３，４
―ジヒドロキシピロリジン、シス異性体（）
19.3ｇ（0.1モル）を30mlのジメチルホルムアミ
ドにとかした溶液を滴下した。混合物を50℃に１
時間加熱した後、フルオロベンゼン19.2ｇ（0.2
モル）を30mlのジメチルホルムアミドにとかした
溶液を一度に加えた。この混合物を90℃に18時間
加熱後、冷却し、真空下で濃縮した。残渣をベン
ゼンに溶解し、水洗した。濃縮した有機層からの
半結晶性残渣をシクロヘキサンに溶解し、この溶
液をデカンテーシヨンして不溶性の油（大部分ば
）から分離した。シクロヘキサン溶液を活性炭
で処理して残留するを除去した後、オフホワイ
ト色の毛羽様の針状結晶、m.p.88.5〜90℃（分
解）として析出させた。収量は1.2ｇ（4.5％）で
あつた。 分析：C17H19NO2として 計算値：C75.81；H7.11；N5.20 実測値：C75.88；H7.27；N5.16 実施例 60 シス―４―（３―クロロフエノキシ）―１―フ
エニルメチル―３―ピロリジノール 25mlのジメチルスルホキシド中の1.2ｇ（50ミ
リモル）の水素化ナトリウム（57％油中分散液
2.1ｇ、エーテルで洗浄して油を除去したもの）
のスラリーを撹拌しながら、これに25mlのジメチ
ルスルホキシド中の１―ベンジル―３，４―ジヒ
ドロキシピロリジン、シス異性体9.6ｇ（50ミリ
モル）を添加した。この混合物を室温で１時間撹
拌した後、50mlのジメチルスルホキシドを加え、
温度を95℃に0.5時間高めた。その後、粘稠なス
ラリーの機械的撹拌を必要としながら、13ｇ
（100ミリモル）のｍ―クロロフルオロベンゼンを
添加した。95℃への１時間の加熱中に、固体析出
物はすべて溶解した。ジメチルスルホキシドと過
剰のｍ―クロロフルオロベンゼンの真空蒸留によ
り反応混合物を濃縮した。残渣を水中に投じ、熱
シクロヘキサンで抽出した。有機抽出液を合わ
せ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、
7.5ｇ（49％）のオフ・ホワイト色の結晶、m.
p.86〜87.5℃を得た。 分析：C17H18ClNO2として 計算値：C67.21；H5.97；N4.61 実測値：C67.33；H6.00；N4.56 実施例 61 シス―３―（３―クロロフエノキシ）―４―ヒ
ドロキシ―１―メチル―１―フエニルメチルピ
ロリジニウム・ヨージド シス―４―（３―クロロフエノキシ）―１―フ
エニルメチル―３―ピロリジノール15.2ｇ（0.05
モル）とヨウ化メチル56ｇ（0.4モル）との混合
物を、60時間加熱還流させた後、過剰のヨウ化メ
チルを真空除去した。ペースト状の残渣をエーテ
ル／アセトンで洗浄して、13ｇ（39％）の黄褐色
粒状粉末、m.p.118〜125℃を得た。 分析：C18H21ClNO2として 計算値：C48.51；H4.75；N3.14 実測値：C48.27；H4.75；N3.19 実施例 62 シス―１―メチル―４―フエノキシ―３―ピロ
リジノール シス―３―（３―クロロフエノキシ）―４―ヒ
ドロキシ―１―メチル―１―フエニルメチルピロ
リジニウム・ヨージド12.5ｇ（28ミリモル）を
400mlのエタノールにとかした溶液を、酸化銀3.5
ｇ（15ミリモル）と共に45℃で１時間撹拌した。
固体分を去し、液を100mlに濃縮し、0.5ｇの
10％Pd／Ｃ触媒で処理し、水素雰囲気下に60℃
で３時間振とうした。反応混合物を冷却後、触媒
を別した。液を濃縮し、残渣を希水酸化ナト
リウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出
液を濃縮し、熱シクロヘキサンに再溶解し、活性
炭で処理し、セライトで固体を別し、シクロヘ
キサンからの再結晶を行なうと、4.6ｇ（85％）
の白色針状結晶（m.p.78〜81℃）が得られた。 分析：C11H15NO2 計算値：C68.37；H7.82；N7.25 実測値：C68.42；H7.87；N7.19 実施例 63 シス―４―フエノキシ―３―ピロリジノール・
シス異性体・塩酸塩・水和物（４：１） シス―４―（３―クロロフエノキシ）―１―フ
エニルメチル―３―ピロリジノール16.0ｇ（53ミ
リモル）を無水エタノール100mlと濃塩酸５mlに
とかした溶液を、0.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理
し、水素雰囲気下に60℃で16時間振とうした。反
応混合物を冷却後、セライトによる過で触媒を
分離した。液を濃縮し、白色結晶性残渣をエー
テル／アセトンと共につき砕いた。得られた白色
粉末の収量は9.8ｇ（86％）で、融点は128〜137
℃であつた。 分析：C40H58Cl4N4O9として 計算値：C54.55；H6.64；N6.36 実測値：C54.26；H6.41；N6.27 調剤と投与 前出の一般式の薬理活性化合物の有効量を、
治療目的で動物生体内に投与することができる。
投与は、薬学的に許容される担体中の液剤、乳
剤、懸濁液、丸薬、錠剤およびカプセルの状態で
経口的に、或いは滅菌溶液の形態で非経口的に、
というような通常の投与方式および形態で行なわ
れる。 非経口投与に対しては、担体または賦形剤は、
非経口投与で許容される滅菌液体（例、水）また
は油（例、アンプル中に含まれる落花生油）でよ
い。 軽症の治療の場合または投与の対象が比較的低
体重である場合には、本発明の有効物質は非常に
少量で効果があるが、単位量は、もちろん状況の
緊急度および意図する結果の程度により異なる
が、通常５mg以上であつて、好ましくは25，50ま
たは100mgさらにはそれ以上であろう。５〜50mg
が１単位用量として最適であり、通常のより広い
範囲だと１単位用量として１〜500mgであるよう
に思われる。日用量は10mg〜100mgの範囲内が好
ましい。本発明の有効成分は、上記のように他の
薬理活性薬剤と併用してもよい。唯一の必要なこ
とは、有効成分の量が有効量であること、すなわ
ち使用する調剤形態で確実に適当な有効量が得ら
れるようになつていることである。ほぼ同じ時点
でいくつかの単位量形態を投与できるのは当然で
ある。個々のケースでの厳密な投与量ならびに日
用量の決定は、もちろん医師または獣医の指示の
もとに標準的な医学原理にしたがつてなされよ
う。 下記の調合例は、本発明の薬理活性化合物のす
べてに対する例示である。 調合例 (1) カプセル １カプセル当りの有効成分含有量が５mg、10
mg、25mgおよび50mgのカプセルが調製される。有
効成分の量が多くなるほど、乳糖の量は減らして
も構わない。カプセル用の典型的な混合物 １カプセル当りのmg 有効成分（塩として） ５ 乳糖 259 でんぷん 126 ステアリン酸マグネシウム ４ 合 計 394 別の好ましいカプセル調合例は、より多量の有
効成分を含有するもので、たとえば次のものであ
る。
脈に対する阻止作用は次の方法により実証され
る。この方法は、体重が８〜14Kgの雄または雌の
雑種成犬を使用してバルビツール酸塩麻酔下に実
施する。Grass7型ポリグラフを使用して、大腿
動脈血圧（Statham P23ACトランスジユーサ
ー）と心電図（Grass7P4プレアンプリフアイア
ー）を記録した。ウーアバインを最初に40r／Kg
の量で静脈内投与し、次回（第１回の投与から30
分後）は20r／Kg、その後は必要に応じて15分間
隔で10r／Kgの静脈内投与をくり返すことにより、
少なくとも15分間持続する心臓不整脈を生じさせ
た。不整脈が確立した後、試験化合物を１mg／
Kg／minの速度で大腿静脈への点滴
（Harvard942型点滴ポンプ）により投与した。使
用した犬は体重に応じて化合物の含有濃度を調整
することにより、注入液量を１ml／minにした。
少なくとも60分間は維持される洞律動への復帰を
生ずる化合物を、抗不整脈剤として有効であると
判断する。 顕著な抗不整脈作用が認められた本発明の化合
物は、下記の一般式ｃを有するものである。 式中、R2は水素または低級アルキルであり、
Arは１―もしくは２―ナフチルまたは４―もし
くは５―インデニルである。 実施例55の化合物は、前記の試験法において
10.7mg／Kgの最小有効量で顕著な抗不整脈活性を
示す好ましい化合物である。 よつて、本発明の目的は、高度の抗抑うつ作用
を有するシスおよびトランス―３―アリールオキ
シ―４―ヒドロキシピロリジンおよびその誘導
体、ならびにこれらの製造方法を提供することで
ある。 別の目的は、動物における抗不整脈および抗高
血圧作用を有するシスおよびトランス―３―アリ
ールオキシ―４―ヒドロキシピロリジンとその誘
導体を提供することである。 さらに別の目的は、治療の必要な動物、特に哺
乳動物の治療にシスおよびトランス―３―アリー
ルオキシ―４―ヒドロキシピロリジンを抗抑うつ
剤、降圧剤および抗不整脈剤として使用する方法
を提供することである。その他の目的も当業者に
は明らかであり、さらに別の目的は以下の記載か
らも明らかとなろう。 本発明は、上記の一般式（式中、R1，R2お
よびArは上記に同じ）で表わされる新規な３―
アリールオキシ―４―ヒドロキシピロリジンとそ
の誘導体のシスおよびトランス異性体、ならびに
これらの新規化合物の本明細書で述べる薬理作用
のために、これを利用した薬剤または薬剤組成物
を包含する。 明細書で使用する“低級アルキル”とは、炭素
数８以下の直鎖または分岐鎖の基を含み、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、tert―ブチル、アミル、イソ
アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの基
である。 “置換フエニル”とは、フエニル基の１〜３個
の水素が、ハロゲン、Ｏ―低級アルキル、−NHC
（Ｏ）CH3、CF3、−Ｃ（Ｏ）CH3、−CH2CH＝
CH2、アルキル、ヒドロキシ、−OCH2−フエニ
ルおよび−Ｃ（Ｏ）NH2から選択された１種また
は２種以上の基で置換されているフエニルを包含
する。 “シクロアルキル”とは、炭素数３〜９のシク
ロアルキル基を意味し、たとえばシクロプロピ
ル、シクロプチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルなどの基を含む。 フエニルアルキル基の例はベンジル、すなわち
フエニルメチル、α―メチルベンジル、フエニル
エチル、フエニルプロピル、フエニルブチルなど
である。 一般式の新規なトランス異性体化合物の製造
に使用される出発物質は、１―フエニルアルキル
―３，４―エポキシピロリジン（例、１―ベンジ
ル―３，４―エポキシピロリジン）、１―アルキ
ル―３，４―エポキシピロリジン（例、１―エチ
ル―３，４―エポキシピロリジン）、および１―
シクロアルキル―３，４―エポキシピロリジン
（例、１―シクロヘキシル―３，４―エポキシピ
ロリジン）である。 このような１―置換エポキシピロリジン類の製
造は、次の反応式により表わされる。 上記式中、Ｒは低級アルキル、フエニルアルキ
ルまたはシクロアルキルである。一般に、塩素化
工程は２〜６時間で達成され、中間体（）は単
離する必要はない。溶媒抽出により粗製エポキシ
ピロリジンが得られ、これをシユウ酸塩のような
結晶性の塩に転化する。このシユウ酸塩からエポ
キシピロリジンの純粋な遊離塩基を得るには、５
％炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間で分
配し、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、塩
化メチレンを蒸発させればよい。これらの出発物
質の調製に使用されるピロリン類は、米国特許
3691198の方法により調製され、１―シクロヘキ
シル―Δ3―ピロリンの調製法は後出の調製例１
に示す。 一般式のトランス異性体の製造に使用される
エポキシピロリジンの調製は、調製例２〜４に示
す。 一般式の化合物のシス異性体の製造に使用さ
れる出発物質は、調製剤５に示すようなシス―ベ
ンジル―３，４―ピロリジンジオールである。シ
ス―３，４―ピロリジンジオール類は、A.J.Hill
et al.，J.Am.Chem.Soc.76，3548（1954）で最初
に製造された物質である。 調製例 １ １―シクロヘキシル―Δ3―ピロリン ベンゼン4.0にシクロヘキシルアミン5.19Kg
（52.3モル）をとかした溶液を弱い還流状態に加
熱し（92℃）、その後、加熱を止めた。この溶液
に、穏やかな還流を維持する速度で１，４―ジク
ロロブテン1635ｇ（13.1モル）を滴下した。滴下
には３時間かかつた。加熱を再開し、反応物質を
18時間還流温度に加熱した。得られた混合物を約
50℃に冷却し、過した塩酸塩を除去した。液
に二酸化炭素を吹きこんで、過剰のアミンを炭酸
塩として析出させ、これを過により除去した。
減圧蒸留により液から溶媒を除去すると、微量
のベンゼン夾雑物を含有する赤味がかつた液状残
渣の量は1506ｇ（収率76％）であつた。 調製例 ２ １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン・
シユウ酸塩 Ｎ―ベンジル―Δ3―ピロリン31.8ｇ（0.20モ
ル）、濃塩酸25mlおよび水300mlからなる混合物を
塩素ガス気流で２時間処理した。得られた溶液を
過し、液を20％水酸化ナトリウムで塩基性に
した。塩基性溶液を塩化メチレン各150mlで３回
抽出し、合わせた塩化メチレン抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して、48.5ｇの粗製ク
ロロヒドリンを黒つぽい油状で得た。この油を20
％水酸化ナトリウム200mlと共に0.5時間撹拌し、
水700mlを加え、遊離塩基を100mlづつの塩化メチ
レンで４回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、
34.9ｇ（99％）の粗製エポキシドを黒つぼい油状
で得た。シユウ酸塩は81％の収率で調製された。
95％エタノールからの再結晶は、目的とする塩を
オフホワイト色の斜状結晶として与えた。m.
p.148〜149℃（分解）。 分析：C13H15NO5として 計算値：C58.86；H5.76；N5.28 実測値：C58.55；H5.68；N5.25 調製例 ３ １―エチル―３，４―エポキシピロリジン・シ
ユウ酸塩 １―エチルピロリン61ｇ（0.63モル）、濃塩酸
50mlおよび水600mlからなる混合物を塩素ガスで
2.5時間処理した。この混合物を綿を通して過
し、液を100mlづつの塩化メチレンで２回洗浄
した。水層を20％水酸化ナトリウムで塩基性にし
た後、蒸気浴で0.5時間加熱し、各100mlの塩化メ
チレンで３回抽出した。合わせた抽出液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を真空蒸
留して、39.4ｇ（56％）のエポキシドを透明な油
状で得た（b.p.75〜90℃／28mmHg）。このエポキ
シドをシユウ酸塩に転化し、この塩を無水エタノ
ールから再結晶させると、白色針状結晶、m.
p.142〜144℃（分解）が得られた。 分析：C8H13NO5として 計算値：C47.29；H6.45；N6.89 実測値：C47.12；H6.42；N6.82 調製例 ４ １―シクロヘキシル―３，４―エポキシピロリ
ジン・シユウ酸塩 Ｎ―シクロヘキシル―Δ3―ピロリン151.3ｇ
（1.0モル）、濃塩酸100mlおよび水1.8からなる
溶液を、吸収が止まるまで（約６時間）塩素ガス
流で処理した。この溶液を塩化メチレンで洗浄
し、酸性溶液を１晩放置した。次に溶液を50％水
酸化ナトリウムで塩基性にした後、塩化メチレン
で抽出した。合わせた抽出液を濃縮して、185ｇ
のクロロヒドリンを残渣として得た。この残渣
を、水酸化ナトリウムの20％エタノール溶液に
徐々に投入した。混合物を0.5時間撹拌した後、
水3.5を加えた。この混合物を塩化メチレンで
抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮して、154ｇ（92％）のアミンエ
ポキシドを得た。NMR分析による結果では、こ
の残渣は86％のエポキシドと14％の３，４―ジク
ロロ―Ｎ―シクロヘキシルピロリジンを含有して
いた。残渣を真空蒸留して、エポキシドを水白色
（water―white）の液体として得た。b.p.71℃／
0.6mmHg。この液体の一部をシユウ酸塩に転化し
て、白色固体を得た。m.p.（エタノールからの再
結晶後）155〜156℃（分解）。 分析：C12H19NO5として 計算値：C56.02；H7.44；N5.44 実測値：C56.05；H7.50；N5.34 調製例 ５ １―フエニルメチル―３，４―ピロリジンジオ
ール・モノ塩酸塩シス異性体 95％エタノール250ml中のmeso―１，４―ジブ
ロモ―２，３―ジヒドロキシブタン80ｇ（0.32モ
ル）、ベンジルアミン34ｇ（0.32モル）、ヨウ化カ
リウム３ｇおよび炭酸カリウム140ｇ（1.0モル）
からなる混合物を18時間加熱還流させた後、冷却
し、過した。液を濃縮し、残渣を沸騰酢酸エ
チルで数回洗浄した。抽出液を合わせ、少量の水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して、残渣30ｇを得た。これは、１―フエニルメ
チル―３，４―ピロリジンジオール・シス異性体
の収率が48％であることを意味する。その一部を
イソプロピルアルコール中で塩化水素により塩酸
塩に転化し、イソプロピルアルコールからの再結
晶によりオフホワイト色の粒状物質を得た。m.
p.115.0〜116.5℃。 分析：C11H16ClNO2として 計算値：C57.52；H7.02；N6.10 実測値：C57.16；H6.91；N6.01 本発明の一部をなすと共に、本発明の他の化合
物の製造のための反応物質ともなる一般式のト
ランス異性体化合物の合成は、下記の反応式で示
すように適当な１―置換―３，４―エポキシピロ
リジンにアリールオキシ化合物を反応させること
により開始した。 トランス異性体 式中、R2はフエニルアルキル、アルキルまた
はシクロアルキルであり、Arは上記に同じであ
る。 本発明の一部をなすと共に、本発明の他の化合
物に対する反応原料ともなるシス異性体の合成
は、下記の反応式にしたがつて１―ベンジル―
３，４―ピロリジンジオール・シス異性体をAr
―Ｆ化合物と反応させることにより開始した。 シス異性体 式中、Arは上記に同じである。 一般式で上記以外の置換基を有する化合物の
製造においては、トランスまたはシス異性体のい
ずれかの製造に対して下記の方法が使用できる。 塩の状態で製造された化合物の遊離塩基を得る
には、塩を塩化メチレンと５％水酸化ナトリウム
の間で分配させる。塩化メチレン層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮すると、目的の塩基が残渣
として得られる。 本発明の新規化合物とその製造方法を以下の実
施例によりさらに詳しく例示するが、本発明はこ
れらに限定されない。これらの実施例および前出
の説明の考察から容易に認められるように、一般
式の範囲内の多くの化合物は一般式の他の化
合物の合成における中間体として考えることもで
きる。 実施例 １ トランス―４―フエノキシ―１―フエニルメチ
ル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
12.3ｇ、フエノール13.2ｇおよび水３滴からなる
混合物を窒素ガス下で120℃に20時間加熱した。
混合物を冷却後、100mlのエチルエーテルに溶解
した。このエーテル溶液を２×50mlの５％水酸化
ナトリウムで抽出し、次に水洗した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させると、残
渣は14.3ｇであつた。シクロヘキサンからの結晶
化を２回くり返すと、融点が101〜104℃の分析上
純粋な生成物が得られた。収量は理論量の24％で
あつた。 分析：C17H19NO2として 計算値：C75.81；H7.11；N5.20 実測値：C75.71；H7.10；N5.38 実施例 ２ トランス―３―ヒドロキシ―１―メチル―４―
フエノキシ―１―フエニルメチルピロリジニウ
ム・ヨージド 乾燥ジエチルエーテル70ml中のトランス―４―
フエノキシ―１―フエニルメチル―３―ピロリジ
ノール7.0ｇ（26ミリモル）の撹拌された溶液に、
乾燥エチルエーテル30ml中のヨウ化メチル8.0ｇ
（56ミリモル）の溶液を滴下した。この混合物を
２日間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた10.7
ｇの結晶性残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、
乾燥して、10.4ｇ（97％）の白色粉末、m.p.122
〜127℃を得た。 分析：C18H22INO2として 計算値：C52.57；H5.39；N3.41 実測値：C52.78；H5.45；N3.55 実施例 ３ トランス―１―メチル―４―フエノキシ―３―
ピロリジノール 無水エタノール200mlと190プルーフ（95％）エ
タノール100mlにトランス―３―ヒドロキシ―１
―メチル―４―フエノキシ―１―フエニルメチル
ピロリジニウム・ヨージド9.3ｇ（22.6ミリモル）
をとかした溶液を、酸化銀2.6ｇ（11.3ミリモル）
と共に室温で0.5時間撹拌した。酸化銀をさらに
0.2ｇ添加した後、混合物を45℃に加温し、さら
に15分間撹拌した。混合物をセライトで過して
分離し、液の量を200mlに濃縮した。この溶液
を約0.5ｇの10％Pd／Ｃ（パラジウム―チヤコール
担体）触媒で処理し、Parr還元装置でH2と共に
３時間振とうした。得られた懸濁液をセライトで
過し、液を濃縮して、結晶性固体4.3ｇを得
た。この生成物をシクロヘキサンから再結晶させ
て、3.66ｇ（84％）のオフ・ホワイト色の結晶を
得た。m.p.89.0〜90.0℃ 分析値：C11H15NO2として 計算値：C68.37；H7.82；N7.25 実測値：C68.11；H7.83；N7.22 実施例 ４ トランス―３―メトキシ―４―フエノキシ―１
―フエニルメチルピロリジン・シユウ酸塩 50mlのジメチルホルムアミド中の0.72ｇ（0.03
モル）水素化ナトリウム（55％油中懸濁液1.3ｇ、
３×10mlのジエチルエーテルで洗浄したもの）
に、トランス―４―フエノキシ―１―フエニルメ
チル―３―ピロリジノール8.1ｇ（0.03モル）を
混合し、水素の発生が止むまで撹拌した。ヨウ化
メチル4.3ｇ（0.03モル）を添加し、混合物を18
時間撹拌した。反応混合物の処理は、水400mlに
投入し、３×100mlのジエチルエーテルで抽出す
ることにより行なつた。ジエチルエーテルを蒸発
させると、7.9ｇの残渣が残つた。石油エーテル
を加えて、出発物質を析出させ、これを去し
た。母液の蒸発後に残つた残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフ処理し、10％アセトン／ベンゼンで
生成物を溶出させた。NMRで純粋な生成物の収
量は5.0ｇ（59％）であつた。少量をイソプロピ
ルアルコール中でシユウ酸塩に転化し、イソプロ
ピルアルコールから再結晶させた。m.p.122〜125
℃。 分析：C20H23NO6として 計算値：C64.33；H6.21；N3.75 実測値：C63.93；H6.21；N3.69 実施例 ５ トランス―３―メトキシ―４―フエノキシピロ
リジン・フマル酸塩 エタノール70mlに３―メトキシ―４―フエノキ
シ―１―フエニルメチルピロリジン4.2ｇ（0.015
モル）をとかした溶液を約0.2ｇのpd／Ｃ触媒で
処理し、Parr装置で水素雰囲気下に60℃で３時
間振とうした。冷却後、混合物を過し、溶媒を
蒸発させた。得られた2.9ｇ（100％）の粗生成物
（NMRで純度良好）をイソプロピルアルコール
中でフマル酸塩に転化した。淡黄色の析出物の融
点は134〜136℃であつた。 分析：C15H19NO6として 計算値：C58.25；H6.19；N4.53 実測値：C58.15；H6.27；N4.46 実施例 ６ トランス―４―フエノキシ―３―ピロリジノー
ル・フマル酸塩 エタノール200mlに１―ベンジル―４―フエノ
キシ―３―ピロリジノール14.8ｇをとかした溶液
を約３ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、Parr還元
装置を用いて60℃で水素と共に５時間振とうし
た。得られた懸濁液を冷却し、過し、溶媒を減
圧蒸発した。残渣をイソプロピルアルコール中で
フマル酸塩に転化した。m.p.158〜162℃の生成物
の収量は14.1ｇ（87％）であつた。 分析：C14H17NO6として 計算値：C56.95；H5.80；N4.74 実測値：C56.91；H5.97；N4.78 実施例 ７ トランス―１―（４―フルオロフエニル）―３
―（３―ヒドロキシ―４―フエノキシ―１―ピ
ロリジニル）―１―プロパノン ４―フエノキシ―３―ピロリジノール3.6ｇ
（0.02モル）、β―ジメチルアミノ―ｐ―フルオロ
プロピオフエノン塩酸塩５ｇ（0.0215モル）、炭
酸カリウム10ｇおよびジメチルホルムアミド50ml
からなる混合物を、反応混合物に窒素ガスを吹き
こみながら、撹拌下に70℃に６時間加熱した。こ
の混合物を水中に投じ、ベンゼンで２回抽出し
た。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮して、残渣として6.1ｇの油を得た。
この油を130ｇのシリカゲルでクロマトグラフ処
理した。目的化合物を20％アセトン／ベンゼンで
溶出させ、2.6ｇ（39％）の油を得た。これは放
置すると徐々に結晶化した。この固体を石油エー
テル／ジエチルエーテルから再結晶させて、白色
固体、m.p.77〜80℃を得た。 分析：C19H20FNO3として 計算値：C69.28；H6.12；N4.25 実測値：C69.43；H6.23；N4.18 実施例 ８ トランス―４―（４―クロロフエノキシ）―１
―フエニルメチル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
12.3ｇ、ｐ―クロロフエノール18.0ｇおよび水３
滴からなる混合物を窒素ガス下で120℃に20時間
加熱した。混合物を冷却後、100mlのジエチルエ
ーテルに溶解した。このエーテル溶液を２×50ml
の５％水酸化ナトリウムで抽出し、水洗した。無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発さ
せると、残渣の量は14.3ｇであつた。シクロヘキ
サンからの再結晶を２回行なうと、分析上純粋な
生成物4.7ｇ（29％）が得られた。m.p.101〜104
℃。 分析：C17H18ClNO2として 計算値：C67.21；H5.97；N4.61 実測値：C67.35；H6.10；N4.69 実施例 ９ トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―｛フエニルメチル〔カルボニルビス（オキ
シ）〕｝―１―ピロリジンカルボン酸フエニルメ
チルエステル トランス―４―（４―クロロフエノキシ）―１
―フエニルメチル―３―ピロリジノール14.0ｇ
（0.046モル）とトリエチルアミン５ｇ（0.05モ
ル）を200mlのベンゼンにとかした溶液を、ベン
ゼン100ml中のベンジルクロロホルメート30.0ｇ
（0.175モル）の冷溶液（15℃）に滴下した。混合
物を室温まで昇温させ、１晩撹拌した。析出物を
去し、液を濃縮し、残渣を高真空下で加熱し
て、過剰の反応原料と副生物を除去した。得られ
たゴム状物質をシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、目的生成物を20％アセトン／ベンゼンで溶出
させた。蒸発後に５ｇの生成物が得られた。 実施例 10 トランス―４―（４―クロロフエノキシ）―３
―ピロリジノール臭化水素酸塩 ３―（４―クロロフエノキシ）―４―｛フエニ
ルメチル〔カルボニルビス（オキシ）〕｝―１―ピ
ロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル・ト
ランス異性体５ｇをエタノール30mlと48％臭化水
素酸50mlにとかした溶液を、115℃に16時間加熱
した後、冷却し、水100mlで希釈した。この溶液
を２×50mlの塩化メチレンで抽出し、水層を蒸発
乾固した。残留した粉末は、収率82％で得られた
融点190〜192℃の目的生成物であつた。 分析：C10H13NO2BrClとして 計算値：C40.77；H4.45；N4.76 実測値：C41.01；H4.46；N4.85 実施例 11 トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―１―ピロリジンカルボキサミド ４―（４―クロロフエノキシ）―３―ピロリジ
ノール4.4ｇとニトロ尿素2.8ｇを90％エタノール
100mlにとかした溶液を50℃に20時間加熱した。
溶媒の一部を真空下で除去した後、残留するスラ
リーを50mlの水で希釈した。析出物を別し、ア
セトンと共につき砕き、過し、乾燥した。収量
1.8ｇ；m.p.223〜225℃ 分析：C11H13N2O3Clとして 計算値：C51.47；H5.11；N10.91 実測値：C51.18；H5.02；N10.88 実施例 12 トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―１―ピロリ
ジンカルボキサミド ４―（４―クロロフエノキシ）―３―ピロリジ
ノール3.5ｇ、ジメチルカルバミルクロリド1.8ｇ
およびトリエチルアミン1.7ｇを300mlの塩化メチ
レンにとかした溶液を60時間撹拌した。溶媒を真
空除去し、ベンゼン300mlを加え、混合物を２時
間還流した後、過した。溶媒蒸発後、残渣をシ
クロヘキサン／ベンゼンに溶解し、活性炭処理し
た。次いで生成物を晶出させ、別し、シクロヘ
キサン／ベンゼンから再結晶させた。m.p.137〜
142℃。 分析：C13H17N2O3Clとして 計算値：C54.84；H6.02；N9.84 実測値：C54.64；H6.01；N9.77 実施例 13 トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―Ｎ―メチル―１―ピロリジンカ
ルボキサミド・ヘミ水和物 ４―（４―クロロフエノキシ）―３―ピロリジ
ノール0.9ｇを50mlの塩化メチレンにとかした溶
液を０℃に冷却し、塩化メチレン５ml中のメチル
イソシアネート0.24ｇを10分間かけて滴下した。
冷却を中止し、撹拌を１時間続けた。その後、溶
媒を除去し、残渣をジメチルスルホキシド／水か
ら結晶化させた。m.p.95.0〜98.5℃。 分析：C12H15N2O3Clとして 計算値：C51.53；H5.77；N10.02 実測値：C51.64；H5.79；N10.09 実施例 14 トランス―３―｛〔（メチルアミノ）カルボニ
ル〕オキシ｝―４―（４―クロロフエノキシ）
―Ｎ，Ｎ―ジメチル―１―ピロリジンカルボキ
サミド トランス―３―（４―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―１―ピロリジ
ンカルボキサミド1.0ｇ（0.003モル）とメチルイ
ソシアネート1.0ｇ（0.02モル）を20mlの塩化メ
チレンにとかした溶液を室温で48時間放置した。
溶液の濃縮後に残つた油は、放置により結晶化し
た。この固体をベンゼン／シクロヘキサンから再
結晶させて、0.6ｇ（50％）の白色固体を得た。
m.p.132〜134℃。 分析：C15H20ClN3O4として 計算値：C52.71；H5.90；N12.29 実測値：C53.09；H5.96；N12.28 実施例 15 トランス―４―（２，６―ジクロロフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ル １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
35.0ｇと２，６―ジクロロフエノール32.6ｇから
なる混合物を125℃に３時間加熱した。この混合
物を冷却し、塩化メチレンに溶解し、希水酸化ナ
トリウムで抽出した。溶媒蒸発後の残渣をカラム
クロマトグラフイーで精製した。生成物を30％酢
酸エチル／ベンゼンで溶出させ、シクロヘキサン
から結晶化させた。収量は43ｇ（64％）であつ
た。m.p.78〜80℃。 分析：C17H17NO2Cl2として 計算値：C60.37；H5.07；N4.14 実測値：C60.42；H5.06；N4.12 実施例 16 トランス―３―（２，６―ジクロロフエノキ
シ）―４―｛フエニルメチル〔カルボニルビス
（オキシ）〕｝―１―ピロリジンカルボン酸フエ
ニルメチルエステル トランス―１―ベンジル―４―（２，６―ジク
ロロフエノキシ）―３―ピリジノール3.4ｇとト
リエチルアミン1.05ｇをベンゼン25mlにとかした
溶液を、ベンゼン20ml中のベンジルクロロホルメ
ート4.0ｇの溶液に滴下した。滴下が終了した後、
混合物を30分間撹拌し、次いで過し、溶媒を減
圧蒸発させた。残渣を50mlの塩化メチレンに溶解
し、ベンジルクロロホルメート6.0ｇを加えた。
この混合物を１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理した。生成
物を20％酢酸エチル／ベンゼンで溶出させた後、
結晶化するまで石油エーテルと共に撹拌した。得
られた白色結晶は4.7ｇ（90％）で、融点は93〜
95℃であつた。 分析：C26H23NO6Cl2として 計算値：C60.48；H4.49；N2.71 実測値：C60.61；H4.55；N2.76 実施例 17 トランス―４―（２，６―ジクロロフエノキ
シ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩 ３―（２，６―ジクロロフエノキシ）―４―
｛フエニルメチル〔カルボニルビス（オキシ）〕｝
―１―ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエス
テル・トランス異性体12.2ｇをエタノール120ml
と48％臭化水素酸140mlにとかした溶液を125℃で
16時間撹拌し、冷却後、水300mlで希釈した。得
られた溶液を２×100mlの塩化メチレンで抽出し、
水層を蒸発乾固した。残渣を30％ジエチルエーテ
ル／イソプロピルアルコールと共につき砕くと、
白色結晶性の臭化水素酸塩7.4ｇ（95％）が得ら
れた。m.p.192〜195℃。 分析：C10H12NO2BrCl2として 計算値：C36.51；H3.68；N4.26 実測値：C36.49；H3.72；N4.36 実施例 18 トランス―４―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ル塩酸塩 １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
21.5ｇ（0.12モル）、２，３―ジクロロフエノー
ル27.8ｇ（0.17モル）および濃塩酸２滴からなる
混合物を120℃に１晩加熱した。得られた黒つぽ
い混合物を塩化メチレンに溶解し、各100mlの５
％水酸化ナトリウムで４回、水で１回洗浄した。
塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム―水酸化カ
リウム上で乾燥し、濃縮して、残渣として黒つぽ
いゴム状物35.8ｇを得た。このゴム状物質を800
ｇのシリカゲルでクロマトグラフ処理し、生成物
をアセトン／ベンゼン溶液で溶出させた。適当な
画分を合わせて濃縮すると、25ｇ（60％）の油が
得られた。この油の一部を塩酸塩に転化して、白
色の固体、m.p.219〜222℃を得た。 分析：C17H18Cl3NO2として 計算値：C54.50；H4.84；N3.74 実測値：C54.53；H4.82；N3.53 実施例 19 トランス―４―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―１―〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
―３―ピロリジノール トランス―４―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノール
塩酸塩8.5ｇ（0.023モル）と塩化メチレン100ml
との混合物を冷却し、塩化メチレン100mlにベン
ジルクロロホルメート23ｇ（0.125モル）をとか
した溶液で滴下処理した。得られた混合物を室温
で48時間撹拌した後、水、2N塩酸、５％水酸化
ナトリウムおよび水で順に洗浄した。塩化メチレ
ン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、100℃／
1.0mmHgで真空蒸留して、塩化メチレン、過剰の
ベンジルクロロホルメートおよび塩化ベンジルを
除去した。カマ残液のNMR分析は、酸素のみが
置換されていることを示した。この残液にさらに
25mlのベンジルクロロホルメートと100mlの塩化
メチレンを加え、得られた溶液を室温で48時間撹
拌した。反応混合物を上記のように精製して、残
液14.6ｇを得た。これを300ｇのシリカゲルでク
ロマトグラフ処理した。このクロマトグラフイー
により、二置換化合物（実施例20参照）5.6ｇと
共に、本実施例の目的化合物1.0ｇが白色固体、
m.p.130〜132℃（ベンゼンからの再結晶後）とし
て得られた。 分析：C16H17Cl2NO4として 計算値：C56.56；H4.48；N3.67 実測値：C56.80；H4.48；N3.67 実施例 20 トランス―３―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―４―｛フエニルメチル〔カルボニルビス
（オキシ）〕｝―１―ピロリジンカルボン酸フエ
ニルメチルエステル この二置換化合物は、実施例19におけるクロマ
トグラフイー分離により5.6ｇの量で得られた。 実施例 21 トランス―４―（２，３―ジクロロフエノキ
シ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩 ３―（２，３―ジクロロフエノキシ）―４―
｛フエニルメチル〔カルボニルビス（オキシ）〕｝
―１―ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエス
テル・トランス異性体5.6ｇ（0.011モル）、エタ
ノール60mlおよび48％臭化水素酸70mlからなる混
合物を125℃に１晩加熱した。この混合物を150ml
の水中に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。
水層を濃縮して、油状の残渣を得た。これは放置
すると結晶化した。この固体をイソプロピルアル
コール／ジエチルエーテルで洗浄し、別し、イ
ソプロピルアルコール／ジエチルエーテルから再
結晶すると、1.5ｇ（45％）の桃色の固体が得ら
れた。m.p.134〜138℃。 分析：C10H12BrCl2NO2として 計算値：C36.51；H3.68；N4.26 実測値：C36.54；H3.69；N4.32 実施例 22 トランス―１―ベンジル―４―（３―メチルフ
エノキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩 １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
17.5ｇとｍ―クレゾール20ｇとの混合物を、窒素
ガス雰囲気下に115℃に18時間加熱した。冷却後、
混合物をベンゼンに溶解し、５％水酸化ナトリウ
ムで洗浄して過剰のクレゾールを除去した。次に
シリカゲル50ｇとの撹拌により、着色物質の大部
分を除去した。得られた溶液の量を減らし、残留
物の一部を塩酸塩に転化した。この塩は、イソプ
ロピルアルコール／ジエチルエーテルからの再結
晶後に融点が163〜165℃であつた。 分析：C18H22NO2Clとして 計算値：C67.60；H6.93；N4.38 実測値：C67.39；H6.97；N4.43 実施例 23 トランス―４―（３―メチルフエノキシ）―３
―ピロリジノール・シユウ酸塩 １―ベンジル―４―（３―メチルフエノキシ）
―３―ピロリジノール8.2ｇを150mlのエタノール
にとかした溶液を約0.5ｇの10％pd／Ｃ触媒で処
理し、Parr装置内で水素と共に60℃で２時間振
とうした。得られた懸濁液を冷却し、過し、溶
媒を真空蒸発させた。残渣の遊離塩基をイソプロ
ピルアルコール中でシユウ酸塩に転化し、過
し、乾燥した。この塩は86％の収率で得られ、融
点は150〜155℃であつた。 分析：C13H17NO5として 計算値：C55.12；H6.05；H4.94 実測値：C54.75；H6.07；N5.06 実施例 24 トランス―４―（２，３―ジメチルフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ル １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
17.5ｇ（0.10モル）、２，３―ジメチルフエノー
ル18.3ｇ（0.15モル）および濃塩酸２滴からなる
混合物を窒素雰囲気下で120℃に１晩加熱した。
反応混合物を塩化メチレンに溶解し、各100mlの
５％水酸化ナトリウムで４回、水で１回洗浄し
た。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム―水酸
化カリウム上で乾燥後、濃縮して、残渣として
28.6ｇの黒つぽい油を得た。この油を600ｇのシ
リカゲルでクロマトグラフ処理し、生成物をアセ
トン／ベンゼン溶液で溶出させた。適当な画分を
合わせて、濃縮すると、油が得られ、これは放置
すると結晶化した。この固体をリグロインから再
結晶させて、9.1ｇ（31％）の白色固体を得た。
m.p.100〜104℃。 分析：C19H23NO2として 計算値：C76.74；H7.80；N4.71 実測値：C76.92；H7.86；N4.80 実施例 25 トランス―４―（２，３―ジメチルフエノキ
シ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩 トランス―４―（２，３―ジメチルフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノール
9.1ｇ（0.031モル）をエタノール100mlにとかし
た溶液を、10％pd／Ｃ触媒により60℃，50psi
（3.5Kg／cm2）で水素の吸収が止まるまで水素化し
た。反応混合物をセライトにより過し、液を
濃縮して、油状の残渣を得た。これは放置すると
固化した。この固体を臭化水素酸塩に転化し、こ
の塩をイソプロピルアルコール／酢酸エチル／ジ
エチルエーテルから再結晶させて、4.9ｇ（55％）
の黄褐色針状結晶、m.p.152〜153℃を得た。 分析：C12H18BrNO2として 計算値：C50.01；H6.30；N4.86 実測値：C50.29；H6.42；N4.85 実施例 26 トランス―４―（２―メトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール 粗製１―ベンジル―３，４―エポキシピロリジ
ン40ｇとグアヤコール70ｇとの混合物を120℃に
20時間加熱した。その後、アスピレーター真空を
利用して、過剰のグアヤコールを留去した。残渣
を塩化メチレンに溶解し、希水酸化ナトリウムで
抽出した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。54ｇの残渣を
シリカゲル１Kgでクロマトグラフ処理し、生成物
を50％酢酸エチル／ベンゼンで溶出させ、シクロ
ヘキサンから結晶化させた。収率27％；m.p.115
〜117℃。 分析：C18H21NO3として 計算値：C72.22；H7.07；N4.68 実測値：C72.30；H7.04；N4.70 実施例 27 トランス―４―（２―メトキシフエノキシ）―
３―ピロリジノール・フマル酸塩 １―ベンジル―４―（０―メトキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノール11.5ｇを200mlのエタ
ノールにとかし溶液を、約２ｇの10％Pd／Ｃ触
媒で処理し、Parr還元装置を用いて60℃で水素
と共に５時間振とうした。得られた懸濁液を冷却
した後、過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣の
遊離塩基をフマル酸塩に転化した。収量9.8ｇ
（78％）、m.p.158〜160℃。 分析：C15H19NO7として 計算値：C55.38；H5.89；N4.31 実測値：C55.38；H5.89；N4.13 実施例 28 トランス―４―（４―メトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
17.5ｇ（0.10モル）、ｐ―メトキシフエノール13.4
ｇ（0.11モル）および水３滴からなる混合物を蒸
気浴で１晩加熱した。黒つぽい残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、溶液を各50mlの５％水酸化ナトリウ
ムで２回洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた後、濃縮して、粘稠な黒
つぽい油23.7ｇを得た。この油を480ｇのシリカ
ゲル60でクロマトグラフ処理し、生成物を１：１
ベンゼン／エーテル溶液で溶出させた。適当な画
分を合わせて濃縮し、黄色の油10.0ｇを得た。こ
れは、器壁をこすると結晶化した。この固体をシ
クロヘキサンから再結晶させて、7.2ｇ（24％）
の黄褐色の固体m.p.84〜85℃を得た。 分析：C18H21NO3として 計算値：C72.22；H7.07；N4.68 実測値：C72.20；H7.15；N4.61 実施例 29 トランス―４―（４―メトキシフエノキシ）―
３―ピロリジノール・シユウ酸塩（３：４） トランス―４―（４―メトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール4.0ｇ
（0.0134モル）を75mlのエタノールにとかした溶
液を、0.4ｇの10％pd／Ｃ触媒により60℃で１晩
水素化処理した。反応混合物を冷却後、セライト
を通して過し、液を濃縮して、塩基を白色固
体として得た。この固体をシユウ酸塩に転化し、
メタノールから再結晶して、白色フレーク状物質
を得た。m.p.173〜175℃（分解） 分析：C41H53N3O25として 計算値：C52.40；H5.68；N4.47 実測値：C52.17；H5.62；N4.66 実施例 30 トランス―４―（２―エトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
45.5ｇ（0.26モル）（76％エポキシド60ｇ）、ｏ―
エトキシフエノール48ｇ（0.35モル）および濃塩
酸８滴からなる混合物を145℃に16時間加熱した。
この混合物を冷却後、塩化メチレンに溶解し、希
水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下で除去した。残渣を、１Kgのシリカゲル上で、
20％アセトン／ベンゼンを溶離剤としてクロマト
グラフ処理した。シクロヘキサンからの再結晶を
２回くり返すと、8.0ｇ（10％）の黄褐色針状結
晶、m.p.88.5〜90.0℃が得られた。 分析：C19H23NO3として 計算値：C72.82；H7.40；N4.47 実測値：C72.64；H7.39；N4.56 実施例 31 トランス―４―（２―エトキシフエノキシ）―
３―ピロリジノール・フマル酸塩 トランス―４―（２―エトキシフエノキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール7.4ｇ
（24ミリモル）を150mlの無水エタノールにとかし
た溶液を約0.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、
Parr還元装置内で水素と共に60℃で1.5時間振と
うした。この混合物を冷却し、過し、液を濃
縮した。残渣（5.3ｇ，100％）をイソプロピルア
ルコール中でフマル酸塩に転化して、白色粉末、
m.p.173.0〜174.5℃を得た。 分析：C16H21NO7 計算値：C56.63；H6.24；N4.13 実測値：C56.60；H6.27；N4.12 実施例 32 トランス―４―〔４―（フエニルメトキシ）フ
エノキシ〕―１―フエニルメチル―３―ピロリ
ジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン40
ｇと４―ベンゾキシフエノール42ｇとの混合物を
130℃に８時間加熱した。冷却後、混合物は結晶
化した。石油エーテル／シクロヘキサンからの結
晶化を３回くり返すと、融点が98.0〜100.0℃の
羽毛状白色結晶6.0ｇ（８％）が得られた。 分析：C24H25NO3として 計算値：C76.78；H6.71；N3.73 実測値：C76.83；H6.82；N3.57 実施例 33 トランス―４―（４―ヒドロキシフエノキシ）
―３―ピロリジノール・ヘミシユウ酸塩 エタノール150ml中の１―ベンジル―４―（４
―ベンゾキシフエノキシ）―３―ピロリジノール
6.0ｇを約１ｇのPd／Ｃ触媒で処理し、Parr装置
内で60℃において水素と共に３時間振とうした。
反応混合物を冷却し、過し、エタノールを除去
した。イソプロピルアルコール／アセトン中でシ
ユウ酸塩に転化し、90％エタノールから再結晶さ
せた。この塩は235℃で分解した。 分析：C11H14NO5として 計算値：C55.00；H5.87；N5.83 実測値：C54.54；H5.83；N5.65 実施例 34 トランス―４―（３―トリフルオロメチルフエ
ノキシ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジ
ノール・シユウ酸塩 １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
24.0ｇと３―トリフルオロメチルフエノール22.2
ｇとの混合物を130℃に３時間加熱した。混合物
を冷却後、塩化メチレンに溶解し、希水酸化ナト
リウムで抽出した。溶媒蒸発後の残渣をカラムク
ロマトグラフイーにより精製した。30％酢酸エチ
ル／ベンゼンを用いて溶出させた生成物の収量は
17.7ｇ（38％）であつた。少量をシユウ酸塩に転
化した。この塩の融点は139〜141℃であつた。 分析：C20H20NO6F3として 計算値：C56.21；H4.72；N3.28 実測値：C56.48；H4.77；N3.44 実施例 35 トランス―４―（３―トリフルオロメチルフエ
ノキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩 トランス―１―ベンジル―４―（３―トリフル
オロメチルフエノキシ）―３―ピロリジノール
12.6ｇを200mlのエタノールにとかした溶液を、
約２ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、Parr還元装
置で水素と共に60℃で16時間振とうした。この懸
濁液を冷却後、過し、溶媒を減圧蒸発させた。
残渣をエーテルに溶解し、塩酸塩に転化した。融
点が145〜148℃の目的生成物の収量は9.8ｇ（93
％）であつた。 分析：C11H13NO2ClF3として 計算値：C46.58；H4.62；N4.94 実測値：C46.42；H4.68；N5.07 実施例 36 トランス―４―〔（４―ヒドロキシ―１―フエ
ニルメチルピロリジン―３―イル）オキシ〕ベ
ンズアミド １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン28
ｇと４―ヒドロキシベンズアミド20.6ｇとの混合
物を130℃に８時間加熱した。冷却後の混合物を
シリカゲルカラムで処理し、５％メタノール／酢
酸エチルを用いて目的生成物を溶出させ、これを
クロロホルム／ベンゼン／メタノールから結晶化
させた。融点が133.0〜136.0℃の生成物が19％の
収率で得られた。 分析：C18H20N2O3として 計算値：C69.21；H6.45；N8.97 実測値：C69.11；H6.46；N8.82 実施例 37 トランス―４―〔（―４―ヒドロキシ―３―ピ
ロリジニル）オキシ〕ベンズアミド ４―〔（４―ベンズアミド）オキシ〕―１―ベ
ンジル―３―ピロリジノール８ｇを約１ｇの10％
Pd／Ｃ触媒で処理し、エタノール100mlに溶解
し、60℃で水素と共に４時間振とうした。この懸
濁液を冷却後、過した。沈殿を熱メタノールで
洗浄し、洗液を母液と合わせた。溶媒蒸発により
150mlに濃縮し、１晩冷却した。析出した生成物
を別し、乾燥した。収率80％、融点199〜204℃
（分解）。 分析：C11H14N2O3として 計算値：C59.45；H6.35；N12.61 実測値：C59.47；H6.45；N12.57 実施例 38 トランス―Ｎ―｛４―〔（４―ヒドロキシ―１
―フエニルメチル―３―ピロリジニル）オキ
シ〕フエニル｝アセトアミド １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン
35.0ｇ、ｐ―アセトアミドフエノール30.2ｇおよ
び水２滴からなる混合物を125℃に３時間加熱し
た。この混合物を次いで冷却し、50％酢酸エチ
ル／ベンゼンに溶解し、希水酸化ナトリウムで洗
浄した。溶媒除去後、残渣の量は56ｇであつた。
370ｇのシリカゲルを用いてこれをクロマトグラ
フ処理し、生成物を酢酸エチルで溶出させた。50
％酢酸エチル／ベンゼンから結晶化させると、融
点が130〜132℃の生成物が26.1ｇ（40％）の収量
で得られた。 分析：C19H22N2O3 計算値：C69.92；H6.79；N8.58；O14.7 実測値：C69.61；H6.69；N8.44 実施例 39 トランス―Ｎ―｛４―〔（４―ヒドロキシ―３
―ピロリジニル）オキシ〕フエニル｝アセトア
ミド・ヘミフマル酸塩 １―ベンジル―４―（４―アセトアミドフエノ
キシ）―３―ピロリジノール12.4ｇを200mlのエ
タノールにとかした溶液を約２ｇの10％Pd／Ｃ
触媒で処理し、Parr還元装置により60℃で水素
と共に16時間振とうした。この懸濁液を冷却後、
過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣の量は９ｇ
で、これをフマル酸塩に転化し、イソプロピルア
ルコールから再結晶させた。塩の収量は10.2ｇ
（90％）で、融点は200〜205℃であつた。 分析：C14H18N2O5として 計算値：C57.14；H6.17；N9.52 実測値：C56.90；H6.22；N9.29 実施例 40 トランス―４―（１―ナフタレニルオキシ）―
１―フエニルメチル―３―ピロリジノール・シ
ユウ酸塩 粗製１―ベンジル―３，４―エポキシピロリジ
ン17.5ｇ（0.10モル）、１―ナフトール15.0ｇ
（0.11モル）および濃縮酸１滴からなる混合物を
蒸気浴で１晩加熱した。黒つぽい混合物を塩化メ
チレンに溶解し、この溶液を各50mlの５％水酸化
ナトリウムで３回抽出した。塩化メチレン層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残渣と
して25.5ｇ（80％）の黒いゴム状物質を得た。こ
の残渣を500ｇのシリカゲルでクロマトグラフイ
ー処理し、生成物を酢酸エチル／ベンゼン（１：
１）で溶出させて、9.9ｇ（31％）の白色固体を
得た。シクロヘキサンから再結晶後の融点は106
〜108℃であつた。 分析：C21H21NO2として 計算値：C78.97；H6.63；N4.39 実測値：C79.08；H6.67；N4.45 シユウ酸塩は白色固体、m.p.190〜192℃（ニト
ロメタンからの再結晶後）として得られた。 分析：C23H23NO6として 計算値：C67.47；H5.66；N3.42 実測値：C67.00；H5.68；N3.57 実施例 41 トランス―４―（１―ナフタレニルオキシ）―
３―ピロリジノール １―ベンジル―４―（１―ナフトキシ）―３―
ピロリジノール18ｇを200mlのエタノールにとか
した溶液を、水素雰囲気下60℃で約２ｇの10％
Pd／Ｃ触媒により20時間水素化処理した。得ら
れた混合物を冷却後、過し、エタノールを除去
した。残渣をベンゼンから結晶化させると、生成
物の融点は112〜115℃であつた。 分析：C14H15NO2として 計算値：C73.34；H6.59；N6.11 実測値：C73.39；H6.64；N5.90 実施例 42 トランス―４―〔（1H―２，３―ジヒドロイン
デン―４―イル）オキシ〕―１―フエニルメチ
ル―３―ピロリジノール １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン28
ｇと４―インダノール20.1ｇとの混合物を130℃
に８時間加熱した。残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理し、酢酸エチルを用いて生成物を溶
出させた。シクロヘキサンからの結晶化処理後の
生成物の収率は６％で、融点は98〜101℃であつ
た。 分析：C20H23NO2として 計算値：C77.64；H7.49；N4.53 実測値：C77.41；H7.52；N4.37 実施例 43 トランス―４―〔（1H―２，３―ジヒドロイン
デン―４―イル）オキシ〕―３―ピロリジノー
ル塩酸塩 エタノール100ml中の１―ベンジル―４―（４
―インダノキシ）―３―ピロリジノール2.7ｇを
約0.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、Parr装置に
より60℃で水素と共に５時間振とうした。得られ
た懸濁液を冷却後、過し、溶媒を除去した。残
渣をエーテル中で塩酸塩に転化し、40℃で18時間
真空乾燥した。融点が174〜180℃の生成物の収率
は91％であつた。 分析：C13H16NO2Clとして 計算値：C61.06；H7.09；N5.48 実測値：C60.80；H7.16；N5.46 実施例 44 トランス―４―〔（１，２―ジヒドロインデン
―５―イル）オキシ〕―１―フエニルメチル―
３―ピロリジノール塩酸塩 １―ベンジル―３，４―エポキシピロリジン35
ｇと５―インダノール28ｇとの混合物を130℃に
３時間加熱した。反応混合物を冷却後、塩化メチ
レンに溶解し、希水酸化ナトリウムで抽出した。
溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルカラムで処理し、
50％酢酸エチル／ベンゼンで生成物を溶出させ
た。エーテル中で塩酸塩を形成し、エタノール／
アセトンから再結晶させた。融点が153〜155℃の
この塩の収量は12.3ｇ（18％）であつた。 分析：C20H24NO2Clとして 計算値：C69.45；H6.99；N4.05 実測値：C69.13；H6.93；N3.99 実施例 45 トランス―４―〔（２，３―ジヒドロ―1H―イ
ンデン―５―イル）オキシ〕―３―ピロリジノ
ール・シユウ酸塩 １―ベンジル―４―（５―インダノキシ）―３
―ピロリジノール6.0ｇを100mlのエタノールにと
かした溶液を約0.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理し、
Parr装置により60℃で水素と共に３時間振とう
した。得られた懸濁液を冷却後、過し、溶媒を
除去した。イソプロピルアルコール中でシユウ酸
塩を調製した。この塩の融点は179.0〜181.0であ
つた。 分析：C15H19NO6として 計算値：C58.25；H6.19；N4.53 実測値：C58.13；H6.14；N4.58 実施例 46 トランス―１―エチル―４―フエノキシ―３―
ピロリジノール・シユウ酸塩水和物（４：１） １―エチル―３，４―エポキシピロリジン22.6
ｇとフエノール18.6ｇとの混合物を150℃に0.5時
間加熱した後、蒸留した。目的生成物は120℃／
0.025mmHgで留出した。純粋な生成物の収量は
25.0ｇ（60％）であつた。この塩基の一部をシユ
ウ酸塩に転化した。この塩は、イソプロピルアル
コールからの再結晶後に融点が134〜137℃であつ
た。 分析：C56H78N4O25として 計算値：C55.72；H6.51；N4.64 実測値：C55.83；H6.38；N4.63 実施例 47 トランス―１―エチル―４―フエノキシ―３―
ピリジノール・メチルカルバミン酸エステル １―エチル―４―フエノキシ―３―ピロリジノ
ール6.5ｇとメチルイソシアネート1.9ｇを80mlの
ベンゼンにとかした溶液を、窒素ガス雰囲気下に
５日間放置した。ベンゼンの蒸発後に残つた結晶
質の固体をシクロヘキサンから再結晶させた。融
点が88〜94℃の生成物の収量は6.5ｇ（79％）で
あつた。 分析：C14H20N2O3として 計算値：C63.62；H7.63；N10.60 実測値：C63.61；H7.60；N10.62 実施例 48 トランス―４―（２―クロロフエノキシ）―１
―エチル―３―ピロリジノール塩酸塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇ（0.15モル）、ｏ―クロロフエノール20.5ｇ
（0.16モル）および濃塩酸３滴の混合物を蒸気浴
で１晩加熱した。得られた油状物を塩化メチレン
に溶解し、各50mlの５％水酸化ナトリウムで３
回、50mlの水で１回洗浄した。塩化メチレン溶液
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリ
カゲルでクロマトグラフ処理し、8.9ｇ（25％）
の残油を得た。この油を塩酸塩に転化し、酢酸エ
チル／アセトニトリルから再結晶させて、m.
p.108〜110℃の白色粉末を得た。 分析：C12H17Cl2NO2として 計算値：C51.81；H6.16；N5.04 実測値：C51.65；H6.17；N5.09 実施例 49 トランス―４―（２，６―ジクロロフエノキ
シ）―１―エチル―３―ピロリジノール塩酸塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン11.3
ｇ（0.10モル）、２，６―ジクロロフエノール
18.0ｇ（0.11モル）および濃塩酸２滴からなる混
合物を蒸気浴で１晩加熱した。得られた油状物を
塩化メチレンに溶解し、各50mlの５％水酸化ナト
リウムで３回、水50mlで１回洗浄した。塩化メチ
レン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、シリカゲルでクロマトグラフ処理し、12.9ｇ
（47％）の油状残渣を得た。この油を塩酸塩に転
化し、イソプロピルアルコール／ジエチルエーテ
ルから再結晶させて、12.3ｇ（39％）の目的物、
m.p.160〜162℃を得た。 分析：C12H16Cl3NO2として 計算値：C46.10；H5.16；N4.48 実測値：C46.10；H5.20；N4.48 実施例 50 トランス―１―エチル―４―（３―メチルフエ
ノキシ）―３―ピロリジノール・シユウ酸塩・
ヘミ水和物 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17ｇ
とｍ―クレゾール16.2ｇとの混合物を125℃に45
分間加熱した後、真空蒸留した。135℃／0.02mm
Hgで留出する生成物の収率は37％であつた。こ
れをシユウ酸塩に転化したものの融点は116〜119
℃であつた。 分析：C30H44N2O13として 計算値：C56.24；H6.92；N4.37 実測値：C56.66；H6.68；N4.15 実施例 51 トランス―４―（２―エトキシフエノキシ）―
１―エチル―３―ピロリジノール １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇ（0.15モル）、ｏ―エトキシフエノール22.1ｇ
（0.16モル）および濃塩酸３滴からなる混合物を
蒸気浴で１晩加熱した。得られた油状物を塩化メ
チレンに溶解し、各50mlの５％水酸化ナトリウム
で３回、50mlの水で１回洗浄した。塩化メチレン
溶液を次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、シリカゲルでクロマトグラフ処理して、8.1
ｇ（21％）の油状物を得た。これは放置により結
晶化した。この固体をシクロヘキサンから再結晶
させると、黄褐色の固体、m.p.73〜75℃が得られ
た。 分析：C14H21NO3として 計算値：C66.90；H8.42；N5.57 実測値：C66.49；H8.43；N5.48 実施例 52 トランス―１―｛４―〔（１―エチル―４―ヒ
ドロキシ―３―ピロリジニル）オキシ〕―３―
メトキシフエニル｝エタノン・セスキシユウ酸
塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇ（0.15モル）、アセトバニロン28.0ｇ（0.17モ
ル）および水３滴からなる混合物を１晩蒸気浴加
熱した。反応混合物を250mlの塩化メチレンに溶
解し、各150mlの５％水酸化ナトリウムで３回、
100mlの水で１回洗浄した。塩化メチレン層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、19.0ｇ
の粗製油状物を得た。この油を400ｇのシリカゲ
ルでクロマトグラフ処理し、目的生成物をアセト
ンで溶離させた。生成物含有画分を濃縮して、
14.0ｇの油状物を得た後、これをイソプロピルア
ルコール中でシユウ酸により処理した。得られた
白色固体をイソプロピルアルコールから２回再結
晶させた。13.4ｇ（24％）のセスキシユウ酸塩、
m.p.121〜123℃が得られた。 分析：C16H24NO10として 計算値：C52.17；H5.84；N3.38 実測値：C52.45；H5.90；N3.60 実施例 53 トランス―１―エチル―４―〔２―（２―プロ
ペニル）フエノキシ〕―３―ピロリジノール・
シユウ酸塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17.0
ｇと２―アリルフエノール20.0ｇとの混合物を
130℃に1.5時間加熱した後、冷却し、シリカゲル
でクロマトグラフ処理し、20％メタノール／酢酸
エチルを用いて生成物を溶出させた。全収量18.5
ｇ（50％）の一部をシユウ酸塩に転化した。この
塩の融点は142〜145℃であつた。 分析：C17H23NO6として 計算値：C60.52；H6.87；N4.15 実測値：C60.30；H6.79；N3.98 実施例 54 トランス―１―エチル―４―〔２―（２―プロ
ペニル）フエノキシ〕―３―ピロリジノール・
エチルカルバミン酸エステル 30mlのベンゼン中のトランス―４―（２―アリ
ルフエノキシ）―１―エチル―３―ピロリジノー
ル7.3ｇとエチルイソシアネート2.5ｇとの混合物
を48時間撹拌した。ベンゼンを石油エーテルで置
換し、溶液を冷却した。融点53〜56℃の析出物の
収率は78％であつた。 分析：C18H26N2O3として 計算値：C67.90；H8.23；H8.80 実測値：C67.91；H8.08；N8.79 実施例 55 トランス―１―エチル―４―（１―ナフタレニ
ルオキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩 ３，４―エポキシ―１―エチルピロリジン22.6
ｇと１―ナフトール28.8ｇとの混合物を130℃に
１時間加熱した。反応混合物を冷却後、ベンゼン
に溶解し、希水酸化ナトリウムで抽出した。ベン
ゼンを蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフ処理し、生成物を40％メタノール／酢酸エチ
ルで溶出させた。生成物を塩酸塩に転化し、エタ
ノール／アセトンから再結晶させた。融点が206
〜207℃のこの塩の収量は17.5ｇ（30％）であつ
た。 分析：C16H20NO2Clとして 計算値：C65.41；H6.86；N4.77 実測値：C65.29；H6.93；N4.70 実施例 56 トランス―１―エチル―４―〔1H―２，３―
ジヒドロインデン―４―イル）オキシ〕―３―
ピロリジノール １―エチル―３，４―エポキシピロリジン17ｇ
と４―インダノール20ｇとの混合物を125℃に１
時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルに溶解し、
シリカゲルでクロマトグラフ処理し、25％メタノ
ール／酢酸エチルを用いて生成物を溶出させた。
シクロヘキサンから再結晶後の融点が87〜90℃で
ある生成物の収量は15ｇ（40％）であつた。 分析：C15H21NO2として 計算値：C72.84；H8.56；N5.66 実測値：C72.92；H8.52；N5.48 実施例 57 トランス―１―エチル―４―〔（1H―２，３―
ジヒドロインデン―５―イル）オキシ〕―３―
ピロリジノール・マレイン酸塩 １―エチル―３，４―エポキシピロリジン15.0
ｇ（0.132モル）、５―インダノール20ｇ（0.15モ
ル）および水１滴からなる混合物を１晩蒸気浴加
熱した。得られた油状物を塩化メチレンに溶解
し、各50mlの５％水酸化ナトリウムで３回、50ml
の水で１回洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥後、濃縮して、黒味がかつた
残渣28.5ｇを得た。これを500ｇのシリカゲルで
クロマトグラフ処理し、生成物をメタノールで溶
出させた。得られた油状物をマレイン酸塩に転化
して、16.6ｇ（35％）のクリーム色針状結晶、m.
p.147〜148℃を得た。 分析：C19H25NO6として 計算値：C62.80；H6.93；N3.85 実測値：C62.74；H6.88；N3.83 実施例 58 トランス―１―シクロヘキシル―４―フエノキ
シ―３―ピロリジノール・シクロヘキサンスル
フアミン酸塩 Ｎ―シクロヘキシル―３，４―エポキシピロリ
ジン33.5ｇ（0.2モル）、フエノール18.8ｇ（0.2モ
ル）および濃塩酸２滴の混合物を１晩蒸気浴加熱
した。反応混合物を塩化メチレンに溶解し、各
100mlの５％水酸化ナトリウムで３回、100mlの水
で１回洗浄した。塩化メチレン溶液を水酸化カリ
ウム―無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮
して、残渣として36.4ｇの油を得た。この油は部
分的に結晶化した。固体を石油エーテルで洗浄
し、別し、シクロヘキサンから再結晶させて、
11.0ｇ（21％）の白色固体を得た。この固体をヘ
キサメートに転化して、白色針状結晶、m.p.163
〜165℃（イソプロピルアルコールから再結晶後）
を得た。 分析：C22H36N2O5Sとして 計算値：C59.97；H8.24；N6.36 実測値：C59.99；H8.29；N6.30 実施例 59 シス―４―フエノキシ―１―フエニルメチル―
３―ピロリジノール 30mlのジメチルホルムアミド中の2.4ｇ（0.1モ
ル）の水素化ナトリウム（57％油中分散液4.2ｇ、
エーテルで洗浄して油を除去したもの）のスラリ
ーを撹拌しながら、これに１―ベンジル―３，４
―ジヒドロキシピロリジン、シス異性体（）
19.3ｇ（0.1モル）を30mlのジメチルホルムアミ
ドにとかした溶液を滴下した。混合物を50℃に１
時間加熱した後、フルオロベンゼン19.2ｇ（0.2
モル）を30mlのジメチルホルムアミドにとかした
溶液を一度に加えた。この混合物を90℃に18時間
加熱後、冷却し、真空下で濃縮した。残渣をベン
ゼンに溶解し、水洗した。濃縮した有機層からの
半結晶性残渣をシクロヘキサンに溶解し、この溶
液をデカンテーシヨンして不溶性の油（大部分ば
）から分離した。シクロヘキサン溶液を活性炭
で処理して残留するを除去した後、オフホワイ
ト色の毛羽様の針状結晶、m.p.88.5〜90℃（分
解）として析出させた。収量は1.2ｇ（4.5％）で
あつた。 分析：C17H19NO2として 計算値：C75.81；H7.11；N5.20 実測値：C75.88；H7.27；N5.16 実施例 60 シス―４―（３―クロロフエノキシ）―１―フ
エニルメチル―３―ピロリジノール 25mlのジメチルスルホキシド中の1.2ｇ（50ミ
リモル）の水素化ナトリウム（57％油中分散液
2.1ｇ、エーテルで洗浄して油を除去したもの）
のスラリーを撹拌しながら、これに25mlのジメチ
ルスルホキシド中の１―ベンジル―３，４―ジヒ
ドロキシピロリジン、シス異性体9.6ｇ（50ミリ
モル）を添加した。この混合物を室温で１時間撹
拌した後、50mlのジメチルスルホキシドを加え、
温度を95℃に0.5時間高めた。その後、粘稠なス
ラリーの機械的撹拌を必要としながら、13ｇ
（100ミリモル）のｍ―クロロフルオロベンゼンを
添加した。95℃への１時間の加熱中に、固体析出
物はすべて溶解した。ジメチルスルホキシドと過
剰のｍ―クロロフルオロベンゼンの真空蒸留によ
り反応混合物を濃縮した。残渣を水中に投じ、熱
シクロヘキサンで抽出した。有機抽出液を合わ
せ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、
7.5ｇ（49％）のオフ・ホワイト色の結晶、m.
p.86〜87.5℃を得た。 分析：C17H18ClNO2として 計算値：C67.21；H5.97；N4.61 実測値：C67.33；H6.00；N4.56 実施例 61 シス―３―（３―クロロフエノキシ）―４―ヒ
ドロキシ―１―メチル―１―フエニルメチルピ
ロリジニウム・ヨージド シス―４―（３―クロロフエノキシ）―１―フ
エニルメチル―３―ピロリジノール15.2ｇ（0.05
モル）とヨウ化メチル56ｇ（0.4モル）との混合
物を、60時間加熱還流させた後、過剰のヨウ化メ
チルを真空除去した。ペースト状の残渣をエーテ
ル／アセトンで洗浄して、13ｇ（39％）の黄褐色
粒状粉末、m.p.118〜125℃を得た。 分析：C18H21ClNO2として 計算値：C48.51；H4.75；N3.14 実測値：C48.27；H4.75；N3.19 実施例 62 シス―１―メチル―４―フエノキシ―３―ピロ
リジノール シス―３―（３―クロロフエノキシ）―４―ヒ
ドロキシ―１―メチル―１―フエニルメチルピロ
リジニウム・ヨージド12.5ｇ（28ミリモル）を
400mlのエタノールにとかした溶液を、酸化銀3.5
ｇ（15ミリモル）と共に45℃で１時間撹拌した。
固体分を去し、液を100mlに濃縮し、0.5ｇの
10％Pd／Ｃ触媒で処理し、水素雰囲気下に60℃
で３時間振とうした。反応混合物を冷却後、触媒
を別した。液を濃縮し、残渣を希水酸化ナト
リウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出
液を濃縮し、熱シクロヘキサンに再溶解し、活性
炭で処理し、セライトで固体を別し、シクロヘ
キサンからの再結晶を行なうと、4.6ｇ（85％）
の白色針状結晶（m.p.78〜81℃）が得られた。 分析：C11H15NO2 計算値：C68.37；H7.82；N7.25 実測値：C68.42；H7.87；N7.19 実施例 63 シス―４―フエノキシ―３―ピロリジノール・
シス異性体・塩酸塩・水和物（４：１） シス―４―（３―クロロフエノキシ）―１―フ
エニルメチル―３―ピロリジノール16.0ｇ（53ミ
リモル）を無水エタノール100mlと濃塩酸５mlに
とかした溶液を、0.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒で処理
し、水素雰囲気下に60℃で16時間振とうした。反
応混合物を冷却後、セライトによる過で触媒を
分離した。液を濃縮し、白色結晶性残渣をエー
テル／アセトンと共につき砕いた。得られた白色
粉末の収量は9.8ｇ（86％）で、融点は128〜137
℃であつた。 分析：C40H58Cl4N4O9として 計算値：C54.55；H6.64；N6.36 実測値：C54.26；H6.41；N6.27 調剤と投与 前出の一般式の薬理活性化合物の有効量を、
治療目的で動物生体内に投与することができる。
投与は、薬学的に許容される担体中の液剤、乳
剤、懸濁液、丸薬、錠剤およびカプセルの状態で
経口的に、或いは滅菌溶液の形態で非経口的に、
というような通常の投与方式および形態で行なわ
れる。 非経口投与に対しては、担体または賦形剤は、
非経口投与で許容される滅菌液体（例、水）また
は油（例、アンプル中に含まれる落花生油）でよ
い。 軽症の治療の場合または投与の対象が比較的低
体重である場合には、本発明の有効物質は非常に
少量で効果があるが、単位量は、もちろん状況の
緊急度および意図する結果の程度により異なる
が、通常５mg以上であつて、好ましくは25，50ま
たは100mgさらにはそれ以上であろう。５〜50mg
が１単位用量として最適であり、通常のより広い
範囲だと１単位用量として１〜500mgであるよう
に思われる。日用量は10mg〜100mgの範囲内が好
ましい。本発明の有効成分は、上記のように他の
薬理活性薬剤と併用してもよい。唯一の必要なこ
とは、有効成分の量が有効量であること、すなわ
ち使用する調剤形態で確実に適当な有効量が得ら
れるようになつていることである。ほぼ同じ時点
でいくつかの単位量形態を投与できるのは当然で
ある。個々のケースでの厳密な投与量ならびに日
用量の決定は、もちろん医師または獣医の指示の
もとに標準的な医学原理にしたがつてなされよ
う。 下記の調合例は、本発明の薬理活性化合物のす
べてに対する例示である。 調合例 (1) カプセル １カプセル当りの有効成分含有量が５mg、10
mg、25mgおよび50mgのカプセルが調製される。有
効成分の量が多くなるほど、乳糖の量は減らして
も構わない。カプセル用の典型的な混合物 １カプセル当りのmg 有効成分（塩として） ５ 乳糖 259 でんぷん 126 ステアリン酸マグネシウム ４ 合 計 394 別の好ましいカプセル調合例は、より多量の有
効成分を含有するもので、たとえば次のものであ
る。
【表】
いずれの場合も、選択した有効成分を乳糖、で
んぷんおよびステアリン酸マグネシウムと均一に
混合し、混合物をカプセル化する。 (2) 錠剤 １錠につき5.0mgの有効成分を含有する錠剤の
典型的な組成を次に示す。この組成は、リン酸二
カルシウムの量を調整すれば他の力価の有効成分
に対しても使用できる。成分 １錠当りの量，mg １ 有効成分 5.0 ２ コーン・スターチ 15.0 ３ コーン・スターチ（ペースト） 12.0 ４ 乳糖 35.0 ５ リン酸二カルシウム 132.0 ６ ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 202.0 １），２），４）および５）を均一に混合する。
３）を水中の10％ペーストとして調製する。上記
混合物をでんぷんペーストと共に造粒し、湿潤顆
粒を８メツシユのふるいに通す。この湿つた顆粒
を乾燥し、12メツシユのふるいに通して分粒
（sizing）する。乾燥した顆粒をステアリン酸カ
ルシウムと混合し、打錠する。 (3) 注射用２％滅菌溶液成分 １c.c.当り 有効成分，mg 20 防腐剤（例，クロロブタノール），wt／vol％0.5 注射用の水 十分量 溶液を調製し、過により清澄化し、ガラスび
んに充填し、密封し、オートクレーブで滅菌す
る。 以上に本発明を詳細に説明したが、本発明の範
囲内において、本発明の化合物、組成物および方
法に対して実施できるさまざまの変更および均等
手段が当業者には明らかであり、したがつて、本
発明は前出の特許請求の範囲によつてのみ制限さ
れるべきものであることは理解されよう。
んぷんおよびステアリン酸マグネシウムと均一に
混合し、混合物をカプセル化する。 (2) 錠剤 １錠につき5.0mgの有効成分を含有する錠剤の
典型的な組成を次に示す。この組成は、リン酸二
カルシウムの量を調整すれば他の力価の有効成分
に対しても使用できる。成分 １錠当りの量，mg １ 有効成分 5.0 ２ コーン・スターチ 15.0 ３ コーン・スターチ（ペースト） 12.0 ４ 乳糖 35.0 ５ リン酸二カルシウム 132.0 ６ ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 202.0 １），２），４）および５）を均一に混合する。
３）を水中の10％ペーストとして調製する。上記
混合物をでんぷんペーストと共に造粒し、湿潤顆
粒を８メツシユのふるいに通す。この湿つた顆粒
を乾燥し、12メツシユのふるいに通して分粒
（sizing）する。乾燥した顆粒をステアリン酸カ
ルシウムと混合し、打錠する。 (3) 注射用２％滅菌溶液成分 １c.c.当り 有効成分，mg 20 防腐剤（例，クロロブタノール），wt／vol％0.5 注射用の水 十分量 溶液を調製し、過により清澄化し、ガラスび
んに充填し、密封し、オートクレーブで滅菌す
る。 以上に本発明を詳細に説明したが、本発明の範
囲内において、本発明の化合物、組成物および方
法に対して実施できるさまざまの変更および均等
手段が当業者には明らかであり、したがつて、本
発明は前出の特許請求の範囲によつてのみ制限さ
れるべきものであることは理解されよう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式【式】（シスお よびトランス異性体） （式中、R1は水素、低級アルキル、ベンジル
オキシカルボニルおよびＮ―低級アルキルカルバ
モイルよりなる群から選ばれ、 R2は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
フエニルアルキル、ベンジルオキシカルボニル、
カルバモイル、Ｎ―低級アルキルカルバモイルお
よびパラフルオロベンゾイル低級アルキルよりな
る群から選ばれ、 Arはフエニル、置換フエニル、１―ナフチル、
２―ナフチル、１―インデニルおよび２―インデ
ニルよりなる群から選ばれる）を有する３―アリ
ールオキシ―４―ヒドロキシピロリジンおよびそ
の誘導体のシスおよびトランス異性体、ならびに
その薬学的に許容される付加塩および第四級塩。 ２ トランス―４―フエノキシ―１―フエニルメ
チル―３―ピロリジノールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ トランス―３―ヒドロキシ―１―メチル―４
―フエノキシ―１―フエニルメチルピロリジニウ
ム・ヨーダイドである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ４ トランス―１―メチル―４―フエノキシ―３
―ピロリジノールである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ５ トランス―３―メトキシ―４―フエノキシ―
１―フエニルメチルピロリジンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ６ トランス―３―メトキシ―４―フエノキシ―
１―フエニルメチルピロリジン・シユウ酸塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ トランス―３―メトキシ―４―フエノキシピ
ロリジンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ８ トランス―３―メトキシ―４―フエノキシピ
ロリジン・フマル酸塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ９ トランス―４―フエノキシ―３―ピロリジノ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ トランス―４―フエノキシ―３―ピロリジ
ノール・フマル酸塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １１ トランス―１―（４―フルオロフエニル）
―３―（３―ヒドロキシ―４―フエノキシ―１―
ピロリジニル）―１―プロパノンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １２ トランス―４―（４―クロロフエノキシ）
―１―フエニルメチル―３―ピロリジノールであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ トランス―３―（４―クロロフエノキシ）
―４―｛フエニルメチル［カルボニルビス（オキ
シ）］｝―１―ピロリジンカルボン酸フエニルメチ
ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １４ トランス―４―（４―クロロフエノキシ）
―３―ピロリジノールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １５ トランス―４―（４―クロロフエノキシ）
―３―ピロリジノール臭化水素酸塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １６ トランス―３―（４―クロロフエノキシ）
―４―ヒドロキシ―１―ピロリジンカルボキサミ
ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ トランス―３―（４―クロロフエノキシ）
―４―ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―１―ピロ
リジンカルボキサミドである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １８ トランス―３―（４―クロロフエノキシ）
―４―ヒドロキシ―Ｎ―メチル―１―ピロリジン
カルボキサミド・ヘミ水和物である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １９ トランス―３―［（メチルアミノ）カルボ
ニルオキシ］―４―（４―クロロフエノキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジメチル―１―ピロリジンカルボキサミ
ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ トランス―４―（２，６―ジクロロフエノ
キシ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ トランス―３―（２，６―ジクロロフエノ
キシ）―４―｛フエニルメチル［カルボニルビス
（オキシ）］｝―１―ピロリジンカルボン酸フエニ
ルメチルエステルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ２２ トランス―４―（２，６―ジクロロフエノ
キシ）―３―ピロリジノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ２３ トランス―４―（２，６―ジクロロフエノ
キシ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４ トランス―４―（２，３―ジクロロフエノ
キシ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ トランス―４―（２，３―ジクロロフエノ
キシ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ル塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ２６ トランス―４―（２，３―ジクロロフエノ
キシ）―１―［（フエニルメトキシ）カルボニル］
―３―ピロリジノールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ２７ トランス―３―（２―ジクロロフエノキ
シ）―４―｛フエニルメチル［カルボニルビス
（オキシ）］｝―１―ピロリジンカルボン酸フエニ
ルメチルエステルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ２８ トランス―４―（２，３―ジクロロフエノ
キシ）―３―ピロリジノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ２９ トランス―４―（２，３―ジクロロフエノ
キシ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０ トランス―１―ベンジル―４―（３―メチ
ルフエノキシ）―３―ピロリジノールである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１ トランス―１―ベンジル―４―（３―メチ
ルフエノキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２ トランス―４―（３―メチルフエノキシ）
―３―ピロリジノールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３３ トランス―４―（３―メチルフエノキシ）
―３―ピロリジノール・シユウ酸塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３４ トランス―４―（２，３―ジメチルフエノ
キシ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３５ トランス―４―（２，３―ジメチルフエノ
キシ）―３―ピロリジノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ３６ トランス―４―（２，３―ジメチルフエノ
キシ）―３―ピロリジノール臭化水素酸塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３７ トランス―４―（２―メトキシフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノール
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３８ トランス―４―（２―メトキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３９ トランス―４―（２―メトキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノール・フマル酸塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４０ トランス―４―（４―メトキシフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノール
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４１ トランス―４―（４―メトキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４２ トランス―４―（４―メトキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノール・シユウ酸塩（３：
４）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４３ トランス―４―（２―エトキシフエノキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノール
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４４ トランス―４―（２―エトキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４５ トランス―４―（２―エトキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノール・フマル酸塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４６ トランス―４―［４―（フエニルメトキ
シ）フエノキシ］―１―フエニルメチル―３―ピ
ロリジノールである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ４７ トランス―４―（４―ヒドロキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４８ トランス―４―（４―ヒドロキシフエノキ
シ）―３―ピロリジノール・ヘミシユウ酸塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４９ トランス―４―（３―トリフルオロメチル
フエノキシ）―１―フエニルメチル―３―ピロリ
ジノールである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５０ トランス―４―（３―トルフルオロメチル
フエノキシ）―１―フエニルメチル―３―ピロリ
ジノール・シユウ酸塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ５１ トランス―４―（３―トルフルオロメチル
フエノキシ）―３―ピロリジノールである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ５２ トランス―４―（３―トルフルオロメチル
フエノキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５３ トランス―４―［（４―ヒドロキシ―１―
フエニルメチルピロリジン―３―イル）オキシ］
ベンズアミドである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５４ トランス―４―［（４―ヒドロキシ―３―
ピロリジニル）オキシ］ベンズアミドである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５５ トランス―Ｎ―｛４―［（４―ヒドロキシ
―１―フエニルメチル―３―ピロリジニル）オキ
シ］フエニル｝アセトアミドである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ５６ トランス―Ｎ―｛４―［（４―ヒドロキシ
―３―ピロリジニル）オキシ］フエニル｝アセト
アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５７ トランス―Ｎ―｛４―［（４―ヒドロキシ
―３―ピロリジニル）オキシ］フエニル｝アセト
アミド・ヘミフマル酸塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ５８ トランス―４―（１―ナフタレニルオキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノール
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５９ トランス―４―（１―ナフタレニルオキ
シ）―１―フエニルメチル―３―ピロリジノー
ル・シユウ酸塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ６０ トランス―４―（１―ナフタレニルオキ
シ）―３―ピロリジノールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ６１ トランス―４―［（1H―２，３―ジヒドロ
インデン―４―イル）オキシ］―１―フエニルメ
チル―３―ピロリジノールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ６２ トランス―４―［（1H―２，３―ジヒドロ
インデン―４―イル）オキシ］―３―ピロリジノ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６３ トランス―４―［（1H―２，３―ジヒドロ
インデン―４―イル）オキシ］―３―ピロリジノ
ール塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ６４ トランス―４―［（１，２―ジヒドロイン
デン―５―イル）オキシ］―１―フエニルメチル
―３―ピロリジノールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ６５ トランス―４―［（１，２―ジヒドロイン
デン―５―イル）オキシ］―１―フエニルメチル
―３―ピロリジノール塩酸塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ６６ トランス―４―［（２，３―ジヒドロ―1H
―インデン―５―イル）オキシ］―３―ピロリジ
ノールである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６７ トランス―４―［（２，３―ジヒドロ―1H
―インデン―５―イル）オキシ］―３―ピロリジ
ノール・シユウ酸塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６８ トランス―１―エチル―４―フエノキシ―
３―ピロリジノールである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６９ トランス―１―エチル―４―フエノキシ―
３―ピロリジノール・シユウ酸塩水和物（４：
１）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７０ トランス―１―エチル―４―フエノキシ―
３―ピロリジノール・メチルカルバミン酸エステ
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７１ トランス―４―（２―クロロフエノキシ）
―１―エチル―３―ピロリジノールである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ７２ トランス―４―（２―クロロフエノキシ）
―１―エチル―３―ピロリジノール塩酸塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７３ トランス―４―（２，６―ジクロロフエノ
キシ）―１―エチル―３―ピロリジノールである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７４ トランス―４―（２，６―ジクロロフエノ
キシ）―１―エチル―３―ピロリジノール塩酸塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７５ トランス―１―エチル―４―（３―メチル
フエノキシ）３―ピロリジノールである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ７６ トランス―１―エチル―４―（３―メチル
フエノキシ）―３―ピロリジノール・シユウ酸
塩・ヘミ水和物である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ７７ トランス―４―（２―エトキシフエノキ
シ）―１―エチル―３―ピロリジノールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７８ トランス―１―｛４―［（１―エチル―４
―ヒドロキシ―３―ピロリジニル）オキシ］―３
―メトキシフエニル｝エタノンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ７９ トランス―１―｛４―［（１―エチル―４
―ヒドロキシ―３―ピロリジニル）オキシ］―３
―メトキシフエニル｝エタノン・セスキシユウ酸
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８０ トランス―１―エチル―４―［２―（２―
プロペニル）フエノキシ］―３―ピロリジノール
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８１ トランス―１―エチル―４―［２―（２―
プロペニル）フエノキシ］―３―ピロリジノー
ル・シユウ酸塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ８２ トランス―１―エチル―４―［２―（２―
プロペニル）フエノキシ］―３―ピロリジノー
ル・エチルカルバミン酸エステルである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ８３ トランス―１―エチル―４―（１―ナフタ
レニルオキシ）―３―ピロリジノールである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ８４ トランス―１―エチル―４―（１―ナフタ
レニルオキシ）―３―ピロリジノール塩酸塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８５ トランス―１―エチル―４―［（1H―２，
３―ジヒドロインデン―４―イル）オキシ］―３
―ピロリジノールである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ８６ トランス―１―エチル―４―［（1H―２，
３―ジヒドロインデン―５―イル）オキシ］―３
―ピロリジノールである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ８７ トランス―１―エチル―４―［（1H―２，
３―ジヒドロインデン―５―イル）オキシ］―３
―ピロリジノール・マレイン酸塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ８８ トランス―１―シクロヘキシル―４―フエ
ノキシ―３―ピロリジノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ８９ シクロヘキサンスルフアミン酸塩の形のト
ランス―１―シクロヘキシル―４―フエノキシ―
３―ピロリジノール化合物である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ９０ シス―４―フエノキシ―１―フエニルメチ
ル―３―ピロリジノールである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ９１ シス―４―（３―クロロフエノキシ）―１
―フエニルメチル―３―ピロリジノールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９２ シス―３―（３―クロロフエノキシ）―４
―ヒドロキシ―１―メチル―１―フエニルメチル
ピロリジニウム・ヨーダイドである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ９３ シス―１―メチル―４―フエノキシ―３―
ピロリジノールである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ９４ シス―４―フエノキシ―３―ピロリジノー
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９５ シス―４―フエノキシ―３―ピロリジノー
ル塩酸塩・水和物（４：１）である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ９６ 下記一般式【式】（シス およびトランス異性体） （式中、R1は水素であり、R2は低級アルキル
であり、Arはフエニル、置換フエニル、１―ナ
フチルよりなる群から選ばれる）の化合物のシス
及び／又はトランス異性体及び／又はその薬学的
に許容される付加塩及び／又は第４級塩からなる
抗抑うつ剤又は不整脈治療剤。 ９７ 下記一般式【式】（シスお よびトランス異性体） （式中、R2は低級アルキルであり、Arはフエ
ニルまたは置換フエニルである）を有する化合物
からなる抑うつ治療剤である特許請求の範囲第９
６項記載の薬剤。 ９８ 化合物がトランス―１―エチル―４―フエ
ノキシ―３―ピロリジノールである特許請求の範
囲第９７項記載の薬剤。 ９９ 化合物がトランス―１―メチル―４―フエ
ノキシ―３―ピロリジノールである特許請求の範
囲第９７項記載の薬剤。 １００ 化合物がトランス―４―（２，６―ジク
ロロフエノキシ）―１―エチル―３―ピロリジノ
ールである特許請求の範囲第９７項記載の薬剤。 １０１ 化合物がトランス―１―エチル―４―
（２―クロロフエノキシ）―３―ピロリジノール
である特許請求の範囲第９７項記載の薬剤。 １０２ 下記一般式【式】（シス およびトランス異性体） 式中、R2は低級アルキルであり、Arは１―ナ
フチルである）を有する化合物からなる不整脈治
療剤である特許請求の範囲第９６項記載の薬剤。 １０３ 化合物がトランス―１―エチル―４―
（１―ナフタレニルオキシ）―３―ピロリジノー
ルである特許請求の範囲第１０２項記載の薬剤。
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