JPS626545B2 - - Google Patents

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JPS626545B2
JPS626545B2 JP53050674A JP5067478A JPS626545B2 JP S626545 B2 JPS626545 B2 JP S626545B2 JP 53050674 A JP53050674 A JP 53050674A JP 5067478 A JP5067478 A JP 5067478A JP S626545 B2 JPS626545 B2 JP S626545B2
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JP
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diphenyl
acetonitrile
compound according
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JP53050674A
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JPS53137950A (en
Inventor
Dankan Keeru Juniaa Arubaato
Jenkinsu Haandon
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AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
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Publication date
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Publication of JPS626545B2 publication Critical patent/JPS626545B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα・α・α−トリ置換アセトアミド、
−アセトニトリルと呼ぶことのできる特定の複素
環有機化合物に関し、詳細にはα−（１−Ｒ−３
−アゼチジニル）−α−フエニル−α−置換アセ
トアミド、−アセトニトリル、及びそれらからな
る抗不整脈剤に関する。
アメリカ特許3192206号；3192210号；3192221
号；3102230号；4002766号の明細書にはα−（１
−Ｒ−３−ピロリジニル）−α・α−ジフエニル
アセトアミド（及び−アセトニトリル）とα−
（１−Ｒ−３−ピロリジニル）−α−フエニル−α
−（２−ピリジル）アセトアミド（及び−アセト
ニトリル）が開示されている。
本発明の複素環式有機化合物は次一般式で示
される。
（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基又はフエニル低級アルキル基であ
り、 R1はフエニル基又は２−ピリジル基であり、
Ｙはカルバモイル基又はシアノ基である） 一般式で示される化合物の薬学的に許容され
る酸付加塩と４級塩も本発明の範囲内にある。
前記一般式の化合物は確立されている薬理学
的方法により生理的に活性な薬剤、特に不整脈の
治療に使用できる有効な抗不整脈剤としての用途
を持つことが実証されている。一般式の化合物
のうちの特定のものは追つて例示される如く、一
般式の他化合物の製造にも利用できる。
本発明の新規化合物の抗不整脈活性は次の方法
で実証した。
８〜14Kgのいづれかの性のモングレル成犬をバ
ルビツール酸塩の摩酔下で使用した。ガラス製の
７型ポリグラフを大腿動脈の血脈
（Statham923Ac Transducer）と心電図
（Grass794Preamplifier）の記録に使用した。ウ
ーアバインを１回目40〓／Kg、２回目（１回目投
与の30分後）20γ／Kg、以後、少くとも15分間持
続する不整脈を起こす必要に応じて10γ／Kgを15
分間隔で静脈投与した。不整脈が確立されたら被
検化合物を１mg／Kg／分の速度で大腿静脈に注入
投与した（Harvard942型注入ポンプ）。化合物の
濃度を犬の重量により調整して１ml／分の注入量
とした。抗不整脈剤として活性と思われる化合物
は、不整脈の洞律動への転化を誘発する。
従つて、本発明の第１の目的は、抗不整脈活性
を有する新規なアゼチジニル化合物を提供するこ
とである。第２の目的は、抗不整脈活性を有し、
副作用が最小のアゼチジニル化合物の提供であ
る。第３の目的は、抗不整脈剤としての該アゼチ
ジニル化合物の使用に関する。その他の目的は明
細書の記載から明らかであろう。
本発明には非毒性の有機又は無機の酸で形成さ
れる上記塩基の薬学的に許容される酸付加塩とそ
の光学異性体も含まれる。かかる塩は普通、当業
界で知られた方法で製造される。該塩基をエタノ
ール又はイソプロパノールの様な水性混和性溶剤
中で計算量の有機酸又は無機酸と反応させ、濃
縮・冷却により塩を単離するか、過剰量の酸をエ
チル、エーテル、イソプロピルエーテルの様な水
性非混和性容剤中で使用し、所望塩を直接に分離
する。かかる有機塩の例はマレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ
酸、クエン酸等との塩である。かかる無機塩の例
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸との
塩である。
一般式の有機塩基の４級塩も不整脈の制御に
適しており、アルキルハライド又は硫酸エステ
ル、又はアルアルキルハライド又は硫酸エステル
を使つて製造される。アルキル基はＲと同一でも
異なつてもよい。アルキル基がＲと異なる時には
導入基を３−アゼチジニル基と同一側からアゼチ
ジン環に近づけてシス配置を作り、又反対側から
近づけてトランス配置を作ることができる。４級
化により形成される立体異性体も本発明の範囲内
にある。
R1がフエニル基以外の時には立体異性体が存
在し、Ｒが不斉炭素原子を持つ時には２つの不斉
部位が存在する。これらの立体異性体とジアステ
レオマーも本発明の範囲内にある。
本明細書において、“低級アルキル基”はＣ1〜
８直鎖又は分枝鎖基である。低級アルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、アミル、イソアミル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル等
である。
“低級シクロアルキル基”はＣ3〜9１級還式基
であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシ
ル、プロピルシクロヘキシル、シクロヘプチル、
シクロオクチル等の基が含まれる。
“フエニル低級アルキル基”はベンジル、フエ
ネチル、１−フエニルエチル、フエンプロピル等
の基である。
本発明の新規化合物は次の反応図式にそつて製
造される。
〔式中、Ｒ、R1は前記定義通りであり、一般式
のＹは−CN、−CONH2として示され、Ｘは−
OSO2CH3（メシロキシ）又はハロゲン原子であ
る〕 上記方法は追つて示す実施例に記載の如くして
実施される。一般的にはα−フエニル−α−置換
アセトニトリルを水素化ナトリウムかナトリウム
アミドを使つて乾燥中性溶剤中で金属化してナト
リウムα−フエニル−α−置換アセトニトリル
（）を得、これを１−Ｒ−３−メシロキシ又は
ハロ−アゼチジン（）と反応させてα−（１−
Ｒ−３−アゼチジニル）−α−フエニル−α−置
換アセトニトリル（ａ）を得る。α−（１−Ｒ
−３−アゼチジニル）−α−フエニル−α−置換
アセトアミド（ｂ）は前駆体ニトリルの酸加水
分解で製造される。一般式ａとｂは一般式
に包含される。
３−置換アゼチジン（）との縮合は普通、例
えば還流中のベンゼン、トルエンその他の同種溶
剤中で長期間（例えば約３時間）加熱して実施す
る。ついでこの溶液（溶剤は例えばトルエン）を
水で洗い、生成物を例えば1N塩酸の様な鉱酸で
抽出する。抽出液を例えば希NaOH溶液で塩基性
にし、エーテル、クロロホルムの様な水不溶性溶
剤で抽出し、洗い、例えば硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、残渣を真空蒸留か結晶化させる。
アセトアミド（ｂ）は１−Ｒ−３−アゼチジ
ニル−α−フエニル−α−置換アセトニトリル
（ａ）を濃硫酸中で約15〜60時間、約50〜80
℃、好ましくは60〜70℃の温度で加熱することに
より製造される。この酸性混合物を冷却し、約50
℃以下に維持し、この間に例えば50％NaOHの様
な強塩基性溶液を使つて塩基性にし；生成アセト
アミド（ｂ）をクロロホルム、酢酸エチルの様
な適当な溶剤で抽出し、抽出液を濃縮し、生成物
を濃縮溶液から分離させる。
一般式ｂでＲが水素原子である化合物はＲが
１−フエニルエチルである対応化合物を約３気圧
の水素中でPd／Ｃ触媒を使いながら振とうする
ことにより製造される。
一般式ｂでＲがメチル基である化合物は１−
フエニルエチル化合物を臭化メチルで４級化し、
ついでKOHの存在下で触媒としてPd／Ｃを使う
室温での水添分解により１−フエニルエチル基を
除去することにより製造される。
一般式でＸが−OSO2CH3であり、Ｒが水素
原子以外である出発物質は次の如くベンゼン溶液
中で製造するのが好ましい。
塩酸トリエチルアミンが沈澱するのでこれを
去し、ベンゼン溶液中に１−Ｒ−３−アゼチジニ
ル メシレート（）を残す。一般式の出発物
質はトルエン溶液中で製造することが好ましく、
メシレート（）のベンゼン溶液を一般式の化
合物の還流トルエン溶液に加える。１−置換−３
−アゼチジノールとメシレートはChem.Pharm.
Bull.2巻(7)の1490〜1497頁（1974年）に記載され
ている。１−メチル−３−アゼチジノールを含
め、１−アルキル−３−アゼチジノールの製造は
ドイツ特許公開公報1932219号に示されている。
一般式でＸがClでＲがメチル基である出発
物質は製造例１により製造される。
製造例 １ ３−クロル−１−メチルアゼチジン塩酸塩 希NaOH溶液と700mlのトルエンとの混合物を
使つて46ｇ（0.134モル）の蓚酸３−ジフエニル
メトキシ−１−メチルアゼチジンを分配した。ト
ルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トル
エンの共沸蒸留により更に乾燥して300mlの最終
容量とした。これを10％Pd／Ｃで処理し、3.15
Kg／cm2（45psi）、80℃で５時間水素添加した。混
合物を過し、41ｇ（0.264モル）の四塩化炭素
を液に加えた。生成溶液を氷／メタノール浴中
で冷却後に53.5ｇ（0.145モル）のトリオクチル
ホスフインを撹拌下、１度に加えた。温度は急上
昇して最高温度50℃となつた。溶液を30分撹拌
し、150℃のポツト温度にまで蒸留した。留出物
を塩化水素エーテル溶液で酸性にした。生成結晶
を過分離し、真空乾燥して8.5ｇ（45％）の生
成物を得た。
本発明により更に、活性成分として本発明の化
合物のうちの少くとも１種を薬学的担体又は賦形
剤と共に含む薬学的組成物が提供される。本発明
の化合物は経口的、非経口的、又は心臓内投与に
適した形、又は吸入に適した形で提供できる。即
ち、例えば、経口投与用組成物は固体又は液体で
あり、薬業界で普通使用されている様な担体又は
賦形剤を用いてカプセル、錠剤、コーテイング
錠、サスペンシヨンの形にすることができる。適
当な錠剤賦形剤はラクトース、ポテトスターチ、
マイゼスターチ、タルク、ゼラチン、ステアリン
酸、ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビ
ニルピロリドンである。
非経口投与用としては、担体又は賦形剤は、滅
菌された非経口的に許容される液体（例えば水）
が非経口的に許容される油（例えば落花生油）で
あり、これをアンプルに含める。
有益なことには、これら組成物は投薬単位とし
て処方され、各単位は一定の抗不整脈有効量の活
性成分を供給する。症状が軽い時や比較的体重の
少い対象に投与する場合には非常に小量でも本発
明の活性物質は有効であるが、単位投薬量は普通
５mgないしそれ以上、好ましくは25、50、100mg
ないしそれ以上であり、これらの値は当然緊急度
や個々の所望結果に依存する。５〜50mgが最適単
位投薬量と思われるが普通には１〜100mgが単位
投薬量である。日用量は10〜100mgが好ましい。
活性成分が有効量を占めること、即ち用いられる
投薬体に調和した適当な有効量が得られることの
みが必要である。数個の単位投薬体をほぼ同時期
に投与できることは明らかである。
処方例は以下の通りである。
カプセル 成 分 mg／カプセル １ 活性成分 5.0 ２ ラクトース 140.0 ３ ステアリン酸マグネシウム 4.0 方法： (1) 成分１、２、３をブレンドする。
(2) このブレンドを粉砕し、再度ブレンドする。
(3) No.１ハードゼラチンカプセルに充填する。
錠 剤 成 分 mg／錠 １ 活性成分 5.0 ２ コーンスターチ 20.0 ３ ケル酸（Kelacid） 20.0 ４ ケルトース（Keltose） 20.0 ５ ステアリン酸マグネシウム 1.5 方法： (1) 成分１、２、３、４をブレンドする。
(2) 充分量の水を各添加後に注意深く撹拌しなが
ら生成ブレンドに分けて加える。塊が湿潤顆粒
にかわるのに可能な稠度を持つまで水の添加と
撹拌を続ける。
(3) 湿潤塊を８メツシユスクリーンを使つて振動
型顆粒機を通過させることにより顆粒にかえ
る。
(4) 湿潤顆粒を140〓（60℃）のオーブン中で乾
燥する。
(5) 乾燥顆粒を10メツシユスクリーンを使つて振
動型顆粒機を通過させる。
(6) 乾燥顆粒を0.5％ステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする。
(7) 滑らかな顆粒を適当な打錠機で打錠する。
静 注 成分： １ 活性成分 5.0mg ２ PH4.0緩衝剤溶液 適 量 1.0ml 方法： (1) 活性成分を緩衝剤溶液に溶解する。
(2) 生成溶液を無菌過する。
(3) 滅菌溶液を滅菌アンプルに無菌充填する。
(4) アルプルを無菌条件下で密封する。
筋 注 成分： １ 活性成分 5.0ｇ ２ 等張緩衝剤溶液（PH4.0） 適 量 2.0ml 方法： (1) 活性成分を緩衝剤溶液に溶解する。
(2) 生成溶液を無菌過する。
(3) 滅菌溶液を滅菌アンプルに無菌充填する。
(4) アンプルを無菌条件下で密封する。
吸入剤 成分： １ 活性成分 100mg ２ 95％アルコール 適 量 1.0c.c. 方法： (1) 成分１を成分２に溶解する。
(2) 生成溶液を計量弁と適当なプロペラントと有
するエアゾール小出し器中に適当に包装する。
実施例 １ α・α−ジフエニル−α−（１−イソプロピル
−３−アゼチジニル）アセトニトリル 方法Ａ 250mlのトリエチルアミンに114ｇ（0.4モル）
のメシル酸１−イソプロピル−３−アゼチジニル
蓚酸塩を加え、ブレンダー中で約10分間混合した
（混合物は氷浴中で時々冷却した）。約250mlの乾
燥トルエンついで77ｇの無水硫酸マグネシウムを
加え、約１分間ブレンドし、過した。液を、
18.5ｇ（0.44モル）の57％NaH（鉱油中）と77.2
ｇ（0.4モル）のジフエニルアセトニトリルとを
1500mlの乾燥トルエン中で３時間還流して製造さ
れた還流混合物に１時間かけて加えた。２時間還
流し、冷却し、希塩酸で抽出した。有機層を水で
５度抽出し、全ての水層をあわせた。生成水溶液
をNaOHで塩基性にし、クロロホルムで抽出し、
抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。
残渣をイソオクタンから結晶化させて68ｇ（58
％）の生成物（mp92〜95℃）を得た。イソオク
タンから再結晶させたらmpが93〜95℃に上昇し
た。
分析： 計算値（C20H22N2）＝
Ｃ、82.72；Ｈ、7.64；Ｎ、9.65 測定値＝ Ｃ、82.72；Ｈ、7.73；Ｎ、9.55 方法Ｂ 40.42ｇ（0.96モル）の57％NaHと168ｇ（0.87
モル）のジフエニルアセトニトリルとの混合物を
１の乾燥トルエン中で３時間還流してシフエニ
ルアセトニトリルのナトリウム塩のサスペンシヨ
ンを製造した。別のフラスコ中で100ｇ（0.87モ
ル）の塩化メタンスルホニルを、100ｇ（0.87モ
ル）の１−イソプロピル−３−アゼチジノールと
101ｇ（１モル）のトリエチルアミンとの700mlの
乾燥ベンゼン中撹拌溶液に20℃で滴下した。25℃
で２時間撹拌し、過した。塊をベンゼンで洗
つた。液をあわせ、前記還流サスペンシヨンに
約30分かけて滴下した。1.5時還流後に冷却し、
水で洗い、希塩酸ついで水で抽出した。抽出水を
あわせ、NaOHで塩基性にし、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム溶液を乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、濃縮した。残渣をイソオクタンから結晶
化させて142ｇ（56％）の生成物を得た。
実施例 ２ α−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−
α−フエニル−α−（２−ピリジル）アセトニ
トリル 乾燥トルエン（350ml）中の13.9ｇ（0.33モ
ル）の57％NaH（鉱油サスペンシヨン）に撹拌
下、乾燥トルエン（250ml）中α−（２−ピリジ
ル）フエニルアセトニトリル（58.2ｇ；0.3モ
ル）を滴下した。この間温度は90〜111℃に維持
した。混合物を１時間還流した。
84.9ｇ（0.3モル）のメシル酸１−イソプロピ
ル−３−アゼチジニル蓚酸塩と200mlのトリエチ
ルアミンと200mlの乾燥トルエンとの混合物をブ
レンダー中で５分間混合し、氷浴中で冷却した。
更に５分間ブレンダー中で混合し、85ｇの硫酸マ
グネシウムを加え、更に２分間混合した。過
し、液を前記還流サスペンシヨンに15分かけて
加えた。１時間の還流後に混合物を冷却し、水で
抽出した。トルエン層を希塩酸で３度、水で２度
抽出した。水層をあわせ、NaOHで塩基性にし、
イソプロピルエーテルで抽出した。エーテル溶液
を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣を
イソオクタンから２度結晶化させて18.5ｇ（21
％）の生成物（mp78〜80℃）を得た。
分析： 計算値（C19H21N3）＝
Ｃ、78.32；Ｈ、7.26；Ｎ、14.42 測定値＝ Ｃ、78.27；Ｈ、7.30；Ｎ、14.28 実施例 ３ α・α−ジフエニル−α−（１−メチル−３−
アゼチジニル）アセトニトリル 300mlのトルエン中の４ｇ（0.11モル）のナト
リウムアミドに21ｇ（0.11モル）のジフエニルア
セトニトリルを加え、撹拌後、窒素雰囲気中で４
時間還流した。熱源を除き、３−クロル−１−メ
チルアゼチジン溶液を還流を維持する速度で加え
た。４時間還流し、一夜放置し、水で洗い、希塩
酸で抽出した。水性酸性層を希NaOHで塩基性に
し、イソプロピルエーテルで２度抽出した。抽出
液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣
をリグロインから再結晶させて6.7ｇ（27％）の
生成物（mp113〜115℃）を得た。
分 析 計算値（C18H18N2）＝
Ｃ、82.41；Ｈ、6.92；Ｎ、10.68 測定値＝ Ｃ、82.31；Ｈ、6.98；Ｎ、10.51 実施例 ４ α−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−
α−フエニル−α−（２−ピリジル）アセトア
ミド 70℃に予熱した80mlの濃硫酸に15ｇ（0.052モ
ル）のα−（１−イソプロピル−３−アゼチジニ
ル）−α−フエニル−α−（２−ピリジル）アセト
ニトリルを65〜70℃を維持する速度で加えた。溶
液を18時間、70℃にまで加熱し、氷に注いだ。氷
冷しながら50％NaOHで塩基性にし、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム抽出液を乾燥し（硫
酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を酢酸エチル／
イソプロピルエーテルから結晶化させた。収量６
ｇ（37％）、mp140〜141℃。
分析： 計算値（C19H23N3O1）＝
Ｃ、73.76；Ｈ、7.49；Ｎ、13.58 測定値＝ Ｃ、73.57；Ｈ、7.51；Ｎ、13.34 実施例 ５ α・α−ジフエニル−α−（１−イソプロピル
−３−アゼチジニル）アセトアミド 70℃に予熱した80mlの濃硫酸に25ｇ（0.86モ
ル）のα−（１−イソプロピル−３−アゼチジニ
ル）−α・α−ジフエニルアセトニトリルを65〜
75℃の温度を維持する速度で加えた。70℃で18時
間加熱し、氷に注いだ。氷冷しながら50％NaOH
で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム抽出液で乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮
した。残渣を酢酸エチル／エタノールから結晶化
させて（5.7ｇ（59％）の生成物（mp181〜184
℃）を得た。
分析： 計算値（C20H24N2O1）＝
Ｃ、77.89；Ｈ、7.84；Ｎ、9.08 測定値＝ Ｃ、77.89；Ｈ、7.88；Ｎ、8.98 実施例 ６ α・α−ジフエニル−α−（１−シクロヘキシ
ル−３−アゼチジニル）アセトニトリル 191ｇ（1.0モル）の塩酸１−シクロヘキシル−
３−アゼチジノールを含む塩化メチレンを希
NaOH水溶液で抽出し、有機層を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣
を乾燥ベンゼンに溶解し、撹拌により116ｇ
（1.05モル）のトリエチルアミンと混合し、つい
で氷浴で冷却した。この冷撹拌溶液に115ｇの塩
化メタンスルホニルを滴下し、撹拌を室温で３時
間続け、ついで過した。50.0ｇ（1.0モル）の
NaHを含む１の乾燥トルエンに45〜50℃で193
ｇ（１モル）のジフエニルアセトニトリルを加
え、撹拌下、２時間還流した。この溶液に前記
液を急速滴下した。滴下完了後に還流を２時間続
け、ついで溶液を一夜撹拌した。等容量のイソオ
クタンを加え、希塩酸溶液で４度抽出した。各抽
出で得られた酸層をあわせ、50％NaOHと氷との
混合物で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を乾燥し、過し、真空濃縮し
た。残渣をイソプロピルエーテルの添加により結
晶化させ、ついで生成固体をイソプロピルエーテ
ルから再結晶させて58.0ｇ（18％）の生成物
（mp111〜114℃）を得た。
分析： 計算値（C18H18N2）＝
Ｃ、82.41；Ｈ、6.92；Ｎ、10.68 測定値＝ Ｃ、82.31；Ｈ、6.98；Ｎ、10.51 実施例 ７ α・α−ジフエニル−α−〔１−（１−フエニル
エチル）−３−アゼチジニル〕アセトニトリル 67.9ｇ（0.67モル）のトリエチルアミンと114
ｇ（0.64モル）の１−（１−フエニルエチル）−３
−アゼチジノールを800mlの乾燥ベンゼンに溶解
し、氷浴中で冷却しながらこれに73.6ｇ（0.65モ
ル）の塩化メタンスルホニルを滴下した。室温で
２時間撹拌後に過した。液を、123.5ｇ
（0.64モル）のジフエニルアセトニトリルと28.2
ｇ（0.7モル）の57％NaHとを１の乾燥トルエ
ン中で2.5時間還流することにより製造された該
ニトリルのNa塩の還流サスペンシヨンに40分か
けて滴下した。トルエン溶液を希塩酸で抽出し
た。トルエン層を水と、トルエン層に等しい容量
のイソオクタンとで処理した。油層と水層を分離
した。トルエン層を水で数度洗つた。全ての水層
（と油層）をあわせ、希NaOHで塩基性にし、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸留濃縮した。残渣をイソオ
クタン／イソプロピルエーテルから結晶させて94
ｇ（42％）の生成物（mp122〜130℃）を得た。
分析： 計算値（C25H24N2）＝
Ｃ、85.19；Ｈ、6.86；Ｎ、7.95 測定値＝ Ｃ、84.98；Ｈ、6.84；Ｎ、7.83 実施例 ８ α・α−ジフエニル−α−［１−（１−フエニル
エチル）−３−アゼチジニル］アセトニトリル
メトブロミド 200mlのイソブチルメチルケトン中の70ｇ（0.2
モル）のα・α−ジフエニル−α−（１−フエニ
ルエチル−３−アゼチジニル）アセトニトリルに
800mlの同一溶媒中の17.5ｇの臭化メチルを加え
た。４日間放置し、過して65ｇ（72％）の生成
物（mp205〜208℃）を得た。
分析： 計算値（C26H27BrN2）＝
Ｃ、69.79；Ｈ、6.08；Ｎ、6.26 測定値＝ Ｃ、69.63；Ｈ、6.10；Ｎ、6.25 実施例 ９ α・α−ジフエニル−α−（１−メチル−３−
アゼチジニル）アセトニトリル 800mlのエタノールと59ｇ（0.13モル）のα・
α−ジフエニル−α−〔１−（１−フエニルエチ
ル）−３−アゼチジニル〕アセトニトリルメトブ
ロミドとの溶液を7.12ｇ（0.13モル）のKOHと
0.25ｇの10％Pd／Ｃとで処理した。3.15Kg／cm2
（45psi）の初期水素圧下、周囲温度で24時間振と
うした。過し、液を濃縮した。残渣をイソオ
クタンから結晶させて21.7ｇ（64％）の生成物
（mp112〜115℃）を得た。
実施例 10 α・α−ジフエニル−α−（１−メチル−３−
アゼチジニル）アセトアミド塩酸塩 60℃に予熱した60mlの濃硫酸に21.7ｇ（0.082
モル）のα・α−ジフエニル−α−（１−メチル
−３−アゼチジニル）アセトニトリルを60〜70℃
の温度を維持する速度で加えた。得られた溶液を
18時間70℃にまで加熱し、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、残渣を酢酸エチル／イソプロピルア
ルコールから結晶化させて13.8ｇ（60％）の遊離
塩基（mp171〜174℃）を得た。この塩基をイソ
ブチルメチルケトン中の塩化水素で処理し、生成
塩をイソプロピルアルコールから再結晶させて９
ｇの生成物（mp182〜185℃）を得た。
分析： 計算値（C18H21ClN2O）＝
Ｃ、68.24；Ｈ、6.68；Ｎ、8.84 測定値＝ Ｃ、67.88；Ｈ、6.72；Ｎ、8.78 実施例 11 α・α−ジフエニル−α−（１−エチル−３−
アゼチジニル）アセトニトリル 実施例６の方法で塩酸１−シクロヘキシル−３
−アゼチジノールのかわりに等モル量の塩酸１−
エチル−３−アゼチジノールを使つて題記化合物
を得た。
実施例 12 α・α−ジフエニル−３−アゼチジニルアセト
アミドフマル酸塩 23ｇ（0.062モル）のα・α−ジフエニル−α
−〔１−（１−フエニルエチル）−３−アゼチジニ
ル〕アセトアミドのエタノール溶液（150ml）中
サスペンシヨンに1.5ｇの10％PdOH／Ｃを加え
た。70℃、3.15Kg／cm2（45psi）の初期圧力で18
時間水素添加し、過した。液を濃縮し、残渣
を150mlのイソプロピルアルコールに溶解した。
7.2ｇ（0.062モル）のフマル酸を加えた。生成結
晶をエタノールから３度再結晶させて３ｇ（13
％）の生成物（mp171〜173℃）を得た。
実施例 13 α・α−ジフエニル−α−〔１−（１−フエニル
エチル）−３−アゼジニル〕アセトアミド 70℃に予熱された100mlの濃硫酸に撹拌下、50
ｇ（0.142モル）のα・α−ジフエニル−α−〔１
−（１−フエニルエチル−３−アゼチジニル）ア
セトニトリルを65〜70℃の温度を維持する速度で
加えた。生成溶液を72〜75℃で18時間加熱した。
氷に注ぎ、その後にNaOH50％水溶液で塩基性に
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留濃縮し
た。残渣をイソプロピルエーテルから結晶させて
28.5ｇ（54％）の物質（mp152〜153.5℃）を得
た。サンプルをイソプロピルエーテル／イソプロ
ピルアルコールから再結晶させて生成物（mp153
〜154℃）を得た。
分析： 計算値（C25H26N2O）＝
Ｃ、81.05；Ｈ、7.07；Ｎ、7.56 測定値＝ Ｃ、80.83；Ｈ、7.07；Ｎ、7.40

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級シ
    クロアルキル基又はフエニル低級アルキル基であ
    り、 R1はフエニル基又は２−ピリジル基であり、 Ｙはカルバモイル基又はシアノ基である） で示されるα−（１−Ｒ−３−アゼチジニル）−α
    −フエニル−α−置換−アセトアミドもしくは−
    アセトニトリルまたはそれらの薬学的に許容され
    る酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩。 ２ 一般式でＲが低級アルキル基である化合物
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ α・α−ジフエニル−α−（１−イソプロピ
    ル−３−アゼチジニル）アセトアミドである、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ α−（１−イソプロピル−３−アゼチジニ
    ル）−α−フエニル−α−（２−ピリジル）アセト
    アミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ５ α・α−ジフエニル−α−（１−イソプロピ
    ル−３−アゼチジニル）アセトニトリルである、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ α−（１−イソプロピル−３−アゼチジニ
    ル）−α−フエニル−α−（２−ピリジル）アセト
    ニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７ α・α−ジフエニル−α−（１−シクロヘキ
    シル−３−アゼチジニル）アセトニトリルであ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ α・α−ジフエニル−α−（１−メチル−３
    −アゼチジニル）アセトニトリルである、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ９ α・α−ジフエニル−α−［１−（１−フエニ
    ルエチル）−３−アゼチジニル］アセトニトリル
    メトブロミドである、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １０ α・α−ジフエニル−α−（１−メチル−
    ３−アゼチジニル）アセトアミド塩酸塩である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ α・α−ジフエニル−３−アゼチジニルア
    セトアミドである、特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １２ α・α−ジフエニル−α−［１−（１−フエ
    ニルエチル）−３−アゼチジニル］アセトアミド
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4260606A (en) * 1979-07-19 1981-04-07 A. H. Robins Company, Inc. 3-Methyleneazetidine derivatives
US4571393A (en) * 1982-08-19 1986-02-18 A. H. Robins Company, Incorporated 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides
US5183902A (en) * 1985-02-28 1993-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
FR2783246B1 (fr) * 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
KR100652994B1 (ko) * 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
US6410746B1 (en) * 1999-04-27 2002-06-25 Research Foundation Of State University Of New York, The Metal cataltsts and methods for making and using same
AU2002331753A1 (en) 2001-08-27 2003-03-10 The Research Foundation Of State University Of New York Dirhodium catalyst compositions and methods for using same
US6962891B2 (en) 2001-08-27 2005-11-08 The Research Foundation Of State University Of New York Solid support dirhodium catalyst compositions and methods for making and using same
DE10144872A1 (de) * 2001-09-12 2003-03-27 Bayer Cropscience Gmbh Azetidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
KR20060019587A (ko) * 2003-06-11 2006-03-03 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체
US7700798B1 (en) 2005-06-08 2010-04-20 The Research Foundation Of State University Of New York Erogorgiaene congeners and methods and intermediates useful in the preparation of same
US7816536B2 (en) * 2005-06-10 2010-10-19 The Research Foundation Of State University Of New York 4-substituted and 7-substituted indoles, benzofurans, benzothiophenes, benzimidazoles, benzoxazoles, and benzothiazoles and methods for making same
US7906652B2 (en) * 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7385064B1 (en) 2005-11-30 2008-06-10 The Research Foundation Of State University Of New York Catalysts for use in enantioselective synthesis
CA2749960A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Abbott Laboratories Agonists and antagonists of the s1p5 receptor, and methods of uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318869A (en) * 1966-05-18 1967-05-09 Searle & Co Complex nitriles containing the azabicycloalkane structure
ZA756740B (en) * 1974-10-30 1976-10-27 Scherico Ltd Azacyclic compounds
US4002766A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia methods
US4119637A (en) * 1975-09-23 1978-10-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones

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Publication number Publication date
CA1103674A (en) 1981-06-23
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FR2388793A1 (fr) 1978-11-24
JPS53137950A (en) 1978-12-01
GB1598846A (en) 1981-09-23

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