KR20060019587A - 치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체 - Google Patents

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KR20060019587A
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로버트 케이 베이커
?캣? 바오
서우우 먀오
카트린 엠 루프레흐트
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 카나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역효능제이고 CB1 수용체에 의해 매개된 질병의 치료, 예방 또는 억제에 유용한, 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 정신병, 기억력결핍, 인지장애, 편두통, 신경병증; 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군을 포함하는 신경-염증 장애; 바이러스성뇌염, 뇌혈관장애 및 두부손상의 염증성 후유증; 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동장애 및 정신분열병 치료에 중심적으로 작용하는 약물로서 유용하다. 또한, 당해 화합물은 약물남용장애 치료, 비만 또는 섭식장애 치료 뿐만 아니라 천식, 변비, 만성 가성 장폐쇄증 및 간경화증 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112005072119324-PCT00144
카나비노이드-1, CB1 수용체, 정신병, 비만, 약물남용장애

Description

치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체{Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives}
관련 출원에 대한 상호 참조
해당 사항 없음.
마리화나(Cannabis sativa L) 및 이의 유도체는 약용 및 오락용으로 수 세기 동안 사용되어 왔다. 마리화나 및 대마초(hashish)의 주요 활성성분은 Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC)으로 측정되었다. Δ9-THC 및 카나비노이드과의 다른 원들의 생물학적 작용이 CB1 및 CB2로 불리는 두 G-단백결합수용체를 통해 일어남이 상세한 연구로 인해 밝혀졌다. CB1 수용체는 주로 중추 및 말초신경계에서 발견되고, 일부 말초 기관에서 보다 적게 발견된다. CB2 수용체는 주로 림프계 조직 및 세포에서 발견된다. 아라키돈산으로부터 유도된 카나비노이드 수용체에 대한 세 내부리간드가 밝혀졌다(아난다미드, 2-아라키도노일 글리세롤 및 2-아라키도닐 글리세롤 에테르). 각각은 진정작용, 체온저하, 장부동성, 항통증, 진통, 강경증, 항-구토 및 식욕 자극를 포함하는, Δ9-THC와 유사한 활성을 갖는 효능제이다.
역효능제 또는 길항제, N-(1-피페리디닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카복사미드(SR141716A) 및 3-(4-클로로페닐-N'-(4-클로로페닐)설포닐-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-카복사미드(SLV-319)를 특징으로 하는 둘 이상의 CB1 조절자는 최근 섭식장애 및/또는 금연 치료용 임상시험 중에 있다. 사람용 약제로서 사용하기에 적합한 약동학적 및 약역학적 특성을 갖는 저분자량의 유효한 CB1 조절자가 여전히 요구된다.
미국 특허 제5,624,941호, 제6,028,084호 및 제6,509,367호, 국제특허공개공보 제W0 98/31227호, 제W0 98/41519호, 제W0 98/43636호 및 제W0 98/43635호, 및 유럽공개특허공보 제658546호에는 카나비노이드 수용체에 대한 활성을 갖는, 치환된 피라졸이 공지되어 있다.
미국 특허 제6,355,631호, 미국 특허 제6,479,479호 및 국제특허공개공보 제WO 01/64632호, 제WO 01/64633호 및 제WO 01/64634호는 카나비노이드 길항제로서의 아제티딘 유도체에 관한 것이다.
다른 카나비노이드 수용체 조절 화합물이 미국 특허 제4,973,587호, 제5,013,837호, 제5,081,122호, 제5,112,820호, 제5,292,736호 및 제5,532,237호, 및 국제특허공개공보 제WO 97/29079호, 제WO 98/37061호, 제WO 99/02499호, 제WO 00/10967호, 제WO 00/10968호, 제WO 01/58869호, 제WO 01/70700호, 제WO 02/076949호, 제WO 03/026647호, 제WO 03/026648호, 제WO 03/027069호, 제WO 03/027076호, 제WO 03/027114호 및 제WO 03/077847호에 공지되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 카나비노이드-1(CB1) 수용체의 조절자, 특히, 길항제 및/또는 역효능제이고 카나비노이드-1(CB1) 수용체에 의해 매개된 질병의 치료, 예방 또는 억제에 유용한, 화학식 I의 치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112005072119324-PCT00001
하나의 국면에서, 본 발명은 카나비노이드-1(CB1) 수용체에 선택적으로 길항작용하는 이들 신규한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 정신병, 기억력결핍, 인지장애, 편두통, 신경병증, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군을 포함하는 신경-염증 장애; 바이러스성뇌염, 뇌혈관장애 및 두부손상의 염증성 후유증; 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동장애 및 정신분열병 치료에 중심적으로 작용하는 약물로서 유용하다. 또한, 당해 화합물은 금연을 포함하여, 특히, 아편제제, 알코올, 마리화나 및 니코틴에 대한 약물남용장애 치료에 유용하다. 또한, 당해 화합물은 과도한 음식 섭취와 관련한 비만 또는 섭식장애 및 이와 관련한, 좌심실비대를 포함하는 합병증 치료에 유용하다. 또한, 당해 화합물은 변비 및 만성 가성 장폐쇄증 치료에 유용하다. 또한, 당해 화합물은 간경화증 치료에 유용하다. 또한, 당해 화합물은 천식 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 이들 상태의 치료 및 이들 상태 치료시 유용한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 다른 통상적으로 사용가능한 약제를 배합하여 이들 상태를 치료하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 화합물 중 하나를 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 I으로 표현된다:
화학식 I
Figure 112005072119324-PCT00002
위의 화학식 I에 있어서,
Ar은
(1) 페닐 및
(2) 피리딜로부터 선택되고,
여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환되고;
R4는
(1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
(4) C3-7사이클로알킬,
(5) 페닐 및
(6) 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환되고, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환되고;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 Rb로 치환된 C1-6알킬 및 치환되지 않거나 Rb로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;
Z는 수소, 하이드록시, 플루오로, 메틸 및 -N(R11)(R12)로부터 선택되고, Z1은
Figure 112005072119324-PCT00003
로부터 선택되거나,
Z 및 Z1은 함께
Figure 112005072119324-PCT00004
을 형성하고;
X 및 X'는 독립적으로
(1) 하이드록시,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 퍼플루오로 C1-6알킬,
(4) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(5) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
(6) 시아노,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(R11)(R12),
(10) -N(R9)S(O)nR1O,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)nR1O,
(15) -OR10,
(16) -OC(O)R1O 및
(17) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고;
Y는
(1) 수소,
(2) 하이드록시,
(3) C1-3알킬옥시,
(4) 플루오로,
(5) C1-3알킬,
(6) 트리플루오로메틸 및
(7) -N(R11)(R12)로부터 선택되고;
R1은
(1) 아릴,
(2) 헤테로아릴,
(3) C3-7사이클로알킬 및
(4) 사이클로헤테로알킬로부터 선택되고,
여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rc 치환체로 치환되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 플루오로,
(4) 하이드록실 및
(5) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 플루오로,
(4) 하이드록시 및
(5) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬로부터 선택되거나,
R2 및 R3은 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹 또는 3 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고,
단, X'이 하이드록시, -NR9C(O)R1O, -NR9C(O)OR1O, -N(R11)(R12) 또는 OR10인 경우,
(1) R2 및 R3은 둘다 수소가 아니고,
(2) R2 및 R3은 결합된 탄소와 함께 카보닐 그룹을 형성하지 않고;
R9는 수소, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 선택되고;
R10은
(1) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(2) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 아릴,
(3) 알킬이 직쇄 또는 측쇄이고, 알킬의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 아릴 C1-4알킬 및
(4) -CF3로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐,
(4) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬,
(5) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬,
(6) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 사이클로알킬-C1-6알킬,
(7) 사이클로헤테로알킬,
(8) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴,
(9) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴,
(10) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 아릴 C1-6알킬 및
(11) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴 C1-6알킬로부터 선택되거나,
R11 및 R12는 결합된 원자(들)와 함께 산소, 황 및 N-R9로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) N(Re)(Rf),
(3) 카복시,
(4) C1-4알킬,
(5) C1-4알콕시,
(6) 아릴,
(7) 아릴 C1-4알킬,
(8) 하이드록시,
(9) CF3,
(10) -OC(O)C1-4알킬 및
(11) 아릴옥시로부터 선택되고,
여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고;
각각의 Rb는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -OR10,
(3) -CF3,
(4) 아릴,
(5) 헤테로아릴,
(6) 시아노,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(Re)(Rf),
(10) -N(R9)S(O)nR1O,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(Re)(Rf),
(14) -S(O)nR10,
(15) -S(O)2OR10,
(16) -OC(O)R10, n
(17) -OC(O)N(Re)(Rf), y
(18) -NO2,
(19) C3-7사이클로알킬 및
(20) 사이클로헤테로알킬로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -OR10,
(3) -CF3,
(4) 아릴,
(5) 헤테로아릴,
(6) 시아노,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(R11)(R12),
(10) -N(R9)S(O)nR10,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)nR10,
(15) -S(O)2OR10,
(16) -OC(O)R10,
(17) -OC(O)N(R11)(R12),
(18) -NO2,
(19) C3-7사이클로알킬,
(20) 사이클로헤테로알킬,
(21) C1-6알킬,
(22) C2-6알케닐,
(23) C2-6알키닐 및
(24) 아릴-C1-6알킬로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 측쇄이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 및 아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -NR11R12
(3) C1-4알킬,
(4) C1-4알콕시,
(5) 아릴,
(6) 아릴 C1-4알킬,
(7) 하이드록시,
(8) CF3,
(9) -OCF3,
(10)-C(O)R10
(11) -CO2R10,
(12) -C(O)NR11R12
(13) -OC(O)C1-4알킬,
(14) -NR9C(O)R10,
(15) -OC(O)NR11R12,
(16) -NR9C(O)OR10
(17) -NR9C(O)NR11R12,
(18) -OC(O)NR11R12 및
(19) 아릴옥시로부터 선택되고,
여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐,
(4) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬,
(5) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬카보닐-,
(6) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬카보닐옥시-,
(7) C3-7사이클로알킬,
(8) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 사이클로알킬-C1-6알킬,
(9) 사이클로헤테로알킬,
(10) 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴,
(11) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐-,
(12) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐옥시-,
(13) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴,
(14) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 아릴 C1-6알킬 및
(15) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴 C1-6알킬로부터 선택되거나,
Re 및 Rf는 결합된 원자(들)과 함께 산소, 황 및 N-R9로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서,
Ar은
(1) 페닐 및
(2) 피리딜로부터 선택되고,
여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
Ar은
(1) 페닐 및
(2) 피리딜로부터 선택되고,
여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, -S(O)nR10 및 -NHS02CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 하위부류에서,
Ar은
(1) 페닐,
(2) 4-클로로페닐,
(3) 4-플루오로페닐,
(4) 4-클로로-3-요오도페닐,
(5) 4-시아노페닐,
(6) 4-트리플루오로메틸페닐,
(7) 4-브로모페닐,
(8) 4-메틸페닐,
(9) 3-시아노페닐,
(10) 3-메틸설포닐페닐,
(11) 3-메틸설포닐아미노페닐,
(12) 3-브로모페닐,
(13) 피리드-3-일,
(14) 6-클로로피리드-3-일,
(15) 6-플루오로피리드-3-일,
(16) 6-시아노피리드-3-일,
(17) 피리드-2-일,
(18) 5-클로로피리드-2-일,
(19) 5-플루오로피리드-2-일,
(20) 5-시아노피리드-2-일,
(21) 피리드-4-일 및
(22) 2-클로로피리드-4-일로부터 선택된다.
또 다른 하위부류에서,
Ar은
(1) 페닐,
(2) 4-클로로페닐,
(3) 4-플루오로페닐,
(4) 4-클로로-3-요오도페닐,
(5) 4-시아노페닐,
(6) 4-트리플루오로메틸페닐,
(7) 4-브로모페닐,
(8) 4-메틸페닐,
(9) 3-시아노페닐,
(10) 3-메틸설포닐페닐 및
(11) 5-클로로피리드-2-일로부터 선택된다.
또 다른 하위부류에서,
Ar은 페닐, 4-클로로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-요오도페닐, 4-브로모페닐, 3-메틸설포닐페닐, 4-플루오로페닐 및 4-메틸페닐로부터 선택된다.
이 양태의 또 다른 부류에서, Ar은 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노 및 -S(O)nR10로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 하위부류에서,
Ar은
(1) 페닐,
(2) 4-클로로페닐,
(3) 4-플루오로페닐,
(4) 4-시아노페닐,
(5) 피리드-3-일,
(6) 6-클로로피리드-3-일,
(7) 6-플루오로피리드-3-일,
(8) 6-시아노피리드-3-일,
(9) 피리드-2-일,
(10) 5-클로로피리드-2-일,
(11) 5-플루오로피리드-2-일,
(12) 5-시아노피리드-2-일 및
(13) 피리드-4-일로부터 선택된다.
또 다른 하위부류에서,
Ar은
(1) 페닐,
(2) 4-클로로페닐 및
(3) 4-플루오로페닐로부터 선택된다.
또 다른 하위부류에서, Ar은 4-클로로페닐이다.
본 발명의 하나의 양태에서,
R4는
(1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
(4) C3-7사이클로알킬,
(5) 페닐 및
(6) 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환되고, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
R4는
(1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
(4) C3-7사이클로알킬,
(5) 페닐 및
(6) 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환되고, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-3알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, -S(O)nR10, 메틸 및 -NHS02CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
R4는
(1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
(4) C3-7사이클로알킬,
(5) 페닐 및
(6) 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환되고, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-3알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 -S(O)nR10로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
R4는
(1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
(4) C3-7사이클로알킬,
(5) 페닐 및
(6) 피리딜로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 치환체로 치환되고, 사이클로알킬, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노 및 -S(O)nR10로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
R4는
(1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(3) 페닐,
(4) 피리딜 및
(5) 티에닐로부터 선택되고,
여기서, 알킬 및 알케닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 치환체로 치환되고, 페닐, 피리딜 및 티에닐은 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 시아노, -S(O)2CH3, 트리플루오로메틸 및 -NHS02CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
R4는
(1) 메틸,
(2) n-부틸,
(3) 3-부테닐,
(4) 페닐,
(5) 4-클로로페닐,
(6) 4-플루오로페닐,
(7) 3-시아노페닐,
(8) 2-클로로페닐,
(9) 3-브로모페닐,
(10) 4-트리플루오로메틸페닐,
(11) 4-메틸설포닐페닐,
(12) 티에닐,
(13) 4-브로모-2-티에닐,
(14) 4-시아노-2-티에닐,
(15) 피리딜,
(16) 2-클로로-5-피리딜,
(17) 2-클로로-4-피리딜 및
(18) 3-클로로-6-피리딜로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
R4는
(1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(3) 페닐 및
(4) 피리딜로부터 선택되고,
여기서, 알킬 및 알케닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 치환체로 치환되고, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, -S(0)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
R4는
(1) 메틸,
(2) 에틸,
(3) n-프로필,
(4) n-부틸,
(5) 이소부틸,
(6) t-부틸,
(7) 3-메틸부틸,
(8) 3,3-디메틸부틸,
(9) n-펜틸,
(10) n-헥실,
(11) 직쇄 C2-6알케닐,
(12) 페닐,
(13) 4-클로로페닐,
(14) 4-플루오로페닐,
(15) 4-시아노페닐,
(16) 3-시아노페닐
(17) 4-메틸설포닐페닐,
(18) 피리드-3-일,
(19) 6-클로로피리드-3-일,
(20) 6-플루오로피리드-3-일,
(21) 6-시아노피리드-3-일,
(22) 4-클로로피리드-3-일,
(23) 4-플루오로피리드-3-일,
(24) 4-시아노피리드-3-일,
(25) 피리드-2-일,
(26) 5-클로로피리드-2-일,
(27) 5-플루오로피리드-2-일,
(28) 5-시아노피리드-2-일 및
(29) 피리드-4-일로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
R4는
(1) 메틸,
(2) n-부틸,
(3) 3-부테닐,
(4) 페닐,
(5) 4-클로로페닐,
(6) 4-플루오로페닐,
(7) 4-시아노페닐,
(8) 3-시아노페닐 및
(9) 4-메틸설포닐페닐로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
R4는
(1) 메틸,
(2) n-부틸,
(3) 3-부테닐,
(4) 페닐,
(5) 4-클로로페닐,
(6) 4-플루오로페닐 및
(7) 3-시아노페닐로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 Rb로 치환된 C1-6알킬 및 치환되지 않거나 Rb로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 C2알케닐로부터 선택된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서, R5, R6, R7 및 R8 중 하나는 메틸이고, 다른 셋은 각각 수소이다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서,
Z는 수소, 하이드록시, 플루오로, 메틸 및 -N(R11)(R12)로부터 선택되고, Z1은
Figure 112005072119324-PCT00005
로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서, Z는 수소, 하이드록시, 플루오로, 메틸 및 -NH2로부터 선택되고, Z1은
Figure 112005072119324-PCT00006
로부터 선택된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서, Z는 수소 및 하이드록시로부터 선택되고, Z1은
Figure 112005072119324-PCT00007
이다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서, Z는 수소 및 하이드록시로부터 선택되고, Z1은
Figure 112005072119324-PCT00008
이다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서, Z는 수소이고, Z1은
Figure 112005072119324-PCT00009
이다.
본 발명의 하나의 양태에서,
Y는
(1) 수소,
(2) 하이드록시,
(3) C1-3알킬옥시,
(4) 플루오로,
(5) C1-3알킬,
(6) 트리플루오로메틸 및
(7) -N(R11)(R12)로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
Y는
(1) 수소,
(2) 하이드록시,
(3) 메톡시,
(4) 플루오로,
(5) 메틸,
(6) 트리플루오로메틸 및
(7) -NH2로부터 선택된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
Y는
(1) 수소,
(2) 하이드록시 및
(3) 메틸로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
Y는
(1) 수소,
(2) 하이드록시 및
(3) 플루오로로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서, Y는 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서,
X'는
(1) 하이드록시,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 퍼플루오로 C1-6알킬,
(4) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(5) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
(6) 시아노,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10
(9) -C(O)N(R11)(R12),
(10) -N(R9)S(O)nR10,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)nR10,
(15) -OR10,
(16) -OC(O)R10, 및
(17)-OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
X'는
(1) 하이드록시,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 트리플루오로메틸,
(4) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(5) 시아노,
(6) -C(O)R10,
(7) -C(O)OR10,
(8) -C(O)N(R11)(R12),
(9) -N(R9)S(O)nR10,
(10) -NR9C(O)R10,
(11) -NR9C(O)OR10,
(12) -N(R11)(R12),
(13) -S(O)2R10,
(14) -OR10,
(15) -OC(O)R10 및
(16) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
X'는
(1) 하이드록시,
(2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택된 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(3) 트리플루오로메틸,
(4) 직쇄 또는 측쇄 C2-4알케닐,
(5) 시아노,
(6) -C(O)CH3,
(7) -C(O)OH,
(8) -C(O)OCH3,
(9) -C(O)N(R11)(R12),
(10) -NHS(0)2R10,
(11) -NHC(O)R10,
(12) -NHC(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)2R10,
(15) -OR10,
(16) -OC(O)R10 및
(17) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
X'는
(1) 하이드록시,
(2) 메틸,
(3) 에틸,
(4) 이소프로필,
(5) t-부틸,
(6) 2급-부틸,
(7) n-부틸,
(8) 하이드록시메틸-
(9) 트리플루오로메틸,
(10) 알릴,
(11) 시아노,
(12) -C(O)CH3,
(13) -C(O)OH,
(14) -C(O)OCH3,
(15) -C(O)N(CH3)2,
(16) -C(O)NH-CH(CH3)2,
(17) -NHS(O)2C(CH3)3,
(18) -N(CH3)2,
(19) -NH-CH(CH3)2
(20) -OC(O)CH3,
(21) -OC(O)N(CH3)2 및
(22) -OC(O)NH-CH(CH3)2로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
X'는
(1) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택된 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(2) 트리플루오로메틸,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-4알케닐,
(4) 시아노,
(5) -C(O)CH3,
(6) -C(O)OH,
(7) -C(O)OCH3,
(8) -C(O)N(R11)(R12),
(9) -NHS(0)2R10,
(9) -NHS(0)2R10,
(11) -OC(0)R10
(12) -OC(O)N(R11)(R12),
(13) -OCH3 및
(14) -NH2로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
X'는
(1) 하이드록시,
(2) NH2,
(3) 메틸 및
(4) 메톡시로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
X'는
(1) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택된 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(2) 트리플루오로메틸,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-4알케닐,
(4) 시아노,
(5) -C(O)CH3,
(6) -C(O)OH,
(7) -C(O)OCH3,
(8) -C(O)N(R11)(R12),
(9) -NHS(0)2R10,
(10) -S(0)2R10,
(11) -OC(O)R10 및
(12) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
Z 및 Z1은 함께
Figure 112005072119324-PCT00010
을 형성한다.
이 양태의 하나의 부류에서, Z 및 Z1은 함께
Figure 112005072119324-PCT00011
를 형성한다.
이 양태의 또 다른 부류에서, Z 및 Z1은 함께
Figure 112005072119324-PCT00012
를 형성한다.
이 부류의 하나의 하위부류에서, Z 및 Z1은 함께
Figure 112005072119324-PCT00013
를 형성한다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서, Z 및 Z1은 함께
Figure 112005072119324-PCT00014
를 형성한다.
본 발명의 하나의 양태에서,
X는
(1) 하이드록시,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 퍼플루오로 C1-6알킬,
(4) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(5) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
(6) 시아노,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(R11)(R12),
(10) -N(R9)S(O)nR10,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)nR10,
(15) -OR10,
(16) -OC(O)R10 및
(17) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
X는
(1) 하이드록시,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 트리플루오로메틸,
(4) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(5) 시아노,
(6) -C(O)R10,
(7) -C(O)OR10,
(8) -C(O)N(R11)(R12),
(9) -N(R9)S(O)nR10,
(10) -NR9C(O)R10,
(11) -NR9C(O)OR10,
(12) -N(R11)(R12),
(13) -S(O)2R10,
(14) -OR10,
(15) -OC(O)R10 및
(16) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
X는
(1) 하이드록시,
(2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택된 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(3) 트리플루오로메틸,
(4) 직쇄 또는 측쇄 C2-4알케닐,
(5) 시아노,
(6) -C(O)CH3,
(7) -C(O)OH,
(8) -C(O)OCH3,
(9)-C(O)N(R11)(R12),
(10) -NHS(0)2R10,
(11) -NHC(O)R10,
(12) -NHC(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)2R10,
(15) -OR10,
(16)-OC(O)R10 및
(17) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
X는
(1) 하이드록시,
(2) 메틸,
(3) 에틸,
(4) 이소프로필,
(5) t-부틸,
(6) 2급-부틸,
(7) n-부틸,
(8) 하이드록시메틸-
(9) 트리플루오로메틸,
(10) 알릴,
(11) 시아노,
(12) -C(O)CH3,
(13) -C(O)OH,
(14) -C(O)OCH3,
(15) -C(O)N(CH3)2,
(16) -C(O)NH-CH(CH3)2,
(17) -NHS(O)2C(CH3)3,
(18) -N(CH3)2,
(19) -NH-CH(CH3)2
(20) -OC(O)CH3,
(21) -OC(O)N(CH3)2 및
(22) -OC(O)NH-CH(CH3)2로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
X는
(1) 하이드록시,
(2) 메틸,
(3) 에틸,
(4) 이소프로필,
(5) t-부틸,
(6) 2급-부틸,
(7) n-부틸,
(8) 하이드록시메틸-
(9) 트리플루오로메틸,
(10) 알릴,
(11) 시아노,
(12) -C(O)CH3,
(13) -C(O)OH,
(14) -C(O)OCH3,
(15) -C(O)N(CH3)2,
(16) -C(O)NH-CH(CH3)2,
(17) -NHS(O)2C(CH3)3,
(18) -N(CH3)2,
(19) -NH-CH(CH3)2,
(20) -OC(O)CH3,
(21) -OC(O)N(CH3)2,
(22) -OC(O)NH-CH(CH3)2,
(23) 메톡시 및
(24) NH2로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
X는
(1) 하이드록시,
(2) 메틸,
(3) 에틸,
(4) 메톡시,
(5) 시아노,
(6) NH2,
(7) N(CH3)2,
(8) -NH-(CH3)2,
(9) -OC(O)CH3,
(10) -OC(O)N(CH3)2 및
(11) -OC(O)NH-CH(CH3)2로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
X는
(1) 하이드록시,
(2) NH2,
(3) 메틸 및
(4) 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서,
R1은
(1) 아릴,
(2) 헤테로아릴,
(3) C3-7사이클로알킬 및
(4) 사이클로헤테로알킬로부터 선택되고,
여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rc 치환체로 치환된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
R1은
(1) 페닐,
(2) 이미다졸릴,
(3) 티에닐,
(4) 피리딜,
(5) 사이클로프로필,
(6) 사이클로펜틸 및
(7) 사이클로헥실로부터 선택되고,
여기서, R1 잔기는 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
R1은
(1) 페닐,
(2) 이미다졸릴,
(3) 티에닐,
(4) 피리딜,
(5) 사이클로프로필,
(6) 사이클로펜틸 및
(7) 사이클로헥실로부터 선택되고,
여기서, R1 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 시아노, S02CH3 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
R1은
(1) 페닐,
(2) 이미다졸릴,
(3) 티에닐 및
(4) 피리딜로부터 선택되고,
여기서, R1 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 시아노, S02CH3 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
R1은
(1) 페닐,
(2) 3,5-디플루오로페닐,
(3) 3-클로로페닐,
(4) 3-플루오로페닐,
(5) 4-플루오로페닐,
(6) 3-트리플루오로메틸페닐,
(7) 3-시아노페닐,
(8) 1-메틸-lH-이미다졸-4-일,
(9) 티엔-3-일,
(10) 티엔-2-일,
(11) 피리드-3-일 및
(12) 5-시아노피리드-3-일로부터 선택된다.
이 불류의 또 다른 하위부류에서, R1은 3,5-디플루오로페닐이다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
R1은
(1) 페닐,
(2) 이미다졸릴,
(3) 티에닐,
(4) 피리딜,
(5) 트리아졸릴 및
(6) 아제티디닐로부터 선택되고,
여기서, R1 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 시아노, S02CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH(CH3)2, NH2, 트리플루오로메틸, 티에닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴 및 아제티디닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
R1은
(1) 페닐,
(2) 3,5-디플루오로페닐,
(3) 3-클로로페닐,
(4) 3-플루오로페닐,
(5) 4-플루오로페닐,
(6) 3-트리플루오로메틸페닐,
(7) 3-시아노페닐,
(8) 1-메틸-lH-이미다졸-4-일,
(9) 티엔-3-일,
(10) 티엔-2-일,
(11) 피리드-3-일,
(12) 5-시아노피리드-3-일,
(13) 4H-1,2,4-트리아졸-4-일,
(14) lH-1,2,4-트리아졸-4-일,
(15) 3-플루오로-5-(메틸티오)페닐,
(16) 3-플루오로-5-(에틸티오)페닐,
(17) 3-플루오로-5-(이소프로필티오)페닐,
(18) 3-플루오로-5-(lH-이미다졸-1-일)페닐,
(19) 3-플루오로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐,
(20) 3-플루오로-5-(아제티딘-1-일)페닐,
(21) 3-시아노-5-플루오로페닐,
(22) 3-아미노-5-플루오로페닐 및
(23) 3-플루오로-5(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R2 및 R3은 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2 및 R3은 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 환 시스템을 형성한다.
이 양태의 하나의 부류에서, R2 및 R3은 결합된 탄소 원자와 함께 3, 4 또는 5원 카보사이클릭 환을 형성한다.
이 부류의 하나의 하위부류에서, R2 및 R3은 결합된 탄소 원자와 함께, 4원 카보사이클릭 환.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 플루오로,
(4) 하이드록실 및
(5) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 메틸,
(3) 플루오로,
(4) 하이드록실 및
(5) 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
이 부류의 하위부류에서,
R2는
(1) 수소,
(2) 메틸 및
(3) 하이드록실로부터 선택되고,
R3은
(1) 메틸 및
(2) 하이드록실로부터 선택된다.
또 다른 하위부류에서,
R2는
(1) 수소,
(2) 플루오로,
(3) 메틸 및
(4) 하이드록실로부터 선택되고,
R3은 메틸 및 하이드록실로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 하위부류에서, R2 및 R3은 각각의 플루오로이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R9는 수소, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서, R9는 수소 및 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬로부터 선택된다.
이 부류의 하위부류에서, R9는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서, R9는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서,
R10은
(1) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(2) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 아릴,
(3) 알킬이 직쇄 또는 측쇄이고, 알킬의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환되고, 아릴 그룹이 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환된 아릴 C1-4알킬 및
(4) -CF3로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
R10은
(1) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(2) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 페닐,
(3) 페닐 그룹이 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 벤질 및
(4) -CF3로부터 선택된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
R10은
(1) 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Ra 치환체로 치환된 페닐 및
(3) -CF3로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R11 및 R12는 결합된 원자(들)과 함께 산소, 황 및 N-R9로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
이 양태의 하나의 부류에서, R11 및 R12는 결합된 원자(들)과 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐,
(4) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬,
(5) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬,
(6) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 사이클로알킬-C1-6알킬,
(7) 사이클로헤테로알킬,
(8) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴,
(9) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴,
(10) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 아릴 C1-6알킬 및
(11) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴 C1-6알킬로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
(4) 트리플루오로메틸,
(5) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬,
(6) 사이클로알킬메틸,
(7) 사이클로헤테로알킬,
(8) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐,
(9) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 피리딜,
(10) 벤질 및
(11) 피리딜메틸로부터 선택된다.
이 부류의 하위부류에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(3) 트리플루오로메틸,
(4) 페닐,
(5) 피리딜 및
(6) 벤질로부터 선택된다.
이 부류의 하위부류에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 메틸 및
(3) 이소프로필로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서,
각각의 Ra는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) N(Re)(Rf),
(3) 카복시,
(4) C1-4알킬,
(5) C1-4알콕시,
(6) 아릴,
(7) 아릴 C1-4알킬,
(8) 하이드록시,
(9) CF3,
(10) -OC(O)C1-4알킬 및
(11) 아릴옥시로부터 선택되고,
여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
이 양태의 하나의 부류에서,
각각의 Ra는 독립적으로
(1) 클로로,
(2) 플루오로,
(3) NH2,
(4) 카복시,
(5) 메틸,
(6) 에틸,
(7) 이소프로필,
(8) n-프로필,
(9) n-부틸,
(10) t-부틸,
(11) 2급-부틸,
(12) 메톡시,
(13) 페닐,
(14) 벤질,
(15) 하이드록시,
(16) CF3,
(17) -OC(O)CH3 및
(18)페녹시로부터 선택된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
각각의 Ra는 독립적으로
(1) 플루오로,
(2) 클로로,
(3) 메틸,
(4) 메톡시,
(5) 하이드록시 및
(6) CF3로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
각각의 Rb는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -OR10,
(3) -CF3,
(4) 아릴,
(5) 헤테로아릴,
(6) 시아노,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(Re)(Rf),
(10) -N(R9)S(O)nR10,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(Re)(Rf),
(14) -S(O)nR10,
(15) -S(O)2OR10,
(16) -OC(O)R10,
(17) -OC(O)N(Re)(Rf),
(18) -NO2,
(19) C3-7사이클로알킬 및
(20) 사이클로헤테로알킬로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
각각의 Rb는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) 하이드록시,
(3) 메티옥시,
(4) -CF3,
(5) 페닐,
(6) 시아노,
(7) -C(O)CH3,
(8) -C(O)OH,
(9) -C(O)OCH3,
(10) -C(O)NH2,
(11) -C(O)NH(CH3),
(12) -C(O)N(CH3)2,
(13) -NH2,
(14) -S(O)2CH3,
(15) -S(0)2H,
(16) -OC(O)R10,
(17) -OC(O)N(CH3)2,
(18) -OC(O)NH-CH(CH3)2,
(19) -NO2,
(20) 사이클로프로필 및
(21) 사이클로헥실로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬 및 페닐은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
각각의 Rb는 독립적으로
(1) 플루오로,
(2) 클로로,
(3) 하이드록시,
(4) 메티옥시,
(5) -CF3,
(6) 페닐,
(7) 시아노,
(8) -C(O)CH3,
(9) -C(O)OH,
(10) -C(O)OCH3,
(11) -C(O)NH2,
(12) -C(O)NH(CH3),
(13) -C(O)N(CH3)2,
(14) -NH2,
(15) -S(O)2CH3,
(16) -OC(O)N(CH3)2 및
(17) -OC(O)NH-CH(CH3)2로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬 및 페닐은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
이 부류의 또 다른 하위부류에서,
각각의 Rb는 독립적으로
(1) 플루오로,
(2) 클로로,
(3) 하이드록시,
(4) 메티옥시,
(5) -CF3,
(6) 시아노,
(7) -C(O)CH3,
(8) -C(O)OH,
(9) -C(O)OCH3,
(10)-C(O)NH2,
(11) -C(O)NH(CH3) 및
(12) -C(O)N(CH3)2로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬 및 페닐은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서,
각각의 Rc는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -OR10,
(3) -CF3,
(4) 아릴,
(5) 헤테로아릴,
(6) 시아노,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(R11)(R12)
(10) -N(R9)S(O)nR10,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)nR10,
(15) -S(O)2OR10,
(16) -OC(O)R10,
(17) -OC(O)N(R11)(R12),
(18) -NO2,
(19) C3-7사이클로알킬,
(20) 사이클로헤테로알킬,
(21) C1-6알킬,
(22) C2-6알케닐,
(23) C2-6알키닐 및
(24) 아릴-C1-6알킬로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 측쇄이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 및 아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
각각의 Rc는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -OCH3,
(4) -CF3,
(5) 페닐,
(6) 피리딜,
(7) 시아노,
(8) -C(O)CH3,
(9) -C(O)OR10,
(10) -C(O)NH2,
(11) -N(H)S(0)2R10R10,
(12) -NHC(0)R10,
(13) -NHC(O)OR10,
(14) -N(CH3)2,
(15) NH2,
(16) -S(O)2R10,
(17) -OC(O)CH3,
(18) -OC(O)N(CH3)2,
(19) -OC(O)NH-CH(CH3)2,
(20) -NO2,
(21) 사이클로프로필,
(22) 메틸,
(23) C2-6알케닐 및
(24) 벤질로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 측쇄이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 및 아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
이 부류의 하나의 하위부류에서,
각각의 Rc는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -OCH3,
(4) -CF3,
(5) 시아노 및
(6) -S(O)2R10로부터 선택된다.
이 양태의 또 다른 부류에서,
각각의 Rc는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -OCH3,
(4) -CF3,
(5) 페닐,
(6) 피리딜,
(7) 트리아졸릴,
(8) 아제티디닐,
(9) 이미다졸릴,
(10) 티에닐,
(11) 시아노,
(12) -C(O)CH3,
(13) -C(O)OR10,
(14)-C(O)NH2,
(15) -NHS(O)2R10,
(16) -NHC(O)R10,
(17) -NHC(O)OR10,
(18) -N(CH3)2,
(19) NH2,
(20) SR10,
(21) -S(O)2R10,
(22) -OC(O)CH3,
(23) -OC(O)N(CH3)2,
(24) -OC(O)NH-CH(CH3)2H3)2,
(25) -NO2,
(26) 사이클로프로필,
(27) 메틸,
(28) C2-6알케닐 및
(29) 벤질로부터 선택되고,
여기서, 알킬 및 알케닐은 직쇄 또는 측쇄이고, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
이 부류의 하위부류에서,
각각의 Rc는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -OCH3,
(4) -CF3,
(5) 시아노,
(6) -S(O)2R10,
(7) 트리아졸릴
(8) 아제티디닐,
(9) 이미다졸릴,
(10) SCH3,
(11) SCH2CH3,
(12) SCH(CH3)2 및
(13) NH2로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서,
각각의 Rd는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -NR11R12
(3) C1-4알킬,
(4) C1-4알콕시,
(5) 아릴,
(6) 아릴 C1-4알킬,
(7) 하이드록시,
(8) CF3,
(9) -OCF3,
(10) -C(O)R10
(11) -CO2R10,
(12) -C(O)NR11R12,
(13) -OC(O)C1-4알킬,
(14) -NR9C(O)R10,
(15) -OC(O)NR11R12,
(16) -NR9C(O)OR10,
(17) -NR9C(O)NR11R12,
(18) -OC(O)NR11R12 및
(19) 아릴옥시로부터 선택되고,
여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다.
본 발명의 이 양태의 하나의 부류에서,
각각의 Rd는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -NH2,
(3) 메틸,
(4) 메톡시,
(5) 페닐,
(6) 벤질,
(7) 하이드록시,
(8) CF3,
(9) -OCF3,
(10) -C(O)CH3,
(11) -C02H,
(12) -C02CH3,
(13) -C(O)NH2,
(14) -OC(O)CH3,
(15) -NHC(O)CH3,
(16) -OC(O)N(CH3)2,
(17) -NHC(O)OCH3,
(18) -NHC(O)N(CH3)2,
(19) -OC(O)N(CH3)2 및
(20) 페닐옥시로부터 선택된다.
본 발명의 이 부류의 하나의 하위부류에서,
각각의 Rd는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) 메틸,
(3) 메톡시,
(4) 하이드록시,
(5) CF3 및
(6) -OCF3으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, Re 및 Rf는 결합된 원자(들)과 함께 산소, 황 및 N-R9로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
이 양태의 하나의 부류에서, Re 및 Rf는 결합된 원자(들)과 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
Re 및 Rf는 각각 독립적으로
(1) 수소
(2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬,
(3) 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐,
(4) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬,
(5) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬카보닐-,
(6) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬카보닐옥시-,
(7) C3-7사이클로알킬,
(8) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 사이클로알킬-C1-6알킬,
(9) 사이클로헤테로알킬,
(10) 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴,
(11) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐-,
(12) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐옥시-,
(13) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된
(14) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 아릴 C1-6알킬 및
(15) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴 C1-6알킬로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
Re 및 Rf는 각각 독립적으로
(1) 수소
(2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
(3) 알릴,
(4) 트리플루오로메틸,
(5) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬카보닐-,
(6) 메틸카보닐옥시-,
(7) 사이클로프로필,
(8) 사이클로헥실,
(9) 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐,
(10) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐카보닐-,
(11) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐옥시-,
(12) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 피리딜 및
(13) 벤질로부터 선택된다.
이 양태의 하나의 부류에서,
Re 및 Rf는 각각 독립적으로
(1) 수소
(2) 메틸,
(3) 알릴 및
(4) 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서,
X'가 하이드록시, -NR9C(O)R10 , -NR9C(0)OR10 , - N(R11)(R12) 또는 OR10인 경우, R2 및 R3은 (1) 둘다 수소가 아니고, (2) 결합된 탄소와 함께 카보닐 그룹을 형성하지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, X'가 하이드록시, -C(O)N(R11)(R12)- NR9C(O)R10, -NR9C(0)OR10, -N(R11)(R12) 또는 OR10인 경우, R2 및 R3은 (1) 둘다 수소가 아니고, (2) 결합된 탄소와 함께 카보닐 그룹을 형성하지 않는다.
"알킬" 뿐만 아니라 접두사 "알크"를 갖는 다른 그룹, 예를 들어, 알콕시 또는 알카노일은 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합물일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합물일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합물일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로프아르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 각각 탄소수가 3 내지 10인 모노- 또는 바이사이클릭 또는 브릿지드 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥스틸, 테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸 등을 포함한다.
"아릴"은 오직 탄소 원자만을 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 아릴는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 각각의 환이 5 내지 6개의 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리드아지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 옥사졸리디닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 환은 하나 이상의 탄소 원자로 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴 또는 티에닐이다.
"사이클로헤테로알킬"은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 각각의 환은 3 내지 10개의 원자를 갖고 결합점이 탄소 또는 질소일 수 있는 모노- 또는 바이사이클릭 또는 브릿지드 포화 환을 의미한다. "사이클로헤테로알킬"의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 옥사닐, 아제티디닐, 퍼하이드로아제피닐, 테트라하이드로푸라닐, 1-티아-4-아자사이클로헥산(티오모르폴리닐), 헥사하이드로티에노피리디닐, 티에노피리디닐, 아자사이클로헵틸 등을 포함한다. 이 용어는 또한 방향족이 아닌 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환, 예를 들어, 질소를 통해 결합된 2- 또는 4-피리돈, 또는 N-치환된-(lH, 3H)-피리미딘-2,4-디온(N-치환된 우라실)을 포함한다. 사이클로헤테로알킬 환은 환 탄소 및/또는 환 질소가 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
임의의 변형(예, R1, Rd 등)이 구성원 또는 화학식 I에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각 발생에서의 정의는 모든 다른 발생에서의 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변형의 배합은 배합의 결과로서 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
본원에서 사용된 표준 명명법에서, 명명된 곁사슬의 말단 부분이 먼저 기재된 후, 결합점에 부근의 관능기가 기재된다. 예를 들어, C1-5 알킬카보닐아미노 C1-6알킬 치환체는
Figure 112005072119324-PCT00015
과 동일하다.
본 발명의 화합물의 선택에서, 당해 분야의 숙련가는 다양한 치환체, 예를 들어, R1, R2 등이 잘 알려진 화학 구조 접속가능성 및 안정성 원칙에 적합하게 선택되어야 함을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 지정된 치환체에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 생각되어야 한다. 다중 치환체 잔기는 공지되거나 청구되고, 치환된 화합물은 하나 이상의 공지되거나 청구된 치환체 잔기에 의해 독립적으로 1회 또는 다수 치환될 수 있다. 독립적으로 치환됨은 (2개 이상의) 치환체는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머로서 발생할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성체형태를 포함한다.
본원에 기재된 일부 화합물은 올레핀계 이중결합을 포함하고, 달리 기재되지 않는 경우 E 및 Z 기하이성체 모두를 포함한다.
호변이성체는 화합물의 하나의 원자로부터 화합물의 또다른 원자로의 빠른 양성자 이동을 겪는 화합물로서 정의된다. 본원에 기재된 일부 화합물은 상이한 수소의 결합점을 갖는 호변이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케톤 및 케토-에놀 호변이성체로서 알려진 이의 에놀 폼일 수 있다. 개별적인 호변이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물이 화학식 I의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, MeOH 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물로부터, 예를 들어, 분획 결정화를 통해 에난티오머의 디아스테오이소머 쌍으로 분리될 수 있다. 따라서 수득된 에난티오머 쌍은 통상적인 방법, 예를 들어, 용해제로서 광학 활성 아민을 사용하거나 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물의 에난티오머는 광학 순수 출발 물질 또는 알려진 배열의 시약을 사용하는 구조특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물의 일부 결정형은 다형체로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 물 또는 일반적인 유기 용매와 용매 혼합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
일반적으로 본 발명의 화합물을 순수 에난티오머 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 라세미 혼합물은 다수의 통상적인 방법으로 이의 개별적인 에난티오머로 분리될 수 있다. 이들은 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조에 의한 유도체화 후 결정화 또는 크로마토그래피 분리 및 디아스테레오머 염의 및 분획결정화를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염이다.
무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테로브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 크로메타민 등을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 모든 허용되는 염, 예를 들어, 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 바이카보네이트, 말레에이트, 비설페이트, 만델레이트, 비타르타레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 무케이트, 카보네이트, 마프실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄 염, 디하이드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리칼락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴라사닐레이트, 설페이트, 헥실레소시네이트, 서바세테이트, 하이드라바민, 석시네이트, 하이드로브로마이드, 탄네이트, 하이드로클로라이드, 타르타레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레이트, 요오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트, 발레레이트 등을 포함하고, 이는 용해성 또는 가수분해 특성을 개질시키기 위해 투약으로서 사용될 수 있거나 지속된 방출 또는 전구약물 제형으로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 조절자이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 CB1 수용체의 길항제 또는 역효능제이다.
"효능제"는 수용체에 결합하고 내인 조절 화합물의 효과, 예를 들어, 효소 작용의 수축, 이완, 분비, 변화 등을 모방하는 화합물(호르몬, 신경전달물질 또는 합성 화합물)이다. "길항제"는 내인 효능제와 결합하거나 효능제의 작용을 방해함으로써 효과를 생산한다. "역효능제"는 수용체 상에 작용하지만 특정한 수용체의 효능제에 의해 생산되는 효과의 역효과를 생산한다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체 조절자이고, 정신병, 기억력결핍, 인지장애, 편두통, 신경병증; 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군을 포함하는 신경-염증 장애; 바이러스성뇌염, 뇌혈관장애 및 두부손상의 염증성 후유증; 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동장애 및 정신분열병 치료시 중심적으로 작용하는 약물로서 유용하다. 또한, 당해 화합물은 특히 아편제제, 알코올, 마리화나 및 니코틴에 대한 약물남용장애의 치료에 유용하다. 또한, 당해 화합물은 비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련된 섭식장애 및 좌심실비대를 포함하는 이와 관련된 합병증의 치료 뿐만 아니라 개과 및 고양이과를 포함하는 다른 포유류 종의 비만을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또한, 당해 화합물은 변비 및 만성 가성 장폐쇄증 치료에 유용하다. 또한, 당해 화합물은 간경화증 치료에 유용하다. 또한, 당해 화합물은 천식 치료에 유용하다.
용어, 화합물의 "투여" 및 화합물을 "투여함"은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 치료가 필요한 개인에게 제공함으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물의 투여는 본 발명의 치료 방식을 수행하기 위해 화학식 I의 화합물을 치료 또는 예방이 필요한 포유류 환자에게 투여함으로써 수행된다. 본 발명의 방법에 따른 예방 투여의 필요성은 공지된 위험인자를 통해 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 최종 분석에서 각 케이스를 책임지고 있는 의사 또는 수의사에 의해 결정되지만 치료되는 정확한 질병, 질병 또는 환자가 격고 있는 다른 질병 또는 상태의 심각도, 다른 약물 투여 및 환자가 부수적으로 필요로 하는 치료의 선택된 경로 및 의사의 판단의 다른 인자에 따라 좌우된다.
이들 질병 또는 장애에서 본 발명의 화합물의 유용함은 문헌에 보고된 포유류 질병 모델에서 설명될 수 있다. 하기는 이러한 동물 질병 모델의 예이다: a) 래트에서의 음식 섭취 억제 및 이로 인한 체중 감소[참조: Life Sciences 1998,63, 113-117]; b) 마모셋에서의 단 음식 섭취 감소[참조: Behavioural Pharm. 1998,9, 179- 181]; c) 마우스에서의 수크로오스 및 에탄올 섭취 감소[참조: Psychopharm. 1997,132, 104-106]; d) 래트에서의 증가된 운동 활동 및 플레이스 컨디셔닝[참조: Psychopharm. 1998,135, 324-332; Psychopharmacol 2000,151 : 25-30]; e) 마우스에서의 자연스러운 운동 활동[참조: J. Pharm. Exp. Ther. 1996,277, 586-594]; f) 마우스에서의 아편제제 자가-투여의 감소[참조: Sci. 1999,283, 401-404]; g) 천식의 다양한 상태의 모델로서 양 및 기니아 피그에서의 기관지 과도반응성[참조: 예를 들어, W. M. Abraham et al., "a4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep." J. Clin. Invest. 93,776 (1993) and A. A. Y. Milne 및 P. P. Piper, "Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig. "Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)); h) 탄소 테트라클로라이드 유도된 발달된 간경화증의 혈관확장된 상태의 치료[참조: Nature Medicine, 2001,7 (7), 827-832]; i) 이완제의 증가에 유리한 시아노몰구스 원숭이에서의 아미트리프틸린-유도성 변비[참조: Biool. Pharm. Bu11etin (Japan), 2000,23 (5), 657-9]; j) 소아 만성 가성 장폐쇄증의 신경병리학 및 소아 만성 가성 장폐쇄증의 신경병리학에 관련된 동물 모델[참조: Journal of Pathology (England), 2001,194 (3), 277-88].
화학식 I의 화합물의 예방 또는 치료 투여량의 크기는, 당연히, 치료되는 상태의 심각한 정도 및 화학식 I의 특정 화합물 및 이의 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 또한, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 일반적으로 1일 투여량의 범위는 단일 또는 분할된 투여량으로 포유류의 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 kg 당 0.01mg 내지 약 50mg, 매우 바람직하게는 kg 당 0.1 내지 10mg이다. 반면, 일부 경우 이들 범위 외의 투여량으로 사용하는 것이 필요할 수 있다.
정맥 투여용 조성물이 사용되는 경우, 사용에 적합한 투여량 범위는 일 당 체중 kg 당 화학식 I의 화합물 약 0.001mg 내지 약 100mg, 하나의 양태에서는 0.01mg 내지 약 50mg, 또다른 양태에서는 0.1mg 내지 10mg이다.
경구 조성물이 사용되는 경우, 적합한 투여량 범위는, 예를 들어, 일 당 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1000mg이다. 하나의 양태에서, 범위는 일 당 약 0.1mg 내지 약 10mg이다. 경구 투여를 위해 조성물은 치료되는 환자의 투여량의 증상 조절을 위한 활성 성분 0.01 내지 1,000mg, 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1,2. 5,5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1000mg을 함유하는 정제 형으로 제공된다.
본 발명의 또다른 국면은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물로서의 용어 "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 형성하는 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용되는 부형제)을 포함하는 제품 뿐만 아니라 둘 이상의 당해 성분의 배합, 복합 또는 집합하거나, 하나 이상의 성분을 분리하거나, 하나 이상의 성분을 다른 타입의 반응 또는 상호작용시킴으로써 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 제품을 포함함을 의도한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 추가의 활성 성분(들) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합함으로써 만들어지는 임의의 조성물을 포함한다.
투여의 적합한 경로를 포유류, 특히 인간 또는 반려동물, 예를 들어, 개 또는 고양이에게 본 발명의 화합물의 유효량을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 투여형은 정제, 구내정, 분산액, 현탁제, 용액제, 캡슐제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 추가의 다른 치료학적 성분을 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용되는"에 의해 담체, 희석제 또는 부형제는 반드시 제형의 다른 성분과 혼화성이 있어야 하며 이의 수령인에게 해롭지 않은 것이어야 한다. 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함), 안구(눈), 폐(에어로졸 흡입) 또는 코 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 어떠한 경우에도 가장 적합한 경로는 치료받는 이의 상태 및 심각도 및 활성 성분의 성질에 따라 좌우될 것이다. 이들은 통상적으로 단위 투여형으로 나타날 수 있고 약제학 분야의 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여에 있어, 본 발명의 화합물은 통상적으로 압축된 팩 또는 분무제로부터의 에어로졸 스프레이형으로 전달된다. 당해 화합물은 또한 제형화될 수 있는 분말로서 전달될 수 있고, 분말 조성물은 통기 분말 흡입기 장치의 도움으로 흡입될 수 있다. 바람직한 흡입용 전달 시스템은 플루오로카본 또는 하이드로카본과 같은 적합한 추진제 중의 화학식 I의 화합물의 현탁제 또는 용액제로서 제형화될 수 있는 정량식 흡입(MDI) 에어로졸 및 추가의 부형제와 함께 또는 추가의 부형제 없이 화학식 I의 화합물의 건조 분말로서 제형화될 수 있는 건조 분말 흡입(DPI) 에어로졸이다.
화학식 I의 화합물의 적합한 국소 제형은 경피성 장치, 에어로졸, 크림, 용액, 연고, 겔, 로션, 분진 분말 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 국소 약제학적 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 비히클과 혼합물에서 활성 화합물의 0.005중량% 내지 5중량%로 포함한다. 본 발명의 화합물을 투여하는데 적합한 경피성 피부 패취는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 것들을 포함한다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 단위 투여는, 당연히, 간헐적이기보다는 연속적인 투여법일 것이다.
실제적인 사용에 있어서, 화학식 I의 화합물은 통상적인 약제학적 제형 기술에 따라 약제학적 담체와 함께 친밀한 혼합물 중의 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥 내 포함)를 위해 목적되는 제조 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형 조성물의 제조에 있어서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭서제 및 용액과 같은 경구 액체 제형의 경우, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 감미제, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있고, 예를 들어, 분말, 캡슐제 및 정제와 같은 경구 고체 제형의 경우, 전분과 같은 담체, 당류, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합체, 분해제 등이 사용될 수 있고, 고체 경구 제형이 액체 제형보다 바람직하다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 고체 약제학적 담체가 명백히 사용되는 가장 이로운 경구 투여 단위형을 대표한다. 경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복될 수 있다.
상기 기재된 일반적인 투여형 이외에, 화학식 I의 화합물은 또한 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제3,630,200호 및 제4,008,719호에 기재된 바와 같은 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 활성 성분의 예비측정된 양을 함유하는 분리된 단위, 예를 들어, 캡슐제(지효성 및 지속성 제형 포함), 알약, 카셰, 분말, 과립 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼 중의 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 엘릭서제, 팅크제, 용액, 현탁액, 시럽 및 에멀젼으로서 나타날 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야의 임의의 방법으로 제조될 수 있지만 모든 방법은 활성 성분과 하나 이상의 필수 성분으로 이루어진 담체를 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 함께 단일하고 밀접하게 혼합한 후, 경우에 따라, 목적하는 형태로 제품을 형상화하여 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립의 자유흐름형의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 각각의 정제 카셰제 또는 캡슐제는 치료받는 환자에 대한 투여의 증상 조절을 위해 활성 성분 약 0.01 내지 1,000mg, 특히, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500, 750 및 1,000mg을 함유한다.
본 발명의 화합물의 추가의 적합한 투여 수단은 폐쇄하여 또는 폐쇄하지 않고 정맥 내 주사, 복막 내, 피하, 근육 내 및 국소 볼루스 또는 주입을 포함한다.
본 발명의 실시예는 상기 기재된 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 또한, 본 발명의 실시예는 상기 기재된 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조되는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 설명은 상기 기재된 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 배합함을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법이다.
단위 투여량은 단일 1일 단위투여량 또는 1일 2, 3 또는 4회로 분리된 단위로 투여될 수 있는 총 1일 단위투여량으로 투여될 수 있다. 게다가, 투여에 선택된 개별적인 화합물의 특성을 기준으로 하여, 단위투여량은 더 낮은 빈도로, 예를 들어, 주 1회, 주 2회, 월 1회 등으로 투여될 수 있다.
코 내 경로, 경피성 경로, 직장 또는 질 좌약 또는 계속적인 정맥 내 용액을 통한 투여시, 단위투여량 투여는, 당연히, 간헐적이기보다는 연속적인 투여법일 것이다.
하기는 화학식 I의 화합물의 대표적인 약제학적 단위투여형의 예이다:
주입가능 현탁액(I.M.) mg/㎖
화학식 I의 화합물 10
메틸셀룰로오스 5.0
트윈 80 0.5
벤질 알코올 9.0
벤즈알코늄 클로라이드 1.0
총 부피 1㎖의 주입을 위한 물
정제 mg/정제
화학식 I의 화합물 25
미정질 셀룰로오스 415
포비돈 14.0
예비젤라틴화된 전분 43.5
마그네슘 스테아레이트 2.5
500
캡슐제 mg/캡슐제
화학식 I의 화합물 25
락토오스 분말 573.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
600
에어로졸 통 당
화학식 I의 화합물 24mg
네시틴, NF 액 농축 0.2mg
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025g
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질병 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과의 배합물로서 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 후속적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 이외의 이러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 다른 활성 성분의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 동일한 약제학적 조성물과 분리되거나 동일한 약제학적 조성물 내에서 투여될 수 있는 항정신병제, 인지증강제, 항편두통제, 항천식제, 항염증제, 항불안제, 항파킨슨병제, 항간질제, 식욕억제제, 세레토닌 재흡수 억제제, 다른 항비만제 뿐만 아니라 당뇨병약, 지질저하제 및 항고열압제를 포함한다.
또한, 본 발명은 치료가 필요하거나 CB1 수용체 조절자 매개된 질병의 발달 위험성이 있는 환자에게 함께 효과적인 경감작용을 하는, 상당한 양의 CB1 수용체 조절자 및 상당한 양의 하나 이상의 활성 성분을 투여함을 포함하는 CB1 수용체 조절자 매개된 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 국면에서, CB1 수용체 조절자 및 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 추가의 국면에 따라 CB1 수용체 조절자 매개된 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 CB1 수용체 조절자 및 하나 이상의 활성 성분의 용도를 제공한다. 본 발명의 추가의 또는 대안적인 국면에서, 따라서 CB1 수용체 조절자 매개된 질병의 치료 또는 예방에서의 동시적이거나, 분리되거나, 순차적으로 사용되는 배합된 약제로서 CB1 수용체 조절자 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제품을 제공한다. 이러한 배합된 배합된 약제는, 예를 들어, 트윈 팩의 형태일 수 있다.
비만, 신경성 식욕항진 및 강박 섭식장애을 포함한 섭식장애의 치료 또는 예방에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 식욕억제제와 결합하여 사용될 수 있음이 인정될 것이다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 함께 효과적인 경감작용을 하는, 상당한 양의 본 발명의 화합물 및 상당한 양의 식욕 억제제를 투여함을 포함하는, 섭식 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 배합물로서 사용하기에 적합한 식욕억제제는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로터민, 사이클렉세트린, 덱스펜클루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 디페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라자트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜플로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레모파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메트암페타임, 노르슈도에페트린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
특히 적합한 식욕억제제 부류는 클로포렉스, 클로르테르민, 덱스펜클루라민, 펜플루라민, 피실로렉스 및 시부트라민; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 할로겐화된 암페타민 유도체이다. 특히, 본 발명의 화합물과 배합되어 사용하기에 바람직한 할로겐화된 암페타민 유도체는 펜플루라민 및 덱스펜플루라민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 함께 효과적인 경감작용을 하는, 상당한 양의 본 발명의 화합물 및 상당한 양의 비만 및 비만-관련 상태 치료용으로 유용한 다른 제제를 투여함을 포함하는, 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 배합되어 사용하기에 적합한 제제는, 이로써 제한되지는 않지만, (a) 항당뇨병제, 예를 들어, (1) PPARγ 효능제, 예를 들어, 클리타존, 예를 들어, 시클리타존; 다클리타존; 엔클리타존; 이사클리타존(MCC-555); 피오글리타존; 로시클리타존; 트로글리타존; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, LY-300512 등, 제W0 97/10813호, 제W0 97/27857호, 제W0 97/28115호, 제W0 97/28137호, 제W0 97/27847호, 제W0 03/000685호, 제W0 03/027112호, 제W0 03/035602호, 제W0 03/048130호, 제W0 03/055867호에 공지된 화합물 등; (2) 비쿠아나이드, 예를 들어, 부포르민; 메트포르민 및 펜포르민 등; (3) 프로테인 티로신 포스파테이즈-lB(PTP-1B) 억제제, 예를 들어, ISIS 113715 및 제WO 03/032916호, 제WO 03/032982호, 제WO 03/041729호, 제WO 03/055883호에 공지된 것들; (4) 설포닐우레아, 예를 들어, 아세토헥사미드; 클로르프로프아미드; 디아비네스; 글리벤클라미드; 글리피자이드; 글라이부라이드; 클리메피라이드; 글리클라자이드; 글리펜타이드; 글리퀴돈; 글리솔아미드; 톨라자미드 및 톨부타미드 등; (5) 메글리티나이드, 예를 들어, 레파글리나이드 및 나테클리나이드 등; (6) 알파 글루코사이드 가수분해효소 억제제, 예를 들어, 아카보스; 아카르보스; 아디포신; 카미글리보스; 에미글리테이트; 미글리톨; 보글리보스; 프라디미신-Q; 살보스타틴; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945 및 MOR 14 등; (7) 알파-아밀라제 억제제, 예를 들어, 텐다미스테이트, 트레스타틴 및 Al-3688 등; (8) 인슐린 세크레아타고그, 예를 들어, 리노글라이드 및 A-4166 등; (9) 지방산 산화 억제제, 예를 들어, 클로목시르 및 에토목시르 등; (10) A2 길항제, 예를 들어, 미다글리졸; 이사글리돌; 데리글리돌; 이다족산; 이록산 및 플루파록산 등; (11) 인슐린 또는 인슐린 유사물, 예를 들어, 바이오타, LP-100, 노바래피드, 인슐린 디테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 갈라진, 인슐린 아연 현탁액(렌트 및 울트라렌트); Lys-Pro 인슐린, GLP-1(73-7)(인슐린트로핀) 및 GLP-1(7-36)-NH2 등; (12) 논-티아졸리딘디온, 예를 들어, JT-501 및 파르글리타자르(GW-2570/GI-262579) 등; (13) PPARα/γ 이중 효능제, 예를 들어, BVT-142, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB 219994, 무라글리타자르 및 레글리타자르(JTT-501) 및 제WO 99/16758호, 제WO 99/19313호, 제WO 99/20614호, 제WO 99/38850호, 제WO 00/23415호, 제WO 00/23417호, 제WO 00/23445호, 제WO 00/50414호, 제WO 01/00579호, 제WO 01/79150호, 제WO 02/062799호, 제WO 03/004458호, 제WO 03/016265호, 제WO 03/018010호, 제WO 03/033481호, 제WO 03/033450호, 제WO 03/033453호, 제WO 03/043985호, 제WO 03/053976호에 공지된 것들; (14) 다른 인슐린 감광 약물; (15) VPAC2 수용체 효능제; (16) GLK 조절자, 예를 들어, 제WO 03/015774호에 공지된 것들; (17) 레티노이드 조절자, 예를 들어, 제WO 03/000249호에 공지된 것들; (18) GSK3 베타/GSK3 억제제, 예를 들어, 4-[2-(2-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐-lH-이미다졸-5-일] 피리딘 및 제WO 03/024447호, 제WO 03/037869호, 제WO 03/037877호, 제WO 03/037891호, 제WO 03/068773호, 제EP 1295884호, 제EP 1295885호 등에 기재된 화합물; (19) 글리코겐 포스포릴라제(HGLPa) 억제제, 예를 들어, 제WO 03/037864호에 공지된 것들; (20) ATP 소비 프로모터, 예를 들어, 제WO 03/007990호에 공지된 것들; (21) TRB3 억제제, (22) 바닐로이드 수용체 리간드, 예를 들어, 제WO 03/049702호에 공지된 것들, (23) 하이포글리세믹 제제, 예를 들어, 제WO 03/015781호 및 제WO 03/040114호에 공지된 것들, (24) 글리코겐 합성 키나아제 3 억제제, 예를 들어, 제WO 03/035663호에 공지된 것들, (25) 예를 들어, 제WO 99/51225 및 제US 20030134890호 및 제WO 01/24786호, 제WO 03/059870호에 공지된 것들; (26) 인슐린-반응 DNA 결합 단백질-1(IRdBP-1), 예를 들어, 제WO 03/057827호에 공지된 것들 등; (27) 아데노신 A2 길항제, 예를 들어, 제WO 03/035639호, 제WO 03/035640호에 공지된 것들 등; 및 (b) 지질저하제, 예를 들어, (1) 담즙산 결합수지, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레세벨렘, 콜레스티폴, 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; 콜레스티드®; 로콜레스트® 및 퀘스트란® 등; (2) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라스타틴, 리바스타틴, 로서바스타틴, 심바스타틴 및 ZD-4522 등 및 제WO 03/033481호에 공지된 화합물; (3) HMG-CoA 합성 억제제; (4) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어, 스태놀 에스테르, 베타-시토스테롤, 스테롤 글리코사이드, 예를 들어, 티퀘사이드; 및 아제티디논, 예를 들어, 에제티미베 등; (5) 아실 코엠자임 A-콜레스테롤 아실 트랜스퍼레이제(ACAT) 억제제, 예를 들어, 바시미베, 에플루시미베, KY505, SMP 797 등; (6) CETP 억제제, 예를 들어, JTT 705, 토르세트래핍, CP 532,632, BAY63-2149, SC 591, SC 795 등; (7) 스쿠알렌 신테테이즈 억제제; (8) 항산화제, 예를 들어, 프로부콜 등; (9) PPARα 효능제, 예를 들어, 베콜피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트 겜카벤 및 겜피브로질, GW 7647, BM 170744, LY518674 및 다른 피브르산 유도체, 예를 들어, 아트로미드®; 로피드®; 및 트리코르® 및 제WO 03033456호, 제WO 03/033481호, 제WO 03/043997호, 제WO 03/048116호, 제WO 03/053974호, 제WO 03/059864호, 제WO 03/05875호 등에 공지된 것들; (10) FXR 수용체 조절자, 예를 들어, GW 4064, SR 103912 등; (11) LXR 수용체 조절자, 예를 들어, GW 3965, T9013137, XTC0179628, 제US 20030125357호, 제WO 03/045382호, 제WO 03/053352호 및 제WO 03/059874호에 공지된 것들 등; (12) 리포프로테인 합성 억제제, 예를 들어, 니아신; (13) 레닌 안지오텐신 시스템 억제제; (14) PPARγ 부분 효능제, 예를 들어, 제WO 03/024395호에 공지된 것들; (15) 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어, BAR1 1453, SC435, PHA384640, S8921, AZD7706 등; (16) PPARγ 효능제, 예를 들어, GW 501516 및 GW 590735 등, 예를 들어, 제W0 97/28149호, 제WO 01/79197호, 제WO 02/14291호, 제WO 02/46154호, 제WO 02/46176호, 제WO 02/076957호, 제WO 03/016291호, 제WO 03/033493호에 공지된 것들; (17) 트리글리세라이드 합성 억제제; (18) 미크로조말 크리글리세라이드 트랜스포트(MTTP) 억제제, 예를 들어, 인플리타피드, LAB687 및 CP346086 등; (19) 트랜스크립션 조절자; (20) 스쿠알렌 엡산화효소 억제제; (21) 저농도 리포프로테인(LDL) 수용체 인듀서; (22) 플레이트렛 집합 억제제; (23) 5-LO 또는 FLAP 억제제 및 (24) 니아신 수용체 효능제; (25) PPAR 조절자, 예를 들어, 제WO 99/07357호, 제WO 99/11255호, 제WO 9912534호, 제WO 99/15520호, 제WO 99/46232호, 제WO 00/12491호, 제WO 00/23442호, 제WO 00/236331호, 제WO 00/236332호, 제WO 00/218355호, 제WO 00/238553호, 제WO 01/25181호, 제WO 01/79150호, 제WO 02/79162호, 제WO 02/100403호, 제WO 02/102780호, 제WO 02/081428호, 제WO 03/016265호, 제WO 03/033453호, 제WO 03/042194호, 제WO 03/043997호, 제WO 03/066581호에 공지된 것들 등; (26) 니아신-결합 크로늄, 제WO 03/039535호에 공지된 것들; (27) 제WO 03/040114호에 기재된 치환된 산 유도체; (28) 아포리포프로테인 B 억제제, 예를 들어, 제WO 02/090347호, 제WO 02/28835호, 제WO 03/045921호, 제WO 03/047575호에 공지된 것들; (29) 인자 Xa 조절자, 예를 들어, 제WO 03/047517호, 제WO 03/047520호, 제WO 03/048081호에 공지된 것들 등; 및 (c) 항-하이퍼텐시브 제제, 예를 들어, (1) 이뇨제, 예를 들어, 티아디즈, 클로르탈리돈, 클로르티아지드, 디클로로펜아미드, 하이드로플루메티아지드, 인다파미드 및 하이드로클로로티아지드; 루프 이뇨제, 예를 들어, 부메타니드, 에타그린산, 푸로세마이드 및 토르세마이드; 칼륨 스파링제, 예를 들어, 아밀로라이드 및 트리암테렌; 및 알도스테론 길항제, 예를 들어, 스피로노락톤, 에피레논 등; (2) 베타-아드레네르직 차단제, 예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 카르테올롤, 카베딜롤, 셀리프롤롤, 에스롤롤, 인데놀롤, 메타프롤롤, 나톨롤, 메비볼롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤 및 티몰롤 등; (3) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 아몰로디핀, 아란디핀, 아젤린디핀, 바르니디핀, 벤니디핀, 메프리딜, 시날릴디핀, 클레비디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 락시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 리카르디핀, 디페디핀, 닐바디핀, 니모데핀, 니솔디핀, 디트렌디핀, 만니디핀, 프로니디핀 및 베르팜밀 등; (4) 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들어, 베나제프릴, 카프로프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 로시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 퍼인도프릴, 퍼인드로프릴, 쿼니프릴, 스피라프릴, 테노카프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴 등; (5) 중성 엔토펩티다아제 억제제, 예를 들어, 오마파트리라트, 카독사트릴 및 에타도트릴, 포시도트릴, 삼파도트릴, 포시도트릴, AVE7688, ER4030 등; (6) 엔도텔린 길항제, 예를 들어, 테조센탄, A308165 및 YM62899 등; (7) 혈관확장제, 예를 들어, 하이드라아진, 클로니딘, 미녹시딜 및 니코티딜 알코올 등; (8) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예를 들어, 산데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 프라토사르탄, 타소사르탄, 델미사르탄, 발사르탄 및 EXP-3137, FI6828K 및 RNH6270 등; (9) cc/p 아드레네르직 차단제, 예를 들어, 니프라딜롤, 아로티노롤 및 아모술랄롤 등; (10) 알파 1 차단제, 예를 들어, 테라조신, 우라피딜, 프라조신, 부나조신, 트리마조신, 독사조신, 나프토피딜, 인도라민, WHIP 164 및 XEN010 등; (11) 알파 2 효능제, 예를 들어, 로페시딘, 디아메니딘, 목소니딘, 릴메니딘 및 쿠아노벤즈 등; (12) 알도스테론 억제제 등; (13) 안지오이에틴-2-결합제, 예를 들어, 제WO 03/030833호에 공지된 것들; 및 (d) 항-비만제, 예를 들어, (1) 5HT(세로토닌) 전달체 억제제, 예를 들어, 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루르아민, 플루복사민, 세르트랄린 및 이미프라민 및 제WO 03/00663호에 공지된 것들; (2) NE(노르에피네프린) 전달체 억제제, 예를 들어, GW 320659, 데스프라민, 탈수프람 및 노미펜신; (3) CB1(카나비노이드-1 수용체) 길항제/역효능제, 예를 들어, 리모나반트(Sanofi Synthelabo), SR-147778(Sanofi Synthelabo), BAY 65-2520(Bayer) 및 SLV 319(Solvay) 및 미국 특허 제4,973,587,호, 제5,013,837호, 제5,081,122호, 제5,112,820호, 제5,292, 736호, 제5,532,237호, 제5,624,941호, 제6,028,084호 및 제6,509,367호; 및 제WO 96/33159호, 제W0 97/29079호, 제W0 98/31227호, 제WO 98/33765호, 제W0 98/37061호, 제W0 98/41519호, 제W0 98/43635호, 제W0 98/43636호, 제W0 99/02499호, 제WO 00/10967호, 제WO 00/10968호, 제WO 01/09120호, 제WO 01/58869호, 제WO 01/64632호, 제WO 01/64633호, 제WO 01/64634호, 제WO 01/70700호, 제WO 01/96330호, 제WO 02/076949호, 제WO 03/006007호, 제WO 03/007887호, 제WO 03/020217호, 제WO 03/026647호, 제WO 03/026648호, 제WO 03/027069호, 제WO 03/027076호, 제WO 03/027114호, 제WO 03/037332호, 제WO 03/040107호, 제WO 03/086940호, 제WO 03/084943호; 및 미국 특허 제6,509,367호 및 유럽 공개특허공보 제EP-658546호에 공지된 것들; (4) 그흐렐린 길항제, 예를 들어, 제WO 01/87335호 및 제WO 02/08250호에 공지된 것들; (5) H3(히스타민 H3) 길항제/역효능제, 예를 들어, 티오퍼아미드, 3-(lH-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐) 카바메이트), 글로벤프로피트, 요오도펜프로피트, 이모프록시판, GT2394(Gliatech) 및 A331440 및 제WO 02/15905호에 공지된 것들; 및 0-[3-(lH-이미다졸-4-일)프로판올]카바메이트(Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)), 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제(Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001), 벤조페논 유도체 및 관련 화합물(Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)), 치환된 N-페닐카바메이트(Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)) 및 프록시판 유도체(Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43: 3335-43 (2000)) 및 히스타민 H3 수용체 조절자, 예를 들어, 제WO 03/024928호 및 제WO 03/024929호에 공지된 것들; (6) 멜라닌 농도 호르몬 1 수용체 (MCH1R) 길항제, 예를 들어, T-226296 (Takeda), SNP-7941 (Synaptic) 및 제WO 01/21169호, 제WO 01/82925호, 제WO 01/87834호, 제WO 02/051809호, 제WO 02/06245호, 제WO 02/076929호, 제WO 02/076947호, 제WO 02/04433호, 제WO 02/51809호, 제WO 02/083134호, 제WO 02/094799호, 제WO 03/004027호, 제WO 03/13574호, 제WO 03/15769호, 제WO 03/028641호, 제WO 03/035624호, 제WO 03/033476호, 제WO 03/033480호; 및 일본 특허 제13226269호 및 제1437059호에 공지된 것들; (7) MCH2R(멜라닌 농도 호르몬 2R) 효능제/길항제; (8) NPY1(뉴로펩타이드 Y Y1) 길항제, 예를 들어, BIOBP3226, J-115814, BIOBO 3304, LY-357897, CP-671906 및 GI-264879A; 및 미국특허 제6,001,836호 ; 및 제WO 96/14307호, 제WO 01/23387호, 제WO 99/51600호, 제WO 01/85690호, 제WO 01/85098호, 제WO 01/85173호 및 제WO 01/89528호에 공지된 것들; (9) NPY5(뉴로펩타이드 Y Y5) 길항제, 예를 들어, 152,804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104 및 H409/22; 및 미국 특허 제6,140,354호, 제6,191,160호, 제6,258,837호, 제6,313,298호, 제6,326,375호, 제6,329,395호, 제6,335,345호, 제6,337,332호, 제6,329,395호 및 제6,340,683호; 유럽 공개특허공보 제EP-01010691호 및 제EP-01044970호; 및 PCT 국제특허공개공보 제WO 97/19682호, 제WO 97/20820호, 제WO 97/20821호, 제WO 97/20822호, 제WO 97/20823호, 제WO 98/27063호, 제WO 00/107409호, 제WO 00/185714호, 제WO 00/185730호, 제WO 00/64880호, 제WO 00/68197호, 제WO 00/69849호, 제WO 01/09120호, 제WO 01/14376호, 제WO 01/85714호, 제WO 01/85730호, 제WO 01/07409호, 제WO 01/02379호, 제WO 01/02379호, 제WO 01/23388호, 제WO 01/23389호, 제WO 01/44201호, 제WO 01/62737호, 제WO 01/62738호, 제WO 01/09120호, 제WO 02/20488호, 제WO 02/22592호, 제WO 02/48152호, 제WO 02/49648호, 제WO 02/051806호, 제WO 02/094789호, 제WO 03/009845호, 제WO 03/014083호, 제WO 03/022849호, 제WO 03/028726호에 공지된 것들; 및 문헌[참조: Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000)]; (10) 렙틴, 예를 들어, 재조합 사람 렙틴(PEG-OB, Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 사람 렙틴(Amgen); (11) 렙틴 유도체, 예를 들어, 특허원 제5,552,524호; 제5,552,523호; 제5,552,522호; 제5,521,283호; 및 제WO 96/23513호; 제WO 96/23514호; 제WO 96/23515호; 제WO 96/23516호; 제WO 96/23517호; 제WO 96/23518호; 제WO 96/23519; 및 제WO 96/23520호에 공지된 것들; (12) 아편유사제 길항제, 예를 들어, 날메펜(Revex (E)), 3-메톡시날트렉손, 날록손 및 날트렉손; 및 제WO 00/21509호에 공지된 것들; (13) 오렉신 길항제, 예를 들어, SB-334867-A; 및 제WO 01/96302호, 제WO 01/68609호, 제WO 02/44172호, 제WO 02/51232호, 제WO 02/51838호, 제WO 02/089800호, 제WO 02/090355호, 제WO 03/023561호, 제WO 03/032991호, 제WO 03/037847호에 공지된 것들; (14) BRS3(봄베신 수용체 서브타입 3) 효능제; (15) CCK-A(클레시스토키닌-A) 효능제, 예를 들어, AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR146131 및 미국 특허 제5,739,106호에 공지된 것들; (16) CNTF(모양체 향신경성 인자), 예를 들어, GI-181771(Glaxo-SmithKline); SR146131(Sanofi Synthelabo); 부타빈디드; 및 170, 292, PD 149164(Pfizer); (17) CNTF 유도체, 예를 들어, 아속킨(Regeneron); 및 제WO 94/09134호, 제WO 98/22128호 및 제WO 99/43813호에 공지된 것들; (18) GHS(성장 호르몬 분비촉진 수용체) 효능제, 예를 들어, NN703, 헥사렐린, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 및 L-163,255 및 미국 특허 제6358951호, 미국 특허원 제2002/049196호 및 제2002/022637호; 및 제WO 01/56592 및 제WO 02/32888호에 공지된 것들; (19) 5HT2c(세로토닌 수용체 2c) 효능제, 예를 들어, BVT933, DPCA37215, IK264; PNU 22394; WAY161503, R-1065 및 YM 348; 및 미국 특허 제3,914,250호; 및 제WO 02/36596호, 제WO 02/48124호, 제WO 02/10169호, 제WO 01/66548호, 제WO 02/44152호; 제WO 02/51844호, 제WO 02/40456호 및 제WO 02/40457호에 공지된 것들; (20) Mc3r(멜라노코르틴 3 수용체) 효능제; (21) Mc4r(멜라노코르틴 4 수용체) 효능제, 예를 들어, CHIR86036(Chiron); ME-10142, ME-10145 및 HS-131(Melacure) 및 제WO 99/64002호, 제WO 00/74679호, 제WO 01/991752호, 제WO 01/0125192호, 제WO 01/52880호, 제WO 01/74844호, 제WO 01/70708호, 제WO 01/70337호, 제WO 01/91752호, 제WO 02/059095호, 제WO 02/059107호, 제WO 02/059108호, 제WO 02/059117호, 제WO 02/06276호, 제WO 02/12166호, 제WO 02/11715호, 제WO 02/12178호, 제WO 02/15909호, 제WO 02/38544호, 제WO 02/068387호, 제WO 02/068388호, 제WO 02/067869호, 제WO 02/081430호, 제WO 03/06604호, 제WO 03/007949호, 제WO 03/009847호, 제WO 03/009850호, 제WO 03/013509호 및 제WO 03/031410호에 공지된 것들; (22) 모노아민 재흡수 억제제, 예를 들어, 시부트라민(Meridia (E)/Reductil)) 및 이의 염 및 미국 특허 제4,746,680호, 제4,806,570호 및 제5,436,272호 및 미국 특허원 제2002/0006964호 및 제WO 01/27068 및 제WO 01/62341호에 공지된 화합물; (23) 세레토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 덱스펜플루르아민, 플루옥세틴 및 미국 특허 제6,365,633호 및 제WO 01/27060호 및 제WO 01/162341호에 공지된 것들; (24) GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드 1) 효능제; (25) 토피라메이트(토피막스®); (26) 피토파름 화합물 57(CP 644,673); (27) ACC2(아세틸-CoA 카복실레이트-2) 억제제; (28) ß3(베타 아드레날린수용체 3) 효능제, 예를 들어, AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda), C1-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, 트레카드린, 제나카 D7114, N-5984(Nisshin Kyorin), LY-377604(Li11y) 및 SR 59119A 및 미국 특허 제5,705,515호, 제5,451,677호; 및 제W0 94/18161호, 제W0 95/29159호, 제W0 97/46556호, 제W0 98/04526호 및 제W0 98/32753호, 제WO 01/74782호, 제WO 02/32897호, 제WO 03/014113호, 제WO 03/016276호, 제WO 03/016307호, 제WO 03/024948호, 제WO 03/024953호; 및 제WO 03/037881호; (29) DGAT1(디아실글리세롤 아실트랜스페라제 1) 억제제; (30) DGAT2(디아실글리세롤 아실트랜스페라제 2) 억제제; (31) FAS(지방산 신타제) 억제제, 예를 들어, 세룰레닌 및 C75; (32) PDE(포스포디에스테라제) 억제제, 예를 들어, 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타미드, 롤리프람 및 실로미라스트 뿐만 아니라 제WO 03/037432호, 제WO 03/037899호에 공지된 것들; (33) 티오이드 호르몬 P 효능제, 예를 들어, KB-2611(KarobioBMS) 및 제WO 02/15845호; 및 일본 특허원 제JP 2000256190호에 공지된 것들; (34) UCP-1(비커플링 단백질 1), 2 또는 3 활성제, 예를 들어, 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB) 및 레티노산; 및 제WO 99/00123호에 공지된 것들; (35) 아실-에스트로겐, 예를 들어, 올레오일-에스트론, 문헌[참조:Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001)]에 기재된 것들; (36) 글루코코르티코이드 길항제; (37) 11β HSD-1 (11-베타 하이드록시 스테로이드 디하이드로제나제 타입 1) 억제제, 예를 들어, BVT 3498, BVT 2733, 3-(1-아다마틸)-4-에틸-5-(에틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸, 3-(l-아다마틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 3-아다마타닐-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-데카하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a][11] 애뉼렌 및 제WO 01/90091호, 제WO 01/90090호, 제WO 01/90092호 및 제WO 02/072084호에 공지된 화합물; (38) SCD-1(스테아로일-CoA 데사투라제-1) 억제제; (39) 디펜티딜 페티다제 IV (DP-IV) 억제제, 예를 들어, 이소류신 티아졸리디드, 발린 피롤리디드, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; 및 제WO 02/083128호, 제WO 02/062764호, 제WO 03/000180호, 제WO 03/000181호, 제WO 03/000250호, 제WO 03/002530호, 제WO 03/002531호, 제WO 03/002553호, 제WO 03/002593호, 제WO 03/004498호, 제WO 03/004496호, 제WO 03/017936호, 제WO 03/024942호, 제WO 03/024965호, 제WO 03/033524호, 제WO 03/037327호 및 제EP 1 258 476호에 공지된 화합물; (40) 리파제 억제제, 예를 들어, 테트라하이드롤립스타틴(orlistat/Xenical®), 트리톤 WR1339, RHC80267, 립스타틴, 데아사포닌 및 디에틸엄벨리페릴 포스페이트, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발릴락톤, 에스테라신, 에벨락톤 A, 에벨락톤 B 및 RHC 80267 및 제WO 01/77094호 및 미국 특허 제4,598,089호, 제4,452,813호, 제5,512,565허, 제5,391,571호, 제5,602,151호, 제4,405,644호, 제4,189,438호 및 제4,242,453호에 공지된 것들; (41) 지방산 전달체 억제제; (42) 디카복실레이트 전달체 억제제; (43) 포도당 전달체 억제제; (44) 포스페이트 전달체 억제제; (45) 아노렉틱 바이사이클릭 화합물, 예를 들어, 1426(Aventis) 및 1954(Aventis) 및 제WO 00/18749호, 제WO 01/32638호, 제WO 01/62746호, 제WO 01/62747호 및 제WO 03/015769호에 공지된 화합물; (46) 펩타이드 YY 및 PYY 효능제, 예를 들어, 제WO 03/026591호에 공지된 것들; (47) 지방 대사 조절자, 예를 들어, 마슬린산, 에리트로디올, 우르솔산 우바올, 베툴린산, 베툴린 등 및 제WO 03/011267호에 공지된 화합물; (48) 전사 인자 조절자, 예를 들어, 제WO 03/026576호에 공지된 것들; (49) Mc5r(멜라노코르틴 5 수용체) 조절자, 예를 들어, 제WO 97/19952호, 제WO 00/15826호, 제WO 00/15790호, 제US 20030092041호에 공지된 것들; (50) 식욕 억제제, 예를 들어, 제WO 03/40107호에 공지된 것들; (51) 5HT6 수용체 조절자, 예를 들어, 제WO 03/030901호, 제WO 03/035061호, 제WO 03/039547호에 공지된 것들 등; (52) 5HTla 조절자, 예를 들어, 제WO 03/031439호에 공지된 것들 등; (53) mGluR5 조절자, 예를 들어, 제WO 03/029210호, 제WO 03/047581호, 제WO 03/048137호, 제WO 03/051315호, 제WO 03/051833호, 제WO 03/053922호, 제WO 03/059904호에 공지된 것들 등; (54) 5HT 길항제, 예를 들어, 제WO 03/037871호, 제WO 03/037887호에 공지된 것들 등; (55) 지방 재흡수 억제제, 예를 들어, 제WO 03/053451호에 공지된 것들 등; (56) 인터류킨-6(IL-6) 및 이의 조절자, 예를 들어, 제WO 03/057237호에 공지된 것들 등.
본 발명의 화합물과 배합물로서 사용되는 특정한 NPY5 길항제는 다음을 포함한다: 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-l'-카복사미드, 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-l'-카복사미드, N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소-벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복사미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복사미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(l-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복사미드, 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),l'-사이클로헥산]-4'-카복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),l'-사이클로헥산]-4'-카복사미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 에스테르.
본 발명의 화합물과 배합물로서 사용되는 특정한 DP-IV 억제제는 다음 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된다:
Figure 112005072119324-PCT00016
Figure 112005072119324-PCT00017
Figure 112005072119324-PCT00018
Figure 112005072119324-PCT00019
.
"비만"은 과도한 체지방이 있는 상태이다. 비만의 조작상 정의는 체질량지수(BMI)에 기반하고, 키 ㎡ 당 체질량으로 계산한다(kg/㎡). "비만"은 다른 점에서는 건강한 대상체의 체질량지수(BMI)가 30kg/㎡ 이상인 상태 또는 하나 이상의 중복이환을 갖는 대상체의 체질량지수(BMI)가 27kg/㎡ 이상인 상태를 의미한다. "비만 대상체"는 체질량지수(BMI)가 30kg/㎡ 이상인, 다른 점에서는 건강한 대상체; 또는 체질량지수(BMI)가 27kg/㎡ 이상인, 하나 이상의 중복이환을 갖는 대상체를 의미한다. "비만 위험이 있는 대상체"는 체질량지수(BMI)가 25kg/㎡ 내지 30kg/㎡인, 다른 점에서는 건강한 대상체; 또는 체질량지수(BMI)가 25kg/㎡ 내지 27kg/㎡인, 하나 이상의 중복이환을 갖는 대상체를 의미한다.
증가된 비만 관련 위험은 아시아인에게서는 더 낮은 체질량지수(BMI)에서 발생한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만"은 BMI가 25kg/㎡ 이상인, 체중 감소가 필요하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있는, 하나 이상의 비만-포함 또는 비만-관련 중복이환을 갖는 대상체의 상태를 의미한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만 대상체"는 BMI가 25kg/㎡ 이상인, 체중 감소가 필요하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있는, 하나 이상의 비만-포함 또는 비만-관련 중복이환을 갖는 대상체를 의미한다. 아시아 국가에서, "비만 위험이 있는 대상체"는 BMI가 23kg/㎡ 내지 25kg/㎡인 대상체이다.
본원에서, "비만"은 상기 비만에 대한 정의를 모두 포함한다.
비만-포함 또는 비만-관련 중복이환은, 이로써 제한되지는 않지만, 당뇨병, 비인슐린 의존 당뇨병-2형, 포도당내성결함, 공복혈당장애, 인슐린내성증후군, 고지혈증, 고혈압, 고요산혈증, 통풍, 심장동맥병, 심근경색증, 협심증, 수면무호흡증후군, 비만저호흡증후군, 지방간, 뇌경색증, 뇌혈전증, 일과성허혈발작 정형외과 장애, 변형관절염, 요통, 월경병증 및 불임증을 포함한다. 특히, 중복이환은 고혈압, 고지질혈증, 고지혈증, 포도당내성, 심장혈관병, 수면무호흡, 당뇨병 및 다른 비만 관련 상태를 포함한다.
(비만 및 비만-관련 장애의) "치료"는 본 발명의 화합물을 투여하여 비만 대상체의 체중을 감소시키거나 유지시킴을 의미한다. 하나의 치료 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전의 대상체의 체중에 비해 비만 대상체의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 또다른 치료 결과는 식이요법, 운동 또는 약물요법으로 인한 이전의 체중 감소의 체중 재증가를 예방하는 것일 수 있다. 또다른 치료 결과는 비만-관련 질병의 발생 및/또는 심각도를 감소시키는 것일 수 있다. 치료는 총 음식 섭취 또는 탄수화물 또는 지방과 같은 식이요법의 특정한 구성분의 섭취의 감소; 영양분 흡수의 억제 및/또는 대사율 감소의 억제를 포함하는 대상체의 음식 또는 칼로리 섭취 감소 및 체중감소가 필요한 환자의 체중감소를 적합하게 야기할 수 있다. 또한, 치료는 대사율 감소 억제보다 또는 대사율 감소 억제에 추가된 대사율 증가와 같은 대사율 변화; 및/또는 대사 내성을 최소화하여 일반적으로 체중 감소를 야기할 수 있다.
(비만 및 비만-관련 장애의) "예방"은 본 발명의 화합물을 투여하여 비만 위험이 있는 대상체의 체중을 감소시키거나 유지시킴을 의미한다.
하나의 예방 결과는 비만 위험이 있는 대상체의 체중을 본 발명의 화합물 투여 직전의 대상체의 체중에 비해 감소시키는 것일 수 있다. 또다른 예방 결과는 식이요법, 운동 또는 약물요법으로 인한 이전의 체중 감소의 체중 재증가를 예방하는 것일 수 있다. 또다른 예방 결과는 치료가 비만 위험이 있는 대상체의 비만 출발 이전에 투여되는 경우 비만을 발생하지 않도록 하는 것일 수 있다. 또다른 예방 결과는 치료가 비만 위험이 있는 대상체의 비만 출발 이전에 투여되는 경우 비만-관련 장애의 발생 및/또는 심각도를 감소시키는 것일 수 있다. 또한, 이미 비만 대상체의 치료가 시작된 경우, 이러한 치료는 비만 관련 장애, 예를 들어, 이로써 제한되지는 않지만, 동맥경화증, 2형 당뇨병, 다낭난소병, 심장혈관병, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린내성, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 담석증의 발생, 진행 또는 심각도를 예방할 수 있다.
본원의 비만-관련 장애는 비만과 관련되거나 비만이 원인이 되거나 비만으로부터 야기된다. 비만-관련 장애의 예는 과식 및 과식욕, 고혈압, 당뇨병, 증가된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 내성, 고지혈증, 고지질혈증, 자궁암, 유방암, 전립선암, 결장암, 골관절염, 폐쇄수면무호흡, 담석증, 담석, 심장질환, 심박동 리듬 및 부정맥 이상, 심근경색증, 울혈심부전증, 심장병, 급사, 발작, 다낭난소질병, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프로리히 증후군, GH-결핍 대상체, 정상 변형 단신장, 터너증후군 및, 예를 들어, 급성 림프모구백혈병에 걸린 아동과 같이 감소된 대사활동 또는 총 무지방 질량 백분율로서의 여분 에너지 소비의 감소를 나타내는 다른 병리학적 상태를 포함한다. 비만-관련 장애의 추가의 예는 대사 증후군(X 증후군이라고도 알려짐), 인슐린 내성 증후군, 성기능 또는 생식 기능장애, 예를 들어, 불임증, 남성의 생식샘저하증 및 여성의 다모증; 장운동장애, 예를 들어, 비만-관련 위식도역류; 호흡기장애, 예를 들어, 비만-호흡저하증후군(피크위키안 증후군); 심혈관장애, 염증, 예를 들어, 혈관구조의 시스템적 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭 질병, 통풍 및 신장암을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 비만의 이차적인 결과의 위험, 예를 들어, 좌심실비대의 위험을 감소시키는데 유용하다.
또한, 화학식 I의 화합물 고양이 및 개의 비만 및 비만-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 이와 같이, 용어 "포유류"는 반려동물, 예를 들어, 고양이 및 개를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "당뇨병"은 인슐린의존 당뇨병(IDDM, I형 당뇨병으로도 알려짐) 및 비인슐린의존 당뇨병(NIDDM, II형 당뇨병으로도 알려짐)을 모두 포함한다. I형 당뇨병 또는 인슐린의존 당뇨병은 포도당 사용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대 결핍으로 인한 것이다. II형 당뇨병 또는 인슐린독립 당뇨병(즉, 비인슐린의존 당뇨병)은 종종 정상적인 인슐린 수치 또는 심지어 증가된 인슐린 수치에서 발생하고, 인슐린에 적합하게 반응하는 조직의 무능으로 인한 것이다. 또한, 대부분의 II형 당뇨병 환자는 비만이다. 본 발명의 화합물은 I형 및 II형 당뇨병 모두를 치료하는데 유용하다. 당해 화합물은 특히 II형 당뇨병을 치료하는데 효과적이다. 또한, 본 발명의 화합물은 임신 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
편두통의 치료 또는 예방에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 항-편두통제, 예를 들어, 에르고타민 또는 5-HT 효능제, 특히, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸마트립탄 또는 리자트립탄과 결합하여 사용될 수 있음이 인정될 것이다.
우울 또는 불안의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물이 다른 항우울제 또는 항불안제와 사용될 수 있음이 인정될 것이다.
항우울제의 적합한 부류는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 세레토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 모노아민 산화효소 억제제(MAOIs), 모노아민 산화효소의 가역성 억제제(RIMAs), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRIs), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레노리셉터 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 비정형 항우울제를 포함한다.
적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3급 아민 트리사이클릭 및 2급 아민 트리사이클릭을 포함한다. 적합한 3급 아민 트리사이클릭의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 덱세핀, 이미프라민 및 트리미트라민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 적합한 2급 아민 트리사이클릭의 예는 아목사핀, 페시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
적합한 선택적인 세레토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 이미프라민 및 세르트랄린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
적합한 모노아민 산화효소 억제제는 이소카복사지드, 페닐진, 트라닐사이프로민 및 셀레길린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
적합한 모노아민 산화효소의 가역성 억제제의 예는 모클로베미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명에 사용되는 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제는 벤라팍신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
적합한 CRF 길항제는 국제 특허원 제WO 94/13643호, 제WO 94/13644호, 제WO 94/13661호, 제WO 94/13676호 및 제WO 94/13677호에 공지된 화합물을 포함한다. 또한, 뉴로키닌-1 (NK-1) 수용체 길항제는 바람직하게는 본 발명의 CB1 수용체 조절자와 사용될 수 있다. 본 발명의 사용되는 NK-1 수용체 길항제는 예를 들어, 미국 특허 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5, 373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호, 제5,637,699호; 유럽 특허공보 제0 360 390호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0 514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 제0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호; PCT 국제 특허공보 제WO 90/05525호, 제90/05729호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제94/04494호, 제94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호, 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호, 제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418호, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/29317호, 제96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206호, 제97/19084호, 제97/19942호, 제97/21702호, 제97/49710호, 제98/24438호, 제98/24441호, 제98/24442제호, 제98/24445호, 제02/16343호 및 제02/16344호; 및 영국 특허공보 제2 266 529호, 제2 268 931호, 제2 269 170호, 제2 269 590호, 제2 271 774호, 제2 292 144호, 제2 293 168호, 제2 293 169호 및 제2 302 689호에 완전히 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 특정한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 (±)-(2R3R, 2S3S)-N-{[2-사이클로프로프옥시-5-(트리플루오로메톡시)-페닐]메틸}-2-페닐피페리딘-3-아민; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-lH,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 아페르피탄트; CJ17493; GW597599; GW679,69; R673; R067319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328 및 T2763; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
적합한 비정형 항우울제는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
항불안제의 적합한 부류는 벤조디아제핀 및 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분적 효능제 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다.
적합한 벤조디아제핀은 알파졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로르아제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
적합한 5-HT1A 수용체 효능제 또는 길항제는, 특히, 5-HT1A 수용체 부분적 효능제 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 환각제, 입사피론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
적합한 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제는 이전에 본원에서 논의된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약물남용장애"는 생리학적으로 의존하거나 의존하지 않는 물질 의존 또는 남용을 포함한다. 이들 장애와 관련된 물질은 알코올, 암페타민(또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 마리화나, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘(또는 펜시클리딘-유사 화합물), 진정-수면제 또는 벤조디아제핀 및 다른(또는 알려지지 않은) 물질 및 상기 모든 물질의 배합물을 포함한다.
특히, 용어 "약물남용장애"는 약물금단장애, 예를 들어, 지각장애가 있거나 없는 알코올 금단증상; 알코올 금단 섬망; 암페타민 금단증상; 코카인 금단증상; 니코틴 금단증상; 아편유사제 금단증상; 지각장애가 있거나 없는 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단증상; 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 섬망; 및 다른 물질로 인한 금단증상을 포함한다. 니코틴금단 치료에 대한 언급은 금연과 관련된 증상의 치료를 포함함이 인정될 것이다.
다른 "약물남용장애"는 금단 중에 개시된 물질-유도성 불안장애; 금단 중에 개시된 물질-유도성 기분장애 및 금단 중에 개시된 물질-유도성 수면장애를 포함한다.
특히, 화학식 I의 화합물은 담배 소비 중지를 보조하기에 유용하고 니코틴 의존 및 니코틴 금단증상을 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 니코틴 소비자, 예를 들어, 흡연자에게서 흡연의 총체적인 또는 부분적인 중단을 야기한다. 또한, 금단증상은 줄어들고, 일반적으로 담배 소비를 중단했을 경우 동반되는 체중증가는 감소하거나 존재하지 않는다. 금연에 있어서, 화학식 I의 화합물은 니코틴 효능제 또는 부분적인 니코틴 효능제, 또는 모노아민 산화효소 억제제(MADI) 또는 담배 소비를 중단을 보조하는데 효과적임을 입증된 또다른 활성 성분, 예를 들어, 항우울제, 예를 들어, 부프로피온, 독세핀 또는 노르트립틸린; 또는 항불안제, 예를 들어, 부스피론 또는 클로니딘과 배합되어 사용될 수 있다.
통상적인 항정신병 약물과 CB1 수용체 조절자의 배합물이 조병(mania)의 치료에 있어서 증강된 효과를 제공할 수 있다. 이러한 배합물은 조병 삽화를 치료하는 작용의 빠른 개시를 제공함이 예상되고, 그 때문에 "필요한 만큼"으로 처방될 수 있다. 또한, 이러한 배합물은 항정신병제의 효력과 절충하지 않고 사용되는 항정신병제의 투여량을 낮출 수 있고, 그 때문에 역 부작용의 위험을 최소화할 수 있다. 이러한 배합물의 또다른 장점은, CB1 수용체 조절자의 작용으로 인해 항정신병제로 인한 역 부작용, 예를 들어, 급성 근육긴장이상, 운동이상증, 정좌불능증 및 떨림이 감소되거나 예방될 수 있는 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 국면에 따라 조병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 CB1 수용체 조절자 및 항정신병제의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명은 조병 치료가 필요하거나 조병이 발달할 위험성이 있는 환자에게 함께 효과적인 경감작용을 하는, 상당한 양의 CB1 수용체 조절자 및 상당한 양의 항정신병제를 투여함을 포함하는 조병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 국면에서, CB1 수용체 조절자 및 항정신병제를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
CB1 수용체 조절자 및 항정신병제는 조병의 치료 또는 예방에 동시적으로, 분리되어 또는 순차적으로 사용하기 위해 배합된 약제로서 존재할 수 있음이 인정될 것이다. 이러한 배합된 약제는, 예를 들어, 트윈 팩 형태일 수 있다.
본 발명의 추가의 또는 대안적 양태에 있어서, 따라서 CB1 수용체 조절자 및 항정신병제를 조병의 치료 또는 예방에 동시적으로, 분리되어 또는 순차적으로 사용하기 위해 배합된 약제로서 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명의 배합물을 사용시 CB1 수용체 조절자 및 항정신병제는 동일한 약제학적으로 허용되는 담체 내에 있을 수 있고, 따라서 동시에 투여될 수 있다. 이들은 분리된 약제학적 담체, 예를 들어, 통시에 취해지는 통상적인 경구 투여형일 수 있다. 또한, 용어 "배합물"은 화합물이 분리된 제형으로 제공되고 순차적으로 투여되는 경우도 언급한다.
따라서, 예를 들어, 항정신병제를 정제로서 투여한 후, 적당한 시간 사이에, CB1 수용체 조절자를 경구 투여형, 예를 들어, 정제 또는 빠른-용해 경구 투여형으로서 투여할 수 있다. "빠른-용해 경구 제형"은 환자의 혀 위에 위치할 때 약 10초 내에 용해되는 경구 전달 형태를 의미한다.
본 발명의 범위는 경조증의 치료 또는 예방에 있어서 CB1 수용체 조절자를 항정신병제와 배합물로서 사용함을 포함한다.
통상적인 항정신병 약물과 CB1 수용체 조절자의 배합물이 정신분열 장애 치료에 증강된 효과를 제공할 수 있음이 인정될 것이다. 이러한 배합물은 정신분열 증상을 치료하는 작용의 빠른 개시를 제공할 것으로 예상되고, 그 때문에 "필요한 만큼"으로 처방될 수 있다. 또한, 이러한 배합물은 항정신병제의 효력과 절충하지 않고 사용되는 CNS 제제의 투여량을 낮출 수 있고, 그 때문에 역 부작용의 위험을 최소화할 수 있다. 이러한 배합물의 또다른 장점은, CB1 수용체 조절자의 작용으로 인해 항정신병제로 인한 역 부작용, 예를 들어, 급성 근육긴장이상, 운동이상증, 정좌불능증 및 떨림이 감소되거나 예방될 수 있는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "정신분열 장애"는 편집증, 붕고, 긴장성, 미분류 및 잔류 정신분열병; 정신분열형 장애; 정신분열정동 장애; 망상 장애; 단기 정신병적 장애; 공유 정신병적 장애; 물질-유도성 정신병적 장애; 및 달리 특정화되지 않은 정신병적 장애를 포함한다.
정신분열 장애와 관련된 다른 상태는 일반적으로 자해행동(예, 레쉬-나이한 증후군) 및 자살행동을 포함한다.
CB1 수용체 조절자와 배합하여 사용하기에 적합한 항정신병제는 페노티아진, 티옥산텐, 헤테로사이클릭 디벤즈아제핀, 부티노페논, 디페닐부틸피페리딘 및 항정신병제의 인돌론 부류를 포함한다. 적합한 페노티아진의 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 퍼페나진 및 트리플루오퍼아진을 포함한다. 적합한 티옥산텐의 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 적합한 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀 및 올란자핀을 포함한다. 부티노페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모자이드이다. 인돌론의 예는 몰인돌론이다. 다른 항정신병제는 록사핀, 설피라이드 및 리스페리돈을 포함한다. 항정신병제가 CB1 수용체 조절자와 배합되어 사용되는 경우 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 하이드로클로라이드, 아세토페나진 말레이트, 플루페나진 하이드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오퍼아진 하이드로클로라이드, 티오틱센 하이드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 석시네이트 및 몰인돈 하이드로클로라이드의 형태일 수 있음이 인정될 것이다. 퍼페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 올란자핀, 할로페리돌, 피모자이드 및 리스페리돈은 일반적으로 염이 아닌 형태로 사용된다.
CB1 수용체 조절자와 배합되어 사용되는 항정신병제의 다른 부류는 도파민 수용체 길항제, 특히 D2, D3 및 D4 도파민 수용체 길항제 및 무스카린 m1 수용체 효능제를 포함한다. D3 도파민 수용체 길항제의 예는 화합물 PNU-99194A이다. D4 도파민 수용체 길항제의 예는 PNU-101387이다. 무스카린 m1 수용체 효능제의 예는 크사노멜린이다.
CB1 수용체 조절자와 배합되어 사용되는 항정신병제의 또다른 부류는 MDL100907 및 파나세린을 포함하는 5-HT2A 수용체 길항제이다. 또한 5-HT2A 및 도파민 수용체 길항제를 배합한다고 여겨지고, 예로서 올란자핀 및 지퍼아시돈을 포함하는 세로토닌 도파민 길항제(SDAs)가 CB1 수용체 조절자와 배합물로서 사용된다.
또한, NK-1 수용체 길항제는 바람직하게는 본 발명의 CB1 수용체 조절자와 사용할 수 있다. 사용하기 바람직한 본 발명의 NK-1 수용체 길항제는 상기 기재된 화합물 부류로부터 선택된다.
통상적인 항천식 약물과 CB1 수용체 조절자의 배합물은 천식 치료에 있어 증강된 효능을 제공하고, 천식 치료가 필요한 환자에게 함께 효과적인 경감작용을 하는 상당한 양의 본 발명의 화합물 및 상당한 양의 항천식제를 투여함을 포함하는 방법으로 천식의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음이 인정될 것이다.
본 발명의 화합물과 배합되어 사용되기에 적합한 항천식제는, 이로써 제한되지는 않지만, (a) VLA-4 길항제, 예를 들어, 나탈리주맙 및 미국 특허 제5,510,332호, 제W097/03094호, 제W097/02289, 제W096/40781호, 제W096/22966호, 제W096/20216호, 제W096/01644호, 제W096/06108호, 제W095/15973호 및 제W096/31206호에 공지된 화합물; (b) 스테로이드 및 코르티코스테로이드, 예를 들어, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 하이드로코르티손; (c) 안티히스타민(H1-히스타민 길항제), 예를 들어, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌나민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이크로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 파이릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 롤라타딘, 데스롤라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카보에톡실로라타딘 등; (d) 비스테로이드계 항천식제는 β2-효능제(예를 들어, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 살메테롤, 에피네프린 및 피르부테롤), 크로몰린 나트륨, 아토로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (예를 들어, 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포빌루카스트 및 SKB-106, 203) 및 류코트리엔 생합성 억제제(예를 들어, 질류톤 및 BAY-1005); (e) 무스카린 길항제(예를 들어, 이프라트로피움 브로마이드 및 아트로핀)을 포함하는 항콜린제; 및 (f) 케모킨 수용체, 특히 CCR-3의 길항제; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
통상적인 항변비 약물과 CB1 수용체 조절자의 배합물이 변비 또는 만성 가성 장폐쇄증의 치료에 증강된 효능을 제공하고, 변비 또는 만성 가성 장폐쇄증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있음이 인정될 것이다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 함께 효과적인 경감작용을 하는, 상당한 양의 본 발명의 화합물 및 상당한 양의 항변비제를 투여함을 포함하는 변비의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물와 배합하여 사용되기에 적합한 항변비제는, 이로써 제한되지는 않지만, 삼투압제, 완화제 및 세정완화제 (or 침윤제), 장확장성약물및 자극제; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 삼투압제의 특히 적합한 부류는, 이로써 제한되지는 않지만, 솔비톨, 락토옷, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘, 인산염 및 황산염; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 완화제 및 세정완화제의 특히 적합한 부류는, 이로써 제한되지는 않지만, 마그네슘 및 도큐세이트 나트륨; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 장확장성약물의 특히 적합한 부류는, 이로써 제한되지는 않지만, 사일리움, 메틸셀룰로오스 및 칼슘 폴리카보필; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 자극제의 특히 적합한 부류는, 이로써 제한되지는 않지만, 안트로퀴논 및 페놀프탈레인; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
통상적인 항경화증제와 CB1 수용체 조절자의 배합물은 간경화증의 치료 또는 예방에 증강된 효능을 제공할 수 있고, 간경화증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있음이 인정될 것이다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 함께 효과적인 경감작용을 하는, 상당한 양의 본 발명의 화합물 및 항경화증제를 투여함을 포함하는, 간경화증 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기에 적합한 항경화증제는, 이로써 제한되지는 않지만, 코르티코스테로이드, 페니실라민, 콜히친, 인터페론-γ, 2-옥소글루타레이트 동족체, 프로스타글란딘 동족체 및 other 항염증 약물 및 항대사물질, 예를 들어, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 레플룬아미드, 인도메타신, 나프록센 및 6-머캅토퓨린; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 CB1 수용체를 조절하고, 치료가 필요한 환자에게 다른 CB 또는 G-단백결합수용체보다 CB1 수용체에 선택적으로 길항작용하는 본 발명의 화합물의 비독성 치료학적 유효량을 투여함으로써 CB1 수용체 매개된 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상 의사에 의해 구해지는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응(치료되는 장애의 증상의 완화를 포함)을 유도하는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 신규한 치료 방법은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 장애를 위한 것이다. 용어 "포유류"는 인간 및 반려동물, 예를 들어, 개 및 고양이를 포함한다.
제2 활성 성분에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는 다양할 수 있고, 각각 성분의 유효 투여량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 β-3 효능제와 배합되는 경우, β-3 효능제에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 활성 성분의 배합물을 또한 일반적으로 상기 언급한 범위내에 있지만, 각각의 경우 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 사용되어야 한다.
하기 반응식 및 실시예에서 사용된 약어: 수성 또는 aq. : 수성; BOC 또는 boc: 벤질옥시카보닐; 염수: 포화된 나트륨 클로라이드 용액; Bu: 부틸; DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드; DBU: 1, 8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔e; DIBAL-H: 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드; DMAP : 4-디메틸아미노피리딘; DMF : 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; EDAC: 1-에틸-3-(3,3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드; Et: 에틸;g 또는 gm : 그램; h 또는 hr : 시간; HOAc : 아세트산; HOBT: l-하이드록시벤조트리아졸; HPLC : 고압액체크로마토그래피; HPLC/MS : 고압액체크로마토그래피/질량분광기; 진공하에: rotoevaporation; iPr: 이소프로필; LC-MS 또는 LCMS: liquid 크로마토그래피-질량스펙트럼; LHMDS : 리튬 헥사메틸 디실릴아미드-LiN(SiMe3)2; M: 몰농도; mCPBA : 3-클로로퍼벤조산; Me: 메틸; mg: 밀리그램; MHz : 메가헤르츠; min: 분;㎖ : 밀리리터;mmol : 밀리몰; MPLC : 중압액체크로마토그래피; MS 또는 ms: 질량스펙트럼; Ms: 메실(메탄 설포닐); N/A: 해당사항 없음; NaHMDS : 나트륨 헥사메틸 디실릴아미드; Ox-Cl: 옥살릴 클로라이드; Ph: 페닐; psi: 파운드 퍼 스퀘어인지; rt 또는 RT: 실온; Rt: 보존시간; TFA: 트리플루오로아세트산; THF : 테트라하이드로푸란; TLC: 박막크로마토그래피; μL 또는 ㎕: 마이크로리터; UV : 자외선.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 도시된 방법을 통해 제조될 수 있다.
Figure 112005072119324-PCT00020
반응식 1에서, 출발물질은 시판되는 1-(디메틸페닐)-3-하이록시아제티딘[제조사: 오크우드 프로덕트 인코포레이티드(Oakwood Products, Inc.)]이다. 벤즈하이드릴 그룹(1)을 알코올성 용매 중에 팔라듐-차코르 촉매 및 50psi 수소를 사용하는 촉매적 수소화하여 아미노알코올(2)을 수득한다. 아미노그룹(2)을 비양성자성 용매, 예를 들어, THF 중에서 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 존재하에 적절하게 치환된 브롬화알킬(3)로 선택으로 알킬화할 수 있다. 하이드록시 그룹(4)을 스웬 상태(옥살릴 클로라이드, DMSO, Et3N, CH2C12)하에 산화시켜 적절하게 치환 된 케톤(5)을 수득할 수 있다. 케텐 아세탈을 -78℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어, THF 중의 강염기, 부틸리튬 또는 리튬 헥사메틸디실라민으로 적절하게 치환된 에스테르(6)를 원 위치에서 탈수소화함으로써 형성한다. 이 케텐 아세탈을 카보닐 그룹(5)에 가해 하이드록시 에스테르(7)를 수득한다. 메탄설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닉 무수물에 의한 하이드록시 그룹(7)의 활성화는 염기, 예를 들어, DMAP 또는 피리딘/DBU의 존재하에 제거에 영향을 미쳐 올레핀(8)을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00021
반응식 2에서, 메탄올과 같은 양성자 용매 중에서 올레핀(8)을 제제, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 선택적으로 환원시킨다. 에스테르(9)를 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르 또는 THF 중에서 환원제, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 상응하는 알코올(10)로 환원시킨다. 하이드록시 그룹(10)을 스웬 상태하에 산화하여 알데히드로 전환시킨다.
Figure 112005072119324-PCT00022
반응식 3에서, 카보닐 그룹(11)을 저온의 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르 또는 THF 중에서 탄소음이온, 예를 들어, 그리냐르 시약 또는 알킬리튬 시약과 반응시켜 2급 알코올(12)을 수득한다. 하이드록시 그룹(12)을 스웬 상태하에 케톤(13)으로 산화시킬 수 있다. 그 후, 또다른 탄소음이온(제1 단계에서 사용된 것과 동일하거나 상이할 수 있다)을 카보닐 그룹(13)에 가하여 3급 하이드록시 화합물(14)을 형성한다.
Figure 112005072119324-PCT00023
반응식 4는 R2 및 R3이 동일한 경우를 도시한다. 에스테르(9)의 카보닐 그룹과 과도한 탄소음이온, 예를 들어, 그리냐르 시약 또는 알킬리튬 시약을 저온의 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르 또는 THF 중에서 반응시켜 3급 알코올(14)을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00024
반응식 5는 R2 및 R3이 동일한 경우를 도시한다. 에스테르(8)와 과도한 탄소음이온, 예를 들어, 알킬리튬 시약을 저온의 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르 또는 THF 중에서 반응시켜 3급 알코올(15)을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00025
반응식 6에서, 에스테르(16)의 벤즈하이드릴 그룹을 THF 중의 활성제, 예를 들어, 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리함으로써 선택적으로 제거한 후, 친핵성 용매, 예를 들어, 메탄올에서 가용매분해하여 유리 아민(17)을 수득한다. 아미 노 그룹(17)을 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 약염기, 예를 들어, 탄산칼슘 존재하에 적절하게 치환된 브롬화알킬로 알킬화시켜 8을 수득한다. 에스테르 그룹(8)을 저온의 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르 중에서 과도한 탄소음이온, 예를 들어, 알킬리튬 시약과 반응시켜 3급 알코올(15)을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00026
반응식 7에서, 에스테르(16)의 벤즈하이드릴 그룹을 제거하고, 올레핀을 알코올성 용매에서 팔라듐-차코르 촉매 및 50psi 수소를 사용하여 촉매적 수소화로 환원시켜 아미노에스테르(19)를 수득한다. 아미노 그룹(19)을 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 약염기, 예를 들어, 탄산칼슘 존재하에 적절하게 치환된 브롬화알킬로 알킬화시켜 화합물(9)을 수득한다. 에스테르 그룹(9)을 저온의 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르 중에서 과도한 탄소음이온, 예를 들어, 알킬리튬 시약과 반응시켜 3급 알코올(14)을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00027
반응식 8은 화합물(14)의 대안적인 합성을 도시한다. 에스테르(16)의 벤즈하이드릴 그룹을 제거하고 올레핀을 팔라듐-차코르 촉매 및 50psi 수소를 사용하여 알코올성 용매 중에서 촉매적 수소화로 환원시켜 아미노에스테르(19)를 수득한다. 아미노 그룹(19)을 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로에탄 중에서 환원제, 예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 적절하게 치환된 케톤(20)과 반응시킨다. 에스테르 그룹(9)을 저온의 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르 중에서 과도한 탄소음이온, 예를 들어, 알킬리튬 또는 알킬세륨 시약과 반응시켜 3급 알코올(14)를 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00028
반응식 9에서, 출발물질(21)은 시판 중인 1-(3급-부톡시카보닐)- 아제티딘-3-카복실산[제조사: 펩테크 코포레이션(PepTech Corporation)]이다. 카복시 그룹(21)을 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 N-메틸-O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 HOBT의 존재하에 시약, 예를 들어, EDAC(l-에틸-3-(3,3-디메틸아미노프로필)카보디이미드하이드로클로라이드)로 활성화시켜 아미드(22)를 수득한다. 탄소음이온, 예를 들어, 적절하게 치환된 그리냐르 시약을 선택적으로 아미드 카보닐 그룹(22)에 가해 케톤(23)을 형성한다. 3급-부톡시카보닐 그룹(23)을 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산으로 제거하여 아민(24)를 형성하고, 이를 CH3CN와 같은 비양성자성 용매 중에서 약염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 존재하에 적절하게 치환된 브롬화알킬과 반응시켜 케톤(25)를 수득한다. 탄소음이온을 -78℃의 비양성자성 용매, 예를 들어, THF 중에서 적절하게 치환된 니트릴(26)과 강염기로 원위치에서 탈수소화시켜 형성한다. 이를 카보닐 그룹(25)에 가해 하이드록시 니트릴(27)을 수득한다. 하이드록시 그룹(7)을 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재하에 포스포로우스 옥시클로라이드로 활성화시켜 제거에 영향을 미쳐 올레핀(28)을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00029
반응식 10에서, 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 환원제, 예를 들어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 선택적으로 에스테르 카보닐(8)에 가해 알릴릭 알코힐(29)을 수득한다. 하이드록시 그룹(29)을 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재하에 메탄설포닉 무수물로 활성화시키고, 메실레이트를 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 친핵체, 예를 들어, 신안화나트륨으로 교체하여 니트(30)을 형성한다. 니트릴을 저온에서 불활성 용매, 예를 들어, THF 중의 강염기, 예를 들어, LHMDS로 탈수소화시키고, 수득된 탄소음이온을 친전자체, 예를 들어, 적절하게 치환된 요오드화알킬과 반응시켜 화합물(31)을 수득한다. 화합물(31)을 탈수소화/알킬화 제2 순환시켜 화합물(28)을 수득할 수 있다.
Figure 112005072119324-PCT00030
반응식 11에서, 하이드록시 그룹(29)을 적절하게 치환된 클로로포르메이트와 반응시켜 상응하는 카보네이트(33)을 수득한다. 화합물(32)이 4-니트로페닐클로로포르메이트인 경우, 수득된 카보네이트(33)를 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메 탄 중의 친핵체, 예를 들어, 1급 및 2급 아민과 반응시켜 상응하는 카바메이트(34)를 형성한다.
Figure 112005072119324-PCT00031
반응식 12에서, 화합물(14)의 하이드록실 그룹을 40℃에서 용매, 예를 들어, 디클로로에탄 중에서 HF-피리딘 착물의 처리하에 반응시켜 상응하는 플루오라이드(35)를 형성한다. 아제티딘 질소 상의 치환체를 교체하기 위해, 존재하는 N-치환체를 촉매, 예를 들어, 차코르 상 10% Pd로 수소화시켜 제거하여 아민(36)을 수득한다. 후자의 경우, 알킬 그룹을 반응식 7에 기재된 상태하에 치환된 브로마이드(3)과 동일하거나 상이하게 알킬화함으로써 교체하여 화합물(35)을 수득할 수 있다.
Figure 112005072119324-PCT00032
반응식 13에서, 화합물(14)의 하이드록실 그룹을 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로에탄 중에서 DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드)의 치리하에 제거시켜 올레핀(37)을 형성할 수 있다. 아제티딘 질소 상에서 치환하기 위해, 존재하는 N-치환체를 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 제거하여 아민(390를 수득하고 알킬 그룹을 반응식 7에 기재된 상태 하에 치환된 브로마이드(3)과 동일하거나 상이하게 알킬화시켜 교체하여 화합물(37)을 수득할 수 있다.
Figure 112005072119324-PCT00033
반응식 14에서, 화합물(13)의 카보닐 그룹을 비티히(Wittig) 시약, 예를 들어, 강염기, 예를 들어, n-부틸리튬으로 탈수소화시킨 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 축합하여 올레핀으로 전환시켜 올레핀(40)을 수득하였다. 촉매, 예를 들어, 차코르 상 10% Pd 에 의한 수소화로 올레핀을 환원시키고, N-치환체를 제거하여 아민(41)을 수득할 수 있다. 후자의 경우, 알킬 그룹을 반응식 7에 기재된 상태하에 브로마이드(3)으로 알킬화함으로써 회복시켜 화합물(42)을 수득할 수 있다.
Figure 112005072119324-PCT00034
반응식 15에서, 탄소음이온, 예를 들어, 3급-부틸마그네슘 브로마이드를 용매, 예를 들어, THF 중의 화합물(23)(반응식 7)의 카보닐 그룹에 가해 하이드록실아덕트(43)를 수득한다. 3급-부톡시카보닐 그룹(43)을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하여 아민(44)을 제거하고, CH3CN와 같은 비양성자성 용매 중에서 약염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 Cs2CO3의 존재하에 적절하게 치환된 브롬화알킬과 반응시켜 알코올(450을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00035
반응식 16에서, 화합물(43)(반응식 16)의 하이드록실 그룹을 DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드) 처리하에 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 제거시켜 올레핀(46)을 수득한다. 3급-부톡시카보닐 그룹(46)을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 제거시켜 아민(47)을 형성하고, 약염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 Cs2CO3의 존재하에 CH3CN과 같은 비양성자성 용매 중에서 적절하게 치환된 브롬화알킬과 반응시켜 알코올(48)를 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00036
반응식 17에서, 화합물(43)(반응식 16)의 올레핀을 촉매, 예를 들어, 차코르 상 10% Pd로 수소화함으로써 환원시켜 포화된 화합물(49)를 수득한다. 3급-부톡시카보닐 그룹(46)을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 제거시켜 아민(50)을 형성하고, 이를 CH3CN과 같은 비양성자성 용매 중에서 약염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 Cs2CO3의 존재하에 적절하게 치환된 브롬화알킬과 반응시켜 알코올(51)을 수득한다.
R1이 적절하게 치환된 아릴 그룹, 예를 들어, 3,5-디플루오로페닐 또는 3-브로모-5-플루오로페닐인 경우, 아릴 그룹은 추가로 하기 반응식들에 기재된 바에 따라 추가로 개질될 수 있다.
Figure 112005072119324-PCT00037
반응식 18에서, 우수한 친핵체, 예를 들어, 티올의 나트륨 또는 칼륨 염은 중간체, 예를 들어, 화합물(52)의 하나 또는 두개의 아릴플루오라이드를 교체하여 설파이드(53)를 수득할 것이다. 벤즈하이드릴 그룹(53)을 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하여 제거하고, 수득된 아민(54)를 CH3CN과 같은 비양성자성 용매 중에서 약염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 Cs2CO3의 존재하에 적절하게 치환된 브롬화알킬과 반응시켜 설파이드(55)를 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00038
반응식 19에서, 화합물(55)의 설파이드를 설폭사이드(53)로 부분적으로 산화시킨다. 산화 전, 아미노 그룹(56)을 반드시 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 강산, 예를 들어, 메탄설폰산으로 양성자 첨가 반응시켜야 한다. 1회 양성자 첨가 반응이 일어난 후, 설파이드를 산화제, 예를 들어, 과요오드산 또는 더 강한 산화제, 예를 들어, 3-클로로퍼벤조산의 제한된 양으로 설폭사이드로 산화시킬 수 있다.
Figure 112005072119324-PCT00039
반응식 20에서, 화합물(55)의 설파이드를 설폰(57)로 완전히 산화시킨다. 산화 전, 아미노 그룹(55)를 반드시 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 강산, 예를 들어, 메탄설폰산으로 양성자 첨가 반응시켜야 한다. 1회 양성자 첨가 반응 이 일어난 후, 설파이드를 디클로로메탄 중의 과도한 산화제 3-클로로퍼벤조산으로 설폰(57)로 산화시킬 수 있다.
Figure 112005072119324-PCT00040
반응식 21에서, 질소-함유 헤테로사이클, 예를 들어, 이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸의 질소 그룹을 고온에서 비양성자성 용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드 중에서 염기, 예를 들어, 칼륨 카보네이트의 존재하에 극성 중간체, 예를 들어, 화합물(58)의 하나 또는 두개의 아릴플루오라이드로 교체하여 아민(59)을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00041
반응식 22에서, 화합물(60)의 브로모 그룹을 팔라듐 촉매, 예를 들어, Pd2(dba)3의 존재하에 친핵체, 예를 들어, Zn(CN)2 또는 LEATS로 선택적으로 교체하여 상응하는 아릴-치환된 동족체(61)를 수득할 수 있다. 벤즈하이드릴 그룹(50)을 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하여 제거하고, 수득된 아민(62)을 CH3CN과 같은 비양성자성 용매 중에서 약염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 Cs2CO3의 존재하에 반응시켜 화합물(63)을 수득한다.
Figure 112005072119324-PCT00042
반응식 23에서, 화합물(64)(반응식 22)을 승온에서 불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에서 산 촉매의 존재하에 시약, 예를 들어, N'-[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]-N,N-디메틸하이드라조노포름아미드로 처리하여 헤테로사이클, 예를 들어, 1,3,4-트리아졸(65)로 전환시킬 수 있다. 벤즈하이드릴 그룹(65)를 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하여 제거하고, 수득된 아민(66)을 CH3CN과 같은 비양성자성 용매 중에서 약염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 Cs2CO3의 존재하에 적절하게 치환된 브롬화알킬과 반응시켜 화합물(67)을 수득한다.
제조 1
Figure 112005072119324-PCT00043
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온
단계 1:
아제티딘-3-올
메탄올 130㎖ 중의 1-벤즈하이드릴아제탄-3-올(1) 15g(62.76mmol) 및 활성화된 탄소(10%) 상 팔라듐 3.5g의 혼합물을 수소 기체 50psi로 가압하고, 실온에서 48시간 동안 진탕하였다. 촉매 제거 후, 용액을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔여물을 헥산/에테르(1/1)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CD3OD) δ 2.09 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.28 (m, 21H), 4.75 (m, 1H).
단계 2:
1-[브로모(4-클로로페닐)메틸]-4-클로로벤젠
메틸렌 클로라이드 100㎖ 중의 비스(4-클로로페닐)메탄올 15.14g(59.3mmol) 용액에 BBr3(71.2mmol, CH2C12 중 1M) 71.2㎖ 용액을 천천히 가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 60㎖를 가해 반응을 퀸칭시키고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 200㎖에 부었다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고(60㎖x2) 배합된 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 6.24 (s, 1H), 7.36 (d, 4H, J=8.7Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.7Hz).
단계 3:
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올
아세토니트릴 250㎖ 중의 1-[브로모(4-클로로페닐)메틸]-4-클로로벤젠 22.30g(70.5mmol), 아제티딘-3-올(2) 5.67g(77.6mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 18.4㎖(105.75mmol) 반응 혼합물을 91℃에서 1.5시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트/암모니아(MeOH 중 2M)=100/30/0.5]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 2.03 (br s, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.34 (m, 4H).
단계 4:
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온
메틸렌 클로라이드 250㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 6.3㎖(71.42mmol) 용액을 -78℃에서 DMSO 10.15㎖(142.84mmol)에 천천히 가하고 20분 동안 교반하였다. 이에 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 11g(35.7mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 24.7㎖(178.56mmol)을 -78℃에서 가하고 실온으로 가온되기 전 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르 500㎖에 붓고 수성 NaHC03 50㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조 2
Figure 112005072119324-PCT00044
1-[비스(4-페닐)메틸]아제티딘-3-온
1-[비스-페닐메틸]아제티딘-3-올로부터 제조 1의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 238 (M+1).
제조 3
Figure 112005072119324-PCT00045
메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
단계 1 :
메틸(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
메탄올 60㎖ 중의 디옥산(4M) 중의 3,5-디플루오로페닐아세트산 5.0g(29.1mmol) 용액 및 HCl 20㎖(80mmol) 용액을 환류시키면서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 농축시키고 잔여물을 에테르/에틸 아세테이트(1/1) 200㎖에 부었다. 유기 층을 물 20㎖로 세척하고, Na2S04 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2:
메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-하이드록시아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
헥산 및 무수 THF 2㎖ 중의 1.6M 부틸리튬 2㎖ 용액을 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 이에 THF 4㎖ 중의 메틸(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.626g(3.2mmol) 용액을 가하고, 용액을 -78℃에서 교반하였다. 20분 후, THF 4㎖ 중의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온 0.600g(1.95mmol) 용액을 가하고, 용액을 -78℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응을 포화된 NH4C1 용액 10㎖ 및 에테르 20㎖로 퀸칭시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 에테르로 세척하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 25% 에테르-헥산를 사용하여 실리카 겔 플러그로 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 2.91 (d, 1H J=8. 3Hz), 3.14 (d, 1H J=8. 0Hz), 3.17 (d, 2H, J=8. 2Hz), 3.32 (d, 1H J=7. 8Hz), 3.74 (s, 3H), 4.03 (s, br, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.6.89 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.38 (m, 4H); 질량스펙트럼: m/e = 492 (M+1 35C1, 35C1) 및 494 (M+1 35C1, 37C1).
단계 3 :
메틸{1-[4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
디클로로메탄 5㎖ 중의 메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-하이드록시아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.71g(1.44mmol), 메탄설포닐 무수물 0.295g(1.73mmol) 및 피리딘 0.400㎖ 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이에, 디아자바이사이클로언데칸 0.400㎖를 가하고, 잔여 용액을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에테르 및 물로 분할하고 수성 층을 에테르 20㎖로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 배합하고, MgS04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 20% 에테르-헥산을 사용하는 실리카 겔 패드로 여과하여 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.38 (m, 4H); 질량스펙트럼: m/e = 474 (M+1 35C1, 35C1) 및 476 (M+1 35C1, 37C1).
제조 4
Figure 112005072119324-PCT00046
메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
THF 30㎖ 중의 메틸(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 3.83g(20.57mmol) 용액에 부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액) 8.6㎖(21.51mmol) 용액을 가하고, 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. THF 10㎖ 중의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온(7) 5.73g(18.7mmol) 용액을 가하고, 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 4- 디메틸아미노피리딘 2.28g(18.6mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 3.3㎖(18.7mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 3.0㎖(37.4mmol)를 가하고, 용액을 -78℃에서 실온으로 가온되도록 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 45℃로 가온하고 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 250㎖에 붓고 수성 NaHC03 50㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=15:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.38 (m, 2H); 질량스펙트럼: m/e = 474 (M+1 35C1, 35C1) 및 476 (M+1 35C1, 37Cl).
제조 5
Figure 112005072119324-PCT00047
메틸(3,5-디플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]아세테이트
1-[비스(4-페닐)메틸]아제티딘-3-온(제조 2)으로부터 제조 3의 단계 1 내지 3에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 406 (M+1).
제조 6
Figure 112005072119324-PCT00048
메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
MeOH 60㎖ 및 CH2Cl2 15㎖ 중의 메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 5.0g(10.54mmol) 용액에 NaBH4 798mg(21.08mmol)을 가하였다. 용액을 5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 에테르 250㎖에 붓고 수성 NaHC03 50㎖으로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 2.68 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.86 (d, J=11Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 476 (M+1 35C1, 35C1) 및 478 (M+1 35C1, 37C1).
제조 7
Figure 112005072119324-PCT00049
2-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)에탄올
THF 25㎖ 중의 메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 1.47g(3.09mmol) 용액에 LiAlH4(THF 중 1M 용액) 3.1㎖(3.1mmol) 용액을 가하였다. 용액을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 4g을 가해 반응을 퀸칭시기고, was added to 반응을 퀸칭시키고 및 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 3.99 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.70-6.80 (m, 3H), 7.30-6-7.40 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 446 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 448 (M+1 35Cl, 37Cl).
제조 8
Figure 112005072119324-PCT00050
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}((3,5-디플루오로페닐)아세트알데히드
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 60㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 0.92㎖(10.5mmol) 용액에 DMSO 1.49㎖(20.96mmol)을 가하고 20분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)에탄올 2.35g(5.24mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 3.62㎖(26.2mmol)를 -78℃에서 가하고 혼합물을 -78℃에서 실온으로 1시간 동안 교반하 였다. 이를 에테르 200㎖에 붓고 수성 NaHC03 30㎖으로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 2.74 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.85 (d, J=lOHz, 1H), 4.29 (s, 1H), 6.71-6.85 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 8H), 9.66 (s, lH); 질량스펙트럼: m/e = 446 (M+1 35C1, 35C1) 및 448 (M+1 35C1, 37C1).
제조 9
Figure 112005072119324-PCT00051
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-하이드록시아제티딘-l-일)메틸]벤조니트릴
단계 1 :
N-[(lE)-3-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-(R)설핀아미드
CH2C12 중의 (R)-(+)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 19.0g(157mmole) 및 티타늄 테트라이소프로프옥사이드 89.0g(314mmole) 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, CH2C12 10㎖ 중의 3-포름일벤조니트릴 21.6g(165mmole) 용액을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응을 염수 30㎖를 가해 퀸칭시키고 용액을 15분 동안 빠르게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 잔 여물을 CH2C12 300㎖로 세척하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 실리카 겔 패드를 통해 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 ; ¹H-NMR(CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 7.65 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.07 (d, 1H, J=7. 8Hz), 8.20 (s, 1H), 8. 62 (s, 1H); 질량스펙트럼: m/e = 235 (M+1).
단계 2 :
N-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-(R)-설핀아미드
톨루엔 1000㎖ 및 에테르 400㎖ 중의 N-[(lE)-(3-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-(R)설폰아미드 20g(85.4mmole)용액을 무수 빙-아세톤 욕에서 -60℃로 냉각시켰다. 그 후, 에테르 중의 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 1M 용액 170㎖ 용액을 온도가 -60℃ 내지 -50℃ 사이로 유지되는 속도로 가하고, 반응물을 -60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NH4Cl용액 300㎖을 가해 퀸칭시키고 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화된 NH4Cl 용액 및 염수 300㎖ 분취량으로 세척한 후, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 패드(10 내지 30% 에틸 아세테이트 헥산)를 통해 여과하여 분석 키랄팩(ChiralPak) AD 컬럼으로 > 96% 으로 측정된 표제 화합물을 수득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 3.76 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.24-7.7 (m, 8H).
단계 3 :
3-[(S)-아미노(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴
CH30H 20㎖ 중의 N-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-(R)-설핀아미드 850mg(2.45mmole) 용액에 디옥산 중의 4M HCL 2.5㎖를 가하였다. 용액을 45분 동안 실온에서 교반한 후, 에테르 40㎖로 희석하였다. 고체를 여과하여 수집한 후 에테르 40㎖ 및 포화된 Na2CO3 용액 25㎖ 혼합물에 용해시켰다. 수성 층을 3:1 에테르-CH2C12 각각 20㎖ 부로 2회 세척하였다. 배합된 유기 층을 Na2CO3 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 스득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 1.6 (s, 2H, br), 5.24 (s, 1H), 7.24-7.78 (m, 8H).
단계 4 :
3-[(S)-[(3-클로로-2-하이드록시프로필)아미노](4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴
메탄올 200㎖ 중의 3-[(S)-아미노(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 14.0g(58mmole) 및 에피클로르하이드린 10.8g(120mmole) 용액을 72 시간 동안 어두운 곳에서 교반하였다. 용액을 CH2C12 및 물로 분할하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제과정 없이 사용하였다; 335 (M+1, 35Cl); 337 (M+1, 37Cl).
단계 5 :
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
무수 CH3CN 50㎖ 중의 3-[(S)-[(3-클로로-2-하이드록시프로필)아미노](4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 8.0g(24.0mmole) 및 Cs2CO3 11.7g(36mmole) 용액을 두개의 80㎖들이 마이크로웨이브 튜브로 나누었다. 튜브를 마이크로웨이브 오븐에서 160℃에서 8시간 동안 (냉각하면서) 조사하였다. 샘플을 여과하고 고체를 CH3CN 20㎖ 후 CH2Cl2 20㎖로 세척하였다. 배합된 여과물을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 300㎖ 및 물 100㎖로 분할하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트 100㎖로 세척하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(CH2C12 중 10-20% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.; ¹H-NMR(CDCl3) δ 1.6 (s, 2H, br), 5.24 (s, 1H), 7.24-7.78 (m, 8H). 2.89 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.2-7.8 (m, 8H).
실시예 1
Figure 112005072119324-PCT00052
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)프로판- 2-올
-78℃에서 THF 20㎖ 중의 {1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세트알데히드 790mg(1.77mmol) 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중 3.0M 용액) 1.18㎖(3.54mmol) 용액을 천천히 가하고 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 1시간 동안 가온하고 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 3g을 가해 반응을 퀸칭시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세톤=8:1) 표제 화합물을 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 3.44 (d, J=6.5Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.28 (d, J=8. 5Hz, 4H), 7.38 (d, J=8.5Hz, 4H); 질량스펙트럼: m/e = 462 (M+1 35C1, 35C1) 및 464 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 2
Figure 112005072119324-PCT00053
l-{l-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-l-(3,5-디플루오로페닐) 아세 톤
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 110㎕(1.26mmol) 용액에 DMSO 180㎕(2.52mmol)을 천천히 가한 후, 20분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸렌 클로라이드 2㎖ 중의 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-l-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올 292mg(0.63mmol) 용액을 반응 혼합물에 가한 후, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, -78℃에서 트리에틸아민 435㎕(3.15mmol)를 가하고 혼합물을 -78℃에서 실온으로 가온 되도록 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 30㎖에 붓고, 수성 NaHCO3 5㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. NMR(CDCl3) δ 2.09 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.90 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 460 (M+1 35C1, 35C1) 및 462 (M+1 35Cl, 37C1).
실시예 3
Figure 112005072119324-PCT00054
1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일-l-(3,5-디플루오로페닐)-2-메 틸프로판-2-올
-78℃에서 THF 10㎖ 중의 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)아세톤 230mg(0.5mmol) 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중 3.0M 용액) 0.42㎖(1.25mmol) 용액을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 1시간 동안 가온한 후, 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 1g을 가해 반응을 퀸칭시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 퀸칭된 반응 혼합물을 여과하고 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 여과하여(헥산/아세톤=8:1) 라세믹 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다. 에난티오머를 키랄 컬럼(OJ컬럼, 헥산/에틸 알코올)으로 분리하였다; ¹H NMR(CDCl3) δ 1.06 (s, 3H), 1.15 (S, 3H), 2.29 (t, 1H, J=7. 5Hz), 2.74 (d, 1H, J=10.7Hz), 2.82 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 476 (M+1 35C1, 35Cl) 및 478 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 4 내지 7
하기 화합물을 제조 4, 6 내지 8 및 실시예 1 내지 3에 기재된 방법으로 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아세테이트로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112005072119324-PCT00055
실시예 8
Figure 112005072119324-PCT00056
1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
무수 에틸 에테르 10㎖ 중의 메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트(제조 5) 1.15g(2.43mmol) 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각하였다. 에테르 중의 메틸리튬 1M 용액 3.1㎖를 적가하였다. 30분 후, 추가의 에테르 중의 메틸리튬 1M 용액 3.1㎖를 적가하고 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가해 반응을 퀸칭시키고 혼합물을 에테르와 물로 분할하였다. 수성 추출물을 에테르로 세척하고 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 웨터스(Waters) RCM 컬럼(5미크론 실리카 겔, 20mm x 10cm) 상의 크로마토그래피로 정제하였다(헥산 및 5:4:1 헥산-메틸 3급-부틸 에테르-아세토니트릴의 2:1 혼합물). 균일한 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.35 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.34 (m, 4H); 질량스펙트럼: m/e = 474 (M+1 35C1, 35C1) 및 476 (M+1 35cl, 37C1).
실시예 9
실시예 8의 방법으로 {1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리딘}(3-플루오로페닐)아세테이트(제조 4에서와 같이)에서 출발하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112005072119324-PCT00057
Figure 112005072119324-PCT00058
실시예 19
Figure 112005072119324-PCT00059
3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
단계 1 :
3급-부틸 3-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}아제티딘-l-카복실레이트
0℃에서 CH2Cl2 30㎖ 중의 boc-아제티딘-3-카복실산 980mg(4.87mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 951mg(9.75mmol), HOBT 329mg(2.435mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 1.87g(9.75mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 2.54㎖(44.61mmol)를 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에테르 100㎖에 붓고 수성 NaHC03 20㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.09 (m, 2H).
단계 2:
3급-부틸 3-(3,5-디플루오로벤조일)아제티딘-l-카복실레이트
THF 15㎖ 중의 3급-부틸 3-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}아제티딘-1-카복실레이트 1.19g(4.87mmol) 용액에 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M) 14.6㎖(7.31mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에테르 100㎖에 붓고 물 10㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 4.08 (m, 1H), 4.24 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.38 (m, 2H).
단계 3:
아제티딘-3-일(3,5-디플루오로페닐)메탄온
디옥산(4M) 중의 HC1 6㎖ 및 TFA 2.5㎖ 중의 3급-부틸 3-(3,5-디플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트 400mg(1.35mmol) 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 헥산/에테르(1/1)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 199 (M+1).
단계 4 :
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸1아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)메탄온
아세토니트릴 8㎖ 중의 1-[브로모(4-클로로페닐)메틸]-4-클로로벤젠(제조 1, 단계 2) 377mg(1.19mmol), 아제티딘-3-일(3,5-디플루오로페닐)메탄온 280mg(1.19mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.49㎖(2.83mmol) 반응 혼합물을 실 온 내지 91℃에서 1.5시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=9/1) 표제 화합물을 수득하였다.
¹NMR(CDCl3) δ 3.37 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.28-7.39 7.34 (m, 10H). 질량스펙트럼: m/e = 432 (M+1 35C1, 35C1) 및 435 (M+1 35C1, 37C1).
단계 5:
3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판니트릴
THF 2㎖ 중의 이소부티노니트릴 84㎕(0.928mmol) 용액에 부틸리튬(헥산 2.5M 용액) 370㎕(0.928mmol) 용액을 가한 후, 50분 동안 -55℃ 내지 - 40℃에서 교반하였다. 그 후, -78℃에서 THF 중의 {1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)메탄온(제조 6에서와 같이) 334mg(0.773mmol) 용액을 가하고 용액을 -60℃ 내지 -50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 2㎖ 용액을 가해 반응을 퀸칭시키고 반응 혼합물을 에테르 30㎖에 붓고 수성 NaHC03 5㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=4:1) 표제 화합물을 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 1.24 (s, 3H), 1.34 (S, 3H), 2.58 (br, 1H), 3.12 (br, 1H), 3.40 (br, 2H), 3.60 (br, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 501 (M+1 35C1, 35C1) 및 503 (M+1 35C1, 37C1).
단계 6 :
3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
피리딘 5㎖ 중의 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판니트릴 128mg(0.255mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 3㎖ 반응 혼합물을 환류시키면서 48시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 에테르 30㎖에 붓고 수성 NaHC03 5㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=4:1) 표제 화합물을 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 1.47 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 6.66-6.77 (m, 2H), 7.25-6-7.35 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 483 (M+1 35C1, 35C1) 및 485 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 20
Figure 112005072119324-PCT00060
3-{l-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴]-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
단계 1 :
2-{1-{비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올
헥산 40㎖ 및 CH2C12 40㎖ 중의 메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 2.11g(4.45mmol) 용액에 DIBAL-H (THF 중 1M 용액) 26.7㎖(26.7mmol) 용액을 가한 후, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하고 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 8g을 가해 퀸칭시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 퀸칭된 반응물을 여과하고 유기 층을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 3.99 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.70- 6.80 (m, 3H), 7.30-6-7. 40 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 446 (M+1 35C1, 35C1) 및 448 (M+ 1 35CI, 37C1).
단계 2:
3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판니트릴
아세토니트릴 5㎖ 중의 of 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올 51mg(0.114mmol), 메탄설포닉 무수물 24mg(0.137mmol), 신안화나트륨 14mg(0.285mmol) 및 피리딘 11㎕(0.137mmol) 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다: ¹NMR(CDCl3) δ 3.29 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.69-6. 75 (m, 3H), 7.29-6-7.7.38 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 455 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 457 (M+1 35Cl, 37Cl).
단계 3:
3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
THF 5㎖ 중의 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판니트릴 62mg(0.136mmol) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드(THF 중 1M 용액) 0.41㎖(0.41mmol) 용액을 가하고 20분 동안 -78℃에서 교반하 였다. 그 후, 요오도메탄 30㎕(0.476mmol)를 가하고 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1㎖를 가해 퀸칭시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 30㎖에 붓고 수성 NaHC03 5㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=4:1) 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.47 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 6. 66-6.77 (m, 2H), 7.25-6-7.35 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 483 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 485 (M+1 35Cl, 37C1).
실시예 21
Figure 112005072119324-PCT00061
3-{1-[(비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴
실시예 20, 단계 2의 컬럼을 추가로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다: ¹NMR(CDCl3) δ 1.43 (d, 3H, J=7.3Hz), 3.54 (q, 1H, J1=15Hz, J2 =7Hz), 4.09 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 6.74-6.77 (m, 3H), 7.29-7.40 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 469 (M+1 35C1, 35C1) 및 471 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 22
Figure 112005072119324-PCT00062
1-{1-[1-(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
단계 1:
메틸아제티딘-3-일리덴(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
무수 THF 2㎖ 중의 메틸(3,5-디플루오로페닐)[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]아세테이트 0.405g(1mmol) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 0.284g(2mmol)을 가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용액을 농축시키고 잔여물을 10% 에테르-헥산 2㎖로 분쇄하였다. 이를 가만히 따라내고 고체 잔여물을 메탄올에 용해시키고 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 질량스펙트럼: m/e = 240 (M+1).
단계 2:
메틸{l-[l-(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세 테이트
디클로로에탄 5㎖ 중의 메틸아제티딘-3-일리덴(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.142g(0.5mmole), 4-클로로아세토페논 0.142g(1mmol) 및 트리에틸아민 0.15㎖(12mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.422g(2mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화된 KHC03 용액을 가해 반응을 퀸칭시키고 혼합물을 에테르 10㎖ 및 포화된 KHC03 용액 2㎖로 분할하였다. 층을 분리시키고 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(Waters Xterra C18, 19 mm x 10 mm)로 정제하여[구배: CH3CN-H20-Et3N (20:80:0.1 내지 60:40:0.1)] 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 378 (M+1 35C1) 및 380 (M+1 35Cl).
단계 3 :
1-{1-[l-(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
에테르 2㎖ 중의 메틸{1-[1-(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.02mg(0.53mmol) 용액을 질소하에 -78℃으로 냉각시켰다. 이에 에테르 중의 메틸리튬 1.6 M 용액 0.8㎖를 가하고 용액을 -78℃에서 교반하였다. 1시간 후, 용액을 물 1㎖를 가해 퀸칭시키고 혼합물을 에테르 10㎖ 및 물 2㎖로 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 10㎖로 2회 세척하고 배합된 유기 추 출물을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(Waters Xterra C18, 19 mm x 10 mm)로 정제하였다[구배: CH3CN-H20-Et3N (20:80:0.1 내지 60:40:0.1)]. 균일한 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 1.23 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 6.64-6.74 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 4H); 질량스펙트럼: m/e = 378 (M+1 35C1) 및 380 (M+1 35Cl).
실시예 23
Figure 112005072119324-PCT00063
1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
메틸아제티딘-3-일(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 및 1-(4-클로로페닐)펜탄-1-온으로부터 출발하여 실시예 22에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 420 (M+l 35Cl) 및 422 (M+1 37C1).
실시예 24
Figure 112005072119324-PCT00064
1-{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
단계 1 :
메틸{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
아세토니트릴 10㎖ 중의 1-[브로모(페닐)메틸]-4-클로로벤젠 0.280g(1mmol), 메틸아제티딘-3-일 (3,5-디플루오로페닐)아세테이트(실시예 22, 단계 1) 0.120g(0.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.12㎖(0.7mmol) 용액을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시켰다. 이 용액을 물 10㎖로 세척하고 수성 층을 에틸 아세테이트 20㎖의 제2 분취량으로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 배합하고 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴에 용해시키고 역상 크로마토그래피(Waters Xterra C18,19 mm x 50mm)로 정제하여[구배: 아세토니트릴-물-트리에틸아민(30:70:1 내지 60:40:1) 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 3. 88 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 6.70-6.86 (m, 3H), 7.21-7.43 (m, 9H); 질량스펙트럼: m/e = 440 (M+1 35C1) 및 442 (M+1 37C1).
단계 2 :
1-{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
무수 에테르 5㎖ 중의 메틸{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.044g(0.1mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시켰다. 이에 메틸리튬 1M 용액 0.45㎖를 가하고 수득된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸리튬 1M 용액 0.45㎖의 제2 분취량을 가하고 용액을 -60℃로 가온되도록 두었다. 1시간 후, 물 5㎖를 가해 반응을 퀸칭시키고 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 10㎖ 부로 3회 세척하고 유기 추출물을 배합하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(Waters Xterra C18,19 mm x 10 mm)로 정제하여[구배: CH3CN-H2O-Et3N (20:80:0.1 내지 60 :40:0.1). 균일한 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.37 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.68-6.76 (m, 3H), 7.22-7.42 (m, 9H); 질량스펙트럼: m/e = 440 (M+1 35Cl 및 442 (M+1 37C1).
실시예 25
Figure 112005072119324-PCT00065
1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
단계 1 :
메틸아제티딘-3-일(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
메탄올 10㎖ 및 1M HC1 1㎖ 중의 메틸(3,5-디플루오로페닐)[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]아세테이트 0.406g(1mmol) 및 10% Pd/C 25mg 혼합물을 에테르 중에서 H2 40psi에서 18시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 고체 잔여물을 메탄올 30㎖로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 및 디페닐메탄의 혼합물을 수득하고, 이를 분리하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다; 질량스펙트럼: m/e = 242 (M+1).
단계 2 :
메틸{1-[l-(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
디클로로에탄 5㎖ 중의 메틸아제티딘-3-일(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.015g(0.054mmole), l-(4-클로로페닐)펜탄-l-온 0.020g(0.101mmol) 및 트리에틸아 민 0.015㎖(0.12mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.050g(0.237mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화된 K2C03 용액을 가해 반응을 퀸칭시키고 혼합물을 에테르 10㎖ 및 포화된 K2C03 용액 2㎖로 분할하였다. 층을 분리시키고 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(Waters Xterra C18, 19 mm x 10 mm)로 정제하였다[구배: CH3CN-H20-Et3N (20:80:0.1 내지 60:40:0.1). 균일한 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 이성체 혼합물로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 422 (M+1 35Cl) 및 424 (M+1 37C1). 질량스펙트럼 : m/e = 422 (M+1 35Cl) 및 424 (M+1 37C1).
단계 3 :
1-{1-[1-(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
무수 에테르 5㎖ 중의 메틸{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.020g(0.045mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시켰다. 이에 메틸리튬 1M 용액 0.1㎖를 가하고 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸리튬 1M 용액 0.1㎖의 제2 분취량을 가하고 용액을 -60℃로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 물 5㎖를 가해 반응을 퀸칭시키고 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 10㎖ 부로 3회 세척하고 유기 추출물을 배합하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(Waters Xterra C18, 19 mm x 10 mm)로 정제하였다[구배: CH3CN-H2O-Et3N (20:80:0.1 내지 60:40:0.1)]. 균일한 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 0.80-0. 84 (m, 3H), 0.96-1.20 (m, 2H), 1.16-1.23 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.40-1.66 (m, 2H), 3.20-3.52 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.88-4.32 (m, 2H), 6.64-6.80 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 2H); 질량스펙트럼: m/e = 422 (M+1 35Cl 및 424 (M+1 37C1).
실시예 26
Figure 112005072119324-PCT00066
1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
메틸아제티딘-3-일(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 및 1-(4-클로로페닐)펜트-4-엔-1-온으로부터 출발하여 실시예 25에 기재된 방법으로 제조하였다.
보다 빠른 이성체: ¹NMR(CDCl3) δ 1.09 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.4- 1.9 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.91 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 6.68- 6.76 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.31 (d, 2H); 질량스펙트럼: m/e = 420 (M+1 35C1 및 422 (M+1 37C1).
보다 느린 이성체: ¹NMR(CDCl3) δ 1.15 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 4H), 3.9 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 6. 66-6.75 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (d, 2H); 질량스펙트럼 : m/e = 420 (M+1 35C1 및 422 (M+1 37C1).
실시예 27
Figure 112005072119324-PCT00067
1-{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
단계 1 :
메틸{l-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
아세토니트릴 5㎖ 중의 1-[브로모 (페닐)메틸]-4-클로로벤젠 0.042g(0.15mmol), 메틸아제티딘-3-일(3,5-디플루오로페닐)아세테이트(실시예 25, 단계 1) 0.028g(0.1mmol) 및 Cs2CO3 0.298g(0.3mmol) 용액을 45℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 5㎖에 용해시켰다. 용액을 물 1㎖로 세척하고 수성 층을 에틸 아세테이트 3㎖의 제2 분취량으로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 배합하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 워터스 RCM 컬럼(5미크론 실리카 겔, 20 mm x 10 cm) 상의 크로마토그래피로 정제하였다(헥산 및 5:4:1 헥산-메틸 3급-부틸 에테르-아세토니트릴의 2:1 혼합물 사용). 균일한 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 2.65-2.69 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.19-7.37 (m, 9H). 질량스펙트럼: m/e = 442 (M+1 35C1) 및 444 (M+1 37C1).
단계 2:
l-{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일}-l-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
무수 에테르 5㎖ 중의 메틸{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.044g(0.1mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시켰다. 이에 메틸리튬 1M 용액 0.45㎖를 가하고 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸리튬 1M 용액 0.45㎖의 제2 분취량을 가하고 용액을 -60℃로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 물 5㎖를 가해 반응을 퀸칭시키고 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 10㎖ 부로 3회 세척하고 유기 추출물을 배합하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(Waters Xterra C18, 19 mm x 10 mm)로 정제하였다[구배: CH3CN-H2O-Et3N (20:80:0.1 내지 60:40:0.1)]. 균일한 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.37 (s, 6H), 3. 52 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.68-6.76 (m, 3H), 7.22-7.42 (m, 9H); 질량스펙트럼: m/e = 440 (M+1 35Cl 및 442 (M+1 37Cl).
실시예 28
Figure 112005072119324-PCT00068
1-{1-[(4-클로로페닐)(4-메틸설포닐페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
1-[브로모(4-클로로페닐)메틸]-4-(메틸설포닐)벤젠을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 518 (M+1 35Cl) 및 520 (M+1 37C1).
실시예 29
Figure 112005072119324-PCT00069
4-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 467 (M+1 35C1) 및 469 (M+1 37Cl).
실시예 30
Figure 112005072119324-PCT00070
1-{1-[(4-클로로페닐)(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 460 (M+1 35C1) 및 462 (M+1 37C1).
실시예 31
Figure 112005072119324-PCT00071
2-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-{3,5-디플루오로페닐)에탄올
헥산 40㎖ 및 CH2C12 40㎖ 중의 메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 2.11g(4.45mmol) 용액에 DIBAL-H (THF 중 1M 용액) 26.7㎖(26.7mmol) 용액을 가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온으로 가온하고 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 8g을 가해 반응을 퀸칭시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 퀸칭된 반응 혼합물을 여과하고 유기 층을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 3.99 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.70-6.80 (m, 3H), 7.30-6-7.40 (m, 8H). 질량스펙트럼: m/e = 446 (M+1 35C1, 35C1) 및 448 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 32
Figure 112005072119324-PCT00072
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸4-니트로페닐 카보네이트
메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올(실시예 31) 320mg(0.717mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 175mg(1.43mmol) 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 217mg(1.076mmol) 용액을 가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸아세테이트=12:1) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 613 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 615 (M+1 35C1, 37Cl).
실시예 33
Figure 112005072119324-PCT00073
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 이소프로필카바메이트
메틸렌 클로라이드 3㎖ 중의 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 4-니트로페닐 카보네이트 45mg(0.073mmol) 용액에 이소프로필아민 0.3㎖를 가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=4:1) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹NMR(CDCl3) δ 1.15 (d, 6H, J=5.7Hz), 3.90 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.68-6.74 (m, 3H), 7.29-7.39 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 531 (M+1 35C1, 35C1) 및 533 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 34
Figure 112005072119324-PCT00074
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐에틸 디메틸카바메이트
디메틸아민을 사용하여 실시예 33에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량스펙 트럼: m/e = 517 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 519 (M+1 35Cl, 37Cl).
실시예 35
Figure 112005072119324-PCT00075
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올
단계 1 :
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세트알데히드
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 40㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 0.59㎖(6.72mmol) 용액에 DMSO 0.95㎖(13.44mmol)를 천천히 가하고 20분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)에탄올 1.50g(3.36mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, -78℃에서 트리에틸아민 2.32㎖(16. 8mmol)를 가하고 혼합물을 반응 혼합물이 -78℃에서 실온으로 가온되도록 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 150㎖에 붓고 수성 NaHC03 15㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 444 (M+1 35C1, 35Cl) 및 446 (M+1 35C1, 37Cl).
단계 2:
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴l-1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올
-78℃에서 TB 20㎖ 중의 {1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세트알데히드 805mg(1.81mmol) 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중 3.0M 용액) 1.33㎖(4.0mmol) 용액을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃로 가온하고 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 3g을 가해 반응을 퀸칭시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 퀸칭된 반응 혼합물을 여과하고 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세톤=8:1) {1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-l-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 460 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 462 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 36
Figure 112005072119324-PCT00076
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸 이소프로필카바메이트
단계 1:
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-l-메틸에틸 4-니트로페닐 카보네이트
메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 실시예 35에 따라 제조된 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올 420mg(0.91mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 222mg(1. 82mmol) 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 276mg(1.37mmol)을 가하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=12:1) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 627 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 629 (M+1 35C1, 37C1).
Figure 112005072119324-PCT00077
단계 2:
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸 이소프로필카바메이트
메틸렌 클로라이드 3㎖ 중의 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-l-메틸에틸 4-니트로페닐 카보네이트 45mg(0.073mmol) 용액에 이소프로필아민 0.3㎖를 가하고 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 545 (M+1 35Cl, 35C1) 및 547 (M+1 35C1, 37Cl).
실시예 37
Figure 112005072119324-PCT00078
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)- 1-메틸에틸 4-니트로페닐 카보네이트
메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-l-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올(실시예 35) 420mg(0.91mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 222mg(1.82mmol) 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 276mg(1.37mmol)를 가한 후, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=12:1) 표제 화합물을 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 627 (M+1 35ci, 35C1) 및 629 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 38
Figure 112005072119324-PCT00079
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-l-메틸에틸 이소프로필카바메이트
메틸렌 클로라이드 3㎖ 중의 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-l-메틸에틸 4-니트로페닐 카보네이트(실시예 37) 45mg(0.073mmol) 용액에 이소프로필아민 0.3㎖를 가한 후, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 하여(헥산/에틸 아세테이트=4:1) 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 545 (M+1 35C1, 35C1) 및 547 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 39
Figure 112005072119324-PCT00080
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-l-메틸에틸 디메틸카바메이트
디메틸아민을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 531 (M+1 35C1, 35C1) 및 533 (M+1 35Cl, 37Cl).
실시예 40
Figure 112005072119324-PCT00081
2-비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 이소프로필카바메이트
메틸(3,5-디플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]아세테이트(제조 5)로 부터 실시예 37 및 38의 방법으로 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 533 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 535 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 41
Figure 112005072119324-PCT00082
2-1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 디메틸카바메이트
메틸(3,5-디플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]아세테이트(제조 5) 및 디메틸아민로부터 실시예 37 및 38의 방법으로 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 519 (M+1 35Cl, 35C1) 및 521 (M+1 35C1, 37Cl).
실시예 42
Figure 112005072119324-PCT00083
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 메틸카바메이트
메틸(3,5-디플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]아세테이트(제조 5) 및 메틸아민로부터 실시예 37 및 38의 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 505 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 507 (M+1 35C1, 37Cl).
실시예 43
Figure 112005072119324-PCT00084
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 2-하이드록시에틸카바메이트
메틸(3,5-디플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]아세테이트(제조 5) 및 2-아미노에탄올로부터 실시예 37 및 38의 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 535 (M+1 35C1, 35Cl) 및 537 (M+1 35C1, 37Cl).
실시예 44
Figure 112005072119324-PCT00085
2-{비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸 디메틸카바메이트
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올(실시예 1) 및 메틸아민으로부터 실시예 37 및 38의 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 질량스펙트럼: m/e = 533 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 535 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 45
Figure 112005072119324-PCT00086
3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필-2,2-디메틸프로판아미드
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-l-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올(실시예 1)로부터 실시예 37 및 38의 방법으로 표제 화합물을 수득하였다; 질 량스펙트럼: m/e = 545 (M+1 35C1, 35Cl) 및 547 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 46
Figure 112005072119324-PCT00087
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세토니트릴
THF 8㎖ 중의 3,5-디플루오로페닐아세토니트릴 540mg(3.53mmol) 용액에 부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액) 1.41㎖(3.53mmol)를 가하고 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, THF 중의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온(1) 985mg(3.21mmol) 용액을 가하고 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 4- 디메틸아미노피리딘 510mg(4.17mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 840㎕(4.82mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 558㎕(7.06mmol)를 가하고 -78℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 용액을 에테르 80㎖에 붓고 수성 NaHC03 10㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=9:1) 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 3.84 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.38 (m, 2H); 질량스펙트럼: m/e = 430 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 432 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 47
l-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민
무수 CeCl3 236mg(0.96mmol) 샘플을 자석과 함께 N2 하에 150 내지160℃에서 40분 동안 교반하면서 건조시켰다. 그 후, 무수 THF 6㎖를 가하고 현탁액을 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, THF 중의 메틸리튬 용액 1.6M 600㎕(0.96mmol)를 -78℃에서 가하였다. 30분 후, THF 2㎖ 중의 {1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세토니트릴 201mg(0.46mmol) 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 농축된 NH4OH(3㎖)를 온도를 -60℃ 이하로 낮추면서 가하고 혼합물을 실온으로 올리고 셀라이트로 여과하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드로 수회 세척하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트/MEOH 중 2M NH3=100:30:6) 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.28 (s, 6H), 3.14 (S, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 473 (M+1 35C1, 35C1) 및 475 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 48
Figure 112005072119324-PCT00089
1-{1-[(3-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
무수 THF 10㎖ 중의 미세한 분말의 CeCl3[제조사: 스트렘 케미칼 코포레이션(Strem Chemical Co.)] 0.985g(4.0mmole) 용액을 실온에서 N2 하에 교반하였다. 1시간 후, 용액을 무수 빙-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각하고 에테르 중의 메틸리튬 1.6M 용액 2.5㎖를 잔여 고체가 분산된느 속도로 적가하였다. 30분 후, THF 5㎖ 중의 메틸{1-[(3-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 0.485g(1.1mmole) 용액을 가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 0.1㎖를 가해 반응을 퀸칭시키고, 에테르 40㎖로 희석하고 -10 ℃로 가온되도록 하였다. 그 후, 수성 NH4Cl 용액 세륨 염이 플라스크 표면에 침전될 때까지 적가하였다. 상등액을 가만히 따라내고 고체를 디클로로메탄 20㎖ 2부 및 에테르 20㎖ 2부로 분쇄하였다. 배합된 유기 추출물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 4개의 디아스테레오머 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 플래시 실리카 겔 상의 크로마토그래피(1%, 2%, 4% 및 6% 에틸 아세테이트- 헥산 컬럼 부피를 갖는 3 단계 구배를 사용)로 정제하여 표제 화합물의 두 디아스테레오머를 수득하였다. 보다 빠른 디아스테레오머의 에난티오머를 AD 컬럼 키랄 상의 크로마토그래피(헵탄 중의 6% 이소프로판올 사용)로 분리하였다.
보다 빠른 디아스테레오머: ¹H NMR(CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.14 (S, 3H), 2.28 (t, 1H, J=7. 5Hz), 2.74 (d, 1H, J=10.7Hz), 2.82 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 476 (M+1 35C1, 35C1) 및 478 (M+1 35C1, 37C1).
보다 느린 디아스테레오머 ¹H NMR(CDCl3) δ 1.06 (s, 3H), 1.14 (S, 3H), 2.29 (t, 1H, J=7. 5Hz), 2.75 (d, 1H, J=10.7Hz), 2.82 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 476 (M+1 35C1, 35C1) 및 478 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 49
Figure 112005072119324-PCT00090
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일 메틸) 벤조니트릴
단계l :
(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-l-[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올
무수 THF 500㎖ 중의 CeCl3 67.03g(272mmole) 현탁액을 N2 하에 실온에서 2L들이 3구 플라스크에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 무수 빙-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각하고 에테르 중의 메틸리튬 1.6M 용액 155㎖를 침하게 교반하면서 적가하였다. 녹황색 혼합물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 무수 THF 100㎖ 중의 메틸(3,5-디플루오로페닐)[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세테이트 28.75g(70.6mmole) 용액을 30분 동안 -60℃ 이하의 온도를 유지시키는 속도로 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 과도한 탄소음이온을 메탄올 20㎖ 및 에테르 1000㎖를 적가하여 분해하고 이 동안 용액을 -40℃로 가온되었다. 포화된 수성 NH4Cl을 대부분의 고체가 플라스크 표면에 침전될 때까지 적가하여 반응을 퀸칭시켰다. 액체 층을 2L들이 분리 깔대기로 가만히 따라내고 고체를 디클 로로메탄 200㎖ 3부로 분쇄하였다. 배합된 유기 층을 수성 NH4Cl 용액 및 염수 400㎖ 2부로 세척한 후, Na2S04 상에 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 수득하였다. 잔여물을 5% 이소프로판올-헵탄을 사용하는 키랄팩 AD 수지로 정제하였다. 보다 빠른 에난티오머를 함유하는 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이것이 (+) 에난티오머이다; ¹H NMR(CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.14 (S, 3H), 2.28 (t, 1H, J=7. 5Hz), 2.74 (d, 1H, J=10.7Hz), 2.82 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.45 (m, 10H); 질량스펙트럼: m/e = 408.
단계 2 :
(S)-1-아제티딘-3-일-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
500㎖들이 파르 플라스크를 N2로 정화하고 10% Pd/C 1.2g 및 메탄올 20㎖로 충진하였다. 이에 (1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올 4.1g(10.1mmole)을 가하고 혼합물을 40psi H2 하에 24시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과물을 농축시켰다. 유성 잔여물을 20% 에틸 아세테이트-헥산 중의 실리카 겔 컬럼 팩트에 적용시키고 컬럼을 20% 에틸 아세테이트-헥산의 5 컬럼 부피, 디클로로메탄, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 및 최종적으로 60:40:10 디클로로메탄-메탄올-암모늄 하이드록사이드로 세척하였다. 균일한 분획을 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제과정 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다; 질량스펙트럼: m/e = 244 (M+1).
단계 3:
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
단계 3의 조악한 아민 및 무수 아세토니트릴 30㎖ 중의 Cs2CO3 6.51g(20mmole) 용액을 실온에서 작은 딘-스타르크 트랩이 설치된 플라스크에서 교반하였다. 15분 후, 3-[브로모 (4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 4.6g(15mmole)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 18시간 후, 용액을 셀라이트로 여과하고 잔여물을 아세토니트릴로 세척하였다. 배합된 여과물을 농축시키고 잔여물을 5 내지 20 % 에틸 아세테이트-헥산의 단계적인 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 보다 빠른 생성물 디아스테레오머를 함유하는 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.14 (S, 3H), 2.28 (t, 1H, J=7. 5Hz), 2.74 (d, 1H, J=10.7Hz), 2.82 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.4 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 469 (M+l, 35C1) 및 471 (M+1, 37Cl).
실시예 50 내지 69
하기 실시예를 상응하는 에스테르로부터 실시예 48 및 49의 방법에 따라 제저하였다.
Figure 112005072119324-PCT00091
Figure 112005072119324-PCT00092
Figure 112005072119324-PCT00093
실시예 70
Figure 112005072119324-PCT00094
1-{1-[1,1-비스(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
메틸{1-[1,1-비스(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트로부터 실시예 48에 기재된 방법에 따라 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 490 (M+1 35C1, 35C1); 492 (M+1 35C1, 37C1).
실시예 71
Figure 112005072119324-PCT00095
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로프-1-엔-1-일]아제티딘
CH2Cl2 0.5㎖ 중의 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 47mg(0.099mmol) 용액에 DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드) 52㎕(0.395mmol)를 가하고, 용액을 -78℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물에 에테르 10㎖ 및 수성 NaHCO3 3㎖를 가하였다. pH를 2N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다(3x 10㎖). 배합된 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR(CDCl3) δ 1.51 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.36 (t, J=7. 6Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.24 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 458 (M+1 35C1, 35C1) 및 460 (M+1 35C1, 37Cl).
실시예 72 내지 73
Figure 112005072119324-PCT00096
실시예 74
Figure 112005072119324-PCT00097
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘
CH2C12 3㎖ 중의 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-l-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 175mg(0.368mmol) 용액에 수소 플루오라이드-피리딘 1㎖를 가하고 반응물을 42℃에서 9시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5N NaOH, 수성 NaHC03 7㎖ 및 CH2C12 30㎖에 부었다. pH를 2N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 층을 CH2C12로 추출하였다(3x 30㎖). 배합된 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(10 % 메틸 3급-부틸 에테르-헥산) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 8H)
실시예 75
Figure 112005072119324-PCT00098
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
CH2Cl2 3㎖ 중의 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴 186mg(0.368mmol) 용액에 수소 플루오라이드-피리딘 1㎖를 가하고, 이를 42℃에서 9시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5N NaOH 7㎖, 수성 NaHCO3 7㎖ 및 CH2C12 30㎖에 부었다. pH를 2N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 층을 CH2C12로 추출하였다(3x 30㎖). 배합된 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(10% 메틸 3급-부틸 에테르-헥산) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 478 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 480 (M+1 35Cl, 37Cl).
실시예 76
Figure 112005072119324-PCT00099
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-l-일}메틸)벤조니트릴
단계 1 :
(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-r1-(디페닐메틸)아제티딘-3-y11-2-메틸프로판-2-올
무수 THF 500㎖ 중의 CeCl3 67.03g(272mmole) 현탁액을 N2 하에 실온에서2L들이 3구 플라스크에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 무수 빙-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각하고 에테르 중의 메틸리튬 1.6M 용액 155㎖를 힘차게 교반하며서 적가하였다. 황녹색 혼합물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 무수 THF 100㎖ 중의 메틸(3,5-디플루오로페닐)[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세테이트 28.75g(70.6mmole) 용액을 30분에 걸쳐 온도를 -60℃ 이하로 유지하는 속도로 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 과도한 탄소음이온을 메탄올 20㎖ 및 에테르 1000㎖로 분해하고, 용액은 -40℃로 가온되었다. 포화된 수성 NH4Cl을 대부분의 고체가 플라스크 표면에 침전될 때까지 적가하여 반응을 퀸칭시켰다. 액체 층을 2L들이 분리 깔대기로 가만히 따라내고 고체를 디클로로메탄 200㎖ 3부로 분쇄하였다. 배합된 유기 층을 수성 NH4Cl 용액 및 염수 400㎖ 2부로 세척한 후, Na2S04 상에 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 수득하였다. 잔여물을 5% 이소프로판올-헵탄을 사용하는 키랄팩 AD 수지로 정제하였다. 보다 빠른 에난티오머를 함유하는 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이것이 (+) 에난티오머이다; ¹H NMR(CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.14 (S, 3H), 2.28 (t, 1H, J=7. 5Hz), 2.74 (d, 1H, J=10.7Hz), 2.82 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.45 (m, 10H); 질량스펙트럼: m/e = 408.
단계 2:
3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로프필]-1-(디페닐메틸)아제티딘
CH2C12 25㎖ 중의 (1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올 5.5g(13.5mmole) 용액에 수소 플루오라이드-피리딘 15㎖를 가하고, 2상 혼합물을 42℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5N NaOH 100㎖, 수성 NaHC03 20㎖, CH2C12 150㎖ 및 얼음 100㎖에 부었다. pH를 2N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다(3x 1500㎖). 배합된 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(10% 메틸 3급-부틸 에테르-헥산) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 10H); 질량스펙트럼 : m/e = 410 (M+1)
단계 3:
3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘
500㎖들이 파르 플라스크를 N2로 정화하고 10% Pd/C 1.2g 및 메탄올 20㎖로 충진하였다. 이에 3-[(1S)-l-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-l-(디페닐메틸)아제티딘 4.1g(10.1mmole) 용액을 가하고 혼합물을 40psi H2 하에 24시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과물을 농축시켰다. 유성 잔여물을 실리카 겔 컬럼 팩트(20% 에틸 아세테이트-헥산)에 적용시키고, 컬럼을 20% 에틸 아세테이트-헥산의 5 컬럼 부피, 디클로로메탄, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 및 최종적으로 80: 20: 2 디클로로메탄-메탄올-암모늄 하이드록사이드로 세척하였다. 균일한 분획을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다, 정제과정 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다; 질량스펙트럼: m/e = 244 (M+1).
단계 4:
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로프필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
단계 3의 조악한 아민 및 무수 아세토니트릴 30㎖ 중의 Cs2CO3 6.51g(20mmole) 용액을 실온에서 작은 딘-스타르크 트랩이 설치된 플라스크에서 교반하였다. 15분 후, 3-[브로모 (4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 4.6g(15mmole)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 18시간 후, 용액을 셀라이트로 여과하고 잔여물을 아세토니트릴로 세척하였다. 배합된 여과물을 농축시키고 잔여물을 5 내지 20 % 에틸 아세테이트-헥산의 단계적인 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 보다 빠른 생성물 디아스테레오머를 함유하는 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량스펙트럼 : m/e = 469 (M+1, 35C1) 및 471 (M+1, 37Cl).
실시예 77
Figure 112005072119324-PCT00100
3-((R)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로프y]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
실시예 76의 단계 4의 플래시 컬럼을 추가 용리하여 화합물을 백색 고체로서 수득하였ㄷ; ¹NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 469 (M+1, 35Cl) 및 471 (M+1, 37Cl).
실시예 78
Figure 112005072119324-PCT00101
(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올
실시예 76의 단계 1의 AD 컬럼을 추가로 용리하여 (-) 에난티오머인 표제 화합물을 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 408 (M+1).
실시예 79
Figure 112005072119324-PCT00102
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일 메틸)벤조니트릴
단계 1 :
3-[(1S)-1-(3 5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘
3-[(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘(실시예 76의 단계 2) 2.25g(5.5mmole)을 THF 15㎖에 용해시키고 1-클로로에틸 클로로포르메이트 1.1㎖(10mmole)를 가하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 용액을 감압하에 농축시키고 잔여물을 고압하에 1시간 동안 건조시켰다. 잔여물을 메탄올 20㎖에 용해시키고 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔여물을 에테르 100㎖ 및 1:1 포화된 Na2C03 용액-IM NaOH 50㎖로 분할하였다. 수성 층을 에테르 100㎖ 3부로 세척하고 배합된 유기 추출물을 NaHC03 후 염수로 세척한 후, 농축시켰다. 유성 잔여물을 a 실리카 겔 컬럼 팩트(20% 에틸 아세테이트-헥산)에 적용시키고 컬럼을 20% 에틸 아세테이트-헥산 5 컬럼 부피, 디클로로메탄, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 및 최종적으로 80: 20: 2 디클로로메탄- 메탄올-암모늄 하이드록사이드로 세척하였다. 균일한 분획을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다, 정제과정 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다; 질량스펙트럼: m/e = 244 (M+1).
단계 2:
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오르페닐)-2-플루오로-2-메틸프로프필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
무수 아세토니트릴 10㎖ 중의 단계 1의 조악한 아민 및 Cs2CO3 3.4g(1.1mmole) 용액을 실온에서 작은 딘-스타르크 트랩이 설치된 플라스크에서 교반하였다. 15분 후, 3-[브로모(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 2.3g(7.5mmole)을 가하고 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 18시간 후, 용액을 셀라이트로 여과하고 잔여물을 아세토니트릴로 세척하였다. 배합된 여과물을 농축시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(단계적인 구배: 5 내지 20 % 에틸 아세테이트-헥산). 보다 빠른 생성물 디아스테레오머를 함유하는 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; 1NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 469 (M+1, 35C1) 및 471 (M+1, 37Cl).
실시예 80
Figure 112005072119324-PCT00103
3-((R)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
실시예 79의 단계 4의 컬럼을 추가로 용리하여 표제 화합물 및 보다 느린 생성물 디아스테레오머를 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 469 (M+1, 35C1) 및 471 (M+1, 37Cl).
실시예 81 내지 108
Figure 112005072119324-PCT00104
하기 동족체를 실시예 72,73, 74 및 77에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112005072119324-PCT00105
Figure 112005072119324-PCT00106
Figure 112005072119324-PCT00107
Figure 112005072119324-PCT00108
실시예 109
Figure 112005072119324-PCT00109
1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올
THF 3㎖ 중의 {1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)메탄온(실시예 19, 단계 4) 120mg(0.278mmol) 용액에, 3급-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 2M) 0.35㎖(0.69mmol)를 가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 에테르 30㎖ 및 수성 NaHC03 7㎖의 5㎖를 가하였다. pH를 2N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 층을 CH2C12로 추출하였다(3x 30㎖). 배합된 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 0.88 (s, 9H), 2.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 3.05 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 490 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 492 (M+1 35Cl, 37Cl).
실시예 110
Figure 112005072119324-PCT00110
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘
CH2C12 1㎖ 중의 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올(2) 80mg(0.163mmol) 용액에 DAST 86㎕(0.653mmol)를 가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 추가의 DAST 86㎕(0.653mmol)를 다시 가하고 38 내지 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 CH2C12 20㎖ 및 수성 NaHCO3 10㎖를 가하였다. pH를 2N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 층을 CH2C12로 추출하였다(3x 20㎖). 배합된 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;¹H-NMR(CDCl3) δ 1.06 (s, 9H), 3.37 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.44 (s, lH), 6.55 (d, J=8Hz, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.25 (d, J=6.6Hz, 4H), 7.33 (d, J=7Hz, 4H); 질량스펙트럼: m/e = 472 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 474 (M+1 35Cl, 37Cl).
실시예 111
Figure 112005072119324-PCT00111
1-[비스(4-클로로페닐)메틸l-3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1-플루오로-2,2-디메틸프로필]아제티딘
실시예 110의 컬럼을 추가로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 0.895 (s, 9H), 2.39 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 492 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 494 (M+1 35Cl, 35Cl).
실시예 112
Figure 112005072119324-PCT00112
1-{1-[(3-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
CH2C12 3㎖ 중의1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올(1) 175mg(0.368mmol) 용액에 수소 플루오라이드-피리딘 1㎖를 가하였다. 반응물을 42℃에서 9시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5N NaOH 7㎖, 수성 NaHC03 7㎖ 및 CH2C12 30㎖에 부었다. pH를 2N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 층을 CH2C12로 추출하였다(3x 30㎖). 배합된 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/메틸 3급- 부틸 에테르) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; ¹NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J=22Hz, 6H), 2.33 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 8H); 질량스펙트럼: m/e = 478 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 480 (M+1 35Cl, 37Cl).
실시예 113
Figure 112005072119324-PCT00113
3-((4-클로로페닐){3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-l-하이드록시-2,2-디메틸프로필]아제티딘-l-일메틸)벤조니트릴
단계 1
3급-부틸 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1-하이드록시-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-카복실레이트
THF 20㎖ 중의 3급-부틸 3-(3,5-디플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트 3.07g(10.34mmol) 용액에 3급-부틸 마그네슘 클로라이드 36.19㎖(36.19mmol)를 가하고 -78℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용액에 수성 NH4Cl 8㎖를 가하고 용액을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 에테르로 세척하였다. 배합된 유기 층을 농축시켜 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 0.897 (s, 9H), 1.425 (s, 9H), 2.234 (br, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.71 (t, J=8. 9Hz, 1H), 3.97 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 6.53- 6.74 (m, 3H).
단계 2
1-아제티딘-3-일-1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-l-올
CH2Cl2 1㎖ 중의 3급-부틸 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1-하이드록시-2,2-디메틸프로필]아제티딘-l-카복실레이트(2) 210mg(0.59mmol) 용액에 TFA 1.5㎖를 가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 256 (M+1).
단계 3
3-((4-클로로페닐)-{3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1-하이드록시-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
3-[브로모 (4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 135mg(0.44mmol), 1-아제티딘-3-일-1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올(3) 105mg(0.367mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 230㎕(1.32mmol) 반응 혼합물을 아세토니트릴 6㎖ 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 그 후, 이를 농축시키고 잔여물을 헥산/에테르 5㎖에 용해시켰다. 에테르 중의 1N HCl 1㎖를 상기 용액에 가하여 염을 생성시킨다. 이를 여과하고 세척하였다(헥산/에테르). 잔여물을 염기로 중성화시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물의 하나의 라세믹 디아스테레오머를 수득하였다: 질량스펙트럼: m/e = 481 (M+1 35C1) 및 483 (M+1 37Cl).
수득된 컬럼을 용리시켜 표제 화합물의 다른 라세믹 디아스테레오머를 수득하였다: 질량스펙트럼 : m/e = 481 (M+1 35C1) 및 483 (M+1 37C1).
실시예 114
Figure 112005072119324-PCT00114
3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
단계 1
3급-부틸 3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘-l-카복실레이트
CH2C12 25㎖ 중의 3급-부틸 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1-하이드록시-2,2-디메틸프로필]아제티딘-l-카복실레이트(2) 1.72g(4.84mmol) 용액에 DAST 5.76㎖를 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 CH2C12 50㎖, 수성 NaHCO3 25㎖ 및 6N NaOH 15㎖에 부었다. 이의 pH를 2N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다(3x 50㎖). 배합된 유기 층을 Na2S04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물(2)을 백색 고체로서 수득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 1.10 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 4.05 (t, J=2.8Hz, 2H), 4.73 (t, J=2.8Hz, 2H), 6.60 (d, J=8Hz, 2H), 6.74 (m, 1H).
단계 2
3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴l아제티딘
CH2C12 1㎖ 중의 3급-부틸 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘-l-카복실레이트 210mg(0.623mmol) 용액에 TFA 1.5㎖를 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 238 (M+1).
단계 3
3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘-1-일메틸)벤조니트릴
3-[브로모(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 99mg(0.32mmol), 3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘 80mg(0.216mmol) 및 N,N- 디이소프로필에틸아민 113㎕(0.65mmol) 반응 혼합물을 아세토니트릴 3㎖ 중에서 3시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 그 후, 반응물을 농축시키고 잔여물을 헥산/에테르 5㎖에 용해시켰다. 에테르 중의 1N HCl 1㎖를 상기 용액에 가해 염을 생성시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 세척하였다(헥산/에테르). 잔여물을 NaOH로 중화시키고 유리 염기를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 1. 07 (s, 9H), 3.37 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.58 (d, J=8Hz, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.28 (d, J=8. 5Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.50 (d, J=7. 8Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.72 (s, 1H); 질량스펙트럼: m/e = 463 (M+1 35C1) 및 465 (M+1 37C1).
실시예 115
Figure 112005072119324-PCT00115
3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
단계 1
3급-부틸 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-카복실레이트
에틸 아세테이트 6㎖ 및 MeOH 5㎖ 중의 3급-부틸 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘-l-카복실레이트 720mg(2.14mmol) 및 활성 탄소(10%) 상 팔라듐 600mg 혼합물을 수소 기체 50psi로 실온에서 72시간 동안 압력을 가하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로 서 수득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 0.88 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.69 (d, J=1lHz, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.2Hz, 1H), 3.81 ( m, 1H), 4.12 (t, J=8.5Hz, 1H), 6.49 (br, 1H), 6.69 (m, 2H);
단계 2
3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘
CH2C12 1.5㎖ 중의 3급-부틸 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-l-카복실레이트 360mg(1.06mmol) 용액에 TFA 1.5㎖를 가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 240 (M+1).
단계 3
3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일메틸)벤조니트릴
아세토니트릴 6㎖ 중의 3-[브로모(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 263mg(0.86mmol), 3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘 213mg(0.574mmol) 및 N,N- 디이소프로필에틸아민 300㎕(1.72mmol) 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시키고 잔여물을 헥산/에테르 5㎖에 용해시켰다. 에테르 중의 1N HCl 1.5㎖를 상기 용액에 가해 염을 생성시켰다. 이를 여과하고 세척하였다(헥산/에테르). 잔여물을 염기로 중성화시키고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물의 하나의 라세믹 디아스테레오머를 수득하였다: 질량스펙트럼: m/e = 465 (M+1 35C1) 및 467 (M+1 37C1)
수득된 컬럼을 추가로 용리시켜 표제 화합물의 다른 라세믹 디아스테레오머를 수득하였다: 질량스펙트럼: m/e = 465 (M+1 35C1) 및 467 (M+1 37Cl).
실시예 116
Figure 112005072119324-PCT00116
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
단계 1
(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세톤
라세믹 1-(3,5-디플루오로페닐)- 1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세톤 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다)을 키랄팩 OD 컬럼(용리액: 1.5% 이소프로판올-헵탄) 상 크로마토그래피하여 두 성분의 에난티오머로 분리하였다. 보다 느리게 용리되는 에난티오머는 (+) (S) 디아스테레오머이다. 이 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2
3-[(lR)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-일]-1-(디페닐메틸)아제티딘
무수 THF 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 1.08g(3mmole) 현탁액을 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이에 헥산 중의 부틸리튬 1.6 M 용액 1.4㎖를 가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, THF 2㎖ 중의 (1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세톤 0.285g(0.73mmole) 용액을 가하고 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 -10℃로 가온하도록 두었다. 수성 포화된 NH4Cl 용액 10㎖를 가해 반응을 퀸칭시키고 에테르 25㎖로 희석하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 에테르 20㎖ 3부로 세척하고 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 390 (M+1).
단계 3
3-[(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로프일]아제티딘
3-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-일]-1-(디페닐메틸)아제티딘 250mg(0.64mmole) 및 10% Pd/C 50mg 메탄올 10㎖ 및 1M HC1 2㎖ 혼합물을 에테르 중에서 40psi H2 하에 진탕하였다. 8시간 후, 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 분쇄(헥산)하여 제거하고 디페닐메탄 잔여물을 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 226 (M+1)
단계 4
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
무수 아세토니트릴 5㎖ 중의 단계 3으로부터 수득한 3-[(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로필]아제티딘 하이드로클로라이드 106mg(0.5mmole) 및 Cs2CO3 0.650g(2mmole) 용액을 실온에서 작은 딘-스타르크 트랩이 설치된 플라스크에서 교반하였다. 15분 후, 3-[브로모 (4- 클로로페닐)메틸]벤조니트릴 0.306g(1mmole)을 가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 18시간 후, 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 층을 분리시키고 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용액을 여과하고 여과물을 오일로 농축시켰다. 잔여물을 키랄팩 AD 컬럼 상의 크로마토그래피(4% 이소프로판올-헵탄)으로 정제하여 두 에난티오머를 수득하였다. 보다 느린 생성물 디아스테레오머를 함유한 분획을 풀링화하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e=451 (M+1, 35C1) 및 453 (M+1, 37C1).
실시예 117
Figure 112005072119324-PCT00117
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(lS)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-l-일)메틸]벤조니트릴
단계 1
3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘
무수 DMF 2㎖ 중의 3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘 0.408mg(1.0mmole) 및 NaSCH3 90mg(1.3mmole) 용액을 N2로 기체를 제거하였다. 15분 후, 용액을 110℃에서 N2 하에 가열하였다. 20분 후, 용액을 냉각시키고, 에테르 100㎖ 및 1M NaOH 10㎖로 분할하고, 수성 층을 에테르 50㎖ 2부로 세척하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔로 여과하여(10% 에틸 아세테이트-헥산) 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 438 (M+1).
단계 2
3-{(lS)-2-플루오로-l-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘
3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-l-(디페닐메틸)아제티딘 0.431g(0.95mmole)의 벤즈하이드릴 그룹을 무수 THF 5㎖ 중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트 0.3㎖와 반응시켜 제거하고, 실시예 79의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 272 (M+1).
단계 3
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-l-일)메틸]벤조니트릴
3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘 0.233mg(0.86mmole) 샘플을 3-[브로모(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 263mg(0.86mmole) 및 Cs2CO3 0.975mg(3mmole)으로 알킬화하고, 실시예 79의 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 497 (M+1, 35C1); 499 (M+1, 37Cl)
실시예 118
Figure 112005072119324-PCT00118
3-[(R)-(4-클로로페닐)(3-{(lS)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-l-일)메틸]벤조니트릴
실시예 117의 단계 3의 컬럼을 추가로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다: 질량스펙트럼 : m/e = 497 (M+1).
실시예 119 내지 120
Figure 112005072119324-PCT00119
단계 1에서 나트륨 염 대신 티올의 칼륨 염을 사용하는 것을 제외하고, 하기 실시예를 실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112005072119324-PCT00120
실시예 121
Figure 112005072119324-PCT00121
h3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페 닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
디클로로메탄 2㎖ 중의 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴 80mg(0.16mmole) 용액에 디클로로메탄 중의 메탄설폰산 1M 용액 0.2㎖를 가하였다. 용액을 5분 동안 교반한 후, 3-클로로퍼벤조산(70%) 95mg(0.36mmole)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 용액을 에테르 25㎖로 희석하고, 유기 층을 1M NaOH 10㎖ 3부로 세척하였다. 그 후, 수성 층을 에테르로 역추출하고, 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 15㎖ 깔대기 컬럼을 사용하는 실리카 겔을 통해 여과하고(20% 에틸 아세테이트-헥산) 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 529 (M+1, 35C1); 531 (M+1, 37C1).
실시예 122
Figure 112005072119324-PCT00122
3-[(R)-(4-클로로페닐)(3-{(1R)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
DMSO 1.5㎖ 중의 3-((R)-(4-클로로페닐){3-[(lR)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2- 플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴 90mg(0.192mmole), 이미다졸 17mg(0.25mmole) 및 K2CO3 40mg(0.288mmole) 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 (냉각시키면서) 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 에테르 30㎖ 및 물 5㎖에 부었다. 층을 분리시키고 수성 층을 에테르 10㎖ 3부로 세척하고 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(25% 아세톤-헥산) 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 517 (M+1, 35C1); 519 (M+1, 37C1).
실시예 123 내지 125
하기 실시예를 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴로부터 적절한 염기(예, 1,2,4-트리아졸, 이미다졸 또는 아제티딘)를 사용하여 실시예 122에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005072119324-PCT00123
실시예 126
Figure 112005072119324-PCT00124
3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플 루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴
단계 1
에틸(2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)-3-하이드록시아제티딘-3-일]아세테이트
부틸리튬 대신 리튬 헥사메틸디실라미드를 사용하여 케텐 아세탈을 형성하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 에틸 3-브로모-5-플루오로페닐아세테이트 및 1-[비스- 페닐메틸]아제티딘-3-온(제조 2)로부터 출발하여 제조 3의 단계 2에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 498 (M+1, 79Br), 500 (M+1, 81Br)
단계 2
에틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)r 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴l 아세테이트
표제 화합물을 에틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)-3- 하이드록시아제티딘-3-일]아세테이트로부터 제조 5에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 480 (M+1, 79Br), 482 (M+l, 81Br)
단계 3
에틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세테이트
공-용매로 THF를 사용한 것을 제외하고, 표제 화합물을 에틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]아세테이트로부터 제조 6에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 482 (M+1, 79Br), 484 (M+1, 8lBr).
단계 4
1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올
표제 화합물을 에틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세테이트로부터 실시예 49의 단계 1에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 468 (M+1, 79Br), 470 (M+1, 8lBr).
단계 5
(lS)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올
단계 4의 생성물 에난티오머를 키랄팩 AD 컬럼 상의 크로마토그래피(3% 이소프로판올-헵테이트)를 사용하여 실시예 49의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 468 (M+1).
단계 6
3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘
표제 화합물을 (1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘- 3-일]-2-메틸프로판-2-올로부터 실시예 76의 단계 2에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 470 (M+1, 79Br), 472 (M+1, 81Br).
단계 7
3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘
표제 화합물을 3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘으로부터 실시예 79의 단계 1에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 304 (M+1, 79Br), 306 (M+1, 81Br).
단계 8
3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴
Cs2CO3 대신 디이소프로필에틸아민을 사용한 것을 제외하고, 표제 화합물을 3-[(lS)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘으로부터 실시예 79의 단계 2에 기재된 방법으로 제조하였다; 질량스펙트럼: m/e = 529 (M+1, 35Cl, 79Br), 531 (M+1, 35Cl, 81Br 및 37Cl, 79Br), 576 (M+1, 35C1,81r)
단계 9
3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴
무수 DMF 2.5㎖ 중의 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 143mg(0.27mmole), Zn(CN) 0.026mg(0.216mmole), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 2,5mg(0.005mmole) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 8mg(0.014mmole) 현탁액을 실온에서 1시간 동안 기체제거하였다. 그 후, 용액을 140℃에서 17시간 동 안 가열하였다. 용액을 고압하에 농축시킨 후, 에테르 20㎖, 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 10㎖ 분할하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 1:1 에테르-에틸 아세테이트 20㎖ 2부로 세척하였다. 배합된 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 예비 TLC(20% 에틸 아세테이트-헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 476 (M+1, 35C1), 478 (M+1, 37C1).
실시예 127 내지 143
Figure 112005072119324-PCT00125
하기 화합물을 실시예 126에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure 112005072119324-PCT00126
Figure 112005072119324-PCT00127
Figure 112005072119324-PCT00128
실시예 144
Figure 112005072119324-PCT00129
(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)아민
무수 THF 2㎖ 중의 3-[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘 105mg(0.24mmole), 1,l'-비스(디페닐포스피노)페로센2mg(0.005mmole) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 2.2mg(0.0024mmole) 용액을 3회 기체제거하였다. 그 후, THF 중의 LHMDS 1M 용액 0.36㎖를 가하고, 용액을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 1M HCl 1㎖를 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 용액의 pH를 1M NaOH를 사용하여 7.5로 조절하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 1:1 에테르-에틸 아세테이트 20㎖로 세척하고 배합된 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 407 (M+1).
실시예 145
Figure 112005072119324-PCT00130
4-(3-{l-[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸
6㎖ 중의 (3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)아민 0.364g(0.897mmole), N'-[(lE)-(디메틸아미노)메틸렌]-N,N- 디메틸하이드라조노포름아미드 574mg(4.04mmole) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 136mg(0.72mmole) 용액을 36시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔여물을 에테르에 용해시켰다. 에테르 층을 포화된 NaHC03 용액 20㎖ 2부로 진탕시킨 후, Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(CH2C12-EtOAc-NH3(MeOH 중 2M), 200:50:4) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 질량스펙트럼: m/e = 459 (M+1).
실시예 146
Figure 112005072119324-PCT00131
3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-l-일)메틸]벤조니트릴
단계 1
4-[3-(1-아제티딘-3-일-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 하이드로클로라이드
CH30H 6㎖ 및 IM HCL in 0.83㎖ 중의 4-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 190mg(0.41mmole) 및 10% Pd/C 180mg 혼합물을 에테르 중에서 40psi H2에서 진탕하였다. 24시간 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 2:1 헥산-에테르 50㎖ 3부로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 293 (M+1).
단계 2
3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
무수 CH3CN 5㎖ 중의 4-[3-(l-아제티딘-3-일-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플 루오로페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 하이드로클로라이드 135mg(0.41mmole), 3-[브로모(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 211mg(0.62mmole) 및 디이소프로필에틸아민 181㎕(1.025mmole) 샘플을 환류시키면서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔여물을 CH2C12 20㎖ 및 NaHC03 5㎖에 용해시켰다. 층을 분리시키고 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(CH2C12-EtOAc-NH3(MeOH 중 2M), 200:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 4 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다: 질량스펙트럼: m/e = 518 (M+1).
실시예 147
Figure 112005072119324-PCT00132
3-[(R)-(4-클로로페닐)(3-{(lR)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
실시예 146의 단계 3의 생성물을 키랄팩 AK 컬럼(20% 이소프로판올-헵탄 사용)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 518 (M+1).
실시예 148
Figure 112005072119324-PCT00133
3-[(SR)-(4-클로로페닐)(3-{(1RS)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-l-일)메틸]벤조니트릴
실시예 147를 키랄팩 AK 컬럼(20% 이소프로판올-헵탄)으로 추가로 용리시켜 표제 화합물을 에난티오머의 혼합물로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 518 (M+1).
실시예 149
Figure 112005072119324-PCT00134
3-[(R)-(4-클로로페닐)(3-{(1R)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸l벤조니트릴
실시예 148를 키랄팩 AK 컬럼(20% 이소프로판올-헵탄)으로 추가로 용리시켜 표제 화합물을 단일 에난티오머로서 수득하였다; 질량스펙트럼: m/e = 518 (M+1).
실시예 150
Figure 112005072119324-PCT00135
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시-2-메틸프로필]아제티딘-l-일}메틸)벤조니트릴
THF 중의 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴 46.6mg(0.1mmole) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이에 THF중의 NaHMDS 1M 용액 0.3㎖를 가하였다. 10분 후, 요오도메탄 20㎕를 가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔을 통해 여과하고(10% 에틸 아세테이트-헥산) 표제 화합물을 수득하였다; ¹H-NMR(CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.14 (S, 3H), 2.28 (t, 1H, J=7. 5Hz), 2.74 (d, 1H, J=10. 7Hz), 2.82 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.4 (m, 8H);); 질량스펙트럼: m/e = 481 (M+1, 35C1) 및 483 (M+1, 37Cl).
실시예 151-153
Figure 112005072119324-PCT00136
하기 실시예를 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴로부터 실시예 150에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure 112005072119324-PCT00137
생물학적 실시예 1
카나비노이드 수용체-l(CB1) 결합 분석
결합 친화력 측정은 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에 발현된 재조합 사람 CB1 수용체를 기반으로 한다[참조: Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995]. 총 분석 부피는 250㎕(CB1 수용체 막 용액 240㎕ + 시험 화합물 용액 5㎕ + [3H]CP-55940 용액 5㎕)이다. [3H]CP-55940의 최종 농도는 0.6nM이다. 결합 버퍼는 Tris-HCl 50mM, pH 7.4, EDTA 2.5mM, MgCl2 5mM, 지방산 무함유 소 혈청 알부민 0.5mg/㎖ 및 프로테아제 억제제(Cat#P8340, 제조사: Sigma)를 포함한다. 결합 반응을 개시하기 위해, 방사성리간드 용액 5㎕를 가하고, 혼합물 진탕기에서 부드럽게 진탕하면서 30℃에서 1.5시간 동안 배양한다. 결합은 96-웰 하베스테르를 사용하여 측정하고, 0.05% 폴리에틸렌이민에 담근 GF/C 필터로 여과한다. 결합된 방사성라벨은 계수기를 사용하여 정량한다. 다양한 화합물의 명확한 결합 친화력을 IC50 수치[참조: DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229,1989]를 사용하여 계산한다.
CB2 수용체의 결합 분석은 CHO 세포에 발현된 재조합 사람 CB2 수용체로 유사하게 실시한다.
본 발명의 CB1 길항제/역효능제 화합물은 CB1 결합 분석에서 1마이크로몰 미만의 IC50을 갖는다. 선택적인 CB1 길항제/역효능제 화합물는 CB1 분석보다 CB2 결합 분석에서 100배 더 큰 IC50을 갖고, 일반적으로 CB2 결합 분석에서 1마이크로몰 이상의 IC50을 갖는다.
생물학적 실시예 2
카나비노이드 수용체-1(CB1) 관능 활성 분석
CB1 수용체의 관능 작용은 CHO 세포에 발현된 재조합 사람 CB1 수용체를 기반으로 한다[참조: Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995]. 시험 화합물의 효능제 활성 또는 역효능제 활성을 측정하기 위해, CB1-CHO 세포 현탁액 50㎖를 시험 화합물 및 0.34mM 3-이소부틸-l-메틸크산틴 및 포르스콜린 5.1mM를 함유하는 분석 버퍼 70㎕와 96-웰 플레이트에서 혼합한다. 분석 버퍼는 MgC12 5mM, 글루타민 1mM, HEPES 10mM 및 소 혈청 알부민 1mg/㎖로 보완된 얼스 발랜스드 염 용액에 포함된다. 혼합물 실온에서 30분 동안 배양하고, 0.5M HC1 30-웰을 가해 측정한다. 총 세포 내 cAMP 수치를 뉴 잉글랜드 뉴클리어 플래시플레이트 및 cAMP 방사성면역분석 키트를 사용하여 측정한다.
시험 화합물의 길항 활성을 측정하기 위해, 반응 혼합물은 또한 효능제 CP55940 0.5nM을 포함하고, CP55940의 역효과를 정량한다. 대안적으로 CP55940를 위한 일련의 투여 반응 커브는 각각의 투여 반응 커브에서 시험 테스트의 농도를 증가시킴으로써 형성된다.
CB2 수용체의 관능 분석을 CHO 세포에 발현된 재조합 사람 CB2 수용체와 유사하게 실시한다.
본 발명의 CB1 길항제/역효능제 화합물을 일반적으로 CB1 관능 분석에서 1마이크로몰 미만의 EC50을 갖고, 선택적인 CB1 길항제/역효능제는 CB2 관능 분석에서 1마이크로몰 이상의 EC50을 갖는다.
생물학적 실시예 3
랫트 또는 마우스에서의 급성 음식 섭취 연구 : 일반적인 과정
성체 랫트 또는 마우스를 이들 연구에서 사용한다. 사육 상태(습도, 온도 조절, 24 중 12시간의 빛)에 적어도 2일 동안 적응시킨 후, 음식을 설치류 동물의 우리에서 제거한다. 우리에 공지된 양의 음식을 다시 넣기 전 실험 화합물 또는 이들의 비히클을 경구, 복막 내, 피하 또는 정맥 내 투여한다. 투여와 음식 출현 사이의 최적화된 간격은 화합물의 뇌 농도가 최고일 때를 기준으로 화합물의 반감기를 기준으로 한다. 잔여 음식물을 수 회 간격으로 측정한다. 음식 섭취는 각각 시간 각격 사이의 체중 그램 당 섭취 음식 그램으로 계산하고 화합물의 식욕-억제 효과를 비히클의 영향과 비교한다. 이들 실험에서, 마우스 또는 랫트의 많은 계통 및 몇몇 표준 설치류 동물의 음식이 사용될 수 있다.
생물학적 실시예 4
랫트 또는 마우스에서의 시간에 따른 체중 감소 연구: 일반적인 과정
성체 랫트 또는 마우스를 이들 연구에서 사용한다. 이유 중이거나 갓 이유한 랫트 또는 마우스를 조절된 식단보다 더 높은 비율의 지방 및 당 함유 식단에 접근을 배제시키기 위해 비만으로 만든다. 일반적으로 사용되는 랫트 계통은 찰스 리버 라보라토리스(Charles River Laboratories)를 통해 번식된 슈프라구 다울리(Sprague Dawley)를 포함한다. 몇몇 마우스 계통이 사용될 수 있음에도 불구하고, c57Bl/6 마우스가 다른 계통보다 비만 및 고인슐린혈증인 경향이 있다. 비만을 포 함하여 사용되는 일반적인 식단은 다음을 포함한다: Research Diets D12266B(32% 지방) 또는 D12451(45% 지방) 및 BiooServ S3282(60% 지방). 종종 9주 후, 설치류 동물은 이들이 뚜렷하게 배부를 때까지 음식을 섭취하고, 조절된 식단의 랫트보다 체지방 비율이 더 높다. 설치류 동물은 실험 화합물 또는 이들의 비히클을 주사(1일 1 내지 4회) 또는 경구, 복막 내, 피하 또는 정막 내로 연속 주입 받는다. 음식 섭취 및 체중을 매일 또는 보다 빈번하게 측정한다. 음식 섭취는 각각 시간 각격 사이의 체중 그램 당 섭취 음식 그램으로 계산하고 화합물의 식욕-억제 효과를 비히클의 영향과 비교한다.
생물학적 실시예 5
꼬리 현수법(Tail suspension test)
꼬리 현수법은 마우스[참조: Steru et al., 1987], 랫트[참조: Izumi et al, 1997] 및 게르빌루스쥐[참조: Varty et al., 2003]에서 화합물의 항우울제-유사 효과를 스크리닝하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다, 이는 동물이 지속된 혐오 상태에 노출될 경우 무능이 발생하는 원리에 기반한다. 간단히, 동물이 꼬리가 현수되어 있을 때, 시간이 지남에 따라 완전한 부동이 되는 부동에 대항하여 삽입되는 수차례의 탈출-방향성 행동을 나타낸다. 광범위한 항우울제, 예를 들어, 트리사이클릭 화합물, 모노아민 흡수 차단제 또는 세레토닌 재흡수 억제제(SSRIs)의 예비치료는 시험 중 부동에 대한 지속을 뚜렷히 감소시키는 반면 항불안제 또는 항정신병제는 감소시키지 않는다[참조: Wong et al., 2000; Oxenkrug 1999].
대상체
숫컷 마우스를 일정한 온도(22℃) 및 습도(30 내지 70%)로 유지되고, 음식(Harlan Teklad Diet #7012, 5% 지방; 3.75kcal/그램) 및 물이 임의로 제공되는 콜로니 룸에 사육한다. 행동 실험을 위해서, 마우스를 반대의 빛/어둠 사이클(21:00시 켜짐, 09:00시 꺼짐) 하에 그룹(10/우리)으로 사육하고, 시험을 10:00시 부터 14:00시까지 실시한다.
약물
화학식 I의 화합물을 1% 트윈80-살린 용액에 용해시키고, DMSO를 첨가가 용해성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 당해 화합물을 0.1㎖ 부피로 복막 내 투여한다.
꼬리 현수법
정확한 선형 적하 셀에 연결된 꼬리 행어가 있는 자동 꼬리 현수 기계(제조사: TSE Systems, Bad Homburg, Germany)를 사용한다. 마우스 꼬리 1cm에 꼬리 행어를 부착하고, 자극이 없는 접착 테이프로 단단히 한다. 마우스의 꼬리를 테이블 상부에서 35cm 높이에서 6분 동안 현수한다. 이 시간 동안 적하 셀은 마우스의 움직임을 기록하고 정보를 중앙 컴퓨터에 전달한 후, 기간의 코스 동안의 부동 비율을 기록하고 부동의 총 지속을 계산한다. 부동의 총 지속은 처리에 대한 일방적 분산분석(ANOVA)에 따라 다양하게 좌우되어 사용된다.
본 발명이 이의 특정한 양태를 참조하여 설명되고 도시되었지만, 당해 분야의 숙련가들에게 발명의 정신 및 범위로부터 분리되지 않는 다양한 변화, 개질 및 치환이 가능하다는 것이 명확할 것이다. 예를 들어, 상기 기재된 특정 투여량 이외의 효과적인 투여량이 상기 기재된 본 발명의 임의의 본 발명의 화합물을 치료받는 포유류의 반응에 따른 다양한 결과로서 사용가능하다. 이와 같이, 관찰되는 특정한 약리학적 반응이 선택된 특정한 활성 화합물 또는 약제학적 담체의 존재 여부 뿐만 아니라, 제형 타입 및 사용되는 투여 방식에 따라 다양할 수 있고, 이러한 예상되는 변형 또는 결과적 상이함은 본 발명의 목적 및 실행에 포함된다. 따라서, 본 발명은 하기 기재된 청구의 범위에 따라 정의되고, 이러한 청구 범위는 합리적인 범위 내에서 넓게 해석될 것이다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112005072119324-PCT00138
    위의 화학식 I에서,
    Ar은
    (1) 페닐 및
    (2) 피리딜로부터 선택되고;
    여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환되고;
    R4는
    (1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    (2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
    (3) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
    (4) C3-7사이클로알킬,
    (5) 페닐 및
    (6) 헤테로아릴로부터 선택되고;
    여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환되고, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환되고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 Rb로 치환된 C1-6알킬 및 치환되지 않거나 Rb로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고,
    Z는 수소, 하이드록시, 플루오로, 메틸 및 -N(R11)(R12)로부터 선택되고, Z1은
    Figure 112005072119324-PCT00139
    로부터 선택되거나;
    Z 및 Z1은 함께
    Figure 112005072119324-PCT00140
    을 형성하고;
    X 및 X'는 독립적으로
    (1) 하이드록시,
    (2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    (3) 퍼플루오로 C1-6알킬,
    (4) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
    (5) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐,
    (6) 시아노,
    (7) -C(O)R10,
    (8) -C(O)OR10,
    (9) -C(O)N(R11)(R12),
    (10) -N(R9)S(O)nR10,
    (11) -NR9C(O)R10,
    (12) -NR9C(O)OR10,
    (13) -N(R11)(R12),
    (14) -S(O)nR10,
    (15) -OR10,
    (16) -OC(O)R10 및
    (17) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고;
    Y는
    (1) 수소,
    (2) 하이드록시,
    (3) C1-3알킬옥시,
    (4) 플루오로,
    (5) C1-3알킬,
    (6) 트리플루오로메틸 및
    (7) -N(R11)(R12)로부터 선택되고;
    R1은
    (1) 아릴,
    (2) 헤테로아릴,
    (3) C3-7사이클로알킬 및
    (4) 사이클로헤테로알킬로부터 선택되고,
    여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rc 치환체로 치환되고;
    R2는
    (1) 수소,
    (2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    (3) 플루오로,
    (4) 하이드록실 및
    (5) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    (3) 플루오로,
    (4) 하이드록시,
    (5) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬로부터 선택되거나;
    R2 및 R3은 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹 또는 3 내지 7원 카보사이 클릭 환을 형성하고;
    단, X'가 하이드록시, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)OR10, -N(R11)(R12) 또는 OR10인 경우, R2 및 R3은 (1) 둘다 수소가 아니고, (2) 결합된 탄소와 함께 카보닐 그룹을 형성하지 않고,
    R9는 수소, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 선택되고;
    R10은
    (1) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
    (2) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 아릴,
    (3) 알킬이 직쇄 또는 측쇄이고, 알킬의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 아릴 C1-4알킬 및
    (4) -CF3으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬,
    (3) 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐,
    (4) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬,
    (5) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬,
    (6) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 사이클로알킬-C1-6알킬,
    (7) 사이클로헤테로알킬,
    (8) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴,
    (9) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴,
    (10) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 아릴 C1-6알킬 및
    (11) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴 C1-6알킬로부터 선택되거나,
    R11 및 R12는 결합된 원자(들)과 함께 산소, 황 및 N-R9로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 Ra는 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) N(Re)(Rf),
    (3) 카복시,
    (4) C1-4알킬,
    (5) C1-4알콕시,
    (6) 아릴,
    (7) 아릴 C1-4알킬,
    (8) 하이드록시,
    (9) CF3,
    (10) -OC(O)C1-4알킬 및
    (11) 아릴옥시로부터 선택되고,
    여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고;
    각각의 Rb는 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -OR10
    (3) -CF3,
    (4) 아릴,
    (5) 헤테로아릴,
    (6) 시아노,
    (7) -C(O)R10,
    (8) -C(O)OR10,
    (9) -C(O)N(Re)(Rf),
    (10) -N(R9)S(O)nR10,
    (11) -NR9C(O)R10,
    (12) -NR9C(O)OR10,
    (13) -N(Re)(Rf),
    (14) -S(O)nR10,
    (15) -S(0)2OR10,
    (16) -OC(O)R10, n
    (17) -OC(O)N(Re)(Rf), y
    (18) -NO2,
    (19) C3-7사이클로알킬 및
    (20) 사이클로헤테로알킬로부터 선택되고;
    여기서, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -OR10,
    (3) -CF3,
    (4) 아릴,
    (5) 헤테로아릴,
    (6) 시아노,
    (7) -C(O)R10,
    (8)-C(O)OR10,
    (9) -C(O)N(R11)(R12),
    (10) -N(R9)S(O)nR10,
    (11) -NR9C(O)R10,
    (12) -NR9C(O)OR10,
    (13) -N(R11)(R12),
    (14) -S(O)nR10,
    (15) -S(O)2OR10,
    (16) -OC(O)R10,
    (17) -OC(O)N(R11)(R12),
    (18) -NO2,
    (19) C3-7사이클로알킬,
    (20) 사이클로헤테로알킬,
    (21) C1-6알킬,
    (22) C2-6알케닐,
    (23) C2-6알키닐 및
    (24) 아릴-C1-6알킬로부터 선택되고;
    여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 측쇄이고;
    알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 및 아릴은 Rd로부 터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -NR11R12
    (3) C1-4알킬,
    (4) C1-4알콕시,
    (5) 아릴,
    (6) 아릴 C1-4알킬,
    (7) 하이드록시,
    (8) CF3,
    (9) -OF3,
    (10) -C(O)R10,
    (11) -CO2R10,
    (12) -C(O)NR11R12
    (13) -OC(O)C1-4알킬,
    (14) -NR9C(O)R10,
    (15) -OC(O)NR11R12,
    (16) -NR9C(O)OR10,
    (17) -NR9C(O)NR11R12,
    (18) -OC(O)NR11R12 및
    (19) 아릴옥시로부터 선택되고,
    여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로
    (1) 수소
    (2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬,
    (3) 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐,
    (4) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬,
    (5) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬카보닐-,
    (6) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부 터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬카보닐옥시-,
    (7) C3-7사이클로알킬,
    (8) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 사이클로알킬-C1-6알킬,
    (9) 사이클로헤테로알킬,
    (10) 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴,
    (11) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐-,
    (12) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐옥시-,
    (13) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴,
    (14) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 아릴 C1-6알킬 및
    (15) 헤테로아릴 C1-6알킬로부터 선택되고,
    여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이거나,
    Re 및 Rf는 결합된 원자(들)과 함께 산소, 황 및 N-R9로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R5, R6, R7 및 R8 중 하나가 메틸이고, 다른 셋이 각각 수소이거나 R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, Ar이
    (1) 페닐,
    (2) 3-시아노페닐,
    (3) 4-트리플루오로메틸페닐,
    (4) 4-클로로-3-요오도페닐,
    (5) 4-브로모페닐,
    (6) 3-메틸설포닐페닐,
    (7) 4-클로로페닐,
    (8) 4-플루오로페닐 및
    (9) 4-메틸페닐로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 .
  4. 제3항에 있어서, Ar이 4-클로로페닐인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R4가
    (1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    (2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐,
    (3) 페닐,
    (4) 티에닐 및
    (5) 피리딜로부터 선택되고,
    여기서, 알킬 및 알케닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 치환체로 치환되고, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, -S(0)2CH3, -NHSO2CH3, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R4가
    (1) 메틸,
    (2) n-부틸,
    (3) 3-부테닐,
    (4) 페닐,
    (5) 4-클로로페닐,
    (6) 4-플루오로페닐,
    (7) 3-시아노페닐,
    (8) 3-브로모페닐,
    (9) 4-트리플루오로메틸페닐,
    (10) 4-메틸설포닐페닐,
    (11) 티에닐,
    (12) 4-브로모-2-티에닐,
    (13) 4-시아노-2-티에닐,
    (14) 피리딜,
    (15) 2-클로로-5-피리딜,
    (16) 2-클로로4-피리딜 및
    (17) 3-클로로-6-피리딜로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서, R1이
    (1) 페닐,
    (2) 이미다졸릴,
    (3) 티에닐,
    (4) 피리딜,
    (5) 사이클로프로필,
    (6) 사이클로펜틸 및
    (7) 사이클로헥실로부터 선택되고,
    R1 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 시아노, SO2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH(CH3)2, NH2 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐, 3-플루오로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐, 3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐, 3,5-디플루오로페닐 및 3-시아노-5-플루오로페닐로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제7항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 메틸,
    (3) 하이드록실 및
    (4) 트리플루오로메틸로부터 선택되거나,
    R2 및 R3가 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, Z가 수소, 하이드록시, 플루오로, 메틸 및 -NH2로부터 선택되고, Z1이
    Figure 112005072119324-PCT00141
    로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, Z가 수소 및 하이드록시로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서, Z가 수소이고, Z1이
    Figure 112005072119324-PCT00142
    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제10항에 있어서, Y가
    (1) 수소,
    (2) 하이드록시,
    (3) 플루오로 및
    (4) 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제11항에 있어서, Y가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제13항에 있어서, X'가
    (1) 하이드록시,
    (2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택된 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬,
    (3) 트리플루오로메틸,
    (4) 직쇄 또는 측쇄 C2-4알케닐,
    (5) 시아노,
    (6) -C(O)CH3,
    (7) -C(O)OH,
    (8) -C(O)OCH3,
    (9) -C(O)N(R11)(R12),
    (10) -NHS(0)2R10,
    (11) -NHC(O)R10,
    (12) -NHC(O)OR10,
    (13) -N(R11)(R12),
    (14) -S(O)2R10,
    (15)-OR10,
    (16)-OC(O)R10 및
    (17) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제9항에 있어서, Z 및 Z1이 함께
    Figure 112005072119324-PCT00143
    를 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제16항에 있어서, X가
    (1) 하이드록시,
    (2) 메틸,
    (3) 에틸,
    (4) 이소프로필,
    (5) t-부틸,
    (6) 2급-부틸,
    (7) n-부틸,
    (8) 하이드록시메틸-,
    (9) 메톡시,
    (10) 트리플루오로메틸,
    (11) 알릴,
    (12) 시아노,
    (13) -C(O)CH3,
    (14) -C(O)OH,
    (15) -C(O)OCH3,
    (16) -C(O)N(CH3)2,
    (17) -C(O)NH-CH(CH3)2,
    (18) -NHS(O)2C(CH3)3,
    (19) NH2,
    (20) -N(CH3)2,
    (21) -NH-CH(CH3)2,
    (22) -OC(O)CH3,
    (23) -OC(O)N(CH3)2 및
    (24) -OC(O)NH-CH(CH3)2로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. (1) {1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올;
    (2) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)아세톤;
    (3) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (4) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (5) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (6) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-메틸-1-[4-(메틸설포닐)페닐]프로판-2-올;
    (7) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-메틸-1-피리딘-3-일프로판-2-올;
    (8) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (9) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (10) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-l-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (11) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (12) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-메틸-1-피리딘-3-일프로판-2-올;
    (13) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-메틸-1-티엔-3-일프로판-2-올;
    (14) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-메틸-1-티엔-2-일프로판-2-올;
    (15) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일프로판-2-올;
    (16) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-올;
    (17) 3-(1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-하이드록시-2-메틸프로필)벤조니트릴;
    (18) 5-(1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-하이드록시-2-메틸프로필)니코티노니트릴;
    (19) 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴;
    (20) 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴;
    (21) 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    (22) 1-{1-[1-(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (23) 1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (24) 1-{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (25) 1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (26) 1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (27) 1-{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (28) 1-{1-[(4-클로로페닐)(4-메틸설포닐페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (29) 4-((4-클로로페닐){3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-l-일}메틸)벤조니트릴;
    (30) 1-{1-[(4-클로로페닐)(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (31) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;
    (32) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 4-니트로페닐 카보네이트;
    (33) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 이소프로필카바메이트;
    (34) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 디메틸카바메이트;
    (35) 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올;
    (36) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸 이소프로필카바메이트;
    (37) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸 4-니트로페닐 카보네이트;
    (38) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸 이소프로필카바메이트;
    (39) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸 디메틸카바메이트;
    (40) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 이소프로필카바메이트;
    (41) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 디메틸카바메이트;
    (42) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 메틸카바메이트;
    (43) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 2-하이드록시에틸카바메이트;
    (44) 2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸 디메틸카바메이트;
    (45) 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필-2,2-디메틸프로판아미드;
    (46){1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}(3,5-디플루오로페닐)아세토니트릴;
    (47) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민;
    (48) 1-{1-[(3-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-l-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (49) 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (50) 1-(3,5-디플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올;
    (51) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (52) 1-{1-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (53) (lS)-1-{1-[(R)-(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (54) (1R)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (55) 3-((4-클로로페닐){3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-l-일}메틸)벤조니트릴;
    (56) 3-((R)-(4-클로로페닐){3-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (57) 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (58) 3-((R)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (59) 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (60) (lRS)-1-(1-{(SR)-(4-클로로페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸} 아제티딘-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (61) (lRS)-l-(l-{(RS)-(4-클로로페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (62) 1-{1-[(4-클로로페닐)(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (63) 1-{1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (64) (1SR)-1-{1-[(SR)-(2-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (65) (1RS)-1-{1-[(SR)-(2-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (66) (lSR)-l-{l-[(SR)-(2-클로로페닐)(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (67) (1RS)-1-{1-[(SR)-(2-클로로페닐)(4-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (68) 3-((R)-(4-클로로-3-요오도페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-l-일}메틸)벤조니트릴;
    (69) 3-((S)-(4-클로로-3-요오도페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (70) 1-{1-[1,1-비스(4-클로로페닐)에틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (71) 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로프-1-엔-1-일]아제티딘;
    (72) 3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로프-1-엔-1-일]-1-(디페닐메틸)아제티딘;
    (73) 3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로프-1-엔-1-일]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (74) 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘;
    (75) 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-l-일}메틸)벤조니트릴;
    (76) 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-l-일}메틸)벤조니트릴;
    (77) 3-((R)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (78) (1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-[1-(디플루오로페닐)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올;
    (79) 3-((S}-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-l-일}메틸)벤조니트릴;
    (80) 3-((R)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (81) 3-((R)-(4-클로로페닐){3-[(lR)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (82) 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (83) 3-{{3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}벤조니트릴;
    (84) 3-{(R)-{3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}벤조니트릴;
    (85) 3-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}벤조니트릴;
    (86) 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘;
    (87) 3-[(lR)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘;
    (88) 3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘;
    (89) 3-((R)-(4-클로로-3-요오도페닐){3-[(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (90) 3-((4-시아노페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (91) 3-((S)-(4-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (92) 3-((R)-(4-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (93) 3-((S)-(4-시아노페닐){3-[(lR)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (94) 3-((R)-(4-시아노페닐){3-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (95) 4-((3-브로모페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (96) 3-{(R)-{3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[3-(메틸설포닐)페닐]메틸}벤조니트릴;
    (97) 3-{(S)-{3-[(lS)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[3-(메틸설포닐)페닐]메틸}벤조니트릴;
    (98) 2-클로로-5-((4-클로로페닐){3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)피리딘;
    (99) 1-{(4-클로로페닐)[3-(메틸설포닐)페닐]메틸}-3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘;
    (100) 3-((6-클로로피리딘-3-일){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (101) 4-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)-2-메틸피리딘;
    (102) 3-[13-[I-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-플루오로페닐)메틸]벤조니트릴;
    (103) 5-클로로-2-((4-클로로페닐){3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)피리딘;
    (104) 1-[(4-브로모-2-티에닐)(4-클로로페닐)메틸]-3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘;
    (105) 5-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)티오펜-3-카보니트릴;
    (106) 3-[{3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-메틸페닐)메틸]벤조니트릴;
    (107) 1-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올;
    (108) 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[l-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘;
    (109) 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1-플루오로-2,2-디메틸프로필]아제티딘;
    (110) 1-{1-[(3-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-l-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올;
    (111) 3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1-하이드록시-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (112) 3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필리덴]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (113) 3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (114) 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (115) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-1(lS)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (116) 3-[(R)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (117) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(lS)-1-[3-(에틸티오)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (118) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(이소프로필티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (119) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (120) 3-[(R)-(4-클로로페닐)(3-{(1R)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (121) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-l-일)메틸]벤조니트릴;
    (122) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(lS)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(IH-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (123) 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-아제티딘-1-일-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴;
    (124) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (125) 3-(1-11-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (126) 3-((1R)-1-{1-[(R)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (127) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (128) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (129) 3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조니트릴;
    (130) 3-{(1S)-l-[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조니트릴;
    (131) 3-{(1R)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조니트릴;
    (132) 3-(l-{1-[(3-브로모페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (133) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-브로모페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (134) 3-((1R)-1-{1-[(R)-(3-브로모페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (135) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(3-브로모페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (136) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(3-브로모페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (137) 3-{1-[(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (138) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (139) 3-((lRS)-l-{l-[(R)-(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (140) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (141) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴;
    (142) (3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)아민;
    (143) 4-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    (144) 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (145) 3-[(R)-(4-클로로페닐)(3-{(lR)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
    (146) 3-[(SR)-(4-클로로페닐)(3-{(1RS)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-l-일)메틸]벤조니트릴;
    (147) 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(lS)-l-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴;
    (148) (2S)-2-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸 디메틸카바메이트;
    (149) 3-[(S)-{3-[(lS)-2-(알릴옥시)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 및
    (150) 3급-부틸[(2S)-2-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에톡시]아세테이트로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 카나비노이드-1 수용체에 의해 매개된 질병의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 카나비노이드-1 수용체에 의해 매개된 질병이 정신병, 기억력결핍, 인지장애, 편두통, 신경병증, 신경-염증 장애, 뇌혈관장애, 두부손상, 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열병, 약물남용장애, 변비, 만성 가성 장폐쇄증, 간경화증, 천식, 비만 및 과도한 음식 섭취와 관련된 다른 섭식장애로부터 선택되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 카나비노이드-1 수용체에 의해 매개된 질병이 과도한 음식 섭취와 관련된 섭식장애인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 과도한 음식 섭취와 관련된 다른 섭식장애가 비만, 신경성 식욕항진 및 강박 섭식장애로부터 선택되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 과도한 음식 섭취와 관련된 섭식장애가 비만인 방법.
  24. 제1항에 따른 화합물 약 0.001mg 내지 약 100mg을 비만 위험성이 있는 사람에게 투여함을 포함하는, 비만의 예방 방법.
  25. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  26. 치료가 필요한 사람 환자의 카나비노이드-1 수용체에 의해 매개된 질병을 치료하기 위해 유용한 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 카나비노이드-1 수용체에 의해 매개된 질병이 정신병, 기억력결핍, 인지장애, 편두통, 신경병증, 신경-염증 장애, 뇌혈관장애, 두부손상, 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열병, 약물남용장애, 변비, 만성 가성 장폐쇄증, 간경화증, 천식, 비만 및 과도한 음식 섭취와 관련된 다른 섭식장애로부터 선택되는 용도.
  28. 제27항에 있어서, 카나비노이드-1 수용체에 의해 매개된 질병이 과도한 음식 섭취와 관련된 섭식장애인 용도.
  29. 제28항에 있어서, 과도한 음식 섭취와 관련된 섭식장애가 비만, 신경성 식욕항진 및 강박 섭식장애로부터 선택되는 용도.
  30. 제29항에 있어서, 과도한 음식 섭취와 관련된 섭식장애가 비만인 용도.
  31. 비만의 위험이 있는 사람에게서 비만을 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
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