KR101273566B1 - 신규한 아제티딘 유도체 및 이를 함유하는 항우울제 조성물 - Google Patents

신규한 아제티딘 유도체 및 이를 함유하는 항우울제 조성물 Download PDF

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Abstract

신경전달물질인 도파민, 세레토닌, 노에피네프린의 재흡수를 동시에 억제할 수 있는 화학식 1의 화합물 (triple reuptake inhibitor) 및 이를 포함하는 항우울제가 제공된다.
[화학식 1]

Description

신규한 아제티딘 유도체 및 이를 함유하는 항우울제 조성물{NOVEL AZETIDINE DERIVATIVES AND ANTIDEPRESSANT COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 신경전달물질인 도파민, 세레토닌, 노에피네프린의 재흡수를 동시에 억제할 수 있는 화합물 (triple reuptake inhibitor) 및 이를 포함하는 항우울제에 관한 것이다.
우울증, 즉 우울장애는 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한인지 및 정신 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 질환을 의미한다. 우울장애는 평생 유병율이 15%, 특히 여자에서는 25% 정도에 이르며, 감정, 생각, 신체 상태, 그리고 행동 등에 변화를 일으키는 심각한 질환이다.
주요우울증은 한 가지의 원인으로 발생하지 않는다. 오히려 다양한 종류의 유전자의 상호작용, 후성학적인 영향, 발생학적 원인, 그리고 환경적 영향 등이 복합적으로 감정을 손상시켜서 정서 장애를 일으키게 된다.
현재 사용되고 있는 주요우울증에 효과 있는 물질들은 우울증의 감성 손상뿐 아니라, 기억력 손상, 비동기화 (desynchronization), 통증 등 대비되는 병태생리학적적 물질이 야기하는 다른 증상에 대해서도 큰 치료효과를 가진다.
다른 주요 정신병이나 신경학적인 질병들이 치료에 쓰이는 전형적인 약물들은 뇌의 많은 부분에 걸쳐서 분포되어 있는 다양한 신경 기전을 통하여 효능을 나타낸다. 유사하게, 우울증을 경감시키기 위한 약리학적인, 해부학적, 그리고 신경정신학적 접근 또한 어떤 한 가지의 기전을 통해서만 효능을 나타내도록 이루어질 수는 없다.
현대적인 항우울제의 개발은 결핵약으로 개발된 iproniazid가 단가아민효소 억제제(monoamine oxidase inhibitors: MAOIs)로서 항우울효과가 있다는 것이 입증된 이후부터 활발해 졌다. 항정신병약물인 chlorpromazine이 1950초 항히스타민제로 개발되고 정신분열병 치료에 효과가 있음이 증명되고, 이와 유사하게 1955년 스위스의 Geigy Drug Co.에서 항히스타민제로 개발된 imipramine을 합성되면서부터 활성화되었다. 이 발견을 통하여 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants; TCA)의 발전을 가져왔고, 삼환 구조를 변형한 amitriptyline이나 desipramine 외에 nortriptyline, doxepin, clomipramine 등의 많은 부가적인 TCA들이 사용되기 시작하였다.
이후 2세대와 3세대 항우울제가 개발되었는데, 1980년대 초 구조 및 효능이 비슷한 maprotiline과 amoxapine 같은 사환계 합성물(tetracyclic compounds)이 판매되었고, heterocyclics라 불리기도 한다.
1980년대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs)인 prozac 이 개발되어 좋은 치료제로 사용되고 있으나, 그 부작용으로 항콜린작용인 구갈, 변비, 배뇨곤란, 시력장애, 발기 부전 등이 나타나고, 심혈관계에 대한 작용으로 혈압, 맥박, 심장전도(cardiac conduction) 등에 상당한 영향을 미치며, 1-adrenergic 수용체의 차단으로 인한 기립성 저혈압이 나타나고, 항히스타민 효과로 진정작용이 나타남이 보고 되었다.
현재 사용되는 항우울증 치료제로서, 선택적인 세로토닌 재흡수 차단제, 세로토닌 노어에피네프린 재흡수 차단제, 선택적 노어에피네프린 재흡수 차단제, 도파민과 노어에피네프린 재흡수 차단제(DNRI), 노어에피네프린과 세로토닌 수용체 길항제(NaSSA), 세로토닌수용체 길항과 세로토닌 재흡수 차단제(SARI), 선택적 세로토닌 재흡수 촉진제(SSRE) 등이 있다.
이러한 현재 치료에 사용되고 있는 항우울증 치료제는 낮은 관해율 (remisssion rate)을 보이고 있어, 현재의 약물로는 충분한 치료효과를 얻을 수 없을 뿐 아니라, 이로 인하여 향후 항우울제 시장이 축소될 것이 전망되고 있다. 이의 극복을 위해서는 현재의 낮은 관해율을 극복하는 새로운 개념의 치료제 개발이 필요하다.
현재 치료에 사용되고 있는 항우울제는 성기능 장애와 체중 증가 등과 같은 대표적인 부작용 들이 있는데, 이러한 부작용을 극복하는 새로운 항우울제의 개발은 새로운 시장을 열 수 있을 것으로 전망된다.
현재 치료에 사용되고 있는 항우울제의 또 다른 큰 문제점 중의 하나는 약물 투여 후 약효가 나타날 때까지 수 주 또는 수개월의 지연시간 (lag-time)을 가진다는 것인데, 이러한 지연 시간의 단축을 통해서 효능을 높이는 것 또한 항우울제 개발의 중요한 방향이다.
항우울제 약물의 올바른 선택과 효능 증대를 위해서, 새로운 생체표지자 (Biomarker)의 개발을 통하여 주요 우울증의 원인을 파악함으로써 환자맞춤형 치료가 가능해져야 한다.
또한 우울증 치료제는 기전상 신경성 통증, 조울증 등 다른 정신질환에도 적용될 수 있어서, 관련 연구를 통한 연구 개발로 항우울제의 시장의 외연을 확장할 수 있는 가능성이 있다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 적으면서, 약효가 나타날 때까지의 지연 시간이 단축되어 효능이 증대된 우울증 개선 및/또는 치료용 약물을 개발하기 위하여 노력을 기울인 결과, 도파민, 세레토닌, 및 노에피네프린의 재흡수를 동시에 억제할 수 있는 신규한 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 일례는 도파민, 세레토닌, 및 노에피네프린의 재흡수를 동시에 억제할 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또 다른 예는 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항우울제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또 다른 예는 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경성 통증, 조울증과 같은 정신질환의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 신경전달물질인 도파민, 세레토닌, 노에피네프린의 재흡수를 동시에 억제할 수 있는 화합물 (triple reuptake inhibitor) 및 이를 포함하는 항우울제에 관한 것이다. 상기 화합물은 항우울제뿐 아니라, 신경성 통증, 조울증과 같은 정신질환의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
우선, 본 발명의 일례는 다음의 화학식 1의 구조를 갖는 아제티딘 유도체에 관한 것이다:
Figure 112011069303670-pat00001
상기 식 중,
R1은 수소 또는 메틸기 이고,
R2은 수소, 탄소수 1 내지 5, 예컨대 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 알킬, -COC6H5, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고, 상기 치환된 페닐 또는 벤질은 수소 원자 중 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 할로겐 (예컨대, 불소 또는 염소), 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 알킬(예컨대, 메틸), 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택된 것으로 치환된 것이고,
R3는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 12, 바람직하게는 탄소수 6 내지 10의 방향족 화합물, 예컨대, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 치환된 방향족 화합물은 수소 원자 중 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 할로겐, 예컨대, 불소 또는 염소, 및 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸로 이루어진 군에서 선택된 것으로 치환된 것이고,
X는 할로겐, 예컨대 염소일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 구조를 갖는 아제티딘 유도체는,
R1은 수소이고,
R2은 수소, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 알킬, -COC6H5, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고, 상기 치환된 페닐 또는 벤질은 수소 원자 중 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택된 것으로 치환된 것이고,
R3는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 치환된 페닐 또는 나프틸은 수소 원자 중 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 불소, 염소, 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된 것으로 치환된 것이고,
X는 염소인 것일 수 있다.
한편, 우울증은 시냅스상의 신경전달물질인 도파민, 세로토닌, 노레피네프린 등의 부족 또는 이들 사이의 불균형에 의해 발병하는 것으로 알려져 있다. 시냅스상의 신경전달물질들의 부족은 여러 가지 방법을 치료할 수 있다. 예컨대, 내인성의 분비된 신경전달물질들이 재흡수 되는 것을 저해하여 시냅스 내에서 신경전달물질들의 농도를 높이 유지시켜 신경전달물질들의 부족으로 인한 문제를 해결하는 방법이 있는데, 이 치료방법은 부작용이 적어 좋은 우울증 치료제로 사용된다.
한편, 지금까지 시판되는 우울증 치료제는 대표적인 신경전달물질인 도파민, 세로토닌, 노레피네프린 각각을 재흡수하거나 또는 이들 중에서 두 가지 종류의 신경전달물질을 재흡수하여 우울증 치료 효과를 나타낸다. 하지만 아직까지 대표적인 신경전달물질인 도파민, 세로토닌, 및 노레피네프린의 3가지 물질의 재흡수를 동시에 억제하는 약물은 개발되지 않았다. 단일 화합물의 작용에 의하여 대표적인 신경전달물질인 도파민, 세로토닌, 및 노레피네프린의 재흡수를 동시에 억제하는 약물의 장점은 약물의 부작용이 현저하게 감소시킬 수 있다는 것이다.
하기의 표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 아제티딘 유도체는 세로토닌, 노에피네프린, 및 도파민의 재흡수를 동시에 억제하는 효과가 우수하여 우울증 치료에 유용하다. 본 발명의 아제티딘 유도체는 단일 화합물로 3 종의 신경전달물질의 재흡수를 동시에 억제함으로써 부작용이 현저하게 감소되어, 보다 효과적으로 우울증을 치료할 수 있는 이점이 있다.
따라서, 또 다른 예는 화학식 1의 구조를 갖는 아제티딘 유도체를 유효성분으로 포함하는 항우울제 조성물에 관한 것이다.
또한, 세로토닌, 노에피네프린, 및 도파민의 재흡수를 억제는 신경성 통증, 조울증, 정신분열증, 기분장애, 수면장애, 불안증, 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 섭식장애 등과 같은 정신질환의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
따라서, 또 다른 예는 화학식 1의 구조를 갖는 아제티딘 유도체를 유효성분으로 포함하는 정신질환의 예방 및/또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 정신질환은 신경성 통증, 조울증, 정신분열증, 기분장애, 수면장애, 불안증, 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 섭식장애 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 항우울제 또는 정신질환의 예방 및/또는 치료용 조성물 내의 유효성분인 아제티딘 유도체의 함량은 대체적으로 0.1 내지 99 중량% 범위일 수 있지만, 바람직한 함량은 조성물의 사용방법, 환자의 상태 및 목적하는 효과 등에 따라 적절히 조절하는 것이 좋다. 또한, 본 발명의 투여량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 병용되는 약물을 고려하여 결정하는 것이 좋으며, 유효성분을 기준으로 하였을 때 1일 투여량이 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 50 ㎎/㎏(체중)일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 아제티딘 유도체는 조성물 내에 단독으로 함유되거나, 다른 약리학적으로 허용가능한 약제, 담체 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용가능한 담체 또는 부형제는 제형에 따라 적절한 물질을 사용할 수 있으며, 통상의 희석제, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제 및/또는 계면활성제를 사용할 수 있다. 대표적인 희석제 또는 부형제로는 물, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 락토스, 프로필렌글리톨, 리퀴드 파라핀, 탈크, 이성화당, 소디움 메타비설파이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 스테아린산 마그네슘, 유당, 생리식염수, 향료 및 색소가 있다.
본 발명의 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 경로 모두 가능하고, 제형은 사용방법에 따라 다양하게 결정될 수 있으며, 예컨대, 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSTESIONS), 침제(INFUSIONS), 정제(TABLETS), 주사제(INJECTIONS), 캅셀제(CAPSULES) 또는 환제(PILLS) 등의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 화합물을 포함하는 식품, 건강보조식품 또는 식품 첨가제를 제공한다. 상기 식품, 건강보조식품 또는 식품첨가제는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 기능성 식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함할 수 있고, 이들은 통상의 제조방법으로 제조된 것일 수 있다.
본 발명의 아제티딘 유도체는 세로토닌, 노에피네프린, 및 도파민의 재흡수를 억제 효과가 우수하면서도, 기존의 상기 억제제들의 부작용이 감소되고 투여 후 약효가 나타날 때까지의 지연시간이 현저하게 감축될 수 있어서, 항우울제 및/또는 정신질환의 개선 및/또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 터셔리부틸 3-( 하이드록시메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
[반응식 1a]
Figure 112011069303670-pat00002
1-(터셔리부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실릭 에시드 (1.0 g, 5.0 mmol)가 녹아있는 증류된 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 용액에 보레인 디메틸 설파이드 컴플렉스 (4.5 mL, 15.0 mmol)를 0℃를 유지하면서 천천히 가하고, 같은 온도에서 4시간동안 교반하였다. 그 후 1N HCl 수용액(70 mL)을 0℃하에서 천천히 가한 후, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 (3*30 mL)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액과 증류수로 각각 1회씩 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 원하는 화합물 터셔리부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트을 얻었다.
수율: 98%, 기름상 액체
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 3 ) δ 1.42 (s, 9H, CO2C( CH 3 ) 3 ), 2.70-2.66 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.418 (dd, 1H, OH), 3.71-3.65 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 3.99-3.93 (m, 2H,CH 2 OH).
실시예 2: 터셔리부틸 3- 포밀아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
[반응식 1b]
Figure 112011069303670-pat00003
옥살릴 클로라이드 (1.3 mL, 15.0 mmol)가 녹아있는 증류된 메틸렌클로라이드 용액 20 mL에 디메틸설폭사이드 (1.1 mL, 15.0 mmol)를 -78℃를 유지하면서 천천히 가하고, 같은 온도에서 30분동안 교반해 준 후, 터셔리부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (900 mg, 5.0 mmol)를 가하고, 같은 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후　 -78℃하에서 트리에틸아민(6.0 mL, 45.0 mmol)을 가하고 다시 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드 (3*30 mL)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액과 증류수로 각각 1회씩 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 연노란색 액체를 얻어 속성 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트(1:1,v/v))로 정제하고, 생성물은 TLC(thin layer chromatography); n-헥산: 에틸 아세테이트(1:1,v/v))로 단일화합물이 확인되었다.
수율: 85%, 노란색 기름상 액체
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 3 ) δ 1.44 (s, 9H, CO2C( CH 3 ) 3 ), 3.39-3.30 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.11-4.05 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 9.85 (s, 1H,CHO).
실시예 3: 터셔리부틸 3-((3,4- 디클로로페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1-카복실레이트의 합성
[반응식 1c]
Figure 112011069303670-pat00004
테트라하이드로퓨란 용액에 녹아있는 (3,4-디클로로페닐)마그네슘 브로마이드의 1몰 용액 (22 mL, 21.1 mmol)을 0℃로 냉각하고 터셔리부틸 3-포밀아제티딘-1-카복실레이트 (1.3g, 7.02 mmol)를 0℃를 유지하면서 천천히 가하고, 같은 온도에서 3시간동안 교반하였다. 그 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액(15 mL)을 0℃하에서 천천히 가한 후, 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드 (3*30 mL)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액과 증류수로 각각 1회씩 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 노란색 액체를 얻어 속성 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트(4:1,v/v))로 정제하고, 생성물은 TLC(n-헥산: 에틸 아세테이트(4:1,v/v))로 단일화합물이 확인되었다.
수율: 68%, 흰색 고체, 녹는점: 254　℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 3 ) δ 1.44 (s, 9H, CO2C( CH 3 ) 3 ), 2.85-2.74 (m, 1H, CH(CH2)2), 2.99-2.98 (d, 1H, OH), 3.97-3.66 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.79-4.75 (dd, 1H, CH), 7.48-7.17 (m, 3H, ArH).
실시예 4: 터셔리부틸 3-((3,4- 디클로로페닐 )( 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
[반응식 1d]
Figure 112011069303670-pat00005
터셔리부틸 3-((3,4-디클로로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.452 mmol)와 트라이페닐포스핀(237 mg, 0.903 mmol) 녹아있는 증류된 테트라하이드로퓨란 용액 10 mL에 페놀(0.1 mL, 0.903 mmol)을 가하고 디아이소프로필 아조카복실레이트 (0.18 mL, 0.903 mmol)를 0℃를 유지하면서 천천히 가하고, 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압증발로 제거하여 노란색 액체를 얻어 속성 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트(4:1,v/v))로 정제하고, 생성물은 TLC(n-헥산: 에틸 아세테이트(4:1,v/v))로 단일화합물이 확인되었다.
수율: 89%, 기름상 액체
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 3 ) δ 1.44 (s, 9H, CO2C( CH 3 ) 3 ), 2.99-2.89 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.15-3.75(m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.13 (d, 1H, J = 7.5 Hz, CH), 7.45-6.78 (m, 8H, ArH).
실시예 5: 터셔리부틸 3-((3,4- 디클로로페닐 )( 메톡시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
[반응식 1e]
Figure 112011069303670-pat00006
터셔리부틸 3-((3,4-디클로로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.602 mmol)와 NaH (44mg, 1.20 mmol) 녹아있는 증류된 메틸렌클로라이드 용액 15 mL에 메틸 아이오다이드 (0.1 mL, 1.20 mmol)를 0℃를 유지하면서 천천히 가하고　4시간동안 교반하였다. 그 후 정제수 (3ml)을 가하고 실혼에서 30분동안 교반하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드 (3*30 mL)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액과 증류수로 각각 1회씩 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여　무색액체를 얻어 속성 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트(4:1,v/v))로 정제하고, 생성물은 TLC(n-헥산: 에틸 아세테이트(4:1,v/v))로 단일화합물이 확인되었다.
수율: 78%, 기름상 액체
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 3 ) δ 1.43 (s, 9H, CO2C( CH 3 ) 3 ), 2.76-2.64 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.22 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00-3.56(m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH), 7.45-7.12 (m, 3H, ArH).
실시예 6: 터셔리부틸 3-(( 벤조일옥시 )(3,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 -1-카복실레이트의 합성
[반응식 1f]
Figure 112011069303670-pat00007
터셔리부틸 3-((3,4-디클로로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.302 mmol)와 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.482 mmol)이 녹아있는 증류된 메틸렌클로라이드 용액 15 mL에 벤조일 클로라이드 (0.1 mL, 1.20 mmol)와 DMAP (5mg, 0.03 mmol)를 0℃를 유지하면서 천천히 가하고　 하루동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드 (3*30 mL)로 추출하고, 유기층을 1N HCl 수용액과 증류수로 각각 1회씩 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여　무색 액체를 얻어 속성 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트(2:1,v/v))로 정제하고, 생성물은 TLC(n-헥산: 에틸 아세테이트(2:1,v/v))로 단일화합물이 확인되었다.
수율: 88%, 기름상 액체
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 3 ) δ 1.43 (s, 9H, CO2C( CH 3 ) 3 ), 3.17-3.05 (m, 1H, CH(CH2)2),　4.14-3.69 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 6.10-6.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz, CH), 8.06-7.25 (m, 8H, ArH).
실시예 7: 3-((3,4- 디클로로페닐 )( 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드의 합성
[반응식 1g]
Figure 112011069303670-pat00008
터셔리부틸 3-((3,4-디클로로페닐)(페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.352 mmol)가 녹아있는 메탄올 용액 10 mL에 1N HCl (3 mL)을 가하고 60℃에서 하루동안 가열 환류하였다. 그 후 반응 혼합물의 용매를 감압증발로 제거하여 표제의 화합물을 얻었다.　
수율: 97%, 흰색 고체, 녹는점: 175 ℃
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.28-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.01-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.80-5.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.69-6.90 (m, 8H, ArH), 9.41 (br(s), 2H, NH, HCl).
실시예 8: 3-((3,4- 디클로로페닐 )( 페녹시 ) 메틸 )-1- 메틸아제티딘의 합성
[반응식 1h]
Figure 112011069303670-pat00009
3-((3,4-디클로로페닐)(페녹시)메틸)아제티딘 하이드로클로라이드 (300mg, 0.870 mmol)가 녹아있는 메탄올 용액 20 mL에 트리에틸아민 (0.2mL, 1.313 mmol)을 가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포름알데하이드 37% 수용액 (0.3ml, 3.50 mmol)과 아세트산 (0.2ml, 3.50 mmol)을 가하고 NaBH(OAc)3 (742mg, 3.50 mmol)을 가한 후 하루동안 교반하였다. 그 후 1N NaOH 1 mL를 가하고 30분동안 교반하였다. 유기층을 증류수로 씻어주고 유기층을 1N NaOH 수용액으로 pH 7로 맞춰준 후 메틸렌클로라이드 (3*30 mL)로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여　무색액체를 얻어 속성 크로마토그래피(메틸렌클로라이드: 메탄올(9:1,v/v))로 정제하고, 생성물은 TLC(메틸렌클로라이드: 메탄올(9:1,v/v))로 단일화합물이 확인되었다.
수율: 67%,　기름상 액체
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 3 ) δ 2.38 (s, 3H, NCH 3 ), 2.86-2.75 (m, 1H, CH(CH2)2),　3.43-2.99 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.21-5.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz, CH), 7.44-6.80 (m, 8H, ArH).
상기와 같은 방법으로 아래의 화합물을 제조하였다:
KHG26749
아제티딘 -3- 일(페닐)메탄올 하이드로클로라이드
수율 77%; 녹는점 223℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.03-2.93 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.95-3.73 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.80-4.77 (d, J = 6.3Hz, 1H, CH), 7.30-7.14 (m, 5H, ArH), 9.18 and 9.31 (2br(s), 2H, NH, HCl).　
KHG26750
3-( 메톡시(페닐)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 50%; 녹는점 228℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.02-2.97 (m, 1H, CH(CH2)2),　3.21 (s, 3H, OCH 3 ), 3.95-3.71 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.53-4.50 (d, J = 7.5Hz, 1H, CH), 7.46-7.33 (m, 5H, ArH), 9.26 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26751
3-( 에톡시(페닐)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 31%; 녹는점 205℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15-1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H, OCH2 CH 3 ), 3.03-2.92 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.93-3.86 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OCH 2 CH3), 3.78-3.67 (m, 2H, CH( CH 2 ) 2 ), 3.35-3.30 (m, 2H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.60-4.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.41-7.30 (m, 5H, ArH), 9.16 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26752
아제티딘 -3- 일(4-클로로페닐)메탄올 하이드로클로라이드
수율 96%; 녹는점 248℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.02-2.94 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.86-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.81-4.79 (d, J = 5.7Hz, 1H, CH), 6.05 (br(s), 1H, OH) 7.42-7.34 (2d, 4H, ArH), 9.02 and 9.21 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26753
3-((4- 클로로페닐 )( 메톡시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 85%; 녹는점 281℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.03-2.90 (m, 1H, CH(CH2)2),　3.17 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90-3.67 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.54-4.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.47-7.33 (2d, 4H, ArH), 9.30 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26754
3-((4- 클로로페닐 )( 에톡시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 65%; 녹는점 190℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15-1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H,　OCH2 CH 3 ), 3.01-2.88 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.37-3.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OCH 2 CH3), 3.80-3.63 (m, 2H, CH( CH 2 ) 2 ), 3.89-3.86 (m, 2H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.64-4.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.46-7.33 (2d, 4H, ArH), 9.17 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26755
아제티딘 -3- 일(3,4-디클로로페닐)메탄올 하이드로클로라이드
수율 75%; 녹는점 186℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.06-2.98 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.84-3.80 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.83-4.81 (d, J = 4.8Hz, 1H, CH), 6.19 (br(s), 1H, OH) 7.62-7.32 (m, 3H, ArH), 8.99 and 9.20 (2br(s), 2H, NH, HCl
KHG26756
3-((3,4- 디클로로페닐 )( 메톡시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 81%; 녹는점 109℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.09-2.98 (m, 1H, CH(CH2)2),　3.26 (s, 3H, OCH 3 ), 4.17-3.88 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.47-4.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.46-7.15 (m, 3H, ArH), 9.29 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26757
3-((3,4- 디클로로페닐 )( 에톡시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 76%; 녹는점 156℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.16-1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H,　OCH2 CH 3 ), 3.05-2.95 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.39-3.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OCH 2 CH3), 3.82-3.67 (m, 2H, CH( CH 2 ) 2 ), 3.88-3.86 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.67-4.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.67-7.32 (m, 3H, ArH), 9.14 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26758
1-( 아제티딘 -3-일)-2- 페닐에탄올 하이드로클로라이드
수율 55%; 녹는점 243℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.65-2.58 (m, 2H,　CH(OH)CH 2 C6H5), 2.81-2.71 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.85-3.70 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.37-5.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 7.33-7.18 (m, 3H, ArH), 9.14 and 8.80 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26759
3-( 메톡시(오쏘-톨릴)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 82%; 녹는점 220℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.34 (s, 3H, ArCH 3 ) 3.12-3.02 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.16 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96-3.68 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.74-4.72 (d, J = 6 Hz, 1H, CH), 7.25-7.20 (m, 4H, ArH), 9.33 and 9.24 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26765
3-( 메톡시(오쏘-톨릴)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 33%; 녹는점 200℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.17 (m, 1H, CH(CH2)2),　4.05-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.72-5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.42-6.86 (m, 10H, ArH), 9.35 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26766
3-((4- 클로로페닐 )( 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 52%; 녹는점 191℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.17 (m, 1H, CH(CH2)2),　4.00-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.75-5.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.43-6.88 (m, 9H, ArH), 9.30 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26767
3-((3,4- 디클로로페닐 )( 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 57%; 녹는점 175℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.28-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2),　4.01-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.80-5.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.69-6.90 (m, 8H, ArH), 9.41 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26768
3-(( 벤질옥시 )( 페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 82%; 녹는점 185℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.10-3.02 (m, 1H, CH(CH2)2),　3.92-3.73 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.41-4.29 (dd, 2H, J = 11.7 Hz, OCH 2 Ar), 4.68-4.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.45-7.30 (m, 10H, ArH), 9.19 and 9.06(2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26769
3-(( 벤질옥시 )(4- 클로로페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 88%; 녹는점 184℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.10-3.00 (m, 1H, CH(CH2)2),　3.96-3.68 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.41-4.30 (dd, 2H, J = 11.7 Hz, OCH 2 Ar), 4.72-4.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 7.50-7.28 (m, 9H, ArH), 9.16 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26770
3-(( 벤질옥시 )(3,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 72%; 녹는점 128℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.14-3.04 (m, 1H, CH(CH2)2),　3.92-3.74 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.44-4.34 (dd, 2H, J = 11.7 Hz, OCH 2 Ar), 4.77-4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.67-7.35 (m, 8H, ArH), 9.31 and 9.14 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26771
아제티딘 -3- 일(페닐)메틸 벤조에이트 하이드로클로라이드
수율 69%; 녹는점 215℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.45-3.40 (m, 1H, CH(CH2)2),　4.11-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 6.18-6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 8.13-7.31 (m, 10H, ArH), 9.44 and 9.23 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26772
아제티딘 -3- 일(4-클로로페닐)메틸 벤조에이트 하이드로클로라이드
수율 54%; 녹는점 201℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.47-3.39 (m, 1H, CH(CH2)2),　4.14-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 6.19-6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 8.13-7.43 (m, 9H, ArH), 9.31 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26773
아제티딘 -3- 일(3,4-디클로로페닐)메틸 벤조에이트 하이드로클로라이드
수율 57%; 녹는점 204℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.50-3.34 (m, 1H, CH(CH2)2),　4.16-3.87 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 6.18-6.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 8.15-7.44 (m, 8H, ArH), 9.26 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26774
3-((3,4- 디클로로페닐 )( 오쏘 - 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 60%; 녹는점 194℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.99 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.35-3.28 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.08-3.88 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.75-5.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.68-6.72 (m, 7H, ArH), 9.32 and 9.22 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26775
3-((3,4- 디클로로페닐 )( 메타 - 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 51%; 녹는점 200℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.25 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.33-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.07-3.86 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.81-5.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.71-6.76 (m, 7H, ArH), 9.44 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26776
3-((3,4- 디클로로페닐 )(파라- 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 193℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.18 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.33-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.04-3.88 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.66-5.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.66-6.83 (m, 7H, ArH), 9.10 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26779
3-((3,4- 디클로로페닐 )( 프로폭시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 58%; 녹는점 151℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.89-0.83 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2 CH 3 ), 1.57-1.50 (q, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2 CH 2 CH3),　3.04-2.96 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.27-3.23 (m, 2H, OCH 2 CH2CH3), 3.89-3.71 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.64-4.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.67-7.31 (m, 3H, ArH), 9.14 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26780
3-((3,4- 디클로로페닐 )(2- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 86%; 녹는점 224℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.26-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.05-3.82 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.87-5.85 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.72-6.98 (m, 7H, ArH), 9.24 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26781
3-((3,4- 디클로로페닐 )(3- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 20%; 녹는점 218℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.26-3.24 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.00-3.83 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.80-5.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H, CH), 8.20-6.74 (m, 7H, ArH), 9.20 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26782
3-((3,4- 디클로로페닐 )(4- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 25%; 녹는점 210℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.28-3.20 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.06-3.80 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.70-5.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.68-6.96 (m, 7H, ArH), 9.18 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26783
3-((2- 클로로페녹시 )(3,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 35%; 녹는점 197℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.35-3.30 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.06-3.85 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.93-5.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.70-6.93 (m, 7H, ArH), 9.30 and 9.20 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26784
3-((3- 클로로페녹시 )(3,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 58%; 녹는점 169℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.20 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.01-3.79 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.83-5.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.69-6.91 (m, 7H, ArH), 9.32 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26785
3-((4- 클로로페녹시 )(3,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 44%; 녹는점 201℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.22 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.06-3.81 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.73-5.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.66-6.83 (m, 7H, ArH), 9.10 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26786
3-((3,4- 디클로로페닐 )(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 92%; 녹는점 225℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.44-3.38 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.05-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 6.05-6.03 (dd, 1H, CH), 7.72-7.03 (m, 7H, ArH), 9.47 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26787
3-((3,4- 디클로로페닐 )(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 77%; 녹는점 208℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.22 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.07-3.80 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.85-5.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.71-6.91 (m, 7H, ArH), 9.30 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26788
3-((3,4- 디클로로페닐 )(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 28%; 녹는점 217℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.28-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.02-3.82 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.77-5.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.69-6.81 (m, 7H, ArH), 9.24 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26789
3-((3,4- 디클로로페닐 )(3,4- 디플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 61%; 녹는점 240℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.31-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.05-3.81 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.80-5.78 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.71-7.05 (m, 6H, ArH), 9.33 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26790
3-((3,4- 디클로로페녹시 )(3,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 12%; 녹는점 208℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.26 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.03-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.80-5.79 (dd, 1H, CH), 7.70-6.95 (m, 6H, ArH), 9.19 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26791
3-( 에톡시(나프탈렌-2-일)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 67%; 녹는점 205℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18-1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCH2 CH 3 ), 3.13-3.05 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.43-3.35 (q, 2H, J = 7.2 Hz, OCH 2 CH3),　3.96-3.69 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.79-4.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 7.96-7.44 (m, 7H, ArH), 9.24 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26792
3-(나프탈렌-2- 일(프로폭시)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 69%; 녹는점 223℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90-0.81 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2 CH 3 ), 1.61-1.50 (q, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2 CH 2 CH3),　3.17-3.06 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.28-3.25 (m, 2H, OCH 2 CH2CH3), 3.96-3.76 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.75-4.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 7.95-7.42 (m, 7H, ArH), 9.15 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26793
3-(나프탈렌-2- 일(페녹시)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 69%; 녹는점 218℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.31-3.22 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.12-3.88 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.87-5.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 8.24-6.84 (m, 12H, ArH), 9.35 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26794
3-((2- 플루오로페녹시 )(나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 79%; 녹는점 211℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.44-3.39 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.15-3.85 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.96-5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 7.96-6.85 (m, 11H, ArH), 9.10 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26795
3-((3- 플루오로페녹시 )(나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 78%; 녹는점 216℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.33-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.13-3.83 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.91-5.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.95-6.69 (m, 11H, ArH), 9.25 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26796
3-((4- 플루오로페녹시 )(나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 72%; 녹는점 214℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.31-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.11-3.89 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.82-5.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.94-7.03 (m, 11H, ArH), 9.26 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26797
3-(나프탈렌-2- 일(오쏘-톨릴옥시)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 66%; 녹는점 213℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.35 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.43-3.37 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.16-3.91 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.85-5.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.93-6.73 (m, 11H, ArH), 9.33 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26798
3-(나프탈렌-2- 일(메타-톨릴옥시)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 66%; 녹는점 210℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.19 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.28-3.22 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.07-3.87 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.84-5.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.93-6.67 (m, 11H, ArH), 9.36 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26799
3-(나프탈렌-2- 일(파라-톨릴옥시)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 78%; 녹는점 203℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.13 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.32-3.28 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.12-3.88 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.77-5.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.91-6.87 (m, 11H, ArH), 9.18 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26800
3-((2- 클로로페녹시 )(나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 81%; 녹는점 207℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.45-3.38 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.19-3.87 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 6.02-6.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.95-6.87 (m, 11H, ArH), 9.29 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26801
3-((3- 클로로페녹시 )(나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 41%; 녹는점 214℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.22 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.09-3.87 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.95-5.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.95-6.93 (m, 11H, ArH), 9.47 and 9.35 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26802
3-((4- 클로로페녹시 )(나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 94%; 녹는점 211℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.29-3.22 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.09-3.89 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.85-5.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.93-6.87 (m, 11H, ArH), 9.24 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26803
3-(나프탈렌-2- 일(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 98%; 녹는점 228℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.62-3.54 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.04-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 6.10-6.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.98-6.92 (m, 11H, ArH), 9.51 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26804
3-(나프탈렌-2- 일(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 217℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.39-3.27 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.14-3.90 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.99-5.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.99-6.88 (m, 11H, ArH), 9.38 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26805
3-(나프탈렌-2- 일(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 209℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.20 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.08-3.88 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.88-5.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.94-6.92 (m, 11H, ArH), 9.40 and 9.26 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26806
3-((3,4- 디플루오로페녹시 )(나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 88%; 녹는점 212℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37-3.31 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.09-3.89 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.91-5.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.93-6.96 (m, 10H, ArH), 9.33 and 9.18 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26807
3-((3,4- 디클로로페녹시 )(나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 55%; 녹는점 217℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.32-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.08-3.86 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.87-5.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.93-6.79 (m, 10H, ArH), 9.39 and 9.20 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26808
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )( 에톡시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 96%; 녹는점 215℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18-1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H, OCH2 CH 3 ), 3.03-3.35 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.41-3.35 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OCH 2 CH3), 3.90-3.69 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.72-4.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.65-7.22 (m, 3H, ArH), 9.35 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26809
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )( 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 48%; 녹는점 201℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.29-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.03-3.86 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.73-5.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.62-6.90 (m, 8H, ArH), 9.17 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26810
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(2- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 80%; 녹는점 198℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.34-3.26 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.04-3.85 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.88-5.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 7.63-6.94 (m, 7H, ArH), 9.33 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26811
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(3- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 63%; 녹는점 217℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.17 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.02-3.80 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.84-5.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.85-6.74 (m, 7H, ArH), 9.37 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26812 　
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(4- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 42%; 녹는점 218℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.31-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.08-3.82 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.76-5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.64-6.99 (m, 7H, ArH), 9.39 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26813
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )( 오쏘 - 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 76%; 녹는점 205℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.33-3.26 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.08-3.89 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.77-5.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.61-6.72 (m, 7H, ArH), 9.45 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26814
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )( 메타 - 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 97%; 녹는점 203℃ 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.21 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.26-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.98-3.87 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.74-5.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.61-6.72 (m, 7H, ArH), 9.32 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26815
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(파라- 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 58%; 녹는점 173℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.17 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.26-3.19 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.99-3.86 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.68-5.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.61-6.84 (m, 7H, ArH), 9.23 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26816
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(2- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 93%; 녹는점 220℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.36-3.28 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.03-3.86 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.98-5.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.63-6.92 (m, 7H, ArH), 9.49 and 9.38 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26817
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(3- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 32%; 녹는점 204℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.31-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.02-3.85 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.82-5.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 7.60-6.91 (m, 7H, ArH), 9.31 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26818
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(4- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 94%; 녹는점 203℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.03-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.75-5.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.63-6.98 (m, 7H, ArH), 9.22 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26819
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 96%; 녹는점 166℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.38-3.32 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.00-3.83 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.86-5.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 7.66-7.00 (m, 7H, ArH), 9.04 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26820
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 91%; 녹는점 145℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.29-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.08-3.82 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.84-5.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.63-6.91 (m, 7H, ArH), 9.27 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26821
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 90%; 녹는점 151℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.20 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.00-3.84 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.83-5.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.62-7.06 (m, 7H, ArH), 9.48 and 9.42 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26822
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(3,4- 디플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 216℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.18 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.03-3.86 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.78-5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.66-7.16 (m, 6H, ArH), 9.22 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26823
3-((4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )(3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 98%; 녹는점 192℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.23 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.10-3.83 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.85-5.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 7.66-6.98 (m, 6H, ArH), 9.26 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26878
3-(( 벤질옥시 )(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 82%; 녹는점 191℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.10-3.02 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.90-3.74 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 4.44-4.32 (dd, 2H, J = 11.7 Hz, OCH 2 Ar), 4.75-4.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.66-7.24 (m, 8H, ArH), 9.30 and 9.13 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26879
아제티딘 -3- 일(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸 벤조에이트 하이드로클로라이드
수율 82%; 녹는점 207℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.48-3.33 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.12-3.86 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 6.17-6.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 8.14-7.31 (m, 8H, ArH), 9.18 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26890
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )( 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 30%; 녹는점 208℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.28-3.28 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.01-3.83 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.77-5.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.66-6.89 (m, 8H, ArH), 9.29 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26891
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(2- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 194℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.36-3.25 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.03-3.85 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.90-5.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 7.67-6.92 (m, 7H, ArH), 9.38 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26892
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(3- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 209℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.33-3.18 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.01-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.83-5.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.67-6.73 (m, 7H, ArH), 9.30 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26893
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(4- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 74%; 녹는점 211℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.19 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.00-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.72-5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.65-6.97 (m, 7H, ArH), 9.31 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26894
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(2- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 96%; 녹는점 188℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.38-3.29 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.05-3.85 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.97-5.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.67-6.92 (m, 7H, ArH), 9.41 and 9.34 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26895
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(3- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 205℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.19 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.05-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.86-5.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.67-6.92 (m, 7H, ArH), 9.39 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26896
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(4- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 38%; 녹는점 218℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.34-3.20 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.00-3.82 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.79-5.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.66-6.98 (m, 7H, ArH), 9.31 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26897
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )( 오쏘 - 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 78%; 녹는점 209℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.30 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.35-3.27 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.08-3.87 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.73-5.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.65-6.73 (m, 7H, ArH), 9.28 and 9.18 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26898
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )( 메타 - 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 91%; 녹는점 151℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.26-3.19 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.99-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.75-5.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.65-6.72 (m, 7H, ArH), 9.34 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26899
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(파라- 톨릴옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 43%; 녹는점 183℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.17 (s, 3H, ArCH 3 ), 3.26-3.19 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.04-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.70-5.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.63-6.84 (m, 7H, ArH), 9.26 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26900
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 157℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.38-3.30 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.05-3.78 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.91-5.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 7.66-7.00 (m, 7H, ArH), 9.14 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26901
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 99%; 녹는점 157℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.29-3.22 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.03-3.79 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.88-5.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.69-6.90 (m, 7H, ArH), 9.39 (br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26902
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(3,4- 디플루오로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 31%; 녹는점 187℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.22 (m, 1H, CH(CH2)2), 3.99-3.79 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.80-5.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.65-6.79 (m, 7H, ArH), 9.47 and 9.35 (2br(s), 2H, NH, HCl).
KHG26903
3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 ) 아제티딘 하이드로클로라이드
수율 83%; 녹는점 186℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.28-3.21 (m, 1H, CH(CH2)2), 4.00-3.82 (m, 4H, CH( CH 2 ) 2 ), 5.83-5.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 7.68-6.96 (m, 7H, ArH), 9.26 (br(s), 2H, NH, HCl).
상기 합성된 화합물을 다음의 표 1에 정리하였다.
화합물번호 R1 R2 R3 X
KHG26749 H H C6H5 Cl
KHG26750 H CH3 C6H5 Cl
KHG26751 H CH2CH3 C6H5 Cl
KHG26752 H H C6H4(4-Cl) Cl
KHG26753 H CH3 C6H4(4-Cl) Cl
KHG26754 H CH2CH3 C6H4(4-Cl) Cl
KHG26755 H H C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26756 H CH3 C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26757 H CH2CH3 C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26758 H H CH2C6H5 Cl
KHG26759 H CH3 C6H4(2-Me) Cl
KHG26765 H C6H5 C6H5 Cl
KHG26766 H C6H5 C6H4(4-Cl) Cl
KHG26767 H C6H5 C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26768 H CH2C6H5 C6H5 Cl
KHG26769 H CH2C6H5 C6H4(4-Cl) Cl
KHG26770 H CH2C6H5 C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26771 H COC6H5 C6H5 Cl
KHG26772 H COC6H5 C6H4(4-Cl) Cl
KHG26773 H COC6H5 C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26774 H C6H4(2-CH3) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26775 H C6H4(3-CH3) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26776 H C6H4(4-CH3) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26779 H CH2CH2CH3 C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26780 H C6H4(2-F) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26781 H C6H4(3-F) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26782 H C6H4(4-F) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26783 H C6H4(2-Cl) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26784 H C6H4(3-Cl) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26785 H C6H4(4-Cl) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26786 H C6H4(2-OCF3) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26787 H C6H4(3-OCF3) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26788 H C6H4(4-OCF3) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26789 H C6H3(3,4-F) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26790 H C6H3(3,4-Cl) C6H3(3,4-Cl) Cl
KHG26791 H CH2CH3 C10H7 Cl
KHG26792 H CH2CH2CH3 C10H7 Cl
KHG26793 H C6H5 C10H7 Cl
KHG26794 H C6H4(2-F) C10H7 Cl
KHG26795 H C6H4(3-F) C10H7 Cl
KHG26796 H C6H4(4-F) C10H7 Cl
KHG26797 H C6H4(2-CH3) C10H7 Cl
KHG26798 H C6H4(3-CH3) C10H7 Cl
KHG26799 H C6H4(4-CH3) C10H7 Cl
KHG26800 H C6H4(2-Cl) C10H7 Cl
KHG26801 H C6H4(3-Cl) C10H7 Cl
KHG26802 H C6H4(4-Cl) C10H7 Cl
KHG26803 H C6H4(2-OCF3) C10H7 Cl
KHG26804 H C6H4(3-OCF3) C10H7 Cl
KHG26805 H C6H4(4-OCF3) C10H7 Cl
KHG26806 H C6H3(3,4-F) C10H7 Cl
KHG26807 H C6H3(3,4-Cl) C10H7 Cl
KHG26808 H CH2CH3 C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26809 H C6H5 C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26810 H C6H4(2-F) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26811 H C6H4(3-F) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26812 H C6H4(4-F) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26813 H C6H4(2-CH3) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26814 H C6H4(3-CH3) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26815 H C6H4(4-CH3) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26816 H C6H4(2-Cl) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26817 H C6H4(3-Cl) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26818 H C6H4(4-Cl) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26819 H C6H4(2-OCF3) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26820 H C6H4(3-OCF3) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26821 H C6H4(4-OCF3) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26822 H C6H3(3,4-F) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26823 H C6H3(3,4-Cl) C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26878 H CH2C6H5 C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26879 H COC6H5 C6H3(3-F,4-Cl) Cl
KHG26890 H C6H5 C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26891 H C6H4(2-F) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26892 H C6H4(3-F) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26893 H C6H4(4-F) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26894 H C6H4(2-Cl) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26895 H C6H4(3-Cl) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26896 H C6H4(4-Cl) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26897 H C6H4(2-CH3) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26898 H C6H4(3-CH3) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26899 H C6H4(4-CH3) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26900 H C6H4(2-OCF3) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26901 H C6H4(3-OCF3) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26902 H C6H3(3,4-F) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
KHG26903 H C6H3(3,4-Cl) C6H3(3-Cl,4-F) Cl
　
실험예 1: 신경전달물질 수송체 결합 에세이( Neurotransporter binding assay )
1. hSERT 결합 에세이
세로토닌 수송체에 대한 화합물의 결합 에세이를 평가하기 위한 5-HT transporter binding assay는 HEK293 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 세로토닌 전송체막 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, USA) 및 방사선 동위원소 [3H]Imipramine (PerkinElmer)를 사용하여 수행하였다.
즉, 시험 약물, [3H]Imipramine 2 nM, 세로토닌 전송체 막 (9 ug/well), 및 120 mM NaCl 및 5 mM KCl을 포함하는 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4)을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고, 이를 27℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5%(w/v) PEI(polyethyleneimine)에 미리 적신 Filtermat A 유리섬유필터 (PerkinElmer)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고, 차가운 washing buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 154 mM NaCl) 용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 방사선량을 카운트하였다.
비특이적 결합은 200 uM imipramine (Sigma) 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 IC50 값은 7~8 단계 농도의 약물로부터 얻은 각각의 %-inhibition 값을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
2. hNET 결합 에세이
노르에피네프린 수송체에 대한 화합물의 결합 에세이를 평가하기 위한 NE transporter binding assay는 MDCK 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 노르에피네프린 막전송체 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, USA) 및 방사선 동위원소 [3H]Nisoxetine (PerkinElmer)를 사용하여 수행하였다.
즉, 시험 약물, [3H]Nisoxetine 6 nM, 노르에피네프린 전송체 막 (11 ug/well), 및 120 mM NaCl 및 5 mM KCl을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4)을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고, 이를 4℃에서 60 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5%(w/v) PEI에 미리 적신 Filtermat A 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 washing buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.9% NaCl) 용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 방사선량을 카운트하였다.
비특이적 결합은 1 uM desipramine 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 IC50 값은 7~8 단계 농도의 약물로부터 얻은 각각의 %-inhibition 값을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
3. hDAT 결합 에세이
도파민 수송체에 대한 화합물의 결합 에세이를 평가하기 위한 DA transporter binding assay는 CHO-K1 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 도파민 막전송체 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, USA) 및 방사선 동위원소 [3H]WIN35,428 (PerkinElmer)를 사용하여 수행하였다.
즉, 시험 약물, [3H]WIN35,428 8 nM, 도파민 전송체 막 (23 ug/well), 및 100 mM NaCl이 포함된 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4)을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고, 이를 4℃에서 120 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5%(w/v) PEI에 미리 적신 Filtermat A 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 washing buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.9% NaCl) 용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 방사선량을 카운트하였다.
비특이적 결합은 10 uM GBR-12909 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 IC50 값은 7~8 단계 농도의 약물로부터 얻은 각각의 %-inhibition 값을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
상기 얻어진 신경전달물질 수송체 결합 에세이 결과를 표준물질인 Fluoxetine과 비교하여 아래의 표 2에 나타내었다.
신경전달물질 수송체 결합 에세이 결과
화합물번호 hSERT　binding assay hNET binding assay hDAT　binding assay
%-inhibition　
(10uM)		 IC50 (nM) %-inhibition (10uM) IC50 (nM) %-inhibition (10uM) IC50 (nM)
Fluoxetine <50 3.58 79 2535 49 >10000
KHG26753 95 42.9 52 - 58 -
KHG26754 95 120.0 91 666.0 76 1950
KHG26756 79 271.0 85 339.0 54 -
KHG26757 83 97.5 86 153.0 58 -
KHG26765 98 112.0 90 1660.0 87 857
KHG26766 98 9.2 90 90.2 94 227
KHG26767 98 4.3 100 5.5 94 68.8
KHG26768 97 82.9 84 2299 90 985
KHG26769 100 21.6 94 1344 84 290
KHG26770 98 7.81 99 93.1 96 23.2
KHG26771 92 402 54 - 77 1683
KHG26772 96 357 90 3475 66 319
KHG26773 100 69.9 100 214 97 241
KHG26774 100 11.6 100 25.8 96 119
KHG26775 99 19.8 100 28.4 99 61.8
KHG26776 100 5.67 100 27.1 95 168
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 기존의 항우울제인 Fluoxetine는 3종류의 신경전달물질 수송체 중 일부에 대해서만 저해활성을 보일 뿐이고 3종 모두에 대하여 활성 저해 효과를 나타내지 못하는 반면, 본 발명의 화합물은 3 종류 신경전달물질 수송체 모두에 대하여 동시에 활성 저해 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 2: 신경전달물질 재흡수 저해 에세이( Neurotransporter reuptake inhibitory assay )
합성한 화합물의 신경전달물질 수송체에 대한 재흡수 저해 활성 (reuptake inhibitory activity)을 in vitro에서 시험하였다. 이 활성은 합성된 화합물이 세 종류의 단가아민 신경전달물질 수송체인 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌 수송체를 통한 신경전달물질의 재흡수를 차단하는 능력을 의미한다. 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌 재흡수 차단제 후보 물질에 대한 세포기반 검색을 위해, 실시간 형광분석 기기인 고효율 검색기 (high-throughput screening system) FDSS6000 (Functional Drug Screening System 6000)을 이용하였다. 본 실험예에서는 인간 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌 수송체가 각각 발현된 HEK293 세포주 (HEK-hDAT, HEK-hNET, HEK-hSERT)에 차단제를 처리한 후, 세포 내 단가아민 신경전달물질의 변화를 측정하여 IC50 값을 구하였다.
세포 배양과 준비
인간 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌 수송체가 각각 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (HEK-hDAT, HEK-hNET, HEK-hSERT; North Carolina-Chapel Hill 대학교 Bryan Roth 교수 제공)를 사용하여 합성된 화합물의 활성 검사를 진행하였다.
각 수송체가 안정적으로 발현된 HEK293 세포는 10%(v/v) 소태아 혈청 (fetal bovine serum), 페니실린 (penicillin, 100 U/ml), 및 스트렙토마이신 (streptomycin, 100 μg/ml)이 첨가된 둘베코 이글 배양액 (Dulbecco's modified Eagle's medium, Welgene, Daegu, Korea)을 사용하여 37℃, 5% 이산화탄소 가습 조건의 배양기에서 배양하였고, 3-4일에 한 번씩 계대하였다.
각 수송체를 발현하는 세포를 선별하기 위하여, HEK-hDAT 세포주에는 350 mg/ml, HEK-hNET 세포주에는 200 mg/ml, HEK-hSERT 세포주에는 500 mg/ml의 Geneticin G418 (Gibco, USA)을 첨가하여 배양하였다 (37℃, 5% 이산화탄소, 가습 조건의 배양기). FDSS6000 기기(Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japan)를 이용한 단가아민 재흡수 차단제 화합물 활성 검색 18-20시간 전에, 폴리-L-라이신 (poly-L-lysine, 0.05 mg/ml)으로 코팅된 96-웰 플레이트 (NUNC, Rochester, NY, USA)에 한 웰당 5 x 104 세포의 밀도로 분주하였다.
고효율 검색기 FDSS6000 을 이용한 측정과 데이터 분석
재흡수 저해 활성은 DA(도파민), NE(노르에피네프린), 및 5-HT(세로토닌)를 모방하고 형광염료로 표지된 지시약이 포함된 신경전달물질 수송체 흡수 에세이 키트 (Neurotransmitter Transporter Uptake Assay Kit, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 사용하여 차단제를 처리한 후, 지시약의 세포 내 재흡수를 형광신호로 측정하였다. 상기 지시약은 키트 내에 포함되어 있는 것을 사용하였다. 어세이 키트 내에는 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌을 모방하고 형광염료로 표지된 지시약이 가루형태로 포함되어 있으며, 이 지시약을HEPES 버퍼로 녹여서 실험에 사용하였다. 어세이 키트 내에는 한 종류의 지시약만 포함되어 있고, 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌 재흡수 실험에 모두 동일한 종류의 지시약을 사용하였다.
실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포를 96-웰 플레이트 자동 세척기 ELx405 Select CW (BioTek Instruments, Winooski, VT, USA)를 이용하여 HEPES 완충용액 (단위 mM: 150 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 Glucose, 10 HEPES, pH 7.4)으로 3회 세척한 후, 제조회사의 지침에 따라 만든 염료 용액을 넣고 바로 형광세기를 측정하였다. 형광으로 표지된 지시약의 재흡수는 FDSS6000 기기 (Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japan)를 이용하여 세포 내 지시약의 농도 변화에 따른 형광세기의 변화로 30분 동안 측정하였다.
세포 내 형광세기의 변화는, 형광세기의 측정을 시작한지 30분 후 측정한 최종 형광세기(Endpoint)로 구하였다. 자세한 형광 영상화 기술로는 컴퓨터로 제어 된 필터 휠 (filter wheel)을 이용하여 FDSS6000에 장착된 네 개의 크세논 램프 광원에서 조사된 여기 파장 440 nm의 빛을 세포에 선택적으로 노출시킨 후, 515 nm long-pass 필터를 통과하여 기기 안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지난 방출 형광을 디지털 형광 분석기로 520 nm에서 10초 마다 측정하였다.
저해 효과를 측정하기 위한 실험에서는 세포에 시험 약물을 15분 동안 37℃, 5% 이산화탄소 가습 조건의 배양기에서 전처리 한 후 제조회사의 지침에 따라 만든 염료 용액을 첨가하였다. 세포에 염료 용액을 첨가한 후 바로 형광세기를 측정하기 시작하였다. 30분 동안 세포 내 형광세기 변화를 측정하여 최종 형광세기(Endpoint)를 구하였다.
시험 물질을 처리하지 않은 대조군의 최종 형광세기(Endpoint)를 100%로 하였을 때 시험 물질에 대한 % 억제율 (% of control)을 계산하여 용량 반응 곡선 (dose-response curve)을 얻고 GraphPad Prism4 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) 프로그램의 Hill 식으로 피팅하여 IC50 값을 구하였다. hDAT, hNET, 및 hSERT를 위한 대조 약물로는 GBR12909, Nisoxetine 그리고 Fluoxetine (Tocris Bioscience, Ellisville, MO, USA)을 각각 사용하였다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마츠 사 (Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japan)에서 제공한 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
상기 얻어진 신경전달물질 재흡수 에세이 결과를 표준물질인 Fluoxetine과 비교하여 아래의 표 3에 나타내었다.
신경전달물질 재흡수 에세이 결과
화합물 번호 hSERT reuptake assay IC50 (nM) hNET reuptake assay IC50 (nM) hDAT reuptake assay IC50 (nM)
Fluoxetine 0.15 4.41 18.4
KHG26765 0.05 0.04 0.38
KHG26766 0.04 0.04 0.15
KHG26767 0.05 0.03 0.06
KHG26768 4.6 0.8 1.9
KHG26769 1.5 0.5 0.8
KHG26770 0.9 0.7 0.8
KHG26772 2.6 2.5 1.3
KHG26773 0.9 1.1 0.5
KHG26774 0.8 2.2 0.3
KHG26775 0.6 0.6 0.4
KHG26776 0.7 0.5 0.3
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 기존의 항우울제인 Fluoxetine은 세로토닌 재흡수 저해 효과는 우수하지만, 다른 2 종의 신경전달물질의 재흡수 저해에는 큰 효과가 없는 반면, 본 발명의 화합물은 3종의 신경전달물질 모두에 대하여 동시에 재흡수 저해 활성이 우수함을 확인할 수 있다.

Claims (6)

  1. 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112013002332020-pat00010

    상기 식 중,
    R1은 수소, 또는 메틸이고,
    R2은 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지형 알킬, -COC6H5, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고, 상기 치환된 페닐 또는 벤질은 수소 원자 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 알킬, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택된 것으로 치환된 것이고,
    R3는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 치환된 페닐 또는 나프틸은 수소 원자 중 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 불소, 염소, 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된 것으로 치환된 것이고,
    X는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2은 수소, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 알킬, -COC6H5, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고, 상기 치환된 페닐 또는 벤질은 수소 원자 중 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택된 것으로 치환된 것이고,
    R3는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 치환된 페닐 또는 나프틸은 수소 원자 중 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 불소, 염소, 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된 것으로 치환된 것이고,
    X는 염소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, R1, R2, R3, 및 X가 표 4와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [표 4]
    Figure 112011069303670-pat00011

    Figure 112011069303670-pat00012

    Figure 112011069303670-pat00013
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항우울제 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 정신질환은 신경성 통증, 조울증, 정신분열증, 기분장애, 수면장애, 불안증, 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 또는 섭식장애인, 정신질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101651994B1 (ko) * 2014-01-29 2016-08-30 한국과학기술연구원 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN107646031B (zh) * 2015-05-20 2020-11-17 综合研究实验室瑞典股份公司 用作皮质儿茶酚胺能神经传递调节剂的氮杂环丁烷衍生物
US10875829B1 (en) 2016-11-18 2020-12-29 Integrative Research Laboratories Sweden Ab Azetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
WO2021241876A1 (ko) 2020-05-29 2021-12-02 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 카복사미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4159718A4 (en) 2020-05-29 2023-10-04 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation SULFONAMIDE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME AS ACTIVE INGREDIENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF MENTAL ILLNESS
CN116057053A (zh) 2020-05-29 2023-05-02 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 含至少一个n的5元杂芳基衍生物和含其为活性成分用于预防或治疗精神障碍的药物组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060019587A (ko) * 2003-06-11 2006-03-03 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체
KR20060124756A (ko) * 2004-02-17 2006-12-05 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 치환된 아제티딘 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도
KR20100039413A (ko) * 2007-07-27 2010-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
WO2010059390A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005027861D1 (de) * 2004-09-03 2011-06-16 Athersys Inc Trizyklische heteroaryl-piperazine, pyrrolidine und azetidine als serotonin-rezeptor-modulatoren
EP2265578B1 (en) 2008-03-04 2015-09-16 Vernalis (R&D) Ltd. Azetidine derivatives
US8642583B2 (en) * 2008-10-30 2014-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
US8173650B2 (en) * 2009-05-27 2012-05-08 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for P110 delta, and methods of use
CA2789711C (en) 2010-02-17 2014-08-05 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060019587A (ko) * 2003-06-11 2006-03-03 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체
KR20060124756A (ko) * 2004-02-17 2006-12-05 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 치환된 아제티딘 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도
KR20100039413A (ko) * 2007-07-27 2010-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
WO2010059390A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor

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