CN1871208A - 作为大麻素受体调节剂的芳烷基胺 - Google Patents

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S·K·沙
张进光
亓宏博
W·K·哈格曼
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Abstract

结构式(I)的新化合物是大麻素－1(CB1)受体的拮抗剂和/或反相激动剂，并且可用于治疗、预防和抑制CB1受体介导的疾病。本发明化合物可在精神病、记忆缺陷、认知病症、偏头痛、神经病、包括多发性脑脊髓硬化症和Guillain－Barre综合症的神经－炎性病症和病毒性大脑炎的炎性后遗症、大脑血管障碍，以及脑外伤、焦虑症、抑郁、癫痫、帕金森病、运动病症和精神分裂症的治疗中可以用作主要的有效药物。所述化合物还可以用于治疗物质依赖病症，包括酒精和尼古丁瘾，治疗肥胖或进食疾病，以及治疗哮喘、便秘、慢性肠道假性梗阻和肝硬化。

Description

作为大麻素受体调节剂的芳烷基胺
发明背景
几个世纪以来大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物一直被用于药物和调养用途。已经确定大麻和大麻粉中的主要活性成分为Δ9-四氢大麻醇(Δ9-THC)。详细的研究揭示Δ9-THC和大麻素族的其它成员是通过被称作CB1和CB2的两个G-蛋白偶合的受体进行生物作用的。CB1受体主要发现于中心和末梢神经系统中，其次较少地发现于若干末梢器官中。CB2受体主要发现于淋巴组织和细胞中。三个由花生四烯酸衍生而来的作为大麻素受体的内生配体(anandamide、2-花生四烯酰基丙三醇和2-花生四烯酰基丙三醇醚)已经被鉴定出来。每个配体都是活性与Δ9-THC相似的激动剂，其活性包括镇静、降低体温、肠静止、止痛、无痛、强直性昏厥、止吐和增强食欲。
目前在治疗进食病症的临床试验中，至少有两种特性在于反向激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)和3-(4-氯苯基-N’-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(SLV319)。仍需要具有适合用作人体药物的药物动力学和药效性质的有效的低分子量CB1调节剂。
美国专利US 5,624,941；6,028,084；和6,509,367；PCT公布的WO98/43636和WO98/43635，以及EP-658546中公开了具有抗大麻素受体活性的取代吡唑。
PCT公布的WO 03/077847中公开了可用作CB1受体调节剂的取代酰胺化合物。美国专利US 4,973,587、US 5,013,837、US 5,081,122和US 5,112,820、US 5,292,736中公开了具有抗大麻素受体活性的氨基烷基吲哚衍生物。
其它大麻素受体调节化合物公开于WO 01/70700、WO02/076949；WO 03/026647；WO 03/026648；WO 03/027069；WO03/027076；和WO 03/027114中。引用主要的结构性参考内容。
本发明的化合物为大麻素-1(CB-1)受体的调节剂，并且适用于治疗、预防和抑制由大麻素-1(CB-1)受体介导的疾病。本发明的化合物为CB1受体的拮抗剂或反向激动剂。本发明涉及这些化合物的用于调节大麻素-1(CB1)受体的用途。正如所指出的，本发明的化合物在精神病、记忆缺陷、认知病症、偏头痛、神经病、包括多发性脑脊髓硬化症和Guillain-Barre综合症的神经-炎性病症和病毒性大脑炎、大脑血管障碍的炎性后遗症，以及脑外伤、焦虑症、抑郁、癫痫、帕金森病、运动病症和精神分裂症的治疗中可以用作主要的有效药物。所述化合物还可以用于治疗物质依赖病症，例如与鸦片、酒精、大麻和尼古丁有关的病症。所述化合物还可以通过抑制摄取过量食物和因此所导致的肥胖以及与之相连的并发症(包括左心室肥大)而用于治疗进食疾病。所述化合物还可以用于治疗便秘和慢性肠道假性梗阻，以及用于治疗哮喘和肝硬化。
发明概述
本发明涉及通式(I)的取代的芳烷基胺衍生物
其立体异构体和药学上可接受的盐，所述化合物是大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂和/或反向激动剂并且可以用于治疗、预防或抑制由大麻素-1(CB-1)受体所介导的疾病。本发明涉及这些新化合物用于选择性拮抗大麻素-1(CB1)受体的用途。正如所指出的，本发明的化合物在精神病、记忆缺陷、认知病症、偏头痛、神经病、包括多发性脑脊髓硬化症和Guillain-Barre综合症的神经-炎性病症和病毒性大脑炎、大脑血管障碍的炎性后遗症，以及脑外伤、焦虑症、抑郁、癫痫、帕金森病、运动病症和精神分裂症的治疗中可以用作主要的有效药物。所述化合物还可以用于治疗物质依赖病症，例如与鸦片、酒精、大麻和尼古丁有关的病症，包括戒烟。所述化合物还可以用于治疗肥胖或者与摄取过量食物有关的进食疾病以及与之相连的并发症，包括左心室肥大。所述化合物还可以用于治疗便秘和慢性肠道假性梗阻。所述化合物还可以用于治疗肝硬化。所述化合物还可以用于治疗哮喘。
本发明还涉及这些病症的治疗，以及本发明的化合物用于制备用于治疗这些病症的药物的用途。本发明还涉及以式I化合物与其它目前可用的药物(包括sivmastatin和PYY 3-36)的组合来治疗这些病症。
本发明还涉及包含所述化合物之一作为活性成分的药物制剂。
本发明进一步涉及制备式I化合物的方法。
发明详述
本发明的化合物如结构式I所示：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，R1选自：氢；未取代或者被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基；卤素；和-ORd。
在该实施方案的一种类型中，R1选自：氢、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、卤素、羟基、甲氧基和乙氧基。
在该类型的一个小类中，R1选自：氢、甲基和卤素。
在另一个小类中，R1为氢。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自：氢、C1-4烷基和芳基；其中所述烷基和芳基部分为未取代或者被1、2或3个Re取代基取代。
在该实施方案的一种类型中，R2选自：氢、甲基、乙基、异丙基和苯基；其中所述烷基和苯基部分为未取代或者被1、2或3个Re取代基取代。
在该类型的一个小类中，R2选自：甲基、乙基和苯基。
在另一个小类中，R2为甲基。
在又一个实施方案中，R3选自：氢，和未取代或者被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基。
在该实施方案的一种类型中，R3选自：氢和甲基。
在该类型的一个小类中，R3为氢。
在一个实施方案中，R4选自：氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基羰基、C3-10环烷基、芳基-C1-6烷基-和杂芳基-C1-6烷基-；其中每个烷基、链烯基和炔基部分为未取代或者被1～4个独立选自Ra的取代基所取代，并且每个环烷基部分为未取代或者被1、2或3个独立选自Rb和氧代的取代基所取代。
在该实施方案的一种类型中，R4选自：氢、C1-10烷基、C1-5烷氧基羰基、C3-10环烷基、芳基-C1-3烷基-和杂芳基-C1-3烷基-；其中每个烷基部分为未取代或者被1～4个独立选自Ra的取代基所取代，并且每个芳基、杂芳基和环烷基部分为未取代或者被1、2或3个独立选自Rb和氧代的取代基所取代。
在该类型的一个小类中，R4选自：C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C3-6环烷基、芳基-C1-3烷基-和杂芳基-C1-3烷基-；其中每个烷基部分为未取代或者被1～2个独立选自Ra的取代基所取代，并且每个芳基、杂芳基和环烷基部分为未取代或者被羟基或氧代取代基所取代。
在该类型的又一个小类中，R4选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-乙基丙基、C1-5烷基、1-羟基环丁基、1-羟基环戊基、1-羟基环己基、氰基甲基、1，1-二甲基-氰基-甲基、吡唑基甲基-、三唑基甲基-、2-氧代吡啶-1-基-甲基-、1，1-二甲基-1-吡唑-1-基-甲基、1，1-二甲基-三唑基-甲基；其中每个烷基部分为未取代或者被1～2个独立选自Ra的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R4选自：氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基羰基和C3-10环烷基；其中每个烷基、链烯基和炔基部分为未取代或者被1～4个独立选自Ra的取代基所取代，并且每个环烷基部分为未取代或者被1、2或3个独立选自Rb的取代基所取代。
在该实施方案的一种类型中，R4选自：氢、C1-10烷基、C1-5烷氧基羰基和C3-10环烷基；其中每个烷基部分为未取代或者被1～4个独立选自Ra的取代基所取代，并且环烷基部分为未取代或者被1、2或3个独立选自Rb的取代基所取代。
在该类型的一个小类中，R4选自：C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基和C3-6环烷基；其中每个烷基部分为未取代或者被1～2个独立选自Ra的取代基所取代，并且环烷基部分为未取代或者在1-位上被羟基取代。
在该类型的另一个小类中：R4选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-乙基丙基、C1-5烷基、1-羟基环丁基、1-羟基环戊基和1-羟基环己基；其中每个烷基部分为未取代或者被1～2个独立选自Ra的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，R5选自：氢，和未取代或者被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基。
在该实施方案的一种类型中，R5选自：氢，甲基和三氟甲基。
在一个小类中，R5为氢。
在本发明的一个实施方案中，Ar1选自：C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基；其中：烷基、链烯基和炔基为未取代或者被1～3个独立选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基所取代；环烷基和环杂烷基为未取代或者被1～4个独立选自Rb和氧代的取代基所取代。
在该实施方案的一种类型中，Ar1选自：C1-10烷基、C3-10环烷基、环杂烷基、苯基和杂芳基；其中：烷基、链烯基和炔基为未取代或者被1～3个独立选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基所取代；环烷基和环杂烷基为未取代或者被1～4个独立选自Rb和氧代的取代基所取代。
在该类型的一个小类中，Ar1选自：C1-5烷基、C3-6环烷基；未取代或者在氮原子上被叔丁氧基羰基取代的哌啶基；未取代或者被1或2个卤素取代基取代的苯基；和未取代或者在碳上被1或2个卤素部分取代的吡啶基。
在另一个小类中，Ar1为未取代或者被1或2个选自氟和氯的卤素取代基取代的苯基。
在又一个小类中，Ar1为对氯苯基。
在本发明的一个实施方案中，Ar2选自：-ORd、-CO2Rd、C3-10环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基；其中环烷基、环杂烷基为未取代或者被1～4个独立选自Rb和氧代的取代基取代；芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基取代。
在本发明的该实施方案的一种类型中，Ar2选自：未取代或者被1～3个Rh取代基取代的C3-10环烷基-C1-6烷氧基；未取代或者被1～3个Rh取代基取代的苄氧基羰基；未取代或者被1～3个选自Rb和氧代的取代基所取代的C3-6环烷基；未取代或者被1～3个选自Rb和氧代的取代基所取代的吡咯烷基；未取代或者被1～3个选自Rb和氧代的取代基所取代的苯并异唑基；未取代或者被1～3个选自Rb和氧代的取代基所取代的二氢吲哚基；未取代或者被1～3个选自Rb和氧代的取代基取代的2，3-二氢-1H-吲哚基；未取代或者被1～3个选自Rb和氧代的取代基所取代的3，4-二氢喹啉基；未取代或者被1～3个选自Rb和氧代的取代基所取代的1H-吲唑基；未取代或者被1～3个Rb取代基所取代的苯基；未取代或者被1～3个Rb取代基所取代的1H-吲哚基；未取代或者被1～3个Rb取代基所取代的吡啶基；未取代或者被1～3个Rb取代基所取代的三唑基；未取代或者被1～3个Rb取代基所取代的哒嗪基；未取代或者被1～3个Rb取代基所取代的嘧啶基；未取代或者被1～3个Rb取代基所取代的苯硫基；未取代或者被1～3个Rb取代基所取代的7-氮杂四氢吲哚基；未取代或者被1～3个Rb取代基取代的苯并异唑基；未取代或者被1～3个Rb取代基取代的吲哚基，和未取代或者被1～3个Rb取代基取代的苯并三唑基。
在另一种类型中，Ar2选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被1～3个独立选自Rb的取代基取代。
在该类型的一小类中，Ar2选自：未取代或者被1～3个Rb取代基取代的苯基；和未取代或者被1～3个Rb取代基取代的吡啶基。
在该类型的另一小类中，Ar2选自：未取代或者被Rb取代基取代的苯基；和未取代或者被1个Rb取代基取代的吡啶基。
在又一个小类中，Ar2为3-氰基苯基。
在本发明的一个实施方案中，Ar3选自：环烷基、芳基和杂芳基；其中环烷基、芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基取代。
在该实施方案的一个类型中，Ar3选自：环己基、苯基和吡啶基；其中环己基、苯基和吡啶基为未取代或者被1～3个独立选自Rb的取代基取代。
在该类型的一个小类中，Ar3为未取代或者被1或2个选自于下列基团的基团所取代的环己基或苯基：卤素、氰基、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CO2CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)N(CH3)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、三唑基、-NH-Rd，其中苯基和杂芳基部分为未取代的或者被选自卤素、甲基、氰基和氨基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，Ar3选自：芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1～4个独立选自Rb的取代基取代。
在该实施方案的一个类型中，Ar3选自：苯基和吡啶基；其中苯基和吡啶基为未取代的或者被1～3个独立选自Rb的取代基取代。在该类型的一个小类中，Ar3为未取代的或者被1或2个卤素取代基取代的苯基。
在本发明的一个实施方案中，X选自：键、-C1-4烷基、氧、硫、-NRc-，条件是当X为氧、硫或者-NRc-时，则R1为氢或者C1-4烷基且Ar2不为-ORd。
在该实施方案的一个类型中，X选自：键、-C1-4烷基、氧、硫，条件是当X为氧或硫时，则R1为氢或者C1-4烷基且Ar2不为-ORd。
在该类型的一个小类中，X选自：键、-CH2-、氧、硫，条件是当X为氧或硫时，则R1为氢或者C1-4烷基且Ar2不为-ORd。
在另一个小类中，X为-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-ORd、-NRcS(O)mRd、卤素、-SRd、-S(O)mRd、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3和环杂烷基。
在该实施方案的一个类型中，每个Ra独立地选自：-ORd、-NHS(O)2Rd、卤素、-SRd、-S(O)2Rd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NRcRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NRcRd、-CF3和-OCF3。
在该类型的一个小类中，每个Ra独立地选自：羟基、甲氧基、卤素、甲硫基、甲基磺酰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、-CN、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-CF3和-OCF3。
在另一个小类中，每个Ra独立地选自：羟基、甲氧基、卤素、甲基磺酰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、甲氧基羰基、-CN、-NHC(O)CH3和-NHC(O)OC(CH3)3。
在本发明的一个实施方案中，每个Rb独立地选自：Ra、-C1-10烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中芳基和杂芳基部分为未取代的或者被1、2或3个独立选自Rf的取代基取代。
在该实施方案的一个类型中，每个Rb独立地选自：Ra、C1-3烷基、苯基、和杂芳基，其中芳基和杂芳基部分为未取代的或者被1或2个独立选自Rf的取代基取代。
在该类型的一个小类中，每个Rb独立地选自：羟基、甲氧基、卤素、甲硫基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、-CN、-CF3、-OCF3、-CH3、-OCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)N(CH3)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、三唑基、-NH-Rd，其中苯基和杂芳基部分为未取代的或者被选自卤素、甲基、氰基和氨基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，每个Rb独立地选自：Ra、-C1-10烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基。
在该实施方案的一种类型中，每个Rb独立地选自：Ra和-C1-3烷基。
在该类型的一个小类中，每个Rb独立地选自：羟基、甲氧基、卤素、甲硫基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、-CN、-CF3、-OCF3和甲基。
在本发明的一个实施方案中，Rc和Rd独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、环烷基、环烷基-C1-10烷基、环杂烷基、环杂烷基-C1-10烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基和杂芳基-C1-10烷基；或者Rc和Rd与其所连接的原子(多个)一起形成含有0～2个另外的杂原子的4～7元杂环，其中所述的杂原子独立地选自氧、硫和N-Rg；其中：每个Rc和Rd可以为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代。
在该实施方案的一种类型中，Rc和Rd独立地选自：氢、C1-10烷基、环烷基、环烷基-C1-10烷基、环杂烷基、环杂烷基-C1-10烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基和杂芳基-C1-10烷基；其中：每个Rc和Rd可以为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代。
在该实施方案的一种类型中，Rc选自氢和甲基，且Rd选自：氢、C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-3烷基、环杂烷基、环杂烷基-C1-3烷基、苯基、吡啶基、三唑基、吡唑基、苯基-C1-3烷基、吡啶基-C1-3烷基、三唑基-C1-3烷基、吡唑基-C1-3烷基；其中每个Rc和Rd可以为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代。
在该类型的一个小类中，Rc选自氢和甲基，且Rd选自：氢、C1-4烷基、环烷基甲基、苯基、吡啶基、三唑基、吡唑基、苄基和吡啶基甲基；其中每个Rc和Rd可以为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代。
在该实施方案的一种类型中，Rc选自氢和甲基，且Rd选自：氢、C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-3烷基、环杂烷基、环杂烷基-C1-3烷基、苯基、吡啶基、苯基-C1-3烷基、和吡啶基-C1-3烷基；其中每个Rc和Rd可以为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代。
在该类型的一个小类中，Rc选自氢和甲基，且Rd选自：氢、C1-4烷基、环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基和吡啶基甲基；其中每个Rc和Rd可以为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，每个Re独立地选自：羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基羰氧基、卤素和氰基。
在本发明的一个实施方案中，每个Rf独立地选自：卤素、甲基、氰基和氨基。
在该实施方案的一种类型中，Rf选自氯、溴、甲基、氰基和氨基。
在本发明的另一个实施方案中，Rg选自：C1-10烷基和-C(O)Ri。
在该实施方案的一个类型中，Rg为甲基或-C(O)Ri。
在该实施方案的一种类型中，Rg为甲基。
在本发明的又一个实施方案中，每个Rh独立地选自：卤素、C1-10烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-CN、-NO2、-CF3和-OCF3。
在该实施方案的类型中，每个Rh独立地选自：卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-S-CH3、-CN、-CF3和-OCF3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ri独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、环烷基、环烷基-C1-10烷基、环杂烷基、环杂烷基-C1-10烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基和杂芳基-C1-10烷基。
在该实施方案的一种类型中，每个Ri独立地选自：氢、C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-3烷基、环杂烷基、环杂烷基-C1-3烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-3烷基和杂芳基-C1-3烷基。
在该类型的一个小类中，每个Ri独立地选自：氢和甲基。
在本发明的一个实施方案中，m选自1和2。在该实施方案的一种类型中，m为2。在另一种类型中，m为1。
本发明的另一个实施方案涉及通式II的化合物：
Figure A20048003151200301
其立体异构体及药学上可接受的盐。
“烷基”以及具有词头“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基意指可以为直链或支链或者其组合的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“链烯基”意指含有至少一个碳-碳双键并且可以为直链或支链或者其组合的碳链。链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键并且可以为直链或支链或者其组合的碳链。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”意指单-或双环或者桥接的饱和碳环，每个碳环具有3～10个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢化萘基、十氢化萘基等。
“芳基”意指仅含有碳原子的单-或双环的芳香族环。芳基的例子包括苯基、萘基等。
“杂芳基”意指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单-或双环的芳香族环，并且每个环含有5～6个原子。杂芳基的例子包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基(thiophenyl)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、四氢吲哚基、唑烷基等。杂芳环可以在一个或多个碳原子上被取代。在本发明的一个实施方案中，杂芳基为吡啶基、咪唑基和噻吩基。
“环杂烷基”意指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单-或双环或者桥接的饱和环，并且每个所述的环具有3～10个原子，每个原子中的键合点可以为碳或氮。“环杂烷基”的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡喃基、四氢呋喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、吗啉基、二烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、全氢氮杂基、四氢呋喃基、1-硫-4-氮杂-环己烷(硫代吗啉基)、六氢噻吩并吡啶基、噻酚并吡啶基、氮杂环庚烷基、3，4-二氢喹啉基、1H-吲唑基、1H-吲哚基等。所述术语还包括非芳香族的部分饱和的单环环，例如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或者N-取代的-(1H，3H)-嘧啶2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。该环杂烷基环可在环碳原子和/或环氮原子上被取代。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
当在任何成分中或者式I中的任何变量(例如，R1、Rd等)出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其它每次出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定的化合物时才是允许的。
根据本公开内容中所用的标准命名法，首先描述指定侧链的端基部分，之后是指向连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于：
Figure A20048003151200311
在对本发明的化合物的选择中，本领域的一个普通技术人员可以认识到要遵照公知的化学结构连接性和稳定性来选择各种取代基，即，R1、R2等。
术语“取代的”应该被认为包括被指定的取代基多次取代。在公开或要求了多个取代基部分的情况下，所述被取代的化合物可以被一个或多个公开或要求的取代基部分单次或多次独立地取代。对于独立地取代，其意指所述的(两个或多个)取代基可以相同或不同。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此可以作为消旋体和外消旋混合物、单独的对映异构体、非对映体的混合物和单独的非对映体而存在。本发明意指包括式I化合物的所有的这种同分异构体形式。
本文中描述的一些化合物含有烯属双键，除非另外说明，其意指包括E和Z两种几何异构体。
互变异构体被定义为从化合物的一个原子向化合物的另一个原子进行快速质子迁移的化合物。本文中描述的一些化合物可以作为具有不同的氢连接点的互变异构体而存在。这种例子可以是已知为酮-烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。单独的互变异构体及其混合物包括在式I化合物中。
可以通过例如从适当的溶剂，例如MeOH或醋酸乙酯或其混合物中分步结晶式I化合物而将其分离为对映异构体的非对映异构对。如此得到的对映异构体对可以通过传统方式，例如使用光学活性胺作为拆分剂或者在手性HPLC柱上分离为单独的立体异构体。
可选地，通式I化合物的任何对映异构体都可以通过立体有择合成法，使用已知结构的光学纯的原料或者试剂而获得。
而且，本发明化合物的一些结晶形式可以作为多晶型物存在，其同样也意图包括在本发明中。此外，本发明的一些化合物还可以与水或者常规有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也包括在本发明的范围内。
通常作为对应异构纯制剂来给药本发明的化合物。可以通过许多种传统方法中的任何方法将外消旋化合物分离为单独的对映异构体。这些方法包括手性色谱法，其由手性助剂衍生而来，之后通过色谱或结晶作用分离，和非对映异构体盐的分步结晶。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制得的盐。由无机碱衍生而来的盐可以选自铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰盐、钾、钠、锌等，例如铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生而来的盐包括下述物质的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺酸、羟基胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。术语“药学上可接受的盐”还包括所有可接受的盐，例如醋酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、重碳酸盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴、溴化物、甲基硝酸盐、乙二胺四乙酸钙、甲基硫酸盐、右旋樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二氢氯化物、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸、双羟萘酸盐(pamoate)(双羟萘酸盐(embonate))、月桂基硫酸盐(estolate)、棕榈酸盐、甲磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、gluceptate、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸、硬脂酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、硫酸盐、hexylresorcinate、碱式醋酸盐、哈胺(hydrabamine)、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、8-氯茶碱盐、碘化物、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、triethiodide、乳酸盐、panoate、戊酸盐等，其可以作为剂量形式来使用，用以改变溶解或水解特性，或者可以用在缓释或者前提药物制剂中。
应该理解，如本文中所用的，涉及的式I化合物还意指包括药学上可接受的盐。
本发明的化合物是CB1受体的调节剂。尤其，结构式I的化合物是CB1受体的拮抗剂或者反向激动剂。
“激动剂”是一种与受体结合并且模拟内生性调节化合物的作用，例如收缩、放松、分泌、酶活性变化等的化合物(激素、神经递质或合成化合物)。“拮抗剂”是一种缺乏内在调节活性的化合物，其通过干扰与内生性激动剂的结合或者抑制激动剂的作用而产生作用。“反向激动剂”是一种作用于受体但是产生与特定受体的激动剂相反的作用的化合物。
本发明的化合物是CB1受体的调节剂，并且同样可以在精神病、记忆缺陷、认知病症、偏头痛、神经病、包括多发性脑脊髓硬化症和Guillain-Barre综合症的神经-炎性病症和病毒性大脑炎、大脑血管障碍的炎性后遗症，以及脑外伤、焦虑症、抑郁、癫痫、帕金森病、运动病症和精神分裂症的治疗中用作主要的作用药物。所述化合物还可以用于治疗物质依赖病症，例如与鸦片、酒精、大麻和尼古丁有关的疾病。所述化合物还可以用于治疗与摄取过量食物有关的肥胖或者进食疾病以及与之相连的并发症，包括左心室肥大。所述化合物还可以用于治疗便秘和慢性肠道假性梗阻。所述化合物还可一用于治疗肝硬化。所述化合物还可以用于治疗哮喘。
本发明还涉及一种治疗由大麻素-1受体介导的疾病的方法，其包括向需要该治疗的病人给药治疗有效量的结构式I的化合物。本发明的一个实施方案涉及一种治疗由大麻素-1受体介导的疾病的方法，其包括向需要该治疗的病人给药治疗有效量的结构式I的化合物，其中所述由大麻素-1受体介导的疾病选自：精神病、记忆缺陷、认知病症、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病、大脑血管障碍、脑外伤、焦虑症、抑郁、癫痫、帕金森病、精神分裂症、物质依赖病症、便秘、慢性肠道假性梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖、以及其它与摄取过量食物有关的进食疾病。在该实施方案的一种类型中，由大麻素-1受体介导的疾病选自肥胖、易饿病和强迫性进食疾病。在该类型的一个小类中，与摄取过量食物有关的进食疾病为肥胖。
在另一方面中，本发明涉及一种有肥胖危险的人预防肥胖的方法，其包括向所述个体给药约0.001mg～约100mg本发明的化合物/kg。
术语“给药...”和/或“给药”化合物应该理解为意指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前体药物。
通过向需要该治疗或预防的病人给药有效量的结构式I的化合物来给药结构式I的化合物，用以实行本发明的治疗方法。使用公知的风险系数确定对根据本发明的方法进行预防性给药的需要。在最后的分析中，由负责病例的医师确定单个化合物的有效量，但是要取决于例如所要治疗的准确的疾病、疾病的严重性和病人所患的其它疾病或病症、所选的给药其它药物的途径和病人可能需要的伴随治疗，以及医师判断的其它因素。
本化合物在这些疾病或病症中的效用可以在文献中已经报道的动物疾病模型中予以说明。下面是这种动物疾病模型的例子：a)抑制大鼠体内对食物的摄取和所导致的体重降低(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)减少狨猴体内对甜食的摄取(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)减少小鼠体内对蔗糖和乙醇的摄取(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)提高大鼠体内的运动效能和进行调节(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，151，25-30)；e)小鼠体内自发的运动效能(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)减少小鼠体内的麻醉性自给药(Sci.1999，283，401-404)；g)绵羊和豚鼠的支气管过响反应，作为各种哮喘期的模型(例如，参见W.M.Abraham等，“α4-Integrins mediate antigen-induced latebronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness insheep.”J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne和P.P.Piper，“Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchialhyperresponsiveness in the guinea-pig.”Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)血管舒张状态在由四氯化碳诱发的提前性肝硬化中的间介作用(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)；i)阿米替林-诱发的猕猴的便秘有利于评价轻泻剂(Biol.Pharm.Bulletin(日本)，2000，23(5)，657-9)；i)儿科慢性肠道假性梗阻的神经病理学和涉及儿科慢性肠道假性梗阻的神经病理学的动物模型(Journal ofPathology(英国)，2001，194(3)，277-88)。
当然，式I化合物的预防或治疗剂量根据所要治疗的病症的性质和严重程度变化，并且根据特定的式I化合物以及其给药途径而变化。其还根据年龄、体重和病人个体的反应而变化。通常，每千克哺乳动物体重每日的剂量范围为约0.001mg～约100mg，在一个实施方案中，剂量范围为0.01mg～约50mg/kg，在另一个实施方案中，剂量范围为0.1～10mg/kg，每种情况都可以单次或分剂量给药。另一方面，在一些病例中还可能有必要使用超出这些限量的剂量。
在使用用于静脉给药的组合物的情况下，适当的剂量范围为约0.001mg～约100mg，在一个实施方案中为0.01mg～约50mg，在另一个实施方案中为0.1mg～10mg式I化合物/kg体重/每日。
在使用口服给药的组合物的情况下，适当的剂量范围为，例如约0.01mg～约1000mg式I化合物/日，在一个实施方案中，剂量范围为约0.1mg～约10mg/。对于口服给药，所述组合物优选以含有0.01～1,000mg，优选0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000mg活性成分的片剂形式提供，针对所要治疗的病人的症状调节所述剂量。
可以使用用于眼部给药的、在可接受的眼炎用配方中包含0.001～1重量％式I化合物的溶液或悬浮液的眼炎用制剂。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含式I化合物和药学上可接受的载体。正如药物组合物中一样，术语“组合物”意图包括一种包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)，以及任何通过下述方式得到的产品的产品，其中所述方式为由任意两种或多种成分组合、络合或者聚集，或者由一种或多种成分离解，或者由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用而直接或间接形成产品。因此，本发明的药物组合物包括由式I化合物、附加的活性成分和药学上可接受的赋形剂混合而得的任何组合物。
可以使用任何适当的给药途径向哺乳动物，尤其是人或宠物动物例如狗或猫给药有效剂量的本发明的化合物。例如，可以使用口服、直肠、局部、肠道外、眼部、肺部、鼻等给药。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、膏、软膏、气溶胶等。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，还可以含有药学上可接受的载体以及任选的其它治疗成分。“药学上可接受的”意指所述载体、稀释剂或赋形剂必须与所述配方的其它成分配伍，并且对其赋形剂没有毒害。所述组合物包括适于口服、直肠、局部、肠道外(包括皮下、肌肉内和静脉)、眼部(眼)、肺部(气溶胶吸入剂)或鼻给药的组合物，但是在任何给定的情况下，最适合的途径要取决于治疗病症的性质和严重程度和取决于活性成分的性质。其可以方便地以单位剂型的形式存在并且可以通过药物领域中公知的任何方法制备。
为了吸入给药，从加压包装或喷雾器中以气溶胶喷射形式供给本发明的化合物。所述化合物还可以以可以配制的粉末形式供给，并且可以在吸入式粉末吸入装置的帮助下吸入所述粉末。优选的吸入供给系统是计量式剂量吸入气溶胶，其可以配制成式I化合物在适当的发射剂(例如碳氟化合物或碳氢化合物)中的悬浮剂或溶液，和干粉末吸入(DPI)气溶胶，其可以配制成含或不含附加赋形剂的干粉。
式I化合物的适当的局部给药配方包括经皮肤的装置、气溶胶、膏、溶液、软膏、凝胶、洗剂、撒布粉等。含有本发明化合物的局部给药的药物组合物在与药学上可接受的载体的混合物中通常包括约0.005％～5重量％的活性化合物。用于给药本发明化合物的皮肤贴包括本领域普通技术人员公知的那些方法。为了以皮肤供给系统给药，在整个给药方案中当然应该连续而非间歇地剂量给药。
在实际使用中，式I化合物可以作为活性成分按照传统的药物花盒方法与哟阿武载体混合。取决于希望的用于给药，例如口服或肠道外(包括静脉内)的制剂的形式，载体可以采取很多种形式。在口服剂型的制备中，在口服液体制剂，例如悬浮剂、酏剂和溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质，例如水、甘油、油、醇、增香剂、防腐剂、颜料等；或者在口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂的情况下，可以使用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等，其中固体口服制剂优于液体制剂。由于易于给药，因此片剂和胶囊代表了最有利的、使用固体药物载体的口服剂量单位形式。如果希望，还可以通过标准水性或非水性方法涂覆片剂。
除了上面列出的常用剂型外，式I化合物还可以通过受控的释放方式和/或供给装置，例如美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,630,200和4,008,719中描述的那些装置给药。
适于口服给药的本发明的药物组合物可以作为分散的单元给出，例如胶囊(包括定时释放和持续释放配方)、丸剂、扁胶剂、粉末、颗粒和片剂，其中各自都含有预定量的活性成分，可以作为粉末或颗粒或水性液体、非水性液体中的溶液或悬浮剂给出，作为水包油或油包水型液体乳剂，包括酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆和乳液。这种组合物可以通过药学方法中的任何一种方法制备，但是所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体相结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或精细分离的固体载体或两种载体均匀和密切混合起来，之后如果必要再将产物成型为希望的外形来制备所述组合物。例如，片剂可以通过压缩或模塑来制备，其中任选带有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在适当的机器中压缩易流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制备，其中还任选混合有粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。模塑片剂可以通过在适当的机器中模塑被惰性液体稀释剂润湿了的粉末化合物的混合物来制得。希望的是，每个片剂、胶囊或扁胶剂含有0.01～1,000mg、尤其是0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1,000mg活性成分，针对所要治疗的病人的症状调节所述剂量。
其它给药本发明化合物的适当方式包括注射、静脉用大药丸或灌输、腹膜内、皮下、肌肉和局部给药，所述方式带来或不会带来梗塞。
例证本发明的是一种包含任意一种上述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。同样例证本发明的是一种通过将任意一种上述化合物与药学上可接受的载体结合起来而制得的药物组合物。用以说明本发明的是一种用于制备药物组合物的方法，其包括将任意一种上述化合物与药学上可接受的载体结合起来。
服药量可以按照单次的日剂量给药，或者整个日剂量可以分为每日2、3或4次剂量。而且，基于用于给药的单个化合物的性质，服药量可以给药频率更少，例如每周一次、每周两次、每月一次等。当然，对于给药频率更少的情况而言单位剂量应该相应地更大。
当经由鼻内途径、皮肤途径、通过直肠或阴道栓剂，或者通过连续的静脉溶液给药时，在整个给药方案过程中剂量给药当然应该连续而非间歇进行。
下面是式I化合物的代表性药物剂型的例子：
可注射的悬浮液(I.M.)    mg/mL      片剂            mg/片
式I化合物               10         式I化合物       25
甲基纤维素              5.0        微晶纤维素      415
Tween 80                0.5        聚烯吡酮        14.0
苄醇                    9.0        预胶凝淀粉      43.5
氯化苄烷铵              1.0        硬脂酸镁        2.5
注射用水，加至总体积1mL                            500
胶囊                    mg/胶囊    气溶胶          每罐
式I化合物               25         式I化合物       24mg
乳糖粉末                573.5      卵磷脂，
                                   NF Liq.Conc.    1.2mg
硬脂酸镁                1.5   三氯氟甲烷，NF    4.025g
                        600    二氯二氟甲烷，NF  12.15g
式I化合物可以与其它的用于治疗/预防/抑制或改善能够使用式I化合物的疾病或病症的药物结合使用。该其它药物可以通过其常用的途径和用量与式I化合物同时或依次给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了式I化合物外还含有该其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除式I化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。可以与式I化合物结合的其它活性成分的例子包括但不限于：精神病药、认知改进药、抗-偏头痛药、抗-哮喘药、抗炎药、抗焦虑药、抗帕金森药、抗癫痫药、食欲抑制剂、血清素再摄取抑制剂和其它抗肥胖药，以及抗糖尿病药、降脂药和降压药，其可以单独或在同一药物组合物中给药。
本发明还提供一种治疗或预防CB1受体调节剂介导的疾病的方法，该方法包括向需要该治疗或者有可能患CB1受体调节剂介导的疾病的病人给药一定量的CB1受体调节剂和一定量的一种或多种活性成分，这样其共同产生有效的缓解作用。
在本发明的进一步的方面中提供了一种药物组合物，其包含CB1受体调节剂和一种或多种活性成分，加上至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
这样，根据本发明的进一步的方面，提供了CB1受体调节剂和一种或多种活性成分的用途，其用于制备用以治疗或预防CB1受体调节剂介导的疾病的药物。因此在本发明的进一步或可选的方面中，提供了一种包含作为结合制剂的CB1受体调节剂和一种或多种活性成分的产品，其用来同时、分别或者依次用于治疗或预防CB1受体调节剂介导的疾病中。这种结合制剂可以例如为双包装形式。
应该理解，对于治疗或预防饮食疾病，包括肥胖、易饿病和强迫性饮食疾病，本发明的化合物可以与其它减食欲药结合使用。因此，本发明提供一种治疗或预防饮食疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的病人给药一定量的本发明化合物和一定量的减食欲药，这样其共同产生有效的缓解作用。
与本发明化合物结合使用的适当的减食欲药包括但不限于：氨苯唑啉、amphechloral、安非他明，、甲基苯异丙基苄胺、氯苯丁胺、氯苄苯丙胺、安妥明、clominorex、邻氯苯丁胺、cyclexedrine、右旋芬氟拉明、右旋苯丙胺、二乙胺苯丙酮、diphemethoxidine、N-乙基安非他明、苯丁吗酯、苯氟拉明、fenisorex、fenproporex、fludorex、fluminorex、糠基甲基安非他明、左旋苯丙胺、苯基六氢吡啶甲醇乙酸酯、氯苯咪吲哚、氯丙苯丙胺、metamfepramone、甲基苯异丙胺、去甲伪麻黄碱、pentorex、phendimetrazine、苯甲吗啉、苯丁胺、苯丙醇胺、picilorex和西布曲明；及其药学上可接受的盐。
减食欲药中特别适合的类型是卤代安非他明衍生物，包括氯苯丁胺、安妥明、邻氯苯丁胺、右旋芬氟拉明、苯氟拉明、picilorex和西布曲明；及其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗或预防肥胖的方法，该方法包括向需要该治疗的病人给药一定量的本发明化合物和一定量的另一种适用于治疗肥胖和与肥胖相关的病症的药剂，这样其共同产生有效的缓解作用。
与本发明化合物结合使用的适当的药剂包括但不限于：
(a)抗糖尿病药，例如(1)PPARγ激动剂，例如格列酮(如，环格列酮；达格列酮(darglitazone)；恩格列酮；isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮；罗格列酮；曲格列酮；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD和GW-0207、LG-100641和LY-300512等，和WO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685、03/027112、03/135602、03/048130、03/055867中公开的化合物等；(2)；双胍，例如丁二胍；二甲双胍；和苯乙基二胍等；(3)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如ISIS 113715，和WO 03/032916、WO 03/032983、WO 03/041729、WO03/05883中公开的那些物质；(4)磺酰脲类，例如醋磺环已脲；氯磺丙脲(chlorpropamide)；氯磺丙脲(diabinese)；优降糖(glibenclamide)；格列甲嗪；优降糖(glyburide)；谷胱甘肽；甲磺吡脲；glipentide；格列喹酮；glisolamide；甲磺氮卓脲；和甲苯磺丁脲等；(5)氯茴苯酸，例如瑞格列奈和nateglinide等；(6)α糖甙水解酶抑制剂，例如阿卡波糖；脂解素；卡米格列糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列糖；泊拉第霉素-Q；沙波司他丁；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14等；(7)α-淀粉酶抑制剂，例如t串联基因(tendamistat)、曲司他丁和Al-3688等；(8)胰岛素secreatagogues，例如linogliride；和A-4166等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，例clomoxir和etomoxir等；(10)A2拮抗剂，例如midaglizole；isaglidole；deriglidole；idazoxan；earoxan；和fluparoxan等；(11)胰岛素或胰岛素模拟剂，例如侧柏、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖氨酸脯氨酸胰岛素、甘氨酸精氨酸胰岛素、胰岛素锌悬浮液(长效和超长效的)；Lys-Pro胰岛素、GLP-1(73-7)(胰岛素调理素)；和GLP-1(7-36)-NH2)等；(12)非-噻唑烷二酮，例如JT-501和farglitazar(GW-2570/GI-262579)等；(13)PPARα/γ双效激动剂，例如BVT-142、CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB 219994和reglitazar(FTT-501)，和WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO99/38850、WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/004458、WO03/016265、WO 03/018010、WO 03/033481、WO 03/033450、WO03/033453、WO 03/043985、WO 03/053976中公开的那些物质；(14)其它胰岛素敏化药物；(15)VPAC2受体激动剂；(16)GLK调节剂，例如WO 03/015744中公开的那些物质；(17)类维生素A调节剂，例如WO 03/000249中公开的那些物质；(18)GSK 3β/GSK 3抑制剂，例如4-[2-(2-溴苯)-4-(4-氟苯-1H-咪唑-5-基]吡啶和WO 03/024447、WO03/037869、WO 03/037877、WO 03/037891、WO 03/068773、EP1295884、EP 1295885等中公开的那些化合物；(19)糖元磷酸酶(HGLPa)抑制剂，例如WO 03/037864中公开的那些物质；(20)ATP消耗促进剂，例如WO 03/007990中公开的那些物质；(21)TRB3抑制剂；(22)vanilloid受体配体，例如WO 03/049702中公开的物质；(23)降低血糖剂，例如WO 03/015781、WO 03/040114中公开的那些物质；(24)糖元合酶活化酶3抑制剂，例如WO 03/035663中公开的那些化合物；(25)和WO 99/51225和US 2003134890；和药剂，例如WO 01/24786、WO 03/059870中公开的那些物质；(26)如WO 03/057827中公开的胰岛素-响应DNA结合蛋白质-1(IRDBP-1)等；(27)环腺苷酸A2拮抗剂，例如WO 03/035639、WO 03/035640等中公开的那些物质；和
(b)降脂药，例如(1)胆汁酸多价螯合剂，例如胆苯烯胺、colesevelem、降脂树脂2号、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest；和Questran，等等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他丁(atorvastatin)、itavastatin、氟伐他丁、洛伐他丁、帕伐他丁、瑞伐他丁(rivastatin)、瑞舒伐他丁、西伐他丁和ZD-4522，尤其是西伐他丁等，以及WO 03/033481中公开的化合物；(3)HMG-CoA合成酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂，例如二氢甾烷醇酯、β-谷甾醇、固醇苷，例如tiqueside；和吖丁啶酮，例如二苯基氮杂环丁酮，等等；(5)酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如阿伐西米、eflucimibe、KY505、SMP 797、等等；(6)CETP抑制剂，例如JTT 705、torcetrapib、CP 532，632、BAY63-2149、SC 591、SC 795，等等；(7)角鲨烯合成酶抑制剂；(8)抗氧化剂，例如丙丁酚，等等；(9)PPARα激动剂，例如倍氯贝特、苯杂贝特、亚普洛贝特、氯贝特、星贝特(etofibrate)、非诺贝特、gemcabene和吉非贝齐、GW 7647、BM 170744、LY518674；和其它苯氧丙酸衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor，以及WO 03/033456、WO03/033481、WO 03/043997、WO03/048116、WO 03/053974、WO03/059864、WO 03/05875中公开的那些物质，等等；(10)FXR受体调节剂，例如GW 4064、SR 103912，等等；(11)LXR受体调节剂，例如GW 3965、T9013137和XTCO179628，以及US 20030125357、WO 03/045382、WO03/053352、WO 03/059874中公开的化合物，等等；(12)脂肪蛋白合成抑制剂，例如盐酸；(13)肾素血管紧张素系统抑制剂；(14)PPARδ部分激动剂，例如WO03/024395中公开的那些物质；(15)胆汁酸重吸收抑制剂，例如BARI 1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706，等等；(16)PPARδ激动剂，例如GW 501516和GW590735等，例如W097/28149、WO 01/79197、WO02/14291、WO 02/46154、WO02/46176、WO 02/076957、WO03/016291、WO 03/033493中公开的那些物质；(17)甘油三酸酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酸酯运输(MTTP)抑制剂，例如inplitapide、LAB687和CP346086，等等；(19)转录调节剂；(20)角鲨烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂(22)血小板凝集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟酸受体激动剂；(25)PPAR调节剂，例如WO99/07357、WO 99/11255、WO9912534、WO 99/15520、WO 99/46232、WO00/12491、WO 00/23442、WO 00/236331、WO 00/236332、WO 00/218355、WO 00/238553、WO01/25181、WO01/79150、WO 02/79162、WO 02/100403、WO02/102780、WO 02/081428、WO 03/016265、WO03/033453、WO03/042194、WO03/043997、WO 03/066581中公开的那些物质，等等；(26)烟酸结合的铬，如WO 03/039535中所公开的内容；(27)WO03/040114中公开的取代酸衍生物；(28)阿朴脂蛋白B抑制剂，例如WO 02/090347、WO 02/28835、WO 03/045921、WO 03/047575中公开的那些物质；(29)Xa因子调节剂，例如WO 03/047517、WO03/047520、WO 03/048081中公开的那些物质，等等；和
(c)降压剂，例如(1)利尿剂，如噻唑化物，包括氯噻酮、、克尿塞、二氯磺胺、氢氟甲噻嗪、茚磺苯酰胺和双氢克尿塞；髓袢利尿药，例如丁苯氧酸、利尿酸、腹安酸、andtorsemide；节钾剂，例如氨氯吡脒和氨苯蝶啶；和醛甾酮拮抗剂，例如安体舒通、epirenone等；(2)β-肾上腺素阻断剂，例如醋丁酰心安、氨酰心安、倍他洛尔、bevantolol、比索洛尔、bopindolol、卡替洛尔、卡未地洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、indenolol、美多心安、萘羟心安、奈必洛尔、环戊丁心安、心得乐、心得安、索他洛尔、tertatolol、tilisolol和噻吗洛尔，等等；(3)钙通道阻断剂，例如氨氯地平、阿雷地平、azelnidipine、巴尼地平、贝尼地平、双苯吡乙胺、cinaldipine、clevidipine、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、gallopamil、伊拉地平、拉西地平、lemildipine、乐卡地平、尼卡地平、硝苯吡啶、尼伐地平、硝苯吡酯、尼索地平、尼群地平、马尼地平、pranidipine和戊脉铵等；(4)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利；卡托普利；西那普利；地拉普利；依那普利；福新普利；imidapril；来诺普利；莫昔普利；奎那普利；quinaprilat；雷米普利；培哚普利；perindropril；quanipril；spirapril；tenocapril；群多普利和佐芬普利等；(5)中性肽链内切酶抑制剂，例如奥马曲拉、cadoxatril和ecadotril、fosidotril、sampatrilat、AVE7688、ER4030等；(6)内皮素拮抗剂，例如tezosentan、A308165和YM62899等；(7)血管扩张剂，例如肼苯哒嗪、长压宁、长压丁和烟醇等；(8)血管紧张素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、pratosartan、泰叟沙坦、替米沙坦、缬沙坦和EXP-3137、FI6828K和RNH6270等；(9)α/β肾上腺素阻断剂，如尼普地洛尔、arotinolol和氨磺洛尔等；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、bunazosin、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚哌胺、WHIP 164和XEN010等；(11)α2激动剂，例如洛非西定、tiamenidine、莫索尼定、利美尼定、替扎尼定和guanobenz等；和(12)醛甾酮抑制剂等；(13)促血管生成素-2结合剂，例如WO 03/030833中公开的那些物质，和
(d)抗肥胖剂，例如(1)5HT(5羟色胺)运送剂抑制剂，例如帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪和WO 03/00663中公开的那些物质；(2)NE(降肾上腺素)运送抑制剂，例如GW320659、despiramine、talsupram、andnomifensine；(3)CB1(大麻素-1受体)拮抗剂/反向激动剂s，例如rimonabant(SanofiSynthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY 65-2520(Bayer)和SLV 319(Solvay)和US专利No.4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、5,624,94、6,028,084和6,509367；和WO 96/33159、W097/29079、W098/31227、WO 98/33765、W098/37061、W098/41519、W098/43635、W098/43636、W099/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO 02/076949、WO03/006007、WO 03/007887、WO 03/020217、WO 03/026647、WO03/026648、WO 03/027069、WO 03/027076、WO 03/027114、WO03/037332、WO 03/040107、WO 03/042174、WO03/51850、WO03/051851、WO03/063781、W003/077847、WO 03/086940、WO03/084943；和US 6,509,367、EPO No.EP-658546中公开的那些物质；(4)Ghrelin拮抗剂，例如WO 01/87335和WO 02/08250中公开的那些物质；(5)H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂，例如硫哌丁胺(thioperamide)、3-(lH-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和A331440，以及WO 02/15905中公开的那些物质；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55：349-55(2000))、含有哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001)、与二苯甲酮衍生物相关的化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))和组胺H3受体调节剂，例如US 2003/0134835、US 6,316,475、WO 02/074758、WO 02/40461、WO 03/024928、WO 03/024929、WO 03/031432、WO03/044059、WO 03/059341、WO 03/066604中公开的那些物质；(6)浓缩黑色素的激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)和WO01/21169、WO 01/82925、WO01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO 02/083134、WO02/094799、WO 03/004027、WO 03/13574、WO 03/15769、WO03/028641、WO 03/035624、WO 03/033476、WO 03/033480、WO03/35055、WO 03/035624、WO 03/045313、WO 03/045920、WO03/047568、WO 03/045918、WO 03/059289、WO 03/060475；US 6,569,861和日本专利申请No.JP 13226269和JP 1437059中公开的那些物质；(7)MCH2R(黑色素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂；(8)NPY1(神经肽Y Yl)拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；和U.S.专利No.6,001,836；和WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/23389、WO01/85690、WO01/85098、WO 01/85173、WO 01/89528、WO 03/062209中公开的那些物质，等等；(9)NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂，例如152，804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X；FR235，208；FR226928、FR240662、FR252384；1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22；和U.S.专利No.6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395和6,340,683；欧洲专利No.EP-01010691、EP-01044970、EP 1306085；和PCT公开No.WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO 00/64880、WO00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO02/49648、WO 02/051806、WO 02/094789、WO 03/009845、WO03/014083、WO 03/022849、WO 03/028726、WO 03/059905、WO03/066055；和Norman等，J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)；(10)瘦素，例如重组体人体瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组体甲硫氨酰人体瘦素(Amgen)；(11)瘦素衍生物，例如专利No.5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和WO 96/23513；WO96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516；WO 96/23517；WO 96/23518；WO 96/23519；和WO 96/23520中公开的那些物质；(12)阿片拮抗剂，例如纳美芬(Revex)、3-甲氧基环丙甲羟二氢吗啡酮、钠洛酮和环丙甲羟二氢吗啡酮；U.S.专利No.3,914,250；和WO 00/21509、WO 03/064375中公开的那些物质；(13)阿立新(orexin)拮抗剂，例如SB-334867-A；和WO 99/09024、WO 99/58533、WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/44172、WO 02/51232、WO 02/51838、WO02/089800、WO090355、WO 03/023561、WO 03/032991、WO03/037847、WO 03/041711中公开的那些物质；(14)BRS3(韩蛙皮素受体亚型3)拮抗剂；(15)CCD-A(胆囊收缩素-A)拮抗剂，例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR 146131，和US 5,739,106中公开的那些物质；(16)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR 146131(Sanofi Synthelabo)；butabindide；和PD 170,292、PD 149164(Pfizer)；(17)CNTF衍生物，例如axodine(Regeneron)；和WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中公开的那些物质；(18)GHS(生长激素促分泌素受体)拮抗剂，例如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，和U.S.专利No.638951、U.S.专利申请No.2002/049196和2002/022637；和WO 01/56592和WO02/32888中公开的那些物质；(19)5HT2c(血清素受体2c)调节剂，例如BVT933、DPCA37215、IK264；PNU 22394；WAY161503、R-1065和YM 348；和U.S.专利No.3,914,250；和WO 01/66548、WO 02/10169、WO 02/36596、WO 02/40456和WO 02/40457、WO 02/44152、WO02/48124、WO 02/51844、WO 03/033479、WO 03/057161、WO03/057213、WO 03/057673、WO 03/057674、WO 03/0153576中公开的那些物质等；(20)Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂s；(21)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)；ME-10142、ME-10145和HS-131(Melacure)，和WO 99/64002、WO 00/74679、WO 01/991752、WO 01/0125192、WO 01/52880、WO 01/74844、WO01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、WO 02/059095、WO02/059107、WO 02/059108、WO 02/059117、WO 02/06276、WO02/12166、WO 02/11715、WO 02/12178、WO 02/15909、WO 02/18327、WO 02/38544、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO02/081430、WO 03/06604、WO 03/007949、WO 03/009847、WO03/009850、WO 03/013509、WO 03/031410、WO 03/040117、WO03/040118、WO 03/053927、WO 03/057671、WO 03/061660、WO03/066597中公开的那些物质等；(22)单胺再摄取抑制剂，例如西布曲明(sibutratmine)(Meridia/Reductil)及其盐，和U.S.专利No.4,746,680、4,806,570和5,436,272，以及U.S.专利公开No.2002/0006964和WO 01/27068和WO01/62341中公开的那些化合物；(23)五羟色胺再摄取抑制剂，例如右旋芬氟拉明、氟西汀，和U.S.专利No.6,365,633和WO01/27060以及WO01/162341中公开的那些物质；(24)GLP-1(类似胰高血糖素的肽1)激动剂；(25)托吡酯(Topimax)；(26)植物性(phytopharm)化合物57(CP 644,673)；(27)ACC2(乙酰基-CoA羧化酶-2)抑制剂，例如WO 02/02101、WO 03/057255、WO 03/059871中公开的那些化合物等；(28)β3(β肾上腺素受体3)激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、Trecadrine、Zeneca D7114、N-5984(Nisshin Kyorin)、LY-377604(Lilly)和SR 59119A，和US专利No.5,705,515、US 5,451,677；以及WO 94/18161、WO 95/29159、WO97/46556、WO 98/04526和WO 98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897、WO 03/014113、WO 03/016276、WO 03/016307、WO 03/024948、WO03/024953、WO 03/035620、WO 03/037881、WO 03/0946、WO03/044016、WO 03/044017、WO 03/059348中公开的那些物质；(29)DGAT1(二酰基甘油脂酰基转移酶1)抑制剂；(30)DGAT2(二酰基甘油脂酰基转移酶2)抑制剂；(31)FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂，例如Cerulenin和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、sildenafil、氮力农、米力农、cilostamide、麦片和cilomilast，以及WO 03/037432、WO 03/037899中公开的那些物质；(33)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)，和WO 02/15845；以及日本专利申请No.JP2000256190中公开的那些物质；(34)UCP-1(解偶联蛋白质1)、2或3活化剂，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸；以及WO 99/00123中公开的那些物质；(35)酰基-雌激素，例如del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research、9：202-9(2001)中公开的油酰-醇酮雌激素；(36)糖皮质激素拮抗剂；(37)11βHSD-1(11-β羟基类固醇脱氢酶类型1)抑制剂，例如BVT 3498、BVT 2733、3-(1-金刚烷基)-4-乙基-5-(乙基硫基)-4H-1，2，4-三唑、3-(1-金刚烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-金刚烷基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氢-1，2，4-三唑并[4，3-a][11]轮烯，和WO01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092、WO 02/072084、WO03/043999、WO 03/044000、WO03/044009、WO 03/065983中公开的那些化合物等；(38)SCD-1(硬脂酰基-CoA脱氢酶-1)抑制剂；(39)二肽酰基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异白氨酸噻唑烷二肽、缬氨酸吡咯烷二肽、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ274-444；和WO01/35988、WO01/62266、WO02/083128、WO 02/062764、WO03/000180、WO 03/000181、WO 03/000250、WO 03/002530、WO03/002531、WO 03/002553、WO 03/002593、WO 03/004498、WO03/004496、WO 03/017936、WO 03/024942、WO 03/024965、WO03/033524、WO 03/035057、WO 03/03567、WO 03/037327、WO03/055881、WO 03/057144、WO 03/057200、WO 03/057666、WO03/068748、WO03/06757和EP 1258476中公开的那些化合物；(40)脂肪酶抑制剂，例如四氢胰脂菌素(orlistat/Xenical)、TritonWR1339、RHC80267、胰脂菌素、茶皂素和二乙基伞形基(diethylumbelliferyl)磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬基内酯、抑脂酶素、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B、ATL-962和RHC 80267，和WO 01/77094和U.S.专利No.4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438以及4,242,453中公开的那些物质；(41)脂肪酸运送剂抑制剂；(42)二羧化物运送剂抑制剂；(43)葡萄糖运送剂抑制剂；和(44)磷酸酯运送剂抑制剂；(45)减食欲二环化合物，例如1426(Aventis)和1954(Aventis)，和WO00/18749；WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747和WO03/015769中公开的那些物质；(46)肽YY和PYY激动剂，例如WO03/026591中公开的那些物质，包括PYY3-36；(47)脂类代谢调节剂，例如山楂酸、高根二醇、乌苏酸乌苏醇、桦木酸、白桦苷等，以及WO3/011267中公开的化合物；(48)转录因子调节剂，例如WO03/026576中公开的那些物质；(49)Mc5r(黑皮质素5受体)调节剂，例如WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、US 20030092041中公开的那些物质；(50)食欲抑制剂，例如WO 03/040107中公开的那些物质；(51)5HT 6受体调节剂，例如WO 03/030901、WO03/035061、WO 03/039547中公开的那些物质等；(52)5HTla调节剂，例如WO 03/031439中公开的那些物质等；(53)mGluR5调节剂，例如WO 03/029210、WO 03/047581、WO 03/048137、WO 03/051315、WO 03/051833、WO 03/053922、WO 03/059904中公开的那些物质等；(54)5HT拮抗剂，例如WO 03/037871、WO 03/037887中公开的那些物质等；(55)脂肪再吸收抑制剂，例如WO 03/053451中公开的那些物质等；(56)如WO 03/057237中所公开的白细胞间介素-6(IL-6)及其调节剂等；(57)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来昔布、etoricoxib、伐地考昔布和COX-189等。
与本发明化合物结合使用的具体的NPY5拮抗剂包括：3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[异苯并呋喃-(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代-螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、反-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)-螺-[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-羧酰胺、反-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]-螺-[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-羧酰胺、反-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺-[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代-螺-[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代-螺-[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反-N-]1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代-螺-[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)-螺-[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代-螺-[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)-螺-[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺、反-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)-螺-[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺及其药学上可接受的盐和酯。
“肥胖”是一种具有过量身体脂肪的病症。肥胖的计算定义基于体质量指数(BMI)，其以每平方米单位高度的身体重量(kg/m2)来计算。“肥胖”是指其它方面均健康的主体具有大于或等于30kg/m2的体质量指数(BMI)的病症，或者具有至少一种并发病状的个体具有大于或等于27kg/m2的BMI的病症。“具有肥胖危险的主体”是其它方面均健康的、BMI为25kg/m2～30kg/m2的主体，或者具有至少一种并发病状的、BMI为25kg/m2～27kg/m2的主体。
与本发明化合物结合使用的具体的DP-IV抑制剂选自：
Figure A20048003151200511
Figure A20048003151200541
及其药学上可接受的盐。
在亚洲人中，上升的肥胖危险发生在较低体质量指数(BMI)的情况下。在亚洲国家包括日本中，“肥胖”指下述病症：具有至少一个肥胖-诱发的或肥胖-相关的并发病状的主体具有大于或等于25kg/m2的BMI，其中所述病状需要减少体重或所述病状通过减少体重可以得到改善。在亚洲国家包括日本中，“肥胖主体”指具有至少一个肥胖-诱发的或肥胖-相关的并发病状且具有大于或等于25kg/m2的BMI的主体，其中所述病状需要减少体重或所述病状通过减少体重可以得到改善。在亚洲国家中，“具有肥胖危险的主体”是BMI大于23kg/m2～小于25kg/m2的主体。
如本文中所用的，术语“肥胖”意指包含所有上述定义的肥胖。
肥胖-诱发的或肥胖-相关的并发病状包括但不限于糖尿病、非-胰岛素依赖型糖尿病-类型2、葡萄糖耐量降低、空腹血糖降低、耐胰岛素综合症、异常脂血症、高血压、血内尿酸过多、痛风、冠状动脉病、心肌梗死、心绞痛、睡眠无呼吸综合征、匹克威克综合征、脂肪肝；脑梗死、脑血栓、短暂性缺血性发作、矫形病症、关节变形、腰痛、月经病和不育。尤其，并发病状包括：高血压、高脂血症、异常脂血症、葡萄糖不耐受、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它肥胖-相关的症状。
“治疗”(肥胖和肥胖-相关的病症)指给药本发明的化合物以降低或维持肥胖主体的体重。治疗的一个结果可能是相对于即将给药本发明化合物之前的主体的体重，降低了肥胖主体的体重。治疗的另一个结果可能是预防先前由于节食、锻炼或药物治疗所减掉的体重反弹回来。治疗的另一个结果可能是减少肥胖-相关的疾病的发生和/或严重性。所述治疗可能适当地导致主体的食物或卡路里摄取量减少，包括减少整体食物摄取量或者减少饮食的特定成分的摄取量，例如碳水化合物或脂肪；和/或抑制营养物质的吸收；和/或抑制代谢率的降低；和使需要降低体重的病人体重减少。所述治疗还可能导致代谢率的改变，例如提高代谢率而非抑制代谢率降低或者是除了抑制代谢率降低还提高代谢率；和/或使通常由体重减轻而引起的代谢耐受最小化。
“预防”(肥胖和肥胖-相关的病症)指给药本发明的化合物以降低或维持具有肥胖危险的主体的体重。预防的一个结果可能是相对于即将给药本发明化合物之前的主体的体重，降低了具有肥胖危险的主体的体重。预防的另一个结果可能是预防先前由于节食、锻炼或药物治疗所减掉的体重反弹回来。预防的另一个结果可能是，如果在具有肥胖危险的主体开始肥胖之前就给药治疗则可预防肥胖的发生。预防的另一个结果可能是，如果在具有肥胖危险的主体开始肥胖之前就给药治疗则可减少肥胖-相关的病症的发生和/或严重性。而且，如果治疗在已经肥胖的主体中进行，则这种治疗可以预防肥胖-相关的病症，例如但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、耐胰岛素、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病的发生、进展或严重性。
本文中的肥胖-相关的病症与肥胖相关、由肥胖引起和起因于肥胖。肥胖-相关的病症的例子包括过度饱食和善饥、高血压、糖尿病、升高的血浆胰岛素浓度和耐胰岛素、异常脂血症、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、梗阻性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆石、心脏病、心律异常和心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢病、腊特克氏瘤、Prader-Willi综合症、Frohlich′s综合症、GH-缺乏患者、正常变异的矮小身材、Turner′s综合症和其它显示降低的代谢活性的病理性症状或者作为不含脂肪的总质量的一部分的休眠能耗减少，例如患有极性淋巴性白血病的儿童。肥胖-相关的病症的其它例子为代谢综合症，还通称X综合症、耐胰岛素综合症、性和生殖功能失调，例如不育、男性性腺机能减退和女性多毛症、胃肠动力紊乱，例如肥胖-相关的胃-食管反流、呼吸紊乱，例如肥胖-通气不足综合症(Pickwickian综合症)、心血管疾病、发炎，例如脉管系统发炎、动脉硬化、高胆固醇血症、血内尿酸过多、腰脊痛、胆囊病、痛风和肾癌。本发明的化合物还可用于降低发生肥胖的继发性后果的危险，例如降低左心室肥大的危险。
式I化合物还可用于治疗或预防猫和狗的肥胖和肥胖-相关的病症。这样，术语“哺乳动物”包括宠物动物例如猫和狗。
如本文中所用的，术语“糖尿病”既包括胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM，还通称I型糖尿病)和非-胰岛素-依赖型糖尿病(NIDDM，还通称II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素-依赖型糖尿病是胰岛素-调节葡糖利用的激素绝对缺乏的结果。II型糖尿病或胰岛素-不依赖型糖尿病(即，非-胰岛素-依赖型糖尿病)通常发生在正常或甚至升高的胰岛素水平下，并且表现为组织没有能力对胰岛素产生适当的响应。大部分II型糖尿病人还肥胖。本发明的化合物可用于治疗I型和II型糖尿病。所述化合物对于治疗II型糖尿病特别有效。本发明的化合物还可用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。
应该理解，为了治疗或预防偏头痛，本发明的化合物可以与其它抗-偏头痛剂，例如麦角胺或5-HT1激动剂，特别是苏马坦、naratriptan、zolmatriptan或rizatriptan结合使用。
应该理解，为了治疗抑郁或焦虑，本发明的化合物可以与其它抗-抑郁或抗-焦虑剂结合使用。
抗-抑郁剂的适当类型包括降肾上腺素再摄取抑制剂、五羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、五羟色胺和降肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和非典型的抗-抑郁剂。
适当的降肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环化合物和仲胺三环化合物。叔胺三环化合物的适当的例子包括：阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪及其药学上可接受的盐。仲胺三环化合物的适当的例子包括：氯哌氧、去甲丙咪嗪、麦普替林、去甲阿密替林和普罗替林及其药学上可接受的盐。
适当的五羟色胺选择性再摄取抑制剂包括：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、丙咪嗪和舍曲林及其药学上可接受的盐。
适当的单胺氧化酶抑制剂包括：马普兰、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰及其药学上可接受的盐。
适当的单胺氧化酶可逆抑制剂包括：吗氯贝胺及其药学上可接受的盐。
用在本发明中的适当的五羟色胺和降肾上腺素再摄取抑制剂包括：文拉法星和WO 03/037905中公开的那些物质及其药学上可接受的盐。
适当的CRF拮抗剂包括国际专利公开No.WO 94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中描述的那些化合物。更进一步，神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂可以有利地与本发明的CB1受体调节剂一起使用。用在本发明中的NK-1受体拮抗剂在例如U.S.专利No.5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699；欧洲专利公开No.EP 0 360390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0536 817、0 545 478、0 558 156、0 577394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际公开No.WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170，93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206，97/19084、97/19942、97/21702、97/49710、98/24438-98/24441、98/24442-98/24445、02/16343和02/16344；以及英国专利公开No.2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689中进行了充分描述。
用在本发明中的具体的NK-1受体拮抗剂包括：(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉；aperpitant；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；R067319；R1124；R1204；SSR-146977；SSR240600；T-2328；和T2763；或其药学上可接受的盐。
适当的非典型抗-抑郁剂包括：丁氨苯丙酮、锂、nefazodone、曲拉酮和乙氧苯氧甲基吗啉及其药学上可接受的盐。抗-焦虑剂的适当类型包括苯并二氮杂卓和5-HT1A激动剂或拮抗剂、特别是5-HT1A部分激动剂和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。适当的苯并二氮杂卓包括：阿普唑仑、甲氨二氮卓、氯硝安定、chlorazepate、安定、三氟甲安定、氯羟安定、去甲羟安定和环丙安定及其药学上可接受的盐。适当的5-HT1A受体激动剂和拮抗剂包括，尤其是5-HT1A受体部分激动剂丁螺旋酮、氟克生、吉吡隆和ipsapirone及其药学上可接受的盐。适当的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂包括本文中在先描述的那些物质。
如本文中所用的，术语“物质滥用病症”包括具有或不具有生理性依赖的物质依赖或滥用。与这些病症相关的物质为：酒精、安非他明(或类似安非他明的物质)、咖啡碱、大麻(cannabis)、可卡因、致幻剂、吸入剂、大麻(marijuana)、尼古丁、阿片、苯环己哌啶(或类似苯环己哌啶的化合物)、镇静-安眠或苯二氮和其它(或未知的)物质以及上述所有物质的组合。
尤其，术语“物质滥用病症”包括药物戒除病症，例如在有或没有感觉干扰情况下的酒精戒除；酒精戒除性谵妄；安非他明戒除；可卡因戒除；尼古丁戒除；阿片戒除；在有或没有感觉干扰情况下的镇静、安眠或抗焦虑药戒除；镇静、安眠或抗焦虑药戒除性谵妄；和由于其它物质导致的戒除综合症。应该理解，对于尼古丁戒除治疗的说明包括与戒烟有关的症状的治疗。
其它“物质滥用病症”包括在戒除过程中开始戒除时物质-诱发的焦虑病症；在戒除过程中开始戒除时物质-诱发的情绪失调；和在戒除过程中开始戒除时物质-诱发的睡眠失调。
尤其，结构式I的化合物可用于帮助终止消耗烟草，和用于治疗尼古丁依赖和尼古丁戒除。式I化合物在尼古丁消耗者，例如吸烟者中产生完全或部分的吸烟节制。此外，戒除症状减少而且通常与戒烟相伴随的体重增长也降低或不存在。对于戒烟，式I化合物可以与尼古丁激动剂或部分激动剂或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，或已证明有助于戒烟的另一种活性成分结合使用；例如，抗抑郁剂，例如丁氨苯丙酮、多虑平或去甲阿密替林；或抗焦虑药，例如丁螺旋酮或长压宁。
应该理解，传统的抗精神病药与CB1受体调节剂的组合在躁狂病的治疗中可以提供增强的效果。这种组合对于治疗躁狂发作可望服药后提供快速的作用从而可以在处方中作为“基础需要”。此外，这种组合还可以使所用的抗精神病药剂量更低，而且不损害抗精神病药剂的效力，从而使不利的副作用减少到最小。这种组合的更进一步的优越性在于由于CB1受体调节剂的作用，由抗精神病药剂引起的不利的副作用，例如急性进行性脊柱前凸性步行困难、运动障碍、静坐障碍和颤抖可以被减少或防止。
因此，根据本发明的进一步的方面，提供了CB1受体调节剂和抗精神病药剂用于制备用于治疗或预防躁狂的药物的用途。
本发明还提供一种治疗或预防躁狂的方法，所述方法包括向需要这种治疗或者具有患躁狂病危险的病人给药一定量的CB1受体调节剂和一定量的抗精神病药剂，从而其共同产生有效的缓解作用。
在本发明的进一步方面中，提供了一种包含CB1受体调节剂和抗精神病药剂以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
应该理解，CB1受体调节剂和抗精神病药剂可以作为组合制剂存在而同时、分别或依次用于治疗或预防躁狂。这种组合制剂可以例如为双包装形式。
因此在本发明的进一步或可选方面中，提供了一种产物，其包含作为组合药剂而同时、分别或依次用于治疗或预防躁狂的CB1受体调节剂和抗精神病药剂。
应该理解，当使用本发明的组合药剂时，CB1受体调节剂和抗精神病药剂可以在同一药学上可接受的载体中，并因此而同时给药。其可以在分别的药物载体中，例如同时服用的传统的口服剂型。术语“组合”还指所述化合物提供为分开的剂型并且依次给药的情况。因此，作为举例，抗精神病药剂可作为片剂给药，然后在合理的期间内可以作为口服剂型例如片剂或速溶口服剂型给药CB1受体调节剂。“速溶口服剂型”意指当放置在病人舌上时在约10秒内溶解的口服剂型。
CB1受体调节剂与抗精神病药剂结合起来在治疗或预防轻躁狂中的用途包括在本发明范围内。
应该理解，传统的抗精神病药剂与CB1受体调节剂的组合在精神分裂症的治疗中可以提供增强的效果。这种组合对于治疗精神分裂症可望服药后提供快速的作用从而可以在处方中作为“基础需要”。此外，这种组合还可以使所用的CNS剂量更低，而且不损害抗精神病药剂的效力，从而使不利的副作用的危险减少到最小。这种组合的更进一步的优越性在于由于CB1受体调节剂的作用，由抗精神病药剂引起的不利的副作用，例如急性进行性脊柱前凸性步行困难、运动障碍、静坐障碍和颤抖可以被减少或防止。
如本文中所用的，术语“精神分裂症”包括偏执型、紊乱型、紧张型、未分化型和残余型精神分裂症；精神分裂症样病症；精神分裂和精神压抑病症；妄想症；短暂性精神分裂病症；共享型精神分裂病症；物质-诱发的精神分裂病症；和没有具体说明的精神分裂病症。
通常与精神分裂症有关的其它病症包括自我-伤害行为(例如Lesch-Nyhan症)和自杀倾向。
与CB1受体调节剂结合使用的适当的精神病药包括吩噻嗪、硫杂蒽、杂环二苯并吖庚因、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类精神病药。吩噻唑的适当的例子包括氯丙嗪、甲砜哒嗪、甲硫哒嗪、乙酰奋乃静、氟非那嗪、佩吩嗪和三氟啦嗪。硫杂蒽的适当的例子包括氯丙硫蒽和甲哌硫丙硫。二苯并吖庚因的适当的例子包括氯氮平和奥氮平。丁酰苯的例子为氟哌丁苯。二苯基丁基哌啶的例子为派迷清。吲哚酮的例子为莫林酮(molindolone)。其它精神病药包括克塞平、舒必利和利培酮。应该理解，精神病药在与CB1受体调节剂结合使用时可以作为药学上可接受的盐的形式，例如氯丙嗪盐酸盐、甲砜哒嗪苯磺酸盐、甲硫哒嗪盐酸盐、乙酰奋乃静马来酸盐、氟非那嗪盐酸盐、氟吩嗪(flurphenazine)、enathate、氟吩嗪癸酸盐、三氟啦嗪盐酸盐、甲哌硫丙硫蒽盐酸盐、氟哌丁苯癸酸盐、克塞平琥珀酸盐和莫林酮盐酸盐。羟哌氯丙嗪、氯丙硫葸、氯氮平、奥氮平、氟哌丁苯、派迷清和利培酮通常以非盐形式使用。
与CB1受体调节剂结合使用的其它类型的精神病药包括多巴胺受体拮抗剂，特别是D2、D3和D4多巴胺受体拮抗剂和蝇蕈碱ml受体激动剂。D3多巴胺受体拮抗剂的例子为化合物PNU-99194A。D4多巴胺受体拮抗剂的例子为PNU-101387。蝇蕈碱ml受体激动剂的例子为撒诺美林。
与CB1受体调节剂结合使用的其它类型的精神病药为5-HT2A受体拮抗剂，其例子包括MDL100907、SB-247853和fananserin。与CB1受体调节剂结合使用的还有五羟色胺多巴胺拮抗剂(SDAs)，其被认为结合了5-HT2A和多巴胺受体拮抗剂的活性，其例子包括奥氮平和ziperasidone。
更进一步地，NK-1受体拮抗剂可以与本发明的CB1受体调节剂一起使用。用在本发明中的优选的NK-1受体拮抗剂选自之前描述的化合物类型。
应该认识到，传统抗-喘药与CB1受体调节剂的结合在治疗或预防气喘中可以提供增强的效果，并且可以用于制备用于治疗或预防气喘的药物。
本发明还提供一种治疗或预防气喘方法，其包括向需要这种治疗的病人给药一定量的本发明化合物和一定量的抗-喘剂，这样其共同产生有效的缓解作用。
与本发明化合物结合使用的适当的抗-喘剂包括但不限于：(a)VLA-4拮抗剂，例如natalizumab和US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973和WO 96/31206中描述的化合物；(b)类固醇和皮质类固醇，例如倍氯米松、甲基强的松龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)抗组胺(Hl-组胺拮抗剂)，例如溴非尼腊明、氯非尼腊明、右旋氯非尼腊明、吡咯烷甲苯基丙烯、铁线莲亭、苯海拉明、苯珀瑞玲、特赖皮伦胺、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他啶、赛庚啶、安他唑啉、非尼腊明新安替根、阿司咪唑、特非那丁、氯雷他丁、地氯雷他丁、西替利嗪、非索非那定、脱乙氧羰基氯雷他丁等；(d)非类固醇抗-喘药，包括β2-激动剂(例如叔丁喘宁、二羟苯基异丙氨基乙醇、芬忒醇、新异丙肾上腺素、舒喘宁、吡丁醇、沙美特罗、肾上腺素和pirbuterol)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、药薯溴化物、白细胞三烯拮抗剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、iralukast、pobilukast和SKB-106、203)和白细胞三烯生物合成抑制剂(例如，zileuton和BAY-1005)；(e)抗-胆碱能剂，包括蝇蕈碱拮抗剂(例如，药薯溴化物和阿托品)；和(f)趋化因子受体拮抗剂，特别是CCR-3，例如WO 03/068759中公开的那些物质等；及其药学上可接受的盐。
应该认识到，传统抗-便秘药与CB1受体调节剂结合可在治疗或预防便秘和慢性肠道假性-梗阻中提供增强的效果，并且可以用于制备用于治疗或预防便秘和慢性肠道假性-梗阻的药物。
本发明还提供一种治疗或预防便秘和慢性肠道假性-梗阻的方法，其包括向需要这种治疗的病人给药一定量的本发明化合物和一定量的抗-便秘剂，这样其共同产生有效的缓解作用。
与本发明化合物结合使用的适当的抗-便秘剂包括但不限于渗透剂、轻泻剂和清洁轻泄剂(和润湿剂)、膨胀剂和兴奋剂；及其药学上可接受的盐。渗透剂的特别适合的类型包括但不限于山梨糖醇、乳果糖、聚乙二醇、镁、磷酸盐和硫酸盐；及其药学上可接受的盐。轻泄剂和清洁轻泄剂的特别适合的类型包括但不限于镁和琥珀辛酯钠；及其药学上可接受的盐。膨胀剂的特别适合的类型包括但不限于车前草、甲基纤维素和聚卡波菲钙；及其药学上可接受的盐。兴奋剂的特别适合的类型包括但不限于蒽醌和酚酞；机器药学上可接受的盐。
应该认识到，传统抗-肝硬化药与CB1受体调节剂结合可在肝硬化的治疗或预防中提供增强的效果，并且可以用于制备用于治疗或预防肝硬化的药物。
本发明还提供一种治疗或预防肝硬化的方法，其包括向需要这种治疗的病人给药一定量的本发明化合物和一定量的抗-肝硬化剂，这样其共同产生有效的缓解作用。
与本发明化合物结合使用的适当的抗-肝硬化剂包括但不限于皮质类固醇、青霉胺、秋水仙碱、干扰素-γ、2-氧代戊二酸盐类似物、前列腺素类似物和其它抗炎药和抗代谢物质，例如硝基咪唑硫嘌呤、氨甲喋呤、leflunamide、消炎痛、萘普生和6-乐疾宁；及其药学上可接受的盐。
本发明的治疗方法包括通过向需要该治疗的病人给药无毒的治疗有效量的本发明化合物来调节CB1受体和治疗CB1受体介导的疾病的方法，其中本发明化合物在选择性拮抗CB1受体方面优于其它CB或G-蛋白偶合受体。
术语“治疗有效量”意指对于研究人员、兽医、医学博士或其他临床医师索研究的组织、系统、动物或人而言，能够引起其生物或医学响应的结构式I的化合物的量，所述生物或医学响应包括减轻治疗病症的症状。
式I化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，而且所述重量比取决于每种成分的有效剂量。通常使用每种成分的有效剂量。因此，例如当式I化合物与β-3激动剂结合时，式I化合物与β-3激动剂的重量比通常在约1000∶1～约1∶1000范围内，优选约200∶1～约1∶200。式I化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但是在每种情况下都应使用每种活性成分的有效剂量。
用在下列方案和实施例中的缩写：Ac＝乙酰基；aq.＝含水的；API-ES＝大气压电离-电喷雾；Boc＝叔丁氧基羰基；Calc’d＝计算的；DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯；DMAP＝4-二甲基氨基-吡啶；DMF-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亚胺盐酸盐；EPA＝乙烯聚丙烯酰胺(一种塑料)；Et＝乙基；g＝克；h＝小时；Hex＝己烷；HOBt＝1-羟基苯并三唑；HPLC＝高压液相色谱；HPLC/MS＝高压液相色谱/质谱；in vacuo＝旋转蒸发；IPAC或IPAc＝醋酸异丙酯；KHMDS＝六甲基二硅氮烷钾；LAH＝氢化铝锂；LC＝液相色谱；LC/MS＝液相色谱-质谱；LDA＝二异丙基酰胺锂；M＝摩尔；Me＝甲基；MHz＝兆赫；min＝分钟；mL＝毫升；mmol＝毫摩尔；MS或ms＝质谱；Ms＝甲磺酰基；N＝正常；NaHMDS＝六次甲基二硅氮烷钠；NMR＝核磁共振；PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷并六氟磷酸酯；Rt＝保留时间；rt或RT＝室温；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层色谱；TMS＝三甲代甲硅烷基。
除了文献中已知的或在试验步骤中示例的其它标准操作外，本发明的化合物可以使用下示方案制备。因此，说明性的方案并不受所列化合物或者用于说明目的的特定取代基的限制。方案中所示的编号的取代基不必与权利要求中所用的编号相对应，而且为了清楚起见，通常只显示单个取代基与化合物相连，用以代替按照之前定义的式I定义中所允许的多个取代基。
方案1
在方案1中，芳基醋酸酯衍生物 A被芳基卤化物 B烷基化而生成α-取代的芳基醋酸酯 C。 C中的酯被氢氧化物水解，所得的酸 D转化为相应的酰基氯，并与N，O-二甲基羟胺反应生成Weinreb酰胺 E。与格氏试剂反应会产生酮 F。用硼氢化物还原 F中的羰基得到醇 G。 G与甲磺酰氯反应生成甲磺酸酯 H，其与叠氮化钠反应形成 I。在氢气、金属催化剂和Boc-酸酐存在下还原 I生成酰化胺 J。在Boc-酸酐存在下还原叠氮化物 I以帮助纯化。在强酸存在下Boc基团被方便地除去从而得到胺 K。
方案2
Figure A20048003151200651
在方案2中，按照与方案1中所述的类似的方式由芳基醋酸酯 A制备酮 F。酮 F与羟胺反应形成肟 G，其被氢化铝锂还原产生胺 H。
方案3
在方案3中，按照与方案1中所述的类似的方式由芳基醋酸酯 A制备酮 F。在还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下，酮 F与胺反应形成胺 G。
方案4
Figure A20048003151200661
在方案4中，用异戊基亚硝酸盐处理芳基氨基酸酯 A生成重氮酯B，其在醋酸铑存在下与醇反应生成醚酯 C。在二甲基氯化铝存在下，C中的酯与N，O-二甲基羟胺反应得到Weinreb酰胺 D。 D与格氏试剂反应生成酮 E。在氰基硼氢化钠存在下，酮 E与胺反应生成胺 F。
方案5
方案5概述了可用于制备本发明化合物的芳基酮衍生物的合成。用三甲代甲硅烷基氰化物处理芳基醛 A形成O-甲硅烷基氰醇 B。用强碱(例如，二异丙基酰胺锂)处理 B，之后与酮或醛 C反应形成氰醇 D。用强酸处理 D使氰醇水解生成酮-醇 E。
方案6
Figure A20048003151200671
方案6中概述了本发明化合物的制备。在还原剂存在下取代胺衍生物 A与芳基酮衍生物 B反应生成取代胺衍生物 C。
为了说明本发明，还包括下列实施例。这些实施例不限制本发明。其仅仅意图建议一种将本发明归纳至实践中的方法。本领域熟练技术人员可以找到对其而言显而易见的实施本发明的方法。那些方法也被视为在本发明的范围内。
一般步骤
使用连接于AGILENT 1100串联HPLC上的MICROMASS ZMD质谱仪进行LC/MS分析，其中所述HPLC采用YMC ODS-A 4.6×50mm柱，以2.5mL/min的洗脱速度、10～95％B的溶剂梯度洗脱4.5min，之后以95％B的溶剂梯度洗脱0.5分钟；溶剂A＝水中含0.06％TFA；溶剂B＝乙腈中含0.05％TFA。如所指出的，在500MHz VARIAN光谱仪上在CDCl3或CD3OD中测得1H-NMR光谱，化学位移如δ所示，使用溶剂峰为参考，偶合距离以赫兹(Hz)表示。
                         参考例1
N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐
公开了N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐的两个非对映异构体(α和β)的制备(Schultz，E.M.等，J.Med Chem.1967，10，717)。非对映异构体α：LC-MS：C16H17Cl2N计算值293，m/e实测值294(M+H)+(Rt 2.5min)。非对映异构体β：LC-MS：C16H17Cl2N计算值293，m/e实测值294(M+H)+(Rt 2.2min)。
按照与参考例1中描述的相同的步骤制备参考例2～9的胺：
  参考例   名称   LC/MS
  2   2-氨基-3，4-二苯基丁烷盐酸盐   非对映异构体α：LC-MS：C16H19N计算值225，m/e实测值226(M+H)+(2.0min)。非对映异构体β：LC-MS：C16H19N计算值225，m/e实测值226(M+H)+(1.9min)。
  3   3-氨基-1，2-二苯基戊烷盐酸盐   非对映异构体α：LC-MS：C17H21N计算值239，m/e实测值240(M+H)+(2.1min)。非对映异构体β：LC-MS：C17H21N计算值239，m/e实测值240(M+H)+(2.0min)。
  4   1-氨基-1，2，3-三苯基丙烷对甲苯磺酸盐   非对映异构体α：LC-MS：C21H21N计算值287，m/e实测值288(M+H)+(2.3min)。非对映异构体β：LC-MS：C21H21N计算值287，m/e实测值288(M+H)+(2.3min)。
  5   2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐   非对映异构体α：LC-MS：C16H18ClN计算值259，m/e实测值260(M+H)+(2.3min)。非对映异构体β：LC-MS：C16H18ClN计算值259，m/e实测值260(M+H)+(2.2min)。
  6   2-氨基-3-(4-氯苯基)-4-苯基丁烷盐酸盐   非对映异构体α：LC-MS：C16H18ClN计算值259，m/e实测值260(M+H)+(2.3min)。非对映异构体β：LC-MS：C16H18ClN计算值259，m/e实测值260(M+H)+(2.1min)。
 7   2-氨基-4-(4-甲氧基羰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐   非对映异构体α：LC-MS：C18H21NO2计算值283，m/e实测值284(M+H)+(2.0min)。非对映异构体β：LC-MS：C18H21NO2计算值283，m/e实测值284(M+H)+(1.9min)。
 8   2-氨基-3-(2-氯苯基)-4-苯基丁烷(非对映异构体的混合物α/β1∶2)   LC-MS：C16H18ClN计算值259，m/e实测值260(M+H)+(1.9/2.0min)。
 9   2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷(非对映异构体的混合物α/β2∶5)   LC-MS：m/e 256(M+H)+(1.7min)。
                      参考例10
N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-l-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸，甲基酯
在-78℃下向250mL无水THF的苯基醋酸甲酯(12g，80mmol)和4-氯苄基溴(16g，80mmol)溶液中加入六次甲基二硅氮烷钠(THF中的1M，80mL，80mmol)(可以使用六次甲基二硅氮烷钾，得到类似的结果)。使反应经整夜升温至室温。在旋转蒸发器上除去挥发性物质，将所得混合物分配在饱和氯化铵(200mL)和EtOAc(200mL)之间。分离出有机层并用EtOAc(2×200mL)萃取水层。使结合起来的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ7.36-7.10(m，9H)，3.81(dd，1H)，3.52(s，3H)，3.36(dd，1H)，3.02(dd，1H)。
步骤B 3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸
向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯(步骤A，20g，74mmol)在乙腈(100mL)和水(100mL)中的混合物中加入一水合氢氧化锂(8.8g0.21mol)。室温下搅拌3天后，在旋转蒸发器上浓缩除去挥发性物质，剩余物分配在水(300mL)和己烷/醚(1∶1，200mL)之间。分离出水层，酸化至pH＝2～3，并用EtOAc(2×200mL)萃取。结合起来的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.34-7.10(m，9H)，3.82(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.98(dd，1H)。
步骤C N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺
0℃下向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸(步骤B，14g，55mmol)在CH2Cl2(125mL)中形成的溶液中滴加二甲基甲酰胺(50μl)和草酰氯(14g，0.11mol)。使反应经整夜升温至室温并浓缩至干燥，得到粗乙酰氯，其不经进一步纯化就使用。这样，在0℃下向CH2Cl2(250mL)的乙酰氯溶液中加入N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(11g，0.11mol)和三乙胺(在活化的分子筛上干燥，30mL，0.22mol)。室温下搅拌4h后，用醚(500ml)稀释反应混合物并连续用水、稀的含水硫酸氢钠和盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤和浓缩至干，得到粗产物，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ67.4-7.1(m，9H)，4.38(br，1H)，3.48(s，3H)，3.35(dd，1H)，3.10(s，3H)，2.92(dd，1H)；LC-MS：m/e 304(3.6min)。
步骤D  4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮
0℃下向N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺(步骤C，16g，53mmol，与甲苯共沸干燥)在无水THF(200mL)中形成的溶液中加入溴化甲基镁(3M，在醚中，35mL，0.11mol)。在0℃下搅拌2h后，用MeOH(5mL)和2M盐酸(50mL)淬灭反应。在旋转蒸发器上浓缩除去挥发性物质，剩余物分配在饱和氯化铵(200mL)和醚(200mL)之间。分离出有机层，水层用醚(2×200mL)萃取。结合起来的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.45-7.02(m，9H)，4.08(dd，1H)，3.34(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.03(s，3H)。
步骤E  4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇
0℃下向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮(步骤D，13g，50mmol)在MeOH(100mL)中形成的溶液中加入硼氢化钠(3.8g，100mmol)。在0℃下搅拌30min后，加入2M盐酸(50mL)淬灭反应。在旋转蒸发器上浓缩除去挥发性物质，剩余物分配在水(100mL)和EtOAc(200mL)之间。分离出有机层，水层用EtOAc(2×200mL)萃取。结合起来的有机萃取物经盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩至干得到粗产物，其通过闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用己烷中的10％EtOAc洗脱，得到纯的快速洗脱异构体和含有快速洗脱异构体和慢速洗脱异构体的混合物。快速洗脱异构体：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.25-7.00(m，9H)、4.00(m，1H)，3.15(m，1H)，2.97(m，1H)，2.85(m，1H)，1.10(d，3H)。
步骤F  4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰基氧基-3-3苯基丁烷
0℃下向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇(步骤E，快速洗脱异构体，9.0g，34mmol)在EtOAc(100mL)中形成的溶液中加入三乙胺(在活化分子筛上干燥，5.8mL，42mmol)和甲磺酰氯(3.0mL，38mmol)。在0℃下搅拌30min后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应。室温下搅拌1h后，分离出有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.3-7.0(m，9H)，5.05(m，1H)，3.2-3.0(m，3H)，2.80(s，3H)，1.40(d，3H)。
步骤G  2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷
向4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基丁烷(步骤F，12g，34mmol)在DMF(50mL)中形成的溶液中加入叠氮化钠(11g，0.17mol)。在120℃下搅拌1h后，将反应混合物倾入水(200mL)中，产物用醚(2×100mL)萃取。结合起来的有机萃取物经水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物在硅胶柱色谱上用己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
步骤H  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷
向2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步骤G，7.0g，24mmol)在EtOAc(150mL)中形成的溶液中加入重碳酸二叔丁酯(8.0g，37mmol)和二氧化铂(0.50g，2.2mmol)。对混合物进行脱气并用气球填充氢气。搅拌1天后，通过CELITE硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤出液得到粗产物，其被一些未反应的重碳酸二叔丁酯污染。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.25-6.88(m，9H)，3.89(m，1H)，3.20(m，1H)，2.86-2.77(m，2H)，1.54(s，9H)，0.92(d，3H)。
步骤I  N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映异构体α)
室温下用在EtOAc中形成的饱和氯化氢溶液(100mL)处理2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步骤H，7.0g，24mmol)30min(可以使用溶于二氧己环中的4M氯化氢溶液，得到类似结果)。将所述混合物浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35-6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MS：m/e 260(M+H)+(2.3min)。
                      参考例11
N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐
步骤A  4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇
在氮气氛下搅拌镁试样(20g，0.82mol)12h使其活化，并加入无水醚(100mL)以覆盖固体物质。将混合物冷却至0℃，并向其中滴加400mL无水醚中的4-氯苄基氯(40g，0.25mol)。在室温下搅拌1h后，在0℃下通过注射器将上述溶液的试样(32mL)加入到100mL醚中的(1R，2R)-1-苯基环氧丙烷(1.0g，7.5mmol)中。在0℃下搅拌2h后，加入氯化铵饱和水溶液(100mL)淬灭反应。分离出有机层并用醚(2×100mL)萃取水层。结合起来的有机萃取物用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物通过闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用己烷中的15％EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.28-7.02(m，9H)，4.01(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.97(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.12(d，3H)。
步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐
除了用二氧己环中的氯化氢(4M)代替EtOAc中的氯化氢之外，按照参考例10，步骤F～I中描述的步骤将步骤A的产物(4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇，1.8g，7.0mmol)转化为标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35-6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MS：m/e 260(M+H)+(2.3min)。
                          参考例12
2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映异构体的混合物α/β5∶1)
步骤A  3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酸甲酯
0℃下向3-氟苯基乙酸(5.0g，32mmol)在MeOH(25mL)和CH2Cl2(25mL)中形成的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(己烷中的2M，30mL，60mmol)。在室温下搅拌15min后，将反应混合物浓缩至干，剩余物与甲苯共沸蒸馏，得到粗3-氟苯基醋酸甲酯(5.6g)，其不经进一步纯化而使用。这样，按照参考例10，步骤A的描述，通过与4-氯苄基溴(4.6g，22mmol)和六次甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazide)钠(1M，在THF中，15mL，15mmol)反应使上面得到的粗3-氟苯基醋酸甲酯(2.5g，15mmol)转化为标题化合物(在硅胶上纯化)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35-6.88(m，8H)，3.92(t，1H)，3.60(s，3H)，3.34(dd，1H)，3.00(dd，1H)。LC-MS：m/e 305(M+Na)+(3.9min)。
步骤B  N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酰胺
0℃下向N-甲氧基N-甲基胺盐酸盐(2.0g，21mmol)在50mLCH2Cl2中形成的悬浮液中加入二甲基氯化铝(1M，在己烷中，21mL，21mmol)。在室温下搅拌1h后，加入3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酸甲酯(步骤A，2.0g，10mmol)在CH2Cl2(10mL)中所形成的溶液，并将所得混合物搅拌过夜。加入MeOH(5mL)淬灭反应混合物，并用硅胶(50g)浓缩所得混合物。将所述物质担载在硅胶柱上，用己烷中的10％EtOAc-在10％EtOAc/己烷中的、MeOH中的2％氨(2M)进行洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35-6.90(m，8H)，4.39(br，1H)，3.41(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，3.08(s，H)，2.92(dd，1H)，LC-MS：m/e 322(M+H)+(3.6min)。
步骤C  4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-2-丁醇
按照参考例10，步骤D～E中描述的步骤将步骤B的产物(N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺)，(0.74g，2.3mmol)转化为标题化合物(非对映异构体的5∶1混合物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-6.78(m，8H)，3.98(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.08(d，3H)。
步骤D  2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷
在0℃下向4-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-丁醇(步骤C，0.65g，2.3mmol)、三苯基膦(1.2g，4.7mmol)、咪唑(0.32g，4.7mmol)和叠氮化锌联吡啶络合物(Viaud，M.C.；Rollin，P.Synthesis 1990，130)(0.72g，4.7mmol)在10mL CH2Cl2中形成的混合物中加入偶氮基二羧酸二乙酯(0.73mL，4.7mmol)。在室温下搅拌30min后，用硅胶(20g)浓缩所得混合物并将其担载在硅胶柱上，用己烷中的2％醚-在2％醚/己烷中的、MeOH中的2％氨(2M)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.25-6.85(m，8H)，3.76(m，1H)，3.33(m，1H)，2.92(m，2H)，1.15(d，3H)。
步骤E  2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映异构体混合物α/β5∶1)
按照参考例10，步骤H～I中描述的步骤将步骤D的产物(2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷)，(0.49g，1.6mmol)转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.32-6.90(m，7H)，3.61(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.11(m，1H)，2.92(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MS：m/e 278(M+H)+(2.4min)。
按照参考例12中描述的步骤制备参考例13～16的胺：
  参考例   名称   LC/MS
  13   2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(2-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映异构体混合物α/β 10∶1)   LC-MS：m/e 278(M+H)+(2.3min)
  14   2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映异构体混合物α/β 10∶1)   LC-MS：m/e 278(M+H)+(2.5min)
  15   2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)丁烷盐酸盐(非对映异构体混合物α/β 10∶1)   LC-MS：m/e 261(M+H)+(1.6min)
  16   2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)丁烷盐酸盐(非对映异构体混合物α/β 10∶1)   LC-MS：m/e 261(M+H)+
                          参考例17
2-氨基-4-(4-氰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映异构体混合物α/β 10∶1)
步骤A  4-(4-氰基苯基)-3-苯基-2-丁酮
在-78℃下向苯基丙酮(1.2g，9.0mmol)和4-氰基苄基氯(1.4g，9.0mmol)在20mL CH2Cl2中形成的溶液中加入一水合氢氧化铯(4.5g，27mmol)和四丁基碘化铵(20mg)。使反应经6h升温至室温，将所得混合物分配在盐水(100mL)和EtOAc(100mL)之间。分离出有机层并用EtOAc(2×100mL)萃取水层。结合起来的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物经闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用己烷中的20～50％EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.52(d，2H)，7.34-7.16(m，7H)，4.12(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.00(dd，1H)。LC-MS：m/e 250(M+H)+(3.2min)。
步骤B  2-氨基-4-(3-氰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映异构体混合物α/β10∶1)
按照参考例10，步骤E～I中描述的步骤将步骤A的产物(4-(4-氰基苯基)-3-苯基-2-丁酮)，(1.0g，4.0mmol)转化为标题化合物。LC-MS：m/e 251(M+H)+(1.9min)。
                         参考例18
2-氨基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映异构体混合物α/β10∶1)
在参考例17的步骤A中用5-氯-2-氯甲基吡啶(Weidmann，K.等，J.Med.Chem.1992，35，438)代替4-氰基苄基溴。LC-MS：m/e 261(M+H)+。
                         参考例19
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映异构体混合物α/β10∶1)
步骤A  4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮
在-78℃下向3-吡啶基丙酮盐酸盐(Wibaud，van der V.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.1952，71，798)(10g，58mmol)和4-氯苄基氯(9.1g，58mmol)在100mL CH2Cl2中形成的溶液中加入一水合氢氧化铯(39g，0.23mol)和四丁基碘化铵(1g)。使反应经整夜升温至室温，并将所得混合物分配在盐水(100mL)和EtOAc(100mL)之间。结合起来的有机萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.42(d，1H)，8.34(d，1H)，7.72(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.18(d，2H)，7.06(d，1H)，4.23(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.10(s，3H)。LC-MS：m/e 260(M+H)+(1.9min)。
步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体)混合物α/β10∶1)
按照参考例10，步骤E-I描述的步骤将步骤A产物(4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮)(14g，57mmol)转化为标题化合物。LC-MS：m/e261(M+H)+(1.2min)。
                         参考例20
2-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(3个异构体)
步骤A  3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯
按照参考例12，步骤A中描述的步骤用4-氯苯基醋酸代替3-氟苯基醋酸，按照参考例10，步骤A中描述的步骤用2，4-二氯苄基溴代替4-氯苄基溴，将4-氯苯基醋酸(4.2g，25mmol)试样转化为标题化合物(6.5g)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.40(d，1H)，7.32-7.22(m，4H)，7.15(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.00(t，1H)，3.62(s，3H)，3.44(dd，1H)，3.12(dd，1H)。
步骤B  3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醇
在-40℃下向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(6.4g，8.6mmol)在50mL醚中形成的溶液中加入氢化铝锂(1.4g，37mmol)，并使反应经2h升温至室温。在-10℃下滴加MeOH(3mL)淬灭反应，并将混合物分配在100mL饱和氯化铵和EtOAc(100mL)之间。分离出有机层，水层用EtOAc(2×100mL)萃取。结合起来的有机萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.4-6.9(m，7H)，3.72(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.16(m，1H)，2.85(dd，1H)。
步骤C  3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醛
向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醇(步骤B，0.89g，2.8mmol)在20mL CH2Cl2中形成的溶液中加入压碎的活化分子筛(4g)。在室温下搅拌10min后加入吡啶氯铬酸盐(0.90g，4.2mmol)。在室温下搅拌1h后，加入CELITE硅藻土(4g)，随后加入100mL醚。所得混合物经硅胶垫过滤，并用醚(2×50mL)洗涤。将滤出液浓缩至干燥并与甲苯共沸蒸馏，得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
步骤D  N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)亚丙基]-2-甲基丙亚磺酰胺
向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醛在6mL THF中形成的溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.5gm，4.1mmol)，随后加入四乙氧化钛(1.5mL，8.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物加入到搅拌良好的盐水溶液(50mL)中。所得混合物经CELITE硅藻土过滤并用EtOAc(20mL)洗涤，滤出液用EtOAc(2×50mL)萃取。结合起来起来的萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物用闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用10％乙醚-己烷洗涤，得到标题化合物，其为非对映异构体的1∶1混合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.11(m，1H)，7.41(m，1H)，7.35-7.31(m，4H)，7.16-7.06(m，2H)，4.26(m，1H)，3.78-3.58(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，1.13/1.12(s，9H)。
步骤E  N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基丙亚磺酰胺(3个异构体)
在-60℃下向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基亚丙基]-2-甲基丙亚磺酰胺(步骤D，0.51g，1.3mmol)在6mL CH2Cl2中形成的溶液中加入溴化甲基镁(3M，在醚中，0.90mL，2.7mmol)。在-60℃下搅拌6h后，使反应经整夜升温至室温。将所得混合物分配在饱和氯化铵水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。分离出有机层，水层用EtOAc(2×50mL)萃取。结合起来的萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物用闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用己烷中的30～50％EtOAc洗涤，得到标题化合物，其为一种纯的快速洗脱对映异构体和慢速共-洗脱非对映异构体的1∶1混合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.30(d，1H)，7.22(d，2H)，7.12(d，2H)，7.03(dd，1H)，6.94(d，1H)，3.62(m，1H)，3.56(dd，1H)，2.97(dd，1H)，1.23(s，9H)，1.04(d，3H)。LC-MS：m/e 432(M+H)+(4.2min)。慢速洗脱异构体(1∶1)：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.33/7.30(d，1H)，7.21/7.18(d，2H)，7.06/7.04(d，2H)，6.99/6.97(dd，1H)，6.79/6.75(d，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.07/2.97(m，1H)，2.90/2.80(dd，1H)，1.32/0.95(s，9H)，1.49/1.10(d，3H)。
步骤F  2-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(3个异构体)
向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基丙亚磺酰胺(步骤F，快速洗脱异构体，50mg，0.11mmol)在5mL MeOH中形成的溶液中加入二氧己环中的氯化氢(4M，2mL)。在室温下搅拌10min后，将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物，其为一种纯异构体。异构体1：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35(d，1H)，7.29(d，2H)，7.15(d，2H)，7.06(dd，1H)，6.91(d，1H)，3.68(m，H)，3.36(dd，1H)，3.06(dd，1H)，1.18(d，3H)。LC-MS：m/e 328(M+H)+(2.8min)。以相同方式处理两个慢速共-洗脱异构体，得到两个其它异构体的标题化合物。异构体2和3(1∶1)：LC-MS：m/e 328(M+H)+(2.8min)。
                         参考例21
2-氨基-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(异构体，1、2和3)
用4-氯-2-氟苄基溴代替2，5-二氯苄基溴，并按照参考例20的步骤制备标题化合物。异构体1：LC-MS：m/e 312(M+H)+(2.6min)。异构体2和3(1∶1)：LC-MS：m/e 312(M+H)+(2.5/2.6min)。
                         参考例22
2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙胺盐酸盐
步骤A  2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙醇
0℃下向2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)醋酸(Newman等，J.Amer.Chem.Soc.1947，69，718)(1.0g，3.4mmol)在10mL THF中形成的悬浮液中加入硼烷(1M，在THF中，6.8mL，6.8mmol)。在室温下搅拌2h后，加入2M盐酸(10mL)淬灭反应。在旋转蒸发器上除去挥发性物质，并将所得混合物分配在盐水(20mL)和EtOAc(30mL)之间。分离出有机层，水层用EtOAc(2×50mL)萃取。结合起来的萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。LC-MS：m/e 283(M+H)+(3.4min)。
步骤B  2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙基叠氮化物
按照参考12，步骤D中描述的步骤将2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙醇转化为标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.41(d，2H)，7.37(d，2H)，7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，5.42(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.45(dd，1H)。LC-MS：m/e 308(M+H)+(4.3min)。
步骤C  2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙胺
在-20℃下向2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙基叠氮化物(步骤B，0.23g，0.75mmol)在4mL THF中形成的溶液中加入三甲基膦(0.18mL，1.8mmol)，并使反应经2h升温至室温。加入一水合氢氧化锂(61mg，1.5mmol)，之后加入2mL水。在室温下搅拌30min后，加入2M盐酸淬灭反应(最终pH＝2)。在旋转蒸发器上除去挥发性物质，并使所得混合物在盐水(20mL)、5N氢氧化钠水溶液(20mL)、醚(20mL)和甲苯(20mL)之间进行分配。分离出有机层，水层用醚(40mL)萃取。结合起来的萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，其被三甲基膦氧化物污染，但不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.46-7.40(m，4H)，7.20(d，2H)，6.91(d，2H)，5.53(m，2H)，3.36(m，2H)。LC-MS：m/e 282(M+H)+(2.5min)。
                         参考例23
2，2-双(4-氯苯基)乙胺盐酸盐
步骤A  3，3-双(4-氯苯基)丙烯酸甲酯
在130℃下加热二(4-氯苯基)酮(7.5g，30mmol)和(三苯基正亚膦基)醋酸甲酯(10g，30mmol)在20mL甲苯中的混合物，同时经整夜使溶剂缓慢蒸发。将所得混合物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用30g硅胶浓缩。将所述物质担载在硅胶柱上，用6∶3∶1的己烷/CH2Cl2/醚对其进行洗涤，得到标题化合物。
步骤B  3，3-双(4-氯苯基)丙酸甲酯
对3，3-双(4-氯苯基)丙烯酸甲酯(步骤A，3.0g，14mmol)和二氧化铂(0.30g)在MeOH(20mL)和2M盐酸水溶液(1mL)中的悬浮液进行脱气并用气球填充氢气。在室温下搅拌2h后，通过CELITE硅藻土过滤反应混合物，并将滤出液浓缩至干。将剩余物溶解在50mL醚中并用20g硅胶浓缩。将所述物质担载在硅胶柱上，用己烷中的10％醚对其进行洗涤，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.29-7.22(m，4H)，4.50(t，1H)，3.56(s，3H)，3.07(d，2H)。LC-MS：m/e 309(M+H)+(4.1min)。
步骤C  3，3-双(4-氯苯基)丙酸
在室温下对3，3-双(4-氯苯基)丙酸甲酯(步骤B，0.78g，3.9mmol)、一水合氢氧化锂(0.33g，7.8mmol)在1∶1∶1MeOH/THF/水(15mL)中形成的混合物进行整夜搅拌。将所得混合物分配在2M盐酸水溶液(50mL)和醚(50mL)之间。分离出有机层，水层用EtOAc(2×50mL)萃取。结合起来的萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.29-7.23(m，4H)，4.49(t，1H)，3.02(d，2H)。
步骤D  N-[2，2-双(4-氯苯基)乙基]烯丙基氨基甲酸酯
在0℃下向3，3-双(4-氯苯基)丙酸(步骤C，0.32g，1.1mmol)和三乙胺(0.60mL，4.3mmol)在4mL THF中形成的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.31mL，3.3mmol)。室温下搅拌30min后，将反应冷却至0℃，并加入溶于2mL水中的叠氮化钠(0.35g，5.4mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物分配在盐水(20mL)和EtOAc(2×20mL)之间。结合起来的萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，将剩余物溶解在烯丙醇(1mL)和甲苯(1mL)中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，剩余物在硅胶柱上用闪蒸柱色谱纯化，以溶于己烷中的20％EtOAc洗涤，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.30-7.21(m，4H)，5.84(m，1H)，5.17(dd，1H)，5.10(dd，1H)，4.46(d，2H)，4.22(t，1H)，3.68(d，2H)。LC-MS：m/e 350(M+H)+(3.9min)。
步骤E  2，2-双(4-氯苯基)乙胺盐酸盐
在0℃下向N-[2，2-双(4-氯苯基)乙基]烯丙基氨基甲酸酯(步骤D，0.26g，0.73mmol)在1.5mL THF中形成的溶液中加入四(三苯基膦)合钯(85mg，0.73mmol)和三苯基硅烷(0.18mL，1.1mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物分配在醚(20mL)和2M盐酸(20mL)之间。分离出水层，并加入5N的氢氧化钠水溶液(最终pH＞12)。产物用醚(3×30mL)萃取，在氢氧化钠上干燥结合起来的萃取物，并通过CELITE硅藻土过滤。加入4M的溶于二氧己环中的氯化氢(2mL)，之后将滤出液浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.40-7.34(m，4H)，4.28(m，1H)，3.62(d，2H)。LC-MS：m/e 266(M+H)+(2.3min)。
                         参考例24
2-氨基-3-(4-氯苯基硫基)-3-(4-氯苯基)丙烷盐酸盐(两个非对映异构体)
步骤A  2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)醋酸甲酯
在0℃下向2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)醋酸(Nicolaescu等，Rev.Roum.Chim.1979，24，137)(1.0g，3.0mmol)在MeOH(10mL)和CH2Cl2(10ml)中形成的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，溶于己烷中)，直至保持为黄色为止。浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化就使用。
步骤B  2-氨基-3-(4-氯苯基硫基)-3-(4-氯苯基)丙烷盐酸盐(两个非对映异构体)
按照参考例12，步骤B～E中描述的步骤将步骤A的产物(2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)醋酸甲酯)(1.1g，3.0mmol)转化为标题化合物)。LC-MS：m/e 312(M+H)+(2.7min)。
                         参考例25
2-氨基-3，4-双(4-氯苯基)-2-甲基丁烷盐酸盐
步骤A  2，3-双(4-氯苯基)丙酸甲酯
按照参考例10，步骤A中描述的步骤制备标题化合物，用4-氯苯基醋酸甲酯代替苯基醋酸甲酯。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.30-7.22(m，4H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，3.90(t，1H)，3.58(s，3H)，3.32(dd，1H)，2.98(dd，1H)。
步骤B  3，4-双(4-氯苯基)-2-甲基-2-丁醇
在-10℃下向醚(20mL)中的2，3-双(4-氯苯基)丙酸甲酯(2.6g，8.4mmol)溶液中加入溴化甲基镁(3M，在醚中，8.4mL，25mmol)，并使反应经2h升温至室温。将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取产物。结合起来的萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，其不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.17(ABq，4H)，7.06(d，2H)，6.93(d，2H)，3.32(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(dd，1H)，1.20(s，3H)，1.16(s，3H)。
步骤C  N-[2，3-双(4-氯苯基)-1，1-二甲基丙基]氯乙酰胺
在-10℃下向3，4-双(4-氯苯基)-2-甲基-2-丁醇(步骤B，1.4g，4.5mmol)和氯乙睛(0.57mL，9.1mmol)在醋酸(0.7mL)中形成的溶液中加入浓硫酸(0.31mL，14mmol)。在-10℃下搅拌15min并在室温下搅拌2h，之后将反应混合物倾入冰(20g)中，并用EtOAc(3×20mL)萃取产物。结合起来的萃取无用盐水/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.19(ABq，4H)，7.06(d，2H)，6.95(d，2H)，3.93(ABq，2H)，3.89(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.99(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H)。LC-MS：m/e 384(M+H)+(3.9min)。
步骤D  2-氨基-3，4-双(4-氯苯基)-2-甲基丁烷盐酸盐
向N-[2，3-双(4-氯苯基)-1，1-二甲基丙基]氯乙酰胺(步骤C，1.3g，3.8mmol)在乙醇(10mL)和醋酸(2mL)中形成的溶液中加入硫脲(0.34g，4.5mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜，得到白色沉淀物。过滤除去所述沉淀物并用乙醇(10mL)洗涤，滤出液用稀释的氢氧化钠水溶液洗涤并用己烷(2×50mL)萃取。结合起来的萃取物在氢氧化钠上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：(游离胺)δ7.22-7.14(m，4H)，7.06(d，2H)，6.96(d，2H)，3.22(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.86(dd，1H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)。
                         参考例26
2-氨基-5-甲基-3-苯基己烷盐酸盐
步骤A  4-甲基-2-苯基戊酸
在冰浴中冷却3.6mL干燥THF的0.25g(1.84mmol)苯基戊酸溶液并加入4mL 1M的双(三甲基甲硅烷基)胺基锂。15min后加入0.23mL(2.02mmol)异丁基碘并移去冷浴。将反应搅拌过夜后，用水淬灭反应并用EtOAc萃取一次。水层用1.2N的HCl酸化并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc溶液，干燥并浓缩得到标题化合物，其不经纯化而用在下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.92(d，6H)，1.51(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m，1H)，3.67(m，1H)，7.0-7.4(m，5H)。
步骤B  N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-2-苯基戊酰胺
向0.234g(1.22mmol)4-甲基-2-苯基戊酸在6mL CH2Cl2和2滴DMF中所形成的溶液中加入0.12mL(1.34mmol)草酰氯。将溶液搅拌1h并浓缩。将剩余物溶解在1mL CH2Cl2中并将其加入到0.142gN，O-二甲基羟胺盐酸盐在4mL CH2Cl2和4mL饱和NaHCO3中所形成的混合物中。搅拌4h后，分离各层并用CH2Cl2萃取水层。结合起来的CH2Cl2层用盐水洗涤，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不经纯化而用在下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.94和0.96(2d，6H)，1.5(m，1H)，1.67(m，1H)，2.0(m，1H)，3.19(s，3H)，3.54(s，3H)，4.18(br，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤C  5-甲基-3-苯基-2-己酮
向75mg(0.317mmol)N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-2-苯基戊酰胺在1mL干燥的THF中形成的溶液中加入0.45mL 1.4M的溴化甲基镁。将反应搅拌1h，用1.2N的HCl淬灭并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.95(2d，6H)，1.42(m，1H)，1.67(m，1H)，1.9(m，1H)，2.06(s，3H)，3.73(m，1H)，7.0-7.4(m，5H)。
步骤D  5-甲基-3-苯基-2-己醇
用16mg硼氢化钠处理66mg(0.345mmol)5-甲基-3-苯基-2-己酮在1mL MeOH中所形成的溶液。1.5h后用1.2N HCl淬灭反应并浓缩。将剩余物分配在EtOAc和水之间。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物，其不经纯化就使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.88(2d，6H)，1.0-1.8(m，4H)，1.2(d，3H)，2.64(m，1H)，3.9(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤E  2-叠氮基-5-甲基-3-苯基己烷
向60mg 5-甲基-3-苯基-2-己醇在2mL CH2Cl2中所形成的溶液中加入0.163g(0.62mmol)三苯基膦和96mg(0.31mmol)叠氮化吡啶锌。在冰浴中冷却反应混合物并加入98mL(0.62mmol)DEAD。移去冷浴并搅拌溶液3h。用CELITE硅藻土垫过滤反应混合物并用CH2Cl2漂洗所述垫。浓缩滤出液，剩余物用预制的、使用20％EtOAc-己烷的TLC分离标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.88(2d，6H)，1.12(d，3H)，1.31(m，1H)，1.72(m，2H)，2.68(m，1H)，3.53(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤F  2-氨基-5-甲基-3-苯基己烷
向32mg 2-叠氮基-5-甲基-3-苯基己烷在1mL MeOH和2滴1.2N的HCl中所形成的溶液中加入4mg PtO2，并在H2氛下搅拌所述溶液2h。用CELITE硅藻土垫过滤反应混合物并用MeOH漂洗所述垫。浓缩结合起来的滤出液得到希望的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.86(m，6H)，0.99(d，3H)，1.25(m，1H)，1.54(m，1H)，1.77(m，1H)，2.73(m，1H)，3.19(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
                         参考例27
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例10中描述的步骤制备标题化合物，在步骤A中用3，5-二氟苯基醋酸甲酯(用3，5-二氟苯基醋酸和三甲基甲硅烷基重氮甲烷制得)代替苯基醋酸甲酯，在步骤E中用溶于THF中的三(仲丁基)硼氢化锂代替溶于MeOH中的硼氢化钠。LC-MS：m/e 296(M+H)+(2.39min)。
                         参考例28
N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例10中描述的步骤制备标题化合物，在步骤A中用3-溴苯基醋酸甲酯(由3-溴苯基醋酸和三甲基甲硅烷基重氮甲烷制得)代替苯基醋酸甲酯，在步骤E中用THF中的三(仲丁基)硼氢化锂代替MeOH中的硼氢化钠。LC-MS：m/e 338(M+H)+(2.5min)。
                         参考例29
N-[2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-三甲基甲锡烷基苯基)丁烷
向2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考例28的中间物质，1.5g，3.4mmol)在15mL无水二氧己环中所形成的溶液中加入六甲基二锡(1.6g，4.8mmol)、三苯基膦(18mg，0.068mmol)、氯化锂(0.16g，3.8mmol)和四(三苯基-膦)合钯(0.20g，0.17mmol)。在氮气氛下于95℃加热7.5h，之后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用10％氟化钾水溶液和盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干。剩余物用闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用己烷中的20％EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.3-7.2(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，3.93(m，1H)，3.18(m，1H)，2.76(m，2H)，1.51(s，9H)，0.94(d，J＝7.0Hz，3H)，0.21(s，9H)。
步骤B  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷
在0℃下向2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-三甲基甲锡烷基苯基)丁烷(0.55g，1.0mmol)在5mL CH2Cl2中所形成的溶液中加入叔丁氧基氯(新制备的，0.20mL，1.1mmol)。使反应经2h升温至室温，并用2g硅胶浓缩所得混合物。剩余物用闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用己烷中的10％醚洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.25-7.15(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，3.88(m，1H)，3.19(dd，J＝13.0，3.5Hz，1H)，2.90-2.75(m，2H)，1.50(s，9H)，0.94(d，J＝6.5Hz)。
步骤C  N-[2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例10，步骤I中描述的步骤制得标题化合物。LC-MS：m/e 294(M+H)+(2.82min)。
                         参考例30
N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐和N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-碘苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(1∶1混合物)(非对映异构体α)
步骤A  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷和2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-碘苯基)丁烷
在0℃下向2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考例28的中间物质，2.6g，5.9mmol)在7mL无水THF中所形成的溶液中加入甲基氯化镁(3M，在THF中，3.9mL，12mmol)。30min后将反应混合物冷却至-78℃，并加入叔丁基锂(1.7M，10mL，17mmol)。在-78℃下搅拌2h后使反应升温至0℃，并在-40℃下将所得混合物的一半加入到碘(5.0g，mmol)在10mL THF中所形成的悬浮液中。使反应混合物经2h升温至室温，并将其分配在醚(100mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)之间。分离出有机层并用醚(2×50mL)萃取水层。结合起来的萃取物用稀释的硫代硫酸钠(2×)和盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干。剩余物用闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用己烷中的10％EtOAc洗脱，得到为1∶1混合物的标题化合物。
步骤B  N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐和N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-碘苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(1∶1混合物)(非对映异构体α)
按照参考例10，步骤I中描述的步骤制得标题化合物。LC-MS：m/e 338/386/(M+H)+(2.6min)。
                         参考例31
2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁烷
步骤A  2-叠氮基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯
将(D，L)-4-氯苯基丙氨酸甲基酯(5.0g，23.36mmol)溶解在120mL氯仿中，并置于装配有冷凝器和滴液漏斗的经烘箱干燥的3-颈烧瓶中。加入冰醋酸(0.267mL，4.672mmol)。最后，边滴加亚硝酸异戊酯(3.8mL，28mmol)边缓慢将反应升至回流(73℃)。使反应回流30分钟，然后冷却至0℃。反应混合物用冷的1N硫酸溶液、冷水、冷的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后再用冷水洗涤。有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗混合物用闪蒸色谱(Biotage 40Mcartridge，使用己烷和EtOAc(100∶1～50∶1)梯度洗脱)纯化，得到黄色油，在TLC中显示均匀，Rf＝0.48(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ3.65(s，2H)，3.83(s，3H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5，2H)。
步骤B  3-(4-氯苯基)-2-环丁基甲氧基丙酸甲酯
向压力管中的500mg(2.23mmol)2-叠氮基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(由步骤A获得)和1.05mL(5当量；11.1mmol)环丁烷甲醇在5mL苯中所形成的溶液中加入10mg(1摩尔％)Rh2(OAc)4催化剂。密封压力管并经1.5h加热至90℃。减压蒸发溶剂并用CH2Cl2吸收粗物质，用闪蒸色谱使用己烷和EtOAc(100∶1～50∶1)经梯度洗脱进行纯化。从而得到为透明油的标题化合物。TLC Rf＝0.53(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.68(m，2H)，1.85(m，1H)，1.88(m，1H，2.01(m，2H)，2.53(sep，1H)，2.98(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.98(dd，1H)，7.20(d，2H)，7.28(d，2H)。
步骤C  4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁-2-酮
在0℃的无水条件下，向搅拌的60mL CH2Cl2的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(732mg，7.50mmol)悬浮液中加入二甲基氯化铝(7.5mL，1M溶液，在己烷中)。使所述溶液经1小时升温至室温。此时滴加2-环丁基甲氧基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(531mg，1.88mmol，由步骤B获得)在CH2Cl2(8mL)中所形成的溶液。使反应在室温下搅拌过夜，此时TLC表明反应结束。加入pH＝3的磷酸盐缓冲液(25mL，约3mL/mmol Me2AlCl)处理反应，并在室温下搅拌30分钟，用氯仿(75mL)稀释并分离各相。有机层用水洗涤并在MgSO4上干燥。减压蒸发溶剂，粗产物用闪蒸色谱纯化(使用己烷和EtOAc，20∶1～5∶1梯度洗脱)，得到为透明油的Weinreb酰胺。将该纯化的物质(424mg，1.36mmol)溶解在10mL THF中，注射入经烘箱干燥的烧瓶中并在氮气氛下冷却至0℃。向溶液中滴加甲基溴化镁(1.4mL，醚中的3M溶液)。使反应升温至室温。4h后表明反应结束。用足够的10％柠檬酸将溶液的pH值调至约3以淬灭反应。水层用醚萃取。用水洗涤结合起来的有机物，然后在MgSO4上干燥。减压下蒸发溶剂，粗物质用闪蒸色谱(己烷∶EtOAc，100∶1～50∶1)纯化，得到为透明油的标题化合物。TLC Rf＝0.55(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.71(m，2H)，1.84(m，1H)，1.91(m，1H)，2.01(m，2H)，2.17(s，3H)，2.53(sep，1H)，2.90(m，2H)，3.28(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.81(dd，1H)。
步骤D  2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁烷
室温下将3-环丁基甲氧基-4-(4-氯苯基)丁-2-酮(247mg，0.925mmol，由步骤C获得)在0.5mL CH2Cl2中所形成的溶液加入到搅拌的NH4OAc(715mg，9.25mmol)和NaBH3CN(35mg，0.555mmol)的悬浮液中并搅拌过夜。加入2.2mL浓HCl淬灭反应，搅拌30分钟。减压下蒸发溶剂并将剩余物分配在醚和水之间。水层再用醚洗涤两次。结合起来的有机物在Na2SO4上干燥。用闪蒸色谱纯化过滤并除去挥发物之后所得到的粗产物混合物，使用CH2Cl2和MeOH(100CH2Cl2，至CH2Cl2中的5％MeOH)的混合物洗脱，得到为黄色油的标题化合物，在TLC中显示均匀，Rf＝0.12(CH2Cl2中的5％MeOH)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.67(m，2H)，1.85(m，3H)，2.01(m，2H)，2.48(m，1H)，2.74(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.15(d五个峰，2H)，3.37(m，2H)。
按照参考例31中描述的步骤，在步骤B中用适当的醇代替环丁基甲醇，制备2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-甲氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-乙氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-正丙氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-正戊氧基-丁烷和2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基甲氧基-丁烷。
                         参考例32
2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(1-吡咯烷基)-丁烷盐酸盐
步骤A  3-(4-氯苯基)-2-吡咯烷-N-基-丙酸乙酯
在快速搅拌的同时，向(D，L)-4-氯苯基苯胺甲基酯盐酸盐(2.5g，10mmol)、40mL乙醇和碳酸钠(3.18g，30mmol)的混合物中滴加20mL乙醇中的1，4-二溴丁烷(2.16g，10mmol)溶液。将混合物回流过夜。减压下除去挥发物，并将剩余物分配在水和EtOAc之间。水层用EtOAc再萃取三次。有机层结合起来，用水和盐水洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和除去挥发物之后所得到的粗产物经闪蒸色谱，使用CH2Cl2和MeOH纯化，得到为油的标题化合物，在TLC中显示均匀，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中Rf＝0.55。LC/MS m/e＝282.1(M+1)。400MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.72(m，4H)，2.67(m，1H)，2.76(m，1H)，3.05(m，4H)，3.43(m，1H)，4.05(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)。
步骤B  4-(4-氯苯基)-3-(1-吡咯烷基)-丁-2-酮
按照参考例10，步骤C的步骤制备标题化合物，只是3-(4-氯苯基)-2-(1-吡咯烷基)-丙酸乙酯(得自步骤A)为所用的酯(两个步骤)。TLC Rf＝0.7(95∶5CH2Cl2∶MeOH)。LC/MS/m/e＝252(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.86(br s，4H)，2.03(s，3H)，2.66(m，2H)，2.78(m，2H)，2.98(dd，J＝2.9，10.3Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.43(m，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤C  4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮肟
向乙醇(2mL)的4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮(200mg，0.79mmol，得自步骤B)溶液中加入吡啶(63mg，0.79mmol)和羟胺盐酸盐(78mg，1.12mmol)。将混合物回流24h，此时LC/MS表明所有起始物料均消失。将混合物冷却至室温，减压浓缩，用33％的碳酸钾水溶液处理并用氯仿萃取5次。将有机层结合起来，用玻璃棉过滤并在碳酸钾上干燥。将通过烧结的玻璃之后所得的滤出液浓缩得到肟，在TLC中显示均匀，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中Rf＝0.3。LC/MSm/e＝267(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.73(m，4H)，1.76(s，3H)，2.40(m，2H)，2.60(m，2H)，2.72(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝4.4，13.3Hz，1H)，3.8(s，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤D  2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁烷盐酸盐
室温下，向1.8mL无水THF的4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮肟(173mg，0.648mmol，得自步骤C)溶液中滴加氢化铝锂在THF中所形成的1M溶液(0.778mmol)。混合物回流20h。加入饱和硫酸钠(0.1mL)溶液淬灭反应并搅拌过夜。在CELITE硅藻土垫上过滤该混合物，并将滤出液浓缩至干。该物质的质谱看起来非常杂乱，因此为了整理这种杂乱制备了HCl盐(通过添加HCl(g)在醚中形成的溶液制备)。根据NMR，还原胺化作用提供了胺的两种非对映异构体对的～1∶1的混合物。该HCl盐非常粘稠而且难于处理，因此没有进一步纯化就用在下一个试验中。LC/MS m/e＝253(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)：δ1.56，1.59(2d，J＝7.2Hz，3H)，2.03(m，6H)，2.08(m，2H)，3.20-4.00(m，3H)，7.43(m，4H)。
                        参考例33
3-氨基-2-(4-氯苄基)丁酸苄酯
步骤A  2-(4-氯苄基)-3-酮丁酸苄酯
将乙酰醋酸苄酯(1.92g，10mmol)和4-氯苄基溴(2.05g，10mmol)溶解在40mL无水THF中并冷却至-10℃。向该混合物中缓慢滴加六次甲基二硅氮烷钠溶液(THF中的0.5M溶液)。在-10～5℃下几乎不发生二烷基化反应只发生单烷基化反应。用水淬灭后，用EtOAc萃取有机物。用水洗涤结合起来的有机层并在无水MgSO4上干燥。过滤和除去挥发物之后所得到的粗产物经闪蒸色谱，使用梯度洗脱(己烷和EtOAc的混合物)纯化，得到为透明黄色液体的标题化合物，在TLC中显示均匀，在4∶1的己烷∶EtOAc中Rf＝0.4。根据NMR，该化合物以～4∶1的酮∶烯醇形式存在。400MHz 1H NMR(CDCl3)：δ2.08，2.18(2s，3H)，3.15(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，0.8H)，5.14，5.17(2s，2H)，7.05-7.39(m，9H)。
步骤B  3-氨基-2-(4-氯苄基)丁酸苄酯
将2-(4-氯苄基)-3-酮丁酸苄酯(317mg，1mmol，由步骤A获得)加入到氨在MeOH(2.42mL)和冰醋酸(1.6mL)中所形成的7M冷却混合物中。在-10℃下分小份向该溶液中加入氰基硼氢化钠(101mg，1.75mmol)。室温下搅拌混合物40h。加入6M HCl(调至pH为1)破坏过量的氰基硼氢化钠。将除去挥发物之后所得到的粗产物吸收在最小量的水中并用醚萃取。使用固体KOH将水层碱化至pH为10。然后用氯化钠饱和该层，之后用EtOAc萃取。对醚和EtOAc层的进一步分析表明希望的产物存在于EtOAc层中。该物质不经进一步纯化而用在下一步的偶合反应中。质子NMR谱显示以～1∶1的比例得到两对非对映异构体，在TLC中显示均匀，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中Rf＝0.4。LC/MS m/e＝318(M+1)。400MHz 1H NMR (CDCl3)：δ1.27，1.29(2d，J＝7Hz，3H)，2.85(m，1H)，3.03(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.85(br，2H)，5.00-5.18(m，2H)，7.0-7.2(m，9H)。
                        参考例34
2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁烷
步骤A  3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸甲酯
在经烘箱干燥的烧瓶中，将环戊基醋酸甲酯(3.52g，25mmol)和4-氯苄基溴(4.75g，23mmol)的混合物溶解在100mL THF中。将溶液冷却至-40℃并用1小时缓慢加入23mL溶于己烷中的1MNaHMDS溶液，同时保持温度为-40℃。然后在-40℃下再搅拌溶液3h。在-40℃下用足量的10％柠檬酸溶液将pH调至～3.5以淬灭反应。水层用醚萃取3次。用水洗涤结合起来的有机物并在MgSO4上干燥。减压蒸发溶剂，粗物质用闪蒸色谱【Biotage 40M，使用己烷和EtOAc(由0～1％EtOAc)的混合物进行梯度洗脱】纯化。得到一种浅棕色油，基于甲基酯的峰积分，其为3∶1比例的标题化合物∶环戊基醋酸甲酯。希望的产物的TLC∶在20∶1的己烷∶EtOAc中Rf＝0.34。这种情况下从起始物料中完全分离标题化合物是不可行的，因为其在TLC上具有重叠的Rf。因此将该混合物继续用在下一步骤中。
步骤B  3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸
将得自步骤A的甲基酯混合物(得自步骤A的3.41g，14.48mmol3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸甲酯-假设为3∶1的混合物)溶解在10mLDMSO和4mL蒸馏水中。然后加入粉末状的KOH(3.25g，57.92mmol)并在室温下搅拌溶液过夜。第二天用2N的HCl将pH调至2。水层用醚萃取3次。结合起来的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥。过滤并蒸发掉挥发物，得到作为油的酸混合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.28(m，2H)，1.64(m，6H)，2.06(m，1H)，2.47(m，1H)，2.86(t，2H)。
步骤C  3-(4-氯苯基)-2-环戊基-N，O-二甲基-丙酰胺
将步骤B中得到的酸混合物(得自步骤B的3.21g，14.48mmol希望的酸-假设为3∶1的混合物)溶解在75mL CH2Cl2。剧烈搅拌的同时依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.56g，15.95mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(3.06g，16.0mmol)、二异丙基乙胺(5.56mL，31.90mmol)和催化量的4-(二甲基氨基吡啶)。室温下持续搅拌一夜。第二天用EtOAc稀释反应混合物，用水处理并分离各相。水层再用EtOAc萃取两次。有机层在MgSO4上干燥，过滤并减压除去溶剂。粗物质用闪蒸色谱【Biotage 40 M柱，使用己烷和EtOAc(100∶1～20∶1)的混合物进行梯度洗脱】纯化。LC/MS m/e＝295.9(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.27(m，2H)，1.64(m，6H)，1.97(m，1H)，2.13(q，1H)，2.81(d，1H)，2.97(d，1H)，3.07(s，3H)，3.17(s，3H)。LC/MS m/e 295.9(M+1)。
步骤D  4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁-2-酮
将3-(4-氯苯基)-2-环戊基-N，O-二甲基-丙酰胺(514mg，1.737mmol，由步骤C获得)溶解在15mL无水THF中并在氮气氛下注射入经烘箱干燥的烧瓶中。将溶液冷却至0℃并滴加CH3MgBr(1M，在醚中)。移去冰浴，使反应升温至室温并共计搅拌4h。TLC表明反应几乎完全。用足量的10％柠檬酸将溶液的pH调至3以淬灭反应。水层用醚萃取3次，萃取物在无水MgSO4上干燥。过滤所述溶液并减压除去溶剂。粗物质经闪蒸色谱(30mL硅石；100∶1～50∶1的己烷∶EtOAc)纯化，得到为油的标题化合物。TLC Rf＝0.49(4∶1的己烷∶EtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.23(m，3H)，1.58(m，1H)，1.71(m，3H)，1.91(s，3H)，1.93(m，1H)，2.05(m，1H)，2.68(m，1H)，2.84(m，2H)。
步骤E  2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁烷
按照参考例10，步骤D的步骤制备标题化合物，只是将4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁-2-酮(得自步骤D)用作起始物料。LC/MS m/e251.9(M+1)；500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ0.93(m，1H)，1.29(q，3H)，1.29(m，2H)，1.61(m，4H)，1.87(m，3H)，2.62(m，1H)，2.80(m，1H)，3.26和3.48(m，1H)。
按照参考例34中描述的步骤，用适当的酯代替步骤A中的环戊基醋酸甲酯，同样制备了2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-乙基-丁烷和2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-丁烷。
                           参考例35
2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷
步骤A  2-(1-(1，2，3-三唑基))醋酸苄酯
室温下将1，2，3-三唑(2.07g，30mmol)、溴代醋酸苄酯(6.9g，30mmol)和二异丙基乙胺(5.1mL，30mmol)在40mL CH2Cl2中所形成的混合物搅拌过夜。然后用醚稀释该混合物直至不再形成沉淀物。过滤固体并用醚洗涤。浓缩滤出液，剩余物在硅胶上使用CH2Cl2中的10％己烷纯化，得到标题化合物的异构体，为无定形固体的2-(2-(1，2，3-三唑基)醋酸苄酯。用含有等量醚和CH2Cl2的溶剂混合物进一步洗脱，得到为无定形固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.251(s，2H)，7.267-7.390(m，5H)，7.723(s，1H)，7.785(s，1H)。
步骤B  2-(1-(1，2，3-三唑基))醋酸
将氢氧化钯(在碳上担载20％，800mg)加入到2-(1-(1，2，3-三唑基))醋酸苄酯(步骤A，8.68g，39.9mmol)在150mL MeOH中所形成的溶液中，在室温和45psi下，在氢气氛下于Parr振荡器上将混合物氢化整夜。用CELITE硅藻土床过滤催化剂并用MeOH洗涤。浓缩滤出液得到固体，其在50℃下真空干燥36h，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.3(s，2H)，7.75(s，1H)，8.016(s，1H)。
步骤C  N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺
将草酰氯(0.95mL，11mmol)滴加到2-(1-(1，2，3-三唑基))醋酸(步骤B，1.27g，10mmol)在含有0.05mL DMF的10mL CH2Cl2中所形成的悬浮液中。观察到剧烈的起泡现象。在室温下搅拌该混合物4h并冷却至-78℃。经3min缓慢加入N.O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2g，13mmol)和二异丙基乙基胺(6.0mL，35mmol)在10mL CH2Cl2中所形成的溶液。然后使混合物升温至室温并搅拌过夜。之后用醚稀释反应混合物直至不再出现额外的沉淀物。过滤固体并用醚洗涤。浓缩滤出液，剩余物再硅胶上使用EtOAc作为溶剂来纯化，得到为无定形固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.252(s，3H)，3.812(s，3H)，5.379(s，2H)，7.753&7.761(s′s，2H)。
步骤D  N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基))丙酰胺
在-78℃下将六次甲基二硅氮烷锂(1M，在THF中，8.4mL，8.4mmol)滴加到N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺(步骤C，1.19g，7mmol)在15mL THF中所形成的溶液中。另外搅拌30min后，滴加4-氯苄基溴(1.65g，8mmol)在5mL THF中所形成的溶液。使混合物升温至室温并搅拌5.5h。在硅胶上使用己烷中的40％EtOAc纯化该混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.186(s，3H)，3.234-3.267(m，1H)，3，453-3.506(m，1H)，3.582(s，3H)，6.145-6.188(m，1H)，7.048-7.279(m，4H)，7.726(s，1H)，7.954(s，1H)。
步骤E  2-叠氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷
按照参考例10，步骤D～E和参考例12，步骤D中描述的步骤将步骤D的产物，N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基))丙酰胺转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.219-1.246(d′s3H)，3.253-4.754(m，4H0，6.866-7.299(d′s，4H)，7.313，7.618，7.63，&7.706(s′s，2H)。
步骤F  2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷
将氧化铂(14mg)加入到2-叠氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷(步骤E，138mg，0.5mmol)在4mL MeOH中所形成的溶液中。室温下在使用充满氢气的气球的氢气氛下将该混合物氢化3h。用CELITE硅藻土床过滤催化剂并用MeOH洗涤。浓缩滤出液得到为油的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.085-1.174(d′s 3H)，3.220-3.361(m，2H)，3.517-3.563(m，1H)，4.379-4.431(m，1H)，6.679-7.179(d′s，4H)，7.297，7.40，7.592&7.607(s′s，2H)。
                         参考例36
2-氨基-3-(1-(1，2，4-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷
按照参考例35中描述的步骤，在步骤A中用1，2，4-三唑代替1，2，3-三唑制备标题化合物。用柱色谱在硅胶上用EtOAc中的20％己烷洗脱分离叠氮化物。
                         参考例37
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-甲基苯基)丁烷
在氮气下于100℃将2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考例28的中间产物，0.50g，1.1mmol)、四甲基锡(0.41g，2.3mmol)、三苯基膦(0.12g，0.46mmol)、氯化锂0.38g，9.1mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(0.12g，0.17mmol)在20mL无水DMF中所形成的混合物加热18h。将反应混合物冷却至室温，并将其分配在水(100mL)和醚(100mL)之间。分离出有机层，水层用醚(100mL)萃取。结合起来的萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物用闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用己烷中的10％EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.2-6.8(m，8H)，3.84(m，1H)，3.16(m，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.24(s，3H)，1.45(s，9H)，0.86(d，3H)。LC-MS：m/e 396(M+Na)+(4.4min)。
步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例10，步骤I中描述的步骤制备标题化合物。LC-MS：m/e 274(M+H)+(4.4min)。
                         参考例38
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例12中描述的步骤，在步骤A中用3-三氟甲基苯基醋酸代替氟代苯基醋酸制备标题化合物。LC-MS：m/e 328(M+H)+(2.6min)。
                         参考例39
N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  5-氯-2-甲基吡啶
在110℃的氮气氛下将2，5-二氯吡啶(15g，0.10mol)、四甲基锡(15mL，0.11mol)和二氯双(三苯基膦)合钯(2.0g，2.8mmol)在200mL无水DMF中所形成的混合物加热72h。将反应混合物冷却至室温，并倾入到饱和氟化钾溶液(200mL)中。将所得混合物分配在水(500mL)合醚(500mL)之间。分离出有机层，水层用醚(200mL)萃取。结合起来的萃取物在无水MgSO4上干燥、过滤并浓缩至干，剩余物用闪柱蒸色谱纯化，在硅胶上用己烷中的2～10％醚洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.41(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.30(d，1H)，2.53(s，3H)。
步骤B  4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇
0℃下向5-氯-2-甲基吡啶(步骤A，1.1g，8.7mmol)在15mL无水醚中所形成的溶液中加入苯基锂(1.8M，在环己烷/醚中，7.2mL，13mmol)，并在室温下搅拌混合物30min。将所得混合物冷却回0℃，并加入(1R，2R)-1-苯基环氧丙烷(2.3g，17mmol)，经整夜使反应升温至室温。将反应混合物分配在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间。分离出有机层，水层用EtOAc(2×100mL)萃取。结合起来的有机萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物用闪柱蒸色谱纯化，在硅胶上用己烷中的10～40％EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.28(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.25-7.12(m，5H)，7.05(d，1H)，4.03(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.12(m，1H)，1.12(d，3H)。
步骤C  2(S)-叠氮基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基丁烷
向4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基-2-丁醇(步骤B，0.24g，0.92mmol)、三苯基膦(1.5g，1.4mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.30mL，1.4mmol)在5mL无水THF中所形成的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.24mL，1.4mmol)。在室温下搅拌过夜后，用硅胶(10g)浓缩所得混合物并将剩余物担载在硅胶柱上。用在己烷中形成的5～15％EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.35(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.25-7.05(m，5H)，6.95(d，1H)，3.81(m，1H)，3.48(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，1.14(d，3H)。
步骤D  N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺，盐酸盐
按照参考例10，步骤H～I中描述的步骤将步骤C的产物(0.20g，0.70mmol)转化为标题化合物，只是用溶于二氧己环中的氯化氢(4M)代替溶于EtOAc中的氯化氢。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.75(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.4-7.2(m，5H)，3.78(m，1H)，3.62(dd，1H)，3.48(m，1H)，3.43(dd，1H)，1.22(d，3H)。LC-MS：m/e 261(M+H)+(2.2min)。
                          参考例40
N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  3-溴苯基丙酮
0℃下向N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10g，100mmol)在100mL无水醚中形成的溶液中加入3-溴代苄基溴化镁(0.25M，在醚中，200mL，500mmol)。使反应经整夜升温至室温并加入饱和氯化铵(100mL)淬灭反应。分离出有机层，水层用己烷(100mL)萃取。结合起来的萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.45-7.40(m，2H)，7.26(t，1H)，7.19(d，1H)，2.20(s，3H)。
步骤B  3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮
将5-氯-2-甲基吡啶(参考例18，步骤A，6.4g，50mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(12.5g，70mmol)在100mL四氯化碳中所形成的悬浮液加热至温和回流(水浴温度90℃)，并经30min将2，2’-偶氮双异丁腈(0.74g)分若干份加入到其中。在此温度下搅拌5h后，浓缩反应混合物。所得淤浆用EtOAc(100mL)稀释并用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。有机溶液在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物用闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用溶于CH2Cl2/己烷(1∶1)中的2～15％醚洗脱，得到2-溴甲基-5-氯吡啶(6.0g，60％)，其立即用于下一步反应中。这样，在-78℃下向剧烈搅拌的2-溴甲基-5-氯吡啶(6.0g，29mmol)和3-溴苯基丙酮(步骤A，6.0g，28mmol)以及碘化四丁基铵(20mg)在30mL CH2Cl2中所形成的溶液中加入一水合氢氧化铯(10g，60mmol)，并使反应经整夜缓慢升温至室温。将反应混合物分配在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间。分离出有机层，水层用EtOAc(2×100mL)萃取。结合起来的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，剩余物用闪蒸柱色谱纯化，在硅胶上用溶于己烷中的5～40％EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.44(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.24(t，1H)，7.22(d，1H)，7.15(d，1h)，4.42(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.12(s，3H)。LC-MS：m/e 338(M+H)+(3.0min)。
步骤C  3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁醇
在-78℃下向3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮(步骤B，6.7g，20mmol)在50mL无水THF中所形成的溶液中加入三(仲丁基)硼氢化锂(1.0M，在THF中，30mL，30mmol)，并使反应经整夜升温至室温。将反应冷却至0℃，并小心加入2M的盐酸(50mL)，将所得混合物分配在己烷(200mL)和水(200mL)之间。分离出水层，有机层用2M的盐酸(2×100mL)萃取。用5N的氢氧化钠水溶液(pH＞12)中和结合起来的含水萃取物，并用EtOAc(2×100mL)萃取。使结合起来的萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。
步骤D  N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺，盐酸盐
按照参考例39，步骤C～D中描述的步骤将步骤C的产物转化为标题化合物。LC-MS：m/e 338(M+H)+(2.3min)。
                          参考例41
N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2-(3-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例28中描述的步骤，在步骤A中用2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-溴苯基-4-(5-氯-2-吡啶基)丁烷(参考例40，步骤D的中间产物)代替2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-溴苯基-4-(4-氯苯基)丁烷制得标题化合物。LC-MS：m/e 295(M+H)+(2.0min)。
                          参考例42
N-[2-(5-溴-2-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  5-溴-3-吡啶基丙酮
在100℃的氮气氛下将3，5-二溴吡啶(50g，0.21mol)、醋酸异丙烯酯(26mL，0.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(1.0g，1.1mmol)和2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(1.6g，4.2mmol)在400mL甲苯中所形成的混合物加热2h。将反应混合物冷却至室温并浓缩至约100mL。将所得混合物担载在硅胶柱上，其用溶于己烷中的0～60％EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.54(brs，1H)，8.33(br s，1H)，7.88(br s，1H)，3.90(s，2H)，2.25(s，3H)。
步骤B  3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-2-丁醇
按照参考例40，步骤B～C中描述的步骤，用4-氯苄基氯代替2-溴甲基-5-氯吡啶，用5-溴-3-吡啶基丙酮代替3-溴苯基丙酮(步骤A)制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.43(d，1H)，8.24(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.17(d，2H)，7.07(d，2H)，4.04(m，1H)，3.16(dd，1H)，3.0-2.9(m，2H)，1.04(d，3H)。
步骤C  N-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例11，步骤B中描述的步骤制备标题化合物。LC-MS：m/e 339(M+H)+(2.5min)。
                          参考例43
N-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例42中描述的步骤，在步骤B中用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯制备标题化合物。LC-MS：m/e 323(M+H)+(2.3min)。
                          参考例44
N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  5-氰基-3-吡啶基丙酮
按照参考例42中描述的步骤，在步骤A中用5-溴烟腈(5-溴-3-氰基吡啶)代替3，5-二溴吡啶制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.89(d，1H)，8.60(d，1H)，8.02(t，1H)，3.98(s，2H)，2.24(s，3H)。
步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α/β5∶1)
按照参考例19中描述的步骤，用5-氰基-3-吡啶基丙酮代替3-吡啶基丙酮制备标题化合物。LC-MS：m/e 286(M+H)+(1.9min)。
                          参考例45
N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例44中描述的步骤，在步骤B中用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯制备标题化合物。LC-MS：m/e 270(M+H)+(2.2min)。
                          参考例46
N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例44中描述的步骤，在步骤B中用3，4-二氟苄基氯代替4-氟苄基氯制备标题化合物。LC-MS：m/e 288(M+H)+(2.3min)。
                          参考例47
N-[3-(3-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例44中描述的步骤，在步骤B中用3-氯苄基氯代替4-氟苄基氯制备标题化合物。LC-MS：m/e 286(M+H)+(2.4min)。
                          参考例48
N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  5-氯-3-吡啶基丙酮
按照参考例42中描述的步骤，在步骤A中用3，5-二氯吡啶代替3，5-二溴吡啶，用2-(二叔丁基膦基)联苯代替2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.42(d，1H)，8.27(d，1H)，7.73(dd，1H)，3.90(s，2H)，2.25(s，3H)。
步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例42，步骤B～C中描述的步骤，在步骤B中用5-氯-3-吡啶基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮制备标题化合物。LC-MS：m/e 295(M+H)+(1.9min)。
                          参考例49
N-[2-(5-氯-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例48中描述的步骤，在步骤B中用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯制备标题化合物。LC-MS：m/e 279(M+H)+(2.3min)。
                          参考例50
2-氨基-3-(5-氯-3-吡啶基)-5-甲基己烷(hane)，盐酸盐(非对映异构体α/β6∶1)
按照参考例48中描述的步骤，在步骤B中用1-碘-2-甲基丙烷代替4-氯苄基氯制备标题化合物。LC-MS：m/e 227(M+H)+(2.2min)。
                          参考例51
N-[2-(5-氯-3-吡啶基)-3-环丁基-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α/β6∶1)
按照参考例48中描述的步骤，在步骤B中用(溴甲基)环丁烷代替4-氯苄基氯制备标题化合物。LC-MS：m/e 239(M+H)+(2.3min)。
                          参考例52
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  3-氰基苯基丙酮
按照参考例28中描述的步骤，在步骤A中用3-溴苄腈代替3，5-二溴吡啶，用2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯代替2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.6(m，1H)，7.56(br s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，3.88(s，2H)，2.21(s，3H)。
步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例42中描述的步骤，在步骤B中用3-氰基苯基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮制备标题化合物。LC-MS：m/e 285(M+H)+(2.2min)。
                          参考例53
N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氟-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  5-氟-3-吡啶基丙酮
按照参考例42中描述的步骤，在步骤A中用3-氟-5-三氟甲磺酰氧基吡啶(由3-氟-5-羟基吡啶和三氟甲磺酸酐制得)代替3，5-二溴吡啶，用2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯代替2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.34(d，1H)，8.22(br s，1H)，7.50(ddd，1H)，3.93(s，2H)，2.25(s，3H)。
步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例42，步骤B～C中描述的步骤，在步骤B中用5-氟-3-吡啶基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮制备标题化合物。LC-MS：m/e 279(M+H)+(2.4min)。
                          参考例54
N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例28中描述的步骤，在步骤A中用2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考例42，步骤B的中间产物)代替2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷制备标题化合物。LC-MS：m/e 275(M+H)+(1.3min)。
                          参考例55
N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
步骤A  3-溴-5-氟苯基丙酮
按照参考例42中描述的步骤，在步骤A中用1，3-二溴-5-氟代苯代替3，5-二溴吡啶，用1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁代替2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.23(d，1H)，7.22(s，1H)，6.96(d，1H)，3.81(s，2H)，2.20(s，3H)。
步骤B  N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例42，步骤B～C中描述的步骤，在步骤A中用3-溴-5-氟苯基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮制备标题化合物。LC-MS：m/e 356(M+H)+(2.9min)。
                          参考例56
N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例55中描述的步骤，在步骤B中用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯制备标题化合物。LC-MS：m/e 340(M+H)+(2.8min)。
                          参考例57
2-氨基-3-二氢吲哚-N-基-4-(4-氯)苯基丁烷
步骤A  3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酸乙酯
在处于氮气氛下的经烘箱干燥的烧瓶中，将溶于DMF(20mL)中的1.1g LiOH·H2O(26.25mmol)加入到搅拌的4埃分子筛悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后滴加2.8mL(25mmol)二氢吲哚。一小时后在室温下滴加2.9mL(26.25mmol)溴代醋酸乙酯。1.5h后过滤固体物质，剩余物用大量的EtOAc洗涤。有机物用水洗涤3次，有机物质在MgSO4上干燥。减压蒸发溶剂。然后将粗物质溶解在75mL无水THF中，进料至处于氮气氛下的经烘箱干燥的圆底瓶中，冷却至-78℃，然后用26.25mL 1M的NaHMDS处理。使溶液在-78℃下搅拌30分钟，之后用5.4g(26.25mmol)对氯苄基溴(在25mL无水THF中的溶液)淬灭烯醇化物。使反应经整夜升温至室温。第二天用水淬灭反应。水层用3大份的EtOAc萃取。结合起来的有机物在MgSO4上干燥。减压除去溶剂，剩余物用闪蒸色谱纯化，得到为黄色油的标题化合物。LC/MS/m/e＝331(M+1)。TLC Rf＝0.22(20∶1的己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(t，J＝3.55Hz，3H)，2.96(m，2H)，3.06(m，1H)，3.25(m，1H)，3.60(t，2H)，4.07(m，2H)，4.36(t，J＝3.75Hz，1H)。
步骤B  N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酰胺
0℃下，在处于氮气氛下的经烘箱干燥的烧瓶中，通过滴液漏斗将11.75mL(CH3)2AlCl在CH2Cl2中所形成的1M溶液加入到搅拌的1.15g(11.75mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐悬浮液中。升温至室温后，通过滴液漏斗加入970mg(2.94mmol)3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚基丙酸乙酯在10mL中所形成的溶液。在室温下搅拌5h后，加入35mL pH＝3的磷酸盐缓冲液并将所得溶液剧烈搅拌30分钟。分离各相，水层用氯仿萃取2次。结合起来的有机物用水洗涤，之后在MgSO4上干燥。收集产物，其为棕色油。将粗物质继续用于下一步骤。TLC Rf＝0.12(10∶1的己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.83(m，1H)，2.97(m，2H)，3.13(s，3H)，3.34(m，1H)，3.45(s，3H)，3.61(m，2H)，4.87(b，1H)，6.54(d，1H)，6.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤C  4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁-2-酮
在处于氮气氛下的经烘箱干燥的烧瓶中，将2.8mL CH3MgBr在THF中所形成的1M溶液滴加到N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚基丙酰胺在25mL无水THF中所形成的搅拌溶液中。搅拌该溶液4h，同时使其升温至室温。然后加入约20mL水。用50mL醚萃取该溶液3次。结合起来的萃取物在MgSO4上干燥。减压除去溶剂，得到棕色的油，其不经纯化而继续用在下一步骤中。LC/MS/m/e＝301(M+1)。TLC Rf＝0.5(4∶1的己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.14(s，3H)，2.81(dd，J＝14.6，6.6Hz，1H)，2.97(t，J＝8.5Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.5(m，1H)，4.21(dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.39(d，J＝8Hz，1H)，6.66(dd，J＝7，7Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz)，7.22(d，J＝8.3Hz)。
步骤D  4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁-2-酮甲肟(methoxime)
用255μL(3.147mmol)吡啶处理472mg(1.573mmol)步骤C的产物和263mg(3.147mmol)甲氧基胺盐酸盐在无水乙醇中形成的溶液。室温下搅拌所述溶液2h。减压除去溶剂并将剩余物分配在水和醚之间。水再用醚萃取。然后将萃取物结合起来，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗物质。将E和Z异构体都用在下一步骤中。LC/MS/m/e＝330(M+1)。TLC Rf＝0.77和0.65(4∶1的己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.78(2s，1H)，2.88(dd，J＝6.2，13.8Hz，1H)，2.95(m，2H)，3.30(m，2H)，3.45(m，1H)，3.75和3.89(2s，3H)，4.21(dd，J＝6.9，7.8Hz，1H)，6.28和6.47(2d，J＝8.1，1H)，6.61(m，1H)，7.02(m，2H)，7.22(m，4H)。
步骤E  2-氨基-3-二氢吲哚-N-基-4-(4-氯)苯基丁烷
在室温下，在装配了冷凝器、处于氮气氛下的经烘箱干燥的烧瓶中，用3.7mL(3.7mmol)1M的BH3·THF处理301mg(0.914mmol)4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚基丁-2-酮甲肟在1.5mL无水THF中形成的溶液。然后将溶液加热至75℃加热2天。之后将溶液冷却至0℃并用冰片处理直至鼓泡下沉。再加入500μL 20％KOH并在45℃下加热溶液2h。之后将溶液冷却至室温并用醚3×萃取。结合起来的萃取物在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗胺，其不经进一步纯化就用在下一试验中。LC/MS/m/e＝302(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13，1.14(2d，J＝6.5Hz，1H)，1.55-1.60(m，2H)，2.80-3.10(m，4H)，3.30-3.60(m，2H)，6.348和6.38(2d，J＝7.9Hz，1H)，6.50-6.78(m，2H)，6.95-7.24(m，5H)。
                          参考例58
2-氨基-3-吲哚-N-基-4-(4-氯)苯基丁烷
按照与参考例57类似的方式制备该化合物，只是在步骤A中用氢化钠作为碱代替一水合氢氧化锂/分子筛组合，用吲哚代替二氢吲哚。LC/MS：C18H19ClN2的计算值299，实测值m/e 300(M+H)+(2.4min)。
                          参考例59
2-氨基-3-(N-甲基，N-苯基)氨基-4-(4-氯)苯基丁烷
按照与参考例57类似的方式，在步骤A中用N-甲基苯胺代替二氢吲哚制备该化合物。LC/MS：C17H21ClN2的计算值289，实测值m/e290(M+H)+(2.4min)。
                          参考例60
2-氨基-3-(7-氮杂吲哚-N-基)氨基-4-(4-氯)苯基丁烷
按照与参考例57类似的方式，在步骤A中用7-氮杂-吲哚代替吲哚制备该化合物。LC/MS：C17H18ClN3的计算值300，实测值m/e 301(M+H)+(2.7min)。
                          参考例61
2-氨基-3-(苯基异唑-3-基)-4-(4-氯)苯基丁烷
按照与参考例57类似的方式制备该化合物，只是在步骤B中以(苯基异唑-3-基)醋酸乙酯为原料。LC/MS：C17H17ClN2O的计算值300，实测值m/e 301(M+H)+(2.2min)。
                          参考例62
4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺(4个异构体的混合物)
步骤A  1-苯基丙酮
0℃下向N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(9.9mL，97mmol)在醚(300mL)中形成的溶液中加入苄基氯化镁(97mL，在醚中形成的1M溶液)。将该浑浊的白色反应混合物经2h升温至室温，之后小心加入1N的盐酸(100mL)将其淬灭。分离有机相，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。粗物质用柱色谱纯化，在硅胶上用0～10％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.36(t，J＝7.1Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.18(s，3H)。LC-MS：m/e 135(M+H)+(1.95min)。
步骤B  4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮
在无溶剂的烧瓶中将1-苯基丙酮(200mg，1.49mmol)与氢氧化钾粉末(167mg，2.98mmol)和溴化四正丁基铵(1mol％，5mg)混合。在室温下搅拌该混合物90min，之后加入1-(氯甲基)-4-甲基苯(198μL，1.49mmol)。然后将反应混合物搅拌过夜，之后用水和CH2Cl2稀释。分离出水层，并用2N盐酸中和至pH为7，再用CH2Cl2萃取。结合起来的有机洗涤物在MgSO4上干燥并浓缩。粗物质用柱色谱纯化，在硅胶上用0～10％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.1Hz，2H)，7.05(d，7.8Hz，2H)，6.98(d，J＝7.8Hz，2H)，3.94(t，J＝7.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝14，7.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.08(s，3H)。LC-MS：m/e 239(M+H)+(3.61min)。
步骤C  4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺
向4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮(308mg，1.29mmol)在7M氨中形成的溶液中加入氰基硼氢化钠(130mg，2.06mmol)，其中所述7M氨是在MeOH(5mL)和醋酸(3mL)中形成的，在室温下搅拌反应过夜。将反应物倾入2M碳酸氢钠溶液中淬灭反应并用EtOAc萃取。水层用盐处理并再萃取。结合起来的有机萃取物在MgSO4上干燥并浓缩，得到为4个异构体混合物的标题化合物，其不经进一步纯化就使用。LC-MS：m/e 240(M+H)+(2.22min)。
                          参考例63
4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁-2-胺
采用参考例62，步骤A～C中描述的步骤，在步骤B中使用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯作为烷基化试剂进行制备。LC-MS：m/e 256(M+H)+(1.90和2.03min)。
                          参考例64
3-[2-氨基-1-(4-氟苄基)丙基]苄腈
采用实施例10中描述的步骤，在步骤B中使用3-(2-氧代丙基)苄腈和1-(氯甲基)-4-氟代苯作为反应物进行制备。LC-MS：m/e 269(M+H)+(2.87min)。
                          参考例65
N-[2-苯基-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照参考例26中描述的方法，用4-氟苄基溴代替异丁基碘制备标题化合物。LC-MS，Rt＝2.2min，m/e 244。
                          参考例66
2-(2，3-二氢-1-H-吲哚-1-基)-1，4-二甲基戊胺
步骤A  (2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酸乙酯
在-78℃的冷浴中冷却0.53g(3.3mmol)(S)-2-羟基异己酸乙酯在8mL干燥的CH2Cl2中形成的溶液，并加入0.73mL(4.34mmol)三氟甲磺酸酐和0.6mL(5.36mmol)2，6-二甲基吡啶。15min后加入2mL(11.5mmol)二异丙基乙胺并搅拌10min。向该溶液中加入0.36mL(3.21mmol)2，3-二氢吲哚并在其缓慢升温至室温的过程中搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用醚萃取。结合起来的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物在闪蒸柱上纯化，用5～10％梯度的EtOAc/己烷洗脱分离标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.99(d，3H)，1.03(d，3H)，1.22(t，3H)，1.81(m，3H)，3.04(m，2H)，3.57(m，1H)，3.66(m，1H)，4.14(q，2H)，4.24(t，1H)，6.4-7.1(m，4H)。
步骤B  3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基己-2-酮
向0.54g(2.07mmol)(2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酸乙酯在10mL CH2Cl2中形成的溶液中加入1.98g(10mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和1.4mL三乙胺。在冰浴中冷却混合物并加入10mL(10mmol)在甲苯中形成的1M二乙基氯化铝。在反应升温至室温的过程中搅拌过夜，然后小心地倾入1.2N HCl中淬灭反应。用CH2Cl2萃取溶液。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到酰胺，其不经纯化就使用。将该酰胺溶解在5mL THF中并加入2.5mL(3.5mmol)1.4M的甲基溴化镁。1h后用1.2N HCl淬灭反应并用EtOAc萃取。EtOAc层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物经过色谱，使用5～10％梯度的EtOAc-己烷分离标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.96(d，3H)，0.99(d，3H)，1.7(m，3H)，2.17(s，3H)，3.06(m，2H)，3.04(q，1H)，3.52(m，1H)，4.11(m，1H)6.4-7.1(m，4H)。
步骤C  2-(2，3-二氢-1-H-吲哚-1-基)-1，4-二甲基戊胺
向0.185g(0.8mmol)3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基己-2-酮在2mL乙醇中形成的溶液中加入0.135g O-甲基羟胺盐酸盐和0.13mL(1.6mmol)吡啶。搅拌2h后浓缩溶液，并将剩余物分配在水和EtOAc之间。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到为异构体混合物的O-甲基肟。将该混合物溶剂在2mL THF中并加入1.5mL在THF中形成的1M BH3。在气体发生停止后，在50℃的水浴中加热反应。2h后加入另一个1.5mL在THF中形成的1M BH3，并且将加热持续整夜。冷却反应混合物，用MeOH淬灭反应并浓缩。将剩余物溶剂在6mL CH2Cl2中并加入2mL 1N的NaOH。搅拌15min后分离各层，数次次用CH2Cl2萃取。结合起来的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩分离为非对映异构体混合物的标题化合物，其不经纯化就使用。LC-MS，Rt＝2.24min，m/e 233。
下列胺按照参考例66的方法合成。
  参考例   名称   LC/MS
  67   3-环丁基-2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-甲基丙胺   Rt＝2.8min，m/e＝259
  68   2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1，4-二甲基戊胺   Rt＝2.74min，m/e＝248
                          参考例69
2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙胺
步骤A  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
室温下将1.77g(10mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)醋酸、1.07g(11mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐、5.8g(11mmol)PyBOP和3.4mL(24.2mmol)二异丙基乙胺在50mL CH2Cl2中形成的混合物搅拌过夜。将该混合物分配在EtOAc和水之间。有机层用盐水洗涤并在无水MgSO4上干燥。除去溶剂得到一种粗产物，其使用在己烷中的60％EtOAc作为溶剂在硅胶上纯化，得到2.01g为固体的希望的酰胺产物。1H NMR(CDCl3)：δ3.26(s，3H)，3.84(s，3H)，5.63(s，2H)，7.35-8.2(m，4H)。
步骤B  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
在-78℃下向2.0g(9mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在15mL无水THF中形成的溶液中滴加10mL(10mmol)1M的双(三甲基甲硅烷基)胺基锂。搅拌25min后，加入2.06g(10mmol)4-氯苄基溴在2mL无水THF中形成的溶液。使所得的反应混合物升温至室温并搅拌6h。淬灭该反应，用75mL EtOAc稀释并用盐水洗涤3次，每次10mL。干燥有机相后，除去溶剂得到粗产物，其使用己烷中的40％EtOAc作为溶剂在硅胶上纯化，得到为固体的希望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ3.2(s，3H)，3.34(s，3H)，3.52(m，1H)，3.7(m，1H)，6.32(t，1H)，6.9-8.2(m，8H)。
步骤C  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-丁-2-酮
在0℃下向1.73g(5mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺在10mL无水THF中形成的溶液中加入4mL(10mmol)溶于醚中的2.5M甲基溴化镁。在反应混合物升温至室温时搅拌反应混合物4h。加入10mL 1N HCl淬灭反应，将所得混合物分配在EtOAc和水之间。有机层用盐水洗涤并在无水MgSO4上干燥。除去溶剂得到一种粗酮，其使用己烷中的40％EtOAc在硅胶上纯化，得到希望的酮。
步骤D  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙胺
在0℃下向1.18g(4mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-丁-2-酮在8.5mL(60mmol)溶于MeOH的7N氨中形成的溶液中加入4mL(964mmol)冰醋酸，之后加入410mg(6.5mmol)氰基硼氢化钠。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应分配在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间。有机相在无水MgSO4上干燥。真空除去溶剂，剩余物使用5％的2N甲醇氨溶液和95％的CH2Cl2在硅胶上纯化，得到为非对映异构体混合物的希望的胺。LC-MS，Rt＝2.0min，m/e＝301。
                          参考例70
3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-3-基)(thiophene-3-yl)-1-甲基丙胺
按照参考例69中描述的方法，在步骤A中用噻吩-3-醋酸代替2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-醋酸制备标题的胺。LC-MS，Rt＝2.19min，m/e＝266。
                          参考例71
3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-甲基丙胺
步骤A  3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-丁-2-酮
按照参考例10，步骤A～D中描述的步骤，由2-噻吩醋酸获得标题化合物。
步骤B  3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-甲基丙胺
按照参考例69，步骤D的方法合成该胺。LC-MS，Rt＝2.18min，m/e＝266。
                          参考例72
3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙胺
按照参考例69中描述的方法制备标题的胺。LC-MS，Rt＝2.5min，m/e＝313。
                          参考例73
3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1H-吲唑-1-基)丙胺
步骤A  3-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-1-基)-丁-2-酮
按照参考例10，步骤A～D中描述的步骤，由吲唑-1-基-醋酸获得标题化合物。
步骤B  3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1H-吲唑-1-基)丙胺
按照参考例69，步骤D的步骤制备标题的胺。LC-MS，Rt＝2.24min，m/e＝300。
                          参考例74
3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙胺
步骤A  4-氯-1-甲基吲哚
在100mL烧瓶中，用干燥的己烷洗涤0.3g(7.5mmol)氢化钠2次。将固体悬浮在15mL干燥的THF中并滴加1g(6.6mmol)4-氯吲哚。15min后加入0.5mL(7.9mmol)甲基碘并将溶液搅拌过夜。用1.2N HCl淬灭反应并将其分配在醚和水之间。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，保持水浴温度低于30℃。剩余物使用5～10％梯度的EtOAc/己烷，在闪蒸柱上纯化，分离出希望的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.84(s，3H)，6.63(d，1H)，7-7.3(m，4H)。
步骤B  1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酮
向0.852g(5.14mmol)4-氯-1-甲基吲哚在15mL干燥甲苯中形成的溶液中加入0.85mL(7.73mmol)醋酸异丙烯酯和2.3mL(8mmol)甲氧基三丁基锡。将溶液加热至100℃。15min后加入0.24g(0.61mmol)2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯和0.14g(0.153mmol)三(二亚苄基丙酮)合二钯，并继续加热。2h后冷却溶液，用CELITE硅藻土垫过滤并将滤出液浓缩至约5mL。使用5～20％梯度的EtOAc/己烷在硅胶柱上纯化该溶液，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.14(s，3H)，3.84(s，3H)，3.97(s，2H)，6.51(d，1H)，7-7.3(m，4H)。
步骤C  4-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丁-2-酮
向135mg(3.38mmol)氢化钠在8mL干燥THF中形成的悬浮液中加入605mg(3.23mmol)1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酮在2mL THF中形成的溶液。搅拌混合物45min，在此期间氢化钠发生溶解并得到橙黄色溶液。在冰浴中冷却反应并加入660mg(3.24mmol)溶于1mLTHF中的4-氯苄基溴。移去冷浴并搅拌溶液1.5h。用1.2N HCl淬灭反应并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物使用10～20％梯度的EtOAc/己烷经色谱处理，分离出希望的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.03(s，3H)，3.07(m，1H)，3.58(m，1H)，3.84(s，3H)，4.23(t，H)，6.52(d，1H)，6.9-7.3(m，8H)。
步骤D  3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙胺
按照参考例106，步骤C的步骤由4-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丁-2-酮制备标题化合物。LC-MS，Rt＝2.4min，m/e＝313。
                          参考例75
3-(4-氯苯基)-1-甲基-(2-哒嗪-3-基)丙胺
步骤A  4-(4-氯苯基)-3-(哒嗪-3-基)丁-2-酮
按照参考例42，步骤A～D，由3-碘代哒嗪合成该化合物。
步骤B  N-2，4-二甲氧基苄基-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基)丙基)胺
用234mg(1.15mmol)2，4-二甲氧基苄胺盐酸盐、0.16mL(1.15mmol)三乙胺和488mg(2.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理300mg(1.15mmol)4-(4-氯苯基)-3-(哒嗪-3-基)-丁-2-酮在4mL二氯乙烷中形成的溶液。搅拌反应过夜后，将其分配在水和CH2Cl2中。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，剩余物使用3％MeOH-CH2Cl2在闪蒸柱上纯化，分离出希望的胺。
步骤C  3-(4-氯苯基)-1-甲基-(2-哒嗪-3-基)丙胺
在70℃的浴中加热300mg N-2，4-二甲氧基苄基-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基)丙基)胺在5mL三氟醋酸中形成的溶液过夜，之后在100℃的浴中加热6h。将反应冷却，浓缩，剩余物用EtOAc稀释。用1N NaOH淬灭反应(至pH为10)并分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物使用含有1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2，在预制的TLC上纯化，分离出标题化合物(非对映异构体的混合物)，还回收到起始物料。LC-MS，Rt＝1.63min，m/e＝262。
                          参考例76
3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙胺
步骤A  4-(4-氯苯基)-3-(嘧啶-5-基)-丁-2-酮
按照参考例75，步骤A～C的方法，由5-溴嘧啶制得标题化合物，只是在步骤B中用2-(二叔丁基膦基)联苯代替二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯。
步骤B  3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙胺
按照参考例10，步骤E～I中描述的步骤制备标题化合物。LC-MS，Rt＝1.57min，m/e＝262。
                          参考例77
2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙胺
步骤A  1-(3-氰基苯基)丙酮
按照参考例42，步骤A的步骤由3-溴苄腈和醋酸异丙烯酯制备标题化合物。
步骤B  3-(3-氰基苯基)-4-环丁基-丁-2-酮
向1.45g(9.07mmol)1-(3-氰基苯基)丙酮在18mL乙腈中形成的溶液中加入1.1mL(9.5mmol)环丁基溴和5.91g(18.1mmol)碳酸铯。在60℃的浴中将该溶液加热过夜后，将其冷却并过滤。将滤出液分配在水和EtOAc之间，水层用EtOAc萃取。结合起来的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物在闪蒸柱上使用5～10％梯度的EtOAc/己烷进行纯化，分离出标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.5-2.2(m，9H)，2.13(s，3H)，3.64(m，1H)，7.4-7.7(m，4H)。
步骤C  2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙胺
按照参考例10，步骤E～I的方法制备该胺。LC-MS，Rt＝2.48min，m/e＝229。
参考例78～80的化合物按照参考例77中描述的步骤制备。
  参考例   名称   LC/MS
  78   2-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-甲基丙胺   Rt＝1.8min，m/e＝215
  79   2-(3-氰基苯基)-3-环戊基-1-甲基丙胺   Rt＝2.7min，m/e＝243
  80   2-(3-氰基苯基)-3-环己基-1-甲基丙胺   Rt＝2.8min，m/e＝257
                          参考例81
2-(3-氰基苯基)-3-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1-甲基丙胺
步骤A  3-(3-氰基苯基)-4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-丁-2-酮
按照参考例77，步骤A～B的方法合成标题化合物。
步骤B  2-(3-氰基苯基)-3-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1-甲基丙胺
按照参考例10，步骤E～G的方法制得标题的胺，只是在步骤G中不加入重碳酸二叔丁酯。LC-MS，Rt＝2.72min，m/e＝258(M-99)，(0.70min)。
                          参考例82
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯硫基(thiophenyl))-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α)
按照浴参考例42中描述的相同的步骤，在步骤A中用3-溴苯硫基甲烷代替3，5-二溴吡啶，制备标题化合物。LC-MS：m/e 306(M+H)+(2.68min)。
                          实施例1和2
3-1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
向250mg(0.877mmol)3-(4-氯苄基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺在3mL二氯乙烷中形成的溶液中加入134μL(0.88mmol)2-羟基-2-甲基苯基乙基酮和280mg(1.32mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌3h后用水淬灭反应，用移液管移去有机层。用使用50％EtOAc/己烷作为洗脱剂的预制TLC纯化该层，以分离Rf较高的异构体3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)(LC-MS：m/e＝433(M+1)，3.09min)和，和Rf较低的异构体3-1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)。LC-MS：m/e＝433(M+1)，3.09min。
                   实施例3
Figure A20048003151201131
((3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙基)氨基)(苯基)醋酸甲酯
用53mg(0.32mmol)苯基丙酮酸和112mg(0.53mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理100mg(0.35mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺在2mL二氯乙烷中形成的溶液。搅拌3h后用水淬灭反应并分离各层。干燥并浓缩有机层。剩余物用1mL CH2Cl2稀释，加入1mL甲醇和0.5mL己烷中的2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷。搅拌1h后浓缩所述溶液。剩余物用使用20％EtOAc/己烷的预制TLC纯化，以分离为两种非对映异构体混合物的标题产物。LC-MS：m/e＝433(M+1)，3.15min。
                      实施例4
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)丙基)苄腈
按照实施例1的方法，用2-羟基苯基乙基酮代替2-羟基-2-甲基苯基乙基酮制备标题化合物(两个异构体的混合物)。LC-MS：m/e＝405(M+1)，2.99min。
                      实施例5
Figure A20048003151201142
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基)丙基)苄腈
按照实施例1的方法，用2-甲氧基苯乙酮代替2-羟基-2-甲基苯基乙基酮制备标题化合物(两个异构体的混合物)。LC-MS：m/e＝419(M+1)，(3.09min)。
                      实施例6和7
Figure A20048003151201143
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-1-丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-1-丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
步骤A  1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙-1-酮
在80℃下将3.67g(26.1mmol)4-氯苯甲醛和3.48mL三甲基甲硅烷基氰化物的混合物加热整夜，以形成(4-氯苯基)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈。0℃下在干燥的烧瓶中将5.5mL 2.5M的正丁基锂加入到5mL THF中的1.92mL二异丙基胺中制得LDA。在冰浴中冷却该LDA溶液并加入3g(12.5mmol)溶于20mL THF中的上面制得的氰醇。15min后加入0.92mL(12.5mmol)丙酮并移去冰浴。搅拌1h后用NH4Cl水溶液淬灭反应并用CH2Cl2萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，制得1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙-1-酮，其足够纯，不经纯化就可用在下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.09(s，9H)，1.60(s，6H)，7.42(d，2H)，8.2(d，2H)。
步骤B  1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-羟基-丙-1-酮
向3.4g 1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙-1-酮在10mL甲醇中形成的溶液中加入4mL 2N HCl，并搅拌混合物3h。用CH2Cl2稀释反应并用水、盐水洗涤，干燥和浓缩，得到标题化合物，其不经纯化就用在下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.65(s，6H)，7.47(d，2H)，8.03(d，2H)。
步骤C  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)苄腈
向100mg(0.31mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺盐酸盐在2mL CH2Cl2中形成的溶液中加入54μL(0.31mmol)二异丙基乙胺和62mg(0.31mmol)1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-羟基-丙-1-酮。5min后加入99mg(0.47mmol)三乙酰氧基硼氢化钠并搅拌3h。用水淬灭反应并分离各层。干燥并浓缩有机层。剩余物使用以30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的预制TLC板进行纯化以分离两种产物。较高的Rf带得到3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)，较低的Rf带得到3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)。非对映异构体A，LC-MS：m/e＝467(M+1)，469(M+3)，(328min)。非对映异构体B，LC-MS：m/e＝467(M+1)，469(M+3)，(328min)。
下表中的化合物按照实施例6中描述的方法，用适当的醛代替4-氯苯甲醛，用必要的酮代替丙酮来合成。
Figure A20048003151201171
Figure A20048003151201181
Figure A20048003151201191
                  实施例33和34
Figure A20048003151201211
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
将200mg(0.62mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺盐酸盐试样分配在1N NaOH和醚之间。分离各层，水层用醚萃取。干燥并浓缩结合起来的醚溶液。剩余物用3mL甲苯稀释并加入145mg(1mmol)苯甲酰基乙腈，之后再加入3mg甲苯亚磺酸。向混合物中加入少量4A分子筛小球并将其加热至回流18h。冷却溶液，过滤并将滤出液浓缩至约1mL。用1mL醋酸稀释该剩余物、在冰浴中冷却并将100mg(2.6mmol)NaBH4分成多份加入到其中。30min后移去冷浴，将所述溶液再搅拌30min。用10％的Na2CO3溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。用盐水洗涤，干燥并浓缩EtOAc层。剩余物使用10～30％梯度的EtOAc/己烷在闪蒸柱上经色谱处理，分离出极性较小的异构体(非对映异构体A)，LC-MS：m/e＝414(M+1)，416(M+3)(3.18min)，和极性较大的异构体(非对映异构体B)，LC-MS：m/e＝414(M+1)，416(M+3)(3.11min)。
                      实施例35
Figure A20048003151201212
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
在-78℃的冷浴下冷却98mg(0.237mmol)3-((1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)在1mLTHF中形成的溶液，并加入0.7mL 1M的双(三甲基甲硅烷基)胺基锂。15min后加入50μL(0.79mmol)甲基碘并搅拌30min。移去冷浴，再继续反应30min。用NH4Cl水溶液淬灭溶液并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，干燥并浓缩。剩余物在C-18柱的反相HPLC上，使用含有0.1％TFA的10～90％梯度的MeCN-水纯化，分离出标题化合物。LC-MS：m/e＝442(M+1)，444(M+3)(3.98min)。
                      实施例36
Figure A20048003151201221
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
按照实施例35的方法，由3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)制备标题化合物。LC-MS：m/e＝442(M+1)，444(M+3)(4.05min)。
                      实施例37
Figure A20048003151201222
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
步骤A  3，5-二氟苯甲酰基-乙腈
用3～4min向0.9g(5.8mmol)3，5-二氟苯乙酮在5mL CH2Cl2和1mL醋酸中形成的溶液中加入0.3mL(5.9mmol)溴。搅拌1h后，当所有溴均消耗掉而且反应澄清时，用CH2Cl2稀释反应。溶液用水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，干燥并浓缩，剩余1.4g澄清液体。将0.7g的该溴代酮部分溶解在4mL乙醇中并加入0.4g(6.17mmol)氰化钾。搅拌1h后浓缩反应，加入1.2N HCl(小心)将剩余物酸化至pH为2。用醚萃取该溶液，每个醚层用盐水洗涤，结合起来，干燥并浓缩。剩余物在闪蒸柱上使用10～20％梯度的EtOAc-己烷纯化，分离出希望的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.11(s，2H)，7.17(m，1H)，7.49(m，2H)。
步骤B  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
按照实施例33的步骤，用205mg(1.13mmol)3，5-二氟苯甲酰基-乙腈和300mg(0.93mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺盐酸盐合成该化合物。LC-MS：m/e＝450(M+1)，452(M+3)(3.55min)。
步骤C  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
按照实施例35的方法制备标题化合物。LC-MS：m/e＝478(M+1)，480(M+3)(4.24min)。
                      实施例38
Figure A20048003151201231
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
按照实施例35的方法，由3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)制得标题化合物。LC-MS：m/e＝478(M+1)，480(M+3)(4.25min)。
                      实施例39
Figure A20048003151201232
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-甲磺酰基乙基)氨基)丙基)苄腈
按照实施例33的步骤，由3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺盐酸盐和2-甲磺酰基苯乙酮制备标题化合物，其为两种非对映异构体的混合物。LC-MS：m/e＝467(M+1)，469(M+3)(3.05min和4.05min)。
                      实施例40和41
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
步骤A  1-苯基-2(1H-吡唑-1-基)乙酮
向1.5g(9.7mmol)2-氯苯乙酮在10mL MeCN中形成的溶液中加入0.7g(10.3mmol)吡唑。待所有固体均溶解之后加入1.4g(10.1mmol)磨细的K2CO3，并搅拌混合物5h。用EtOAc稀释反应，过滤并用EtOAc洗涤固体。滤出液用水和盐水洗涤，之后干燥和浓缩。剩余物在闪蒸柱上使用10～50％梯度的EtOAc-己烷经色谱处理，分离出希望的产物。
步骤B  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
将60mg 1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮和5mg TsOH加入到80mg(0.28mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺在1.5mL甲苯中形成的溶液中。将粉末化的4A分子筛(～300mg)加入到反应中，并将其加热至回流5h。使混合物冷却过夜、过滤并用EtOAc洗涤固体。浓缩滤出液并将剩余物溶解在1.5mL THF、0.1mL醋酸中。用20mg NaCNBH3处理该溶液1.5h。用EtOAc稀释反应、用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物在预制的TLC板上使用50％的EtOAc-己烷作为洗脱剂进行纯化，分离出Rf较高的异构体，3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)，LC-MS：m/e＝455(M+1)，457(M+3)(3.16min)，和Rf较低的异构体，3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)，LC-MS：m/e＝455(M+1)，457(M+3)(3.12min)。
                      实施例42
Figure A20048003151201251
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-甲基-1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)丙基)苄腈
将60mg 1-苯基-2(1H-吡唑-1-基)乙酮和5mg TsOH加入到80mg(0.28mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺在1.5mL甲苯中形成的溶液中。将粉末化的4A分子筛(～300mg)加入到反应中，并将反应加热至回流5h。冷却混合物，过滤并用EtOAc洗涤固体。浓缩滤出液，剩余物用1.5mL THF稀释。在-78℃的冷浴中冷却溶液并加入1.4mL 1M的LiN(TMS)2。5min后加入0.1mL MeI并将反应搅拌过夜，同时使其升温至室温。用饱和NH4Cl淬灭溶液并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物主要为一甲基亚胺。将其溶解在于-78℃的冷浴中冷却的1.5mL THF中，并用1.5mLLiN(TMS)2和0.12mL MeI处理。10min后移去冷浴，并将混合物搅拌5h。用饱和NH4Cl淬灭反应并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将剩余物溶解在1.5mL THF、0.1mL HOAc中，并加入32mg(0.5mmol)NaCNBH3。搅拌过夜之后用饱和NaHCO3淬灭溶液并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物在预制的TLC板上使用50％的EtOAc-己烷纯化，分离出作为非对映异构体混合物的标题化合物。LC-MS：m/e＝483(M+1)，485(M+3)(3.36min)。还分离出含有3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)丙基)苄腈的其它两条色谱带。LC-MS：m/e＝469(M+1)，471(M+3)(3.24min)和LC-MS：m/e＝469(M+1)，471(M+3)(3.94min)。
                  实施例43和44
Figure A20048003151201261
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
按照实施例40～41的步骤，用1，2，4-三唑代替吡唑制备标题化合物。LC-MS：m/e＝456(M+1)，458(M+3)(3.26min)和m/e＝456(M+1)，458(M+3)(3.39min)。
                  实施例45和46
Figure A20048003151201262
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基-1-苯基-乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基-1-苯基-乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
按照实施例40～41的步骤，用2-羟基吡啶代替吡唑制备标题化合物。LC-MS：m/e＝482(M+1)，484(M+3)(3.01min)和482(M+1)，484(M+3)(2.98min)。
                  实施例47
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-联苯-4-基-2-氰基乙基氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
步骤A  3-联苯-4-基-3-氧代-丙腈
将3mL MeCN中的220mg(0.8mmol)2-溴-4’-苯基苯乙酮加入到105mg(1.6mmol)KCN在1mL水中形成的溶液中。在50℃的水浴中升温混合物以溶解一些卤化物。～20min后固体溶解。搅拌反应30min，然后将其分配在1.2N HCl和EtOAc之间。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，剩余210mg标题化合物，其不经纯化而用在下一步骤中。
步骤B  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-联苯-4-基-2-氰基乙基氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
在醚存在下用NaOH水溶液中和200mg 3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺盐酸盐，从而将游离碱萃取到醚中。分离各层，醚层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将剩余物溶解在3mL甲苯中，加入210mg3-联苯-4-基-3-氧代-丙腈和少量TsOH晶体。在145℃的热浴中加热混合物，并蒸馏掉甲苯。除去大部分甲苯之后加入新鲜甲苯并继续蒸馏。除去6×3mL甲苯之后，冷却反应并用2mL甲苯和1mL HOAc稀释。在冰浴中冷却溶液并将100mg NaBH4分份加入到其中。30min后移去冰浴，再继续搅拌45min。用饱和NaHCO3淬灭反应，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，过滤并浓缩。剩余物再闪蒸柱上使用10～40％的EtOAc-己烷纯化，得到标题化合物，其为极性较小的异构体。LC-MS：m/e＝490(M+1)，492(M+3)(3.58min)。还分离出极性较大的异构体。LC-MS：m/e＝490(M+1)，492(M+3)(3.46min)。
                  实施例48
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-联苯-4-基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
在-78℃的冷浴中冷却92mg(0.19mmol)3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-联苯-4-基-2-氰基乙基氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)在1mL THF中形成的溶液，并加入1mL 1M的LiN(TMS)2。5min后加入0.1mL(1.59mmol)MeI。30min后移去冷浴，并再继续搅拌30min。用饱和NH4Cl淬灭反应并用EtOAc萃取。EtOAc层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物在预制的TLC板上使用30％的EtOAc-己烷纯化，分离出标题化合物。LC-MS：m/e＝518(M+1)，520(M+3)(4.44min)。
下列化合物按照实施例47的方法进行制备，使用市售的氰基-酮或以实施例37，步骤A中描述的方法制得氰基酮。
表1：实施例49～72
Figure A20048003151201282
Figure A20048003151201291
Figure A20048003151201301
Figure A20048003151201311
Figure A20048003151201321
Figure A20048003151201331
                  实施例73和74
Figure A20048003151201332
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
用35mg氰化锌、7mg(0.008mmol)三(二亚苄基丙酮)合二钯和11mg(0.02mmol)1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁处理164mg(0.33mmol)3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-溴苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(两个非对映异构体的混合物)在2mL DMF和0.02mL水中形成的溶液。通过鼓入N2 30min使溶液脱气，同时颜色由棕色变为橙黄。将瓶子密封起来并在180℃下于微波反应器中加热1h。反应冷却之后用CELITE硅藻土垫过滤，固体用醚洗涤。滤出液用醚稀释，用水和盐水洗涤，之后干燥和浓缩。剩余物用预制的TLC纯化，得到极性较小的异构体，3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)；LC-MS：m/e＝439(M+1)，441(M+3)(3.62min)，和极性较大的异构体，3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)；LC-MS：m/e＝439(M+1)，441(M+3)(3.41min)。
                   实施例75和76
Figure A20048003151201341
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
步骤A  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈
按照实施例71和72中的描述制得希望的化合物，只是没有分离两个非对映异构体。
步骤B  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
在-78℃的冷浴中冷却100mg(0.23mmol)3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(两个异构体的混合物)在1mL THF中形成的溶液，并加入1mL LiN(TMS)2。5min后加入0.1mL(1.59mmol)MeI。30min后移去冷浴并再继续搅拌30min。用饱和NH4Cl淬灭反应并用EtOAc萃取。EtOAc层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物在预制的TLC板上使用30％的EtOAc-己烷作为洗脱剂来纯化，分离出Rf较高的异构体，3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)，LC-MS：m/e＝467(M+1)，469(M+3)(4.14min)，和Rf较低的异构体，3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)，LC-MS：m/e＝467(M+1)，469(M+3)(4.15min)。
                   实施例77和78
Figure A20048003151201351
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-环己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-环己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
步骤A  3-环己基-3-氧代-丙腈
在-78℃的冷浴中冷却0.53mL(10mmol)MeCN在5mL THF中形成的溶液并加入12mL 1M的LiN(TMS)2。5min后加入0.75mL(5.2mmol)环己烷羧酸甲酯。1h后移去冷浴并再继续搅拌1h。用1.2N HCl酸化反应并用醚萃取。醚层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物使用10～50％梯度的EtOAc-己烷经色谱处理，得到希望的产物。
步骤B  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-环己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-环己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
按照实施例47，步骤B中描述的方法制备标题化合物。非对映异构体A，LC-MS：m/e＝420(M+1)，422(M+3)(3.20min)，和非对映异构体B，LC-MS：m/e＝420(M+1)，422(M+3)(3.21min)。
表2中列出的化合物按照实施例77～78中的步骤合成，在步骤A中用适当的酯代替环己烷羧酸甲酯。
表2：实施例81～88
Figure A20048003151201361
Figure A20048003151201371
                  实施例89
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
向0.7mL溶于己烷中的1M二甲基胺中加入0.35mL溶于己烷中的2M三甲基铝。10min后加入83mg(0.175mmol)溶于1mL甲苯中的3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲氧基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)。搅拌1h后在60℃的热浴中加热混合物整夜。用1.2N HCl中和反应并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物经预制的TLC板，使用50％的EtOAc-己烷纯化，分离出标题化合物。LC-MS：m/e＝485(M+1)，487(M+3)(2.97min)。
                   实施例90
Figure A20048003151201381
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
按照实施例48的方法，由3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)制备该化合物。LC-MS：m/e＝513(M+1)，515(M+3)(3.69min)。
                   实施例91
Figure A20048003151201382
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
步骤A  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
按照实施例47的步骤由4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯制备该化合物。
步骤B  3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
按照实施例48的方法制备标题化合物。LC-MS：m/e＝507(M+1)，509(M+3)(4.25min)。
实施例92～94的化合物按照与实施例91类似的步骤制备。
                     实施例92
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
LC-MS：m/e＝508(M+1)，510(M+3)(4.18min)。
                      实施例93
Figure A20048003151201392
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体B)
LC-MS：m/e＝508(M+1)，510(M+3)(4.09min)。
                      实施例94
Figure A20048003151201393
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
LC-MS：m/e＝508(M+1)，510(M+3)(3.15min)。
表3中的化合物按照实施例48中描述的步骤合成。
表3：实施例95～113
Figure A20048003151201421
Figure A20048003151201431
Figure A20048003151201441
                  实施例114
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
向49mg(0.094mmol)3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)在0.5mL甲醇和1mL甲苯中形成的溶液中加入12mg(0.094mmol)嘧啶-5-硼酸、32.5mg(0.235mmol)K2CO3和11mg(0.0094mmol)四(三苯基膦)合钯。在120℃下于微波反应器中加热混合物10min。待反应冷却至室温后，在预制的TLC板上使用40％的EtOAc-己烷纯化，分离出标题化合物。LC-MS：m/e＝508(M+1)，510(M+3)(3.68min)。
表4中的化合物按照实施例114中的描述，通过适当的硼酸与3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈或3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈反应制备。
表4：实施例115～125
Figure A20048003151201451
Figure A20048003151201471
                  实施例126和127
Figure A20048003151201472
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲亚磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
在冰浴中冷却49mg(0.1mmol)3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲硫基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)在1mL甲醇中形成的溶液，并加入186mg(0.3mmol)溶于1mL水中的过硫酸氢钾制剂。移去冰浴并搅拌反应3h。用EtOAc稀释溶液，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物在预制的TLC板上使用50％的EtOAc-己烷纯化，分离出3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈，LC-MS：m/e＝520(M+1)，522(M+3)(3.88min)，和7mg 3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲亚磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈，LC-MS：m/e＝504(M+1)，506(M+3)(3.32min)。
                   实施例128和129
Figure A20048003151201481
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)和3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲亚磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
按照实施例126～127的步骤制备标题化合物。LC-MS：m/e＝520(M+1)，522(M+3)(3.90min)和LC-MS：m/e＝504(M+1)，506(M+3)(3.69min)。
                      实施例130
Figure A20048003151201482
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)
向22.5mg(0.043mmol)3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈在0.5mL N-甲基-吡咯烷酮中形成的溶液中加入12mg(0.173mmol)1，2，4-三唑、2.3mg CuI和24mgK2CO3。在195℃下于微波反应器中加热混合物4h。用醚稀释反应，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物经预制的、使用50％的EtOAc-己烷TLC纯化，以分离出标题化合物。
表5中的化合物按照实施例130的方法，使用3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈或3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈来合成。
表5：实施例131～142
Figure A20048003151201491
Figure A20048003151201501
Figure A20048003151201511
                    生物实施例1
大麻受体-1(CB1)结合试验
基于在Chinese Hamster Ovary(CHO)细胞中表达的重组人类CB1受体来确定结合亲和力(Felder等，Mol.Pharmacol.48：443-450，1995)。总试验体积为250μL(240μL CB1受体膜溶液，加上5μL试验化合物溶液，加上5μL[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的最终浓度为0.6nM。结合缓冲剂含有50mM Tris-HCl，pH7.4、2.5mMEDTA、5mM MgCl2、0.5mg/mL脂肪酸游离牛血清白蛋白和蛋白酶抑制剂(Cat#P8340，购自Sigma)。为了引发结合反应，加入5μL放射性配体溶液，30℃下在振荡器上平缓振荡混合物1.5h进行培养。使用96-孔收集器并透过在0.05％聚氮丙啶中预浸的GF/C过滤器过滤而终止结合。使用闪烁计数器测定绑定的放射性同位素的数量。各种化合物的表观结合亲和力由IC50值计算获得(DeBlasi等，TrendsPharmacol Sci 10：227-229，1989)。
CB2受体的结合试样按照类似方法用在CHO细胞中表达的重组人类CB2受体进行。
在上述试验中试验了示例化合物，并且发现IC50值为2微摩尔或更小。
CB2结合试验中，选择性的CB1拮抗剂/反向激动剂化合物的IC50值比CB1试验中大100倍，并且在CB2结合试验中IC50值通常大于1微摩尔。
                    生物实施例2
大麻受体-1(CB1)功能活性试验
CB1受体的功能活化作用基于在CHO细胞中表达的重组人类CB1受体(Felder等，Mol.Pharmacol.48：443-450，1995)。为了确定任意试验化合物的激动活性或反向激动活性，在96-孔的板上将50μL CB1-CHO细胞悬浮液与试验化合物和70μL含有0.34mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和5.1μM forskolin的试验缓冲剂混合起来。试验缓冲剂由Earle’s平衡盐溶液组成，并补充有5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺、10mM HEPES和1mg/mL牛血清白蛋白。在室温下培养混合物30分钟，并加入30μL/孔0.5M HCl以结束培养。使用新英格兰核Flashplate和cAMP放射免疫测疫试剂盒测量总胞内cAMP水平。为了确定试验化合物的拮抗活性，反应混合物还含有0.5nM的激动剂CP55940，并且计量CP55940的反向作用。可选地，在每个剂量响应曲线中，以升高的试验化合物浓度作出CP55940的一系列剂量响应曲线。
CB2受体的功能试验按照类似方法用在CHO细胞中表达的重组人类CB2受体进行。
在CB1功能试验中，本发明的CB1拮抗剂/反向激动剂化合物通常具有小于1微摩尔的EC50，在CB2功能试验中，选择性的CB1拮抗剂/反向激动剂通常具有大于1微摩尔的EC50。
                    生物实施例3
在大鼠或小鼠中进行的急性食物摄取研究：一般步骤
将成年大鼠或小鼠用在这些研究中。经过至少2天对动物园条件(受控的湿度和温度，24小时中的12小时光照)的适应，从啮齿动物的笼子中取走食物。在将已知量的食物放回笼子之前，经口服、腹膜内、皮下或静脉内给药试验化合物或其赋型药。给药和提供食物的最佳间隔基于化合物的大脑浓度为最高值时的化合物的半寿期。在若干间隔下测量食物剩余。食物摄取以每次时间间隔内每克体重所吃掉的食物克数计算，并将化合物的食欲-抑制效果与赋型剂的效果比较。在这些试验中可以使用许多种小鼠或大鼠以及若干标准的啮齿类狗。
                     生物实施例4
在大鼠或小鼠中进行的慢性体重减少研究：一般步骤
将成年大鼠或小鼠用在这些研究中。哺乳期结束或结束不久，使大鼠或小鼠由于摄入过量的含有比正常饮食比例高的脂肪和蔗糖的食物而导致肥胖。常用的大鼠包括有Charles River实验室饲养的SpragueDawley。虽然可以使用若干小鼠，但是c57B1/6比其它种类更易于肥胖和血胰岛素增多。用于诱发肥胖的常用饮食包括：研究用饮食D12266B(32％脂肪)或D12451(45％脂肪)和BioServ S3282(60％脂肪)。啮齿动物摄入固形食物直至其非常重并且比受控饮食的大鼠具有更高的身体脂肪比例为止，通常要9周。通过口服、腹膜内、皮下或静脉内向啮齿动物注射(每天1～4次)或连续灌输试验化合物。每天或更频繁地测量食物摄取和体重。食物摄取以每次时间间隔内每克体重所吃掉的食物克数计算，并将化合物的食欲-抑制效果和体重失去效果与赋型剂的效果比较。
虽然前述描述教导了本发明的原理，实施例用于说明目的，但是应该理解本发明在实际中包括所有常用变换、改变或变型，因为其包括在下列权利要求及其等同内容的范围内。因此，意图用下面的权利要求定义本发明的范围，并且该权利要求应该解释为其合理的较宽范围。

Claims (15)

1.结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自：
(1)氢，
(2)未取代或被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基，
(3)卤素，和
(4)-ORd；
R2选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，和
(3)芳基，
其中所述各烷基和芳基部分为未取代或者被1、2或3个Re取代基取代；
R3选自：
(1)氢，和
(2)未取代或者被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基；
R4选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)C1-10烷氧基羰基，和
(6)C3-10环烷基，
(7)芳基-C1-6烷基-，和
(8)杂芳基-C1-6烷基-，
其中每个烷基、链烯基和炔基部分为未取代或者被1～4个独立选自Ra的取代基所取代，并且每个芳基、杂芳基和环烷基部分为未取代或者被1、2或3个独立选自Rb和氧代的取代基所取代；
R5选自：
(1)氢，和
(2)未取代或者被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基；
Ar1选自：
(1)C1-10烷基，
(2)C2-10链烯基，
(3)C2-10炔基，
(4)C3-10环烷基，
(5)环杂烷基，
(6)芳基，和
(7)杂芳基，
其中：每个烷基、链烯基和炔基为未取代或者被1～3个独立选自Ra的取代基所取代；
每个芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基所取代；和
每个环烷基和环杂烷基为未取代或者被1～4个独立选自Rb和氧代的取代基所取代；
Ar2选自：
(1)-ORd，
(2)-CO2Rd，
(3)C3-10环烷基，
(4)环杂烷基，
(5)芳基，和
(6)杂芳基，
其中每个环烷基、环杂烷基为未取代或者被1～4个独立选自Rb和氧代的取代基取代；每个芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基取代；
Ar3选自：
(1)环烷基，
(2)芳基，和
(3)杂芳基，
其中每个环烷基、芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基取代；
X选自：
(1)键，
(2)C1-4烷基，
(3)氧，
(4)硫，和
(5)-NRc-，
条件是当X为氧、硫或者-NRc-时，则R1为氢或者C1-4烷基且Ar2不为-ORd；
每个Ra独立地选自：
(1)-ORd，
(2)-NRcS(O)mRd，
(3)卤素，
(4)-SRd，
(5)-S(O)mRd，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Rd，
(9)-CO2Rd，
(10)-CN，
(11)-C(O)NRcRd，
(12)-NRcC(O)Rd，
(13)-NRcC(O)ORd，
(14)-NRcC(O)NRcRd，
(15)-CF3，
(16)-OCF3，和
(17)环杂烷基；
每个Rb独立地选自：
(1)Ra，
(2)C1-10烷基，
(3)芳基，
(4)芳基-C1-4烷基，
(5)杂芳基，和
(6)杂芳基-C1-4烷基，
其中芳基和杂芳基部分为未取代的或者被1、2或3个独立选自Rf的取代基取代；
Rc和Rd独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)环烷基，
(5)环烷基-C1-10烷基，
(6)环杂烷基，
(7)环杂烷基-C1-10烷基，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基，和
(11)杂芳基-C1-10烷基，或者
Rc和Rd与其所连接的一个或多个原子一起形成含有0～2个另外的杂原子的4～7元杂环，其中所述的杂原子独立地选自氧、硫和N-Rg，每个Rc和Rd为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代；
Re选自：
(1)羟基，
(2)甲氧基，
(3)三氟甲氧基，
(4)甲基羰氧基，
(5)卤素，和
(6)氰基；
Rf选自：
(1)卤素，
(2)甲基，
(3)氰基，和
(4)氨基；
各Rg独立地选自：
(1)C1-10烷基，和
(2)-C(O)Ri；
每个Rh独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-10烷基，
(3)-O-C1-4烷基，
(4)-S-C1-4烷基，
(5)-CN，
(6)-NO2，
(7)-CF3，和
(8)-OCF3；
每个Ri独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)环烷基，
(5)环烷基-C1-10烷基，
(6)环杂烷基，
(7)环杂烷基-C1-10烷基，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基，和
(11)杂芳基-C1-10烷基；和
m选自1和2。
2.根据权利要求1的化合物，其中X选自：
(1)键，
(2)-CH2-，
(3)氧，和
(4)硫，
条件是当X为氧或硫时，则R1为氢或者C1-4烷基，且Ar2不为-ORd；
每个Ra独立地选自：
(1)-ORd，
(2)-NHS(O)2Rd，
(3)卤素，
(4)-SRd，
(5)-S(O)2Rd，
(6)-S(O)2NRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Rd，
(9)-CO2Rd，
(10)-CN，
(11)-C(O)NRcRd，
(12)-NHC(O)Rd，
(13)-NHC(O)ORd，
(14)-NHC(O)NRcRd，
(15)-CF3，和
(16)-OCF3，
每个Rb独立地选自：
(1)Ra，
(2)C1-3烷基，
(3)苯基，和
(4)杂芳基，
其中芳基和杂芳基部分为未取代的或者被1或2个独立选自Rf的取代基取代；
每个Rc选自氢和甲基，各Rd选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)环烷基，
(4)环烷基-C1-3烷基，
(5)环杂烷基，
(6)环杂烷基-C1-3烷基，
(7)苯基，
(8)吡啶基，
(9)三唑基，
(10)吡唑基，
(11)苯基-C1-3烷基，
(12)吡啶-C1-3烷基，
(13)三唑-C1-3烷基，和
(14)吡唑-C1-3烷基，
其中每个Rc和Rd可以为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代；
及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中：R1、R3和R5各自为氢；R2选自C1-4烷基和苯基；及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中：
R4选自：
(1)C1-6烷基，
(2)C1-5烷氧基羰基，和
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基-C1-3烷基-，和
(5)杂芳基-C1-3烷基-，
其中每个烷基部分为未取代或者被1～2个独立选自Ra的取代基所取代，并且每个芳基、杂芳基和环烷基部分为未取代或者被羟基或氧代取代基取代；
Ar1选自：
(1)C1-10烷基，
(2)C3-10环烷基，
(3)环杂烷基，
(4)苯基，和
(5)杂芳基，
其中：每个烷基部分为未取代或者被1～3个独立选自Ra的取代基所取代；
每个芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基所取代；和
每个环烷基和环杂烷基为未取代或者被1～4个独立选自Rb和氧代的取代基所取代；
Ar2选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被1～4个独立选自Rb的取代基取代；
及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中：Ar3为未取代或者被1或2个选自于下列基团的基团所取代的环己基或苯基：卤素、氰基、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CO2CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)N(CH3)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、三唑基、-NH-Rd，其中苯基和杂芳基部分为未取代的或者被选自卤素、甲基、氰基和氨基的取代基取代；
及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中：R2为甲基，X为-CH2-，Ar1为4-氯苯基，和Ar2为3-氰基苯基。
7.根据权利要求1的化合物选自：
3-(1(S)(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)苄腈、
((3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙基)氨基)(苯基)醋酸甲酯、
3-(1(S)-1-(4-氯苄基)-2(S)-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3氯苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(2-氟-4-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-(((1-羟基环丁基)-(3，5-二氟苯基)甲基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-(((1-羟基环己基)-(3，5-二氟苯基)甲基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-乙基-丁基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲氧基甲基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-丙基)氨基)丙基)-苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-乙酰基氨基-丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氨基乙基)-氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-甲磺酰基乙基)氨基)丙基)苄腈，及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的化合物选自：
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-甲基-1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基-1-苯基-乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-联苯-4-基-2-氰基乙基氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-联苯-4-基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-溴苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氯苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氟苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氯苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-三氟甲基苯基)-2-氰基-乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲氧基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-三氟甲氧基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(2-氯苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，4-二氯苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-环己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲硫基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲硫基苯基)-2-氰基-乙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-联苯-3-基-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈、
64523-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氯苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-氯苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-三氟甲基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲氧基羰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3，4-二氯苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(2-氯苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲硫基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲硫基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-苯基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-环己基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-吡啶-4-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4’-氰基联苯-4-基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-嘧啶-5-基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(2-氟吡啶-4-基)-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4’-氰基联苯-3-基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-吡啶-3-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-嘧啶-5-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-吡啶-4-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-3-基)-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3’-氰基联苯-3-基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-甲亚磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-甲亚磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，5-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-1，2，5-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-3-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)、
3-(1(S)-(4-氯苄基)-2(S)-((1-(3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)苄腈(非对映异构体A)，
及其药学上可接受的盐。
9.结构式I的化合物：
Figure A2004800315120016C1
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自：
(1)氢，
(2)未取代或被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基，
(3)卤素，和
(4)-ORd；
R2选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，和
(3)芳基，
其中所述各烷基和芳基部分为未取代或者被1、2或3个Re取代基取代；
R3选自：
(1)氢，和
(2)未取代或者被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基；
R4选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)C1-10烷氧基羰基，和
(6)C3-10环烷基，
其中每个烷基、链烯基和炔基部分为未取代或者被1～4个独立选自Ra的取代基所取代，并且每个环烷基部分为未取代或者被1、2或3个独立选自Rb的取代基所取代；
R5选自：
(1)氢，和
(2)未取代或者被1、2或3个Re取代基取代的C1-4烷基；
Ar1选自：
(1)C1-10烷基，
(2)C2-10链烯基，
(3)C2-10炔基，
(4)C3-10环烷基，
(5)环杂烷基，
(6)芳基，和
(7)杂芳基，
其中：每个烷基、链烯基和炔基为未取代或者被1～3个独立选自Ra的取代基所取代；
每个芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基所取代；和
每个环烷基和环杂烷基为未取代或者被1～4个独立选自Rb和氧代的取代基所取代；
Ar2选自：
(1)-ORd，
(2)-CO2Rd，
(3)C3-10环烷基，
(4)环杂烷基，
(5)芳基，和
(6)杂芳基，
其中每个环烷基、环杂烷基为未取代或者被1～4个独立选自Rb和氧代的取代基取代；每个芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基取代；
Ar3选自：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中每个芳基和杂芳基为未取代或者被1～4个独立选自Rb的取代基取代；
X选自：
(1)键，
(2)C1-4烷基，
(3)氧，
(4)硫，和
(5)-NRc，
条件是当X为氧、硫或者-NRc-时，则R1为氢或者C1-4烷基且Ar2不为-ORd；
每个Ra独立地选自：
(1)-ORd，
(2)-NRcS(O)mRd，
(3)卤素，
(4)-SRd，
(5)-S(O)mRd，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Rd，
(9)-CO2Rd，
(10)-CN，
(11)-C(O)NRcRd，
(12)-NRcC(O)Rd，
(13)-NRcC(O)ORd，
(14)-NRcC(O)NRcRd，
(15)-CF3，
(16)-OCF3，和
(17)环杂烷基；
每个Rb独立地选自：
(1)Ra，
(2)C1-10烷基，
(3)芳基，
(4)芳基-C1-4烷基，
(5)杂芳基，和
(6)杂芳基-C1-4烷基，
Rc和Rd独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)环烷基，
(5)环烷基-C1-10烷基，
(6)环杂烷基，
(7)环杂烷基-C1-10烷基，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基，和
(11)杂芳基-C1-10烷基，或者
Rc和Rd与其所连接的一个或多个原子一起形成含有0～2个另外的杂原子的4～7元杂环，其中所述的杂原子独立地选自氧、硫和N-Rg，每个Rc和Rd为未取代的或者被1～3个选自Rh的取代基取代；
Re选自：
(1)羟基，
(2)甲氧基，
(3)三氟甲氧基，
(4)甲基羰氧基，
(5)卤素，和
(6)氰基；
每个Rg独立地选自：
(1)C1-10烷基，和
(2)-C(O)Ri；
每个Rh独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-10烷基，
(3)-O-C1-4烷基，
(4)-S-C1-4烷基，
(5)-CN，
(6)-NO2，
(7)-CF3，和
(8)-OCF3；
每个Ri独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)环烷基，
(5)环烷基-C1-10烷基，
(6)环杂烷基，
(7)环杂烷基-C1-10烷基，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基，和
(11)杂芳基-C1-10烷基；和
m选自1和2。
10.包括根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
11.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备在需要该治疗的病人体内治疗由大麻素-1受体介导的疾病的药物。
12.根据权利要求11的用途，其中由大麻素-1受体介导的疾病选自：精神病、记忆缺陷、认知病症、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病、大脑血管障碍、脑外伤、焦虑症、抑郁、癫痫、帕金森病、精神分裂症、物质依赖病症、便秘、慢性肠道假性梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖，以及其它与摄取过量食物有关的进食疾病。
13.根据权利要求12的用途，其中由大麻素-1受体介导的疾病选自：肥胖、易饿病和强迫性进食病症。
14.根据权利要求13的用途，其中与摄取过量食物有关的进食疾病为肥胖。
15.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备预防具有肥胖危险的人发生肥胖的药物。
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