CN1684954A - N－取代的－2－氧代二氢吡啶衍生物 - Google Patents

N－取代的－2－氧代二氢吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1684954A
CN1684954A CNA038233398A CN03823339A CN1684954A CN 1684954 A CN1684954 A CN 1684954A CN A038233398 A CNA038233398 A CN A038233398A CN 03823339 A CN03823339 A CN 03823339A CN 1684954 A CN1684954 A CN 1684954A
Authority
CN
China
Prior art keywords
low
alkyl group
methyl
pyridone
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038233398A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100528864C (zh
Inventor
佐藤长明
安东诚
石川史步
长濑刚
永井启太
金谷章生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Publication of CN1684954A publication Critical patent/CN1684954A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100528864C publication Critical patent/CN100528864C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一种通式(VI)化合物：(其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代－低级烷基，羟基－低级烷基，环－低级烷基，环(低级烷基)－低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二－低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代－低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二－低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；R1和R2独立地为低级烷基，环－低级烷基，环(低级烷基)－低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二－低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二－低级烷基氨甲酰基；R3，R4和R5独立地为为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团可由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二－低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二－低级烷基氨甲酰基)，或其盐或酯可用作神经肽Y受体拮抗剂药物并且还可以用作治疗食欲过盛，肥胖症或糖尿病的药物。

Description

N-取代的-2-氧代二氢吡啶衍生物
技术领域
本发明用于医药领域。更具体地，本发明的N-取代的-2-氧代二氢吡啶衍生物具有神经肽Y受体拮抗剂的作用且可用作治疗各种心血管紊乱、神经系统紊乱、新陈代谢疾病、生殖或繁殖障碍、胃肠紊乱、呼吸障碍、炎性疾病或青光眼等疾病的药物。
背景技术
神经肽Y(以下简称NPY)，一种由36个氨基酸组成的肽，是由Tatemoto等人在1982年从猪脑中首先分离的(NATURE，，vol.296，，p.659(1982))。NPY广泛地分布在中枢神经系统以及周围神经系统中，并作为神经系统中最丰富的肽之一起着各种不同的作用。也就是说，NPY在中枢神经系统中作为促进食欲的物质并且通过调节不同激素的分泌或神经系统的作用来显著地促进脂肪累积。众所周知，基于这些作用，连续的脑内施用NPY诱导肥胖和胰岛素抗性(INTERNATIONALJOURNAL OF OBESITY，，vol.19，，p.517(1995)；Endocrinology，，vol.133，，p.1753(1993))。同样，已知NPY具有中枢性作用，诸如抑郁症、忧虑、精神分裂症、疼痛、痴呆、生理节奏调节等(DRUGS，，vol.52，，p.371(1996)；THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE，vol.18，，p.3014(1998))。此外，在外周系统中，NPY与交感神经末稍中的降肾上腺素同时存在并且与交感神经系统的张力有关。众所周知，NPY的外周施用引起血管收缩并提高其它收缩血管物质诸如降肾上腺素的活性(BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，vol.95，，p.419(1988))。同样，据报道NPY可能参与由于交感神经刺激导致的心脏肥大的发展(PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OFTHE UNITED STATES OF AMERICA，vol.97，p.1595(2000)。
另一方面，据报道NPY也涉及性激素和生长激素的分泌功能，性行为和生殖功能，胃肠运动，支气管收缩，炎症和乙醇偏爱性(LIFESCIENCE，，vol.55，，p.551(1994)；THE JOURNAL OF ALLERGY ANDCLINICAL IMMUNOLOGY，vol.101，，p.S345(1998)；NATURE，，vol.396，，p.366(1998))。
由于NPY结合于一些也结合于作为NPY类似物的肽YY和胰多肽的NPY受体，NPY具有各种药理作用。已知NPY的这些药理学作用在有或者没有协同相互作用的至少五个受体的作用下被调节(TRENDS IN NEUROSCIENCES，vol.20，p.294(1997))。
据报道通过NPY Y1受体调节的中枢性作用包括显著的促进食欲作用(ENDOCRINOLOGY，vol.137，p.3177(1996)；ENDOCRINOLOGY，vol.141，p.1011(2000))。此外，NPY Y1受体据报道与忧虑和疼痛相关(NATURE，vol.259，p.528(1993)；BRAIN RESEARCH，vol.859，p.361(2000)。此外，据报道通过外周中的强烈血管收缩作用调节的加压作用(FEBS LETTERS，vol.362，p.192(1995)；NATURE MEDICINE，vol.4，p.722(1998))。
众所周知，通过NPY Y2受体调节的作用对交感神经末梢中不同神经递质释放的抑制作用(BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，vol.102，p.41(1991)；SYNAPSE，vol.2，p.299(1988))。在外周中，NPYY2直接地或通过控制不同神经递质的释放来引起血管或输精管收缩(THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTALTHERAPEUTICS，vol.261，p.863(1992)；BRITISH JOURNAL OFPHARMACOLOGY，vol.100，p.190(1990))。脂肪组织中脂解作用的抑制也是已知的(ENDOCRINOLOGY，vol.131，p.1970(1992))。此外，据报道对肠道中离子分泌的抑制(BRITISH JOURNAL OFPHARMACOLOGY，vol.101，p.247(1990))。另一方面，对中枢神经系统功能诸如记忆、忧虑等的作用也已报道(BRAIN RESEARCH，vol.503，p.73(1989)；PEPTIDES，vol.19，p.359(1998))。
据报道NPY Y3受体主要存在于脑干和心脏中，并且与血压和心率的调控有关(THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY ANDEXPERIMENTAL THERAPEUTICS，vol.258，p.633(1991)；PEPTIDES，vol.11，p.545(1990))。已知NPY Y3与肾上腺中儿茶酚胺分泌的调节有关(THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTALTHERAPEUTICS，vol.244，p.468(1988)；LIFE SCIENCE，vol.50，p.PL7(1992))。
NPY Y4受体对尤其是胰多肽具有高度亲合性。NPY Y4抑制胰腺的外分泌和胃肠运动性的药理学作用已被报道(GASTROENTEROLOGY，vol.85，p.1411(1983))。此外，据报道NPY增强中枢神经系统中性激素的分泌(ENDOCRINOLOGY，vol.140，p.5171(1999))。
通过NPY Y5受体调节的，脂肪累积作用包括促进食欲的作用是显著的(NATURE，vol.382，p.168(1996)；AMERICAN JOURNAL OFPHYSIOLOGY，vol.277，p.R1428(1999))。同样地，据报道NPY Y5受体调节某些CNS作用，诸如癫痫和羊痫风，或疼痛和吗啡断瘾症状，以及生理节奏的调节(NATURE MEDICINE，vol.3，p.761(1997)；PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OFTHE UNITED STATES OF AMERICA，vol.96，p.13518(1999)；THEJOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTALTHERAPEUTICS，vol.284，p.633(1998)；THE JOURNAL OFNEUROSCIENCE，vol.21，p.5367(2001)。此外，报道了外周中的利尿作用以及低血糖作用(BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，vol.120，p.1335(1998)；ENDOCRINOLOGY，vol.139，p.3018(1998))。NPY同样据报道通过增强交感神经而增强心脏肥大(PROCEEDINGSOF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITEDSTATES OF AMERICA，vol.97，p.1595(2000))。
当NPY在中枢性或周围神经系统中结合于NPY受体时，NPY发挥作用。因此，NPY的作用可通过阻断其结合于NPY受体被阻止。因此，人们期望拮抗NPY结合于NPY受体的物质可被用于预防或治疗与NPY相关的各种疾病，例如心血管紊乱诸如绞痛、急性或充血性心衰竭、心肌梗塞、高血压、肾病、电解质异常、血管痉挛等，中枢神经系统紊乱诸如食欲过盛、抑郁症、忧虑、癫痫、羊痫风、痴呆、疼痛、酒精中毒、药物戒除、生理节奏紊乱、精神分裂症、记忆损伤、睡眠障碍、认知损伤等，新陈代谢病诸如肥胖症、糖尿病、激素异常、痛风、脂肪肝等，生殖或繁殖障碍诸如不育症、早产、性功能障碍等，胃肠紊乱、呼吸障碍、炎性疾病或青光眼等。(TRENDS INPHARMACOLOGICAL SCIENCES，vol.15，p.153(1994)；LIFE SCIENCE，vol.55，p.551(1994)；DRUGS，vol.52，p.371(1996)；THE JOURNAL OFALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY，vol.101，p.S345(1998)；NATURE，vol.396，p.366(1998) THE JOURNAL OF PHARMACOLOGYAND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS，vol.284，p.633(1998)；TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES，vol.20，p.104(1999)；PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OFTHE UNITED STATES OF AMERICA，vol.97，p.1595(2000)；THEJOURNAL OF NEUROSCIENCE，vol.21，p.5367(2001)；PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS，vol.65，p.397(1995)；ENDOCRINOLOGY，vol.140，p.4046(1999)；AMERICAN JOUNARL OFPHYSIOLOGY，vol.280，p.R1061(2001)；AMERICAN JOUNARL OFPHYSIOLOGY，vol.278，p.R1627(2000)；CURRENT OPINION INCLINICAL NUTRITION AND METABOLIC CARE，vol.2，p.425(1999)；CURRENTRHEUMATOLOGYREPORTS，vol.3，p.101(2001)，AMERICAN JOURNAL OFRESPIRATORY ANDCRITICAL CARE MEDICINE，vol.165，p.1217(2002)。
最近本申请发明人发现，某些NPY受体拮抗剂可用于预防或治疗高胆固醇血症、血脂质过多和动脉硬化(国际申请公开WO99/27965)。
国际申请公开WO01/62738公开了各种咪唑啉衍生物，并且描述了该衍生物具有优良的受体拮抗作用并且也显示了优良的诸如运输到脑或运输到脑脊髓液的药物动力学。然而，上述文献没有描述本发明的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供具有NPY拮抗作用的新药物。
本发明人发现了通式(I)化合物：
Figure A0382333900301
(其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3，R4和R5独立地为为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团可由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基)
其具有特别是对NPY Y5受体的NPY拮抗作用，显示出诸如运输到脑或运输到脑脊髓液中的优良的药物动力学，等，且同样也是非常安全的，由此完成本发明。
本发明化合物(I)特别是对NPY Y5受体的NPY具有拮抗作用，显示出诸如运输到脑或运输到脑脊髓液中的优良药物动力学，且是非常安全的，因此它们可用作预防或治疗与NPY相关的各种疾病的药物，例如心血管紊乱诸如绞痛、急性的或充血性心衰竭、心肌梗塞、高血压、肾病、电解质异常、血管痉挛，动脉硬化等，中枢神经系统紊乱诸如食欲过盛、抑郁症、忧虑、癫痫发作、羊痫风、痴呆、疼痛、酒精中毒、药物戒除、生理节奏紊乱、精神分裂症、记忆损伤、睡眠障碍、认知损伤等，新陈代谢病诸如肥胖、糖尿病、激素异常、高胆固醇血症、血脂质过多、痛风、脂肪肝等，生殖的或繁殖障碍诸如不育症、早产、性功能障碍等，胃肠紊乱、呼吸障碍、炎性疾病或青光眼等，也例如，动脉粥样硬化、性腺机能减退、雄激素过多症、多囊卵巢综合症、多毛症、胃肠运动性紊乱、肥胖-相关的胃肠-食管回流、肥胖呼吸困难(Pickwickian综合症)、睡眠呼吸暂停、炎症、脉管系统的系统性炎症、骨关节炎、胰岛素抗性、支气管收缩、嗜酒、新陈代谢综合症、阿尔茨海默氏病、心脏肥大、左心室肥大、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、心血管紊乱诸如冠心病(CHD)、脑血管疾病、中风、外周血管疾病、猝死等，胆囊疾病、癌症(乳房、子宫内膜、结肠)、呼吸急促、高尿酸血、损伤的生育力、下腰痛或增加麻醉风险等。
本发明化合物(I)尤其可用作治疗食欲过盛、肥胖、糖尿病等的药物。
本发明涉及通式(I)的化合物，或其盐或酯，及其制备方法和用途。
本发明进一步地涉及产生通式(I)化合物的中间体，即通式(III-1)化合物：
(其中R1p为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基和任选地保护的低级烷基氨甲酰基：
R3p为氢，氰基，卤素或任选地保护的羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基以及任选地保护的低级烷基氨甲酰基，条件是排除通式(III-1)中的R1p为甲基，并且R3p为氢，乙基或甲氧基的化合物。
本发明说明书中所用术语的含义以及本发明更具体的描述如下。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
“低级烷烃”是指直链的或支链的C1到C6烷基，且其实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基等。
“卤代-低级烷基”是指上述低级烷基用相同的或不同的一个，两个或更多，优选地一个到三个上述卤素在可替换的、任意位置取代，且其实例为氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟代乙基，1，2-二氟乙基，氯甲基，2-氯乙基，1，2-二氯乙基，溴甲基，碘甲基等。
“羟基-低级烷基”是指上述低级烷基用一个，两个或更多，优选地一或两个羟基在可取代的任意位置取代，且其实例为羟甲基，2-羟乙基，1-羟基-1-甲基乙基，1，2-二羟乙基，3-羟丙基等。
“环-低级烷基”是指C3-C6环烷基，并且其实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
“环(低级烷基)-低级烷基”是指用一个，两个或更多，优选地一个上述环-低级烷基在可取代的任意位置取代的上述低级烷基，其实例为环丙基甲基，2-环丙基乙基，3-环丙基丙基，环丁基甲基，2-环丁基乙基，3-环丁基丙基，环戊基甲基，2-环戊基乙基，3-环戊基丙基，环己基甲基，2-环己基乙基，3-环己基丙基等。
“低级烯基”是指直链或支链的C2到C6烯基，其实例为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丙烯基，1-乙基-1-乙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-戊烯基等。
“低级烷基氨基”是指用上述低级烷基单-取代的氨基，其实例为甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，仲-丁氨基，叔-丁氨基等。
“二-低级烷基氨基”是指用相同或不同的上述低级烷基二取代的-氨基，其实例为二甲基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，二丙基氨基，甲基丙基氨基，二异丙基氨基等。
“低级烷酰基”是指含有上述低级烷基的烷酰基，也即C2-C7的烷酰基，其实例为乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，特戊酰基等。
“低级烷酰基氨基”是指用上述低级烷酰基单取代的氨基，其实例为乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基，新戊酰氨基等。
“低级烷基磺酰基”是指含有上述低级烷基的烷基磺酰基，其实例为甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，仲-丁基磺酰基，叔-丁基磺酰基，等。
“低级烷基磺酰氨基”是指用上述低级烷基磺酰基单取代的氨基，其实例为甲磺酰基氨基，乙磺酰基氨基，丙磺酰基氨基，异丙磺酰基氨基，丁磺酰基氨基，仲-丁磺酰基氨基，叔-丁磺酰基氨基等。
“芳基”是指苯基，萘基等。
“芳基磺酰基”是指含有上述芳基的芳基磺酰基，其实例为苯基磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘磺酰基等。
“芳基磺酰氨基”是指用上述芳基磺酰基单取代的氨基，其实例为苯基磺酰基氨基，1-萘基磺酰基氨基，2-萘基磺酰基氨基等。
“低级烷氧基”是指直链的-或支链的C1-C6烷氧基，并且其实例为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲-丁氧基，异丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氧基等。
“卤代-低级烷氧基”是指用相同的或不同的一个，两个或更多，优选地一个到三个上述卤素在可取代的任意位置取代的上述低级烷氧基，且其实例为氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，1，2-二氟乙氧基，氯甲氧基，2-氯乙氧基，1，2-二氯乙氧基，溴甲氧基，碘甲氧基等。
“芳氧基”是指含有上述芳基的芳氧基，并且其实例为苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等。
“低级烷硫基”是指直链的-或支链的C1-C6烷硫基，并且其实例为甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲-丁硫基，异丁硫基，叔-丁硫基，戊硫基，异戊硫基，己硫基，异己硫基等。
“低级烷氧羰基”是指含有上述低级烷氧基的烷氧羰基，也即C2到C7烷氧羰基，并且其实例为甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，叔-丁氧羰基，戊氧羰基等。
“低级烷基氨甲酰基”是指用上述低级烷基单取代的氨甲酰基，并且其实例为甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，丙基氨甲酰基，异丙基氨甲酰基，丁基氨甲酰基，仲-丁基氨甲酰基，叔-丁基氨甲酰基等。
“二-低级烷基氨甲酰基”是指用上述低级烷基二取代的氨甲酰基，其实例为二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，乙基甲基氨甲酰基，二丙基氨甲酰基，甲基丙基氨甲酰基，二异丙基氨甲酰基等。
“杂芳基”是指5-或6-元单环杂芳基，其含有一个，两个或更多个，优选地一个到三个相同的或不同的选自氧、氮以及硫的杂原子；或缩合的环杂芳基，其中上述单环杂原子基团与上述芳基缩合或与相同或不同的上述单环杂原子基团彼此缩合，并且其实例为吡咯基，呋喃基，噻嗯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，三唑基，四唑基，氧二唑基，1＝，2，3-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基benzoisoxazolyl，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，naphthylidinyl，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，蝶啶基，1，5-二氮杂萘基等。
“杂芳氧基”是指含有上述杂芳基的杂芳氧基，且其实例为2-噻吩氧基，3-噻吩氧基，2-吡啶氧基，3-吡啶氧基，4-吡啶氧基，3-吲哚氧基，4-吲哚氧基，5-吲哚氧基，6-吲哚氧基等。
通式(I)化合物的盐是指常用药用盐，其实例为当化合物具有羧基或羟基时为上述羧基或羟基的碱加成盐，或当化合物具有氨基或碱性杂环基等时为上述氨基或碱性杂环的酸加成盐。
上述碱加成盐包括碱金属的盐(例如，钠，钾)；碱土金属盐(例如，钙，镁)；铵盐；有机胺盐(例如，三甲胺，三乙胺，二环己胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，普鲁卡因，N，N’-二苯甲基乙烯基二胺)等。
上述酸加成盐包括无机酸的盐(例如，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸)，有机酸的盐(例如，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，三氟乙酸)，磺酸盐(例如，甲磺酸，羟乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸)等。
通式(I)化合物的酯是指，例如，常用药用酯，当化合物具有羧基是为上述羧基的常见酯，且其实例为低级烷基的酯(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，环丙基，环丁基，环戊基)，芳烷基的酯(例如，苯甲基，苯乙基)，低级烯基的酯(例如，烯丙基，2-丁烯基)，低级-烷氧基-低级-烷基的酯(例如，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基)，低级-烷酰氧基-低级-烷基的酯(例如，乙酸基甲基，戊酰氧基甲基，1-戊酰氧基乙基)，低级-烷氧羰基-低级-烷基(例如，甲氧基羰甲基，异丙氧基羰甲基)，羧基-低级烷基的酯(例如羧甲基)，低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基(例如1-(乙氧基羰氧基)乙基，1-(环己氧基羰氧基)乙基)，氨甲酰氧-低级烷基酯(例如氨甲酰氧甲基)，2-苯并呋喃酮基酯，(5-取代-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基(例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基)等。
“治疗剂”是指用于治疗和/或预防各种疾病的药物。
为了更具体地描述上述本发明通式(I)的化合物，通式(I)中的各种标记通过优选实施方案进行更具体的说明。
Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基。
“芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基”是指未被取代的上述芳基或上述杂芳基，或上述芳基或上述杂芳基，后两个基团在可取代的任意位置具有取代基，其中上述取代基可以是一个，两个或更多，优选为一个或两个相同的或不同的选自如下的基团：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基。
作为上述取代基的卤素优选地包括氟，氯，溴等，更优选地为氟。
作为上述取代基的低级烷基优选地包括甲基，乙基，丙基，异丙基等。
作为上述取代基的卤代-低级烷基优选地包括二氟甲基，三氟甲基等。
作为上述取代基的羟基-低级烷基优选地包括羟甲基，2-羟乙基，1-羟基-1-甲基乙基等。
作为上述取代基的环-低级烷基优选地包括环丙基等。
作为上述取代基的环(低级烷基)-低级烷基优选地包括环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基等。
作为上述取代基的低级烯基优选地包括乙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基等。
作为上述取代基的低级烷基氨基优选地包括甲氨基，乙氨基等。
作为上述取代基的二-低级烷基氨基优选地包括二甲氨基，二乙氨基等。
作为上述取代基的烷酰基氨基优选地包括乙酰氨基，丙酰氨基等。
作为上述取代基的烷基磺酰氨基优选地包括甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基等。
作为上述取代基的芳基磺酰氨基优选地包括苯基磺酰氨基等。
作为上述取代基的低级烷氧基优选地包括甲氧基，乙氧基等。
作为上述取代基的卤代-低级烷氧基优选地包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基等。
作为上述取代基的芳氧基优选地包括苯氧基等。
作为上述取代基的杂芳氧基优选地包括2-吡啶氧基，3-吡啶氧基，4-吡啶氧基等。
作为上述取代基的烷硫基优选地包括甲硫基，乙硫基等。
作为上述取代基的烷酰基优选地包括甲酰基，乙酰基，丙酰基等。
作为上述取代基的烷氧羰基优选地包括甲氧羰基，乙氧羰基等。
作为上述取代基的烷基氨甲酰基优选地包括甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基等。
作为上述取代基的二-低级烷基氨甲酰基优选地包括二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基等。
作为上述取代基的烷基磺酰基优选地包括甲磺酰基，乙磺酰基等。
作为上述取代基的芳基磺酰基优选地包括苯磺酰基等。
作为上述取代基的芳基优选地包括苯基等。
上述取代基的杂芳基优选地包括噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡嗪基等。
Ar1或Ar2的取代基优选地包括卤素，卤代-低级烷基等。
作为Ar1或Ar2的芳基优选地包括苯基等，且作为Ar1或Ar2的杂芳基优选地包括吡啶基等。
更具体地，Ar1或Ar2包括，例如，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，3-溴-4-氟苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-三氟甲苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲苯基，2-羟甲基苯基，3-羟甲基苯基，4-羟甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-二氟甲氧基苯基，3-二氟甲氧基苯基，4-二氟甲氧基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-甲酰基苯基，3-甲酰基苯基，4-甲酰基苯基，2-噻吩基，4-氯-2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲氧基-2-噻吩基，5-甲氧基-2-噻吩基，3-噻吩基，5-氯-3-噻吩基，5-甲基-3-噻吩基，5-甲氧基-3-噻吩基，2-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基，5-甲基-2-吡啶基，4-甲氧基-2-吡啶基，5-甲氧基-2-吡啶基，4-氯-2-吡啶基，5-氯-2-吡啶基，3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，5-甲基-3-吡啶基，4-甲氧基-3-吡啶基，5-甲氧基-3-吡啶基，6-氟-3-吡啶基，4-氯-3-吡啶基，5-氯-3-吡啶基，6-二氟甲基-3-吡啶基，6-三氟甲基-3-吡啶基，6-环丙基-3-吡啶基，4-吡啶基，2-氟-4-吡啶基，2-氯-4-吡啶基，3-氯-4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基，3-甲基-4-吡啶基，2-甲氧基-4-吡啶基，3-甲氧基-4-吡啶基等，在上述中优选的实例为2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，3-溴-4-氟苯基，4-溴苯基，3-甲基苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3-二氟甲氧基苯基，4-二氟甲氧基苯基，2-噻吩基，4-氯-2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，3-吡啶基，4-甲氧基-3-吡啶基，5-甲氧基-3-吡啶基，6-氟-3-吡啶基，4-氯-3-吡啶基，5-氯-3-吡啶基，6-二氟甲基-3-吡啶基，6-三氟甲基-3-吡啶基，6-环丙基-3-吡啶基，2-氟-4-吡啶基等，且特定优选的实例为4-氟苯基，4-氯苯基，3-溴-4-氟苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲苯基，6-氟-3-吡啶基，6-二氟甲基-3-吡啶基，6-三氟甲基-3-吡啶基，2-氟-4-吡啶基等
优选的Ar1和Ar2的实施方案包括，例如，其中一个为由选自卤素和卤代-低级烷基的取代基取代的芳基，且另一个为选自由选自卤素和卤代-低级烷基的取代基取代的杂芳基。特定优选的Ar1和Ar2的实施方案包括，例如，当其中的一个为4-氟苯基，4-氯苯基，3-三氟甲苯基或4-三氟甲苯基，则另一个为6-氟-3-吡啶基；当其中的一个为4-氟苯基，4-氯苯基，3-三氟甲苯基或4-三氟甲苯基，则另一个为2-氟-4-吡啶基；当其中的一个为4-氟苯基，4-氯苯基，3-三氟甲苯基or 4-三氟甲苯基，则另一个为6-三氟甲基-3-吡啶基；当其中的一个为4-氟苯基or 4-氯苯基，则另一个为6-二氟甲基-3-吡啶基。
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
“低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基”是指未取代的上述低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，或上述低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，后四个基团在可取代的任意位置具有取代基，其中上述取代基可以是一个，两个或更多，优选地一或两个选自如下的相同或不同的基团：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
作为上述取代基的卤素优选地包括氟等。
作为上述取代基的低级烷基氨基优选地包括甲氨基，乙氨基等。
作为上述取代基的二-低级烷基氨基优选地包括二甲氨基，二乙氨基等。
作为上述取代基的烷酰基氨基优选地包括乙酰氨基，丙酰氨基等。
作为上述取代基的低级烷氧基优选地包括甲氧基，乙氧基等。
作为上述取代基的烷氧羰基优选地包括甲氧羰基，乙氧羰基等。
作为上述取代基的烷基氨甲酰基优选地包括甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基等。
作为上述取代基的二-低级烷基氨甲酰基优选地包括二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基等。
作为R1的低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基的取代基优选地包括卤素等。
作为R1的低级烷基优选地包括甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基等。
作为R1的环-低级烷基优选地包括环丙基，环丁基等。
作为R1的环(低级烷基)-低级烷基优选地包括环丙基甲基，2-环丙基乙基，环丁基甲基等。
作为R1的低级烷氧基优选地包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基等。
R1优选地包括低级烷基，环-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下如下的取代基任选地取代。
更具体地，R1包括，例如，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，环丙基，环丁基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，丙基，异丙基，异丁基，甲氧基，二氟甲氧基，乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基等，优选地为甲基，二氟甲基，乙基，2，2-二氟乙基，丙基，异丙基，环丙基，甲氧基，乙氧基等。
作为R2的低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基的取代基优选地包括卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，羟基，低级烷氧基等。
作为R2的低级烷基优选地包括甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基等，更优选地为甲基等。
作为R2的环-低级烷基优选地包括环丙基，环丁基等。
作为R2的环(低级烷基)-低级烷基优选地包括环丙基甲基，2-环丙基乙基，环丁基甲基等。
作为R2的低级烷氧基优选地包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基等，更优选地为甲氧基等。
R2优选地包括被上述取代基任选地取代的低级烷基，更优选地为甲基等。
R3，R4和R5独立地为为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团可由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
作为R3，R4或R5的卤素包括，例如，优选地为氟，氯，溴等，更优选地为氟，氯等。
“低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基”是指未被取代的上述低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，或上述低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团在可取代的任意位置具有取代基，其中上述取代基可以是一个，两个或更多，优选地为一个或两个相同的或不同的选自如下的基团：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
作为上述取代基的卤素优选地包括氟等。
作为上述取代基的低级烷基氨基优选地包括甲氨基，乙氨基等。
作为上述取代基的二-低级烷基氨基优选地包括二甲氨基，二乙氨基等。
作为上述取代基的低级烷酰基氨基优选地包括乙酰氨基，丙酰氨基等。
作为上述取代基的低级烷氧基优选地包括甲氧基，乙氧基等。
作为上述取代基的烷氧羰基优选地包括甲氧羰基，乙氧羰基等。
作为上述取代基的烷基氨甲酰基优选地包括甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基等。
作为上述取代基的二-低级烷基氨甲酰基优选地包括二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基等。
作为R3，R4或R5的低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基的取代基优选地包括卤素等。
作为R3，R4或R5的可被任选地取代的低级烷基包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，丙基，异丙基，异丁基等，其中甲基，乙基等是优选的。作为R3，R4或R5的可被上述取代基任选地取代的低级烷氧基包括甲氧基，二氟甲氧基，乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基等，其中甲氧基等是优选的。作为R3，R4或R5的可被上述取代基任选地取代的低级烷硫基包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，异丁硫基等，其中甲硫基等是优选的。
R3，R4或R5的优选实例为任选地具有上述取代基的氢，卤素，羟基，低级烷基，其中，例如，当R3为氢，卤素或羟基或具有上述取代基的低级烷基时，R4和R5都为氢是更优选的。
在通式(I)中，通式(a)：
R3，R4和R5表示的基团各自存在于通式(b)表示的N-取代的-2-氧代二氢吡啶环的可取代的任意位置：
在通式(I)化合物中，通式(I-1)化合物：
Figure A0382333900463
(其中Ar1，Ar2，R1，R2和R3分别具有与上述相同的定义)等是优选的。
在通式(I)或通式(I-1)化合物中，优选的化合物为，例如，化合物的其中一个Ar1和Ar2为芳基，更优选地为苯基，由选自卤素和卤代-低级烷基的基团取代，且另一个是杂芳基，更优选地为3-吡啶基或4-吡啶基，由选自卤素和卤代-低级烷基的取代基取代；R1是低级烷基，环-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如上的取代基任选地取代；R2为低级烷基，优选地为甲基，由上述取代基任选地取代；且R3为氢，卤素或羟基，或任选地具有上述取代基的低级烷基。在通式(I)化合物中，除上述实施方案之外，其中R4和R5均为氢的化合物是优选的。
本发明的化合物可以包括立体异构体诸如旋光异构体，非对映异构体和几何异构体，或依赖取代基形式的互变异构体。本发明化合物包括所有的立体异构体，互变异构体和它们的混合物。
本发明化合物的多晶型物，水合物和溶剂化物同样也包含在本发明的范围内。
本发明也包括本发明范围内化合物的前体药物。通常，这样的前体药物是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内可容易地转化为目的化合物。因此，在本发明治疗各种疾病的方法中，术语“施用”将包括不仅施用本说明书中描述的化合物而且施用其当施用于患者时在体内转化为上述化合物的化合物。筛选和制备合适的前体药物衍生物的常规方法描述在，例如，“Design of Prodrugs，”ed.H.Bundgaard，Elsevier(1985)，其整体引入本说明书作为参考。这些化合物的代谢产物包括在将本发明化合物引入到生物学环境中时产生的活性化合物，且它们被包括在本发明的范围之中。
通式(I)的具体化合物为，例如，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-异丙基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-氟-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，
3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1，3-二甲基-2-吡啶酮，
3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-乙氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(5S)-4，4-二(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-环丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-环丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟-甲基苯基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲氧基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-羟基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟-3-羟基苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，或
1-二氟甲基-5-[(4S，5R)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-羟甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮等。
在上述化合物中，优越的化合物为，例如，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-异丙基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮等。
制备本发明化合物的方法列举如下。
本发明化合物(I)可例如通过下述的或实施例中所示的制备方法来制备，但是本发明化合物(I)的制备方法不限于这些实施方案。
制备方法1
通式(I)化合物可通过将通式(II)化合物与通式(III)化合物反应来制备：
Figure A0382333900561
(其中Ar1p和Ar2p独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，任选地保护的-低级烷基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的低级烷基磺酰氨基，任选地保护的芳基磺酰氨基，任选地保护的羟基，任选地保护的羧基，任选地保护的氨甲酰基以及任选地保护的低级烷基氨甲酰基；
R2p为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基以及任选地保护的低级烷基氨甲酰基)
通式(III)的化合物：
(其中R1p为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基以及任选地保护的低级烷基氨甲酰基)；
R3p，R4p和R5p独立地为氢，氰基，卤素或任选地保护的羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，上述后三个基团其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基以及任选地保护的低级烷基氨甲酰基)，
将生成的通式(IV)化合物：
Figure A0382333900581
(其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别具有与上述相同的定义)分子内环化缩合来产生通式(V)化合物：
Figure A0382333900582
(其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别具有与上述相同的定义)，以及任选地除去化合物(V)的保护基。
上述反应中，当反应物具有氨基，亚氨基，羟基，羧基等时其不参与反应，反应可在用氨基-或亚氨基保护基，羟基-保护基或羧基保护基保护氨基，亚氨基，羟基或羧基后进行，然后在反应完成后除去上述保护基。
“氨基-或亚氨基保护基”包括，例如，芳烷基(例如，苯甲基，p-甲氧基苄基，3，4-甲氧基苄基，o-硝基苄基，p-硝基苄基，二苯甲基，三苯甲基)；低级烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，新戊酰基)；苯甲酰基；芳基烷酰基(例如苯基乙酰基，苯氧基乙酰基)；低级烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔-丁氧羰基)；芳氧基羰基(例如苄氧基羰基，p-硝基苄氧基羰基，苯乙氧基羰基)；低级烷基硅烷(例如三甲基甲硅烷，叔-丁基二甲基甲硅烷)等，其中优选的实例为乙酰基，特戊酰基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基等。
“羟基-保护基”包括，例如，低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷，叔-丁基二甲基甲硅烷基)；低级烷氧基甲基(例如甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基)；四氢吡喃；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芳烷基(例如苯甲基，p-甲氧苯甲基，2，3-二甲氧基苯基，o-硝基苄基，p-硝基苄基，三苯甲基)；以及酰基(例如甲酰基，乙酰基)，其中优选的实例为甲氧基甲基，四氢吡喃，三苯甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，乙酰基等。
“羧基-保护基”包括，例如，低级烷基(例如甲基，乙基丙基，异丙基，叔-丁基)；卤代-低级烷基(例如2，2，2-三氯乙基)；低级烯基(例如2-丙烯基)；芳烷基(例如苯甲基，p-甲氧苯甲基，p-硝基苄基，二苯甲基，三苯甲基)等，其中优选的实例为甲基，乙基，叔-丁基，2-丙烯基，苯甲基，p-甲氧苯甲基或二苯甲基等。
通式(II)化合物和通式(III)化合物之间的反应通常通过相对于1摩尔化合物(II)使用0.5摩尔到过量摩尔，优选为1摩尔到2摩尔的化合物(III)来进行。
反应通常在惰性溶剂中进行，且此种溶剂的优选实例为二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二甲基甲酰胺吡啶等，或其混合物等。
上述反应优选地在缩合试剂的存在下进行，缩合试剂的实例为N，N’-二环己基碳二亚胺，N，N’-二异丙基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰胺盐酸盐，苯并三唑-1-基氧-三-吡咯烷基膦六氟磷酸盐，二苯基磷酸叠氮化物，1，1-羰二咪唑等。
这样的缩合试剂可通常以相对于1摩尔通式(II)化合物使用1摩尔到过量的摩尔，优选地1到3摩尔。
反应温度通常从-20℃到反应中使用的溶剂的沸点，优选地从-0℃到60℃。
反应时间通常为30分钟到3天，优选地1到24小时。
反应完成后利用常规的方法来获得通式(IV)化合物的粗产品。按照常规方法纯化的或没有纯化的产物通式(IV)化合物可被进行分子内的环化缩合。
用于由化合物(IV)制备通式(V)的分子内环化缩合通常在存在惰性溶剂或没有任何溶剂存在的条件下进行。
此种惰性溶剂的优选的实例为乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，1，4-二氧杂环乙烷，二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，苯，甲苯，二甲苯等，及其混合物等。
反应温度通常从室温到反应中使用溶剂的沸点，优选地从室温80℃到190℃。
反应时间通常为1小时到7天，优选地2小时到3天。
上述环化可以是在脱水试剂或催化量的路易斯酸的存在下进行。脱水试剂包括，例如，三氯氧化磷，五氯化磷，多聚磷酸，亚硫酰氯等。路易斯酸的实例为三氟甲烷磺酸钪，三氟甲烷磺酸钇，三氟甲烷磺酸镧，三氟甲烷磺酸镧等。优选地环化在没有任何溶剂，或在诸如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯等溶剂或其混合物的存在下进行。
相对于1摩尔的通式(IV)化合物，脱水剂的用量通常为1摩尔到过量的摩尔，优选地2到10摩尔，而且路易斯酸为1到50摩尔％，优选地为5到30摩尔％。
通常，反应温度通常从室温到所用溶剂的沸点。
反应时间通常为1小时到7天，优选地从5小时到3天。
上述环化可与用Dean-Stark水分离器除去产生的水同时进行，且优选在溶剂诸如苯，甲苯，二甲苯或其混合物中进行反应。
通常，反应温度优选地从室温到所用溶剂的沸点。
反应时间通常为1小时到7天，优选地从2小时到3天。
反应完成后利用常规的方法来获得通式(V)化合物的粗产品。产生的通式(V)化合物，有或者没有被按照常规方法纯化，被进行任选地适当的除去氨基，亚氨基，羟基和羧基的保护基，由此制备了通式(I)化合物。
尽管除去上述保护基的方法取决于保护基的种类，目的化合物(I)的稳定性等，其通过例如利用酸或碱的溶剂解离来进行，也即利用其中例如0.01摩尔到大量过剩的酸，优选地为三氟乙酸，蚁酸，盐酸等，或当量摩尔到大量过剩的碱，优选地为氢氧化钾，氢氧化钙等的方法；利用金属氢化物复合物化学还原；或利用钯-碳催化剂，利用Raney-镍催化剂进行的催化还原，按照例如在文献(Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene John Wiley Sons，(1981))中描述的方法或类似的方法。
制备方法2
通式(I)化合物可被制备，通过将通式(II)化合物：
(其中Ar1p，Ar2p和R2p分别具有与上述相同的定义)与通式(VI)化合物的酸加成盐：
Figure A0382333900622
(其中R6为氨基或低级烷氧基，且R1p，R3p，R4p andR5p分别具有与上述相同的定义)反应来产生通式(V)化合物：
(其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别具有与上述相同的定义)，以及任选地除去化合物(V)的保护基。
化合物(VI)的酸加成盐的优选实例为盐酸盐等。
通式(II)化合物和通式(VI)化合物之间的反应通常在惰性溶剂中进行，且优选的溶剂实例为醇诸如甲醇，乙醇等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，等，或其混合物等。
反应温度通常从-30℃到200℃，优选地由0℃到150℃。
反应时间通常为30分钟到7天，优选地2小时到5天。
在当产物具有保护基时，通式(I)的化合物可通过常规方式在反应完成后除去上述保护基来产生反应混合物而制备，或当不存在保护基时以常规方式直接产生混合物。
保护基的去除和操作方法可按照上述制备方法1中描述的方法来进行。
通过常规的分离技术可以容易地分离和纯化通式(I)化合物，且此类技术的实例为溶剂萃取，重结晶，柱层析，制备性薄层色谱法，HPLC等。
这些化合物可通过常规方法被转化为药用的盐或酯，且相反地，还可以按照常规方法将盐或酯转化成游离的化合物。
通式(II)，(III)和(VI)的化合物是市售的，或可以按照在文献诸如国际专利公开WO 01/62738中描述的常规方法或类似的方法来制备，下面描述的方法或实施例和参考实施例中所示的方法，任选地组合使用。
制备方法A
Figure A0382333900641
在上述反应式中，L1为氢或离去基团；P为氨基-保护基；R为大基团；且Ar1p，Ar2p和R2p分别具有与上述相同的定义。
本方法为制备通式(II)化合物的方法。
按照本方法，通式(II)化合物可被制备，通过通式(1)化合物的芳基化来产生通式(2)化合物，将化合物(2)的羰基转化为亚硫酰基亚氨基团来产生通式(3)化合物，上述化合物(3)再次芳基化来产生通式(4)化合物，以及除去上述化合物(4)的P表示的氨基-保护基以及-S(＝O)-R表示的基团。
L1表示的离去基团的优选实例包括，卤素，低级烷氧基，能够与邻近的羰基一起形成酰胺诸如甲氧基(甲基)酰胺的基团。
P表示的氨基-保护基的实例包括在制备方法1中描述的那些，而且制备方法1中描述的方法还可以用于除去它们。
R表示的大基团是指在化合物分子中组成空间位阻的基团，其实例为次级烷基或叔烷基，其中叔烷基等是优选的。更具体地，此种大基团的实例为异丙基，仲-丁基和叔-丁基等，其中叔-丁基是优选的。
由化合物(1)制备化合物(2)的步骤通常通过将化合物(1)与有机金属化合物诸如芳基锂，芳基镁，芳基锌或芳基铜反应来进行，其中上述有机金属化合物具有Ar1p表示的芳基部分。
反应通常通过相对于1摩尔化合物(1)使用1摩尔至过量摩尔的，优选地2摩尔到5摩尔的上述有机金属化合物在惰性溶剂诸如醚(例如二乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷)或其混合物中来进行。
反应温度通常从-130℃到反应中所用溶剂的沸点，优选地从-100℃到室温。反应时间通常为30分钟到2天，优选地一个小时到一天。
当L1为氢时，酮(2)可通过芳基化获得的醇的氧化来制备，其中氧化本身是有机化学领域公知的。
由化合物(2)制备化合物(3)的步骤可按照在文献诸如Journal ofOrganic Chemistry，vol.64，p.1278(1999)中描述的常规方法以及类似的方法来进行。也即，通过在路易斯酸诸如四异丙氧基钛，四乙氧基钛，硫酸镁，硫化铜等的存在下将化合物(2)与下列通式表示的亚硫酰基酰胺反应来制备化合物(3)：
Figure A0382333900651
(其中R具有与上面相同的含义)。
通过相对于1摩尔化合物(2)利用1摩尔到过量摩尔的，优选地为2摩尔到7摩尔的上述路易斯酸，和0.5摩尔到过量摩尔的，优选地1摩尔到5摩尔的亚硫酰基酰胺在惰性溶剂诸如二乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，乙腈，及其混合物中进行反应。
反应温度通常从0℃到反应中所用溶剂的沸点，优选地从0℃到100℃。反应时间通常为30分钟到3天，优选地一个小时到24小时。
由化合物(3)制备化合物(4)的步骤通常通过将化合物(3)与有机金属化合物诸如芳基锂，芳基镁，芳基锌或芳基铜反应来进行，其中上述有机金属化合物具有Ar2p表示的芳基部分。
通过相对于1摩尔化合物(3)利用1摩尔到过量摩尔的，优选地为1摩尔到3摩尔的上述有机金属化合物在惰性溶剂诸如二乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，苯，二氯甲烷及其混合物中，在-130℃到所用溶剂的沸点，优选地为-110℃到室温下进行反应5分钟到24小时，优选地15分钟到2小时。
或者，通过用路易斯酸诸如三甲基铝，三乙基铝，三异丙基铝，三氟化硼-醚复合物，氯化锌，氯化锡等激活化合物(3)，然后与有机金属化合物进行上述反应来制备化合物(4)。通过相对于1摩尔化合物(3)利用1摩尔到过量摩尔的，优选地为1摩尔到3摩尔的上述路易斯酸在惰性溶剂诸如二乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，苯，二氯甲烷及其混合物中，在-100℃到所用溶剂的沸点，优选地为-78℃到室温下进行反应5分钟到24小时，优选地15分钟到3小时。
上述方法中获得的路易斯酸复合物与上述有机金属化合物之间的反应，可通过利用相对于化合物(3)为1摩尔到过量摩尔的，优选地2摩尔到5摩尔的上述有机金属化合物在惰性溶剂诸如二乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，苯，二氯甲烷及其混合物中进行。
反应温度通常从-130℃到反应中所用溶剂的沸点，优选地从-100℃到室温。反应时间通常为30分钟到2天，优选地1小时到24小时。
然后，除去化合物(4)中P表示的氨基-保护基以及-S(＝O)-R表示的基团，由此制备了通式(II)化合物。
尽管除去氨基-保护基的方法取决于保护基的种类，目的化合物(II)的稳定性等，其通过例如利用酸或碱的溶剂解离来进行，也即利用例如0.01摩尔到大量过剩的酸，优选地为三氟乙酸，蚁酸，盐酸等，或当量摩尔到大量过剩的碱，优选地为氢氧化钾，氢氧化钙等的方法；利用金属氢化物复合物化学还原；或利用钯-碳催化剂，利用Raney-镍催化剂进行的催化还原等，按照例如在文献(Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，(1981))中描述的方法或类似的方法。
通过与卤化氢诸如氯化氢，溴化氢，碘化氢等在溶剂诸如水，甲醇，乙醇，丙醇，二氧杂环乙烷，乙酸乙酯，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等及其混合物中反应除去-S(＝O)-R表示的基团。反应中使用的卤化氢的浓度通常为1N到20N，优选地2N到10N。反应温度通常从-20℃到反应中所用溶剂的沸点，优选地从0℃到40℃。
R2p所连接的碳原子的立体构象在上述一系列由化合物(1)制备化合物(II)的方法被保持。相应地，当Ar1p和Ar2p在目的化合物中相同时，作为通式1)表示的起始化合物的旋光氨基酸衍生物的使用启动了相应旋光活性化合物(II)的产生。其中Ar1p和Ar2p在目的化合物中彼此不同时，基于由化合物(3)制备化合物(4)的反应中的非对映选择性，也可以制备相应的旋光活性化合物(II)。
通式(I)化合物和有机金属化合物是市售的，或可以按照常规方法或实施例和参考实施例中所示的方法，任选地组合使用来制备。
制备方法B
在上述反应式中，L2是离去基团；R0是酯残基；R1p，R3p，R4p和R5p分别具有与上述相同的定义。
本方法为制备通式(III)化合物的方法。
按照本方法，可通过将通式(5)化合物与通式(6)化合物在碱存在下反应以在化合物(5)吡啶酮环的氮原子上引入R1p所示的基团，然后水解上述酯化合物来制备通式(III)化合物。
L2表示的离去基团的优选实例为卤素，磺酸盐等。
对R0表示的酯残基没有特别的限制，只要其在水解条件下其它不参与反应的官能团在水解过程中不受不期望的影响。这样的酯残余物的优选实例为低级烷基(例如，甲基，乙基，叔-丁基)，烯丙基，苯甲基等，其任一地具有适当的取代基而不影响反应。
反应中所用碱的优选实例为氢化钠，丁基锂，碳酸钾，氟化铯等。
通式(5)化合物和通式(6)化合物之间的反应可按照在文献诸如Tetrahedron Lett，vol.36，p.8917(1995)；Synlett，p.845(1995)中描述的普通方法或其类似的方法来进行。反应通常相对于1摩尔的化合物(5)利用1摩尔到过量摩尔的，优选地2摩尔到5摩尔的化合物(6)在惰性溶剂诸如甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮等及其混合物中进行。
反应温度通常从-78℃到反应中所用溶剂的沸点，优选地从0℃到100℃。反应时间通常为5分钟到2天，优选地30分钟到1天。上述反应中添加剂诸如溴化锂可以被任选地添加，且添加剂相对于1摩尔通式(5)化合物的量为1摩尔到过量摩尔的，优选地2摩尔到5摩尔。
获得的酯被通过有机化学领域公知的酯水解法水解为羧酸，由此制备了通式(III)化合物。
通式(5)化合物和通式(6)化合物是市售的，或可以按照常规方法或实施例和参考实施例中所示的方法，任选地组合使用来制备。
通式(III-1)化合物：
Figure A0382333900691
(其中R1p和R3p分别具有与上述相同的定义)是新的化合物其从来没有在文献中公开过。
通式(III-1)化合物的具体实例为，
1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-异丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，
3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，
1，3-二甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-乙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-乙氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-环丙基-2-吡啶酮-5-羧酸等。
本发明化合物作为药物的用途被通过下面的药理学试验证明。
药理学试验1(NPY结合抑制试验)
将编码人NPY Y5受体的cDNA序列(c.f.国际专利公开号WO96/16542)克隆到表达载体pcDNA3，pRc/RSV(Invitrogen Inc制备)和pCI-neo(Promega Inc制备)中。由此获得的表达载体被通过阳离子脂法(美国典型培养物保藏中心)(Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America，vol.84：p.7413(1987))转染宿主细胞COS-7，CHO和LM(tk-)来产生NPY Y5受体表达细胞。
由表达NPY Y5受体的细胞制备的膜样品被与试验化合物和[125I]肽YY(NEN制备)(20,000cpm)一起在试验缓冲液(25mM Tris缓冲液，pH7.4，含有10mM氯化镁，1mM苯基甲基磺酰基氟化物，0.1％杆菌肽和0.5％牛血清清蛋白)中25℃下温育2小时，然后通过玻璃过滤器GF/C过滤并用含有0.3％BSA的5mM Tris缓冲液(pH7.4)冲洗。测定玻璃滤器上凝块的放射性。在1μM肽YY存在下测定非特异性的结合，并且测定试验化合物抗特异性肽YY结合的50％抑制浓度(IC50)(Endocrinology，vol.131：p.2090(1992))。结果显示于表1中。
表1
化合物 IC50(nM)
实例1-1实例1-2实例1-5实例1-6实例1-7实例1-8实例1-9实例1-11实例1-20实例1-21实例1-23实例1-25实例1-29实例1-39实例1-42实例1-45实例1-47实例1-53实例1-70     2.82.93.83.82.72.11.52.32.22.72.82.92.92.62.82.82.92.52.9
如上所述，本发明的化合物有效地抑制肽YY(NPY类似物)结合于NPY Y5受体。
药理学试验 2(对D-Trp 34 NPY-诱导的摄食行为的拮抗作用)
将慢性套管(26规格，长度11mm)趋触性插入到用氯胺酮/甲苯噻嗪(单一腹腔内施用74和11mg/kg)麻醉的雄性SD大鼠(7-8周龄，200-300g)的第三脑室中并且用牙用树脂固定。导向套管的顶部位于前囟后2.2mm，颅骨表面的8mm腹侧，并在中线上。大约1周恢复期后，将D-Trp34NPY(NPY类似物，1μg/0.4μL/头，含有0.05％牛血清清蛋白的人造脑脊髓液)注射到第三脑室中。悬浮在0.5％水性甲纤维素溶液中的试验化合物在施用D-Trp34NPY之前2小时口服给药，并在施用D-Trp34NPY 2小时后测定食物消耗。
结果表明10mg/kg的本发明化合物显著地抑制由施用于第三脑室的D-Trp34NPY诱导的食物消耗的增加。
药理学试验3(药物动力学试验)
试验化合物在隔夜禁食条件下口服或静脉内给药于雄性SD大鼠(7-10周龄，200-400g)。在指定时间通过肝素化毛细管由尾部静脉收集大约100μL的血。离心(4℃，6,000R.p.m.，10分钟)血来获得血浆。含有内标物的3-倍量的乙醇被添加至血浆中。搅拌混合物，在-20℃维持20分钟，然后离心(4℃，10,000R.p.m，10分钟)。通过LC/MS/MS分析上清液，并利用相对的校准曲线测定血浆中试验化合物的浓度。
结果表明，例如，实例1-7的化合物的生物利用率为94％以且在血浆中的半衰期为8.5小时。
药理学试验4(脑/脑脊髓液输送试验)
试验化合物口服或静脉内给药于雄性SD大鼠(7-10周龄，200-400g)，以及在指定的时间利用肝素-处理注射器在乙醚麻醉的条件下从腹主动脉收集全血。然后，切掉头部皮肤，将牙科30G针插入到颈椎之间，并且进一步地插入腔蛛网膜中。用1ml-注射器通过连接到牙科30G针的管收集50到100μL脑脊髓液之后，提取脑。离心血样(4℃，6,000R.p.m，10分钟)来获得血浆。含有内标物的3-倍量的乙醇被添加至血浆中，并搅拌。添加2ml水之后脑样品被均质化，取等分试样的匀浆并添加3-倍量的含有内标物的乙醇并搅拌。添加3-倍量的含有内标物的乙醇之后搅拌脑脊髓液。这些样品在-20℃维持20分钟，然后离心(4℃，12,000g，10分钟)。通过LC/MS/MS分析上清液，并利用相对的校准曲线测定血浆、脑以及脑脊髓液中试验化合物的浓度。
结果表明，例如，口服给药(10mg/kg)2小时后，脑脊髓液和血浆中实例1-7化合物的浓度分别为2.48nmol/g，0.15μM和3.17μM。
可口服或非肠道施用以及通过配制成合适的施用形式的通式(I)的化合物，可被用作治疗各种疾病的药物，包括，例如，心血管紊乱诸如绞痛、急性的或充血性心力衰竭、心肌梗塞、高血压、肾病、电解质异常、血管痉挛、动脉硬化等，中枢神经系统紊乱诸如食欲过盛，抑郁症，忧虑，癫痫发作，癫痫症，痴呆，疼痛，酒精中毒药物戒除，生理节奏紊乱，精神分裂症，记忆损伤，睡眠障碍，认知损伤等，新陈代谢病诸如肥胖，糖尿病，激素异常，高胆甾醇血，血脂质过多，痛风，脂肪肝等，生殖或繁殖障碍诸如不育症，早产，性机能障碍等，胃肠紊乱，呼吸障碍，炎性疾病或青光眼等，也例如，动脉粥样硬化，性腺机能减退，雄激素过多症多囊卵巢综合症，多毛症，胃肠运动性紊乱，肥胖-相关的胃肠-食管回流，肥胖呼吸困难(Pickwickian综合症)，睡眠暂停呼吸，炎症，维管结构的系统性炎症，骨关节炎，胰岛素抗性，支气管收缩，嗜酒，新陈代谢综合症，阿尔茨海默氏病，心脏肥大，左心室肥大，高甘油三酯血症，低HDL胆固醇，心血管紊乱诸如冠心病(CHD)，脑血管疾病，中风，周围性血管疾病，猝死等，胆囊疾病，癌症(乳房、子宫内膜、结肠)，呼吸急促，高尿酸血，削弱生殖能力，下腰痛，或增加的麻醉危险等。在临床应用中，本发明的化合物可以按照施用的方式与药用添加剂一起配制成适当的制剂之后施用。至于上述添加剂，其为通常应用在药物制剂领域中的那些，例如，可使用凝胶，乳糖，蔗糖，二氧化钛，淀粉，结晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，玉米淀粉，微晶蜡，白矿脂，magnesiummethasilicate aluminate，无水磷酸钙，柠檬酸，柠檬酸钠，羟基丙基纤维素，山梨糖醇，山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚山梨酸酯，脂肪酸糖酯，聚氧化乙烯，氢化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，发光硅酸酐，滑石粉，植物油，苯甲醇，阿拉伯树胶，丙二醇，聚二醇，环糊精或羟丙基环糊精等。
通过混合本发明化合物与上述添加剂制备的制剂包括，例如，固体制剂(例如片剂，胶囊，颗粒，粉剂，栓剂)；或液体药剂(例如糖浆，酏剂，注射剂)。此种制剂可通过药物制剂领域公知的技术来配制。液体制剂可以为溶解或悬浮在水或其它适当的培养基中的制剂形式。在为可注射制剂的情况下，尤其是它们可溶解或悬浮在生理盐水或葡萄糖溶液溶液中，如有必要任选地与缓冲液和防腐剂一起配制。
当本发明的化合物临床应用时，例如，当口服同时或分开几次施用时成年人的日剂量为0.01-100mg/kg，优选地0.03-1mg/kg，当注射施用时为0.001-10mg/kg，优选地0.001-0.1mg/kg，更优选地0.01-0.1mg/kg，不过剂量以及给药频率可取决于性别、年龄、体重、症状的程度以及目的治疗效果的种类和范围进行变化。
普通的熟练医师，兽医或临床医生可容易地确定和规定预防、抑制或阻止疾病发展的药物的有效量。
所有的上述制剂可含有1.0到100wt％，优选1.0到60wt％的本发明的化合物并且也可含有其它治疗有效的化合物。
本发明的化合物可与其它的用于治疗代谢失调和/或饮食紊乱的药物一起组合使用。此组合的各组分可在治疗过程的不同时期分别施用或分开同时施用或以单一组合形式施用。本发明因此应被被理解为包括所有的同时或分开施用的方式且术语“施用”被相应地解释。本发明化合物与其它用于治疗代谢失调和/或饮食紊乱的药物的组合的范围包括在任何用于治疗代谢失调和/或饮食紊乱的药物组合物的原则内。
糖尿病是由多因素引起的且最简单的特征为在禁食状态中的血浆葡萄糖水平增加了(高血糖)。通常认为有两种形式的糖尿病：I型糖尿病，或胰岛素-依赖的糖尿病(IDDM)，其中病人产生很少的胰岛素或不产生胰岛素，所述胰岛素是调节葡萄糖利用的激素，以及II型糖尿病，或非胰岛素-依赖的糖尿病(NIDDM)，其中病人产生胰岛素甚至显示出血胰岛素增多(血浆胰岛素水平与非-糖尿病患者相比相同甚至增加)，而同时显示出高血糖。I型糖尿病典型地通过注射施用外源胰岛素来治疗。然而，II型糖尿病患者常常发展为“胰岛素抗性”，使得胰岛素在刺激主要在胰岛素-敏感组织中的葡萄糖和脂类代谢中的作用减弱了，上述胰岛素-敏感组织为肌肉、肝脏以及脂肪组织。胰岛素抗性但不是糖尿病患者的病人具有增加的胰岛素水平，其补偿胰岛素抗性，使得血浆葡萄糖水平不增加。在NIDDM病人中，即使当血浆胰岛素水平增加时，也不能克服显著的胰岛素抗性，从而导致了高血糖。
胰岛素抗性主要地取决于受体缺陷，其尚末被完全地了解。胰岛素抗性导致不足以激活葡萄糖，减弱葡萄糖氧化以及肌肉中糖原的储存，脂肪组织中脂解作用的不充分胰岛素抑制以及通过肝脏的不充分的葡萄糖产生和分泌。
糖尿病患者中出现的稳定的或不受控制的高血糖与增加的发病率和早产儿死亡率有关。II型糖尿病患者有增加的发展心血管并发症的危险，例如，动脉粥样硬化，冠心病，中风，周围性血管疾病，高血压，肾病，神经病和视网膜病。
非-胰岛素依赖型糖尿病也与心脏肥大有关，尤其是左心室肥大(Devereux，R.B.，Circulation，101：2271-2276(2000))。心脏肥大，诸如左心室肥大，是由于心脏对慢性压力或容量过载的应答导致。左心室肥大(LVH)的特征是左侧心室壁变厚，包括左心室质量增加和左心室壁厚度增加，且定义为左心室的质量指数超过男人体表面积的131g/m2，女性中的100g/m2(Savage等，The Framingham Study，Circulation，75(1 Pt 2)：26-33(1987)。
左心室肥大分别与心血管疾病增加的发病率，诸如充血性心力衰竭，缺血性心脏病，心血管有关，且都导致死亡、猝死以及中风。左心室肥大的消退已被与心血管危险的减少相关联。也已经发现具有左心室肥大的病人中病态现象的发病率大于左心室肥大消退病人中的。
目前对于肥大的治疗包括非-药物干预，诸如减轻重量，钠限制，以及需氧体育活动可减少左心室的质量Ghali，J.K.等，American Journalof Geriatric Cardiology，6：38-49(1997)。
许多具有胰岛素抗性但是还没有发展为II型糖尿病的病人也处于发展中的新陈代谢综合症的危险中，发展中的新陈代谢综合症也称为X综合症，胰岛素抗性综合症，或多新陈代谢综合症。削弱葡萄糖耐量发展之前的5到10年的时期与大量激素不平衡有关，其导致内脏脂肪质量的增大、高血压、胰岛素抗性、以及高脂质血症(Bjornstop，P.，Current Topics in DiabetesResearch，eds.Belfore，F.，Bergman，R.N.，and Molinath，G.M.，Front Diabetes，Basel，Karger，12：182-192(1993))。同样地，新陈代谢综合症的特征为胰岛素抗性，以及腹部肥胖、血胰岛素增多高血压、低HDL和高VLDL。虽然新陈代谢综合症的各种因素之间的因果关系亟待被证实，但胰岛素抗性看上去起重要的作用Requen，G.M.，等，N.Eng.J.Med.334：374-381(1996)；Despres，J-P.，等，N.Engl.J.Med.334：952-957(1996)；Wajchenberg，B.L.，等，Diabetes/MetabolismRev.10：19-29(1994))。新陈代谢综合症病人，不管它们是否发展为显性糖尿病病人，其至少具有增加的发展为上述心血管并发症的危险。左心室肥大和新陈代谢综合症之间的联系也已被发现(Marcus，R.等Circulation，90：928-936(1994)；Lind，L.等，J Hypertens.13：433-38(1995)；Paolisso，G等，Am J Hypertens.，10：1250-1256(1997)。
糖尿病被采用各种药物治疗包括胰岛素敏化剂，诸如PPARγ，激动剂，诸如噻唑烷二酮(glitazones)；双缩胍；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂；二肽基肽酶IV抑制剂；胰岛素；胰岛素模拟物；磺酰脲；meglitinides；α-糖苷水解酶抑制剂；以及α-淀粉酶抑制剂。
通过施用磺酰脲(例如甲磺丁脲和格列甲嗪)或meglitinides增加血浆的胰岛素水平，其刺激胰腺β-细胞分泌更多的胰岛素，和/或当磺酰脲或meglitinides变得无效时通过注射胰岛素，可产生足够高的刺激胰岛素-抗性组织的胰岛素浓度。然而，会导致血浆葡萄糖的危险低水平，以及可能发生取决于甚至更高的血浆胰岛素水平的增加的胰岛素抗性。双缩胍增加胰岛素灵敏度导致高血糖的某些补偿。二甲双胍单一治疗常常被用来治疗II型糖尿病患者，II型糖尿病患者也是肥胖的和/或脂异常患者。用磺酰脲，thiazolidinediones，胰岛素，或麦芽糖酶抑制剂治疗后常常对二甲双胍缺少适当的应答。然而，二双缩胍，苯乙双胍和二甲双胍还可能分别地诱导乳酸酸中毒和恶心/腹泻。麦芽糖酶抑制剂，诸如阿卡波糖，通过延迟肠中葡萄糖吸收来起作用。α-淀粉酶抑制剂抑制淀粉或糖原酶催降解为麦芽糖，其也减少生物可利用的糖的量。
glitazones，又名噻唑烷二酮(即5-苯甲基噻唑啉-2，4-二酮)，是最近描述的具有改善许多II型糖尿病症状的新作用方式的潜力的化合物类型。这些药物显著地增加II型糖尿病动物模型的肌肉、肝脏和脂肪组织中胰岛素的敏感性，导致部分的或完全地补偿增加的葡萄糖的血浆水平而没有发生低血糖。现在已经市售的glitazones是过氧物酶体增殖体激活的受体(PPAR)γ亚型的激动剂。PPAR-γ激动剂通常被认为改善胰岛素敏化，也即用glitazones观察到的。开发用于II型糖尿病和/或脂异常治疗的新PPAR激动剂为一或多种PPARα、γ和Δ亚型激动剂。
然而，用PPARγ激动剂治疗糖尿病与心脏肥大，或心脏重量的增加有关。最近的PPARγ激动剂Avandia(罗格列酮顺丁烯二酸)标记修订版显示病人可能经受液体累积和体积-有关现象诸如浮肿和充血性心力衰竭。与PPARγ激动剂治疗相关的心脏肥大被典型地通过撤消PPAR治疗进行治疗。
II型糖尿病的治疗也典型地包括体育锻炼，体重控制和节食。当体育锻炼以及减少卡路里的饮食摄入量时将显著地改善糖尿病患者的病症，与此治疗相符合的非常少，此归因于较少活动的起居生活方式和过量的食物特别是含有高饱和脂肪含量食物的消耗。然而，体重减轻以及增加锻炼对于大多数糖尿病患者而言是困难的。
不规则的葡萄糖体内平衡也直接地和间接地与肥胖，高血压以及脂类脂蛋白和脱脂蛋白新陈代谢中的变化相关联。肥胖增加了胰岛素抗性的可能性，以及增加了导致胰岛素抗性随体重增加而增加的可能性。因此，治疗控制葡萄糖体内平衡、脂类代谢、和高血压在糖尿病的临床处理和治疗中是极其重要的。
肥胖，其可被定义为体重超过理想体重的20％，是与西方社会有关的主要健康问题。据估计在美国大约九千七百万成人是超重或肥胖的。肥胖是正的能量平衡的结果，由于热量摄入的比率大于能量消耗的比率。调节食物摄入和体重平衡的分子因素没有被完全地了解[B.Staels等，J.Biol.Chem.270(27)，15958(1995)；F.Lonnquist等，NatureMedicine 1(9)，950(1995)]。虽然导致肥胖的遗传和/或环境因素被了解的很少，但一些遗传因素已经被确定。
流行病学研究显示增加超重和肥胖的程度是减小预期寿命的预兆。肥胖引起或加重许多健康问题，此二者独立地以及与其它疾病相关联。与肥胖有关的医学问题，其可能是严重的且包括II型糖尿病，高血压，增加的血浆胰岛素浓度，胰岛素抗性，脂异常，高脂质血症，子宫内膜的、乳房、前列腺、肾脏以及结肠的癌，骨关节炎；呼吸性并发症，诸如阻碍性睡眠暂停呼吸，胆结石，动脉硬化，心脏病，心律不规则，以及心脏无节奏(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖也与新陈代谢综合症、心脏肥大，尤其是左心室肥大，早产夭折有关，且伴随显著的由中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病和猝死导致的死亡和发病率的增加。
腹部肥胖与许多较高危险的冠状动脉病，以及与三个主要的危险因素：高血压，成人期开始的糖尿病，以及血液中的高水平脂肪(脂类)相关联。体重减少显著地减少了这些危险。腹部肥胖进一步地与葡萄糖无耐受，血胰岛素增多，高甘油三酯血症，及其它与新陈代谢综合症(综合症X)诸如增加的高血压有关的紊乱，减少的高密度脂蛋白水平以及增加的极低密度脂蛋白(VLDL)水平(Montague等，Diabetes，2000，49：883-888)有关。
肥胖以及肥胖-相关的紊乱，诸如糖尿病，通常通过鼓励病人减少它们的食物摄入减轻体重或通过增加它们的锻炼水平由此增加它们的能量输出来进行治疗。已表明持续的体重减轻5％到10％改善了与肥胖相关的共病率，诸如糖尿病，以及能导致肥胖-有关的紊乱诸如糖尿病，左心室肥大，骨关节炎以及肺和心脏的功能障碍的改善。
用于治疗肥胖的减肥药物包括orlistat(Davidson，M.H.等(1999)JAMA 281：235-42)，右芬氟拉明(Guy Grand，B.等(1989)Lancet2：1142-50)，西布曲明(Bray，G.A.等(1999)Obes.Res.&：189-98)以及苯丁胺(Douglas，A.等(1983)Int.J.Obes.7：591-5)。然而，这些药物和抗-肥胖药物的副作用可能限制它们的应用。右芬氟拉明由于被怀疑导致心脏心脏瓣膜病而退出市场；orlistat由于有胃肠副作用而被限制；且西布曲明由于已报告有导致死亡的的心血管副作用而被限制使用且在意大利已经撤出市场。
术语“糖尿病”包括胰岛素-依赖的糖尿病(即，IDDM，亦称I型糖尿病)和非-胰岛素依赖的糖尿病(即，NIDDM，亦称II型糖尿病)。本发明的组合物具有治疗I型糖尿病和II型糖尿病两种疾病的用途。组合物对于治疗II型糖尿病是尤其有效的。本发明的组合物也可用于治疗和/或预防妊娠期的糖尿病。
糖尿病的治疗是指施用本发明的化合物或组合物来治疗糖尿病。治疗的一个结果可以是降低具有升高的葡萄糖水平的受试者的葡萄糖水平。治疗的另一种结果可以是降低具有升高的胰岛素水平的受试者的胰岛素水平。治疗的另一种结果可以是降低具有升高的血浆甘油三酯的受试者的血浆甘油三酯。治疗的另一种结果可以是降低具有增加的LDL胆固醇含量的受试者的LDL胆固醇。治疗的另一种结果可以是增加具有降低的HDL胆固醇含量的受试者的HDL胆固醇。治疗的另一种结果是增加胰岛素敏感性。治疗的另一种结果可以是增强具有葡萄糖不耐性的受试者的葡萄糖耐量。治疗的再一个结果可以是降低具有增加的胰岛素抗性的受试者的胰岛素抗性或增加胰岛素的水平。
糖尿病的预防是指施用化合物或其组合来预防受试者的糖尿病的起病。
在此处所用的术语“高血压”包括基本的，或初级的高血压，其起因是未知的或其中高血压的起因不止一个，诸如心脏和血管的改变；以及起因已知的继发性高血压。继发性高血压的起因包括但不限于肥胖；肾病；激素紊乱；特定药物诸如口服避孕药、皮质甾类、环孢子菌素等的应用。术语“高血压”包括高的血压，其中心脏收缩压和舒张压程度是增加的，以及单独的收缩期高血压，其中仅仅收缩压增加大于或等于140mm Hg，而舒张压小于90mm Hg。治疗的一个结果可以是降低高血压受试者的血压。
脂异常或脂类代谢紊乱，包括各种以一或多种脂类浓度不正常为特征的病症(即，胆固醇和三酸甘油酯)，和/或脱脂蛋白(即，脱脂蛋白A、B、℃和E)，和/或脂蛋白(即，通过脂类和使得脂类在血液中循环的脱脂蛋白形成的大分子复合物，诸如LDL，VLDL和IDL)。高脂血症与脂类、LDL和VLDL胆固醇和/或三酸甘油酯的异常高水平有关。
术语“新陈代谢综合症”，也称为X综合症，被定义在国家胆固醇教育计划专家组对成人高血胆固醇的检测、评价和治疗的第三报告(ATP-III)(the ThirdReport of the National Cholesterol Education ProgramExpert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults)中。E.S.Ford等，JAMA，vol.287(3)，Jan.16，2002，pp 356-359。简要地，如果个体具有三个或更多下列的症状：腹部肥胖，高甘油三酯血症，低HDL胆固醇，高血压，以及高空腹血糖，则个体被定义为具有新陈代谢综合症。针对这些的标准定义在ATP-III中。
术语“左心室肥大”(LVH)包括三种左心室肥大的模式，其已被根据左心室的质量指标(LVMI＝左心室的质量(克)除以体表面积(m2))以及相对胞壁厚度(RWT＝2×后壁厚度/左心室的末端舒张直径)被确定。同心LVH典型地例证为144的左心室质量指标和0.52的相对胞壁厚度；离心的LVH典型地例证为136左心室质量指标和0.38的相对胞壁厚度；且同心的左心室改型典型地例证为93的LVMI和0.49的相对胞壁厚度。正常LVMI典型地为85且正常的RWT大约为0.36。具有同心左心室(LV)改型的病人在正常的左心室结构和左心室肥大的这些之间具有心血管危险中间体。
当把心脏肥大或左心室肥大减到最小时的糖尿病治疗的结果之一，可以是心室质量的减小。把心脏肥大或左心室肥大减到最小时的糖尿病治疗的另一种结果，可以是心室质量增加速率的减小。把心脏肥大或左心室肥大减到最小时的糖尿病治疗的另一种结果，可以是心室壁厚度的减小。把心脏肥大或左心室肥大减到最小时的糖尿病治疗的另一种结果，可以是心室壁厚度增长速率的减小。
在这里，上述的术语“肥胖”为其中有过量体脂肪的一种病症。肥胖的定义是基于身体质量指标(BMI)，其被计算为每高度米平方的体重(kg/m2)。“肥胖”是指具有体重指数大于或等于30kg/m2的健康受试者的状态，或具有至少一个共-发病的受试者具有大于或等于27kg/m2的BMI的状态。“肥胖受试者”为具有体重指数大于或等于30kg/m2的肥胖的健康的受试者或具有大于或等于27kg/m2的BMI的具有至少一个共-发病的受试者。“处于肥胖危险中的受试者”为具有25kg/m2 BMI的健康受试者，或具有大于或等于25kg/m2的BMI的具有至少一个共-发病的受试者。
在亚洲人中与肥胖有关的增加的危险发生在较低的BMI。在亚洲国家，包括日本，“肥胖”是指具有至少一种肥胖-诱导的或肥胖-相关的共-发病的受试者的状态，其需要减体重或将通过减体重而改善的，具有大于或等于25kg/m2的BMI。在亚洲国家，包括日本，“肥胖受试者”是指具有至少一种肥胖-诱导的或肥胖-相关的共-发病的受试者，其需要减体重或将通过减体重而改善的，具有大于或等于25kgm2BMI。在亚太地区，“在肥胖危险中的受试者”为具有大于23kg/m2到小于25kg/m2的BMI的受试者。
在这里，上述的术语“肥胖”是指包括上述所有的关于肥胖的定义。
肥胖-诱导的或肥胖-相关的共-发病包括，但不限于，糖尿病，II型-非胰岛素依赖型糖尿病，与肥胖有关的糖尿病，削弱的葡萄糖耐量，削弱的禁食葡萄糖，胰岛素抗性综合症，脂异常，高血压，与肥胖有关的高血压，血尿酸过多，痛风，冠状动脉病，心肌梗塞，心绞痛，睡眠无呼吸综合征，Pickwickian综合症，脂肪肝；脑梗死，脑血栓症，暂时性缺血性发作，整形外科紊乱，关节炎，腰痛，月经病以及不育症。尤其是，共-发病包括：高血压，高脂血症，脂异常，葡萄糖不耐性，心血管疾病，睡眠呼吸暂停，糖尿病及其它肥胖相关的病症。
肥胖以及肥胖-相关紊乱的治疗是指施用本发明的化合物或其组合减少或维持肥胖受试者的体重。治疗的结果之一是肥胖受试者立即减少相对于在施用本发明的化合物或其组合之前的受试者体重的体重。治疗的另一种结果可能是防止体重恢复到饮食，运动或药物疗法减体重之前的体重。治疗的另一种结果可能是降低肥胖相关疾病的发生和/或严重性。治疗可能适当地导致受试者食物或热量摄入的减少，包括减少总的食物摄入，或减少特定的饮食成分诸如碳水化合物或脂肪的摄取；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速度的减少；以及病人的重量减少。治疗可能同时导致代谢速度的变化，诸如代谢速度的增加，而不是抑制代谢速度减少；和/或极小化由体重减轻正常产生的新陈代谢抗性。
肥胖以及肥胖相关紊乱的预防是指施用本发明的化合物或其组合减少或维持处于肥胖危险中的受试者的体重。预防的结果之一可能是处于肥胖危险中的受试者立即减少相对于施用本发明的化合物或其组合之前的受试者体重的体重。预防的另一种结果可能是防止体重恢复到饮食，运动或药物疗法减体重之前的体重。预防的另一种结果可能是防止肥胖发生，如果治疗为在处于肥胖危险中的受试者的肥胖起病前给药。预防的另一种结果可能是降低肥胖-相关紊乱的发生和/或严重性，如果治疗为在处于肥胖危险中的受试者的肥胖起病前给药。此外，如果针对已经肥胖的受试者进行治疗，这样的治疗可以预防肥胖-相关紊乱的发生、发展或加重，诸如，而不限于，动脉硬化，II型糖尿病，多囊卵巢疾病，心血管疾病，骨关节炎，皮肤紊乱，高血压，胰岛素抗性，高胆甾醇血，高甘油三酯血症以及胆结石。
术语“动脉硬化”包括血管疾病以及被有关医学领域的医生确定和推断的病症。动脉粥样硬化的心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉病或缺血性心脏病)，脑血管疾病以及外围血管疾病为所有的临床动脉硬化且因此包括在术语“动脉硬化”和“动脉粥样硬化疾病”中。包括治疗有效量的抗-肥胖药物与治疗有效量的抗-糖尿病药物可被联合给药来预防或减少冠心病、脑血管病变或间歇性跛行综合症危险的发生，或存在可能的再发生。冠心病被意欲包括CHD死亡、心肌梗塞(即，心脏病)，以及冠状再血管化。脑血管病变意欲包括缺血性的或出血性的中风(也称为脑血管意外)和暂时性缺血性发作。间歇性跛行综合症为外围血管疾病的临床表现。此处所用的术语“动脉粥样硬化疾病病变”意欲包括冠心病病变、脑血管病变和间歇性跛行综合症。先前经受一或多种非-致命的动脉粥样硬化疾病病变的个体为那些存在此种病变再发生可能性的个体。
生理节奏影响各种生理参数：静止-活性、醒睡周期、体温、激素水平节奏、常规的生理摆动等。当这些参数没有与日常时钟同步时，则出现生理节奏的不平衡，其可能影响生理机能、对各种任务对表现以及个人的情绪幸福感。本发明在与生理节奏节律性以及精神有关的病症以及与旅行横跨时区有关的生理紊乱以及与工作日程循环有关的病症的预防或治疗中是有用的。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗哺乳动物生理节奏紊乱包括时区变化(时差)综合症、轮班作业睡眠障碍、迟发型睡眠-阶段综合症、提前的睡眠阶段综合症以及非-24小时的睡醒紊乱的方法，其包括将有效量的本发明化合物给药于哺乳动物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在睡眠清醒周期变化后缩短受试者的再飞散(恢复到正常的生理节奏；与环境的天亮-黑暗周期同步)时间的方法，其包括将适量的本发明化合物给药于受试者。
在另一个实施方案中，本发明提供了减轻旅行者尤其是哺乳动物时差综合症作用的方法，其包括将灵活增加量的本发明化合物给药于旅行者。这些实施方案的目的是当横跨一些时区时帮助身体调整生理适应睡眠以及饮食方式的变化。
在另一个更优选的实施方案中，本发明提供了重新调节受试者内在昼夜生物钟来匹配于受试者现行的活动/睡眠周期的方法。例如值班工人由白班变为夜班或反之，其包括将适量的本发明化合物给药于受试者。
本发明进一步地目的是本发明化合物的应用，用于增强或改善哺乳动物的睡眠质量预防和治疗睡眠障碍以及睡眠干扰。尤其是，本发明提供了通过增加睡眠效率和增加睡眠保养增强或改善睡眠质量的方法。此外，本发明提供了预防和治疗哺乳动物睡眠障碍和睡眠干扰的方法，其包括施用本发明的化合物。本发明进一步地提供了增加或改善睡眠质量和增加睡眠效率和睡眠保养的药物组合物。本发明在睡眠障碍的治疗中是有用的，包括开始和维持睡眠时的紊乱(失眠)(“DIMS”)其可能起因于精神生理原因，由于精神错乱(尤其与忧虑相关)，药物和酒精应用和滥用(尤其是在断瘾阶段)，童年起病DIMS，以及在成年人中出现的夜间肌阵挛和多动腿以及非特异性REM干扰。
本发明以下提供的受试者的结果可能与增强睡眠质量有关：通过受试者睡眠时间除以受试者期望睡眠的时间计算的值的增加；睡眠等待时间(开始到入睡需要花费的时间)的减少；睡眠过程中觉醒次数的减少；睡眠开始后唤醒花费时间的减少；睡眠总量的增加；REM睡眠的量和百分比的增加；浅睡眠持续时间和发生的增加；浅睡眠发生的减少；缓慢-波动(即阶段3或4)睡眠的量和百分比的增加；阶段2睡眠的量和百分比的增加；觉醒次数的减少，特别是在早晨；日间警觉的增加；以及增加的睡眠保养。本发明提供的次要结果包括增强认知功能以及增加记忆保留。“增强睡眠质量的方法”是指导致受试者可能与睡眠质量增强相关联的结果的方法，包括但不限于，与上述定义的睡眠质量增强相关联的结果。
本发明进一步地可用于预防和睡眠障碍以及睡眠干扰，包括与失眠、睡眠过度、睡眠暂停呼吸、嗜眠发作、夜间肌阵挛、浅睡眠中断、时差、换班工人睡眠干扰、dysomnias、夜惊、夜间吃喝综合症有关的睡眠问题，与抑郁症或与情感/情绪紊乱有关的失眠，与睡眠(深眠状态)有关的功能障碍，以及梦游和遗尿，以及伴随衰老的睡眠障碍。睡眠障碍和睡眠干扰通常的特征为入睡或维持睡眠或获得安静的或充足的睡眠很困难。
此外，特定的药物可能也引起作为副作用的浅睡眠的减少且本发明也可被用来纠正那些类型的睡眠障碍。本发明在综合症诸如通过非-恢复性睡眠出现的肌纤维痛以及与睡眠过程中呼吸障碍有关的肌肉疼痛或睡眠暂停呼吸的治疗中是有益的。本领域技术人员应能理解本发明不限于仅仅应用于睡眠障碍和睡眠干扰，而且适用于各种由减弱的睡眠质量引起的病症。
本发明也涉及这些病症的治疗和预防，以及本发明的化合物，组合及其组合物在用于治疗或预防这些病症的药物制备中的应用。
在本发明中，优选的受试哺乳动物为人。尽管本发明适用于老年人和年轻人，其被发现更适用于老年人。此外，尽管本发明可被用于增强健康人的睡眠，其也许对增强遭受睡眠障碍或睡眠干扰的人的睡眠质量是尤其有益的。
本发明的组合物可与其它的可用于治疗、预防或调节紊乱的药物联合应用，上述紊乱包括高血压、与肥胖有关的高血压、高血压-相关的紊乱、心脏肥大、左心室肥大以及新陈代谢综合症、肥胖以及肥胖-相关的紊乱，其中含有化合物的组合物是有用的。其它的这种药物可通过通常应用的路径和量同时或顺序地与本发明的组合物一起施用。当本发明的组合物与一或多种其它的药物同时应用时，含有此种其它药物以及本发明组合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，联合治疗也包括其中本发明组合物和一或多种其它的药物被通过重叠的计划表给药。同时也考虑到当与一或多种其它的活性成分联合应用时，本发明组合物和另一种活性成分可以以比各自单独应用低的剂量来应用。相应地，本发明的药物组合物包括那些除本发明组合物之外含有一或多种活性成分的药物组合物。
其它可与本发明组合物联合给药以及单独施用或在相同的药物组合物中施用的活性成分的实例包括，但不限于：
(a)抗-糖尿病药物诸如(i)PPARγ激动剂诸如glitazones(例如ciglitazone；达格列酮；恩格列酮；isaglitazone(MCC-555)；匹格列酮；罗格列酮；曲格列酶BRL49653；CLX-0921；5-BTZD等)，以及GW-0207，LG-100641，以及LY-300512等；(ii)双缩胍诸如丁双胍；二甲双胍；以及苯乙双胍等；(iii)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(iv)磺酰脲类诸如乙酰苯磺酰环已脲；氯磺丙脲；氢磺丙脲；优降糖；格列甲嗪；优降糖；glimepiride；格列齐特；格列太特；格列喹酮；格列索脲；甲磺吖庚脲；以及甲磺丁脲等；(v)氯茴苯酸类诸如瑞格列奈，以及那格列萘等；(vi)α糖苷水解酶抑制剂诸如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；帕地霉素-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；以及MOR14等；(vii)α-淀粉酶抑制剂诸如淀粉酶抑肽，trestatin和Al-3688等；(viii)胰岛素secreatagogues诸如利诺格列；以及A-4166及类似物；(ix)脂肪酸氧化抑制剂，诸如氯莫克舍，以及依托莫司等；(x)A2拮抗剂，诸如咪格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生；earoxan；以及氟洛克生及类似物；(xi)胰岛素或胰岛素模拟物，诸如生物区，LP-100，novarapid，胰岛素detemir，胰岛素lispro，胰岛素glargine，胰岛素锌混悬液(长效的以及超长效的)；Lys-Pro胰岛素，GLP-1(73-7)(insulintropin)；以及GLP-1(7-36)-NH2)及类似物；(xii)非-噻唑烷二酮诸如JT-501，以及farglitazar(GW-2570/GI-262579)等；(xiii)PPARα/γ双激动剂诸如MK-0767，CLX-0940，GW-1536，GW1929，GW-2433，KRP-297，L-796449，LR-90，和SB219994等；(xiv)其它的胰岛素敏化药物；和(xv)VPAC2受体激动剂；
(b)降脂药物诸如(i)胆汁酸多价螯合剂诸如，消胆胺，colesevelem，降脂树脂II号，交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest；以及Questran等；(ii)HMG-CoA还原酶抑制剂诸如atorvastatin，itavastatin，fluvastatin，lovastatin，pravastatin，rivastatin，rosuvastatin，simvastatin，以及ZD-4522等；(iii)HMG-CoA合成酶抑制剂；(iv)胆固醇吸收抑制剂诸如stanol酯，β-谷甾醇，植物甾醇苷诸如tiqueside；以及azetidinones诸如ezetimibe等；(v)酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂诸如avasimibe，efiucimibe，KY505，SMP797等；(vi)CETP抑制剂诸如JTT705，torcetrapib，CP532，632，BAY63-2149，SC591，SC795等；(vii)鲨烯合成酶抑制剂；(viii)抗-氧化剂诸如双-硫代丙烷等；(ix)PPARα激动剂诸如beclofibrate，benzafibrate，环丙贝特，氯苯丁酯，etofibrate，非诺贝特，gemcabene，以及gemfibrozil，GW7647，BM170744，LY518674；及其它纤维酸衍生物，诸如Atromid，Lopid和Tricor等；(x)FXR受体调节剂诸如GW4064，SR103912等；(xi)LXR受体诸如GW3965，T9013137，和XTCO179628等；(xii)脂蛋白合成抑制剂诸如烟酸；(xiii)肾素血管紧张素系统抑制剂；(xiv)PPARδ部分激动剂；(xv)胆汁酸重吸收抑制剂，诸如BARI1453，SC435，PHA384640，S8921，AZD7706等；(xvi)PPARδ激动剂诸如GW501516，以及GW590735等；(xvii)甘油三酯合成抑制剂；(xviii)微粒体甘油三酯输送(MTTP)抑制剂，诸如inplitapide，LAB687，以及CP346086等；(xix)转录调节剂；(xx)角鲨烯环氧酶抑制剂；(xxi)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导物；(xxii)血小板聚集抑制剂；(xxiii)5-LO或FLAP抑制剂；以及(xiv)烟酸受体激动剂；以及
(c)抗-高血压药物诸如(i)利尿剂，诸如噻嗪类，包括氯噻酮，氯噻嗪，二氯苯磺胺，双氢氟噻嗪，indapamide，以及双氢氯噻嗪；环利尿剂，诸如丁尿胺，利尿酸，呋喃苯胺酸，以及torsemide；钾晶石药物，诸如氨氯吡脒，以及氨苯喋啶；以及醛甾酮拮抗剂，诸如螺甾内酯，epirenone等；(ii)β-肾上腺素阻断剂诸如醋丁洛尔，氨酰心安，倍他索洛尔，贝凡洛尔，bisoprolol，bopindolol，carteolol，carvedilol，celiprolol，esmolol，indenolol，metaprolol，萘羟心安，nebivolol，penbutolol，pindolol，萘异丙促胺，sotalol，tertatolol，tilisolol，以及timolol等；(iii)钙离子通道阻断剂诸如amlodipine，aranidipine，azelnidipine，barnidipine，benidipine，bepridil，cinaldipine，clevidipine，diltiazem，efonidipine，非洛地平，gallopamil，isradipine，lacidipine，lemildipine，lercanidipine，硝吡胺甲酯，硝苯吡啶，nilvadipine，nimodepine，nisoldipine，nitrendipine，manidipine，pranidipine，以及异搏停等；(iv)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂诸如甲巯丙脯酸；cilazapril；delapril；enalapril；fosinopril；imidapril；losinopril；moexipril；quinapril；quinaprilat；ramipril；perindopril；perindropril；quanipril；spirapril；tenocapril；trandolapril，以及zofenopril等；(v)中性的内肽酶抑制剂诸如omapatrilat，cadoxatril和ecadotril，fosidotril，sampatrilat，AVE7688，ER4030等；(vi)内皮肽拮抗剂诸如tezosentan，A308165，以及YM62899等；(vii)血管扩张剂诸如肼苯哒嗪，氯压定，长压定，以及烟醇等；(viii)血管紧张素II受体拮抗剂诸如candesartan，eprosartan，irbesartan，losartan，pratosartan，tasosartan，telmisartan，valsartan，和EXP-3137，FI6828K，和RNH6270等；(viv)α/β肾上腺素阻断剂如nipradilol，arotinolol和amosulalol等；(x)α1阻断剂，诸如terazosin，呱胺甲尿啶，哌唑嗪，bunazosin，三甲氧唑啉，doxazosin，naftopidil，吲哚哌胺，WHIP164，和XEN010等；(xi)α2激动剂诸如lofexidine，tiamenidine，moxonidine，rilmenidine和guanobenz等；以及(xii)醛甾酮抑制剂等；和
(d)抗-肥胖药物，诸如(i)5HT(血清素)转运抑制剂，诸如paroxetine，氟苯氧丙胺，苯氟拉明，fluvoxamine，sertraline，以及丙咪嗪；i)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂，诸如GW320659，despiramine，talsupram，以及nomifensine；(iii)CB-1(cannabinoind-1受体)拮抗剂/反向激动剂，诸如rimonabant(SanofiSynthelabo)，SR-147778(SanofiSvnthelabo)，BAY65-2520(拜耳公司)，以及SLV319(Solvay)，且这些公开在美国专利US 5,532,237，4,973,587，5,013,837，5,081,122，5,112,820，5,292,736，5,624,941和US6,028,084；和WO96/33159，WO98/33765，WO98/43636，WO98/43635，WO01/09120，WO01.96330，WO98/31227，WO98/41519，WO98/37061，WO00/10967，WO00/10968，WO97/29079，WO99/02499，WO01/58869，WO02/076949，WO01/64632，WO01/64633，WO01/64634，WO03/006007，和WO03/007887；和EPO申请EP-658546上；(iv)ghrelin拮抗剂，诸如这些公开在WO01/87335，和WO02/08250上的；(v)H3(组胺H3)拮抗剂/相反的激动剂，诸如thioperamide，3-(1H-imidazol-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)，以及A331440，和公开在WO02/15905中的；以及O-[3-(1H-imidazol-4-基)]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55：349-55(2000))，哌啶-含有组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001)，二苯甲酮衍生物及其相关化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸盐(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))，以及proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.43：3335-43(2000))；(vi)黑色素浓缩的激素1受体(MCH1R)拮抗剂，诸如T-226296(Takeda)，SNP-7941(Synaptic)，以及那些公开在WO01/82925，WO01/87834，WO02/051809，WO02/06245，WO02/076929，WO02/076947，WO02/04433，WO02/51809，WO02/083134，WO02/094799，WO03/004027，以及日本专利申请No.JP13226269中的那些；(vii)MCH2R(黑色素浓缩的激素2R)激动剂/拮抗剂；(viii)NPY1(神经肽YY1)拮抗剂，诸如BIBP3226，2-[1-(5-氯-3-异丙氧基羰基氨基苯基)乙氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1，3-thiazol-2基)乙基]-4-吗啉基嘧啶，BIBO3304，LY-357897，CP-671906，和GI-264879A；以及在美国专利No.6,001,836；和WO96/14307，WO01/23387，WO99/51600，WO01/85690，WO01/85098，WO01/85173，以及WO01/89528中公开的；(ix)NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂，诸如L-152，804，GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X；FR235，208；FR226928，FR40662，FR252384；1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，LY366377，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A，JCF-104，和H409/22；以及公开在美国专利6,140,354，6,191,160，6,258,837，6,313,298，6,337,332，6,329,395，和6,340,683；US6,326,375；6,329,395；6,337,332；6,335,345；欧洲专利EP-01010691，和EP-01044970；和PCT国际专利公开WO97/19682，WO97/20820，WO97/20821，WO97/20822，WO97/20823，WO98/27063，WO00/107409，WO00/185714，WO00/185730，WO00/64880，WO00/68197，WO00/69849，WO01/09120，WO01/14376，WO01/85714，WO01/85730，WO01/07409，WO01/02379，WO01/02379，WO01/23388，WO01/23389，WO01/44201，WO01/62737，WO01/62738，WO01/09120，WO02/20488，WO02/22592，WO02/48152，WO02/49648以及WO02/094789中的；以及Norman等，J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)；(x)瘦素，诸如重组人瘦素(PEG-OB，HoffmanLaRoche)以及重组体甲硫氨酰基人瘦素(Amgen)；(xi)瘦素衍生物，诸如公开在下述专利中的：US5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和PCT国际专利公开WO96/23513；WO96/23514；WO96/23515；WO96/23516；WO96/23517；WO96/23518；WO96/23519；和WO96/23520；(xii)鸦片样物质拮抗剂，诸如纳美芬(Revex)，3-甲氧基naltrexone，纳洛酮，以及naltrexone；和在WO00/21509中公开的；(xiii)orexin拮抗剂，诸如SB-334867-A；以及在WO01/96302，WO01/68609，WO02/51232，WO02/51838，以及WO03/023561中公开的；(xiv)BRS3(铃蟾素受体亚型3)激动剂；(xv)CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，诸如AR-R15849，GI181771，JMV-180，A-71378，A-71623以及SR146131，以及公开在US5,739,106中；(xvi)CNTF(睫状神经营养因子)，诸如GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(SanofiSynthelabo)；butabindide；以及PD170,292, PD149164(Pfizer)；(xvii)CNTF衍生物，诸如axokine(Regeneron)；和WO94/09134，WO98/22128，和WO99/43813；(xviii)GHS(生长激素促分泌的受体)激动剂，诸如NN703，hexarelin，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255，以及公开在US6358951，US专利申请2002/049196和2002/022637；和WO01/56592，和WO02/32888中的；(xix)5HT2c(血清素受体2c)激动剂，诸如BVT933，DPCA37215，IK264；PNU22394；WAY161503，R-1065，和YM 348；以及这些公开在US专利No.3,914,250；和WO02/36596，WO02/48124，WO02/10169，WO01/66548，WO02/44152；WO02/51844，WO02/40456，和WO02/40457中的；(xx)Mc3r(黑素皮质素3受体)激动剂；(xxi)Mc4r(黑素皮质素4受体)激动剂，诸如CHIR86036(Chiron)；ME-10142，和ME-10145(Melacure)，以及公开在WO99/64002，WO00/74679，WO01/991752，WO01/74844，WO01/70708，WO01/70337，WO01/91752，WO02/059095，WO02/059107，WO02/059108，WO02/059117，WO02/12166，WO02/11715，WO02/12178，WO02/15909，WO02/068387，WO02/068388，WO02/067869，WO03/007949，和WO03/009847中的；(xxii)一元胺再摄取抑制剂，诸如sibutratmine(Meridia/Reductil)及其盐，以及这些公开在US4,746,680，4,806,570和5,436,272，以及美国专利公开2002/0006964，和WO01/27068，和WO01/62341中的；(xxiii)血清素再摄取抑制剂，诸如右芬氟拉明，氟苯氧丙胺，以及US专利6,365,633，和WO01/27060，以及WO01/162341中的；(xxiv)GLP-1(胰高血糖素样肽1)激动剂；(xxv)Topiramate(Topimax)；(xxvi)phytopharm化合物57(CP644,673)；(xxvii)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(xxviii)β3(β肾上腺素能受体3)激动剂，诸如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，GW427353，Trecadrine，ZenecaD7114，和SR59119A，以及公开在专利US5,705,515，US5,451,677；和WO01/74782，和WO02/32897中；(xxix)DGAT1(甘油二酯酰基转移酶1)抑制剂；(xxx)DGAT2(甘油二酯酰基转移酶2)抑制剂；(xxxi)FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂，诸如浅蓝菌素和C75；(xxxii)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，诸如茶碱，己酮可可碱，敏喘宁，sildenafil，氨利酮，milrinone，cilostamide，rolipram，和cilomilast；(xxxii)甲状腺激素β激动剂，诸如KB-2611(KaroBioBMS)，以及在WO02/15845；和日本专利申请JP2000256190中公开的；(xxxiii)UCP-1(未耦合蛋白1)，2，或3活化剂，诸如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢化-5，5，8，8-四甲基-2-napthalenyl)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，以及维生素A酸；以及在WO99/00123中公开的；(xxxiv)酰基雌激素，诸如油酰基雌甾酮，公开在delMar-Grasa，M.等，ObesityResearch，9：202-9(2001)；(xxxv)糖皮质激素拮抗剂；(xxxvi)11βHSD-1(11-β羟基类固醇1型脱氢酶)抑制剂，诸如BVT3498，BVT2733，以及自WO01/90091，WO01/90090，WO01/90092中公开的化合物(xxxvii)SCD-1(硬脂酰基-辅酶A脱氢酶-1)抑制剂；(xxxviii)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，诸如异亮氨酸thiazolidide，缬氨酸pyrrolidide，NVP-DPP728，LAF237，P93/01，TSL225，TMC-2A/2B/2C，FE999011，P9310/K364，VIP0177，SDZ274-444；以及公开在WO03/004498，WO03/004496，EP1258476，WO02/083128，WO02/062764，WO03/000250，WO03/002530，WO03/002531，WO03/002553，WO03/002593，WO03/000180，和WO03/000181中的化合物；(xxxviii)脂酶抑制剂，诸如tetrahydrolipstatin(orlistat/Xenical)，TritonWR1339，RHC80267，lipstatin，teasaponin，和diethylumbelliferyl磷酸酯，FL-386，WAY-121898，Bay-N-3176，valilactone，esteracin，ebelactoneA，ebelactoneB和RHC80267，以及公开在WO01/77094，和US4,598,089，4,452,813，5,512,565，5,391,571，5,602,151，4,405,644，4,189,438和4,242,453中的；(xxxix)脂肪酸转运抑制剂；(xxxx)乙基酯转运抑制剂；(xxxxi)葡萄糖转运抑制剂；(xxxxii)磷酸酯转运抑制剂；(xxxxiii)黑素皮质素激动剂，诸如MelanotanII或描述在WO99/64002和WO00/746799中的；(xxxxiv)黑色素浓缩的激素拮抗剂；(xxxxv)加拉宁拮抗剂；(xxxxvi)CCK激动剂；(xxxxvii)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；以及(xxxxviii)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；及类似物。
上述组合包括本发明的组合物不但与一种其它活性化合物的组合，而且与两种或更多其它活性化合物的组合。非-限制性实例包括本发明组合物与一种，两种或更多选自降脂-药物和抗-高血压药物的活性化合物的组合。本发明的组合物与一种，两种或更多选白降脂-药物调节和抗-糖尿病药物的活性化合物的组合在治疗、调节或预防新陈代谢综合症中是有用的。具体地，除抗-糖尿病药物和/或降脂药物之外，含有抗-肥胖药物、抗-高血压药物的组合物在治疗、调节或预防新陈代谢综合症中是有用的。
下述实施例和参考实施例对本发明进行了进一步的具体的描述，但是本发明并不受其限制。
在化学式中具有标记*的化合物表示在具有标记*的不对称碳原子上的立体构象基本上为单一化合物。
实施例
实施例1
制备5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-甲基-2-吡啶酮
(1)N-[(1S，2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-2-(6-氟-3-吡啶基)-1-甲基乙基]-1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺的制备
将(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺(50mg)和1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸(66mg)溶于吡啶(5mL)。向溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰胺盐酸盐(95mg)，并且在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于氯仿。用盐水冲洗溶液，无水硫酸钠干燥，并过滤除去硫酸钠。在真空中蒸发有机溶剂，并通过在硅胶上柱层析(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残余物来产生标题中的化合物(100mg)。
(2)制备5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮
将N-[(1S，2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-2-(6-氟-3-吡啶基)-1-甲基乙基]-1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺(100mg)溶于甲苯2mL)，并添加ytterbium triflate(15mg)。在密封管中150℃加热混合物6小时，并添加饱和的碳酸氢钠溶液。用氯仿提取混合物两次，并通过无水硫酸钠干燥有机层。通过过滤除去硫酸钠后，在真空中蒸发有机溶剂来产生残余物。通过在硅胶上柱层析(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残余物来产生白色固体化合物(64mg)。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，3.60(3H，s)，4.74(1H，q，J＝6.5Hz)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.89(1H，s)，7.90-8.05(2H，m)，8.26(2H，dd，J＝2.4Hz，8.0Hz)
实施例1-1
制备二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪 唑啉-2-基]-2-吡啶酮
根据实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，4.76(1H，q，J＝6.5Hz)，6.62(1H，d，J＝9.9Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.78(1H，t，J＝59.9Hz)，7.90-8.10(2H，m)，8.25-8.35(2H，m)
实施例1-2
制备1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-2-吡啶酮
根据实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.75(1H，q，J＝6.5Hz)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.89(1H，s)，7.90-8.00(2H，m)，8.20-8.30(2H，m)
实施例1-3
制备1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
根据实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.90(3H，d，J＝6.5Hz)，4.70-4.90(1H，m)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，6.99(1H，brs)，7.05-7.20(3H，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.78(1H，t，J＝59.7Hz)，8.00-8.20(2H，m)，8.32(1H，s)
实施例1-4
制备1-(2，2-二氟乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基)-2-吡啶酮
根据实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的暗褐色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3H，d，J＝6.3Hz)，4.41(2H，dt，J＝3.3Hz，13.6Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.00-6.40(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.20-7.40(2H，m)，7.90-8.10(2H，m)，8.20-8.40(2H，m)
实施例1-5
制备5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-丙基-2-吡啶酮
根据实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.84(3H，d，J＝5.6Hz)，0.97(3H，t，J＝7.6Hz)，1.80(2H，sextet，J＝7.6Hz)，3.98(2H，t，J＝7.6Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.10(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.20-8.30(2H，m)
实施例1-6
制备5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-异丙基-2-吡啶酮
(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-异丙基-2-吡啶酮-5-羧酸被按照实施例1的方法进行缩合，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，1.42(3H，d，J＝4.4Hz)，1.44(3H，d，J＝4.4Hz)，4.75(1H，q，J＝6.4Hz)，5.18(1H，septet，J＝4.4Hz)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.00-7.10(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.27(2H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-7
制备旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲 基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-2的二胺作为 起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-2中获得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的暗褐色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，t，J＝60.0Hz)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝9.6Hz)，8.31(1H，s)，8.53(1H，s)
实施例1-8
制备旋光活性的1-乙基-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3- 吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-2的二胺作为起始 物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-2中获得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85-7.90(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝2.0Hz，9.6Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.53(1H，brs)
实施例1-9
制备旋光活性的5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶 基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，以参考实施例3-2的二胺作为起 始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-2中获得的二胺和1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.89(3H，t，J＝6.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.81(2H，sextet，J＝7.2Hz)，3.99(2H，t，J＝7.2Hz)，4.80-5.00(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.76(1H，d，J＝1H，d，J＝8.0Hz)，7.85-7.90(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝2.8Hz，9.2Hz)，8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例1-10
制备旋光活性的1-(2，2-二氟乙基)-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三 氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-2的二胺 作为起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-2中获得的二胺和1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的暗褐色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.89(3H，t，J＝6.4Hz)，4.42(2H，dt，J＝4.0Hz，14.0Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.21(1H，tt，J＝4.0Hz，55.2Hz)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80-7.90(1H，m)，8.03(1H，dd，J＝2.8Hz，9.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，8.50-8.60(1H，m)
实施例1-11
制备旋光活性的3-氯-1-乙基-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲 基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-2的二胺作为 起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-2中获得的二胺和3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40(3H，m)，4.14(2H，m)，7.15(2H，m)，7.52(2H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，m)，8.21-8.28(2H，m)，8.51(1H，brs)
实施例1-12
制备5-[(4S，5S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉 -2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮
按照实施例的方法缩合(1S，2S)-1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水脱水环化来产生标题中的浅黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.90-1.00(3H，m)，4.70-4.80(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.60-7.70(1H，m)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，8.00-8.20(2H，m)，8.28(2H，brs)
实施例1-13
制备1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.87(3H，d，J＝7.2Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.06(2H，t，J＝8.4Hz)，7.16(1H，brs)，7.20-7.30(2H，m)，7.39(1H，brd，50Hz)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，7.88(1H，s)，8.05-8.10(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.0Hz)，8.30(1H，brs)
实施例1-14
制备1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.6Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，7.16(1H，brs)，7.20-7.30(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.88(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝2.2Hz，9.2Hz)，8.14(1H，d，J＝5.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例1-15
制备1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲 基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，4.42(2H，dt，J＝4.0Hz，14.0Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.21(1H，tt，J＝14.0Hz，55.2Hz)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08(2H，t，J＝6.8Hz)，7.16(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.38(1H，d，J＝5.2Hz)，8.01(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-16
制备旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三 氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3的二胺作为起始物 质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3中获得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.85(3.0H，d，J＝6.0Hz)，4.75(1.0H，m)，6.62(1.0H，d，J＝10Hz)，7.19(1H，brs)，7.39(1H，brs)，7.49(2H，d，J＝7.6Hz)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，8.10-
8.17(2H，m)，8.30(1H，brs)
实施例1-17
制备1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的浅黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.6Hz)，4.75-4.85(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.6Hz)，6.99(1H，s)，7.05-7.15(3H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.88(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-18
制备3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.82(3H，d，J＝6.6HZ)，1.38(3H，t，d＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(1H，m)，7.02-7.10(3H，m)，7.26(2H，m)，7.98(1H，td，J＝2.7Hz，8.4Hz)，8.20-8.27(3H，m)
实施例1-19
制备旋光活性的5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶 基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，以参考实施例3-2的二胺作为起 始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-2中获得的二胺和1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，3.61(3H，s)，4.80-4.90(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85-7.90(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.8Hz，9.6Hz)，8.27(1H，d，J＝2.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-20
制备1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3H，d，J＝6.4Hz)，4.75-4.85(1H，m)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，7.88(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，8.05-8.10(1H，m)，8.30(1H，brs)
实施例1-21
制备旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶 基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-1的二胺作为起 始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-1中获得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.90(3.0H，d，J＝5.6Hz)，4.74(1.0H，m)，6.61(1.0H，d，J＝10Hz)，6.99(1.0H，brs)，7.10(1H，brd，J＝5.2Hz)，7.36(3.0H，brs)，7.46(1.0H，brs)，8.10(2.0H，brd，J＝6.0Hz)，8.29(1.0H，brs)
实施例1-22
制备旋光活性的1-乙基-5-[(5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟 甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3的二胺作为起始物 质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3中获得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.85(3.0H，d，J＝6.0Hz)，1.37(3.0H，t，J＝7.6Hz)，4.06(2.0H，q，J＝7.6Hz)，4.78(1.0H，m)，6.56(1.0H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1.0H，m)，7.38(1.0H，d，J＝5.6Hz)，7.47(2.0H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2.0H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1.0H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，8.14(1.0H，d，J＝5.2Hz)，8.27(1.0H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-23
制备旋光活性的1-乙基-5-[(5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-1的二胺作为起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-1中获得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3.0H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3.0H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2.0H，q，J＝7.2Hz)，4.78(1.0H，m)，6.56(1.0H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1.0H，s)，7.10(1.0H，m)，7.36(2.0H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2.0H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1.0H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，8.11(1.0H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1.0H，d，J＝2.0Hz)
实施例1-24
制备3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.89(3.0H，m)，1.39(3H，m)，4.12(2H，m)，4.75(1H，m)，7.0(1H，brs)，7.10(3H，brs)，7.49(2H，m)，8.1(1H，m)，8.25(1H，brs)，8.26(1H，m)
实施例1-25
制备1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3H，d，J＝5.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(1H，m)，7.03-7.29(5H，m)，7.81(1H，d，J＝10.2Hz)，7.98(1H，m)，8.10(1H，s)，8.28(1H，brs)
实施例1-26
制备3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉 -2-基]-1-甲基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.82(3H，brs)，3.31(3H，s)，4.75(1H，m)，7.02-7.29(5H，m)，7.98(H，m)，8.21-8.29(3H，m)
实施例1-27
制备1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.84(3.0H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.16(3.0H，s)，4.07(2.0H，q，J＝6.8Hz)，4.74(1.0H，q，J＝6.8Hz)，7.03(1.0H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，7.05-7.09(2.0H，m)，7.24-7.28(2.0H，m)，7.85(1.0H，m)，7.96-8.01(1.0H，m)，8.11(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1.0H，d，J＝2.8Hz)
实施例1-28
制备旋光活性的3-氯-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡 啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，以参考实施例3-2的二胺作为 起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-2中获得的二胺和3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，3.68(3H，s)，7.12(2H，t，J＝8.1Hz)，7.51(2H，brs)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，m)，8.25(2H，m)，8.55(1H，s)
实施例1-29
制备旋光活性的1-乙基-3-氟-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲 基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-2的二胺作为 起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-2中获得的二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，1.40(3H，t，J＝6.9Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12(2H，t，J＝8，7Hz)，7.52(2H，m)，7.77-7.91(3H，m)，8.15(1H，s)，8.55(1H，m)
实施例1-30
制备1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.6Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.09(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7,65-7.75(1H，m)，7.88(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例1-31
制备1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲 基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，4.42(2H，dt，J＝4.0Hz，13.6Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.21(1H，tt，J＝4.0Hz，55.2Hz)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.88(1H，s)，7.95-8.05(2H，m)，8.21(1H，d，J＝2.0 Hz)
实施例1-32
制备5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1，3-二甲基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1，3-二甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3.0H，d，J＝6.8Hz)，2.14(3.0H，s)，3.60(3.0H，s)，4.73(1.0H，q，J＝6.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.04-7.08(2.0H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.84(1.0H，d，J＝2.4Hz)，7.95-7.99(1.0H，m)，8.10(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1.0H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-33
制备3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉 -2-基]-1-甲基-2-吡啶酮
按照实施例3的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，3.66(3H，s)，4.76(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.10(2H，t，＝8.4Hz)，7.51(2H，m)，7.72(1H，m)，8.03(1H，s)，8.23(2H，d，J＝7.8Hz)
实施例1-34
制备3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，q，J＝7.5Hz)，4.77(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，7.10(2H，t，J＝8.1Hz)，7.50(2H，m)，7.73(1H，td，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.03(1H，s)，8.23(2H，d，J＝11.4Hz)
实施例1-35
制备1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，q，J＝6.9Hz)，4.78(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，t，J＝8.7Hz)，7.51(2H，m)，7.73(1H，td，J＝2.1Hz，9.2Hz)，7.82(1H，d，J＝10.2Hz)，8.03(1H，s)，8.12(1H，s)
实施例1-36
制备旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟 苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-4的二胺作为 起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-4中获得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.84(3H，brs)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，6.70(1H，t，J＝55Hz)，7.08(2H，t，J＝8.7Hz)，7.27(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，t，J＝60Hz)，8.05(2H，m)，8.30(1H，brs)，8.70(1H，brs)
实施例1-37
制备5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-甲基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3H，d，J＝6.4Hz)，3.61(3H，s)，4.70-4.80(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.88(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝2.8Hz，9.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-38
制备旋光活性的1-乙基-3-氟-5-[(5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶 基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-4的二胺作为起 始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-4中获得的二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79(1H，m)，7.01(1H，s)，7.11(1H，d，J＝4.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，brs)，7.82(1H，d，J＝10.2Hz)，8.12(2H，brs)
实施例1-39
制备3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-乙基-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3.0H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.2Hz)，3.60(3.0H，s)，4.73(1.0H，q，J＝6.4Hz)，7.02(1.0H，m)，7.03-7.08(2.0H，m)，7.23-7.27(2.0H，m)，7.84(1H，d，J＝2.8Hz)，7.95-8.00(1.0H，m)，8.11(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1.0H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-40
制备3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-乙基-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3.0H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.56(2.0H，q，J＝7.2Hz)，3.61(3.0H，s)，4.80(1.0H，m)，6.97(1.0H，s)，7.06-7.11(3.0H，m)，7.48(2.0H，m)，7.84(1.0H，d，J＝2.8Hz)，8.10(1.0H，d，J＝5.6Hz)，8.12(1.0H，d，J＝2.0Hz)
实施例1-41
制备3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-1-甲基--2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-乙基-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3.0H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.2Hz)，3.60(3.0H，s)，4.76(2.0H，q，J＝6.4Hz)，7.01(1.0H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.06-7.11(2.0H，m)，7.47-7.51(2.0H，m)，7.68-7.73(1.0H，m)，7.84(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1.0H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-42
制备旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟 苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以参考实施例3-5的二胺作为 起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-5中获得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，6.71(1H，t，J＝55.8Hz)，7.11(2H，t，J＝9.0Hz)，7.49-7.54(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，t，J＝60.0Hz)，8.07-8.11(1H，m)，8.33(1H，s)，8.47(1H，s)
实施例1-43
制备旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，以参考实施例3-5的二胺作为起始物 质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-5中获得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(3H，t，J＝6.3Hz)，4.08(2H，q，J＝7.2Hz)，6.58(1H，d，J＝9.9Hz)，6.71(1H，t，J＝55.5Hz)，7.1(2H，t，J＝9.0Hz)，7.49-7.53(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.8Hz，9.4Hz)，8.29(1H，s)
实施例1-44
制备旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，以参考实施例3-4的二胺作为起始 物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-4中获得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-4-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.85(3H，d，J＝6.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，q，J＝6.3Hz)，6.55(1H，d，J＝9.6Hz)，6.70(1H，t，J＝55.5Hz)，7.08(2H，t，J＝9.0Hz)，7.25-7.29(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94-8.04(1H，m)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，s)，8.70(1H，s)
实施例1-45
制备旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，以参考实施例3-5的二胺作为 起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-5中获得的二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝6.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，6.71(1H，t，J＝54.3Hz)，7.11(2H，t，J＝9.6Hz)，7.48-7.53(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81-7.89(2H，m)，8.14(1H，S)，8.47(1H，s)
实施例1-46
制备旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，以参考实施例3-4的二胺作为 起始物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-4中获得的二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，6.70(1H，t，J＝55.2Hz)，7.05-7.30(4H，m)，7.68(1H，d，J＝11.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.8Hz，8.1Hz)，8.11(1H，s)，8.70(1H，s)
实施例1-47
制备5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的浅黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3H，d，J＝6.4Hz)，4.08(3H，s)，4.75(1H，q，J＝6.4Hz)，6.69(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.95-7.99(2H，m)，8.26(1H，d，J＝2.8Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-48
制备5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，4.09(3H，s)，4.81(1H，q，J＝6.8Hz)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.69-7.74(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.8Hz，9.6Hz)，8.02(1H，d，J＝2.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-49
制备1-乙氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪 唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.34(2H，q，J＝6.8Hz)，4.78(1H，brs)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(1.0H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.08-7.12(2H，m)，7.47-7.55(2H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.99(1H，dd，J＝2.0Hz，10Hz)，8.02(1H，d，J＝3.2Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-50
制备1-环丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪 唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-环丙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.00-1.10(2H，m)，1.15-1.24(2H，m)，3.39-3.50(1H，m)，4.78-4.85(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.05-7.17(3H，m)，7.27-7.35(2H，m)，7.98-7.88(2H，m)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，8.32(1H，d，J＝0.9Hz)
实施例1-51
制备1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶 基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-环丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.9Hz)，0.98-1.03(2H，m)，1.12-1.17(2H，m)，3.36-3.44(1H，m)，4.78-4.90(1H，m)，6.57(1H，d，J＝6.6Hz)，7.11(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.56(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝6.6Hz，1.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝9.7Hz，2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.3Hz)，8.53(1H，s)
实施例1-52
制备5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.82-0.90(3H，brd)，4.08(3H，s)，4.71-4.77(1H，brs)，6.70(1H，d，J＝9.6Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.16(1H，s)，7.23-7.28(2H，m)，7.38(1H，d，J＝6.4Hz)，7.99(1H，d，J＝9.6Hz)，8.14(1H，d，J＝6.4Hz)，8.48(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例1-53
制备5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉 -2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，4.09(3H，s)，4.78-4.88(1H，m)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝9.2Hz)，8.01(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-54
制备5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.85-0.87(3H，brd)，4.08(3H，s)，4.71-4.75(1H，m)，6.70(1H，d，J＝9.6Hz)，7.04-7.06(2H，m)，7.16(1H，s)，7.23-7.27(2H，m)，7.38(1H，brd，J＝6.4Hz)，7.99(1H，d，J＝9.6Hz)，8.14(1H，brd，J＝6.4Hz)，8.48(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例1-55
制备1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的浅黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.81-0.88(3H，brd)，2.16(3H，s)，4.72-4.78(1H，brs)，7.10-7.09(3H，m)，7.23-7.28(2H，m)，7.80(1H，t，J＝60Hz)，7.92-8.20(2H，m)，8.16-8.19(1H，brs)，8.25-8.30(1H，brs)
实施例1-56
制备1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的浅黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，2.17(3H，s)，4.72-4.80(1H，brs)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.08-7.12(2H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，7.81(1H，t，J＝60Hz)，7.92-7.97(1H，brs)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，8.16-8.21(1H，brs)
实施例1-57
制备1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.80-0.88(3H，brs)，3.90(3H，s)，4.72-4.80(1H，brs)，7.02-7.09(3H，m)，7.25-7.30(2H，m)，7.42(1H，s)，7.83(1H，t，J＝60Hz)，7.94-8.02(2H，m)，8.26(1H，brs)
实施例1-58
制备1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的浅黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.93(3H，d，J＝6.0Hz)，3.91(3H，s)，4.75-4.83(1H，brs)，7.02(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，7.08-7.13(1H，m)，7.42-7.45(1H，brs)，7.48-7.53(2H，m)，7.71-7.74(1H，m)，7.84(1H，t，J＝60Hz)，7.94-7.98(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝3.2Hz)
实施例1-59
制备5-[(5S)-4，4-二(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶 酮
按照实施例1的方法缩合(2S)-1，1-二(4-氟苯基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.87(30H，d，J＝6.0Hz)，4.09(3H，s)，4.24(1H，m)，6.70(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.08(3H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-60
制备1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-环丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(6-环丙基-3-吡啶基)-1-(4-氟苯基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的褐色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，0.90-1.10(4H，m)，2.07-2.18(1H，m)，4.80(1H，q，J＝6.4Hz)，6.67(1H，d，J＝9.8Hz)，7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝7.2Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.5Hz，5.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.2Hz，2.6Hz)，7.83(1H，t，J＝60.0Hz)，8.11(1H，dd，J＝9.7Hz，2.5Hz)，8.36(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，d，J＝1.6Hz)
实施例1-61
制备5-[(4S，5S)-4-(6-环丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉 -2-基]-1-乙基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(6-环丙基-3-吡啶基)-1-(4-氟-苯基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，0.92-1.10(4H，m)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.07-2.19(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.79(1H，q，J＝6.4Hz)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.7Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.9Hz，5.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝9.3Hz，2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.3Hz)，8.47(1H，d，J＝2.5Hz)
实施例1-62
制备5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氯苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3H，d，J＝4.4Hz)，4.08(3H，s)，4.75-4.80(1H，brs)，6.69(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92-8.00(2H，m)，8.26(1H，brs)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-63
制备5-[(4S，5S)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉 -2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，4.12(3H，s)，5.18-5.22(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14(1H，d，J＝6.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝10.0Hz)，7.95-8.02(1H，m)，8.33(1H，s)，8.77(1H，s)
实施例1-64
制备5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2- 基]-1-甲氧基-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，4.09(3H，s)，4.82(1H，q，J＝6.4Hz)，6.71(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00(1H，s)，7.07-7.12(3H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.8Hz，6.8Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-65
制备1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪 唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-环丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，0.96-1.04(2H，m)，1.12-1.19(2H，m)，3.34-3.42(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.6Hz，2.7Hz)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.72(1H，td，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.6Hz，2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-66
制备1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪 唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-环丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96-1.03(2H，m)，1.10-1.20(2H，m)，3.34-3.43(1H，m)，4.73-4.90(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.3Hz)，6.98(1H，s)，7.05-7.16(3H，m)，7.44-7.53(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝9.5Hz，2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝5.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-67
制备1-乙基-5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2- 吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-二(6-氟-3-吡啶基)--1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，4.07(2H，q，J＝6.8Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.70-7.90(1H，m)，7.88(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.95-8.05(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例1-68
制备5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基 -2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-二(6-氟-3-吡啶基)--1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.4H)，4.80-4.90(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，8.00-8.20(3H，m)，8.25-8.35(2H，m)
实施例1-69
制备1-环丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪 唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-环丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.86(3H，d，J＝6.3Hz)，0.97-1.02(2H，m)，1.10-1.20(2H，m)，3.33-3.44(1H，m)，4.72(1H，q，J＝6.7Hz)，6.57(1H，d，J＝9.5Hz)，7.07(2H，t，J＝8.7Hz)，7.16(1H，s)，7.26(2H，dd，J＝8.6Hz，5.3Hz)，7.39(1H，dt，J＝5.2Hz，1.3Hz)，7.99(1H，dd，J＝9.6Hz，2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)
实施例1-70
制备1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5- 甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，2.57(2H，q，J＝7.2Hz)，4.76-4.83(1H，brs)，7.03-7.11(3H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.81(1H，t，J＝60Hz)，7.90(1H，s)，7.95-8.00(1H，m)，8.20(1H，s)，8.27(1H，s)
实施例1-71
制备1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5- 甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-乙基-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，2.57(2H，q，J＝7.2Hz)，4.82-4.89(1H，brs)，7.03(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.09-7.13(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.81(1H，t，J＝60Hz)，7.90-7.93(1H，m)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例1-72
制备1-二氟甲氧基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，4.75(1H，q，J＝6.4Hz)，6.74(1H，d，J＝9.6Hz)，7.06(1H，t，J＝70Hz)，7.02-7.08(3H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9.6Hz)，8.26(1H，s)，8.42(1H，s)
实施例1-73
制备旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，以参考实施例3-5的二胺作为起始 物质
按照实施例1的方法缩合参考实施例3-5中获得的二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-4-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的黄色固体化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，6.71(1H，t，J＝55.2Hz)，6.73(1H，s)，7.11(2H，t，J＝9.0Hz)，7.48-7.53(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.48(1H，s)，8.52(1H，s)
实施例1-74
制备1-二氟甲氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，4.75-4.83(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝10Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.07(1H，t，J＝70Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.68-7.72(1H，m)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，8.43(1H，s)
实施例1-75
制备1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5- 甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.23(1H，t，J＝7.6Hz)，2.57(1H，q，J＝7.6Hz)，4.73-4.85(1H，brs)，6.92-7.00(1H，brs)，7.07-7.14(3H，m)，7.44-7.54(2H，brs)，7.81(1H，t，J＝60Hz)，7.91-7.95(1H，brs)，8.11(1H，d，J＝5.2Hz)，8.16-8.24(1H，brs)
实施例1-76
制备1-二氟甲基-5-[(4S，5R)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-羟甲基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮三氟醋酸酯
按照实施例1的方法缩合(1R，2S)-1-(4-苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-羟基-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脱水环化来产生标题中的褐色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：3.30-3.40(2H，m)，5.19(1H，t，J＝5.6Hz)，6.74(1H，d，J＝10.0Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.81(1H，t，J＝59.2Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.4Hz，10.0Hz)，8.00-8.10(1H，m)，8.38(1H，d，J＝3.2Hz)，8.78(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-77
制备1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2- 咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮-3-olate sodium
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，脱水环化，然后将生成的产物去保护来产生标题中的浅黄色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，4.83(1H，q，J＝6.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝3.2，8.4Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.22-7.26(3H，m)，7.82(1H，t，J＝60.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95-8.00(1H，m)，8.27(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例1-78
制备1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟-3-羟基苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5- 甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮
按照实施例1的方法缩合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-甲氧基甲氧基苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，脱水环化，然后将生成的产物去保护来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.50-6.70(2H，m)，6.80-6.90(1H，m)，6.95-7.10(2H，m)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，7.95-8.10(2H，m)，8.20-8.40(2H，m)
实施例2
制备1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮
将1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-腈(30mg)溶于甲醇(1mL)，并添加25％甲氧基化钠-甲醇溶液(6.6mL)。在室温下搅拌混合物17小时，并依次添加甲磺酸(11μL)和(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺(44.5mg)的甲醇(1ml)溶液。在室温下搅拌混合物两天并真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，并用盐水冲洗残溶液，无水硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，在真空中蒸发有机溶剂来产生残余物，并通过在硅胶上柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化残余物来产生标题中的褐色固体化合物(1.8mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：0.83(3.0H，brd，J＝6.4Hz)，1.36(3.0H，t，J＝7.6Hz)，3.87(3.0H，s)，4.07(2.0H，q，J＝7.2Hz)，4.73(1.0H，m)，7.01-7.09(3.0H，m)，7.23-7.26(2.0H，m)，7.37(1.0H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1.0H，d，J＝2.0Hz)，7.97(1.0H，m)，8.27(1.0H，brs)
参考实施例1
制备1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸
将甲基-2-吡啶酮-5-羧化物(1g)，溴乙烷(1.46mL)和氟化铯(2.98g)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中。在室温下搅拌溶液三天，然后添加水。用乙酸乙酯提取反应混合物，依次用水和盐水冲洗有机层，通过无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠后，在真空中蒸发有机溶剂。通过在硅胶上柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化产生的残余物来产生标题中的白色固体化合物的甲酯(465mg)。在碱性条件下水解甲酯来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.61(3H，t，J＝7.2Hz)，3.98(2H，q，J＝7.2Hz)，6.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5Hz，9.5Hz)，8.43(1H，d，J＝1.5Hz)
参考实施例2
制备1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸
在0℃向甲基-2-吡啶酮-5-羧化物(20g)的N-甲基吡咯烷酮溶液(200mL)中添加60％氢化钠(5.6g)。搅拌15分钟后，依次添加溴化锂(23g)和氯代二氟醋酸钠。120℃搅拌30分钟后，反应混合物冷却到0℃，并添加盐水和乙酸乙酯。通过硅藻土衬垫过滤生成的混合物，并用乙酸乙酯提取滤液三次。用无水硫酸钠干燥有机层，并过滤除去硫酸钠。在真空中蒸发有机溶剂，并通过在硅胶上柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)纯化残余物来产生标题中的黄色固体化合物的甲酯(5.09g)。在碱性条件下水解甲酯来产生标题中的白色固体化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：6.56(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，t，J＝58.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.6Hz，9.6Hz)，8.24(1H，d，J＝1.6Hz)
按照上述参考实施例1和2的方法制备参考实施例2-1到2-11的化合物。
参考实施例2-1
1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.43(3H，t，J＝7.5Hz)，1.82(2H，sextet，J＝7.5Hz)，3.95(2H，t，J＝7.5Hz)，6.19(1H，d，J＝9.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.6Hz，9.6Hz)，8.21(1H，d，J＝1.6Hz)，12.40(1H，s)
参考实施例2-2
1-异丙基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.66(6H，d，J＝4.4Hz)，4.49(1H，septet，J＝4.4Hz)，6.19(1H，d，J＝9.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.6Hz，9.5Hz)，8.14(1H，d，J＝1.6Hz)，12.43(1H，brs)
参考实施例2-3
1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.48(2H，dt，J＝4.5Hz，32.0Hz)，6.32(1H，tt，J＝4.5Hz，84.0Hz)，6.48(1H，d，J＝9.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.6Hz，9.5Hz)，8.45(1H，d，J＝1.6Hz)，12.97(1H，s)
参考实施例2-4
3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：3.57(3H，s)，7.97(1H，s)，8.49(1H，s)，13.04(1H，brs)
参考实施例2-5
3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，4.05(1H，q，J＝7.1Hz)，7.98(1H，s)，8.50(1H，s)，13.09(1H，brs)
参考实施例2-6
1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.3Hz，10.0Hz)，8.36(1H，s)，13.05(1H，brs)
参考实施例2-7
1，3-二甲基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：2.13(3H，s)，3.61(3H，s)，7.81(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)
参考实施例2-8
1-乙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：1.34(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.12(3.0H，s)，4.07(2.0H，q，J＝7.2Hz)，7.79(1.0H，d，J＝2.8Hz)，8.29(1.0H，d，J＝2.8Hz)
参考实施例2-9
1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)
参考实施例2-10
1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：2.14(3.0H，s)，7.77(1.0H，t，J＝60Hz)，7.83-7.84(1.0H，m)，8.25(1.0H，d，J＝2.0Hz)
参考实施例2-11
1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.23(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2.0H，q，J＝7.2Hz)，7.69(1.0H，t，J＝60Hz)，7.71-7.73(1.0H，m)，8.30(1.0H，d，J＝2.0Hz)
参考实施例3
制备旋光活性的(2S)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1-(4-三氟甲苯基)-1，2-丙二胺
将N-{(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧乙基}氨基甲酸酯(9.6g)的四氢呋喃溶液(180mL)在0℃逐滴添加到已另外制备的1.48M的4-三氟甲苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(70mL)中。在室温下搅拌混合物14小时，冷却至0℃。添加硫酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取反应混合物。用水和盐水依次冲洗有机层，无水硫酸钠干燥，并过滤除去硫酸钠。在真空中蒸发有机溶剂产生橙色固体叔-丁基N-[(1S)-2-(4-三氟甲苯基)-1-甲基-2-氧乙基]氨基甲酸酯(13.4g)。
上述获得的酮(13.4g)的溶液，(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸酯(6.14g)和乙氧基金属钛(19.3g)在四氢呋喃中80℃加热条件下搅拌18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。在强烈搅拌下添加饱和的硫酸钠溶液后，通过硅藻土衬垫滤出不溶解的物质。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水依次冲洗滤液，饱和无水硫酸钠干燥有机溶剂，并过滤除去硫酸钠，在真空中蒸发以除去有机溶剂。在硅胶(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)上柱层析纯化产生的残余物来产生浅黄色固体叔-丁基N-[(1S)-2-[(R)-(叔-丁基亚磺酰基)亚氨基]-2-(4三氟甲苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯(10.8g)。将1.0M三甲基铝-己烷溶液(5.7mL)添加到亚磺酰基亚胺(2.0g)的甲苯(2mL)溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟，在-100℃逐滴添加到2-氟-4-吡啶基锂溶液中，其是通过将4-氟-2-溴吡啶(3.18g)与1.55M丁基锂-己烷(9.21mL)的二乙醚溶液(20mL)以及四氢呋喃(20mL)在-100℃下反应来制备的。然后，反应温度升至-78℃持续1.5小时，并添加饱和的硫酸钠溶液，然后反应温度升至室温。无水硫酸镁干燥反应混合物，通过硅藻土衬垫过滤。在真空中蒸发有机溶剂产生残余物，用异丙醚冲洗来提供旋光活性的白色固体叔-丁基N-[(1S)-2-[(R)-(叔-丁基亚磺酰基)氨基]2-(4-三氟甲苯基)-2-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯(2.06g)。产物依次用三氟乙酸和4N氯化氢-二氧杂环乙烷溶液处理来产生浅黄色油状的标题化合物旋光活性的二胺(1.22g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.01(3H，d，J＝6.2Hz)，4.14(1H，q，J＝6.2Hz)，7.20(1H，s)，7.31(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(2H，d，J＝8.2Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)
按照上述参考实施例3的方法，通过用芳基金属化合物处理N-{(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧乙基}氨基甲酸酯，将产生的酮与(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸酯反应，并将产生的产物立体任选地芳基化，然后去保护来制备参考实施例3-1到3-8的二胺。反应中应用的有机金属化合物，用于酮制备的反应温度和溶剂，显示于表1中，且亚胺的立体任选地芳基化应用的这些显示于表2中。在表中，THF是指四氢呋喃且Et2O是指二乙醚。
表1：酮的制备
参考实施例     金属试剂     温度     溶剂
    3-1     2-氟-4-吡啶基-氯化镁   -40℃→室温     THF
    3-2     6-三氟甲基-3-吡啶基锂   -100℃→0℃   THF-Et2O
    3-3     3-溴-4-氟苯基-氯化镁   0℃→室温     THF
    3-4     4-氟苯基-溴化镁   0℃→室温     THF
    3-5     6-二氟甲基-3-吡啶基锂   -100℃→0℃   THF-Et2O
    3-6     4-氯苯基-溴化镁     0℃→室温     THF
    3-7     4-三氟甲苯基-溴化镁     0℃→室温     THF
    3-8     4-氟苯基-溴化镁     0℃→室温     THF
表2：立体任选地芳基化
参考实施例     金属试剂     温度     溶剂
    3-1     4-氯苯基锂     -78℃   THF-Et2O
    3-2     4-氟苯基锂     -78℃   THF-Et2O
    3-3     6-氟-3-吡啶基-锂     -78℃     Et2O
    3-4     6-二氟甲基-3-吡啶基锂     -100℃→-78℃   THF-Et2O
    3-5     4-氟苯基-锂     -78℃     THF
    3-6     6-氟-3-吡啶基-锂     -100℃→-78℃ THF-Et2O-甲苯
    3-7     6-氟-3-吡啶基-锂     -78℃ THF-Et2O-甲苯
    3-8     6-环丙基-3-吡啶基锂     -78℃→-40℃     Et2O
参考实施例3-1
旋光活性的(2S)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1-(4-氯苯基)-1，2-丙二胺
Figure A0382333901301
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.00(3H，d，J＝6.0Hz)，4.00(1H，q，J＝6.0Hz)，7.09(1H，s)，7.23(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)
参考实施例3-2
旋光活性的(2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺
Figure A0382333901311
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.01(3H，d，J＝6.3Hz)，4.14(1H，q，J＝6.3Hz)，7.03(2H，m)，7.51(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.2Hz，8.3Hz)，8.85(1H，d，J＝2.2Hz)
[α]D 25(c 1.00，乙醇)-16.38°
参考实施例3-3
(1S，2S)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1-(3-溴-4-氟苯基)-1，2-丙二胺
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.00(3H，d，J＝6.3Hz)，4.05(1H，q，J＝6.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，7.08(1H，m)，7.35(1H，m)，7.70(1H，m)，7.96(1H，m)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz)
参考实施例3-4
旋光活性的(2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，4.14(1H，q，J＝6.3Hz)，6.60(1H，t，J＝55.5Hz)，7.00-7.04(2H，m)，7.26-7.46(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.0Hz，8.3Hz)，8.82(1H，s)
参考实施例3-5
旋光活性的(2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺(参 考实施例3-4化合物的1位差向立体异构体)
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.01(3H，d，J＝6.3Hz)，4.12(1H，q，J＝6.6Hz)，6.60(1H，t，J＝55.2Hz)，6.99-7.04(2H，m)，7.49-7.57(3H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.8Hz，8.3Hz)，8.77(1H，s)
参考实施例3-6
旋光活性的(2S)-1-(4-氯苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：0.99(3H，d，J＝6.0Hz)，4.04(1H，q，J＝6.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91-7.96(1H，m)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)
参考实施例3-7
旋光活性的(2S)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1-(4-三氟甲苯基)-1，2-丙二胺
Figure A0382333901331
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：0.99(3H，d，J＝6.4Hz)，4.11(1H，q，J＝6.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝9.2Hz)，7.57(2H，d，J＝9.2Hz)，7.94-7.98(1H，m)，8.40(1H，d，J＝2.8Hz)
参考实施例3-8
旋光活性的(2S)-1-(6-环丙基-3-吡啶基)-1-(4-氟苯基)-1，2-丙二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.88-1.04(7H，m)，1.60-1.92(4H，br)，1.93-2.02(1H，m)，4.01(1H，q，J＝6.3Hz)，6.92-7.08(3H，m)，7.41(2H，dd，J＝8.8Hz，5.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.2Hz，2.6Hz)，8.57(1H，d，J＝2.5Hz)
参考实施例4
1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-carbonitrile
向参考实施例2中的1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸(245mg)的氯仿溶液中添加1，1’-羰二咪唑(263mg)，并在室温下搅拌混合物30分钟。添加30％氨水(6mL)后，在室温下搅拌混合物1小时，并用氯仿和甲醇的混合溶液(5∶1)提取。用水和盐水依次冲洗有机层，无水硫酸钠干燥，并且过滤除去硫酸钠。在真空中蒸发有机溶剂来产生褐色固体酰胺(232mg)。将上述酰胺(210mg)的氯仿溶液(3mL)冷却至-78℃，向其中依次添加三乙胺(1.49mL)和三氟乙酸酐(3.21mL)。在1.5小时内将反应温度升至-30℃，以及用氯仿用稀释反应混合物。添加饱和的碳酸氢钠乳液后，用氯仿提取反应混合物。无水硫酸钠干燥有机层，过滤除去硫酸钠，并在真空中蒸发有机溶剂来产生残余物。通过硅胶(己烷∶乙酸乙酯＝10∶0到4∶6)柱层析纯化残余物来产生标题中的白色固体化合物(80mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44(1H，s，J＝2.2Hz)
参考实施例5
制备1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸
(1)6-氯烟酸甲酯N-氧化物的制备
将2-氯-5-甲氧羰基吡啶(7.0g)和尿素-过氧化氢加合物(6.93g悬浮在乙腈(100mL)中，并在0℃向其中逐滴添加三氟乙酸酐(9.92mL)。在室温下搅拌反应混合物5小时，并在真空中蒸发来除去溶剂。向残余物添加饱和的碳酸氢钠以及硫代硫酸钠溶液后，用乙酸乙酯提取混合物5次。无水硫酸钠干燥有机层，并过滤除去硫酸钠。在真空中蒸发有机溶剂以及通过硅胶(己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)柱层析纯化生成的残余物来产生标题中的暗褐色固体化合物(8.0g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：3.96(3H，s)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)，8.88(1H，d，J＝2.0Hz)(2)甲基1-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸酯的制备
在0℃将三氟醋酐(30mL)逐滴地添加到2-氯-5-甲氧羰基吡啶-N-氧化物(12.2g)的无水乙腈(200mL)溶液中，并在室温下搅拌混合物-小时。在真空中蒸发溶剂，在0℃将甲醇逐滴加至残余物中。在室温下搅拌混合物15分钟，并在真空中蒸发来产生-残余物。残余物在真空中干燥来产生固体。通过重结晶(乙腈-二乙醚)固体来产生白色固体的标题化合物(9.3g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：3.83(3H，s)，6.52(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)
(3)1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸的制备
将碳酸氢钠(3.36g)添加到1-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸(1.69g)和甲基碘(4.26g)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，并在室温下搅拌混合物过夜。真空蒸发除去溶剂后，将乙酸乙酯和蒸馏水添加给残余物。用乙酸乙酯提取混合物三次，无水硫酸钠干燥有机层，过滤除去硫酸钠，并在真空中蒸发有机溶剂。在真空中干燥生成的残余物来产生浅黄色油状的目的产物(2.20g)。产生的甲酯在碱性条件下水解来产生白色固体的标题化合物(1.22g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：4.07(3H，s)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)
按照上述参考实施例5的方法合成参考实施例5-1和5-2的化合物。
参考实施例5-1
1-乙氧基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：1.38(3.0H，t，J＝7.2Hz)，4.31(2.0H，q，J＝7.2Hz)，6.63(1.0H，d，J＝9.6Hz)，7.93(1.0H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.55(1.0H，d，J＝2.0Hz)
参考实施例5-2
1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)：6.71(1.0H，d，J＝10.0Hz)，7.07(1.0H，t，J＝70Hz)，7.97(1.0H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.50(1.0H，d，J＝2.4Hz)
参考实施例6
1-环丙基-2-吡啶酮-5-羧酸的制备
甲基coumalate(1.52g)溶于甲醇(4mL)，并在室温下添加环丙基胺(1.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时并在真空中蒸发来产生残余物。将水添加至残余物，并用乙酸乙酯提取混合物。用盐水冲洗有机层，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去硫酸镁后，通过在真空中蒸发除去有机溶剂。产生的固体与异丙醚一起研碎并过滤来产生白色固体的标题化合物的甲酯(471mg)。在碱性条件下水解甲酯来产生黄色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD30D，δppm)：0.91-0.97(2H，m)，1.12-1.19(2H，m)，3.34(1H，m)，6.50(1H，d，J＝9.9Hz)，7.92(1H，dd，J＝9.5Hz，2.6Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)
制剂实施例1
用V-锥形混合器混合20.0g的实施例1的化合物，417g的乳糖，80g的结晶纤维素和80g的不完全α-淀粉。混合物被添加3.0g的硬脂酸镁，且整体混合。通过常规方法将混合粉剂压缩为3000个药片使得每一药片具有150mg重和7.0mm的直径。每一药片的含量(150mg)
实施例1的化合物                     5.0mg
乳糖                                104.25mg
结晶纤维素                          20.0mg
不完全α-淀粉                       20.0mg
硬脂酸镁                            0.75mg
制剂实施例2
将10.8g的羟丙基纤维素2910和2.1g的聚乙二醇6000溶于172.5g的纯净水中。在溶液中分散2.1g二氧化钛来提供涂层液体。将按照制剂实施例1分别制备的2,500个药片利用HICOATER-MINI喷洒涂层来提供155mg重的薄膜包衣片。
每一药片的含量(155mg)
制剂实施例1中制备的药片                     150mg
羟丙基纤维素2910                            3.6mg
聚乙二醇6000                                0.7mg
二氧化钛                                    0.7mg
工业实用性
本发明的化合物(I)尤其是对于NPY Y5受体具有NPY拮抗作用，其表现出优秀的药物动力学诸如输送到脑或输送到脑脊髓液中等，并且是非常安全的。因此，本发明的化合物(I)可用作治疗各种与NPY相关的疾病药物，其中所述疾病为例如，心血管紊乱诸如绞痛，急性的或充血性心力衰竭，心肌梗塞，高血压，肾病，电解质异常血管痉挛，动脉硬化等，中枢神经系统紊乱诸如食欲过盛，抑郁症，忧虑，癫痫发作，癫痫症，痴呆，疼痛，酒精中毒，药物退隐，生理节奏紊乱，精神分裂症，记忆损伤，睡眠障碍，认知损伤等，新陈代谢病诸如肥胖，糖尿病，激素异常，高胆甾醇血，高脂血症，痛风，脂肪肝等，生殖的或繁殖障碍诸如不育症，早产，性功能障碍等，胃肠紊乱，呼吸障碍，炎性疾病或青光眼等，同样例如，动脉硬化症，性腺机能减退，雄激素过多症，多囊卵巢综合症，多毛症，胃肠运动性紊乱，肥胖-相关的胃肠食管回流，肥胖呼吸困难(Pickwickian综合症)，睡眠暂停呼吸，炎症，维管结构的系统性炎症，骨关节炎，胰岛素抗性，支气管收缩，嗜酒，新陈代谢综合症，阿尔茨海默氏病，心脏肥大，左心室肥厚，高甘油三酯血症，低HDL胆固醇，心血管紊乱诸如冠心病(CHD)，脑血管疾病，中风，周围性血管疾病，猝死等，胆囊疾病，癌症(乳房，子宫内膜，结肠)，呼吸急促，高尿酸血，削弱的生育力，下腰痛，或增加麻醉危险等等。

Claims (45)

1.通式(I)的化合物或其盐或酯：
(其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代，：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3，R4和R5独立地为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基)。
2.根据权利要求1的化合物或其盐或酯，其中R4和R5都为氢。
3.根据权利要求1的通式(I-1)化合物或其盐或酯：
Figure A038233390003C1
其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
4.根据权利要求1，2或3的化合物或其盐，其中Ar1和Ar2中的一个是芳基，上述芳基由选自卤素和卤代-低级烷基的取代基取代，并且另一个为杂芳基，上述杂芳基由选自卤素和卤代-低级烷基的取代基取代。
5.根据权利要求1，2或3的化合物或其盐或酯，其中R1为低级烷基，环-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
6.根据权利要求1，2或3的化合物或其盐或酯，其中R2为由选自如下的取代基任选地取代的低级烷基：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
7.根据权利要求2或3的化合物或其盐或酯，其中R3为氢，卤素或羟基，或由选自如下的取代基任选地取代的低级烷基：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
8.根据权利要求2或3的化合物或其盐，其中Ar1和Ar2中的一个为由选自卤素和卤代-低级烷基的取代基取代的芳基，且另一个为由选自卤素和卤代-低级烷基的取代基取代的杂芳基。
R1为低级烷基，环-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R2为由选自如下的取代基任选地取代的低级烷基：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；以及
R3为氢，卤素或羟基，或由选自如下的取代基任选地取代的低级烷基：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
9.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物选自：
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-异丙基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，
3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1，3-二甲基-2-吡啶酮，
3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-乙氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(5S)-4，4-二(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-环丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-环丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟-甲基苯基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-乙基-5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮，
1-环丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲氧基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，
1-二氟甲氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-羟基-2-吡啶酮，
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟-3-羟基苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以及
1-二氟甲基-5-[(4S，5R)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-羟甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
10.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
11.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
12.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮。
13.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-异丙基-2-吡啶酮。
14.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
15.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
16.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
17.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
18.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮。
19.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮。
20.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
21.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
22.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
23.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
24.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
25.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
26.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
27.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
28.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
29.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
30.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮。
31.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
32.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
33.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮。
34.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮。
35.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮。
36.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮。
37.根据权利要求1的化合物或其盐，其中化合物为
1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
38.一种制备通式(I)化合物或其盐或酯的方法：
其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3，R4和R5独立地为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基，
所述方法包括将通式(II)化合物与通式(III)化合物反应：
(其中Ar1p和Ar2p独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，任选地保护的羟基-低级烷基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的低级烷基磺酰氨基，任选地保护的芳基磺酰氨基，任选地保护的羟基，任选地保护的羧基，任选地保护的氨甲酰基和任选地保护的低级烷基氨甲酰基；
R2p为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基和任选地保护的低级烷基氨甲酰基)
Figure A038233390016C2
(其中R1p为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基和任选地保护的低级烷基氨甲酰基；
R3p，R4p和R5p独立地为氢，氰基，卤素或任选地保护的羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基以及任选地保护的低级烷基氨甲酰基)，
将生成的通式(IV)化合物进行分子内环化缩合来产生通式(V)化合物：
Figure A038233390017C1
(其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别具有上述的相同定义)：
Figure A038233390017C2
(其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别具有与上述相同的定义)，以及任选地除去化合物(V)的保护基。
39.一种制备通式(I)化合物或其盐或酯的方法：
其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3，R4和R5独立地为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基，
所述方法包括将通式(II)化合物与通式(VI)化合物的酸加成盐反应来产生通式(V)化合物：
(其中Ar1p和Ar2p独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基，任选地保护的羟基-低级烷基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的低级烷基磺酰氨基，任选地保护的芳基磺酰氨基，任选地保护的羟基，任选地保护的羧基，任选地保护的氨甲酰基和任选地保护的低级烷基氨甲酰基；
R2p为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基和任选地保护的低级烷基氨甲酰基)
Figure A038233390019C2
(其中R6为氨基或低级烷氧基；
R1p为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基和任选地保护的低级烷基氨甲酰基；
R3p，R4p和R5p独立地为氢，氰基，卤素或任选地保护的羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选保护的低级烷基氨基，任选保护的低级烷酰基氨基，任选保护的羟基以及任选保护的低级烷基氨甲酰基)
(其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别具有与上述相同的定义)，以及任选地除去化合物(V)的保护基。
40.一种含有通式(I)化合物或其盐或酯作为活性成分的神经肽Y受体拮抗剂药物：
其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3，R4和R5独立地为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
41.一种治疗食欲过盛、肥胖或糖尿病的药物，含有通式(I)化合物或其盐或酯作为活性成分：
其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3，R4和R5独立地为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
42.一种通式(III-1)的化合物：
其中R1p为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基和任选地保护的低级烷基氨甲酰基：
R3p为氢，氰基，卤素或任选地保护的羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，二-低级烷基氨基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，二-低级烷基氨甲酰基，任选地保护的低级烷基氨基，任选地保护的低级烷酰基氨基，任选地保护的羟基以及任选地保护的低级烷基氨甲酰基，条件是通式(III-1)中R1p为甲基，而R3p为氢，乙基或甲氧基的化合物排除在外。
43.根据权利要求42的化合物，选自：
1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-异丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，
3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，
1，3-二甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-乙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-乙氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，
1-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，以及
1-环丙基-2-吡啶酮-5-羧酸。
44.一种治疗食欲过盛，肥胖或糖尿病的方法，其包括将治疗有效量的通式(I)化合物或其盐或酯施用于需要此类治疗的患者：
其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3，R4和R5独立地为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基。
45.通式(I)化合物或其盐或酯在制备治疗食欲过盛，肥胖症或糖尿病的药物中的应用：
Figure A038233390024C1
(其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：氰基，卤素，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基，低级烯基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羟基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，低级烷硫基，羧基，甲酰基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，二-低级烷基氨甲酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和杂芳基；
R1和R2独立地为低级烷基，环-低级烷基，环(低级烷基)-低级烷基或低级烷氧基，其中任一个由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基；
R3，R4和R5独立地为氢，氰基，卤素或羟基，或低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，后三个基团由选自如下的取代基任选地取代：卤素，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，羟基，低级烷氧基，甲酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨甲酰基和二-低级烷基氨甲酰基)。
CNB038233398A 2002-09-30 2003-09-25 N-取代的-2-氧代二氢吡啶衍生物 Expired - Fee Related CN100528864C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP287015/2002 2002-09-30
JP2002287015 2002-09-30
JP2002353202 2002-12-05
JP353202/2002 2002-12-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1684954A true CN1684954A (zh) 2005-10-19
CN100528864C CN100528864C (zh) 2009-08-19

Family

ID=32072466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038233398A Expired - Fee Related CN100528864C (zh) 2002-09-30 2003-09-25 N-取代的-2-氧代二氢吡啶衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6869966B2 (zh)
EP (1) EP1546133B1 (zh)
KR (1) KR20050059217A (zh)
CN (1) CN100528864C (zh)
AR (1) AR041374A1 (zh)
AT (1) ATE461191T1 (zh)
AU (1) AU2003273522B2 (zh)
BR (1) BR0314965A (zh)
CA (2) CA2726754C (zh)
DE (1) DE60331751D1 (zh)
MX (1) MXPA05003293A (zh)
NO (1) NO20052106L (zh)
PE (1) PE20050087A1 (zh)
PL (1) PL376475A1 (zh)
RU (1) RU2005113310A (zh)
TW (1) TW200407138A (zh)
WO (1) WO2004031175A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645927A (zh) * 2014-04-09 2021-04-13 基因泰克公司 用于制备药物的方法

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242568A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790736B2 (en) * 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) * 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102134229B (zh) * 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7803838B2 (en) 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4675586B2 (ja) * 2004-06-23 2011-04-27 壽製薬株式会社 高血圧症及び血清高尿酸血症の重複発症の治療のための薬剤
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101352588B1 (ko) * 2005-09-14 2014-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병 치료용 디펩티딜 펩티다아제 억제제
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007115967A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline isopropanol solvate of glucokinase activator
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
BRPI0919876A8 (pt) 2008-10-30 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para intensificar a qualidade do sono, para tratar insônia, e para tratar ou controlar obesidade em um paciente mamífero que necessita do mesmo.
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CN112047889A (zh) * 2018-11-30 2020-12-08 华南农业大学 一种n-二氟甲基杂芳烃并咪唑硫脲衍生物的制备方法
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
US20230365533A1 (en) 2020-08-18 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH234887A (de) * 1942-12-11 1944-10-31 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung von N-Cyclohexyl-6-pyridon-3-carbonsäurediäthylamid.
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
AU757252B2 (en) * 1998-03-25 2003-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: I. acyclic derivatives
ES2236178T3 (es) 2000-02-22 2005-07-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevos compuestos de imidazolina.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645927A (zh) * 2014-04-09 2021-04-13 基因泰克公司 用于制备药物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1546133B1 (en) 2010-03-17
CA2726754C (en) 2013-04-02
NO20052106L (no) 2005-04-29
BR0314965A (pt) 2005-08-02
CA2726754A1 (en) 2004-04-15
AR041374A1 (es) 2005-05-11
WO2004031175A2 (en) 2004-04-15
PL376475A1 (en) 2005-12-27
AU2003273522A1 (en) 2004-04-23
WO2004031175A3 (en) 2005-02-24
EP1546133A2 (en) 2005-06-29
DE60331751D1 (de) 2010-04-29
ATE461191T1 (de) 2010-04-15
CA2497237C (en) 2011-03-29
PE20050087A1 (es) 2005-02-22
KR20050059217A (ko) 2005-06-17
RU2005113310A (ru) 2005-11-10
US6869966B2 (en) 2005-03-22
CN100528864C (zh) 2009-08-19
TW200407138A (en) 2004-05-16
US20050009879A1 (en) 2005-01-13
AU2003273522B2 (en) 2009-05-21
MXPA05003293A (es) 2005-10-18
US20040072874A1 (en) 2004-04-15
US7138525B2 (en) 2006-11-21
CA2497237A1 (en) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1684954A (zh) N－取代的－2－氧代二氢吡啶衍生物
CN1955178A (zh) 新型的苯并咪唑衍生物
CN1922183A (zh) 含氮的稠合杂芳环衍生物
CN1918128A (zh) 稠环4－氧代－嘧啶衍生物
CN1922155A (zh) 新型磺酰胺衍生物
CN1960977A (zh) 喹唑啉衍生物
CN101065356A (zh) 2－芳基甲酰胺－含氮杂环化合物
CN1802351A (zh) 被取代的3－烷基和3－链烯基氮杂环丁烷衍生物
CN1812981A (zh) 杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物
CN1930126A (zh) 吡啶酮衍生物
CN1950372A (zh) 咪唑并吡啶化合物
WO2007029847A1 (ja) 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
CN1875021A (zh) 取代的萘啶酮衍生物
CN1835950A (zh) 咪唑并吡啶衍生物
CN1902177A (zh) 新哌啶衍生物
CN101111480A (zh) 取代的吡啶酮衍生物
WO2004011440A1 (ja) ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
CN1871208A (zh) 作为大麻素受体调节剂的芳烷基胺
CA2515717A1 (en) Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing piperidine derivatives as the active ingredient
CN1791594A (zh) 2－氨基喹啉衍生物
WO2005090340A1 (ja) ピペリジン－１－カルボキサミド誘導体
WO2004089919A1 (ja) シクロヘキサンカルボキサミド誘導体
JP4453320B2 (ja) Ｎ−置換−２−オキソジヒドロピリジン誘導体
WO2010013595A1 (ja) ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: MSD KRAUTKRAMER GMBH + CO.

Free format text: FORMER OWNER: BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20110602

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110602

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: MSD K.K. company

Address before: Tokyo, Japan, Japan

Patentee before: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090819

Termination date: 20140925

EXPY Termination of patent right or utility model