TW200407138A - N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives - Google Patents

Description

200407138

玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明可用於醫藥領域。詳言之，本發明之斗取代-2-氧代二氫吡啶衍生物具有作為神經肽γ受體拮抗劑之功 效，及可用作為多種心血管病症、神經系統病症、代謝疾 病、生殖為或生殖病症、胃腸道病症、呼吸病症、發炎疾 病或青光眼等之治療劑。 【先前技術】 神經肽Y(彳艾文稱之為NPY)是，一種由36個胺基酸組成 之胜肽，首次由Tatemoto等人於1982年自豬腦分離（自 然’第296期，第659頁（1982年））。Νργ廣泛分佈於中枢 神經系統及周邊神經系統，作為神經系統最豐富的胜肽之 一，扮演多項角色。換言之，Νργ係作為中樞神經系統之 促進食欲物質’ NPYit過調節多種激素的分泌以及神經系 統的作用而顯著促進脂肪的堆積。已知由於Νργ之此等作 用，連續腦室内投予ΝΡΥ，可誘生肥胖及騰島素抗阻（國 際肥胖期刊，第19期，第517頁（1 995年）；内分泌學，第 lj3期’第1 753頁（ 1 993年））。也已知Νργ具有中才區作用， :如憂鬱症、焦慮症、精神分裂、疼痛、廢呆、晝夜節奏 ^制等作用（藥物，第52期’第3?1頁:(1996年））；神經學 :第18期’第3014頁（1 998年）)；此外，於周邊·， 猫與新腎上腺素並存於交感神經末梢’ ΝΡΥ係與交感神 厂不統之緊張度有關。已知周邊投予ΝΡΥ造成血管收縮， 曰^其匕血官收縮物質如新腎上腺素之活性（英國藥理期 314969 200407138 刊，第95期，第419頁（1988年））。也報告Νργ由於興奮 乂感神經，可能麥與心臟肥大的發生（美國國家科學院議事 錄，第97期，第1 595頁（2000年》。 另一方面，據報告NPY也涉及性激素及生長激素的分 ’必力此、性行為及生殖功能、胃腸道蠕動力、支氣管收縮、 I九以及酗酒（生命科學，第55期，第5W頁（1 994年））； 過敏與臨床免疫期刊，第101期，第S345頁（1 998年））； 自然，第396期，第366頁（1998年））。 NPY有多種藥理功效係得自於Νργ結合至某些Νργ 受體’胜肽ΥΥ及胰多肽（為NPY類似物）也結合至該等Νργ 义月豆。已知此等NPY之藥理功效係經由至少五種受體作用 媒介’五種受體間有或無協同增效性交互作用（神經科學趨 勢’第20期，第294頁（1997年））。 據報告，NPY Y 1受體媒介的中樞效應包括顯著促進 食欲功效（内分泌學，第137期，第3177頁（1996年））；内 分泌學，第141期，第1011頁（2000年））。此外，Νργ γι 叉體據報告涉及焦慮與疼痛（自然，第2 5 9期，第5 2 8頁 (1993年））；腦研究，第859期，第361頁（2 000年）。此外， 也報告經由NPY於周邊之強力血管收縮劑作用媒介之升 £ 功效（FEBS LETTERS，第 362 期，第 192 頁（1 995 年）； 自然醫藥，第4期，第722頁（1998年））。 已知NPY Y2受體媒介的功效包括於交感神經末梢對 多種神經傳遞物質釋放的物質功效（英國藥理期刊，第]〇 9 期，第41頁（199]年）；突觸，第2期，第299頁（]988年））。 314969 200407138 m :周边，NPYY2直接造成、或透過釋放多種神經傳遞物 貝的控制而造成血管或輸精管的收縮（藥理與實驗治療學 期刊，第261期，第863頁（1992年）；英國藥理期刊，第 _期，請頁(测年))。也已知可抑制脂肪組織的脂 肪分解（内分泌學，第131期，第197()頁（1992年））。此外， 報告可於胃腸道抑制離子的分泌(英國藥理期 ⑻ 期，第247頁（1990年））。另—方面 ^ })力 万面，也已知NPY對記憶、 焦慮等中樞神經系統功能的影響(腦研究，第5〇3期，第” 頁（1989年），胜肽，第19期，第359頁（1 99 8年。 據報告ΝΡΥ γ3受體主要係存在於腦幹及心臟， Υ3受體係與血壓及心膊率的調節有 期刊，第⑽期1633頁（胸年）；胜肽，第"期療子第 545頁（199〇年））。已知贈们涉及腎上腺分泌兒茶紛胺 之控制（藥理與實驗治療學期刊，第244期，第468頁（1988 年）’生命科學，第50期，第PL7頁（1992年））。 杉別係NPY Υ4受體對胰多肽具有高度親和力。至於 NPY Υ4之樂理功效，報告指出其可抑制胰臟外分泌之分 /必乂及月腸道虫而動力（胃腸道學，第期，第頁（1983 年））此外報告亦指出NPY可於中,枢神經系統促進性激 素的分泌（内分泌學，14〇期，第5 171頁（1 999年））。 至於由ΝΡΥ γ5受體調節之功效，以脂肪堆積功效包 括促進良奴功效為最顯著（自然，第3 82期，第1 頁（1 年），吳國生理期刊，第277期，第R1 428頁（1 999年））。 也報告ΝΡΥ γ5受體可調節若干〔Ns功效例如精神病發作 314969 200407138 及癲癇、或疼痛及嗎啡戒斷症狀，以及晝夜節奏的控制（自 然％學，第3期，第761頁（1997年）；美國國家科學院議 事錄，第96期，第13518頁（1999年）；藥理與實驗治療學 期刊，第284期，第633頁（1998年）；神經科學期刊，第 21期，第5367頁（2001年））。此外，報告指出於周邊之利 尿功效及降血糖功效（英國藥理期刊，第i 2 〇期，第1 3 5 頁（199年）；内分泌學，第139期’第3〇18頁（1 998年乃^ 也曾報告NPY由於增強交感神經作用而增加心臟肥大（美 國國家科學院議事錄，第97期，第1 595頁（2〇〇〇年））。 田NPY釔合至中樞神經系統或周邊神經系統之Νργ 又胆％表現出NPY之功效。因此，經由阻斷Νργ結合 至NPY受體，可防止Νργ之作用。因此理由故，預期可 拮抗ΝΡΥ與ΝΡΥ受體結合之物f可用㈣㈣㈣㈣ NPY相關疾病，例如心血管病症如心絞痛、急性或充血姓 心臟衰竭、心肌梗塞、高血壓、腎病變、電解質異常、血 管癌攣等；中枢神經系統病症例貪食症、憂#症、隹慮症、 :神：發作、癲癇、癡呆、疼痛、贴酒、藥物戒斷、晝夜 曰員律p早礙、精神分裂、記情六$ …。甲衣己L'力叉知、睡眠障礙、認知受損 寺，代謝疾病例如肥胖、糖尿病 /放素兴常、痛風、脂肪 肝寺，生殖器或生殖病症例如不孕症、 笠.田^日 庇早產、性功能障礙 :’順病症、呼吸道病症、發炎病或青光眼等。(率理 子趨勢，第]5期，第153頁（1 994年）· &八u 干），生命科學，第55 』，第55】頁（】994年）；藥物，第5 生、.、凤η 』> 弟頁（]99ό 年），過敏與臨床免疫期刊，第10]期， 弟 Sj45 頁（1998 314969 年））；自然，第396期，第3 66頁（1998年）；藥理與實驗 治療學期刊，第284期，第63 3頁（ 1998年）；藥理學趨勢， 第20期’第1〇4頁（1999年）；美國國家科學院議事錄，第 97期，第，1 595頁（2000年）；神經科學期刊，第21期，第 5 3 6 7頁（2 0 0 1年）；藥理學與治療劑，第6 5期，第3 9 7頁 (1995年）；内分泌學，第140期，第4〇46頁（1999年）；美 國生理期刊，第280期，第R1061頁（200 1年）；美國生埋 期刊，第278期，第R1 627頁（2000年）；臨床營養與代謝 知顧之流行觀點，第2期，第4 2 5頁（1 9 9 9年）；流行風濕 病學報告’第3期，第1 0 1頁（2 0 0 1年）；美國呼吸與關鍵 照顧醫I期刊，第165期，第1217頁（2002年））。 目前發現，由發明人進行研，究結果，某幽NPY受體括 抗劑可用於預防或治療咼膽固醇血症、高脂血症及動脈硬 化（國際專利申請公告案W099/27965)。 國際專利申請公告案WO0 1/6273 8揭示多種味嗤啉衍 生物，且述及該等衍生物具有絕佳NPY受體拮抗作用，也 顯示絕佳藥力學，例如運送入腦、或運送入腦脊髓液等。 但該參考文獻並未述及本發明化合物。 【發明内容】 本發明之目的係提供具有NPY拮抗作用之新穎藥 物。 發明人發現式（I)化合物： 3J4969 200407138

(其中Ar1及Ar2分別為芳基或雜芳基，其中任一者選擇性 地經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰基、鹵 素頌基、低喊纟元基、ii -低碳烧基、經基_低碳烧基、環_ 低碳烷基、環（低碳烷基）_低碳烷基、低碳烯基、低碳烷基 月女基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、低碳烷基磺醯胺 基、芳基磺醯胺基、羥基、低碳烷氧基、鹵-低碳烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、低碳烷硫基、羧基、曱醯基、低碳烷 醯基、低碳烷氧羰基、胺基甲醯基、低碳烷基胺基f醯基、 二-低碳烷基胺基甲醯基、低碳烷基磺醯基、芳基磺醯基、 芳基及雜芳基； R】及R2各自分別為低碳烷基、環_低碳烷基、環（低碳 烧基）-低％烧基或低碳统氧基，其中任一者選擇性經以選 自下列基團組成的組群之取代基取代：函素、低碳烷基胺 基一-低$ 厌纟元基胺基、低峡统醒胺基、羥基、低碳烧氧基、 曱醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯基以及二-低碳 烷基胺基甲醯基； R3、R4及R5各自分別為氫、氰基、齒素或羥基、或 低碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷硫基，末三個基團選擇性 經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低碳 3)4969 200407138 =基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基、低 石反’兀乳基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯基 及二-低碳烷基胺基甲酿基）其具有Νργ#抗作用，特別於 ΝΡΥ γ5受體之拮抗作用，顯示絕佳藥力學，例如運送入 腦部或運送入腦脊题液等，同時極為安全，因而完成本發 明0 ^發明化合物⑴特別_ΝΡΥΥ5受體具有Νργ括抗作 2 m藥力學’例如運送人腦部或運送人腦脊髓液 寺，且極為安全，如此為治療多種贈相關疾病之有用藥 劑’該等疾病例如為心血管 ^ &届症如心紋痛、急性或充血性 ^ 竭、肌梗塞、其Α网 ^ 4 乃硬基间血壓、腎病變、電解質異常、血 官痙攣、動脈硬化等；中樞神.經系統病症例貪食症、憂鬱 症、、焦慮症、精神病發作、癲癇、癡呆、疼痛、_酒、藥 物戒斷、晝夜韻律障礙精神 W砰刀裂、記憶力受損、睡眠障 礙、認知受損等；代謝疾病例 _ 』$肥肿、糖尿病、激素異常、 南膽固醇血症、高脂血症、痛 ^ 1月曰肪肝寺；生殖器或生 殖病症例如不孕症、早產、柯 卜 度11功能障礙等；胃腸道病症、 呼吸迢病症、發炎病或青光眼等； 力外《玄等疾病例如為動 脈粥狀硬化、生殖器官發盲灭 〜月不足、雄性素過多症、多囊性 卵巢症候群、多毛症、胃腸^ _ 、， 、❸動力病症、肥胖相關胃食 •χ 道逆流、肥胖相關換氣不Ρ (由 个疋（皮可威金氏症候群 (Pickwickian syndrome))、ώ 、 睡眠絕息、發炎、系統性血管發 炎、骨關節炎、胰島素抗阻、彡 叉虱s收纟彳§、酗酒、代謝症 候群、阿兹海默氏病、心艇肖 駟l大、左心室肥大、血中三酸 314969 200407138 甘油醋過高、低HDL膽固醇、心 u血官病症例如冠心病 (CHD)、腦血管病、中風、 周瓊血官病、猝死等、 癌症（乳癌、子宮内膜癌、处 ° 、、、° %癌）、呼吸困難、高尿酸血 症、生育力受損、下背痼 .. 月屌、或麻醉風險增高等。 本發明化合物（I)特只y田 用作為貪食症、肥胖、糖尿病 等之治療劑。 本發明係有關式⑴彳μ人仏4、β )匕。物或其鹽或酯，及其製法及用 途。 本發明進-步係有關式⑴化合物製造上之中間物，亦 即式（ΙΙΙ-1)化合物： ΗΟ

(其中R】P為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）-低碳 少完基或低碳烧氧基，其中任一者選擇性經以選自下列基團 組成的組群之取代基取代：ii素、二-低碳烷基胺基、低碳 少元氧基、曱酿基、低碳烷氧羰基、二-低碳烷基胺基曱醯基、 選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保護之低碳烷醯 基胺基、選擇性經保護基之羥基及選擇性經保護之低碳烷 基胺基曱酸基； R'p為氫、氰基、_素或選擇性經保護之羥基，或低碳 少兀基、低碳烷氧基或低碳烷硫基，最末三個基團選擇性經 以選自下列基團組成的組群之取代基取代：函素、二-低碳 314969 200407138 烧基胺基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、二-低石炭 烧基胺基甲醯基、選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性 經保縵之低峡：)：完酸基胺基、選擇性經保護基之經基及選擇 性經保護之低碳烷基胺基曱醯基，但式（m)化合物其中 R】p為甲基以及R3P為氫、乙基或曱氧基除外）等。 本說明書使用各術語定義如後，本發明之進一步細節 說明顯示如後。

「函素」表示氟、氯、溴及峨。 「 低碳烷基」表示ci至C6直鏈或分支鏈烷基，例如 為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 苐三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。 「齒-低碳院基J表示經以相同或相異之一、二或二以 幸乂 4為一至二個1δ素取代於任意可取代位置之低碳燒 基例如包括氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、2-氟乙基、 二氟乙基、氯曱基、2-氯乙基、1ί2-二氯乙基、溴曱1 碘曱基等。 土、 經基··低碳烷基」表示 個經 至 一 一干又Ί芏马 基取代於任意可取代位置之低碳烷基，例如包 罗工基曱基、2·羥基乙基、卜羥基q 基乙 一、，一 基乙基、3-經基丙基等。 經 「環-低碳烷基」表示C3至C6環烷基，例如為環丙 基3辰丁基、環戊基、環己基等。 ^ (低碳烷基低碳烷基」表示經以一、二或多個且 ^ ^個該環-低碳烷基於任意可取代基位置取代之低碳 334969 14 200407138 烷基，例如為環丙基曱基、環丙基乙基、弘環丙基丙基、 % 丁基曱基、2-環丁基乙基、3-環丁基丙基、環戊基曱基、 2-¼戊基乙基、3_環戊基丙基、環己基甲基、2_環己基乙 基、3-環己基丙基等。 低石反烯基」表示C2至C6直鏈或分支鏈烯基，例如 包括乙烯基、1-丙烯基、2_丙烯基、異丙烯基、3_丁烯基、 2_ 丁烯基、1-丁烯基、！-曱基_2_丙烯基、丨·甲基―卜丙烯基、 1-乙基-1-乙烯基、2_甲基-2_丙烯基、2_曱基-卜丙烯基、3_ 甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等。 「低碳烷基胺基」表示經以該低碳烷基單取代之胺 基，例如包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺 基、丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基等。 「二-低碳烷基胺基」表示經以相同或相異之低碳烷基 二取代之胺基，例如包括二甲基胺基、二乙基胺基、乙基 甲基胺基、二丙基胺基、曱基丙基胺基、二異丙基胺基等。 低石厌烧基」表不含低碳烧基之酿基，亦即C2至 C 7烷醯基，例如包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 戊醯基、異戊醯基、特戊醯基等。 「低碳烷酸基胺基」表示經以該低碳烷醯基單取代之 胺基，例如包括乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、異丁酸 胺基、戊醯胺基、異戊醯胺基、特戊醯胺基等。 「低碳烧基磺酿基」表示含該低碳烷基之烷基磺醯 基，例如為曱基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙 基石頁5¾基、丁基續臨基、第二丁基項醯基、第三丁基磺酸 ]4969 200407138 基等。 「低碳烷基磺醯胺基」表示經以該低碳烷基磺醯基單 取代之胺基，例如包括曱基磺醯胺基、乙基磺醯胺基、丙 基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、丁基磺醯胺基、第二丁基 石黃醯胺基、第三丁基磺醯胺基等。 「芳基」表示苯基、萘基等。 「芳基磺醯基」表示含有該芳基之芳基磺醯基，例如 為本基㉖酸基、1 —奈基續酿基、2 -奈基項sii基等。 「芳基磺醯胺基」表示經以該芳基磺醯基單取代之胺 基’例如為苯基績酿胺基、1 -奈基項酿胺基、2 -奈基續 胺基等。 「低碳烧氧基」表示C1至C6直鏈或分支鏈烧氧基， 例如為曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第 二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、· 己氧基、異己氧基等。 「鹵低碳烷氧基」表示經以相同或相異之一、二或多 個且較佳為一至三個齒素取代於任意可取代位置之低碳烷 氧基，例如包括氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2-氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、氯曱氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、溴曱氧基、碘曱氧基等。 「芳氧基」表示含芳基之芳氧基，例如苯氧基、1 -萘 氧基、2-萘氧基等。 「低碳烧疏基」表示C ]至C 6直鏈或分支鏈烧硫基， 例如為曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第 314969 200407138 二丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、 己硫基、異己硫基等。 「低碳烷氧羰基」表示含有該低碳烷氧基之烷氧羰 基，亦即C2至C7烷氧羰基，例如為曱氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁 氧獄基、戍氧纟炭基等。 「低碳烷基胺基曱醯基」表示經以該低碳烷基單取代 之胺基曱醯基，例如為曱基胺基曱醯基、乙基胺基曱醯基、 丙基胺基曱醯基、異丙基胺基曱醯基、丁基胺基曱醯基、 第二丁基胺基曱醯基、第三丁基胺基曱醯基等。 「二'-低碳烧基胺基曱醯基」表示經以該低碳烧基二取 代之胺基甲醯基，例如為二甲基胺基曱醯基、二乙基胺基 曱醯基、乙基曱基胺基曱醯基、二丙基胺基曱醯基、曱基 丙基胺基曱醯基、二異丙基胺基曱醯基等。 「雜芳基」表示含有一、二或多個且較佳一至三個選 自由氧、氮及硫組成的組群之相同或相異雜原子之5員或 6員單環雜芳香族基；或縮合環狀雜芳香族基，此處該單 環雜芳香族基係與芳基縮合，或與相同或相異之單環雜芳 香族基彼此縮合，例如包括吡咯基、呋喃基、噻吩基，咪 唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異噚唑基、 三唑基、四唑基、噚二唑基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二 。坐基、]义5 -噻二嗅基、]，3，4 -噻二σ坐基、D比咬基、哄基、 嘧啶基、嗒畊基、三畊基、]三畊基、D引哚基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、笨并咪唑基、苯并噚唑基、苯 314969 200407138 并謂基、苯并噻唾基、笨并異噻。坐基、口引唾基… 基、喹啉基、剛基、_基、萘。定基、_啉基:、二 唑啉基、噌啉基、喋啶基、萘啶基等。 土 「雜芳氧基」表示含有該雜芳基之雜芳氧基，例如為 2’吩基氧基、3-噻吩基氧基、Π定基氧基、3,卜定基' “比咬基氧基：3,朵基氧基、4，朵基氧基、5; 基氣基、6-卩引D朵基氧基等。 〃 式（I)化合物之鹽表示醫藥 市上了接叉之常用鹽類，例如 吾化合物具有緩基或經基時該難 〜 豕羧基或羥基之鹼加成鹽；或 S该化合物具有胺基或驗性雜環 一 環基之酸加成鹽。 h基寺日H胺基或驗性雜 該驗加成鹽包括與驗今凰u k 孟屬（如鈉、鉀）等生成之鹽；盥 :土金屬（例如_'鎂）生成之鹽；㈣；與有機 1 基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、…胺、：： 醇月女、晋羅卡因（procaine)、N N，- T I从 之鹽。 N，N-一卞基伸乙二胺）等生成 該酸加成鹽包括與無機酸(如鹽酸、硫酸、硝酸、碟酸、 過氯酸）生成之鹽·，與有機酸（如順丁稀二酸、反丁稀二酸、 酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、 义一亂乙酸）等生成之鹽；盥旖 Μ如甲烧石黃酸、經乙基石黃酸、笨石黃酸1甲苯石等生 成之鹽。 ，、J、土 式（I)化合物之酯表示去作八^人丄 Ρ一 丁田化合物含有羧基時，該羧基之 诸樂上可接受之输類’例如為與低碳 基、丙基'異丙基、丁基、第— 乙 弟一丁基、弟二丁基、戊基、 3J4969 18 200407138 異戍基、新_戊基'環丙基、環丁基、環戊基）生成之雜，愈 芳烧基（如〒基、苯乙基）生成之酿；與低碳浠基（例如稀= 基、2-丁烯基）生成之醋；與低碳烧氧基_低碳烧基（例如甲 氧基甲基、2-甲氧基乙基、2_乙氧基乙基)生成之…低 碳烷醯基氧基-低碳烷基(例如乙醯氧基甲基、特 曱基、1-特戊醯氧基乙基）生成之醋·盘你。 王风之酉日，與低碳烷氧羰基·低 碳烷基(例如甲氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基)生成之 西旨；與羧基-低碳烷基（如羧基甲基）生成之酷；與低碳烷氧 基羰基氧基-低碳烷基（例如(乙氧基羰基氧基）乙基、^ (環己氧基羰基氧基)乙基)生成之酿；與胺基甲醯：氧基· 低碳烧基（如月安基甲酿基氧基甲基）生成之酉旨；與_基生 成之酷；與（5-經取代之·2_酮基_1>3_二氧戊環_4_基）甲基 (例如（5-曱基-2·酮基]，3·二氧戊環_4_基）甲基）生成之酯 等。 治療劑」表示用於治療及/或預防多種疾病之藥物。 為了更特別揭示前述本發明式⑴化合物，式⑴所使用 之多個符號之進-步細節經由提供較佳具體實施例而說 明。 Αι及Ar2分別為芳基或雜芳基，其各自選擇性經以選 自下列基團組成的組群之取代基取代：氰基、齒素、硝基、 低奴:)：兀基、i _低碳烷基、羥基-低碳烷基、環―低碳烷基、 環（低碳烷基低碳烷基、低碳烯基、低碳烷基胺基、二_ 低杈k基胺基、低碳烷醯胺基、低碳烷基磺醯胺基、芳基 & I fe基、搜基、低碳烷氧基、齒-低碳烷氧基、芳氧基、 19 314969 200407138 雜芳氧基、低碳烧硫基、叛基、曱酸基、低碳烧醯:基、低 碳烷氧羰基、胺基曱醯基、低碳烷基胺基曱醯基、二-低碳 烷基胺基曱醯基、低碳烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基及 雜芳基。 「芳基或雜芳基其中任一者選擇性經以選自下列組成 的組群之取代基取代：氰基、鹵素、硝基、低碳烷基、鹵-低碳烧基、沒基-低碳烧基、壤-低碳炫基、壞（低碳烧基）-低碳烷基、低碳烯基、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、 低碳烷醯胺基、低碳烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羥基、 低碳烧氧基、鹵-低碳烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烧 硫基、羧基、曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基 曱醯基、低碳烷基胺基曱醯基、二-低碳烷基胺基曱醯基、 低碳烧基項酸基、芳基績酸基、芳基及雜芳基」表示未經 取代之芳基或雜芳基，或該芳基或雜芳基，其中最末兩個 基團具有於任意可取代位置之取代基，其中該取代基可為 一、二或二以上，較佳為一或二個選自下列基圑組成的組 群之相同或相異的成員：氰基、鹵素、硝基、低碳烷基、 鹵-低碳烷基、羥基-低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）-低碳烷基、低碳烯基、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、 低碳烧酿胺基、低碳坑基項酿胺基、芳基項s藍胺基、經基、 低碳烧氧基、函-低碳烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳坑 硫基、羧基、曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基 曱醯基、低碳烷基胺基曱醯基、二-低碳烷基胺基曱醯基、 低碳坑基項醯基、芳基項醯基、芳基及雜芳基。 20 314969 200407138 作為取代基之i素較佳包括氟 等0 氣、〉臭等 更佳為氟 作為取代基之低碳烷基較佳包括甲基、 異丙基等 乙基、 丙基 基等 作為取代基之鹵-低碳烧基較佳包括二氣^甲 氟甲 作為取代基之羥基-低碳烷基較佳包括輕義 羥基乙基、1-羥基曱基乙基等。 曱基 、2- 作為取代基之環-低碳烷基較佳包括環丙基等 作為取代基之環（低碳烧基）_低碳烧基較佳包 使田甘 《ο /¾ 暴T基、裱丁基曱基、環戊基曱基等。 作為取代基之低碳烯基較佳包括乙烯基、1 2-甲基-丨_丙烯基等。 烯基 作為取代基之低碳烧基胺基較佳包括甲基胺基、乙兵 胺基等。 ^ ^ 作為取代基之二-低碳烧基胺基較佳包括二甲基胺 基、二乙基胺基等。 作為取代基之低碳烷醯基胺基較佳包括乙醯基胺基、 丙醯基胺基等。 作為取代基之低碳烷基磺醯基胺基較佳包括甲基磺醯 基胺基、乙基磺醯基胺基等。 作為取代基之芳基磺醯基胺基較佳包括苯基磺醯基胺 基等。 作為取代基之低碳烷氧基較佳包括甲氧基、乙氧基 314969 200407138 作為取代基之鹵-低碳烷氧基較佳 甲G枯氟甲氧基、-翕 ^虱基、三氟甲氧基等。 ^ 作為取代基之芳氧基較佳包括笨氧基等。 吼σ定基氧基、3 吡 作為取代基之雜芳氧基較佳包括2 疋基敦基、4~吡啶基氧基等。 等 作為取代基之低碳烷硫基較佳包括甲硫基、 乙破基 作為取代基之低碳 丙醯基等。 羰基等。 烷醯基較佳包括甲醯基、乙醯基、 作為取代基之低碳烷氧羰基較佳包括 甲氧羰基、乙氧 作為取代基之低碳烷基胺基曱萨 甲萨装 女土 Τ I基較佳包括曱基胺基 甲基、乙基胺基曱醯基等。 作為取代基之二-低碳烷基胺基曱醯基較 基胺基甲醯基、 佳包括二曱 等。 作為取代基之低碳烷基磺醯基較佳包括曱基磺题基、 乙基石黃酿基等。 作為取代基之芳基磺醯基較佳包括笨基磺醯基等。

V 作為取代基之芳基較佳包括笨基等。 作為取代基之雜芳基較佳包括噻吩基、噻唑基、呈嗦 唑基、吡啶基、吡哄基等。 /、土 A1或A1之取代基較佳包括鹵素、鹵-低碳烧基等。 作為Ar1或Ar2之芳基較佳包括苯基等；作為Ai l或 314969 22 200407138

Ar2之雜芳基較佳包括D比π定基等。 詳言之，Ar1或Ar2包括例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯 基、4 -氣苯基、2 -氯苯基、3 -氯苯基、4 -氯苯基、2 ->臭苯基、 3- 溴苯基、3-溴-4-氟苯基、4-溴苯基、2-曱基苯基、3-甲 基苯基、4-曱基苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、 4- 三氟曱基苯基、2-羥基曱基苯基、3-羥基曱基苯基、4-羥基曱基苯基、2-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-甲氧基 苯基、2-二氟曱氧基苯基、3-二氟曱氧基苯基、4-二氟曱 氧基苯基、2-三氟曱氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三 氟曱氧基苯基、2-曱醯基苯基、3-曱醯基苯基、4-曱醯基 苯基、2-噻吩基、4-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩 基、4 -曱氧基-2 -唾吩基、5 -曱氧基-2 -D蕃吩基、3-D奉吩基、 5- 氯-3-噻吩基、5-曱基-3-噻吩基、5-甲氧基-3-噻吩基、2-吡啶基、4-曱基-2-口比啶基、5-曱基-2-〇比啶基、4-曱氧基-2-吡啶基、5-曱氧基-2-吼啶基、4-氯-2-口比啶基、5-氯-2-吼啶 基、3-吡啶基、4-曱基-3-吼啶基、5-曱基-3-吼啶基、4_曱 氧基-3-吼σ定基、5 -曱氧基-3-口比17定基、6 -氣-3-口比0定基、4-氯-3-D比啶基、5-氯-3-吼啶基、6-二氟甲基m定基、6-三氟曱基-3-〇比啶基、6-環丙基-3-〇比啶基、4-吡啶基、2-氟 -4-□比啶基、2-氯-4-吼啶基、3-氯-4-吼啶基、2-曱基U比 啶基、3-曱基-4-吼啶基、2-曱氧基-4-〇比啶基、3-曱氧基-4-吡啶基等。前述基團中，較佳範例為2-氟笨基、3 -氟苯基、 4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3- 3]4969 23 200407138 填、4 -氟苯基、4 -溴1其、。田贫## - 漂本基 > 曱基本基、3-三氟曱基苯基、 ^三氟/基苯基、3_甲氧基苯基、4_甲氧基苯基、％三氣甲 ’基苯基、4-二氟曱氧基苯基、3_二氟曱氧基苯基、4_二 氟甲氧基苯基、2-噻吩基、4_氯_2_噻吩基、5·氯士噻吩基、 4-溴-2-噻吩基' 5_溴_2_噻吩基、3_吡啶基、4_甲氧基_3_ 吡啶基、5-甲氧基_3·吡啶基、6_氧_3_吡啶基' 4_氯_:吡啶 基、5-氯-3-吡啶基、6_二氟甲基_3_吡啶基、6_三氣甲基_3_

吡啶基、6-環丙基_3_吡啶基、2_氟·4_吡啶基等；特佳範例 為4氟苯基、4-氯苯基、3_溴_4_氟苯基、3_三氟甲基苯基、 4-三氟曱基苯基、6_氟_3_吡啶基、6_二氟曱基吡啶基、 6~三氟曱基-3-吼啶基、2_氟-4-[1比啶基等。

Ar1或Ar2之較佳具體實施例包括下述情況，其中一者 為芳基，其係由選自齒素及鹵_低碳烷基組成的組群之取代 基取代；而另一者為雜芳基，其為經以選自鹵素及__低碳 少元基組成的組群之取代基取代。A r】及A r2之特佳具體實施 例包括下述情況，例如其中一者為4-氟苯基、‘氣苯基、 3-三氟曱基苯基或4-三氟曱基苯基，而另一者為氟_3-口比°定基；其中一者為4 -氟苯基、4 -氯笨基、3 -三氟曱基笨 基或4 -二氟曱基本基，而另一者為2 -氟-4-□比咬基；其中一 者為4 -氟本基、4 -氯苯基、3 -三氟^曱基笨基或4 -三氟曱基 苯基，而另一者為6-三氟曱基-3-D[t啶基；其中一者為心 氟苯基或4-氯苯基，而另一者為6-二氟曱基_3-吼咬基。 R】及R2分別為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基 低妓）完基或低碳烧氧基；其中任一者選擇性經以選自由下 24 314969 200407138 列組成的組群之取代基取代··鹵素、低碳烷基胺基、二_ 低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基、低碳烷氧基、曱 醒基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯基及二-低碳烷基 胺基曱醯基。 低奴纟元基、-低；δ厌烧基、壞（低碳烧基）-低碳烧基或 低碳烧氧基；其中任一者選擇性經以選自由下列組成的組 群之取代基取代：鹵素、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、 低碳烷醯基胺基、羥基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧 獄基、低碳烷基胺基甲醯基及二-低碳烷基胺基甲醯基」表 示未經取代之低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）_低碳 少元基或低碳：):完氧基，或該低碳烧基、環-低碳烧基、環（低 石厌烧基）-低碳：):完基或低碳烧氧基，最後四個基團於任意可 取代位置具有取代基，其中該取代基可為一、二或二以上， 較佳為一或二個選自下列基團組成的組群之相同或相異的 成員：i素、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯 基胺基、羥基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、低 碳烧基胺基甲醯基及二-低碳烷基胺基甲醯基。 作為取代基之鹵素較佳包括氟等。 作為取代基之低碳烷基胺基較佳包括甲基胺基、乙兵 胺基等。 作為取代基之一-低碳烧基胺基較佳包括二甲基胺 基、二乙基胺基等。 作為取代基之低碳烷醯基胺基較佳包括乙醯基胺基、 丙醯基胺基等。 314969 200407138 作為取代基之低碳烷氧基較佳包括曱氧基、乙氧基 等。 作為取代基之低碳烧氧隸基較佳包括曱氧幾基、乙氧 罗炭基等。 作為取代基之低石反烧基胺基甲酸基較佳包括甲基胺基 曱酿基、乙基胺基曱醯基等。 作為取代基之二-低碳烷基胺基曱醯基較佳包括二曱 基胺基曱醯基、二乙基胺基曱醯基等。 —作為R之低碳烧基、環-低碳烧基、環（低碳烧基）_低 石厌炔基或低碳烷氧基之取代基較佳包括鹵素等。 基 作為R]之低碳烷基較佳包括甲基、乙基、丙基、異丙 異丁基等。 〃 作為R1之環-低碳烷基較佳包括環丙基、環丁基等。 基 乍為R之裱（低碳烷基）-低碳烷基較佳包括環丙基甲 丙基乙基、環丁基曱基等。 基 :為R】之低碳烷氧基較佳包括曱氧基、乙氧基、丙氧 -、丙氧基、異丁氧基等。 其中I!:，低碳垸基、環低碳烧基或低碳垸氧基， 〜 者忠擇性經以取代基取代。 甲基^包括例如甲基、氣甲基、二氣甲基、三氣 丙基、異：：:：基、環丁基、2-氟乙基、二氟乙基、 2-氟乙氧丁基、曱氧基、二氟曱氧基、乙氧基、 氧美_ " 一虱乙氧基、丙氧基、異丙氧基、里τ 年L丞寺；較 土兴丁 為甲基、二氟甲基、乙基、2,2_二氟乙基、 314969 26 200407138 丙基、異丙基、環丙基、尹氧基、乙氧基等。 浐R2之低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）-低 ‘二s低:反烷氧基之取代基較佳包括齒素、低碳烷基胺 土 、低奴烷基胺基、羥基、低碳烷氧基等。 基 作為R之低碳烷基較佳包括甲基、乙基、丙基、異丙 異丁基等，更佳為甲基等。 作為R2之環-低碳烷基較佳包括環丙基、環丁基等。 基 : 之環（低故少元基）-低碳烧基較佳包括環丙基甲 2-％丙基乙基、環丁基甲基等。 基 作為R2之低碳烷氧基較佳包括甲氧基、乙氧基、丙氧 ^丙氧基、異丁氧基等，更佳為甲氧基等。 等 R2較佳包括低碳烷基其選擇性經以該取代基取代 更佳為甲基等。 —R、R及R5分別為氫、氰基、_素或經基，或低碳 =、低石炭烧氧基或低碳烧硫I，最末三個基團選擇性經 以廷自下列基團組成的組群之取代基取代··函素、低碳烷 基胺基、二·低碳院基胺基、低碳烧醯基胺基、經基、低碳 烧氧基、曱酿基' 低碳烧氧幾基、低碳院基胺基甲酿基及 二-低碳烷基胺基甲醯基。 作為R、R4或R5之齒素較佳包括敗、氯、漠等，更 佳為氟、氯等。 「低碳坑基、低魏氧基或低魏硫基，其中之任-者k擇U經以廷自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵 素、低碳烷基胺基、：‘低錢基職、低碳賴基胺基、 314969 200407138 經基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺 - 基甲醯基及二'低碳烷基胺基曱醯基」表示未經取代之低碳 • 烷基低喊纟兀氧基或低碳烷硫基，或該低碳烷基、低碳烷 氧基或低碳烷硫基，最末三個基團於任意可取代位置具有 取代基，#中該取代基可為一、二或二以上，且較佳為一 或一個選自由下列基團組成的組群之相同或相異的成員： 鹵素低奴；)：兀基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、 羥基、低碳烷氧基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺 _ 基曱醯基及二-低碳烷基胺基曱醯基。 作為取代基之鹵素較佳包括氟等。 作為取代基之低碳烷基胺基較佳包括曱基胺基、乙基 胺基等。 作為取代基之一-低喊烧基胺基較佳包括二曱基胺 基、一乙基胺基等。 作為取代基之低^厌烧酿基胺基較佳包括乙醒基胺基、 丙&&基胺基等。 φ 作為取代基之低碳烧氧基較佳包括曱氧基、乙氧基 等。 作為取代基之低碳烷氧羰基較佳包括曱氧碳基、乙氧 羰基等。 、作為取代基之低碳烷基胺基甲醯基較佳包括曱基胺基 曱酷基、乙基胺基曱醯基等。 作為取代基之二*低碳烧基胺基曱酸基較佳包括二曱 基腔基曱醯基、二乙基胺基甲醯基等。 28 314969 200407138 作為R、R或R5之低碳烷基 石古其夕ft从1 “从 民反*元氧基或低碳烷 石爪基之取代基較佳包括_素等。 作為R3、R4或R5之選擇性經以 产 狀代基取代之低碳烷 基包括甲基、亂甲基、二氣甲基、三氟甲基、乙基、2_氟 乙基、2,2-二氟乙基、丙基、異丙基、異丁基等；其中較 佳為曱基、乙基等。作為R3、尺4或R5之選擇性經以取代 基，代之低碳烧氧基包括甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、 2;氟乙氧基、2,2_二氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁 氧基等，其中較佳為曱氧基。作為R3、Μ或R5之選擇性 經以取代基取代之低碳烧硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫 基、異丙硫基、異丁硫基等，其中較佳為曱硫基等。 R3、R4或R5之較佳實例為氫、_素、羥基、選擇性 具有取代基之低碳烷基等，其中例如以R3為氫、鹵素或羥 基或選擇性具有取代基之低碳烷基，以及R4及R5皆為氫 之情況為更佳。 式（1)中’式（a)表示之基團：

氫哦 R R及R5各自存在於式（b)表示之N-取代_2•氧代 咬環之任意可取代位置： (b) 式（])化合物中，以式σ_υ化合物： 29 Π4969 200407138 R2

R1 O M) (其中Ar】、A 、、 式⑴或式（I-l)化合物中，較佳化合物例如為其中A。 及Ar2之一為芳基，更佳為苯基，其經以選自南素及甴 低碳燒基組成的組群之取代基取代，以及Αι·I及A 2 一為雜芳基，更佳為3-吼咬基或心吼咬基，經以一個弯另 鹵素及鹵_低碳烷基組成的組群之取代基取代；尺】、埯自 烷基、環·低碳烷基或低碳烷氧基，其中1任一者選擇^生^碳 取代基取代；R2為低碳烷基，較佳為甲基，選擇性麫Ί 代基取代；以及R3為氫、齒素或經基，或選擇性具=取 基之低碳烷基。式⑴化合物中，除 代 以1中另p 5比法〆 引这/、月旦貝知例外， /、中R及R皆為氣之化合物為佳。 本發明化合物包括立體異構 映星Μ % ,u #物例如光學異構物、非料 、.、構物、幾何異構物或互變異 非對 依據取代夷t ^ + ，各種立體異構物係 承％ 1乂卷之杈式決定。本發人 物、互變昱Μ ^ Ώ # 匕5物包括全部立體異構 又吳構物及其混合物。 本發明範圍也包括本發明化人 合物及溶劑合物。 〇物之夕形性化合物、水 本發明也包括本發明化合物 — 常，此等fr π — 之刖凌樂於其範圍。通

此寺則驅樂為本發明化合物之 I g此基衍生物，其易於 3]4969 30 活體内轉變 广 > 战所品化合物。如此，於根據本發明之多種痂 ::::方法：投藥」-詞將不僅涵蓋投予本揭示文载明 、、 同％也投予當投藥至病人體内時可於活體内轉 ”為該栽明化合物之化合物。習知選擇與製備適當前： 市何生物之程序例如述於「前驅藥之設計」，編輯Η Bund=aard，艾塞維爾（Elsevie〇(1 985年），該文獻以引用 方式兀全併入本說明書。此等化合物之代謝產物包括活性 化合物，當本發明化合物導入生物環境時，' J座生s哀等活 性化合物’其係涵蓋於本發明之範圍。 特定式（I)化合物例如為 5-[(4S，5S)、4-(4-氟笨基）·4_(6一氟一口比啶基 J-T 基 *>2 -口米哇 啉基]-!〜甲基-2〜吼啶酮， i-二敦甲基-5-[(4S，5S)_4_(4_氟苯基）_4_(6_m定基卜 曱基-2 -咪°坐啉-2 -基]-2 - D比。定酮， 1-乙基-5-[(43,5 8)|(4-氟苯基）-4-(6备3、吡啶基>5_甲基 -2-味σ坐啉-2-基]-2-D比咬g同， i-二氣甲基-5-[(4R，5S)_4_(4_氣苯基Μ_(2_氣冰〇比唆基β 曱基-2 -咪啥啉-2 -基]-2 -[]比。定酮， W2,2-二氟乙基）-5-[(4S，5S)冬（4_ 氟苯基）_4_(6_m 比咬 基）_5_甲基〜2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(48,5 8)~4-(4-氟苯基>心（6_氟_3_吼啶基 土」J -甲暴· 2 -咪口坐 啉-2 -基]_ 丙基-2 - 13比σ定酮， 5-[(4S，5S)m-(4_氟笨基）-4_(6_氟_3』比啶基％甲基咪唑 啉-2-基]-異丙基-π比咬酮， 314969 3] 200407138 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟甲 基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 卜二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4 -氟苯基）-5 -曱基- 4- (6-三氟曱 基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吡啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1- 乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基- 4- (6-二氣曱基-3-吡啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(4-^苯基）-5 -曱基- 4- (6-三氟甲基-3-口比口定基） -2-咪唑啉-2-基]-1-丙基_2-口比啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟甲基-3-吼啶基）- 2- 咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-口比啶酮， 1-(2,2-二氟乙基）-5-[(4R，5 S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三 氟曱基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1- (2,2-二氣乙基）-5-[(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基- 4- (6-三 氣曱基-3 - 口比σ定基）-2 -17米°坐琳-2 -基]-2 - 口比σ定酉同’ 3 -氣-1-乙基- 5- [(4R，5S)-4-(4 -亂苯基）-5 -曱基- 4- (6-二氣曱 基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3 -氣-1-乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基- 4- (6 -二氟^曱 基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(3»溴-4-氟苯基）-4-(6-氟-3』比啶基）-5 -曱基- 2- 咪唑啉-2-基]-1-二氟曱基-2-吼啶酮， 卜二氟曱基-5-[(4S，5S：M(‘氟笨基）-4-(2-氟H比啶基）-5-曱基-2 -咪σ坐啉-2 -基卜2 - Π比咬酮， 314969 32 200407138 1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-(2,2-二氟乙基）-5-[(4 8,5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4_吼啶 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基 [(4R，5 S)-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-4-(4-三 氟苯基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-口比啶基）-5-甲基-4-(4-三 氟苯基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1- 乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-0比啶基）-5-曱基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3 -氣-1 -乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4-氣本基）-4-(6 -氣-3 - D比 σ定基）_ 5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5 - [(4R，5S)-4-(4-亂笨基）-5 -曱基- 4- (6-二氣曱基-3 - 口比ϋ定基） -2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 5-[(4 8,5 8)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-口比啶基）- 2- 咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-〇比啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基卜2-吡啶酮， 卜二氟u 曱基- 5- [(4S，5S)-4-(4-氣苯基）-4-(2 -氟-4-吼 σ定基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基卜2-吡啶酮， 1-乙基-5_[(4R，5S：M-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-4-(4-三氟曱 基笨基）>2~咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 314969 33 200407138 1-乙基-5-[(4S，5 S)-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-4-(4-三氟曱 基苯基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基- 5- [(4R，5S)-4-(4-氣苯基）-4-(2 -氣- 4-D比。定基）-5 -甲基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4-氣苯基）-4-(2 -氣-4-吼 σ定基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1- 乙基-3-氟- 5- [(4S，5S)-4-(4 - 氟苯基）-4-(6 -氣- 3-0¾17定基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯棊）-4-(6-氟-3-口比啶基）-5-曱基- 2- 咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 1-乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -亂苯基）-4-(6 -氣-3-口比°定基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基]-3-曱基-2-¾啶酮， 3 -氯- 5- [(4R，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基- 4- (6-二氣曱基-3 -吼 啶基）-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 3 -氯- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基- 4- (6-二氣曱基-3 -口比 啶基）-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 1-乙基- 3-^-5-[(4R，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基- 4- (6-三氟曱 基-3 - 口比。定基）-2 -味°坐琳-2 -基]-2 - D比σ定嗣’ 1-乙基-3-氣- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基- 4- (6-二氟曱 基-3 -吼咬基）-2 -ϋ米ϋ坐琳-2 -基]-2 - 口比咬嗣’ 乙基 -5-[(4R，5S)-4-(4-氣苯基）-4-(6 -氣-3-吼 ϋ定基）-5 -曱基 -2 -咪唑啉-2 -基]-2 -吡啶酮， 314969 200407138 1- (2,2_二氟乙基）_5-[(41155 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3』比啶 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3d比啶基）-5-曱基-2-咪唑 啉-2-基]-1，3-二曱基-2-吼啶酮，— 3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5 -曱基- 2- 咪唑r林-2-基]-卜曱基-2-口比啶酮， 3- 氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4」氟苯基）-4-(6-氟-3-□比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-3-氟-5-[(411，5 3)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟 苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 卜二氟曱基-5-[(4S，5S)_4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟 苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4R，5S )-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶基）-5-曱基-2-咪唑 啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 1-乙基-3-氟-5-[(4R，5 S)-4-(4-氯苯基）-4-(2-氟-4』比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-3-氣- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-4-(2 -氣-4 -口比 σ定基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3 -乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-心（6-氟-3』比啶基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基]-卜曱基-2-吼啶酮， 3_乙基-5-[(4R，5 S)-4-(4-氟苯基）-4-(2>氟-4』比啶基）-5 -曱基 - 2-咪唑啉-2-基卜1-曱基-2-吼啶酮， 314969 200407138 3 -乙基- 5- [(4R，5S)-4-(4 -氣苯基）-4-(6 -鼠-3 - 〇比°定基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-3-曱氧基-2-吼啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟 苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基卜2-吡啶酮， 1- 二氟曱基-5-[(4S，5S)-4_(6•二氟甲基-3-口比啶基）-4-(4-氟 苯基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-批啶基）-4-(4-氟苯基）-5-甲基 -2 - 口米σ坐琳-2 -基]-1 -乙基-2 -吼σ定酉同’ 5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3_□比啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱基- 2- 咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-D比啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-D比啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吼啶酮， 5-[(48,5 8)-4-(4_氟苯基）-心（6-氟-3-口比啶基）_5-曱基-2-咪唑 琳-2 -基]-1 -曱氧基-2 - D比。定酉同’ 5-[(4R,5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑 啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮， 1-乙氧基- 5- [(4R，5S)-4-(4 -氟笨基）-4-(6 -氟- 3- D 比。定基）-5 -曱 基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-環丙基4-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱 基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 36 314969 200407138 1-環丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基）-2-咪唑琳-2-基]-2-吡啶酮， 5- [(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-口比啶基）-5 -曱基-2-咪唑 琳-2 -基]-1 -曱氧基-2 - D比σ定嗣’ 5-[(415 8)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟甲基-3-吼啶基） -2-咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-Djt啶酮， 5- [(4R55 S)-4-(4-氯苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5 -曱基-2-咪唑 琳-2 -基]-1 -曱氧基-2 - 口比。定酉同’ 1-二氟曱基-5-[(43,5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟_3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-¾啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-3-曱基-2-吼啶酮， 二氣曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6 -氟-3-¾°定基）-5_ 曱基-2-咪唑啉-2-基]-3-曱氧基-2-口比啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4尺，5 3)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-3-曱氧基-2-吼啶酮， 5-[(5 8)-4,4-雙（4-氟苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱氧 基-2-口比啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S55S)-4-(6-環丙基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4 S，5S)-心（6-環丙基-3』比啶基）-4-（4-氟苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-卜乙基-2-吼啶酮， 5-[(48;5 8)-4_(‘氯苯基）-4-(6-氟_3』比啶基）-5-曱基-2-咪唑 啉-2-基]-]-曱氧基-2-¾啶酮， 314969 200407138 5-[(43,5 8)-4-(6-氟-3-〇比啶基）-5-曱基-4-(4-三氟曱基苯基）-2-咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-□比啶基）-5 -曱基-2-咪唑 琳-2 -基]-1 -曱氧基-2 - 口比咬酉同’ 1-環丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-〇比啶基）-5-甲 基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-環丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-甲 基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(5S)-4,4-雙（6-氟-3-吼啶基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基卜2-吡啶酮， 5-[(5 8)-4,4-雙（6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2_基]-1-二氟曱基-2-吼啶酮， 1-環丙基-5-[(48,58)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱 基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 卜二氟曱基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼 啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-D比 啶基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 卜二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5_[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱基 -2-咪唑啉-2-基]-卜曱氧基-2-Π比啶酮， 5-[(4S，5S)-4_(6-二氟曱基-3-□比啶基）-4-(4-氟笨基）-5-曱基-2 -咪唑啉-2 -基]--曱氧基-2 -吼啶酮， 38 314969 200407138 1-二氟曱氧基- 5- [(4R，5S)-4-(4 -氣苯基）-4-(6-氣-3-口比σ定基） -5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-（2-氟-4-口比 啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-3-羥基-2-吼啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟-3-羥基苯基）-4-(6-氟-3-吼 啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，或 卜二氣曱基-5-[(4S，5R)-4-(4-氟苯基）-4-(6 -氟-3-D比 σ定基）-5_ 羥基曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮等。 前述化合物中，較佳化合物例如為 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-□比啶基）-5-曱基-2-咪唑 啉-2-基]-1-丙基-2-吼啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑 琳-2 -基]-1 -異丙基-2 -吼咬S同’ 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱 基-3-唯啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4SJS)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱 基-3-批啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， ]-乙基- 5-[(4R,5S)-4-(4 -氟苯基）-5 -曱基- 4-(6-三氟曱基- 3- 39 314969 200407138 吡啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1- 乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基-4-(6-二氣甲基-3-吡啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吼啶基） - 2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吼啶酮， 5-[(4S，5S)-心（心氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吼啶基）- 2- 咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-口比啶酮， 3- 氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱 基-3-口比啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3 -氣-1 -乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -亂本基）-5 -曱基- 4- (6-二氣甲 基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟笨基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑琳-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5>[(4R，5S)-4-(4-氯苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基_5-[(48,58)-4-(4-氯苯基）-4-(2-氟-心〇比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基- 5- [(4R，5S)-4-(4 -氣苯基）-4-(2 -氣- 4-D 比咬基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣本基）-4-(2 -亂-4-口比 σ定基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 乙基-3-氟-5-[(43,5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5 -曱基-2 -咪唑啉-2 -基]-2 -吡啶酮， 乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟笨基）-5-曱基-4-(6-三氟曱 40 314969 200407138 基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱 基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基 -2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-口比啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟 苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4_(4-氟 苯基）-5 -曱基-2 -味σ坐琳-2 -基]-2 - D比咬嗣’ 5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吼啶基）-4-(4_氟苯基）-5-甲基 -2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-哦啶酮， 5-[(4 3,5 8)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-甲基-2_咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吼啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5 -曱基-2-咪唑 啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-D比啶基） -2-咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮， 卜二鼠曱基-3 -乙基-5-[(4S，5S)-4-(4 -氣笨基）-4-(6 -氣-3-口比 啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮等。 本發明化合物之製造方法舉例說明如後。 本發明化合物（I)例如可經由下述製造方法或實施例 所述之方法製備，但本發明化合物（I)之製造方法非僅限於 此等實施例。 製造方 > 去：1 4] 314969 200407138 式（I)化合物之製造方法，係經由式（II)化合物： R2p

(其中Ar]P及Ar2P分別為芳基或雜芳基，其中任一者選擇 性經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰基、鹵 素、硕基、低碳烧基、ii -低碳烧基、環-低碳烧基、環（低 碳烧基）-低碳烷基、低碳烯基、二-低碳烷基胺基、低碳烷 氧基、鹵-低碳烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烧硫基、 曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、二-低碳烷基胺基曱 酉i基、低碳烧基續酸基、芳基續si基、芳基、雜芳基、選 擇性經保護之羥基-低碳烷基、選擇性經保護之低碳烷基胺 基、選擇性經保護之低碳烷醯基胺基、選擇性經保護之低 碳烷基磺醯基胺基、選擇性經保護之芳基磺醯基胺基、選 擇性經保護之羥基、選擇性經保護之羧基、選擇性經保護 之胺基甲醯基及選擇性經保護之低碳烷基胺基甲醯基； R2p為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）-低碳烷 基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以選自由下列基團 組成的組群之取代基取代：鹵素、二-低碳烷基胺基、低碳 少完氧基、曱δΐΐ基、低碳坑氧緣基、二*低碳烧基胺基曱酸基、 選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保護之低碳烷醯 基胺基、選擇性經保護之羥基及選擇性經保護之低碳烷基 胺基甲醯基） 與式（ΠΙ)化合物反應： 3Μ969 200407138

(其中Rlp為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）-低碳 烷基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以選自下列基團 組成的組群之取代基取代：i素、二-低碳烧基胺基、低碳 烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、二-低碳烷基胺基甲醯基、 選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保護之低碳烷醯 基胺基、選擇性經保護之羥基及選擇性經保護之低碳烷基 胺基曱醯基； R3p、R4p及R5p各自分別為氫、氰基、鹵素或選擇性 經保護之沒基5或低碳烧基、低碳烧氧1基或低碳烧硫基’ 最後三個基團選擇性經以選自由下列基團組成的組群之取 代基取代：i素、二-低碳烷基胺基、低碳烷氧基、曱醯基、 低碳烷氧羰基、二-低碳烷基胺基甲醯基、選擇性經保護之 低碳烷基胺基、選擇性經保護之低碳烷醯基胺基、選擇性 經保護之羥基及選擇性經保護之低碳烷基胺基甲醯基）， 將所得式（IV)化合物：

314969 200407138 (其中 Ar]p、Ar2p、R]P、R2p、R3p、R4p 及 R5p 各自定義如前） 接受分子内環閉合縮合反應，而獲得式（V)化合物： R2p

(其中Arlp、Ar2p、R】p、R2p、R3p、r4p及r5P各自定義如前）， 以及自化合物（V)選擇性去除保護基。 前述反應中，當反應物具有胺基、亞胺基、羥基、羧 基等其未參與反應之基團時，反應可於使用胺基保護基或 亞fee基保護基、說基保護基或叛基保護基保護胺基、亞胺 基、羥基或羧基後進行反應，接著於反應完成後去除保護 基° 「月女基或亞胺基保護基」包括例如芳烧基（如〒基、對 -甲氧基苄基、3,4-二曱氧基〒基、鄰_硝基苄基、對-硝基 卞基一本曱基 一*本曱基），低碳烧酿基（例如曱酸基、 乙醯基、丙醯基、丁醯基、特戊醯基）；苯曱醯基；芳基烷 醯基（例如苯乙醯基、苯氧基乙醯基）；低碳烷氧羰基（例如 曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、第三丁氧羰）；芳烷氧鲈 基（例如苄氧羰基、對-硝基苄氧羰基、笨乙氧羰基= 烷基矽烷基（例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷美& 等，其中較佳例如為乙醯基、特戊醯基 '笨曱醯基、巧 羰基、第三丁氧羰基等。 乙氧 314969 44 200407138 「.基保護基 a 偏、第三丁基二括例如低碳烧基親(例如三甲基 甲氧基曱基、基々烷基）；低魏氧基甲基（例如 石夕烧基乙氧基甲基平基甲基)；四氫哌喃基；三甲基 23_一甲m…元基(例如〒基、對-甲氧基节基、 基二基(:二:，、對销基、… 氧基曱基、四氯J:;基^ 曱基、第三丁基二甲基二::—氧基 「羧基保護基，& & ,,, 」已括例如低碳烷基（例 丙基、異丙基、第三τλ、·占 …甲基、乙基、 土 ，鹵"低石反烧基（例如2 2 2 一 ίί 乙基）；低碳烯基（例如孓丙 2,2,2 —二虱 曱氧美1美 #4 土），方杬基（例如τ基、對- :乳基下基、對，基〒基、二笨甲基 中較佳之實例為甲基、乙基 T基）寻，其 對-甲氧基T基或二苯甲基等。基、2·丙歸基、节基、 式m化合物與式(叫化合物間之反 對方η莫耳化合物⑼，採用0 5 耳〜由相 1莫耳至2莫耳式（m)化合物進行。 以耳，較佳為 反應通常係於惰性溶割進行，此等落劑 :氯甲烧、氯仿、四购、二甲基Π 其混合物等。 Ct：疋寻’或 前述反應較佳係於縮合劑存在下進行，縮合巧之 卿-二環己基甲二醢亞胺、N，N、二異丙基二：列 1女、】_(3 —二曱基胺基丙基以乙基甲：❹^ 基胺基丙基）-3-乙基甲二酸亞胺鹽酸鹽、笨并三。坐甲 314969 200407138 基-參-(二甲基胺基）六敦碟酸鱗、笨并三峻小基氧基_參_ D比°各咬基六氣填酸鎮、二笨基碟酸疊氮、i，卜幾基二咪。坐 等。 此種縮合劑通常相斟私，试π、 對於1莫耳式（II)化合物使用1莫耳 至過量莫耳，且較佳為1至3莫耳。 反應溫度通常由-2〇。〇 $ g m & L至反應使用之溶劑之沸點，且較 佳為-〇°C至60°C。 反應日守間通Φ為3 〇分鐘孕q α 刀隹里至3曰，且較佳為1至24小 時。 反應完成後應用尋常德靖；=!> ^ 吊俊、，，貝處理程序，來獲得式（IV)化 合物粗產物。所得式（IV)化八必7 7 4、丄 ν )化。物可經或未經根據習知方式 純化’使式(Ιν)化合物接受分子内環閉合縮合反岸。 由化合物㈤進行分子内環閉合縮合反應而製 化合物，通常係於惰性溶劑存在 4仔在下或無任何溶劑存在 竹。 情性溶劑較佳例如為乙醇、丙醇、 」醇、戊醇、1 4 一 二氧陸圜、二曱氧基乙烷、二甲基甲 5 土 T 月女、二甲 曱苯、二曱苯等，及其混合物等。 本、 且較佳為 反應溫度通常為室溫至使用之溶 ⑷ >弗點 80°C 至 19CTC。 反應時間通常為1小時至7日， 日 父佳為2小時至 述環閉合可於脫水劑存在下或催化旦 m 在下進行。脫水劑包括例如磷醯氣、不名 之路易士酸存 乳立乳化 n、二聚磷酸、 314969 46 亞磺醯氯等。至於路 敦甲烷磺酸釔、三h 士馱，例如為三氟甲烷磺酸鏡、三 ^ 既曱垸石黃酸、三氟甲烧石备酴制么_ 士 寺。較佳環閉合係於A 亂甲如尹'酉夂鑭系兀素 仿、笨、甲笨、二甲：：何溶劑存在下或於二氯甲烷、氯 B,、， 表等或其混合物等溶劑存在下進彳干。 月兄水劑用量通當 進仃 至過量耳，且t •、於1莫耳式（IV)化合物為1莫耳 ^ 車又佳為2至10莫耳；路易士酸之用旦/ 至50莫耳％，且 Μ夂之用里為i 、 乜為5至3 0莫耳〇/〇。 通常反應溫度齡社& + 度。 土為至溫至使用之溶劑之沸點之溫 反應時間由1小時$ 7 〇 义 至7日，且較佳由5小時至3日。 刖述锿閉合進行之π # u 之冋寸也可使用丁史塔克（〇ean

Stad)水分離器同時去除 甲贫 去除產生的水；且較佳反應係於笨、 甲…甲苯或其混合物等溶劑中進行。 通常：反應溫度較佳由室溫至使用之溶劑之濟點。 反應時間通常由1小時至 曰 j寸主7曰，且較佳由2小時至3 反應完成後應用尋常德靖声 吊设、，、貝處理程序，來獲得式（V)化合 物粗產物。所得式（V)化合你 、 于飞1 )化σ物經或未經根據常用方法純化， 使式（V)化合物接受胺基、亞胺其〜 、 兑基、搜基及羧基保護基去除 之選擇性適當組合，因而製備式⑴化合物。 雖然保護基之去除方法係依妙 了依據保護基種類、所需化合 物（I)安定性等決定，但保護基之， <专除方法可經由使用酸或 驗之溶劑分解方法進行，換言 欠ϋr使用—種方法，其中例 如〇·〇ι莫耳至大為過量之酸較佳為三氟乙酸、甲酸、鹽酸 314969 47 200407138 等，或當量莫耳至女 大為過置之鹼，且較佳為氫氧 氧化繼用進行；使用金屬氯化物錯合物進行化二虱 原；或根據例如參考文獻所述方法（有機合成保護基，丁、

Greene，約翰威利父早八 /1001 > · 又子公〇Ί ,(1981年））或其類似方法，使 用鈀-碳催化劑、阮方禮π . 1 ^ 阮尼鎳（Raney-nickel)催化劑等進 還原。 絮造方法2 式⑴化合物之製法可經由式（11)化合物： R2p

Ar1p、

II

Ar2p· 1川2 (其中Ar 、Ar2P及R2p定義如前）與式化合物之酸加成 鹽反應：

R6 HN

,R1p (VI) (其中R為月女基或低石厌燒氧基，及R】p、r3p、及Rh各 自定義如前）而獲得式（V)化合物·· R2p

R1p V) 48 314969 200407138 (其中 AljP、Ar2p、R】P、R2p、R3Pn r5 合自定義如w)， 以及選擇性地自化合物（v)去除保護基。 化合物ΟΠ)之酸加成鹽之較佳實例為鹽酸鹽等。 式（II)化合物與式（VI)化合物間之 观间之反應通常係於惰性 溶劑進行；該種溶劑較佳例如為醇類如曱醇、乙醇等、二 甲基曱醯胺、二曱亞楓等，或其混合物等。 、 反應溫度通常為-30。(：至200。(：，曰龄处 U L 且較佳為（TC至150

°C 反應時間通常為30分鐘至7曰，且較佳為2小時至 曰 式⑴化合物之製法於產物具有保護基時，於反應完4 後’於保護基去除後，經由以尋常方式後續處理反應以 物而製造；或當不存在有保護基時，直接以尋常方式後句 處理反應混合物而製造。 保4基之去除及後續處理程庠 乂 狂斤了根據則述製造方法] 所述方法進行。 式（I)化合物易藉習知分雜4士 + \ ^ 技術为每隹及純化，此等技抽 例如為溶劑萃取、再結晶、營叔 吕柱層析術、製備性薄層層木 術、HPLC等。 此等化合物可藉習知方法轉成醫藥上可接受之臨或 醋·’相反地，鹽_專成自由態化合物也可根據習罐 進行。 式（II)、（III)及（VI)化合物為古 初马市面上可付，或可根據4

考文獻（例如國際專利公止安λλ/η A 、j A。本w〇〇 1 /6273 8)所述常用方法 3.14969 49 200407138 或其類似方法、或後文所述方法或實施例及參考例所示方 法選擇性組合使用各種方法而製備。

製造方法A 芳基化 R2p

NHP Ο η2ν· 'NHP ---- Ο 路易士酸 (2) ,R2P Ar1P *1 芳基化

Ar1 V人卿- (3)

•YF (4)

R2P

Ar2P^\ NH2 nh2 (») 如述反應圖中’ L 1為尋式雜土 I . Ο Λίϊ 4=4- ~ 4我離去基，ρ為胺基保護基； R為龐大基；以及Ar】p、Αι·2ρ乃r2P夂ώ θ 士、，丄 m及各自具有丽述定義。 本方法為一種製備式（Π)化合物之方法。 根據本方法，式（II)化合物 制 7 u σ初之衣備方式係經由芳基化式 (1)化合物而獲付式（2)化合物，將式门、 ^ ^ 將式（2)板基轉成亞磺醯亞 月女基而獲付式（3)化合物，再声名| / ； 丹度方基化化合物（3)而獲得式（4) 化合物’以及由化合物（4)去除ρ矣； V J云U Ρ表不之胺基保護基以及一

SpCO-R表示之基團。 L]表示之離去基較佳例如包括函素、低碳烧氧基、可 與鄰近幾基共同形成醯胺(例如甲氧基(甲基)醯胺 等。 /表示之胺基保護基例如包括製造方法！所述之胺基 «基；製造方法丨所述方法也可用於胺基保護基之去 314969 50 200407138 除。 團二表示之魔大基代表於化合物分子組成立體封阻之a 。為二級烷基或三級烷基， 土 蛘士之 t丄# 、宁以二級燒基等為佳〇 σ ，龐大基例如為異丙基、第二 其中以第三丁基為佳。 了基及乐三丁基等； 由化合物（1)製備化合物（2)之步 ⑴與有機金屬化合物如芳絲、芳基鎮，芳二由化二物 等及靡；隹一 、 方土鋅或方基銅 W途仃，/、中該有機金屬化合 部分。 /、有Ar p表不之芳基 反應通常係經由相對於 過i莫耳，且較佳2莫耳至 性溶劑如醚類（如乙醚、四氫 混合物等進行。 1莫耳化合物（1)採用1莫耳至 5莫耳有機金屬化合物，於惰 呋喃、1,2-二曱氧基乙烷）或其 反應溫度通常由]坑至使用溶劑之沸點，且較佳由 1 00 C至至溫。反應時間通常為3 〇分鐘至2日，且較佳為 1小時至1日。 ’ 當L1為氫時，酮（2)可經由醇之氧化獲得，醇係經由 芳基化獲得，其中該氧化反應之本身為有機化學業界眾所 周知。 由化合物（2)製造化合物（3)之步驟可根據參考文獻[例 如有機化學期刊，第64期，第]278頁（1999年）]所述常用 方法或其類似方法等進行。換言之，化合物)通常係經由 化合物（2)與下式表示之亞磺醯胺反應而製備： 314969 200407138 ο

II h，S、r (其中R定義如前），該反應係於四異丙氧基鈦、四 欽、硫酸鎂、疏化銅等路易士酸存在下進行。 羊土 :應通常係相對於i莫耳化合物(2)，採用〗莫耳至過 里、，且較佳2莫耳至7莫耳路易士' 至過量莫耳，且及〇·5莫耳 應係於乙喊、四氫咲喃、1>2-二甲其胺進行，該反 二氯甲烧、1，2_ -氣产乳 '"乙乂、甲苯、苯、 性溶劑進行。 乙腈寺及其混合物等惰 反應溫度通常為（TC至使用之溶劑之 °C至loot室溫。反應 弗站，且較佳為0 為1小時至24小時Γ -至3日，且較佳 由化口物（J)製造化合物（4)之 A 一 (3)與有機金屬化合物如芳基鐘、芳基糸經由化合物 等反應進行；1中 土 ·.、方基鋅或芳基銅 部分。/、中傷金屬化合物具有0表示之芳基 反應之進行通常相對於〗莫 耳至過量莫耳，且較佳}莫耳至 （3)，扭用0.5莫 於-13〇t至使用之溶 莫耳有機金屬化合物， 7 ,, U 較佳為- ll〇y石 乙驗'四氣咲喃、】，2-二甲氧基乙 :吖至室溫，於 烷等惰性溶劑，及其混合物等 ：、笨、二氯曱 較佳15分鐘至2小時時間。 T刀4至24小時，且 314969 52 200407138 另外’化合物（4)之製 组、三異丙基紹、三說㈣、.:由使用三甲基餘、三乙基 一鼠化硼-醚錯合物、氯化鋅、一 路易士酸活化化合物（3)，接#、一、， ^ ^ 氣化錫等 化合物之反應。反應通常：進：：文說明之與有機金屬 化合物(3)，採用0.5莫耳至過量莫耳、、'相對於1莫耳 3莫耳路易士酸，於-100t 、 且較佳為1莫耳至 主使用之溶劍之沸κ 為J8t：至室溫，於乙醚、 弗』，且較佳 夫喃、12~二帀$ # 至24小時，且較佳15分鐘至3小時。“物寺違…鐘 rL去所件路易士酸錯合物與有機金屬間之反麻 經由相對於化合物（3)，接3 # 蜀間之反應可 莫耳至5莫耳有莫耳至過量莫耳，且較佳2 二甲氧基乙燒、甲苯、笨、乙趟、四氫D夫喃、1，2-物等進行。 —乳甲烷等惰性溶劑及其混合 反應溫度通常由_丨3 〇。〇 由-1〇(ΓΓ泛宝、使用之洛劑之沸點，且較佳 .1 皿。反應時間通常為30分鐘至2日， 為1小時至24小時。 权铨 (,= ’由化合物（4)去除？表示之胺基保護基以及-S 0)-R表示之基團，因而製備式（11)化合物。 所+ 表示之胺基保護基之去除係依據保護基種類、 所而化合物U)安定性等決定 保邊基之去除方法可經由 1或鹼之溶劑分解方法進行，換言之使用一種方法， 兵中例如0 · 0】笪且毛士焱曰 ^ 旲耳至大為過置之酸較佳為三氟乙酸、甲 鹽酸等，吱去|苴且5 士达 ，田二旲耳至大為過量之鹼，且較佳為氫氧 314969 53 200407138 化钟、氮氧化名弓等作用、仓 。手作用進行；使用金屬氫化物錯合物進行 I學還原，或根據例如參考文獻所述方法（有機合成保護 土，T. W. Greene ’約翰威利父子公司，（⑼】年））或其類 似方法，使用鈀-碳催化南 d 卩兀尼鎳催化劑等進行催化還 原。 :S(=〇)-R表示之基團之去除方式可經由_s(哪R與 鹵化氫如氯化氫、淳作* 沾 ^ ^ ^ ^ /吴化虱碘化虱等，於溶劑如水、甲醇、 乙醇、丙醇、二氧陸圜、乙酸 G ®夂乙s日、乙腈、二甲基甲醯胺、 一~甲亞楓寺溶劑及盆混人你后座、仓/一 、、, -口物反應進仃。反應使用之鹵化氫 >辰度通#為1N至20N，且動去 立敷佳為2Ν至1〇Ν。反應溫度通 常由-2代至使用之溶劑之沸點，且較佳為（TC至4(rc。 R ρ所附接之該碳原子之立體組態於前述一系列由化 合物（1)製備化合物（H)之製造過程中仍然維持。如此，當 所需化合物之ΑΓ]Ρ# Αγ2ρ彼此相同時’使用旋光性胺基酸 何生物作為式⑴表示之起始化合物’將可製造對應旋光性 化合物（II)。當所需化合物之Ar】p與ΑΑ相異之情況下， 也可製備對應旋光性化合物（II)，原因在於由化合物（3)製 ^化合物（2)之反應具有高度非對映選擇性之故。 、式（1)化合物以及用於芳基化反應之有機金屬化合物 為市面上可得，或可根據常用方法或實施例及參考例所示 方法製備，選擇性將各方法組合而製備。 314969 54 200407138 Ο

〇R° NH R4P RSp 1)R1pL2，鹼 (6) OH Ο

b 2)水解 r^V N R4p R5p R3p ,R1p

O

(5) (HD 刚述反應圖中，L2為離去基；R〇為醋殘基；R]p、R3p、 R4P及R5P各自具有前述定義。 本方法為式（III)化合物之製備方法。 根據本方法，式（m)化合物可經由式⑺化合物與式（6' 化合物於驗存在下反應’使R1P表示之基團導入化合物(5: 之吡=酮環之氮原子，接著水解該酯化合物。 L2表示之離去基較佳例如為^素、磺酸根等。 對表示之酯殘基並無特殊限制，只要…於此種條 件下可水冑，而*它不參與反應之官能基不會於水解過程 中受到非期望㈣響即可。㈣基較佳例如為低碳烧基（例 如曱基、乙基、第三丁基)、烯丙基、苄基等，其中任一者 皆可具有不會對反應造成非期望之影響之適當取代基。 反應使用之鹼較佳例如為氫化鈉、丁基鋰、碳酸鉀、 氟化铯等。 式（5)化合物與式（6)化合物間之反應可根據參考文獻 例如四面體函件，第36期，第8917頁（1 995年）；合成函 件，第845頁（1995年）所述常用方法或其類似方法等進 行0 反應通常係經由相對於]莫耳化合物（5)，採用] ?14969 55 200407138 較？:莫…莫耳化合物⑷，”醇 甲亞楓、甲 乙醇、四氫卩夫喃、乙腈、二甲基甲酿胺 基吡咯啶酮等溶劑，及其混合物等進行 。反應溫度通常為-7VC至使用之溶劑 i 〇 t：至1 ο 〇。〇。反瘅_門〆 ..且較佳由 分鐘至"。前…分鐘至2曰，且較佳為3。 处反應中，可選擇性添加溴化鋰 添加劑用量相對於蕈 寺叫、加劑’ 旦甘 耳式（5)化合物，係採用1莫耳石、 里莫耳，且較佳為2莫耳至5莫耳。 、至過 所得醋藉有機化學界眾所周知之酉旨水解 羧酸，藉此製備式（111)化合物。 尺角午成為 盆4式(5)及(6)化合物為市面上可得，或可根據常用方、、“ 其類似方法，或實施例或參考例所示之方法選 ^或 用各種方法而製備。 、、fi 3使 式（III-1)化合物：

HO

(IIM ) 該化合物未曾揭 (其中R]p及R3p定義如前）為新賴化合物 示於參考文獻。 式（III-1)化合物之特例為， 1-乙基-2-D比啶酮-5-羧酸， 1 -二氟曱基-2 -批咬酮-5 -缓竣， ]-丙基-2-吼啶酮-5-羧酸， 14969 56 200407138 h異丙基-2-D比啶酮-5-羧酸， 1 (2’2-二氟乙基）-2-吡啶|同_5_羧酸， 3Ί1、曱基-2-¾卜定酮-5嘴酸， 氣1、乙基-2 -吼咬酮-5 -竣酸， h乙基、3-氟-2-吼啶酮-5·羧酸， 1，>二曱基-2-口比啶酮-5-護酸， 1乙基〜3 -曱基-2 - 口比唆g同_ 5〜級酸， 1乙基〜3-曱氧基-2-哦啶酉同_5_羧酸， 1-二氟甲基_3_曱基_2_吡啶酮_5_羧酸， 二氟曱基-3-乙基-2-吡啶酮_5_羧酸， h曱氧基-2_ 口比啶酮_5·羧酸， ^乙氧基口比啶酮_5_羧酸， ^ 一氟曱氧基_2·吼啶酮繞酸， 氟曱基_3_曱氧基_2_吡啶酮_5_羧酸， 丙基-2-D比啶酮羧酸，等。 本發明化合物用作為藥物之用途可由下列藥理試驗獲 得證實。 將、、扁碼人ΝΡΥ Y5叉體之cDNA序列（參考國際專利 口尔 W096/16542)轉殖入表現載體 π〇ΝΑ3、pRc/Rsvp 維卓金（InVlt1·。㈣公司製造）及PCI咖（普明加（P】.omeg: 公司製造）。將如此所煜本i 所付表現载體藉陽離子性脂質方法ρ 國國家科學院議事錄5第<S4如斤n 弟84期，弟7413頁（ 1987年））轉 感染宿主細胞C〇S、7、Ώ τ 及LM(tk-)(美國菌種中心）等 314969 57 200407138 句後得NPY Y5受體表現， 由可表現ΝΡΥ Υ5受體之細胞所製備之膜樣本與試驗 化合物以及[1251]胜肽ΥΥ(ΝΕΝ製造）（20,000cpm)於檢定分 析緩衝液（25111]\4丁1^缓衝液，？117.4，含有1〇1〇]\4氣化鎂， ImM苯基曱基石黃醯氟，〇· ι〇/0枯草桿菌素（bacitracin)及0.50/〇 牛血凊白蛋白）於25 C共同培育2小時，然後經玻璃過濾 器GF/C過濾，使用含〇.3%BSA之5mM Tris緩衝液7.句 洗滌。測定玻璃過濾器上的濾餅之放射性。非特異性結合 係於1 // Μ胜肽YY存在下測a ° 社卜，則疋，測量試驗化合物對抗特 異性胜肽YY結合之50%抑制、曲— ?p制濃度（ic5。）（内分泌學，第ι31 期，第2090頁（1992年））。处田 結果顯示於表1。

314969 58 200407138 表1 化合物 IC5〇(nM) 實施例1 -1 2.8 實施例1-2 2.9 實施例1-5 3.8 實施例1-6 3.8 實施例1 - 7 2.7 實施例1-8 2.1 實施例1-9 1.5 實施例1 -11 2.3 實施例1-20 2.2 實施例1-21 2.7 實施例1-23 2.8 實施例1-25 2.9 實施例1-29 2.9 實施例1-39 2.6 實施例1-42 2.8 實施例1-45 2.8 實施例1-47 2.9 實施例1-53 2.5 實施例1-70 2.9 如上所示，本發明化合物強力抑制胜肽ΥΥ(ΝΡΥ類似 物）結合至ΝΡΥ Υ5受體。 藥理試驗2(對D-Trp34NPY-誘生進食行為之拮抗效應） 將長期導引套管（26號，長11毫米）以立體導引方式插 入至使用K他命（k i t a m i n e.) /摘拉辛（X y j a z i n e)(單次腹内投 藥74及1 1毫克/千克）麻醉之雄SD大鼠（7-8週齡，200至 59 3)4969 200407138 3 〇 0克）的第二腦至’並藉牙科用樹脂固定。導引套管之梢 端係位於前函門後方2.2毫米，頭蓋骨表面腹側8毫米， 且位於中線上。約經過1週的復元期後，D_Trp34NPY(NpY 類似物，1微克/0.4微升/頭，人工腦脊髓液含有〇〇5%牛 血清白蛋白）注射入第三腦室。試驗化合物懸浮於〇.5%水 性甲基纖維素溶液，於D-Trp34NPY投藥前2小時口服投 樂，以及於Ι>Τι·ρ:4ΝΡΥ投藥後2小時測定飼料消耗量。

結果顯示10毫克/千克本發明化合物可顯著抑制〇_ (投予第三腦室）所誘生的食物消耗量的增加。 藥理試驗3 (藥理學試驗上 試驗化合物係於空腹隔夜之彳欠土 文丨閉仪之條件下經口或經靜脈投予 雄SD大鼠（7至1〇週齡，200至彻克）。於指定時間利用 添加肝素之毛細管，由尾靜脈收集約⑽微升血液。血液 經離心（4t：，6,000 ，1〇 分 1 υ刀4里）獲付血漿。將3倍量 含内部標準品之乙醇添加¥ ° 。 加至血漿。混合物經攪拌，讓其於 -20 C放置20分鐘然後離心 — 、匕 1(M〇〇 Lp.m·，10 分鐘）。 藉LC/MS/MS分析上清液，血渡、^ ^ 之5式騃化合物濃度係使用 相對校準曲線測定。 結果顯示例如實施例w化合物之生物利用率為 94% ’以及其血漿之半生期為8 5小時。 腦 / 腦 m 液 試驗化合物經口或經靜脈 又丁雄⑷大机（7至]〇週 ι4、，200至4〇〇克），於指定瞎 ^ 、 、3於乙鱗麻醉之下，使用和 過肝素處理之注射器由腹主 工 動脈抓集全血。然後，切除頭 314969 60 200407138 ^膚二將牙科用30G針頭插入頸椎，再更進一步插入蜘蛛 其 $藉1耄升注射器經由連接至牙科用30G針頭的 =收集5〇至100微升腦脊髓液後，挖出腦部，離心血樣 部P m 2〇00 Γ.Ρ m·，1〇分鐘）獲得血漿。加入3倍量含内 化，> 之乙知，且絰攪拌。腦樣品添加2毫升水之後均 取出份均化物’加人3倍量含内部標準品之乙醇及 、：：於加入3倍量含内部標準品之乙醇後，攪拌腦脊髓 心心品於·2π放置2G分鐘，然後離心（代，12_ 1Q分鐘）°上清_ LC⑽⑽分析，經由使用相 物：Γ線之方法測定血激、腦、及腦脊髓液之試驗化合 物濃度。 '结果顯示於口服投華η n古Λ 服杈糸（1〇笔克/千克）後2小時，例如實 :二至7化合物於腦、腦脊髓液及血漿之濃度分別為2.48 -臧吴耳/克、（M^M及3.17“m。 =α)化合物可經口或經腸道外投藥，藉由調配成適當 二:二投予作為多種疾病之治療劑，該等疾病例如 :/血s病症如心絞痛、急'性或充血性心臟衰竭、心肌 梗基、高血壓、腎病變、 仆笙· + ^ 兒解貝異吊、血官痙攣、動脈硬 神枢神經系統病症例貪食症'憂營症、焦慮症、精 κ癲癇'癡呆、疼痛、酗酒、藥物戒 律障礙、精神分裂、記憶力受損、睡眠障礙、認知受損： ί谢疾病例如肥胖、糖尿病 '激素異[高膽固醇血症、 …症、痛R、脂妨肝等；生殖器或生殖病症例如不孕 症、早產、性功能隍礙耸田、， 、，月知迢病症、呼吸道病症、發 314969 61 200407138 =或青光眼m卜該等疾病例如為動脈㈣m m不足、雄性素過多症、多囊性嶋候群、多 正、月⑯㈣動力病症、肥胖 關換氣不足（皮可威金氏症候群（Piekwie]；.m、肥胖相 垂眠絕息、發炎、系統性血管發炎、丄 阻、支氣管收縮、酉凶酒、代謝症候群、阿茲海1素抗 臟肥大、左心室肥大、血中三酸 ’ ^〜 ^ 由S日過鬲、低HDL膽囡 -子、心血管病症例如冠心病（CHD)、腦血。 邊血管病、猝死等、膽囊病、癌症(乳癌、子丙中風。、周 腸癌）、。乎吸困難、高尿酸血症 ：呂胺癌、結 工月刀又才貝、下背痛、 麻醉風險增高等。供臨床使用，本 ^ 筚卜可垃☆ >、天4 1 ^ 化5物可於連同醫 Γ:Γ 添 配成為根據投藥模式之適當製劑後 杈樂。至於添加劑，可使用一般“j後 A丨， . 市配方之添加劑， 例如明膠、乳糖、嚴糖、氧化欽、殿粉、^ _ 基丙基曱基纖維素、羧基曱基纖維素、玉米澱曰、/二 白軟石蠟、偏矽酸鋁鎂、盔水磷 /又1、你晶虫鼠、 ,„、水鈣、样檬酸、檸檬 鈉、羥基丙基纖維素、山梨糖醇、聚山 ^ . g . 1 1 、 木糖醇脂肪酸酯、 2索貝㈣ys°rbate)u脂肪酸自旨、聚氧乙K化 “油、㈣基吼略咬，、硬脂酸鎂、輕質石夕酸酐、滑 ::植物油、节醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚燒二醇、環糊 精或羥基丙基環糊精等。 經由混合本發明化合物與添加劑製備之調配物包括例 :固體製劑(如鍵劑、勝囊劑、粒劑、散劑、检劑)；或液 亀K例如糖㈣、導注射劑)。此等製劑可根據 314969 62 200407138 樂配方業界小所周知夕4士 ^ 之技術调配。液體製劑可呈一種製劑 形式，該製劑於使用日矣、交妒斗、t ^ 、片 才/合解或懸浮於水或其它適當介質。 特別以注射劑為例，芒古成+ Λ 、 、一 右有所而，注射劑可溶解或懸浮於生 里ρ一水或葡萄糖’谷液’選擇性連同緩衝劑及保藏劑。 當本發明化合物於臨床使用時，當經口投藥時成人每 曰劑置為〇·01至100毫克/千克，且較佳0.03至1毫克/ 千克可一次同時投予或单八夕十，m。 , 丁次十刀夕劑投予；當經腸道外投藥 時’成人每日劑量為0.001至1〇毫克/千克，較佳請至 0·1毫克/千克’且更佳0.01至0.1毫克/千克可-次同時投 或平刀^ 又予’但投樂劑量及頻次將依據性別、年齡、 體重、症狀嚴重程度及種類，以及預定治療效果之範圍而 改變。 ‘、.、扣技衣之西師、被醫師或臨床醫師可輕易地決定及 處方預防、壓抑或停止疾病的進行所需之有效量藥物。 全部製劑含有m 100wt%，且較佳】〇至6“t% 本發明化合物’也含有其它治療有效化合物。 本發明化合物可組合其它代謝病症及/或飲食障礙有 用之治療劑使用。此種組合用藥之個別成分可於治療過程 中於：同時間分開投藥，或同時以分開劑型或單'组合劑 里才又:113此’需了解本發明涵蓋全部此等同時投藥或分 開投藥之用藥計畫’「投予」一詞須據此解譯。本發明化人 物與其它㈣病症及/或飲食障礙治療藥劑之組合範圍原° 則上包括任—種可用於治療代謝病症及/或飲食障礙之醫 樂組成物之任一種組合。 314969 63 200407138 糖尿病係由於夕重因素所引起，糖尿病大八 空腹狀態之血漿葡萄糖濃度升高(高血糖)為於；刀：、’’以 知兩型糖尿病··第！型糖尿病或稱作 丰〇 ° —般已 (μ)，該種病人製造之胰島素極糖尿病 辛，腩‘夸#,# $ # μ 未衣仏任何胰島 水夷島素係调即葡萄糖利用的激辛· n — 胰島素，甚至具有血中胰島素過高（血漿胰 ^ 尿病個體相同或甚至更高） …’辰-比非糖 尿病典型係藉注射投予外生：：二， 病#<堂恭里山「* ’生胰島素治療。但第2型糖尿 减性租气；即;/ ^素抗阻」，因此胰島素於主要胰島素敏 ==即於肌肉、肝臟及脂肪組織，刺激葡萄糖及脂 貝代。射之夕文果降低。g表I主^ 、-曲W + 夷島素抗阻但非糖尿病病人之胰島素 古 几丨且嘁血漿葡苟糖濃度不會升 阿° NIDDV[病人的血漿牍曲 π 胰島$〉辰度即使升高，也不足以克 頟者胰島素抗阻，結果導致高血糖。 "素抗阻的主要原因是受體結合缺陷，受體結合缺 二末完全明瞭。對胰島素抗阻，結果導致葡萄糖吸收之 /匕不足’於肌肉之葡萄糖氧化以及糖原的儲存降低，於 且織胰島素抑制脂肪分解不足，且肝臟製造與分泌葡 甸糖不足。 糖尿病病人接靖古 ,、， 寸，同孤糖或無法控制高血糖造成罹病率 增南以及過早死亡。μ 弟2型糖尿病出現心血管併發症之風 險增高，心血管併旅t 周邊血管病 乂症例如為動脈粥狀硬化、冠心病、中 、南血壓、腎病變、神經病變以及視網膜 風λ ^ ^ 〜 64 3]4969 200407138 病變。 非胰島素依賴型糖尿病也造成心臟肥大，特別左心室 肥大（DeVereUX，R· B.，循環，1 01 : 2271-2276 (2000))。 心臟肥大例如左心室肥大係由於心臟對長期壓力或容積過 載的反應。左心室肥大（LVH)之特徵為左心室室壁增厚， 包括左〜至的重I增加以及左心室的室壁厚度增加，定義 為左心室質量指數於男性超㉟131克/平方米體表面積，於 女性超過1〇0克/平方米體表面積（Savage等人， 研究，循環，75(1Pt2): 26_33 (1987))。 左心室肥大與心血管病的發生率增高相關，例如充血 性心臟衰竭' 缺血性心臟病、心血管病、死亡率及全部起 因之死亡率、摔死及ΦϋΙ。士、一 工、至肥大的退行與心血管病 風險降低有關。也發現左心室 八延仃病人之惟病率大於 左心室肥大退行病人。 目前左心室肥大的治療々. 縻匕括非樂理性介入，例如減 重、限制鈉攝取量以及有氧 成 、動可減少左心室質晉 (GhabJ.K.等人，美國老人心 、 _ 予期刊，6: 38-49 (1997))。 許夕有胰島素抗阻，但尚未出現第2型糖尿病病 有出現代謝症候群風險，代謝症候群…， 島素抗阻症候群、或多重代1 症候群、胰 性受損之前的5到10年與多 良出葡蜀糖耐 匕方所旦的讲+ > 厅、不平衡’結果導致内臟

m· t p i 胰島素抗阻以及高脂血症有H

(Bjorn stop，P，，糖尿病研究之产一。 硐W Ό p XT ’IL 订觀點’編者 Bel fore，F，

Bergma】” R. N.，及 M〇linath . •..，糖尿病前線，Base]， 3]4969 65 200407138

Karger ’ 12 : 182-192 (1993))。同理 ,. 代5射症候群係以胰 島素抗阻連同腹部肥胖、血中胰島冬& ^ $過焉、高血壓、低hdl 以及高VLDL為其特徵。雖然代謝 一 1买群的多種組成元體 間之因果關係尚待證實，但胰島辛軲 京抗阻顯然扮演重要角色 (Requen，G.M·，等人’新英格蘭醫藥期刑334: 374_381 (1996); ；-P·’ #人’新英格蘭醫藥期刊334: 952-957 (1 996) ； Wajchenberg ^ B I , ^ , • · 寻人，糖尿病/代謝

綜論1〇: 19_29 (1994))。代謝症候群病人無論是否已經發 展成糖尿病，皆有出現上列心血管併發症的較高風險。也 發現左心室肥大與代謝症候群間相互關聯（MMas，r·等 人，循環，90: 928-936 (1997); Lind，L•等人，高血壓期 刊 I 3 : 433-；3 8 (1 995) ; Pa〇lisso，G 等人，美國高血壓期 刊，10 : 1250-1256 (1997)) 〇 糖尿病係使用多種治療劑治療，糖尿病治療劑包括騰 島素敏化劑例如PPAR 7激動劑，例如格利他宗類 (glitazones):雙胍類；蛋白質酪胺酸磷酸化酶]b抑制劑； 一肽基肽酶IV抑制劑；膜島素；擬胰島素作用劑；續酿 脲類，梅格利提奈類（meg 1 itinides) ; α -葡萄糖苔水解酶抑 制劑；以及α -殿粉酶抑制劑。 經由投予續酿脲類（例如托布他麥（to] but amide)及格 利皮采（glipizide))或梅格利提奈類增加血漿中胰島素之濃 度，其可刺激胰臟/5細胞分泌更大量胰島素，及/或當磺醯 脲類或梅格利提奈類變無效時經由注射胰島素，提高血毁 胰島素濃度，結果導致胰島素濃度夠高而可刺激胰島素抗 66 314969 200407138 阻組織。但可能造成血滎葡萄糖濃度過低的危險，由於血 衆胰島素濃度更高可能出現胰島素抗阻增加的危險。雙胍 類提高胰島素敏感度，結果可略為構正高血糖。常使用美 弗明(Metformin)單-療法治療肥胖，及/或血脂異常的第、2 型糖尿病病人。使用美弗明無法產生適當反應，”接著 係使用磺醯脲類、噻唑啶二 # —,』 娟胰島素、或、α匍萄糖 母抑制劑治療。但兩種雙胍類亦即芬弗明（Phenf〇rmin) 及吳弗明(metf〇rmin)分別誘生乳酸中毒及。惡心/腹蕩 萄糖郎每抑制劑例如阿卡波斯（acarb〇se)係經由延遲葡萄 ;:腸k之吸收七揮功效。α殺粉酶抑制 原旦藉酵素分解成為麥芽糖，#此也降低生物可利用的才= 里 〇 格利他宗類也稱作為噻唾咬二酮類（亦即5_〒基嘻。坐 °疋:2,4-二0同類)是—種較為晚近說明之用於改善多種第2 型糖尿病症狀具有新藉作用 从… 禎作用核式可能之化合物類別。此種 :利，類藥劑用於若干第2型糖尿病動物研究模式，； η心及月曰肪組織的胰島素敏感度，結果 ν致㈣糖血激濃度升高完全獲得橋正’而未發生低也果 糖。目前格利他宗每方〜市 ' / ^、^ '、 上出售作為過氧體增生劑活化 受體（PPAR) r亞型激動劑。 d活化 , 7 /放動作用一般相传可 獲得使用格利他宗觀察得之。 發展用於治療第破α度改善。更新穎的 A PPAR 尿病及/或血脂異常…R激動劑 、7及0亞型中之—或多種亞型之激動劑。 以用PPAR7激動劑治療糖尿病造成心藏肥大、咬 314969 67 200407138 〜臟重里加重。近來亞凡第亞（Avandiax羅西格利他宗 (rosigHtazone)順丁稀二酸鹽）之經過放射性標記之版本， 此乃一種PPAR 7激勤添丨丨γ ;十， 敦勤“私不病人可能出現體液的積聚以 及容積相關問題例如水腫及右^ κ Ν膛及充血性心臟衰竭。PPAR γ激動 劑治療關聯之心臟肥大典型係藉停止使用附尺治 理。 弟2 糖尿病的治痛^曲jxji I ,, ]〇縻典型也包括運動、體重控制以及 飲食控制。雖然運動以及減少旦 ， 夕乍入艮的熱置攝取可大為改善 糖尿病病情’但此種虛理古— 禋爽理方式的病人順從性極低，原因在 於根深柢固的久坐不動的哇 _ 个勒扪生活杈式以及飲食過量，特別是 含：高量飽和脂肪的飲食消耗過量，造成此種處理方式的 順從性極低。減重且增加運 ^加連動！對大部分糖尿病病人皆有 困難。 疋葡萄糖的恆定異常也與肥胖、高血塵、以及脂質、脂 …j及阿朴月曰蛋白（ap〇iip〇pr〇tein)代謝的變化有關。 肥胖提南胰島素抗阻的可 」此 肢重的增加將造成胰島素抗 阻的可能增高。因Λ，葡萄糖的恆定、脂質代謝、肥胖及 ::壓之治療性控制對糖尿病的臨床管理與治療上具有關 鍵重要性。 舌肥胖定義為體重超過理想體重的20% ’是西方社會的 健康隱憂。估計美國約有…百萬成人屬於過重或 、肥胖係由於熱量的攝取對能量的耗用比例增高，結 ，：成正此！平衡的結杲1節食物攝取與體重平衡的分 十層面的因素尚未完全明瞭[Β _等人，生物化學期刊 314969 68 200407138 270 (27)’ 1 595 8 (1995); F· Lonnquist 等人，自然醫藥 1(9)， 950 (1995)]。雖然造成肥胖的遺傳學因素及/或環境因素尚 未兀全明瞭’但已經識別出數種遺傳因素。 流行病學研究顯示過重與肥胖程度增加是餘命縮短的 重重預測因子。肥胖造成多種健康問題，或使健康問題惡 化，肥胖係獨立或關聯其它疾病而引發健康問題 關 聯的醫藥問題可於gH舌& β ^ 了月匕厫重而威脅生I，包括第2型糖尿病、 间血堅、血漿胰島素濃度升高、胰島素抗阻、血脂显常、 =二、：宮内膜癌、乳癌、攝護腺癌、腎癌及結腸癌、 月節Ρ人，及系統併發症例如阻塞性睡眠絕 動脈硬化、心臟病、、、々斤峰声# %、、，〇石 p G白妙_ ^即律異常以及心律不整（K〇Pelman’ Ρ· σ· ’ 自然 404，635_6 2〇 群、心臟肥大，特別#h、、〜 胖也造成代謝症候 肌梗爽 右心 。工U至巴大、早天，以及中風、心 肌梗基、充血性心臟衰竭、 病率增高。 扃及禅死的致死率及罹 腹。Μ巴胖造成冠心病風險更增高，以及且有盆它 重大風險因子··高血壓、成年期發 --項 脂肪（脂質）濃度過古〃水病、以及血中 部肥胖與葡萄糖不耐症、 -此寺風險。腹 通曰過南以及其它與代謝性症候 〒一馱甘油 密切關冑，X症候群相門' Μ )相關的病症有 白（HDL)濃度降低、 开π、同岔度脂蛋 及極低密度脂蛋白rvrm、、曲洽 (Μ—等人’糖尿病，2_，49 :)，辰度升高 肥胖及肥胖相^、帛、Λ >888)。 病症例如糖尿 314969 69 200407138 少食物的攝取或增加運動量因而增加能量的支出來減輕體 重加以處理。持續性減輕5%至10%體重顯示可改良肥胖 關聯病症如糖尿病，可導致肥胖相關病症的改善，肥胖相 關病症例如為糖尿病、左心室肥大、骨關節炎及肺功能障 及心臟功能障礙。 治療肥胖用之體重減輕藥物包括歐利斯塔（orlistat) (Davison，Μ. η 等人（1999)JAMA 281 : 235一42)，德芬富 拉明（dexfenfluramine)(Guy Grand，B 等人 5)西布查明（silbutramine)(Bray，G. A 等人（1999) 月胖研九 &· 189-98)及芬特明（phentermine)(D〇uglas，A.等 (一）國IV'肥胖期刊7 : 5 9 1- 5)。但此等藥物以及減肥藥 物的副作用造成其使用上受限制。德芬富拉明由於可能引 ^臟瓣朕病因而被要求撤出市場；歐利斯塔有胃腸道副 作用的限制，以及西布查明的使用受到其心血管副作用的 限制’其副作用曾經導致死亡病率報告，目而於義大利的 市場被禁用。 糖尿病」一阔用於此處包括胰島素依賴型糖尿病（亦 即IDDM，也稱作第丨 _ 弟1 1糖尿病）及非胰島素依賴型糖尿病 (亦即NIDDM，★從从μ。 冉作弟2型糖尿病）二者。本發明组成物 了用方；弟1型及裳0 ^fl] Jilt 1=3 糖尿病二者。該組成物用於治療第 2型糖尿病特別有 _ , . ^ 本务明組成物也可用於治療及/或預 防妊娠糖尿病。 w 糖尿病的治療表 播尸广" 、又予化合物或本發明之組合來治療 總'嚴病。治療纟士 I ^ μ ' ° 、為使葡萄糠濃度升高之個體的葡萄糖濃 314969 70 200407138 度降低。另—項治療結果使 素濃度下降。g „ -Λ ^ ^ $展度升南的個體的胰島 高之個體白Lr 果為使血裝三酸甘油醋濃度升 固醇-的们…夂甘油S旨下降。另-項結果為使L D L膽 口知间的個體之U3L膽固醇 HDL g] M , 另—項治療結果為使 造口知展度低的個體之HD]L膽 理4士 | α日丄 吁7τ问。另一項處 、、α 係鈇向胰島素敏感度。另一項卢 a y 萄播；、把里、、、口果係於患有葡 果使胰島：::個!削葡萄糖的耐受性。又另-項處理結 阻下降：几阻柘加或胰島素濃度升高的個體的胰島素抗 糖尿病的預防表示將本發明化合物或組合投予有需要 的個體來預防糖尿病的發作。 ；予有而要 用於此處「黑厭 ^ _ 古 _ 土」6司表不特發性高血壓或原發性 -[，馬血壓的起因為未知，或高血塵係由於多 引起’例如心臟及血管二者的變化所引起；以及繼 X同血屋’繼發性高血塵的起因為已知ο繼發性高血麼 的起，包括(但非限制性)肥胖；腎臟病；激素障礙；使用 某些藥物例如口服避孕藥、皮質類固醇、環孢靈 (cycl〇sp()1】n)等。「高血壓」一詞涵蓋收縮壓以及舒張壓二 者皆升南的高血壓，以及單獨收縮壓高血壓，其中只有收 紐壓升南至大於或等於140毫米汞柱，而舒張壓係低於9〇 毛米水柱。一項治療結果為使高血壓個體之血壓下降。 血脂異常或脂質代謝的障礙包括多種疾病，該等疾病 饪以一或多種脂質（亦即膽固醇及三酸甘油酯）、及/或阿朴 脂蛋白（亦即阿朴脂蛋白A、B、〇及£)及/或脂蛋亦即、 314969 71 200407138 由脂質與阿朴脂蛋白形成的巨分子複合物，讓脂質可於血 I循環，例如LDL、VLDL及IDL)之濃度異常為其特徵。 南脂血症與脂質、LDL及VLDL膽@醇及/或三酸甘油酿濃 度兴#增向有關。 ^ 古D ’症候群」 _ — .........7 “瓜狀叶，係於國冢膽 固酉子教育計晝專家評審對成人高血中膽固醇的檢測、評比 f治療之第三次報告（ΑΤΡ-ΠΙ)。E· s. F〇rd等人，JAMA，

第287(3)期，2002年1月16日，356-3 59頁。簡言之，若

、有項二種或二種以上的症狀，則該個體被定義為 ”有代.射症候群：異常肥胖、血中三酸甘油酯過高、hDL 膽固醇過低、高血壓及高空腹血漿葡萄糖。各症狀標準定 義於 ΑΤΡ-ΐπ。 用於此處「左心室肥大」（LVH) 一詞包括三種類型的 左心至肥大，其已經基於左心室質量指數（LVM卜左心室質 里（克數）除以體表面積（平方米））以及相對心室壁厚度 (RWT 2χ後壁厚度/左心室端舒張直徑）加以識別。同心 LVH典型例如為左心室質量指數=144以及相對壁厚度 = 〇·52 ;偏心LVH典型例如為左心室質量指數以及相 對壁厚度=〇·38 ;以及同心左心室重新模式化典型例如為 LVMI — 93以及相對壁厚度=0.49。正常LVMI典型為85， 以及正常RWT約為〇.36。患有同心左心室（LV)重新模式化 病人的心血管風險係介於具有正常左心室結構病人與患有 左心室肥大病人中間。 治療糖尿病且同時減低心臟肥大或左心室肥大的結果 314969 72 200407138 為〜至戶' 虽的減/ /〇療糖尿病且同時減低心臟肥大或左 〜至肥大的另員、、、。果為心室質量增加速率的降低。治療 糖尿病且同時減低心臟肥大或左心室肥大的另一項結果為 〜至土厚度的減/冶療糖尿病且同時減低心臟肥大或左 心室肥大的另一項結果為心室壁厚度增加速率的降低。 肥胖」 5司用於此處係指一種體脂過量的情況 肥 胖係基於身體質量指數（BMI)來定義，βΜΙ係以身體平方 米的體重（千克/平方米）運算。「肥胖」表示健康個體具有 身體質量指數(BMI)大於或等於3〇千克/平方米的情況，或 患有至少一種合併症個體之BMI大於或等於27千克/平方 米的h況。肥胖個體」係指健康個體具有身體質量指數

(BMI)大於或等於3〇千券 ^ A 丁兄/平方米’或至少有一種合併症個 肢”有BMI大於或等於27千克/平方米。「肥胖風險個體」 係指其它方面皆健康的個體具有ΒΜΙ& 25千克/平方米至 小於3 〇千券/ ifL古4^ 1, . 凡十万木，或患有至少一項合併症個體具有 BMI為25千克/平方米至小於27千克/平方米。 於亞洲觀察到較低身體質量指數（BMI)者發生肥胖相 關風險之：古 ,._ . 、 曰呵。灰亞洲國家包括日本，「肥胖」表示一種情 ;兄 ? 一呈 , ^ ΜΙ大於或等於25千克/平方米之個體至少有 一種肥胖續a Λ 、、 ' —ϋ生的5併症或肥胖相關合併症，其需要減輕體 重或藉減知；^h t 一 &肢重來改進。於亞洲國家包括日本，「肥胖者」 有BMI大於或等於25千克/平方米之個體苴呈有 至少有一， "月 ^ 種肥胖誘生或肥胖相關合併症，其需要減輕體重 5又籍減輕辦| , 肢重來改善，個體。於亞太地區，「有肥胖風險個 314969 73 體」表示BMI大於丄， 、 千克/平方米至小於25千克/平方米 的個體。 衣此處肥胖」一詞涵蓋全部前述肥胖之定義。 肥胖誘生的合併症或肥胖相關的合併症包括（但非限 制性）糖尿病、非赌i , 非胰島素依賴型糖尿病（第2型糖尿病）、肥 胖相關糖尿病、葡翁播/ 主 > 葡甸糖耐性受損、空腹葡萄糖受損、胰島 素抗阻症候群、血脂豈 ^ _ ”吊、鬲血壓、肥胖關聯之高血壓、 咼尿酸血症、痛q 厂届風虺心病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠絕 息症候群、皮可诸冬# 、、 風氏症候群、脂肪肝；腦梗塞、腦血栓、 過渡性缺血性發作、吾 一 月科病症、變形性關節炎、腰痛、月 經不順及不孕症。转κ丨丨 、 β併症包括··高血壓、高脂血症、 血脂異常、葡萄糖不耐症、、、1^ 」屁、血官病、睡眠絕息、糠尿病 及其它肥胖相關疾病。 肥胖及肥胖相關症狀 _ 、勺>口療表示將本發明化合物或矣且 合投予肥胖個體來減少或維持肥胖個體的體重。此種治療 結果，相對於恰在投予本發明化合物或組合之前之個體髀 重’可減輕肥胖個體體重。另一項治療結果係防土先“ 即食、運動、或藥物治療而減輕的體重重新恢復。另—項 治療結果係減少肥胖4日pq 、 f相關疾病的發生率及/或嚴重程度。治 療可適當導致個體食物或兵 曰 A 4 I攝取的減少，包括總食物攝 取量的減少，或食物中牯中 寸疋成刀例如碳水化合物或脂肪攝 取量的減少；及/或抑制M甚 1利S養素的吸收；及/或抑制代謝速

率的降低；以及導致有雲I 3而要的病人之體重減輕。該項治療 也可導致代謝速率的改— \> 例如代謝速率的增高而非抑制 314969 74 200407138 代謝速率的降彳氏 ―、 低或頜外仍可抑制代謝速率 或將正常因髅舌4、1 3 I千日〕I牛低，及/ 且重減輕造成的代謝抗阻減至最低。 肥胖與肥胖彳目_症的職表 組合來減少或绐姓士 ， J 4 乂 Θ化合物或 —、，，持有肥胖風險個體的體重。一項預防处杲 係比較恰於投予本發明 、頁防-果 輕有肥胖風險個體的雜曹另 個體的體重，減 飲食、運動…勿、=“預防結果係防止先前因 力次本物治療而減輕的體重再度回復體重。 :預防結果係於有肥胖風險個體開始發生肥胖前投予治 療，來預防肥胖的# 個，…" 項預防結果係於有肥胖風險 個to開始肥胖前投子、、Λ、恭 予…療末減少肥胖相H症的發生及/ 病症嚴重程度。此外，若治療係始於已經患有肥胖 的個體，則此種治療可^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 亞 卜 贫」丨万止肥胖相關病症的發生、進行或 :化，此等肥胖相關病症例如（但非限制性）為動脈硬化、 :二型糖尿病、多囊性印巢病、心血管病、骨關節炎、皮 胃:丙症㈤血壓、胰島素抗阻、高膽固醇血症、血中三酸 甘油S旨過高及膽結石。 動脈粥狀硬化」-詞用於此處涵蓋醫藥相關業界執 業诸師：辨識且了解的血管病及病症。因此動脈粥狀硬化 g病、旭心病（也稱作為冠狀動脈病或缺血性心臟 病）知血官病及周邊血管病皆為動脈粥狀硬化的臨床表 ::因而皆涵蓋於「動脈粥狀硬化」或「動脈粥狀硬化病」 n療有效量抗肥胖劑組合治療有效量抗糖尿病劑所 成的κ物可用來預防或減少可能發生冠心病、腦血管 ;5' 1歇丨生跛行之發生風險或復發。冠心病包括CHD死 314969 75 200407138 亡、心肌梗塞（亦即心臟併發症）及冠狀血管成形術。腦血 管病包括缺血性中風或出血性中風（也稱作腦血管意外）及 過渡性缺血性發作。歇間跛行是一種周邊血管病的臨床表 徵。「動脈粥狀硬化病」一詞用於此處意圖涵蓋冠心病、腦 血管病及歇間跛行。預期先前曾經發生一次或多次非致命 性動脈粥狀硬化併發症之病人為此等病復發之可能病人。 晝夜節律影響多項生理參數：休息_活動週期、睡眠_ 醒覺週期、體溫、激素濃度的節律、一般性生理的擺盪等。 當此等參數與生理時間不同步時，發生晝夜節律不平衡， 可能影響生理、工作表現以及情緒。本發明可用於例如預 防或治療畫夜節律相關疾病以及跨越時區旅行造成的精神 及肉體病症以及輪班之工作造成的精神.及肉體病症。 另一具體實施例中，本發明提供一種於喃乳類預防或 治療晝夜節律病症及方法，料病症包括時區變化（時差） 症候群、輪班工作之睡眠障礙、睡眠時間延遲症候群、睡 ::間？早症候群以及非24小時睡-醒病症，該方法包含 對自礼類投予有效量之本發明化合物。 另-具體實施例中’本發明提供一種於睡_醒週 之後於個體縮短恢復常軌時間（回到晝夜韻律的正常常夕 軌，與周圍環境的明暗週期同步 量本發明化合物。 )之方/去包含投予個體適 …另—具體實施例中’本發明提供一種於旅 哺礼類）減輕時差之方法，包含 _ ··’、 用量之本發明化合物。本If; W者投予可增加清醒 月丑戶'施例之目的係輔助身體調 314969 76 200407138 正生理適應跨越數個時區時的睡眠及進食障礙。 —二—更佳具體實施例中，本發明提供一種於個體重新 4晝夜時鐘來匹配個體目前的活動/睡眠週期之方 =:例如將工作者由白班改成晚班，反之亦然，包含對個 月豆投予適量本發明化合物。 ^ 睡二：：一步係有關使用本發明化合物來提升或改善 用途民：她及治療哺乳動物之睡眠病症與睡眠障礙之 眠的维： 發明提供一種經由提升睡眠效率，增強睡 民的、准持而提升或改良睡眠品質之方法。此外， i、一種於哺乳類預防及治療 x ^ 眠病症與睡眠障礙之方法， 盖包：投予本發明化合物。本發明進-步提供-種提二改 二垂:品質以及提高睡眠效率與睡眠維持之方法。本發明 治療睡眠病症’包括睡眠開始與睡眠維持‘ DIMS」），DIMS的起因可能是由於精神生理起因， τ月匕由於精神病症（特別焦慮症所造成），由於藥物以及酉凶 酒以及藥物與酒精的濫用所 八 : 如α π 5丨起（彳寸別於戒斷階段）、兌立 期發作之應S、夜間肌強直、無休腿以及 ^里 非特異性REM障礙。 、老人之 本發明對個體提供下歹,m # 丄/ R σ口貝相關的好I - 個體睡眠時間除以個體嘗試睡眠時間之計 、教 值增加；睡眠延遲（入睡所 出之數 季查々勃的、ώ + ·旧、 門）的減少；睡眠期間醒 人數的t ’取初開始睡眠後清醒時 …自 量的增乡；REM目垂目民數量盘 /厂〜睡眠 間及發生率增力'-一 IS Γ加；_睡眠時 奴的減少；慢波睡眠（亦即 314969 77 200407138 第3期或4期睡眠）之翁旦 曰纟 數里及百分比的增加；第2期睡眠之 置與百分比的增加；醒轉次數的減少， 民之 的減少；白晝清醒時間 ’月辰-生r人數 0 θ加，以及睡眠維持的升高。由 :發明可提供之二次效果包括認知功能的提升二有： =力的增加。「提升睡眠品質之方法」—詞表示—種方法， /、於個體造成的效果係與睡 限制性）與前文定義之睡眠1提升料升有關，包括（但非 Ϊ眠口口貝棱升交互關聯的效果。 本發明進一步可用w 勺并 i 、 、 /、/α療睡眠病症與睡眠障礙 ι括下列睡眠相關問題：失 BS - „ ΗΠ ^ ^ 民過度、睡眠絕息、嗜 民、仪間肌強直、咖睡眠中斷、時差 眠障礙、睡眠困難、夜間巩 " 者的睡 目關失眠或心顧緒障礙相關失眠、睡眠相：症 (類睡症”以及夢遊及尿床以及老化伴隨的睡眠病症。睡 眠病症及睡眠障礙通常係以開 獲得具有安眠或足夠睡眠為其特徵^維持睡眠困難，或 此外，某些藥物可能造成Rem睡眠減少為其副作用， ==Γ該等類型之睡眠病症。本發明也具有治 療下列症料的效果’例如纖維肌痛，纖維肌痛表現為睡 眠無法恢復體能以及肌肉疼痛； ^ ^ 眠、、、巴息’睡眠絕息與 睡眠中的啤吸障礙有關。熟諳技藝人士顯然易知， 非僅限於睡眠病障及睡眠障礙，同時也可應用^ 因睡眠品質下降所導致的情況。 、” 本發明亦係關於此等情況之治療與預防，以及開於本 發明化合物、其組合物及组成物用於製造此等情況七台療 314969 78 或預防用藥之用途。 淹本發明中，較佳哺乳動物個體為人類。雖然本發明可 應用於老人及年輕人，但參現用认土 老人的料較大。此外， 1 ：：本發明可用於促進健康人的睡眠，但本發明用於提升 '“睡眠病症或睡眠障礙病人的睡眠品質特別有助益。 本發明組成物可與其它痣、片 届症之>σ療、預防或控制用藥 組合使用，該等病症例如為古 ’、 ^ 马呵血壓、肥胖相關高血壓、高 血壓相關病症、心臟肥大 、 職人左心至肥大、及代謝症候群， 以及包括該組成物之化人从女 。物有用的肥胖及肥胖相關病症。 此等其它藥物可藉常用途徑以及常用劑量投予，因此可盘 本發明組成物同時或循序投予。當本發明組成物與一或多 種其它藥物同時使用時，以含有此等其它藥物及本發明组 成物且呈單位劑型之醫藥組成物為佳。但組合治療也包括 本發明組成物以及一或多種其它藥物係以不同重疊用法用 里杈浓之〜療。也預期當組合一或多種其它活性成分使用 時，本發明組成物及其它活性成分可以比個別使用時之劑 里減^。如此，本發明之醫藥組成物包括除了本發明之組 成物外含有一或多種其它活性成分之醫藥組成物。 可組合本發明組成物投藥之其它活性成分，以及可分 開或與同一醫藥組成物投予之其它活性成分包括（但非限 制性）： (a)抗糖尿病劑例如（〇ppAR 激動劑如格利他宗類（例 士西才口利他示（c i g 1 i t a ζ ο n e)，達格利他宗（d a. r g j i t a ζ ο n e);印 格利他宗（englhazone);伊沙格利他宗（isagl】taz〇ne) 79 314969 200407138 (MCC-5 5 5)；皮歐格利他宗（pioglitazone);羅西格利他宗 ， （rosiglitazone);佐格利他宗（troglitazone) ; BRL49653 ; CLX-0921 ; 5-BTAD 等），及 GW-0207、LG-100641、及 L Y - 3 0 0 5 1 2等，（i i)雙脈類例如布弗明（b u f 〇 rmin);美弗明； 及芬明弗等；（iii)蛋白質酪胺酸磷酸化酶-IB(PTP-IB)抑制 弹J ’（iv)·醯脲類例如艾西托沙麥（acetohenmide);克洛普 帕麥（chlorpropamide);待亞必内斯（diabinese);葛利班克 拉麥（glibenclamide);格利皮采（giipizide);格來布來 鲁 （glyburide);格來美來（giiniepiride);格利拉采 (gliclazide);格利偏太（glipentide);格利奎東 (gliquidone) ’ 皮利索拉麥（giis〇iarnide);托拉查麥 (tolazamide);及托布他麥（t〇lblltamide)等；（v)梅格利提齐 類例如雷帕格利奈（repaglinide)、及納提格利奈 (nateglinide)等·’（vi)a-葡萄糖苷水解酶抑制劑例如阿卡波 斯；阿迪波辛（adiP〇sine);卡格利波斯（camigHb〇se);伊米 格利塔（emiglitate);米格利托（miglit〇1);瓦格利波斯’、 _ (vogllbose) ’ 普拉迪麥辛（pradimicin)-Q ;沙波史汉'、丁 (salbostatin) ； CKD-711 ; MDL-25 ； MDL-73 94^· u ,

斤 ，），及M〇R 1 4等；（Vii) α -澱粉酶抑制劑例如天達密斯塔 t (tendamistat)、翠斯塔汀（trestatin)及 αι_36 么 寸，（viii)膦 島素分泌類似物例如林諾格來（lin〇gliride);及 等，（]x)脂肪酸氧化抑制劑如可洛莫西（cl〇m⑽丨r)及艾托“ 西（etomoxiO等；（>〇八2拮抗劑例如米達格利佐 乂七旲 ㈤dagHzole)·’伊沙格利朵（isaglid〇】e):德利格利朵 314969 80 200407138 (dedglidole);伊達左山（idaz〇Xan);依洛克山（ear〇xan); 及富帕洛山（fluparoxan)等；（xi)胰島素或擬胰島素作用劑 例如必歐塔（b1〇ta)、LP-100、諾瓦拉皮（n〇varapid)、胰島 素德提米（detemiO、胰島素利斯普羅（Hspr〇)、胰島素格拉 將（glargine)、胰島素鋅懸浮液（長效及超長效）；Lys_pr〇 胰島素、GLP-l(73-7)(促胰島素激素）及 等；（xii)非噻唑啶二酮類例如JT-5〇1及法袼利塔查 (farglitazar)(GW-2570/GI-262579)等；（xiii)ppARa/r 雙重 激動劑例如 MK-0767、CLX-0940、GW- 1 536、GW1929、 GW-2433、KPP-297、L-796449、LR-90 及 SB 219994 等； (xiv)其匕胰島素敏化樂物；以及（χν) VpAC2受體激動劑； (b)脂質下降劑例如（i)膽酸隔離劑如消膽胺 (cholestyramide)、可雷西維倫（c〇lesevelem)、可雷斯提普 (colestipol)、交聯葡萄聚糖之二烷基胺基烷基衍生物；可 雷斯太（Colestide);洛可雷斯特（L〇Ch〇lest);及奎斯川 (Questran)等；（11)HMG_c〇a還原酶抑制劑如亞托瓦史塔汀 (at〇rvastatin)、伊塔瓦史塔汀（itavastatin)、富瓦史塔汀 (fhvastatin)、洛瓦史塔汀（1〇vastatin)、普拉瓦史塔汀 (pravastatin)、利瓦史塔汀（rivastatin)、洛蘇瓦史塔汀 (losuvastatin)、辛瓦史塔汀（simvastatin)及 zd-4522 等；（⑴） HMG CoA ΰ成抑制劑；〇v)膽固醇吸收抑制劑如固燒醇 酯類、召-麵固醇、固醇糖苷類例如提奎塞（tjqueside广以 及吖丁。疋i同類例如伊日提米等；（、,）醯基輔酶a 一 膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑例如阿瓦西米 314969 81 200407138 (avasimibe)、伊富西米（efiucima)、KY505、SMP 797 等； (vi)CETP 抑制劑例如 JTT Μ、托塞采皮（t〇rcetrapib)、cp 532,632、BAY63-1249、SC 591、SC 795 等；（vii)角笑稀 合成酶抑制劑；（viii)抗氧化劑例如普布可（pr〇buc〇1)等； (ix)PPAR α激動劑例如貝克洛法瑞特（becl〇fibrate)、本查 法瑞特（benzafibrate)、塞普洛法瑞特（cipr〇fibrate)、克洛 法而知·（clofibrate)、伊托法瑞特（et〇nbrate)、芬諾法瑞特 (fenofibrate)、珍卡賓（gemcabene)、及珍法布奇 (gemfibrozU)、GW 7647、BMl7〇744、ly5i8674;及其它 纖維酸衍生物例如亞多密（Atr〇mide)、洛皮德（L〇pid)及翠 可（Tricor)等；（x)FXR 受體調節劑例如 gw 4〇64、sr i 〇3912 等；（xi)LXR 受體例如 GW 3965、丁 9〇i3i37 及 χτε〇ΐ79628 等；（χϋ)脂蛋白合成酶抑制劑如菸鹼；（xiii)腎素血管張力 素系統抑制劑；（xiv) PPAR 5部分激動齊丨；（χν)膽酸再吸收 抑制劑例如 BARI 1453、SC435、pHA38464〇、ss92i、Αζ〇 7706等；（XVi)PPAR(5激動劑例如㈣㈠川及gw59〇735 等；（χνΠ)三酸甘油自旨合成酶抑制劑；（χνιη)微粒體三酸甘 油西旨轉運（MTTP)抑制劑例如印利塔皮（inpiitapide)、[Μ ⑻、及CP3侧等；(Χ1Χ)轉錄調節劑；㈣角董稀環氧 化酶抑制劑；㈣低密度月旨蛋白（ldl)受體誘導劑； 血小板凝集抑制劑；（Xxili)5-L〇 < FLAp抑制劑；以及（叫 菸鹼受體激動劑；及 ⑷抗高血壓劑例如⑴利尿劑如噻嗪類（th]azid叫包括 克洛沙利東（chlorthaHdone)、克洛塞查（chi〇rth】az]de)、待 3]4969 82 200407138 克洛芬納麥（dichlorphenamide)、海多富美夷杳 (hydroflumethiazide)、印達帕麥（indapamide)、及海多克洛 塞查（hydrochlorothiazide);迴路利尿劑例如布米他奈 (bumetanide)、伊沙克里尼酸（ethacrynic acid)、來適泄 (furosemide)、及托泄麥（torsemide);鉀節制劑例如阿米洛 來（amiloride)及查安特林（triamterene);以及酸固酮拮抗劑 例如安體舒通（spironolactone)、艾皮利諾（epiren〇ne)等； (η) /5 -腎上腺素遮斷劑例如亞西布托洛（acebut〇1〇i)、亞天 諾洛（atenolol)、貝他索洛（betaxolol)、貝凡托洛 (bevantolo)、必索普洛（bisoprolol)、波平多洛 (bopindolol)、卡 & 洛（carteolol)、卡維第洛（carvedil〇l)、 西利普洛（celiprolol)、伊斯莫洛（esiT1〇1〇：1)、印第諾洛 (indenolol)、梅他普洛（metaprolol)、納多洛（nad〇l〇l)、内 必瓦洛（nebivolol)、偏布托洛（penbutol〇1)、平多洛 (pindolol)、普潘諾洛（propan〇i〇i)、索塔洛（s〇tai〇1)、特塔 托洛（tertatolol)、提利索洛（tiliso]ol)、及提莫洛（tim〇1〇1) 等；（iii)鈣通道遮斷劑例安洛迪平（aml〇dipine)、亞拉尼迪 平（aranidipine)、亞茲尼迪平（aze】nidipine)、巴尼迪平 (bainidipine)、本尼迪平（benidipine)、貝利迪（bepridil)、 西納迪平（cinaldipine)、克雷維迪平（clevidipine)、第提亞 珍（d i 11 i a z e m)、伊弗尼迪平（e ^ 〇 n丨d i p i n e)、菲洛迪平 (f e 1 o d i p i n e)、葛洛帕米（g a 11 〇 p a 丨])、伊斯拉迪平 (isradipine)、拉西迪平（]acjdipine)、西米迪平 (]e】n i 1 d 1 p i n e)、勒卡尼迪平（1 e】· c a n丨d i p丨n e)、尼卡迪平 83 314969 200407138 (nicardipine)、尼費迪平（nifedipine)、尼瓦迪平 (1111¥&(1丨口丨116)、尼莫迪平（11丨1110(^卩丨116)、尼索迪平 (nisoldipine)、尼村迪平（nitrendipine)、馬尼迪平 (manidipine)、普尼迪平（pranidipine)、及維拉帕米 (verapamil)等；（iv)血管張力素轉化酶（ACE)抑制劑例如本 納齊晋利（benazepril);卡托普利（captopril);西拉齊普利 (cilazapril);德拉普利（delapril);伊納拉普利（eriaiapril); 弗辛諾晋利（fosinopril);伊米達普利（imidapril);洛辛諾普 利（losinopril);莫克西普利（moexipril);奎納普利 (quinapril);奎納普利拉（qUinaprilat);拉米普利 (ramipi-il);沛林多普利（perind〇pril);沛林卓普利 (PerindroPhl);夸尼普利（quanipril);史派拉普利 (spirapril);提諾卡普利（tenocapril);川多拉普利 (trandolapril);及佐芬諾普利（zofen〇pril)等；（幻中性胜肽 内切酉母抑制劑例如歐馬帕齊雷（oniapatriiat)、卡多沙奇 (cadoxatril)及伊卡多奇（eca(j〇tril)、弗西多奇（fosid〇tril)、 沙帕奇雷（sampati-ilat)、AVE7688、ER4030 等；（Vi)内皮素 才吉抗劑例如特佐森坦（tezosentan)、A3 08 1 65及YM62899 專’（v i i)血管擴張劑例如海多拉辛（匕y d r a 1 a z丨n e)、克隆尼定 (clonidine)、米諾西迪（minoxidij)及終驗醇等；（ν|ϋ)血管 張力素II X體枯抗劍例如坎德沙坦（c a n d e s a ]· t a η)、伊普洛 沙坦（eprosartan)、伊貝沙坦（irbeSai-tan)、洛沙坦 (1 o s a r t a η)、普拉托沙坦（p ]· a t 〇 s a r t a n)、塔索沙坦 (tasosartan)、特米沙坦（te]misartan)、瓦沙坦（vajsanan)及 84 3 Η 969 200407138 EXP-3137、FI6828K 及 RNH6270 等；（νι·λ7、, (Vlv)a //5腎上腺素 遮斷劑例如尼帕迪洛（nipradilol)、亞洛接4。 凡祐尼(arotin〇l〇i) 及亞莫沙拉洛（amosulalol)等；（χ)α 1遮斷劑例如特拉佐辛 (terazosin)、優拉皮迪（urapidil)、普拉佐辛布 納佐辛（bunazosin)、齊馬佐辛（trimazosin)、朵沙佐辛 (doxazosin)、納托皮迪（naftopidil)、印多杈明（ίηό〇Γ_⑷、 WHIP 164及XEN010等；（xi)a2激動劑例如洛費西定 (lofexidine)、提門尼定（tiamenidine)、莫索尼定 (moxonidine)、里門尼定（rilmenidine)及瓜諾本 (guanobenz);以及（xii)醛固酮抑制劑等；以及 (d)抗肥胖劑例如（i)5HT(血清素）轉運抑制劑例如帕洛 西汀（paroxetine)、百憂解（fluoxetine)、芬富拉明 (fenfluramine)、富瓦沙明（fluvoxamine)、色多蘭 (sertraline)、及伊米普拉明（imipramine) ; (Η)ΝΕ(新腎上腺 素）轉運抑制劑例如GW 320659、德斯派拉明 (despiramine)、塔蘇蘭（talsupram)、及諾米芬辛 (nomifensine) ; (iiDCB-!(類大麻酚」受體）拮抗劑/反激動 劑如利莫納班（rimonabant)(賽諾菲（Sanofi)合成實驗室）、 SR- 1 4777 8(賽諾菲合成實驗室）、BAY 65-2520(拜耳（Bayer)) 以及SLV 3 19(索維（Solvay))，以及美國專利第5,532,237、 4,97 3,587、5,013,837、5,081，122、5，112,820、5,2 92,736、 5,624,941 以及 US 65028,084 號；以及 WO 96/33159、W〇 98/33 765、WO 98/43 63 6、WO 98/4363 5、WO 01/09 1 20、 WO 0]/96330、WO 9 8/3 1 22 7、WO 9 8/415 19、WO 9 8/3 7 06 1、 85 14969 200407138 W〇 00/10967、WO 00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、 WO 01/58869、WO 02/076949、WO 01/64632、WO 01/ 64633、WO 01/64634、WO 03/006007 及 WO 03/007887 ; 以及EP〇申請案EP-658546揭示之該等CB-1拮抗劑/反激 動劑；（iv)格瑞林（gherlin)拮抗劑例如揭示於w〇 0 1/87335 及WO 02/08250 ; (v)H3(組織胺H3)拮抗劑/反激動劑例如 西歐沛拉麥（thioperamide)、3-(1Η-咪。坐-4-基）丙基N-(4-戊 烯基）胺基曱酸酯、克洛本洛皮（clobenpropit)、艾歐多芬洛 皮（iodophenpropit)、伊莫洛西芬（imoproxifan)、GT2394(格 來特（Gliatech))、及 A3 3 1440、以及揭示於 WO 02/1 5905 者；以及〇-[3-(1Η-咪唑-4-基）丙醇]胺基甲酸酯（以6(：-

Kononowicz，K·等人，藥物學，55 : 349-55 (2 000))、含脈 啶之組織胺H3-受體拮抗劑（Lazewska，D.等人，藥物學， 5 6 · 9 2 7 - 3 2 (2 0 0 1))、二苯曱酮衍生物及相關化合物（S a s s e， A.等人，藥物學檔案（Weinheim) 334 : 45-52(2001))、經取 代之N -苯基胺基曱酸醋（Reidemeister，S.等人，藥物學， 5 5 : 83-6 (2 000))，以及普洛西凡（proxifan)衍生物（Sasse， Α·等人，醫藥化學期刊43 : 3335-43 (2000)) ; (vi)黑色素 濃縮激素1受體（MCH1R)拮抗劑如T-226296(武田）、SNP-7 941(西納第（Synaptic))，以及揭示於W〇01/82925、W〇 01/87834、WO 02/051809、WO 02/0 62 45、W〇 02/0 76929、 W〇 02/076947、WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/ 083]34、WO 02/094799、WO 03/0 04027，及日本專利申請 第JP13226269號者；（vii)MCH2R(黑色素濃縮激素2R)激 86 3)4969 200407138 動劑/拮抗劑；（viii)NPYl (神經肽γ γ 1)拮抗劑如βΙΒΡ 3226、2-[ 1-(5-氣-3-異丙氧基羰基胺基苯基）乙基胺基]·6 一 [2-(5 -乙基曱基-1,3-噻唑-2-基）乙基]-4-嗎啉并吡啶、 BIBO 3304、LY-357897、CP-67 1 906、以及 GI-264879A ; 以及揭示於美國專利第6,001，836號；以及WO 96/14307、 WO 01/23387、WO 9 9/5 1600、WO 0 1/85690、WO 0 1/85098、 W〇 01/85173、以及 WO 01/8 9528; (ix)NPY5(神經肽 Y Y5) 拮抗劑例如 1^152,804、GW_5 69 1 80 A、GW-5 948 84A、 GW-58708 IX、GW-548 1 1 8X ; FR 23 5,208 ; FR226 928、FR 24 06 62、FR2 5 23 84 ; 1229U9 卜 GI-264879A、CGP71683A、 LY-377897、LY366377、PD-1601 70、SR-120562A、SR-1208 19A、JCF-104及H409/22 ;以及美國專利第 6，140,354、6,191,160、6,258,837、6，313,298、6,337,332、 6,329,395 及 6,340,683 號；美國專利第 6,326,375 ; 653 29?395 ； 6,337,332 ; 6,335,345 號；歐洲專利第 EP-01010691及EP-01044970號；以及PCT國際專利公告案 WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/2082 卜 WO 97/20822、 W〇 97/20823、WO 98/27063、WO 00/1 07409、WO 00/ 1 857 14、WO 00/1 85730、WO 00/64880、WO 00/68 1 97、 W〇 00/69 849、WO 01/09120、WO 01/1437 6、WO 0 1/85714、 W〇 01/85730、W〇 01/0 7409、V/〇 01/02 379、WO 01/2 3388、 W〇 0 1 /233 89、W〇 0 1/44201、WO 0 1/62737、W〇 0 1 /6273 8、 W〇 0 1/09 1 20、WO 02/20488、WO 02/22592、W〇 02/48] 52、 W〇02/49648及W〇02/094789 ;以及Norman等人醫藥化 87 314969 200407138 學期刊43: 4288-43 12 (2000)揭示之化合物；（x)痩素（leptin) 例如重組人痩素（PEG-OB，赫夫曼拉羅氏（Hoffman La Roche))以及重組蛋胺醯基人痩素（安瓊（Amgen)) ; (χί)痩素 衍生物例如揭示於專利案第5,552,524 ; 5,552,523 ; 5,552,522 ; 5,521，283 號；及 PCT 國際公告案 WO 9 6/

235 13 ； WO 96/235 14 ； WO 96/235 1 5 ； WO 96/235 1 6 ； WO 9 6/235 1 7 ; WO 9 6/2 35 1 8 ; WO 9 6/2 3 5 1 9 ;以及 WO 9 6/2 35 2 0 者’（xii)鴻片類枯抗劑例如拿米芬（nalmefene)(瑞維斯 (Revex))、3-曱氧基拿翠松（naltrexone)、拿洛松（nal〇x〇ne) 及拿翠松；以及揭示於wo 00/2 1 5 09之鴉片類拮抗劑；（χHi) 歐瑞辛（orexin)拮抗劑，例如SB-334867-A;以及揭示於 W0 01/963 02、WO 01/68609、WO 02/5 123 2、WO 0 2/5 1 83 8 及WO 03/023561之歐瑞辛拮抗劑；（xiv)BRS3(蚤素受體亞 型3)激動劑；（xv)CCK-A(膽囊激素-A)激動劑，例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623 以及 SR146131 以及揭示於 US 5,739，106 之 CCK-A 激動劑；（xVi) CNTF(睫狀體促神經因子）例如GI_] 8] 771(葛蘭素—史密斯 克來（G]axo-SmithKline)) ; SR14613 1(賽諾菲合成實驗 室）；布他賓代〇\^&13丨11(^0^);以及？〇 1 705292、？〇 149164(輝 5而（P f i z e 1)) ’（ X v i i) C N T F 竹生物’例如歐索坎（a X 〇 k i n e)(瑞 吉納倫（Regeneron));以及 w〇 94/09 1 34、W〇 98/22 128、 及W〇99/43 8 1 3 ; (xvHOGHS(生長激素分泌類似物受體） 激動劑例如N N 7 0 3、海沙瑞林（h e x a r e ] i η)、Μ K - 0 6 7 7、 SM- 1 30686、CP-4245391、L-692,429 及 L、163,255 ,以及 88 314969 200407138 揭示於美國專利第635895 1號、美國專利申請案第2002/ 049196 及 2002/022637 號；及 WO 0 1/56592 及 WO 02/ 3288 8 ; (xix)5HT2c(血清素受體2c)拮抗劑，例如BVT933、 DPCA3721 5、IK264 ; PUN 22394 ; WAY1 6 1 503、R-1065 及YM 348;以及揭示於美國專利第3,914，250號；及W〇02/ 36596、W〇 02/41 824、W〇 02/10169、W〇 01/66548、W〇 02/44152; WO 02/51844、WO 02/40456、及 WO 02/4 0457 ; (xx) Mc3r(黑皮質素3受體）激動劑；（xxi) Mc4i，（黑皮質素4 受體）激動劑例如CHIR86036(開隆（Chiron)) ; ME-10142及 ME-10145(美樂久（Melacure))，及揭示於 WO 99/64002、 W〇 00/74679、WO 01/991752、WO 01/74844、WO 01/ 70708、WO 01/70337、WO 01/91752、WO 02/059095、W〇 02/05 9 1 07、WO 02/0591 08、WO 02/059 1 17、WO 02/12166、 W〇 02/11715、WO 02/121 78、WO 02/15909、WO 02/ 0683 87、WO 02/068388、WO 02/067869、WO 03/007947 及W〇03/009847者；（xxii)單胺再吸收抑制劑例如西布查 明（sibutratmine)、（美利地亞（Meridia)/雷達提（Reductil)) 及其鹽，及美國專利第4,746,680、4,806,570、及5,436,272 號以及美國專利公告案第2002/0006964號及WO 01/27068 及W〇〇 1/6234 1揭示之化合物；（χχ」ϋ)血清素再吸收抑制 背J例如德芬富拉明、百憂解及美國專利第6，3 6 5 5 6 3 3號及 λν〇 0 1 /27060 及 W〇 01/] 6234 1 揭示之化合物；（xxiv) GLP-1 (升糠素類胜肽])激動劑；（χχν)托皮拉梅（T〇pjramaie) (托皮美斯（Topimax)) ; (xxvi)植物藥物化合物57(cp 314969 89 200407138 644,673); (xxvii)ACC2(乙醯基-CoA 羧化酶-2)抑制劑； (xxviii)^ 3(/5腎上腺素激性受體3)激動劑，例如AD9677/ TAK6 77(大曰本 /武田製藥）CL-316,243、SB 418790、 BRL-37344、L-796568、BMS- 1 96085、BRL-35 1 35A、 CGP 12 1 77A、BTA-243、GW 4273 53、翠卡林（Trecadrine)、 曰尼卡（Zeneca)D7114及SR 59119A以及揭示於美國專利 申請案第 5,705,515 號、US 5,451677 ;及 WO 01/74 7 82 及 WO 02/3 2897者；（xxix) DGAT1 (二醯基甘油醯基轉移酶 抑制劑；（XXX) DGAT2(二醯基甘油醯基轉移酶2)抑制劑； (xxxi) FAS(脂肪酸合成酶）抑制劑例如色路雷尼（Ceruienin) 及C75 ; (xxxii) PDE(磷酸二酯酶）抑制劑如茶鹼、偏托西 菲林（pentoxifylline)、查普林内（zaprinast)、西典内菲 (sildenafil)、女林 (amrinone)、米林諾（miirinone)、西洛 斯塔麥（cilostamide)、洛利普蘭（r〇iipram)及西洛米蘭 (cilomilast) ; (xxxii)曱狀腺激素点激動劑例如Κβ-2611 (KaroBioBMS)，以及揭示於WO 02/1 5845 ;及曰本專利申 凊案第JP 200256190號；（xxxin) UCP-1(未偶合蛋白質 1)、2 或 3 活化劑例如植酸、4-[(E)-2-(5,657,8-四氫-5,5,8,8- 四甲基1萘基）小丙烯基]苯曱酸（TTNPB)，以及維生素a 酸；以及揭示於WO 99/00123之UCP活化劑；（xxxiv)醯 基-雌激素類例如油醯基-雌酮揭示於del Mai^Grssa，Μ等 人，肥胖研究，9 : 202-9 (200 1 ) ; (χχχν)糖皮質固醇拮抗 劑；（xxxvi) 11冷HSD-l(lb/5羥基類固醇去氫酶第工型） 抑制劑，例如 BV丁 3498、BVT 273 3 以及 \\/〇 0]/9〇09]、 314969 90 200407138 WO 01/90090、WO 01/90092 揭示之化合物；（xxxvii) S C D -1 (硬脂驢基-C ο A去餘和酶-1)抑制劑；（χ χ χ v i i i)二狀基 胜肽酶IV(DP-IV)抑制劑例如異白胺酸噻唑化物、纈胺酸 吡咯化物、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、 TMC-2A/2B/2C、FE 9990 1 1、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444 ;以及揭示於 WO 03/004498、WO 03/004496、EP 1 258 476、WO 0 2/0 83128、WO 02/0 627 64、WO 03/0 00250、 W〇 03/002530、WO 03/00253 1、WO 03/002553、WO 03/ 002593、WO 03/000180 及 WO 03/000181; (xxxviii)脂解 酶抑制劑例如四氫脂肪抑制劑素（歐利斯塔（orlistat)/羅氏 鮮（Xenical))、崔頓（Triton) WR133 9、RHC8 02 67、脂肪抑 制素、茶皂鹼、以及二乙基傘形基磷酸酯、FL-386、ΨΑΥ-ΐ 2 1 898 、 Bay-N-3 1 76 、 瓦 利拉東 （vaHiactone) 、 伊斯 特拉辛 (esteracin)、伊貝拉東（ebelactone)A、伊貝拉東 B 及 RHC! 80267，以及揭示於WO 01/77094及美國專利第 4,59M89、4,452,813、5,512,565、5,391，571、5,6 02，151、 4,405,644、4，1 89,43 8 及 4,242,453 號；（xxxix)脂肪酸轉運 抑制劑，（xxxx)二叛酸轉運抑制劑；（xxxxi)葡萄糖轉運抑 制劑；（xxxxii)磷酸轉運抑制劑；（xxxxiii)黑皮質素激動劑 例如美蘭諾坦（Melanotan)II或揭示於w〇99/64002及W〇 0 0/74 6 7 99之黑皮$素激動劑；（xxxxiv)黑色素濃縮激素拮 抗劑，（xxxxv)葛拉号（ga]anin)拮抗劑；（xXxxvi)ccK激動 劑；（xxxxvii)促皮質素釋放激素激動劑；以及（χχχχν1⑴磷 酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑等。 314969 91 200407138

前述組合包括本發明化合物不僅與一種其它活性化a 物的組合，同時也包括與兩種或兩種以上其它活性化八物 的組合。非限制例包括本發明組成物與一、二或二以上、骂 自脂肪下降劑及抗高血壓劑之活性化合物的組合。本發明 組成物與一、二或多種選自脂肪下降劑及抗糖尿病劑之化 合物之組合可用於治療、控制或預防代謝症候群。特別， 除了抗糖尿病劑及/或知肪下降劑之外，包含抗肥胖劑、抗 高血壓劑之組成物可用於協同增效性治療、控制或預防代 謝症候群。 本發明將參照下列實施例及參考例進一步說明其細 節’但本發明絕非囿限於此。 化學式中有符號*之化合物表示於符號*之該非對稱碳 原子之立體組態實質上屬於單一化合物。 [實施例] 實施例_ 1 蓋上土吡啶基）^^基_2•咪唑 1 2 吡啶酮之製備 ()[(1S’2S)-2〜胺基-2-(4 -氟苯基）-2-(6 -氟-34比啶基 曱基乙基. 1 T基、2-口比啶酮-5-羧醯胺之製備 ’ S) 氣苯基）-1-(6 -氟- 3- D比咬基-丙烧二 胺（5 0毫吉1 /、、曱基_ 2 - 口 it咬酮_5 -緩酸（6 ό毫克）溶解於口比 口定（5毫升）。水、、夕、+ /〇 一 ' ’合液内加入1_(3-二曱基胺基丙基乙基曱 —®蓝亞月安：趟齡胳/ , |次乂（95毫克），混合物於室溫攪拌3小時。反 應混合物给直处 ’ 〃二衩縮，殘餘物溶解於氯仿。溶液以鹽水洗 314969 92 200407138 滌，以無水硫酸鈉脫水，及過濾去除硫酸鈉。直处： 除有機溶劑，殘餘物於矽膠層析術純化(氯仿··二二:去 1) ’獲得標題化合物（100毫克）。 ⑺ 5-[(4S，5S)_4_(4•氟苯基）_4_(6_m定基甲美 咪唑啉基卜1-甲基吼啶酮之製備 N-[(1S，2S)1 胺基苯基）1(6备3|定基）+ :基^基]小甲基冬吼咬_1賴胺（1⑽毫克）溶解於甲 苯（2毫升）加人三氟甲垸續酸鏡⑴毫克）。混合物於密封管 中1 50 C加# 6小時，加入飽和碳酸氮納水溶液。混人物 以氯仿萃取兩：欠，有機層以無水硫酸納脫水。藉過^除 V &L鈉後，真空瘵發去除有機溶劑獲得殘餘物。殘餘物於 矽膠(氯仿：曱醇=9:⑽管柱層析術純化，獲得標題化八 物（64毫克），呈白色固體。 口 】H NMH (300MHz，CD3OD5 5 ppm) : 〇 83 (3H，d，卜6 $ η 3·60 (3H，s)，4·74 (1H，q5 J = 6.5 Hz)，6 57 (1H，d，㈣ 6 出） 7.00-7.15 (3H’ m)，7.20-7.30 (2H，m)，7·89 (1H，s) 7 9〇 8.05 (2H，m)，8·26 (2H，dd，J = 2.4 Hz5 8.0 Hz) 實施例1 -1 曱基二2 -味。坐啉-2 -基1 -2 - D|f,遗酬I之繁備 (]S，2S)-1-(心氟苯基-氟·3_吼啶基丙烷二 胺與]二氟曱基-2-吼啶酮羧酸根據實施例]之程序疒 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白 巴固體 】H NMR (3 00MHz，Cd3〇D、d ppm) : 0.S3 (3H，d,、 314969 93 200407138 4.76 (1H5 q5 J-6.5 Hz)? 6.62 (1H5 d? 1 = 9.9 Hz)? 7.00-7.15 (3H5 m)? 7.20-7.30 (2H5 m)5 7.7 8 ( 1 H? t5 1 = 59.9 Hz)? 7.90-8.10 (2H5 m)? 8.25-8.35 (2H? m) 實施例1 - 2 1-乙基-5-「（4 8,5 8)-4-（4-氟苯基卜4_(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基 -2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4 -氟苯基）-1-(6 -氣- 3- D 比咬基）-1，2-丙烧二 胺與1-乙基-2-D比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合， 接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 】H NMR (300MHz，CD3〇D5 5 ppm) : 0·83 (3H，d5 J = 6.5 Hz), 1.37 (3H? t? J = 7.2 Hz)? 4.07 (2H? q? J = 7.2 Hz)? 4.75 (1H? q? J-6.5 Hz)? 6.57 (1H? d? J = 9.6 Hz)? 7.00-7.15 (3H? m)? 7.20-7.30 (2H? m)? 7.89 (1H? s)? 7.90-8.00 (2H? m)? 8.20-8.30 (2H，m) 實施例1 - 3 1-二氟曱基-5 -「（4R，5SV4-(4- 氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基 V5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (1尺，23)-1-(心氟苯基）-1-(2-氟-4-吼啶基）-1，2-丙烷二 胺與1-二氟曱基-2-□比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3〇D? o ppm) ： 0.90 (3Η? d5 J-6.5 Hz), 4.70-4.90 ( 1H, m), 6.63 (1H5 d, J-9.6 Hz), 6.99 (1H? brs)? 7.05-7.20 (3H，m)，7.40-7.60 (2H，n])? 7.78 (]H，t”卜59.7 Hz); 8.00-8.20 (2H，m)，8.32 (]H，s) 94 314969 200407138 貫施例 1 - 4 1 -（2,2_二氣乙基）-5-f(4S，5S)-4_(4_ 氣苯基）-4-(6 -氣-3-口比口定 基V5 -甲基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4 -氟苯基）-l-(6-^-3 -口比 °定基）-1，2-丙坑二 胺與1-(2,2-二氟乙基）-2-吡啶酮-5-羧酸根據實施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈灰褐 色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3〇D? 5 ppm) ： 0.83 (3H? d? J-6.3 Hz)? 4.41 (2H5 dt5 J = 3.3 Hz? 13.6 Hz)? 4.70-4.80 (1H? m)? 6.00-6.40 (1H? m)5 6.61 (1H? d5 J-9.6 Hz)? 7.00-7.20 (3H5 m)5 7.20- 7.40 (2H? m)? 7.90-8.10 (2H5 m)? 8.20-8.40 (2H? m) 實施例1-5 5-f(4S,5SV4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶基）-5-甲基-2-咪唑 啉-2-基1-卜丙基-2-吼啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4 -氣苯基）-1-(6 -氣-3-吼 σ定基）-1，2 -丙少完二 胺與1-丙基-2-Π比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合， 接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz? CD3〇D? o ppm) ： 0.84 (3H? d? J-5.6 Hz)5 0.97 (3H，t5 J 二 7.6 Hz)，1.80 (2H，六峰 5 J = 7.6 Hz)，3.98 (2H， t? J-7.6 Hz)5 4.70-4.80 (1H? m)? 6.56 (1H5 d? J-9.6 Hz)5 7.00-7.10 (3H? m)5 7.20-7.3 0 (2H? m)5 7.90-8.00 (2H, m)5 8.20- 8.30 (2H，m) 實施例1 - 6 5-「（4S，5SV4_(4-氟笨基）-4-(6-氟_3-〇比啶基）-5-甲基-2-咪唑 95 314969 200407138 贩二2 _基」-1 :.12 -吡啶酮之製備 (1S，2S)-K(4-氟苯基）一1_(6-氟 吼啶基）-:1,2-丙烷二 胺與卜異丙基—吼咬酿H緩酸根據實施例1之程序縮 合’接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 H NMR (400MHz? CD3OD5 δ ppm) : 〇.84 (3Η? d? J = 6.4 Ηζ)? 1.42 (3Η, d5 J^4.4 Hz), 1.44 (3H5 d, J = 4.4 Hz), 4.75 (1H, q J = 6.4 Hz)5 5.18 ΠΗ -4- , 5 (1H，七峰，J-4.4Hz)，6.56(H d，J = 9 7.00-7.10 (3H5m)37.2〇.7 3 )， 、，Ώ)，7·90 一 8.〇〇(2Hm、 8.27 (2H? d? J-2.4 Hz) m)5 實施例1 - 7 j疋光性1 - 一惠曱__^ - 5-『（5S、d ( A衫 —弗Li

參考例3-2所得二胺與κ 根據實施例1之程序縮合，彡# 得者進行 才示過化合物’呈灰褐色固體 丨H NMR (400MHz，CD3〇d，5 氣甲基& XS同、5 & 脫水壤閉八~竣峻 〇 ，而獲得 " ，0 Ppm) · 〇 4.80-4.90 (1H，m)5 6·63 (1H，d 卜 8 (叫，d5 j 5 9 . T T ^ \ ：7.2 8.4 Hz), 7.45-7.55 (2H，m)，7 7“ Hz)，7.10 加·％) * 76 (1H d r t5 t, J = 6G.O Hz)，7.89 (1H，d,卜7 6 〜J==7.6 Hz)，7 、 8.31 (1H，s), 8.53 (1H，s ^ 實施例L· 8 旋光性1-乙基-5-「（5S -3 - 口比口定基）-2 - 口米°坐 2)， = 9·6 Η

96 200407138 3 -2之二胺作為起始物料 蒼考例3 - 2所得二胺與1 -乙基-2 -吼咬i同-5 -竣酸根據 實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得標題 v化合物，呈白色固體。 】H NMR (400MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0.89 (3H5 d，J = 6.4 Hz)， 1.38 (3H，t，J = 7.2 Hz), 4.07 (2H，q5 J = 7.2 Hz)，4.80-4.90 (1H，m)，6·57 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7.10 (2H，t，J = 8.4 Hz)， 7.45-7.55 (2H? m)? 7.76 (1H? d? J = 8.8 Hz)? 7.85-7.90 (1H5 m)? 7.97 (1H? dd? J = 2.0 Hz? 9.6 Hz)? 8.27 (1H? d? J = 2.0 Hz)? 8.53 (1H5 brs) 實施例1-9 旋光性5-「（5 SV4-(4-氟苯基V5-曱基-4-(6-三氟曱基-3d比啶 基V2-咪唑啉-2-基1-1-丙基-2-吼啶酮之製備，使用參考例 3 - 2之二胺作為起始物料 蒼考例3 - 2所得一·胺與1 -丙基-2 -吼。定@同-5 -緩酸根據 實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得標題 4匕合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz，CD3〇D5 (5 ppm) : 0.89 (3H，t5 J = 6.4 Hz), 0.98 (3H，t，J = 7.2 Hz), 1.81 (2H5 六峰，J = 7.2 Hz)，3.99 (2H， t? J = 7.2 Hz)? 4.80-5.00 ( 1H5 m)? 6.57 (1H? d5 J-9.2 Hz)? 7.10 (2H? t5 J-8.8 Hz)5 7.45 -7.55 (1H? m)5 7.76 ( 1 H5 d? J-8.0 Hz)，7.85-7.90 (1H，m)5 7.97 (]H，dd，J二2,8 Hz，9.2 Hz)， 8.24 (]H，d，J二2.8 Hz)，8.53 (1H，d，J = 2.0 Hz) 實施例]-1 0 97 3M%9 200407138 旋光性 1-(2,2-二氣乙基）-5-f(5S)-4-(4_鼠苯基）_5_曱基- 4-(6-三氟曱基-3-吼啶基V2-咪唑啉-2-基V2-吡啶酮之製備， 使用參考例3 -2之二胺作為起始物料 參考例3-2所得二胺與1-(2,2-二氟乙基）-2-吡啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而 獲得標題化合物，呈灰褐色固體。 ]H NMR (300MHz5 CD3〇D5 (5 ppm) ： 0.89 (3H5 t? J = 6.4 Hz)? 4.42 (2H? dt? J = 4.0 Hz? 14.0 Hz)? 4.80-4.90 (1H? m)? 6.21 (1H? tt? J = 4.0 Hz? 55.2 Hz)? 6.62 (1H5 d? J = 9.6 Hz)? 7.10 (2H? t? J-8.4 Hz)? 7.45-7.55 (2H? m)5 7.76 ( 1 H? d? J = 8.0 Hz)? 7.80-7.90 (1H? m)? 8.03 (1H3 dd? J = 2.8 Hz? 9.6 Hz)? 8.23 (1H? d? J = 2.8 Hz)? 8.50-8.60 (1H5 m) 實施例1 -11 旋光性 3 _氯_ 1 _乙基_5-『（5S)-4-(4-氣苯基）-5_曱基_4_(6_二 氟曱基-3-吼啶基V2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備，使用 參考例3 -2之二胺作為起始物料 參考例3-2所得二胺與3-氯-1-乙基-2-吼啶酮-5-羧酸 根據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得 標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3OD5 5 ppm) ： 0.88 (3H5 d5 1 = 6.3 Hz)5 1.40 (3H? m)? 4.14 (2H? m)? 7.15 (2H5 m)? 7.52 (2H? m)? 7·78 (1H，d5 J二7.8 Hz)，7.90 (1H，m)，8.2 1-8.28 (2H，m)5 8·51 (1H，brs) 實施例]-]2 98 314969 200407138 5-「（48,5 8)^1ιίΐΑι1^Α 苯基 V4V6-氟-3-¾ 啶基 V5-曱基-2 -口米唾啉基卜1二二曱基-2 - Π比咬_之製借 (18,23)-1-(3-/臭-4-氟苯基）_卜（6-|^_3-口比咬基）-152-丙 烷二胺與卜二氟曱基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈灰黃 色固體。 ]H NMR (4〇〇MHz? CD3OD? 5 ppm) ： 0.90- 1.00 (3H? m)? 4.70 -4.80 (1H，m)，6·61 (1H5 d，J = 9.6 Hz)，7.00-7.10 (1H，m)5 7.20-7.30 (2H? m)3 7.60-7.70 ( 1 H? m)? 7.77 (1H? t? J = 59.6 Hz)? 8.00-8.20 (2H? m)? 8.28 (2H? brs) 實施例1 -1 1-二氟甲基-5-「（45,5 8)-4-(4-氟茉基）-4-(2-氟-4-哦啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基μ2-吡嘧a同之絮備 (18,2 3)-1-(4-氟苯基）-1-(2-氟-4-口比啶基）-1，2-丙烷二 胺與1 —二氟曱基-2-Π比啶酮-5-叛酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 】H NMR (400MHz，CD3OD5 δ ppm) : 〇·87 (3H，d5 J二7.2 Hz)， 4.70-4.80 (1H，m)5 6.62 (1H，d，J二9.6 Hz)，7.06 (2H，t5 J = 8.4 Hz)? 7.16 (1H? brs)5 7.20-7.3 0 (2H? m)? 7.39 (1H5 brd5 5 0 Hz)? 7.77 (1H? t? J-59.6 Hz)? 7.88 (1H5 s)? 8.05-8.10 (1H? m)5 8.14 (1H5 d5 J-5.0 Hz)? 8.30 (lH, brs) [(4 S，5S)-4-(4-氟笨基）_1^：111_氟- 上 ili_p米唑D林基12-批啶酮之製憊_ 99 314969 200407138 (IS，2S)-1 -（4 -獻苯基）-1-(2 -氟-4-吼 口定基）-1，2-丙坑二 胺與卜乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合， 接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz，CD3OD，5 ppm) : 0· 87 (3H，d，J = 6· 8 Hz)5 1.37 (3H5 t? J-7.6 Hz)? 4.07 (2H5 q? J = 7.6 Hz)? 4.70-4.80 (1H? m)? 6.56 (1H? d? J = 9.2 Hz)? 7.06 (2H3 t? J = 8.8 Hz)? 7.16 (1H? brs)? 7.20-7.30 (2H? m)? 7.30-7.40 (1H? m)? 7.88 (1H5 s)5 7.96 (1H，dd5 J = 2.2 Hz5 9·2Ηζ)5 8·14 (1H，d5 J = 5.2 Hz), 8.25 (1H，d5 J = 2.2 Hz) 實施例卜1 5 1-(2,2-二氟乙基 V5-K4S，5S)-4-(4-氟苯基 V4-(2-氟-4-吼啶 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4 -氟苯基）-1-(2 -氟- 4-D 比 σ定基）-1,2 -丙烧二 胺與1.-(2,2-二氟乙基）-2-吡啶酮-5-羧酸根據實施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈黃色 固體。 】H NMR (400MHz，CD3〇D5 〇 ppm) : 0.87 (3H，d5 J = 6.4 Hz)， 4·42 (2H，dt5 J = 4.0 Hz，14.0 Hz)，4.70-4.80 (1H，m)5 6.21 (1H? tt? J=14.0 Hz? 55.2 Hz)5 6.61 (1H5 d? 1 = 9.6 Hz)? 7.08 (2H? t5 J = 6.8 Hz)? 7.16 (1H5 s)? 7.20-7.30 (2H? m)? 7.38 (1H? d? J-5.2 Hz)? 8.01 (1H5 dd? 1 = 2.4 Hz? 9.6 Hz)? 8.14 (1H? d5 J = 5.2 Hz)，8.21 (1H，d，J = 2.4 Hz) 實施例]-]6 旋光性]-二氟曱基-5-[(5SV4-(2-氟-4-吼啶基V5-曱基-4- ]〇0 314969 200407138 (4-三氟苯基V2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備，使用參考 例3之二胺作為起始物料 參考例3所得二胺與1-二氟曱基-2-吼啶酮-5-羧酸根 據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得標 題化合物，呈白色固體。 NMR (400MHz? CD3〇D5 o ppm)： 0.85 (3.0Η? d5 J = 6.0 Hz)? 4·75 (1·0 H，m)5 6.62 (1.0 H，d, J=10 Hz), 7·19 (1H，brs)5 7·39 (1H，brs)5 7·49 (2H，d，J = 7.6 Hz)，7·64 (2H，d5 J = 7.6 Hz)? 8.10-8.17 (2H? m)? 8.30 (1H? brs) 實施例1 -1 7 卜乙基- 5-「（4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基V5 -甲基 -2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (1R，2S) -1-(4 -氣本基）-1-(2 -氣- 4-D 比 17定基）-1，2 -丙烧二 胺與1-乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合， 接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈灰黃色固體。 】H NMR (400MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0.92 (3H，d，J = 6.4 Hz)， 1.37 (3H? t5 J-7.6 Hz)5 4.07 (2H5 q5 1 = 1.6 Hz)? 4.75^4.85 (1H? m)5 6.5 6 ( 1 H? d? J-9.6 Hz)? 6.99 (1H5 s)? 7.05-7.15 (3H? m)? 7.45-7.55 (2H? m)? 7.88 (1H? s)? 7.96 (1H5 dd5 J = 2.4 Hz? 9.6 Hz), 8.10 (1H5 d? J = 5.6 Hz)5 8.26 ( 1 H? d5 J = 2A Hz) 實施例1 -1 8 3 -氣-1-乙基 _5_[(4S,5S)_4 -（4 -氣苯基）-4-(6-鼠 口比 口定基）_ 5-曱基-2-咪唑啉基1-2-吡啶酮之製備 (18,28)-1-(4-氟本基）-1-(6-氟-3-吼17定基）-]52-丙烧二 ]〇1 314969 200407138 胺與3-氯-1-乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz，CD3〇D，5 ppm) ·· 0.82 (3H，d，J = 6.6 Hz)， 1.38 (3H? t? J = 7.2 Hz)? 4.12 (2H? q? J = 7.2 Hz)? 4.74 (1H? m)? 7.02-7.10 (3H? m)? 7.26 (2H? m)? 7.98 (1H5 dt? J = 2.7 Hz? 8.4 Hz)? 8.20-8.27 (3H5 m) 實施例1 -1 9 旋光性5-「（5SV4-(4-氟苯基V5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吼啶 基V2-咪唑啉-2-基1-1-曱基-2-吼啶酮之製備，使用參考例 3 - 2之二胺作為起始物料 參考例3-2所得二胺與1-曱基-2-吼啶酮-5-羧酸根據 實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得標題 化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz? CD3〇D? o ppm) ： 0· 89 (3Η, d，J = 6· 8 Hz), 3.61 (3H5 s)? 4.80-4.90 (1H? m)5 6.5 7 ( 1 H5 d? J = 9.6 Hz)? 7.10 (2H? t5 J = 8.8 Hz)? 7.45-7.55 (2H? m)? 7.76 (1H? d? J-8.0 Hz)? 7.85-7.90 (1H? m)5 7.98 ( 1 H? dd? J = 2.8 Hz? 9.6 Hz)? 8.27 (1H，d5 J = 2.8 Hz)，8·53 (1H，d，J = 2.4 Hz) 實施例1-20 卜二氟曱基-5-「（411，58)-4-(4-氟笨基）-4-(6-氟-3-口比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基>2-吡啶酮之製備 (1尺，28)_1-(4-氟苯基）-1-(6-氟-3-口比啶基）-1，2-丙烷二 胺與1_二氟甲基-2-Π比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 102 314969 200407138 >HNMR (400MHz, CD3OD^ppm)： 4.75-4.85 (1H，m)，6.62〇H，d，㈣ 6 叫⑽⑽叫卜 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.45-7.55 (2H m) 7.70-7.80 (1H，m)，7.77 〇H,t，㈣ 6Hz), 7 88 叩…， 實施例1-21 妓性卜二氟^略！ ——^ 7 ^ ^ ypVi ^ M U, u/f 甲基-備，传用表 β-ii之一胺作為起始物料 參考例3-1所得二胺與丨_二氟 4曰缺一 鼠甲基吡啶酮-5-羧酸 根據貫鈿例1之程序縮合，接著 _ 標題化合物，呈白色固體。進仃脫水環閉合，而心 'Η麵(40。随卿…㈣:〇 4.74(1.0H，m)，6.6l (1〇H, d，卜w Ηζ' 7 in mu u ^ τ_ Z)，6·99 (1·〇 H，brs) 7.10 (1H，bid，J = 5.2 Hz), 7.36 (3.0 h h 8 10 Γ2 0 H h Η τ 5 rs)，7·46 (1·〇 H，brs、 8.10 (2.0 H? brd5 J-6.0 Hz)? 8.29 (i 〇 u ^ 實施例1 -22 3 brS) H4 - (4- 旋光性卜乙 氟 1.碁苯基 3之-一胺作為起始物料 參考例3所得二胺與卜乙基咄 浐你丨1夕π皮…A 疋納^-叛酸根據巧 鈀例1之％序細合，接著進行脫水枣 合物，呈白色固體。 、约δ ’而獲得標題

'HNMR (400ΜΉΖ, CD3〇D, 〇 ppn.) ： 〇Q ·85 (3.0 Η, d, .) = 6.0 314969 103 200407138

Hz)5 1.37 (3.0 H? t? J = 7.6 Hz), 4.06 (2.0 H5 q? J-7.6 Hz)? 4.78 (1.0 H，m)5 6·56 (1.0 H，d，J = 8.0 Hz)，7.18 (1.0 H，m)， 7.38 (1.0 H，d5 J = 5.6 Hz), 7·47 (2·0 H5 d，J = 8.0 Hz), 7·64 (2.0 H，d5 J = 8.4 Hz)，7.97 (1.0 H，dd，J = 9.6 Hz5 2.8 Hz), 8.17 (1.0 H，d，J = 5.2 Hz)，8.29 (1.0 H，d5 J = 2.4 Hz) 實施例1-23 旋光性 1-乙基_5-「（5S)-4-(4 -氣苯基）- 4-(2 -氣_4_D比口定基）_5_ 曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備，使用參考例3-1之 二胺作為起始物料 參考例3-1所得二胺與1-乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據 實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得標題 化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz? CD3〇D? 5 ppm) ： 0.91 (3.0 H5 d5 J-6.8 Hz)? 1.38 (3.0 H? t5 J = 7.2 Hz)5 4.07 (2.0 H? q5 J-7.2 Hz)? 4.78 (1.0 H? m)? 6.56 (1.0 H? d? J-9.6 Hz), 7.01 (1.0 H? s)5 7.10 (1H，m)，7.36 (2.0 H，d5 J = 8.8 Hz)，7.45 (2.0 H，d，J = 8.0 Hz)? 7.96 (1.0 H? dd5 J = 9.6 Hz? 2.8 Hz)? 8.11 (1.0 H? d? J-5.6 Hz)? 8.27 (1.0 H? d? J = 2.0 Hz) 實施例1-24 3-氯-卜乙基-5-「（4R，5SV4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-D比啶基V 5 -曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (1R，2S)-] -（4_ 氟苯基）-1-(2-氟-4-吼啶基）-1，2-丙烷二 胺與3-氯-1-乙基- 2-Π比啶酮—5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 104 314969 NMR (3 0 0MHz，CD3〇D5 ά ppm) : 0.89 (3.0 H，m)，1·3 9 (3H? ra)? 4.12 (2H5 m)5 4.75 ( 1H? m)5 7.0 (1H? brs)? 7.10 (3H? brs)，7·49 (2H5 m)5 8·1 (1H，m)5 8·25 (1H，brs)，8·26 (1H，m) 實施例1-25 i:._.基5SV4-(4-翁笑某 V4J6-II,-3-吼啶基 甲基-2-」^|^-2_基1_2_吡喵_夕擊備 (1S，2S)-1-(4-氟苯基）-1-(6-氟-3』比啶基Μ2-丙烷二 胺與1-乙基氟j-tl比啶酮羧酸根據實施例1之程序縮 合’接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz，CD3〇D5 δ ppm) : 0.83 (3H，d，J二5.1 Hz)， 1.38 (3H，t5 J = 7.2 Hz)，4.12 (2H，q，J = 7.2 Hz)，4.74 (1H，m)， 7.03-7.29 (5H，m)，7·81 (1H，d，J=1〇 2 Hz)，7.98 (1H，m)， 8.10 (1H，s)，8·28 (1H，brs) 實施例1-26 β二氧二卜旧-s，5 (6 ·氤冬吡咬 基-2-吡啶製備 (IS，2S)-l-(4~ 氟苯基）4-(6•氟一 3一口比啶基）-12 -丙炫二 胺與3-氯-1-甲基比啶酮羧酸根據實施例i之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 H NMR (j〇〇MHz? CD3OD? 〇 ppm): 0.82 (3H? brs)? 3.31 (3H? s), 4.75 (1, m)5 7 02-7.29 (5H，m)，7 98 (H，m)5 8·21_8.29 (3H? m) 實施例1-27 )05 314969 200407138 士，米唑啉-2-產上 (1S，2S)小(心氟苯基)小(6|3·吡啶基”，2_丙烷二 胺與1-乙基-3-曱基n定g同-5_緩酸根據實施例}之程序 縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固 體。 1H NMR (4〇〇MHZ5 CD3〇D^ " PP-) ： 0.84 (3.0 η, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (3.0 H, t, j = 7.2 Hz), 2.16 (3.0 H} s), 4.07 (2.0 H, q5 J = 6.8 Hz)，4.74 (ΐ·〇 η α 卜“ u、 ，q，J —6·8 Hz)，7.03 (1.0 H，dd5 卜 8·0 Hz，2.4 Hz)，7.05-7.09 (2 〇 H 7 〇 、 、·ϋ H，m)，7.24_7·28 (2.0 H，m)5

7.85 (1.0 H，m)，7.96-8.01 (i 〇 h δ , A U.U H，m)，8·11 (1.0 H，d5 卜2.4 Hz)? 8.27 (1.0 H? d5 J = 2.8 Hz) 實施例 1-28 3-氣〜6_三氤甲基_ 比啶基V2-咪_嗤啉^一曱其9 □“ ' -同之，備，使用 I 考例 3_2 之 土.胺 參考例3·2所得二胺與；^氣 虱卜甲基、比啶酮羧酸 根據實施例1之程序縮合，接荽隹 接者進灯脱水環閉合，而獲得 標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz5 CD.OD Λ · π 〇〇 ^ 5 0 pPm) · °*88 (3H5 d? J = 6.3 Hz)? 3.68 (3H，s)，7.12 (2H，t，Hz)，7 5l (2H，b), 7 78 ㈤，d，H4 Hz)，7.9() (1H，m)，8 25 (2h，^ 8 55 (ih，s) 實方包^(列 1-29 鼓jLi# l-◊—碁-3-氟」氟苯幻甲某冰（6_三 蓋~^ 噻基上啶·之制備，使用 314969 106 200407138 參考例3 -2之二胺作為起始物料 參考例3-2所得二胺與1-乙基-3-氟-2-吼啶酮-5-羧酸 根據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得 標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3〇D? 5 ppm) ： 0.89 (3H? d? J = 6.6 Hz)? 1.40 (3H5 t5 J = 6.9 Hz)5 4.14 (2H5 q? J = 7.2 Hz)? 7.12 (2H5 t? J = 8.7 Hz), 7·52 (2H，m)，7.77-7.91 (3H，m)，8.15 (1H5 s)5 8·55 (1H，m) 實施例1-30 · 1-乙基-5-「（4R，5SV4-(4-氟苯基）U6-氟-3-哦啶基V5-曱基 -2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (lR，2S)-l-(4 -氟苯基）-1-(6-默-3 -口比 17定基丙烧二 胺與1-乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合， 接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0.92 (3H，d，J二6.4 Hz), 1.37 (3H5 t? 1 = 1.6 Hz)5 4.07 (2H? q5 J = 7.6 Hz)? 4.80-4.90 (1H5 m)5 6.5 6 ( 1 H5 d5 J-9.2 Hz)5 7.01 (1H5 dd5 J = 2.4 Hz? 8.8 φ

Hz), 7.09 (2H? t5 J-8.4 Hz)5 7.45-7.5 5 (2H5 m)5 7.65-7.75 (1H? m)? 7.88 (1H5 s)? 7.96 (1H? dd? J = 2.4 Hz, 9.2 Hz)? 8.01 (1H? d? J-2.4 Hz)? 8.25 (1H? J-2.0 Hz) 實施例1-3 1 1-(2,2-二氣乙基）-5_[(4R,5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-就-3_口比口定 基V5-曱基-2-咪唑啉-2-基>2-吡啶酮之製備 (1R52S)-1 -（4-氣本基）-1-(6 -氟-3-口比 ϋ定基）-152 -丙）完二 307 314969 200407138 胺與l-(2,2-二氟乙基）-2-吡啶酮-5-羧酸根據實施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈黃色 固體。 ]H NMR (400MHz? CD3OD5 5 ppm) ： 0.91 (3H? d3 J = 6.0 Hz)5 4.42 (2H? dt? J = 4.0 Hz5 13.6 Hz)? 4.80-4.90 (1H? m)? 6.21 (1H? tt? J-4.0 Hz? 55.2 Hz)? 6.61 (1H5 d5 J = 9.6 Hz)? 7.01 (1H? dd? J = 2.0 Hz? 8.0 Hz)? 7.09 (2H? t? J = 8.8 Hz)? 7.45-7.55 (2H5 m)? 7.65-7.75 (1H? m)? 7.88 (1H5 s)? 7.95-8.05 (2H? m)5 8.21 (1H，d5 J = 2·0 Hz) 實施例1-32 5-「（48,5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟_3』比啶基）-5-曱基-2-咪唑 啉-2-基Μ ,3-二曱基-2-吼啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4 -氟苯基）-1-(6 -氟-3-口比。定基）-1，2-丙烧二 胺與1，3-二曱基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz5 CD3OD5 ά ppm) ： 0.83 (3.0 H5 d? J = 6.8 Hz)? 2.14 (3.0 H? s)5 3.60 (3.0 H5 s)? 4.73 (1.0 H? q? J = 6.4 Hz)? 7.02 (1H? dd? J-2.4 Hz? 8.4 Hz)? 7.04-7.08 (2.0 H? m)? 7·23-7·26 (2H，m)5 7.84 (1.0 H，d5 J = 2.4 Hz)，7.95-7.99 (1.0 H，m)5 8.10 (1.0 H，d5 J = 2.4 Hz)，8·26 (1.0 H，d，J = 2.4 Hz) 實施例1-33 3-氯-5-K4R，5S)-4-(4-氟笨基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基- 2-咪唑啉-2-基1-卜曱基-2-吼啶酮之製備 (11^，2$)-1-（4-氟本基）-]-(6-氟-3-口比°定基）-]，2-丙烧二 108 314969 200407138 胺與3-氯-1-曱基-2-□比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 】H NMR (300MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0.90 (3H，d5 J二6.6 Hz), 3.66 (3H? s)? 4.76 (1H? m)? 7.00-7.07 (1H? m)? 7.10 (2H? t5 J = 8.4 Hz)5 7.51 (2H? m)? 7.72 (1H? m)? 8.03 (1H? s)? 8.23 (2H? d? J = 7.8 Hz) 實施例1-34 3-氯-1-乙基-5-「（4R，5 S)-4 -（4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基 V 5 -曱基-2-咪唑啉-2-基V2-吡啶酮之製備 (lR，2S)-l-(4 -氣苯基）-1-(6 -氣- 3- D 比 σ定基）-1,2-丙烧二 胺與3-氯-1-乙基-2-哦啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3〇D5 5 ppm) ： 0.90 (3H5 d? 1 = 6.6 Hz)5 1.39 (3H? t? J = 7.2 Hz)? 4.13 (2H? q? J = 7.5 Hz)? 4.77 (1H? m)? 7.02 (1H? dd? J-2.4 Hz? 8.7 Hz)? 7.10 (2H? t? J-8.1 Hz)5 7.50 (2H? m)5 7.73 ( 1 H? td? 1 = 2A Hz5 9.0 Hz)? 8.03 (1H5 s)5 8.23 (2H? d? J-l 1.4 Hz) 實施例1-35 1-乙基-3-氟-5 -「（4R，5SV4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基 V 5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (11^，28)-1-(4-氟苯基）-1-(6-氟-3_口比咬基）-1，2-丙烧二 胺與1-乙基-3-氟-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 NMR (3 0 0MHz，CD3〇D，〇 ppm) : 0.91 (3H，d”卜6.6 Hz)， 109 314969 200407138 1.39 (3H? t? J = 7.2 Hz)? 4.13 (2H? q? 1 = 6.9 Hz)? 4.78 (1H5 m)? 7.02 (1H，d5 J = 8.7 Hz), 7·10 (2H，t，J = 8.7 Hz), 7.51 (2H，m)， 7.73 (1H? td? J = 2.1 Hz? 9.2 Hz)? 7.82 (1H? d? J=10.2 Hz)? 8.03 (1H? s)5 8.12 (1H? s) 實施例1-36 旋光性1-二氟曱基-5-「（5S)-4-(6-二氟曱基啶基）-4-(4-氟苯基V5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備，使用參 考例3-4之二胺作為起始物料 # 參考例3-4所得二胺與卜二氟甲基-2-0比啶酮-5-羧酸 根據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得 標題化合物，呈白色固體。 'H NMR (300MHz? CD3〇D? 5 ppm)： 0.84 (3H? brs)? 6.62 (1H? d，J = 9.6 Hz), 6.70 (1H，t，J = 55 Hz)，7.08 (2H，t5 J = 8.7 Hz)， 7.27 (2H? m)5 7.67 ( 1 H? d? J = 8.4 Hz)? 7.78 (1H5 t? J = 60 Hz)? 8·05 (2H，m)5 8.30 (1H5 brs)，8.70 (1H，brs) 實施例1-37 • 5 -「（4R，5SV4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基V5-曱基-2-咪唑 啉-2-基1-1-曱基-2-吼啶酮之製備 (lR，2S)-l-(4 -氟苯基）-1-(6 -氟-3-D比咬基）-152 -丙烧二 胺與1-曱基-2-□比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合， 接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz? CD3〇D? o ppm) ： 0.91 (3H? d? J-6.4 Hz)? 3.61 (3H? s), 4.70-4.80 (1H? m), 6.57 (1H? d? 1 = 9.2 Hz)? 7.01 (1H? dd, J-2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.09 (2H? t, J = 8.8 Hz)? no 314969 200407138 7.45-7.55 (2H，m)5 7·65-7.75 (1H，m)5 7·88 (1H，s)5 7.97 (1H5 dd? J = 2.8 Hz? 9.2 Hz)? 8.01 (1H? d? J = 2.8 Hz)? 8.25 (1H? d5 J = 2.4 Hz) 實施例1-38 旋光性 1-乙基-3_氣- 5- f(5S)_4-(4_氣苯基）-4-(2 -氣_4_D比口定 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備，使用參考例 3 -4之二胺作為起始物料 參考例3-4所得二胺與1-乙基-3-氟-2-吼啶酮-5-羧酸 根據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得 標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3OD? 5 ppm) ： 0.90 (3H? d? J = 6.6 Hz)5 1.39 (3H? t? J-7.2 Hz)5 4.13 (2H? q5 J-7.2 Hz)? 4.79 (1H5 m)? 7.01 (1H? s)? 7.11 (1H? d? J = 4.8 Hz)? 7.37 (2H? d5 J = 8.4 Hz)5 7.46 (2H? brs)? 7.82 (1H? d? J=10.2 Hz)? 8.12 (2H? brs) 實施例1-39 3 -乙基 _5 - f(4S,5S)-4_(4 -氣苯基）_4_(6- 氟- 3- D 比 口定基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基1-1-曱基-2-吼啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4 -氣苯基）-1-(6 -氣- 3- D比咬基）-1，2 -丙烧二 胺與3 -乙基-1-曱基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序 縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固 體。 ]H NMR (400MHz, CD3OD? δ ppm) ： 0.83 (3.0 H? d? J-6.4 Hz)，1.21 (3.0 H，t，J = 7.2 Hz)? 2.55 (2.0 H5 q，J二7.2 Hz)， 3.60 (3.0 H，s)，4.73 (1.0 H，q，J = 6.4 Hz)，7.02 (1.0 H，m)， 111 314969 200407138 7.03-7.08 (2.0 H? m)5 7.23-7.27 (2.0 H5 m)? 7.84 (1H? d? J = 2.8 Hz)5 7.95-8.00 ( 1.0H，m)5 8.11 (1.0 H，d，J = 2.4 Hz)， 8.26 (1.0 H? d? J = 2.4 Hz) 實施例1-40 3_ 乙基- 5- f(4R,5S)_4-(4_ 鼠苯基）-4-(2 -氣 _4-口 比 口定基）-5_ 曱基 -2-咪唑啉-2-基M-曱基-2-D[t啶酮之製備 (lR，2S)-l-(4 -氣苯基）-1-(2 -氟-4-口比咬基）-1,2-丙烧二 胺與3 -乙基-1-曱基-2-D比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序 縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標'題化合物，呈白色固 體。 ]H NMR (400MHz，CD3〇D5 5 ppm) : 0.91 (3.0 H，d5 J二6.4 Hz)，1.21 (3·0 H，t5 J = 7.2 Hz)，2.56 (2·0 H，q，J = 7.2 Hz)， 3.61 (3.0 H? s)5 4.80 ( 1.0 H? m)? 6.97 (1.0 H5 s)5 7.06-7.1 1 (3.0 H，m)，7.48 (2.0 H，m)5 7.84 ( 1.0 H，d，J = 2.8 Hz), 8.10 (1.0 H，d，J = 5.6 Hz)，8.12 (1.0 H5 d5 J = 2.0 Hz) 實施例1-41 3 -乙基 _5 -「（4R，5S)-4_(4 -氟苯基）-4-(6 -氟 口比 p定基）-5 -曱基 -2-咪唑啉-2-基Μ -曱基-2-吼啶酮之製備 (1R，2S)-1-(4-氟苯基）-1-(6-氟-3-吼啶基）-1,2-丙烷二 胺與3-乙基-1-曱基-2-□比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序 縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固 體。 NMR (4 0 0MHz，CD3〇D5 〇 ppm) : 0.91 (3.0 H，d，J = 6.4 Hz)，1.21 (3.0 H，t5 J = 7.2 Hz); 2.55 (2.0 H，q，J二7.2 Hz), 112 314969 200407138 3.60 (3.0 H5 s)5 4.76 (2.0 H? q3 J-6.4 Hz), 7.01 (1.0 H? dd5 J = 8.4 Hz，J = 2.4 Hz), 7.06-7.11 (2.0 H，m)，7.47-7.51 (2.0 H， m)5 7.68-7.73 (1.0 H，m)5 7.84 (1.0 H，d，J = 2.4 Hz), 8.00 (1.0 H5 d5 J = 2.4 Hz)，8·12 (1·0 H，d5 J = 2.4 Hz) 實施例1-42 旋光性 1_二氣曱基_5-「(58)_4-(6_二氟曱基-3-D比口定基）-4-(4-氟笨基V5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備，使用參 考例3-5之二胺作為起始物料 參考例3-5所得二胺與1-二氟甲基-2-吼啶酮-5-羧酸 根據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得 標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0.98 (3H，d，J = 6.6 Hz)， 6.63 (1H5 d5 J = 9.6 Hz)? 6.71 (1H? t? J = 55.8 Hz)? 7.11 (2H? t? J = 9.0 Hz)? 7.49-7.54 (2H? m)5 7.66 ( 1 H? d? J = 8.1 Hz)5 8.00 (1H? t5 J = 60.0 Hz)? 8.07-8.11 (1H? m)5 8.33 (1H? s)? 8.47 (1H? s) 實施例1-43 旋光性5-「（5SV4_(6-二氟曱基-3』比啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-1-乙基-2-Djt啶酮之製備，使用參考例 3 - 5之二胺作為起始物料 參考例3-5所得二胺與1-乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據 實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得標題 化合物，呈白色固體。 !H NMR (3 00MHz, CD3〇D, o ppm) ： 0.89 (3Η, d? J-6.6 Hz), 113 314969 200407138 1.37 (3H? t? J = 6.3 Hz)? 4.08 (2H? q? J = 7.2 Hz)? 6.58 (1H? d? J = 9.9 Hz)，6.71 (1H，t5 J = 55.5 Hz)，7·1 (2H，t，J = 9.0 Hz)， 7.49-7.53 (2H? m)? 7.66 (1H5 d? J = 8.1 Hz)? 7.82 (1H? d? J = 8.1 Hz)? 7.98 (1H? dd? J=1.8 Hz? 9.4 Hz)? 8.29 (1H? s) 實施例1 - 4 4 旋光性5-「（5SV4-(6_二氟曱基-3-口比啶基）-4-(4-氟苯基V5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-卜乙基-2-□啶酮之製備，使用參考例 3-4之二胺作為起始物料 Φ 參考例3-4所得二胺與1-乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據 實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得標題 化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3OD? 5 ppm) ： 0.85 (3H5 d? J-6.3 Hz)5 1.36 (3H5 t5 1 = 1.2 Hz)? 4.06 (2H? q? J = 6.3 Hz)? 6.55 (1H? d? 1 = 9,6 Hz)? 6.70 (1H? t5 J = 55.5 Hz)? 7.08 (2H? t5 J = 9.0 Hz)? 7.25-7.29 (3H? m)? 7.67 (1H? d? J = 8.4 Hz)5 7.94^8.04 (1 H? m)? 8.06 (1H? d3 J = 8.4 Hz)? 8.26 (1H? s)? 8.70 (1H? s) • 實施例1-45 旋光性5-「（5SV4-(6-二氟曱基-3-口比啶基V4-(4-氟苯基）-5 -曱基-2-咪唑啉-2-基W-乙基-3-氟吼啶酮之製備，使用 參考例3 -5之二胺作為起始物料 參考例3-5所得二胺與1-乙基-3-氟-2-吼啶酮-5-羧酸 根據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得 標題化合物，呈白色固體。 NMR (3 00MHz，CD3〇D5 〇 ppm) : 0·8 8 (3H，d5 J = 6.6 Hz)， 114 314969 200407138 1.39 (3H? t? 1 = 6.6 Hz)? 4.13 (2H? q5 J = 7.2 Hz)? 6.71 (1H? t? J = 54.3 Hz)，7.11 (2H，t，J = 9.6 Hz)，7.48-7.53 (2H，m)，7.66 (1H? d? J = 8.4 Hz)5 7.8 1 -7.89 (2H? m)? 8.14 (1H? s)? 8.47 (1H? s) 貫施例 1-46 旋光性 5-「（5S)-4-(6-二氣曱基-3-口比口定基）-4_(4_氣苯基）_5_ 曱基-2-咪唑啉-2-基1-1-乙基-3-氟-2-哦啶酮之製備，使用 參考例3 -4之二胺作為起始物料 參考例3-4所得二胺與1-乙基-3-氟-2-吼啶酮-5-羧酸 根據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得 標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3〇D? 5 ppm) ： 0.85 (3H5 d? ] = 6.6 Hz)? 1.39 (3H? t? J = 7.2 Hz)? 4.12 (2H5 q? J = 6.9 Hz)5 6.70 ( 1 H? t5 J = 55.2 Hz)，7.05-7.30 (4H，m)5 7.68 (1H，d，J=11.7 Hz)， 7.81 (1H? dd? 1 = 2.4 Hz5 9.0 Hz)5 8.06 ( 1 H? dd5 J=1.8 Hz? 8.1 Hz )，8.11 (1H，s)5 8.70 (1H，s) 實施例1-47 5-「（48,5 5)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-〇比啶基）-5-曱基-2-咪唑 啉-2-基M-曱氧基-2-吼啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4-氣本基）-1-(6 -氣-3-口比 σ定基）-1，2-丙坑二 胺與1-曱氧基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈灰黃色固 !H NMR (400MHz, CD3OD? o ppm) ： 0.83 (3H? d, J = 6.4 Hz)? 115 314969 200407138 4.08 (3H，s)，4.75 (1H，q5 J = 6.4 Hz)，6.69 (1H，d，J = 9.6 Hz)， 7.02 (1H? dd? J-2.4 Hz5 8.4Hz)3 7.04-7.08 (2H? m)? 7.24-7·27 (2H，m)5 7·95-7·99 (2H，m)，8.26 (1H，J = 2.8 Hz)5 8.47 (1H? d? J-2.4 Hz) 實施例 1-48 _5二[(4!1，5 8)-4-(£：：^氟笨某）一4一（6_蠢_3_[]卜卜咬基）-5，曱基-2-口米。坐 败-2-基卜1-·_览亀^-2-D[：卜，啶酮夕事j備 (111523)-1_(4-氟苯基）_1_(6-氟-3』比啶基）-152-丙烷二 胺與1-甲氧基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合’接者為脫水環閉合，而獲得標題化合物’呈白色固體。 ]H NMR (400MHz，CD3〇D5 (5 ppm) : 0.92 (3H，d，>6·4 Hz), 4.09 (3H，s)5 4·81 (1H，q5 J = 6.8 Hz)，6.70 (1H，d，J = 9.2 Hz)， 7.01 (1H? dd? J-2.4 Hz? 8.4 Hz)? 7.07-7.11 (2H? m)? 7.47-7·51 (2H，m)，7.69-7.74 (1H, m)，7.98 (1H，dd5 J=2.8 Hz， 9.6 Hz)5 8.02 ( 1H5 d，J = 2.8 Hz)，8.51 (1H，d，J = 2.4 Hz) 實施例1 - 4 9 1 -乙氧基-5 - [ ( 4jg^5 SV4J4-氧苹莘-氟-3-口比p定基V5 -曱 基_2:咪唑啉比啶酮之掣備 (lR，2S)-l-(4-氟苯基氟-3-口比 σ定基）-1，2 -丙少元一 胺與1 -乙氧基-2 -卩比。定g同—5 »繞酸根據實施例1之程序縮 合’接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 NMR (400MHz，CD3〇D，<5 ppm) : 〇·92 (3Η，d5 J = 6.8 Ηζ)， ].40 (3H，t，J = 7.2 Hz)，4.34 (2H，q，]二6.8 Hz)，4.78 (1H， brs)? 6.70 (1H5 d5 J-9.2 Hz), 7.01 (l.〇H? dd? J = 2.4 Hz5 8.8 314969 316 200407138

Hz)? 7.08-7.12 (2H? m)? 7.47-7.55 (2H? m)? 7.70-7.75 (1H5 m)5 7.99 ( 1 H? dd? J = 2.0 Hz? 10 Hz)? 8.02 (1H? d5 J = 3.2 Hz)? 8.47 (1H，d5 J = 2.4 Hz) 實施例1-50 1-環丙基-5-「（4 8,5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-〇比啶基）-5-甲 基-2-咪唑琳-2-基1-2-吡啶酮之製備 (1S，2S)-1-(4-氟苯基）-1-(6-氟-3-吼啶基）-1，2-丙烷二 胺與1 - ί展丙基-5 -曱基-2 - 〇比σ定酿]-5 -竣酸根據貫施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色 固體。 】H NMR (300MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0.88 (3Η，d5 J = 6.3 Ηζ)， 1.00-1.10 (2H? m)5 1.15-1.24 (2H? m)? 3.39-3.50 (1H5 m)? 4.78-4.85 (1H，m)5 6.61 (1H，d5 J = 9.6 Hz)，7.05-7.17 (3H， m)5 7.27-7.3 5 (2H5 m)? 7.98-7.88 (2H? m)? 8.25 (1H? d5 J-2.6 Hz)? 8.32 (1H? d5 J-0.9 Hz) 實施例1-51 1 -環丙基-5-「（4R，5SV4-(4-氟苯基V5 -曱基-4-(6-三氟曱基-3-吡啶基V2-咪唑啉-2-基V2-吡啶酮之製備 (1R，2S)-1-(4-氟苯基）-1-(6-三氟曱基-3-吼啶基）-1,2-丙烷二胺與卜環丙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色 固體。 】H NMR (3 00MHz? CD3〇D，〇 ppm) : 0·8 8 (3H，d，J二6.9 Hz)， 0.98-1.03 (2H，m)，1.12-1.17 (2H，m)，3.36-3.44 (1H，m)， 1]7 3]4969 200407138 4.78-4.90 (1H5 m)? 6.57 (1H5 d5 1 = 6.6 Hz)? 7.11 (2H? t5 J = 8.0 Hz)5 7.45-7.56 (2H? m)5 7.77 ( 1 H? d? J = 8.0 Hz)? 7.88 (1H5 dd5 J = 6.6 Hz5 1.6 Hz)? 7.99 (1H5 dd? J = 9.7 Hz, 2.4 Hz)5 8.22 (1H，d，J = 2.3 Hz)，8·53 (1H，s) 實施例1-52 5-「（4S，5SV4-（4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基V5-曱基-2-咪唑 啉-2-基1-1-曱氧基-2-吼啶酮之製備 (18,23)-1-(4-氟苯基）-1-(2-氟-4-口比啶基）-1，2-丙烷二 胺與卜曱氧基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz，CD3OD5 5 ppm) : 0.82-0.90 (3H，brd)， 4.08 (3H? s)3 4.7 1 -4.77 ( 1H? brs)? 6.70 (1H? d? J = 9.6 Hz)? 7.04-7.08 (2H? m)? 7.16 (1H? s)? 7.23-7.28 (2H? m)? 7.38 (1H? d5 J-6.4 Hz)? 7.99 (1H5 d? 1 = 9.6 Hz)? 8.14 (1H? d? J = 6.4 Hz), 8.48 (1H? d? J = 2.0 Hz) 實施例1 - 5 3 5-「（4尺，5 8)-4-(4-氟苯基）-5-曱基_4-(6-三氟曱基-3-吼啶基） -2-咪唑啉-2-基1-1-曱氧基-2-吼啶酮之製備 (111528)-1-(4-氟苯基）-1-(6-三氟曱基-3-吼啶基）-1，2-丙烷二胺與1-曱氧基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色 固體。 NMR (4 0 0MHz，CD3〇D，〇 ppm) : 0·8 8 (3H，d，J = 6.4 Hz)， 4.0 9 (3H5 s)，4.78-4.88 (1H，ηι)，6.70 (1H, d, J二9.2 Hz)5 118 314969 200407138 7.07-7.11 (2H，m)，7 46j54 (2Η，1Ώ)，7.76 (1H，d，J = 8.0

Hz)，7·88 (1H，d5 J = 9.2 Hz)，8·01 (1H，brd，J = 8.0 Hz)，8.50 (1H? d? J = 2.4 Hz)? 8.53 (lH? d? J-2.4 Hz) 實施例1 - 5 4 基）-4彳2-氤-4-吡啶基）-5-甲基-2-咪唑 继二2一基-2-吡啶酮之製備_ (1R，2S)-K(4-氯苯基）-1-(2-氟-4-口比啶基）-1,2-丙烷二 月女與1-曱氧基吼啶酮羧酸根攄實施例1之程序縮 合’接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (40〇MHz5 CD3OD5 5 ppm) ： 0.85-0.87 (3H5 brd)? 4.08 (3H，s)，4.71-4.75 (1H5 m)5 6.70 (1H5 d5 J = 9.6 Hz)， 7·04-7·06 (2H，m)，7·16 (1H5 s)5 7.23-7.27 (2H，m)5 7·38 (1H，brd，J = 6.4 Hz)，7.99 (1H，d，J二9.6 Hz), 8·14 (1H5 brd， J —6.4 Hz)，8.48 (1H，d5 J = 2.0 Hz) 實施例1- 5 5 k二氟曱基氟苯基）」K6-氟-3-吼啶基）-5-基-2-咪唑啉某基_2_口比啶酮之製備 (1S，2S)-1 - (4 -氟苯基 > ι·(6_ 氟—3-吼啶基）-1，2 -丙烷二 月女與1 - 一氣曱基-3 -曱基· 2 - D比咬酮-5 -魏酸根據實施例1之 程序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈灰 黃色固體。 H NMR (400MHz, CD3〇j)，（5 ppm) : 〇·81-0·88 (3Η，brd)， 2.16 (3Η, s)? 4.72-4.78 (1H5 brs)? 7.10-7.09 (3H? ni)? 7.23- 7.28(2H，m)，7.80(lH，t，J = 60Hz)，7.92-8.20(2H，m)， ]19 314969 200407138 8.16-8.19 (1H5 brs)? 8.25-8.30 (1H5 brs) 實施例1-56 1-二氟曱基-5-「（4匕5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-3-曱基-2-吼啶酮之製備 (lR，2S)-l-(4-氟苯基）-1-(6 -氣-3-口比 σ定基）-1，2-丙烧二 胺與卜二氟曱基-3-曱基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之 程序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈灰 黃色固體。 ]H NMR (400MHz，CD3〇D5 5 ppm) : 0.9 1 (3H，d，J = 6.0 Hz), 2.17 (3H5 s)5 4.72-4.80 (3H，brs)，7.02 (1H5 dd5 J = 2.4 Hz, 8.8 Hz)? 7.08-7.12 (2H? m)? 7.47-7.54 (2H5 m)? 7.70-7.74 (1H? m)? 7.81 (1H? t5 1 = 60 Hz)? 7.92-7.97 (1H? brs)? 8.01 (1H? d5 J = 2.8 Hz)? 8.16-8.21 (1H? brs) 實施例1-57 1-二氟曱基-5-|~(48,5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-3-曱氧基-2-D比啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4-氟苯基）-1-(6-氟-3-□比啶基）-1，2-丙烷二 胺與1-二氟曱基-3-曱氧基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1 之程序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈 白色固體。 ]H NMR (400MHz? CD3〇D? 5 ppm) ： 0.80-0.88 (3H? brd)? 3.90 (3H? s)? 4.72^4.80 (1H? brs)? 7.02-7.09 (3H? m)5 7.25-7·30 (2H、m)，7.42 (lH, s)，7·83 (1H，t，·1 = 60 Hz)5 7.94-8.02 (2H，m)，8.26 (1H，brs) 120 314969 200407138 實施例1 - 58 二氟曱基^ 峻啉-2 -某:^^^氟H定碁並 ^i^,2S)-l-(4-氟苯基^ 胺與1-二氟曱基-3_曱氧基- :~3’啶基卜1，2-丙烷二 之程序縮合，接著為脫水環閉·5僅酸根據實施例1 灰黃色固體。 …獲得標題化合物，呈 ]H NMR (400MHz, CD3OD? 5 ppm) ： 〇.93 (3^ d? J = 6.〇 Hz), 3.91 (3H，s)，4.75-4.83 (1H，brs)5 7.02 ( 1H，dd，J = 2.8 Hz， 8.8 Hz)5 7.08-7.1 3 (1H5 m)5 7.42-7.45 (1H? brs)5 7.48-7.53 (2H? m)? 7.71-7.74 (1H? m)5 7.84 ( 1 H5 t3 J = 60 Hz)? 7.94-7.98 (1H? brs)? 8.02 (1H? d? J = 3.2 Hz) 實施例1 - 5 9 5-「（58)-4,4-雙（4-氟笨基）-5-甲基-2-咪唑啉卜曱氧 基-2-D比啶酮之製備 (2 8)-1，1-雙（4-氟苯基）-152-丙烷二胺與1-甲氧基-2-吡 啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合，接著為脫水環閉 合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 NMR (400MHz，CD3〇D5 〇 ppm): 0.87 (30H，d，J二6.0 Hz), 4.09 (3H? s)? 4.24 (1H? m)5 6.70 ( 1 H5 d5 J = 9.6 Hz)? 7.00-7.08 (3H? m)? 7.16-7.20 (2H? m)? 7.44-7.47 (2H? m)5 7.98 (1H? dd? J = 2A Hz? 9.6 Hz)? 8.48 (1H? d? J-2.4 Hz) 實施例卜60 ]-二氟曱基-5-「（48,55)-4“6-環丙基-3-吼啶基>土：(4-氟笨 3】4969 200407138 基V5-甲基-2-咪唑啉-2-基V2-吡啶酮之製備 (lS，2S)-l-(6 -壞丙基-3 - 口比 σ定基）-1-(4-氣苯基）-15 2 -丙 烷二胺與1-二氟曱基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈褐色 固體。 】H NMR (300MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0.88 (3H? d5 J = 6.3 Hz)5 0.90-1.10 (4H? m)5 2.07-2.1 8 ( 1 H? m)? 4.80 (1H5 q? J = 6.4 Hz)? 6.67 (1H? d? J = 9.8 Hz)? 7.11 (2H5 t? J = 8.6 Hz)? 7.26 (1H? d? J = 7.2 Hz)? 7.30 (2H? dd? J-8.5 Hz? 5.4 Hz)5 7.77 ( 1 H? dd5 J=8.2 Hz? 2.6 Hz)? 7.83 (1H? t5 J-60.0 Hz)? 8.11 (1H? dd? J二9.7 Hz，2.5 Hz), 8.36 (1H5 d，J = 2.0 Hz)，8·46 (1H，d5 J二 1.6 Hz) 實施例1-61 5-「（4S，5SV4-(6-環丙基-3_吼啶基）-4-(4-氟苯基V5-曱基-2-咪唑啉-2-基M -乙基-2-吼啶酮之製備 (1S，2S)-1-(6-環丙基-3-D比啶基）-1-(4-氟苯基）-1，2_丙 烷二胺與卜乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0·88 (3H5 d，J = 6.5 Hz)， 0.92-1.10 (4H? m)5 1.42 (3H3 t? J-7.2 Hz)? 2.07-2.19 (1H? m), 4.11 (2H? q? J = 7.3 Hz)? 4.79 (1H5 q? J = 6.4 Hz)? 6.62 (1H? d? J-9.6 Hz)? 7.12 (2H? t? J-8.7 Hz), 7.23 (1H? d? J-8.4 Hz)? 7.30 (2H? dd5 J-8.9 Hz? 5.3 Hz)? 7.77 (1H? dd? J = 8.4 Hz? 2.4 Hz)，8.00 (lH、dd，J = 9.3 Hz，2.4 Hz), 8.3] (1H，d5 J = 2.3 Hz)， ]22 314969 200407138 8.47 (1H? d? J-2.5 Hz) 實施例 1-62 吡啶棊上1 二曱基」 比啶酮之製備 (1S，2S)-：U(4-氯苯基）-]μ(6-氟-3-口比啶基）_l52、丙烷二 月女與1-曱氧基-2-□比啶酮羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 lH NMR (400MHz，CD3〇D5 5 ppm) : 0.83 (3H，d5n4 Hz)， 4.08 (3H? s)? 4.75-4.80 (1H? brs)? 6.69 (1H? d? J-9.6 Hz)5 7.02 (1H，d，J = 8.8 Hz), 7.23 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·33 (2H，d5 J = 8.4 Hz)5 7.92-8.00 (2h? m)5 8.26 ( 1 H? brs)? 8.47 (1H5 d5 J = 2.4 Hz) 貫施例 1-63 5-f(4S，5S)-4 -（6 -氣-3-口[^口定基）-5 -甲基- 4- (4-二氣曱基本基 2_咪哇啉基"μ 1 -曱j基_2_吼p定酮 (1S，2S)-1-(6 -氟-3-吼啶基）-1-(4-三氟曱基苯基）_ l2· 丙烷二胺與1 -曱氧基-2 -吼啶酮-5 -羧酸根據實施例1之程 序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物’呈白色 固體。 】H NMR (400MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0.97 (3H，d5 J = 6.8 Hz)， 4.12 (3H? s)5 5.1 8-5.22 ( 1 H? brs)5 6.77 ( 1 H? d? J = 9.2 Hz)? 7.14 (1H，d，J二6.0 Hz)，7.47 (2H，d，J二8.0 Hz)，7.74 (2H，d， J = 8.0 Hz)5 7.91 (]H，d，J二 10.0 Hz)，7.95102 (1H，m)5 8.33 (1H，s)，8.77 (]H，s) 3] 4969 200407138 實施例1-64 5-「（411，5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基_2-咪唑 啉-2-基Μ-曱氧基-2-吼啶酮之製備 (lR，2S)-l-(4-氣苯基）-1-(2 -乳-4-口比。定基）-1，2-丙烧二 胺與1-曱氧基-2-Dft啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz? CD3OD? o ppm) ： 0.92 (3Η? d? J = 6.8 Hz)? 4.09 (3H5 s)? 4.82 (1H? q5 J = 6A Hz)? 6.71 (1H? d? J = 9.6 Hz)? 7.00 (1H5 s)? 7.07-7.12 (3H? m)? 7.47-7.51 (2H? m)5 7.46 (2H，d，J = 8.4 Hz)5 8·00 (1H，dd5 J = 2.8 Hz，6.8 Hz)，8.11 (1H5 d5 J = 5.6 Hz)? 8.50 (1H? d? 1 = 2A Hz) 實施例1-65 1 -環丙基-5-「（4R，5S)-4-(4-氟笨基V4-(6-氟-3-吼啶基V5-曱 基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (11152 8)-1-(4-氟苯基）-1-(6-氟-3-吼啶基）-1，2-丙烷二 胺與1-環丙基-2-卩比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]Η NMR (300MHz? CD3〇D? ά ppm) ： 0.91 (3H? d? J = 6.5 Hz)? 0.96-1.04 (2H? m)? 1.12-1.19 (2H? m)? 3.34-3.42 (1H5 m)? 4.72-4.82 (1H5 m)? 6.56 (1H? d? J = 9.5 Hz)? 7.02 (1H? dd5 J-8.6 Hz5 2.7 Hz)? 7.10 (2H5 t? J-8.8 Hz)5 7.44-7.54 (2H? m)3 7·72 (1H，td，J二8.6 Hz，2.4 Hz), 7.97 (1H，dd，J = 9.6 Hz，2.4 Hz)，8.02(]H，d，J = 2.4Hz)，8.21(lH，d，J = 2.4Hz) 實施例]-66 314969 200407138 1_壞丙基- 5_f(4R,5S)-4-(4-亂本基）-4-(2- 氣- 4-D比口定基）_5_ 曱 基-2-咪唑啉-2-基V2-吡啶酮之製備 (1R，2S)-1-(4-氟苯基）-1-(2-氟-4-吼啶基）-1,2-丙烷二 胺與1-環丙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 NMR (300MHz，CD3〇D5 5 ppm) : 0.90 (3H? d? J = 6.6 Hz)? 0.96-1.03 (2H? m)? 1.10-1.20 (2H5 m)5 3.34-3.43 ( 1H? m)5 4.73-4.90 (1H? m)5 6.5 7 ( 1 H? d? 1 = 9.3 Hz)? 6.98 (1H5 s)? 7.05-7.16 (3H? m)? 7.44-7.53 (2H? m)? 7.98 (1H? dd? J-9.5

Hz5 2.6 Hz)? 8.12 (1H? d? J = 5.4 Hz)? 8.22 (1H3 d5 J = 2A Hz) 實施例1-67 卜乙基-5 -「（5 S)-4,4-雙（6-氟-3-吼啶基V5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (2S)-1，1-雙（6 -氣- 3- D比咬基）-1，2 -丙烧二胺與1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合，接著為脫水環閉 合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz? CD3〇D? 5 ppm) ： 0.88 (3H? d? ] = 6A Hz)5 1.37 (3H，t5 J = 6.8 Hz)，4.07 (2H，q，J = 6.8 Hz)，4.80-4.90 (1H? m)? 6.56 (1H? d? J-9.2 Hz)? 7.00-7.10 (2H5 m)? 7.70-7.90 (1H? m)? 7.88 (1H? s)? 7.96 (1H? dd? J-2.4 Hz5 9.2 Hz)5 7.95-8.05 ( 1 H5 m)5 8.13 (1H5 d? J = 2.8 Hz)? 8.26 (1H? d5 J-2.0 Hz)? 8.32 (1H, d? J=2.0 Hz) 實施例卜68 5_[(55)-4，‘雙（6_氟-3-〇比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基卜1- 125 314969 200407138 二氟曱基-2-D比啶酮之製備 (2S)-1，1-雙（6-氟-3-吼啶基）-1,2-丙烷二胺與1-二氟甲 基-2川比啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮合，接著為脫水 環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 NMR (400MHz，CD3〇D5 5 ppm) : 0.88 (3H? d? J = 6.4 Hz)? 4.80-4.90 (1H, m)，6.61 (1H，d，J = 9.6 Hz)，7.00-7.10 (2H， m)? 7.77 (1H? t? J = 59.6 Hz)? 8.00-8.20 (3H? m)5 8.25-8.3 5 (2H? m) 實施例1-69 1 _ 壤丙基-5-「（4S，5S)-4-(4_氣本基）-4-(2 -氣 _4_ D 比口定基）- 5 _ 甲 基-2-咪唑啉-2-基1-2-吼啶酮之製備 (lS，2S)-l-(4 -鼠苯基）-1-(2 -氣-4-口比 σ定基）-152 -丙少完二 胺與1-環丙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 ]H NMR (300MHz? CD3〇D? 5 ppm) ： 0.86 (3H? d? J = 6.3 Hz)? 0.97-1.02 (2H5 m)5 1.10-1.20 (2H? m)? 3.33-3.44 (1H? m)? 4.72 (1H5 q? J-6.7 Hz), 6.57 (1H? d? J-9.5 Hz)? 7.07 (2H? t? J = 8.7 Hz), 7.16 (1H? s)? 7.26 (2H? dd? J = 8.6 Hz? 5.3 Hz)5 7.39 (1H? dt? J-5.2 Hz? 1.3 Hz)5 7.99 ( 1H? dd5 J = 9.6 Hz? 2.4 Hz)? 8.16 (1H? d? J = 5.6 Hz)5 8.21 (1H? d5 J-2.6 Hz) 實施例1-70 1-二氟曱基-3-乙基乃-「（48,55)-4-(4-氟笨基）-4-(6-氟-3-〇比 啶基V5-曱基-2-咪唑啉-2-基>2-吡啶酮之製備 (13,23)-1-(4-氟苯基）-1-(6-氟-3-批啶基）-1，2-丙烷二 126 314969 200407138 月女與1 - 一氟曱基-2 - D比咬酮—5 -幾酸根據實施例1之程序縮 合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固體。 NMR (400MHz，CD3〇DJ ppm) : 〇·85 (3H，d，J = 6.4 Hz)， 1·23 (3H，t，J = 7.6 Hz), 2.57 (2H，q5 J = 7.2 Hz), 4.76-4.83 (1H5 brs)5 7.03-7.1 1 (3H? m)? 7.24-7.28 (2H5 m)? 7.81 (1H5 t? J = 60 Hz)，7.90 (1H，s)5 7.95-8.00 ( 1H，m)，8.20 (1H，s)， 8.27 (1H? s) 實施例1-71 1二_士1··甲基：ir 乙 j -5-K4R，5S)-4-(4-氤 1 基） 咬基）-5-甲...羞二2-咪唑啉基i_2-Phh咗獅夕M備 (1R，2S)-1-(4-氟苯基兴丨-(6-氟-3^比啶基）-1,2-丙炫二 胺與1 -二氟曱基-3 -乙基-2 -吼咬酮-5 -叛酸根據實施例1之 程序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物’呈白 色固體。 ]H NMR (400MHz，CD3〇D5 ά ppm) : 0.93 (3H，L 片6.4 Hz)， 1.24 (3H，t，J = 7.2 Ηζ)，2·57 (2H5 q，J = 7.2 Ηζ)5 4·82-4·89 (1H5 brs)，7·03 (1H，dd5 >2.4 Hz，8.4 Hz)，7·09·7·13 (2H， m)，7·48-7.52 (2H5 m)，7.70-7.75 (1H，m)，7.81 (1H，t5 J二60

Hz), 7.90-7.93 (1H5 m)5 8·02 (1H，d5 卜2.4 Hz), 8·22 (1H，d， J = 2.0 Hz) 實施例1-72 ]-二氟曱氧基-5-「（％5 SV4-(4-氟茉基 5 -曱基-2 -咪唑啉-]_ 2 -吡啶酮之 >丙烷 (1 S，2S) -1 - (4 -氟笨基）一 1 _(6 -氟-D比咬基）_1 314969 】27 200407138 胺與1-二氟曱氧基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序 縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固 體。 NMR (400MHz，CD3〇D，5 ppm) : 0·83 (3H，d，J = 6.8 Hz)， 4·75 (1H，q5 J = 6.4 Hz)5 6.74 ( 1 H，d，J = 9.6 Hz)，7·06 (1H，t， 1 = 70 Hz)? 7.02-7.08 (3H5 m)? 7.23-7.26 (2H? m)5 7.95-7.99 (1H，m)5 8.05 (1H，d，J = 9.6 Hz)，8.26 (1H5 s)，8.42 (1H，s) 實施例1-73 旋光性5-「（5SV4-(6-二氟曱基-3-吼啶基V4-(4-氟笨基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基1-1-曱氧基-2-吼啶酮之製備，使用參考 例3 -5之二胺作為起始物料 參考例3-5所得二胺與1-甲氧基-2-哦啶酮-5-羧酸根 據實施例1之程序縮合，接著進行脫水環閉合，而獲得標 題化合物，呈黃色固體。 】H NMR (300MHz，CD3〇D，〇 ppm) : 0 · 8 8 (3 H，d，J = 6 · 6 Hz) 5 6.71 (1H? t? J-55.2 Hz)? 6.73 (1H5 s)? 7.11 (2H? t? J-9.0 Hz)? 7.48-7.53 (2H? m)? 7.66 (1H? d? J = 8.1 Hz)5 7.8 3 ( 1 H? d? J-8.4 Hz)，8.02 (1H，dd5 J = 2.4 Hz, 9.6 Hz), 8.48 (1H，s)，8.52 (1H5 s) 實施例1-74 1 一二氟曱氧基-5-「（411,5 5)-心（4_氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基） -5 -曱基-2-咪唑啉-八基>2-吡啶酮之製備 (lR52S)-l-(4 - 氟本基•鼠-3 -吼 °定基）-]，2 -丙少完二 胺與卜二氟曱氧基-2-批啶酮-5-羧酸根據實施例1之程序 】28 3]4969 200407138 縮合，接著為脫水·環閉合，而獲得標題化合物，呈白色固 體。 】H NMR (400MHz，CD3〇D5 5 ppm) : 〇·9〇 (3H，d5 J = 6.8 Hz)， 4.75-4.83 (1H，brs)，6·75 (1H，d5 J=l〇 Hz)，7·〇1 (1H，dd， J = 2.4 Hz，8.8 Hz)，7.07 (1H，t5 J = 70 Hz)，7.07-7.11 (2H，m)， 7.45-7.53 (2H，m)，7.68-7.72 (1H，m)，8.00 (1H，d，J = 2.4

Hz)，8.04 (1H，d5 J = 8.0 Hz)，8.43 (1H5 s) 實施例1-75 1，二氟曱基-3 -乙基- 5-f(4R.5S)-4-(4-氟笨基 V4-(2-氟-4-口1 啶基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基1-2-吡啶酮之製備 (1尺，23)-1-(4-氟苯基）_1_(2-氟-4-吼啶基）-1，2-丙烷二 胺與1-二氟曱基-3-乙基-2-吼啶酮-5-羧酸根據實施例1之 程序縮合’接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物’呈白 色固體。 JH NMR (400MHz5 CD3OD? 〇 ppm) · 0.91 (3H? d5 1==6.0 Hz), 1.23 (1H? t? J = 7.6 Hz)? 2.57 (1H? q? J = 7.6 Hz)? 4.73-4.85 (1H? brs)? 6.92-7.00 (1H5 brs)5 7.07-7.1 4 (3H? m)? 7.44-7.54 (2H? brs)? 7.81 (1H? t? J-60 Hz)5 7.9 1 -7.95 ( 1 H5 brs)? 8.11 (1H，d，J = 5.2 Hz)5 8.1 6-8.24 ( 1 H，brs) 實施例1-76 f. A-il-- (4- |l 笨基）-4-(6-氟-3-吡啶基）-5-跌基曱基- 2.-咪雙啉- 比啶酮之製備 (]S，2R) -1-(4 -氣本基）· ]，（6-說-3 -〇 比 口定基）-3-經基-1，2-丙烷二胺與1-二氟曱基比啶酮-5-羧酸根據實施例】之 129 314969 200407138 程序縮合，接著為脫水環閉合，而獲得標題化合物，呈褐 色固體。 NMR (400MHz? CD3〇D5 ^ ppm) ： 3.30-3.40 (2H? m)? 5.19 (1H，t，J = 5.6 Hz)，6.74 (1H，d，卜1〇 〇 Hz)，7 ι〇·7 2〇 ㈤， m)’ 7·25-7·35 (2H, m), 7·81 (ih，t5 J = 59.2 Hz), 7·94 (1H，dd， J = 2.4 Hz，10.0 Hz)，8.0〇-8 l〇 (1H，m)，8 3 8 (iH，d，卜 3 2

Hz)，8·78 (1H，d，J = 2.4 Hz) 實施例1-77 见咪唑啉_2_基油酸鈉之製備 (lS，2S)-l-(4-氣苯基）小（6_氣n定基丙烷二 胺與卜二氟曱基小曱氧基j吡啶酮士羧酸根據實施例丨 之程序縮合，接著為脫水環閉合，接著所得產物脫去保護， 獲得標題化合物，呈灰黃色固體。 ^ NMR (4〇〇MHZ= CD3〇D^ ^ PPm) ： 0-86 (3H, d, 1 = 6.8 Hz), (83 (1H，q，J = 6.4 Hz), 7.05 (1H，仳 J = 3 2 Hz, 8 4 Hz), 7-06-7.11 (2H5m)57.22-7.26 (3H,m)57.82 (lH5t5 J==6〇 〇 j="2.4 Hz) 复jfe例卜7 8 .基-5-丨（4S2lg上基笨某卜4_(卜氟-3_啡 甲基-2-味 (18,2 3>]普氟-3‘曱氧基甲氧基苯基卜卜（6备3』比咬 基）-1，2-丙烷二胺與1-二氟甲基〜吡啶酮羧酸根據實施 130 3]4969 200407138 例1之程序縮合’接著為脫水環閉合，接著將所得產物脫 去保護，獲得標題化合物呈白色固體。 NMR (400MHz，CD3〇D5 δ ppm) : 〇·88 (3H，d5 J = 6.8 Hz)· 4.70-4.80 (1H? m)? 6.50-6.70 (2H? m)? 6.80-6.90 (1H5 m)? 6.95-7.10 (2H? m)? 7.77 (1H? t? J = 59.6 Hz)? 7.95-8.10 (2H? m)? 8.20-8.40 (2H? m) 實施例 2 t 乙暴..:5 吐(_4足5 g_) - 4 6 _ 氟 _ 3 _ 吡啶某」 -2二味i啉-2 -基 v 3 - 土 乙基曱氧基吡啶酮甲腈（30毫克）溶解於甲 醇（1耄升），25%甲氧化鈉-曱醇溶液（6·6毫升）添加至其 中。混合物於室溫攪拌17小時，循序加入甲烧磺酸⑴德 升）以及（1S，2S)小（心敦笨基Huy比啶基）]，2_丙烷 二胺（44·5毫克）於曱醇（1毫升）之溶液。混合物於室溫制 2曰及真空濃縮。殘餘物溶解 合斛方、乙酸乙酯，溶液以鹽水洗 務，以無水硫酸鈉脫水。葬過、声土 稭過濾去除硫酸鈉後，有機溶南 經真空蒸發去除獲得殘餘物 $ 月 初K餘物於矽膠（氯仿： 二10: 1)藉管柱層析術純化 τ ^ 3又付才示碭化合物（h 呈褐色固體。 毛兄）， ]H NMR (400MHz，CD3〇d Hz)，1.36 (3.0 H，t，J二7.6 q，J = 7.2 Hz), 4·73 (1·〇 H， 7.26 (2.0 H5 m)3 7.37 (l.〇 J二2.0 Hz), 7.97 (]..〇 h，m) ^ppm)： 0.83 (3.0 H? brd? J.6.4 Hz)，3.87 (3.0 H，s)，4 Q7 (2 〇 H， m)，7·〇]、7·〇9 (3 〇 H，m)，7 幻一 H? d，J-2·0 Hz)，7.84 (ΐ·〇 H，d， ，8.27 (】·〇 H，brs) 314969 131 200407138 參考例 1 酮-5-羧酸之贺備 2-吡啶-5-羧酸曱醋（1克），漠乙烷（1 ·46毫升）及敦化鉋 (2.98克）溶解於二甲基甲醯胺（2〇毫升）。溶液於室溫攪拌3 曰，然後加水。反應混合物以乙酸乙酯萃取，有機層依序 以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水。過濾去除硫酸鈉後， 有機溶劑經真空蒸發去除。所得殘餘物於矽膠（己烷··乙酸

乙酯=i: 1)藉管柱層析術純化，獲得標題化合物之甲酯（465 毫克），Β色固冑。甲㈣驗性條件下水解獲得標題化合 物呈白色固體。 Ή NMR (400MHz, DMSO-d63 d ppm) : !.61 (3 H； ^ J = y 2

Hz)，3.98 (2H，q，J = 7.2 Hz)，6.38 (1H，d，J = 9.5 Hz), 7.83 (1H，dd，卜1.5 Hz，9.5 Hz)，8.43 (1H，d, J=]L5 Hz)， 參考例2 - 一氟曱基-2 -吼p定酮-5 -幾酸之寧備 於2-吡啶鋼_5-缓酸甲sl(20克）於N_甲基吡咯啶酮 (200毫升）之溶液内於代加人6〇%氫化納（5义克）。授拌 分鐘後’依序加入漠化鐘（23幻及氯二^乙酸鋼。於⑽ C搜拌30分鐘後，反應混合物冷卻至代，加人鹽水及乙 酸乙西旨。所得混合物經石夕藻土概塾mi :取3次。有機層於無水硫酸鈉脫水及㈣去除硫酸納。 有機溶劑經真空蒸發去除’殘餘物於领己统：乙酸乙醋 85 . 15)猎管柱層析術純化獲得標題化合物曱酿 克），呈黃色@體。甲6|於驗性條件下水解，獲得標題化合 314969 132 200407138 物，呈白色固體。 ]H NMR (400MHz，DMS〇-d65 占 ppm) : 6· 5 6 (1 H，d5 J二9·6 Hz), 7.82 (1H? t? J = 58.8 Hz)? 7.86 (1H? dd5 J=1.6 Hz? 9.6 Hz)5 8.24 ( 1 H5 d5 J=1.6 Hz) 參考例2-1至2-1 1化合物係根據前述參考例1及2之 程序而製備。 參考例2-1 1_丙基-2-吼啶酮-5-羧酸 ]H NMR (300MHz? DMSO-d6? 5 ppm) ： 1.43 (3H? t5 J = 7.5 Hz)，1.82 (2H，六峰，J = 7.5 Hz)，3·95 (2H，t5 J = 7.5 Hz)， 6.19 (1H5 d5 J = 9.5 Hz)? 7.87 (1H? dd? 1=1.6 Hz? 9.6 Hz)? 8.21 (1H? d? 1=1.6 Hz)? 12.40 (1H? s) 參考例2-2 1 -異丙基-2-吼啶酮-5-羧酸 rH NMR (300MHz? DMSO-d6? 5 ppm) ： 1.66 (6H5 d? J = 4.4Hz)54.49(lH，t，，J = 4.4Hz)56.19(lH，d，J = 9.5Hz)5 7.87 (1H? dd5 J-1.6 Hz5 9.6 Hz), 8.14 (1H5 d? J=1.6 Hz), 12.43 (1H5 brs) 參考例2-3 1 -（2,2-二氟乙基V2-吡啶酮-5-羧酸 NMR (300MHz，DMS〇-d65 (5 ppm) : 4.48 (2H? dt? J = 4.5 Hz, 32.0 Hz)，6.32 (]H，J二4.5 Hz，84.0 Hz), 6.48 (]H5 d5 J = 9.5 Hz)，7.82 (1H，dd，J = 1.6 Hz，9.5 Hz), 8.45 (1H， d, J=] .6 Hz), ] 2.97 (1H，s) ]33 314969 200407138 參考例2-4 3-氯-1-甲基-2-吼啶酮-5-羧酸 ]H NMR (300MHz? DMSO-d6? 5 ppm) ： 3.57 (3H? s)? 7.97 (1H? s)? 8.49 (1H5 s)? 13.04 (1H? brs) 參考例2-5 3 -氣_ 1 一乙基-2 _ D比口定i同_ 5 _叛酉曼 'H NMR (300MHz? DMSO-d6? 5 ppm) ： 1.24 (3H? t? J = 7.1 Hz)? 4.05 (1H5 q? J = 7.1 Hz)? 7.98 (1H? s)? 8.50 (1H5 s)? 13.09 (1H? brs) 參考例2-6 卜乙基-3-氟-2-口比啶酮-5-羧酸 ]H NMR (300MHz? DMSO-d6? 5 ppm) ： 1.23 (3H? t? J二7.3 Hz)5 4.05 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7·63 (1H，dd，J = 2.3 Hz, 10.0 Hz)? 8.36 (1H? s)? 13.05 (1H? brs) 參考例2-7 1,3-二曱基-2-批啶酮-5-羧酸 3H NMR (4 0 0MHz? CD3OD? 5 ppm) ： 2.13 (3H? s)5 3.6 1 (3H5 s)? 7.81 (1H5 d? J-2.0 Hz)? 8.30 (1H? d? J = 2.0 Hz) 參考例2-8 1-乙基-3-曱基-2-P比啶酮-5-羧酸 ]H NMR (4 0 0MHz，CD3〇D5 o ppm) : 1.3 4 (3.0 H，t， J二7.2 Hz)，2.12 (3.0 H，s)，4.07 (2.0 H，q5 J二7.2 Hz)，7.79 (1.0H、d，J = 2.8Hz)，8.29(1.0H?d，J = 2.8Hz) 參考例2-9 134 314969 200407138 1 _乙基_ 3 _曱氧基_ 2 _ 口比°定S同_ 5 -竣酉复 ]H NMR (400MHz，CD3〇D5 5 ppm) : 1·34 (3H，t5 J = 7.2 Hz), 3.84 (3H，s)5 4.09 (2H，q，J = 7.2 Hz)，7.25 (1H5 d，J = 2.4 Hz), 8.05 (1H5 d，J = 2.4 Hz) 參考例2-10 1-二氟曱基-3 -曱基-2-吼啶酮-5-羧酸 ]H NMR (400MHz? CD3〇D? δ ppm) ： 2.14 (3.0 Η? s)5 7.77 (1.0 Η? t? J-60 Hz)? 7.83-7.84 (1.0 H5 m)? 8.25 (1.0 H? d? 1 = 2.0 Hz) 參考例2-11 1 _二氣曱基_ 3 _乙基_ 2 -口比p定酉同_ 5 _竣酉曼 ]HNMR(4 0 0MHz，CDCl3,5ppm):1.23(3.0H，t5J = 7.2 Hz)? 2.58 (2.0 H5 q5 J-7.2 Hz)? 7.69 (1.0 H? t? J = 60 Hz)5 7.71-7.73 (1.0 H? m)5 8.3 0 ( 1.0 H? d? 1 = 2.0 Hz) 參考例3 旋光性（2 S)-1-(2-氟-4-吼啶基）-1-(4-三氟曱基苯基VI，2-丙 烷二胺之製備

N-{(1S)-2-[曱氧基（曱基）胺基]-1-曱基_2_氧代乙基） 135 314969 200407138 胺基甲允 ^ ^錯（9.6克）於四氫呋喃（180毫升）之溶液於〇。(：逐 滴添力u芬士人Ώ - 芝表另一批次製造的1 · 4 8 Μ 4 -三氟曱基苯基溴化鎂 於四麵+ ^ &天喃（70毫升）之溶液。混合物於室溫攪拌1 4小時， 冷卻至η 、τ υ L。添加水性硫酸氫鈉後，反應混合物以乙酸乙 酉旨萃^ ¢7 _» 。有機層依次以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水， '思去除硫酸鈉。有機溶劑經真空蒸發去除獲得N- [(1S)、2-(4-三氟曱基苯基）-1-曱基-2-氧代乙基]胺基甲酸第 一丁醋（U·4克），呈橙色固體。 _ 如上所得酮（13.4克），（R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺 (4克）及四乙氧化鈦（19.3克）於四氫D夫喃（1〇〇毫升）之溶 液方、8 〇 c加熱攪拌丨8小時，冷卻至室溫及以乙酸乙酯稀 釋 方' 激烈攪拌下加入飽和水性硫酸鈉後，經石夕藻土襯墊 過瀘、去除不溶性物質。濾液依次以飽和水性碳酸氫鈉及鹽 水洗；ί* ’以無水硫酸鈉脫水，過濾去除硫酸鈉，及真空蒸 發去除有機溶劑。所得殘餘物於矽膠（己烷：乙酸乙酯=80 : 20)藉官柱層析術純化，獲得N_[(i s)-2-[(r)_(第三丁基亞 # 石戸、基）亞胺基卜2-(4-三氟曱基苯基）-1-曱基乙基]胺基曱 西义第一丁酯（1〇.8克），呈灰黃色固體。添加1·〇Μ三曱基鋁 -己烷溶液（5·7毫升）至亞磺醯基亞胺（2.0克）於曱苯（2毫升） 之溶液。混合物於室溫攪拌3〇分鐘，於_1〇(rc逐滴添加至 2-氟-4-吼。疋基鋰溶液，2_氟-‘吼啶基鋰溶液係經由4_氟· 2-溴吡啶（3.18克）與1.551^丁基鋰-己烷溶液（9.21毫升）於 乙醚（20毫升）及四氫呋喃（2〇毫升）溶劑於應而製 備。隨後，反應溫度以1.5小時時間升高至_78。〇，加入飽 136 314969 200407138 和水性硫酸鈉’然後反應溫度升高至室溫。反應混合物以 =水硫酸鎮脫水m土襯墊過濾。真空蒸發去除有機 心浏，獲仔殘餘物，殘餘物以異丙醚洗滌獲得旋光性 [()2 [(R)(第二丁基亞石黃醯基）胺基卜h(4_三氟曱基笨 基）-2-(2-氟-4-吡啶基甲基乙基]胺基曱酸第三丁酯 (2.06克）’王白色固體。產物依次以三氟乙酸及鹽酸、 二氧陸圜溶液處理，獲得標題化合物之旋光性二胺（Γ2=_ 克）’主灰黃色油。 H NMR (400MHz, CDC13, (5 ppm) ： 1-01 (3H； ] = 6 2 H； 4'14_(1H，q，J = 6·2 HZ)? 7·20 〇H, s)5 7.31 (1H, m), 7.56 (2 d，J = 8.2Hz)，7.61(2H，d，J = 82Hz),8ii(iH，d j = 5^ 根據前述參考例3之程序，參考例至3_8之二」 之製備方法係經由使用芳基金屬化合物處理N_{〇s)_:; [甲氧基（甲基）胺基]小甲基-2_氧代乙基}胺基甲酸酉旨，所 明與（R)-2_f基_2_丙烧亞磺酿胺反應，所得產物接 映選擇性芳基化反應，接著脫去保護而製備。反應使用 1機金屬化合物、反應溫度及溶劑，其係用於製備酉同者 〜表1 ’而其係用於亞胺之非對映選擇性芳基化反應者： 於表2。表中，THF表示四氫吹喃，Et2〇表示乙鍵。’ 314969 137 200407138 表1 :酮之製備

办 七 f-r ) ——--- _____^屬反應劑 溫度 溶劑 3-1 吡啶基-鎂氯化物 -40 C —^室溫 THF 3-2 曱基-3-D比。定基娌 -100〇C —〇0c THF-Et20 3-3 氟苯基-鎂氯化物 o°c —室溫 THF 3-4 基-鎂溴化物 o°c —室溫 THF 3-5 曱基-3_吡啶基鋰 -100〇C —0〇C THF-Et20 3-6 本基-鎮漠化物 o°c —室溫 THF 3-7 曱基苯基-鎮溴化物 o°c —室溫 THF 3-8 4-氟苯基-鎂溴化物 o°c —室溫 THF 表2 :非對映選擇性芳基化反應 參考例 金屬反應劑 溫度 溶劑 3-1 ‘氯笨基鐘 -78〇C THF-Et20 3-2 4-氟笨基鋰 -78〇C THF-Et20 3-3 6一氟~3-吼啶基鋰 -78〇C Et2〇 3-4 6-—氟曱基-3-口比口定基鐘 -100 C — -78 C THF-Et20 3-5 4-敦笨基鐘 -78〇C THF 3-6 6-氟-3-D比咬基|里 -100〇C 一78〇C THF-Et2〇-曱苯 3-7 6-氟~3-吼啶基鋰 —-— -78〇C THF-Et2〇-曱苯 3-8 6-環丙基-3-口比σ定基鐘 -78°C->-40°C ___.—-— Et2〇 參考例3 -1 旋光s)-1二{2-氟-4二吡啶某 V 卜（4·氯苯，-?二亙···签-士_1 老- 314969 138 200407138

]H NMR (400MHz5 CDC135 o ppm) ： 1.00 (3H? d? J-6.0 Hz)5 4.00 (1H? q? 1 = 6.0 Hz)? 7.09 (1H? s)? 7.23 (1H? m)5 7.3 0 (2H? d? J = 8.8 Hz)5 7.45 (2H5 d? J-8.8 Hz)? 8.08 (1H? d? J = 5.6 Hz) 參考例3-2 旋光性（2SV 1-(4-氟苯基VW6-三氟曱基-3-D比啶基VI,2-丙 烷二胺

C

F ]H NMR (300MHz，CDC135o ppm) : 1.01 (3H, d，J = 6.3 Hz), 4.14 (1H? q? J-6.3 Hz)5 7.03 (2H? m)? 7.51 (2H? m)? 7.60 (1H? d? J-8.3 Hz)? 8.00 (1H? dd5 J-2.2 Hz? 8.3 Hz)5 8.8 5 ( 1 H? d? 1 = 2.2 Hz) [a]D25(c 1.00，乙醇）-16.38。 參考例3-3 (]S ; 2 S) -1 -（ 6 _ 氣-3 - 口比 口定基）_ 1 - (3 - >臭-4 氟本基）_ 1，2 _ 丙烧二 139 314969 1 200407138 ]H NMR (400MHz? CDC13? o ppm) ： 1.00 (3H? d? J = 6.3 Hz)5 4.05 (1H，q，J = 6.3 Hz), 6.87 (1H，dd，J = 2.7 Hz，8.4 Hz), 7.08 (1H，m)，7·35 (1H，m)，7.70 (1H5 m)，7·96 (1H, m)5 8.39 (1H? d? J = 2.7 Hz) 參考例3-4 旋光性（2S VI-(4-氟苯基VI-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-1,2-丙 烷二胺

F

F

'H NMR (300MHz? CDC13? 5 ppm) ： 1.04 (3H? d5 J-6.3 Hz)? 4.14 (1H? q? J-6.3 Hz)5 6.60 ( 1 H? t? J = 55.5 Hz)? 7.00-7.04 (2H? m)? 7.26-7.46 (2H? m)? 7.56 (1H? d? J = 8.4 Hz), 8.03 (1H? dd5 1 = 2.0 Hz? 8.3 Hz)? 8.82 (1H5 s) 參考例3-5 旋光性（2S) -1_(4_氣本基）-1-(6-二氣曱基-3 -口比口定基）-1，2_丙 烷二胺（參考例3 -4化合物於位置1之表異構物） ]40 314969 200407138

NH, ]H NMR (300MHz? CDC13? o ppm) ： 1.01 (3H? d? 1 = 6.3 Hz)5 4.12 (1H5 q5 J = 6.6 Hz)? 6.60 (1H? t5 J = 55.2 Hz)5 6.99-7.04 (2H? m)? 7.49-7.57 (3H? m)? 7.96 (1H5 dd? J=1.8 Hz5 8.3 Hz)? 8·77 (1H，s) 參考例3-6 旋光性（2S)_l-(4_氯苯基氟- 3- D比口定基）-1,2 -丙烧二月安

NH, 4.04 (1H? q? J-6.4 Hz)5 6.83 ( 1 H? dd? J-2.8 Hz5 8.4 Hz)? 7.26 (2H? d? J-8.8 Hz)? 7.37 (2H? d? J = 8.4 Hz)? 7.91-7.96 (1H? m)? 8.37 (1H5 d5 J = 2.4 Hz) 參考例3_7 旋光性（2S )-1-(6-氟-3』比啶基-(肛三氟曱基苯基VI.,2-丙 少完二月安 141 314969 200407138

NMR (400MHz，CDC13, (5 ppm) : 0·99 (3H，d，J = 6.4 Hz)， 4.11 (1H? q? ] = 6A Hz)? 6.84 (1H? dd? J = 2.8 Hz? 8.4 Hz)? 7.54 (2H? d? J = 9.2 Hz)? 7.57 (2H? d5 J = 9.2 Hz)? 7.94-7.98 (1H? m)? 8.40 (1H5 d? J = 2.8 Hz) 參考例3-8 旋光性（2S)_l-(6_^丙基-3_ 口比口定基）_1_(4_氣苯基）_1，2_丙烧 二胺

nh2 NMR (3 0 0MHz? CDC135 (5 ppm) ： 0.8 8- 1.04 (7H? m)? 1.60-1.92 (4H? br)? 1.93-2.02 (1H? m)? 4.01 (1H? q? J-6.3 Hz)? 6.92-7.08 (3H，m)，7.41 (2H，dd，J = 8.8 Hz，5.4 Hz)，7·67 (1H, dd, J-8.2 Hz5 2.6 Hz), 8.57 (1H5 d, J-2.5 Hz) 參考例4 142 314969 200407138 1 -乙基-3 -曱氧基：2 - D|f, p定g同-5 -甲晴 於爹考例2-9之1-乙基-3 -曱氧基吼啶酮_5_羧酸 (245毫克）於氯仿（3毫升）之溶液内加入M、羰基二咪唑 (263毫克），混合物於室溫攪拌30分鐘。添加3〇%水性氨 (6耄升）後，此合物於室溫攪拌1小時，以氯仿與曱醇（5 : 1)之混合溶液萃取。有機層依次以水及鹽水洗滌，以無水 硫酸鈉脫水及過濾去除硫酸鈉。有機溶劑經真空蒸發獲得 醯胺（232宅克），呈褐色固體。前述醯胺（21〇毫克）於氯仿 (3毫升）之溶液冷卻至_78。(：，循序添加三乙基胺（149毫升） 及三氟乙酐（3.21毫升）。反應溫度以15小時時間升高至、 3 0 C反庀心5物以氣仿稀釋。添加飽和水性碳酸氫鈉後， 反應混合物以氣仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾 去除硫酸鈉，有機溶劑經真空蒸發去除，獲得殘餘物。= 餘物於矽膠(己烷：乙酸乙s|=1〇: 〇至4: 6)藉管柱層析： 純化，獲得標題化合物(80毫克），呈白色固體。】丁 (400MHz5 CDC135 δ ppm) : r.38 (3H? t? J^.2 Hz)? 3.84 s)，4.04 (2H，q，卜7·2 Hz)5 6 5 9 ( 1 H ， s5 J = 2.2Hz) · Hz)，7.44(1H5 參考例5 氧基二-緩酸之製備_ (1) 6-氯菸鹼酸曱酯N_氧化物之製備 2-氣-5-甲氧基羰基吡啶（7 〇克）及尿素-過 物(6.93克)懸浮於乙腈(100毫升)，三氟乙奸(:9=加成 〇°c逐滴添加至其中。反應混合物於室溫 笔升）於 千5小時，真空 3 】4%9 143 200407138 瘵％去除溶劑。添加飽和水性峻酸氫鈉及水性硫代硫酸鈉 ， 至殘餘物後，混合物以乙酸乙酯萃取5次。有機層以無水 ， 硫酸鈉脫水，過濾去除硫酸鈉。真空蒸發去除有機溶劑， 所得殘餘物於矽膠（己烷：乙酸乙酯=2: 8)藉管柱層析術純 化，獲得標題化合物，呈灰褐色固體（8 〇克）。 ]H NMR (400MHz5 CD3OD? 5 ppm) ： 3.96 (3H? s)? 7.86 (1H5 d5 J = 8.8 Hz)? 7.95 (lH? dd? J=1.6 Hz? 8.4 Hz)5 8.8 8 ( 1 H5 d? 1 = 2·0 Hz) ❿ （2) 1 -羥基-2-D比°定酮-5 -叛酸甲酯之製備 三氣乙肝（30毫升）於〇t：逐滴添加至2_氯_5-甲氧基羰 基吡啶氧化物（12·2克）於無水乙腈（2〇〇毫升）之溶液， 混合物於室溫攪拌1小時。真空蒸發去除溶劑，甲醇分成 數伤於〇 c添加至殘餘物。混合物於室溫授拌1 $分鐘，真 空瘵發去除溶劑獲得殘餘物。殘餘物經真空脫水獲得固 體。固體藉再結晶（乙腈_乙醚）純化，獲得標題化合物（9·3 克），呈白色固體。 • 1R NMR ^400MHz5 CD3OD5o ppm) ： 3.83 (3H5 s)? 6.52 (1H? d，J = 9.2 Hz)，7.80 (1H，dd5 J二2.4 Hz，9·2 Hz), 8.51 (IH，d5 J-2.4 Hz) (3)卜曱氧基^2_吼啶酮-5_羧酸之製備 於1-羥基-2-吼啶酮羧酸（1·69克）及甲基碘（4·26克） 於一甲基甲醯胺（20毫升）之溶液内加入碳酸氫鈉（3 ·36 克），混合物於室溫攪拌隔夜。真空蒸發去除溶劑後，乙酸 乙酯及蒸餾水添加至殘餘物。混合物以乙酸乙酯萃取3 144 314969 200407138 人有祛層以無水硫酸鈉脫水，過濾去除硫酸鈉，真空蒸 發去除有機溶劑。所得殘餘物經真空脫水，獲得目標產物， 王灰汽色油（2.20克）。所得甲酯於鹼性條件下水解，獲得 標題化合物，呈白色固體（1.22克）。 H NMR (400MHz，CD3〇D，（5 ppm) : 4.07 (3H，s)，6.63 (1H， d，J —9.6 Hz)，7·94 (1H，dd5 J = 2.4 Hz，9·6 Hz)，8·58 (1H5 d5 J = 2.4 Hz) 芩考例5-1及5-2化合物係根據前述參考例5之程序 合成。 5^1 基-2-吼啶酮-5-羧酿 lH NMR (40〇MHz5 CD3OD? 5 ppm)： ^38 (3.0 H? t? J^7.2 Ηχ) 4·31 (2.0 H，q，卜7·2 Hz)，6.63 (1·〇 H，d5 J = 9.6 Hz)，7·93 (1.0 H5 dd? J = 2.4 Hz? 9.6 Hz)5 8.5 5 ( 1.0 H? d? J-2.0 Hz) 5-2 】H NMR (400MHz,⑶灿』ppm) : 6 7i (ι 〇 H，d，卜1〇 〇 HZ)，7.〇7(1.〇H，t，J = 7〇Hz)，7 97 (i〇Hdd j = 24Hz,9( Hz)? 8.50 (1.0 H5 d? J = 2.4 Hz) ? ’ 支免例6 丙基 ~~ 5 -绩酸 備_ 香豆素酸甲S|(].52克）溶解於甲醇（4毫升），於室溫加 入環丙基胺（1.5亳井）。、、曰人& 、 - 毛开）心合物攪拌2小時，真空蒸發 /谷劑，獲得殘餘物。加水 、 加水至殘餘物，混合物以乙酸乙黯萃 314969 ]45 200407138 取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂 — 除硫酸鎂後，有機溶劑經真空蒸發去除。 α去 1付固體使用昱 丙基醚濕磨及過濾獲得標題化合物曱酯（47丨毫克）^ ^ 固 固體。甲酯於鹼性條件下水解獲得標題化合物，呈I色色 體。 〃 H NMR (400MHz，CD3OD5 δ ppm) : 0.91-0.97 (2H，m) 1 12 -1·19 (2H，m)，3·34 (1H，m)，6·50 (1H，d5 J = 9.9 Ηζ)，7·92 (1H，dd，J = 9.5 Hz，2.6 Hz)，8.29 (1H，d，J = 2.6 Hz) 調配例1 2〇·〇克實施例1化合物，417克乳糖，8〇克結晶纖維 素及80克部分α殿粉使用字形錐狀攙合機攙混。於混 合物内加入3 · 0克硬脂酸鎂，全體經攙混。攙混後之粉末 各錠重150毫克，直徑7.0毫 藉習知程序壓縮成30〇〇錠 米。 含量（150毫秀.） 5.0毫克 1 04.25毫克 20.0毫克 20.0毫克 0.75毫克 實施例1化合物 乳糖 結晶纖維素 部分α澱粉 硬脂酸鎂 2 1 〇. 8克基丙基纖維素2 9丨〇及2.1克聚乙二醇6 0 0 0 冷％於1 72.5克純水。在溶液内分散2.〗克二氧化鈦，獲 仔包衣液。2,5 00顆根據調配例1製備之錠劑使用海寇特„ ]46 314969 200407138 逑你（HICOATER-ΜΙΝΙ)以該包衣液喷霧包衣而獲得包衣 錠，包衣錠重155毫克。 I鍵含量（155亳券，） 150毫克 3.6毫克 0.7毫克 0.7毫克 調配例1製備之錠劑 經基丙基纖維素2 9 1 0 聚乙二醇6000 二氧化鈦 [產業利用性] 奴”〜σ w、”付別對Νργ γ5受體具有Νργ拮抗1 用颂不、纟巴乜樂力學，例如運送入腦部或運送入腦脊髓 寻，且極為安全。如此，本發明化合物（I)可用作為與ΝΡ 夕種疾病之療劑，該等疾病例如為心血管病症士 痛心丨生或充血性心臟衰竭、心肌梗塞、高血壓、， 病^、電解質異常、血管痙攣、動脈硬化等；中拖神經ί 广U員艮症、憂鬱症、焦慮症、精神病發作、癲癇， 礙呆、疼痛、酗酒、藥物戒八 記憶力受#、_彳t 卩早礙、精神分裂、 ㈣广睡⑸早礙、認知受損等；代謝疾病例如肥胖、 歸病、激素異常、高膽固醇血症 胖 肪肝等；生琯哭十a * 庇屬風、月e 礙等；胃腊言产^ 早產、性功能轉 知、病症、呼吸道病症、發主 外該等疾病例如為動 …月、、寺；另 性素過多症…：脈粥狀硬化、生殖器官發育不足、紗 夕症夕囊性印巢症候群、多毛症、 病症、肥胖相關田八 月知迢蠕動力 ..^ 钟月艮迢逆流、肥胖相關換氣不足（皮可# a 氏症候群）、睡 L (反了威金 :、，'巴心、發炎、系統性血管發炎、骨關節炎' J47 3 14969 200407138 胰島素抗阻、支氣管收縮、酗酒、代謝症候群、阿兹 氏病、心臟肥大、左心室肥大、血中三酸甘油酿過高 HDL膽固醇、心血管病症例如冠心病（CHD)、腦血管 中風、周ά血管#、猝死等、膽囊病、癌症(乳癌、子 膜癌、、结腸癌）、呼吸困難、高尿酸血症、生育力受損 背痛、戒麻醉風險增高等。 海默 、低 病、 宮内 、下

148 314969

Claims (1)

1. 200407138 拾 申請專利範圍： 一種式（1)化合物： R2

   (其中Ar】及Ar2分別為芳基或雜芳基，其中任一者選擇 性地經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰 基、A素、硝基、低碳烷基、__低碳烷基、羥基-低碳 烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）_低碳烷基、低碳烯 基、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、 低碳烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羥基、低碳烷氧基、 鹵-低碳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烷硫基、羧 基、曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基曱醯基、 低％烷基胺基曱醯基、二-低碳烷基胺基曱醯基、低碳 烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基及雜芳基； R]及R2各自分別為低碳烧基、環_低碳烧基、環（低碳 :)：兀基）-低灰:)：兀基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以 選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低碳烷 基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、羥基、低 碳烷氧基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基曱醯 基以及一-低石反少完基胺基甲驗基； R、R及R-各自分別為氫、氰基、齒素或經基、或低 314969 149 碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷硫基，末三個基團選擇性 經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：_素、低 石厌:k基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烧醯基胺基、羥 基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺 基甲基及一-低碳烧基胺基甲龜基），或其鹽或酯。 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或酯，其中R4 及R5皆為氫。 如申請專利範圍第1項之式（ϊ-丨）化合物或其鹽或酯：

   其中Αι·]及Ar2分別為芳基或雜芳基，其中任一者選擇 性地經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰 基、_素、硝基、低碳烷基、鹵·低碳烷基、羥基-低碳 烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基 >低碳烷基、低碳烯 基、低碳烷基胺基、二—低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、 低碳烧基磺it胺基、芳基磺醯胺基、羥基、低碳烷氧基、 鹵-低碳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烷硫基、羧 基、曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基曱醯基、 低碳烷基胺基甲醯基、二-低碳烷基胺基甲醯基、低碳 烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基及雜芳基； R】及R2各自分別為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳 314969 150 200407138 烧基）-低碳烧基或低碳烧氧基，其中任一者選擇性經以 遙自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低碳烷 基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、羥基、低 碳烧氧基、甲酿基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯 基以及二-低碳烷基胺基曱醯基； V為氯、氰基、鹵素或羥基、或低碳烷基、低碳烷氧基 或低碳烧硫基，末三個基團選擇性經以選自下列基團組 成的組群之取代基取代：鹵素、低碳烷基胺基、二-低 石反烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基、低碳烷氧基、甲 酸基、低碳垸氧羰基、低碳烷基胺基曱醯基及二-低碳 烷基胺基甲醯基。 如申請專利範圍第丨、2或3項之化合物或其鹽，其中 r /、Αι中之一者為芳基’其經以選自_素及鹵-低碳 烷基組成的組群之取代基取代；以及另一者為雜芳基， 其經以選自_素及i -低碳烷基組成的組群之取代基取 5. 如申请專利範圍第 其中R為低碳烧基

   、2或3項之化合物或其鹽或酯， 、環低碳烷基或低碳烷氧基，其中 任一者選擇性經以選自鹵素、低碳烷基胺基、二-低碳 少元土月女基低石厌烧基胺基、經基、低碳烧氧基、曱醯 七反知"氣^基、低碳烧基胺基甲酿基及二〜低碳烧 基&c基甲si基組成的組群之取代基取代。 6.如申請專利範圍第]、2或3項之化合物或其鹽或酿， 其中R2為低碳烷基，其係選擇性經以選自鹵素、低碳 314969 151 烧基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基、 低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基曱 醯基及二-低碳烷基胺基甲醯基組成的組群之取代基取 代。 如申請專利範圍第1、2或3項之化合物或其鹽或酯， 其中R3為氫、鹵素或羥基或低碳烷基，其係選擇性經 以選自函素、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳 烷醯基胺基、羥基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰 基、低碳烷基胺基甲醯基及二-低碳烷基胺基甲醯基組 成的組群之取代基取代。 如申請專利範圍第2或3項之化合物或其鹽，其中Αι·] 與Ar2中之一者為芳基，其經以選自鹵素及鹵-低碳烷 基組成的組群之取代基取代；以及另一者為雜芳基，其 經以選自_素及扇_低碳烷基組成的組群之取代基取 代； " R1為低碳烷基、環低碳烷基或低碳烷氧基，其中任一者 選擇性經以選自鹵素、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺 基、低碳烷醯基胺基、羥基、低碳烷氧基、曱醯基、低 碳烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯基及二_低碳烷基胺基 曱醯基組成的組群之取代基取代； R2為低碳烷基，其係選擇性經以選自鹵素、低碳烷基胺 基一-低奴烧基胺基、低碳烧IS基胺基、經基、低碳 烷氧基、甲醜基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯基 及一低奴纟元基胺基曱酸基組成的組群之取代基取代； 314969 ]52 200407138 以及 為氫、鹵素或說基或低碳烧基，其係選擇性經以選自 鹵素、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯基 胺基、羥基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、低 碳烧基胺基曱醯基及二-低碳烷基胺基曱醯基組成的組 群之取代基取代。 9.如申請專利範圍第i項之化合物或其鹽，其中該化合物 係選自由下列化合物組成的組群： 5-[(48,5 3)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3‘卩比。定基）_^曱基_2_ 咪嗤啉基]-1-曱基-2_〇比啶酮， 卜二默甲基-5-[(4S，5S)-4-(4_a苯基）_4_(6_氟_3_批咬基） 曱基咪唑啉-2-基]吡啶酮， 卜乙基-5-[(4S，5S)冰（4-氟苯基）|(6υ_π比咬基 曱基-2 - °米。坐啉_2 _基]_2 —吼σ定酮， 1-二氟甲基-5-[(4R，5S)_4_(4_ 氟笨基）_4_(2m定基） -5-曱基咪唑啉基]吡啶酮， 1-(2,2-二氟乙基）-5_[(48,58)|(4-氣苯基）|(^氣冬吡 。定基）4-甲基咪唑啉基pi吡啶酮， 5-[(4S，5S)冰（4-氟苯基）-4-(6-氟1卩比，定基）—5•甲基j 味。坐啉-2 -基]-1 ·丙基一2 一 〇比咬酮， 5-[(4δ，5^Μ4_氣苯基）冰（6_氟_3_吼。定基）_5_甲基_2· ϋ米峻啉基l·].-異丙基吼啶酮， 卜一氟曱基-5-[(4R，5S：M-(4-氟笨基）_5·曱基〜4气6-三氟 曱基~3-吼啶基）_八咪唑啉-2 —基]—2—吡啶酮， 314969 ]53 200407138 1-二氟曱基-5-[(48,58)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟 • 曱基-3-口比啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， ^ 1 -乙基- 5- [(4R，5S)-4-(4-^ 本基）-5 -曱基-4-(6-二氣曱基_ 3-吡啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吡啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-□比啶 基）-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吼啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吼啶 基）-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吼啶酮， 1-(2,2-二氟乙基）-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基 Μ-β-三 氟曱基-3-□比 啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-(2,2-二氟乙基）-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3-氣-1-乙基-5-[(41^，58)-4-(4-氣笨基）-5-曱基-4-(6-二氣 曱基-3-□比啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， • 3-氯-1-乙基-5-[(48,5 8)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟 曱基-3-吼啶基）-2_咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(3-溴-4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5 -曱 . 基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟曱基-2-D比啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4』比啶基） - 5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， ]-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟 Htt 啶基）-5-曱基-2-咪唑啉基]U比啶酮， 154 3] 4969 l-(2,2-二氟乙基）-5-[(48,58)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼 啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-4-(4-三氟苯基）-2-咪唑琳-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5- [(4S,5 S)-4_(2_ 氟-4-口比啶基）-5-曱基-4-(4-三氟苯基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(4匕58)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-口比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3-氯-1-乙基-5_[(4 3,5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基） -5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-0比啶 基）-2-咪唑啉-2-基卜1-曱基-2-吼啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-D比啶 基）-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 卜二氟曱基-5 - [(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4_(6-氟-3-口比啶基） - 5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基）-4-(2-氟-4-□比啶基） - 5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4_D比啶基） -5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基_5-[(415 8)-4-(2_氟-4-吼啶基）-5-曱基-4-(4-三氟 曱基苯基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(4 3,5 8)-4-(2-氟-4-〇[七啶基）—5>曱基-4-(4>三氟 曱基苯基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 155 314969 200407138 1 -乙基- 5- [(4R，5S)-4-(4-氣本基）-4-（2 -亂-4-口比 σ定基）-5-• 曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(4 3,5 8)-4-(4-氣苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑琳-2-基]-2-吡啶酮， 3-氯-1-乙基-5-[(4R，5 S)-4-（4-氟笨基）-4-(2-氟-4-吼啶基） -5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基） -5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， ^ 3-氯-5-[(4S，5S)_4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱 基-2-咪唑琳-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基卜3-甲基-2-吼啶酮， 3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吡啶基）-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-吡啶基）-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， φ 1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟 曱基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-3-氟-5-[(4 8,5 8)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟 _ 曱基-3-吼啶基）_2~咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-（6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-(2,2-二氟乙基）-5-[(4R，5S )-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吡啶基）-5-甲基-2~咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 156 314969 200407138 5-[(4S，5S)-4_(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5 -曱基-2-咪唑啉-2-基]-1,3-二曱基-2-吼啶酮， · 3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6_ 氟-3-吼啶基）-5-曱 - 基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 3-氣-1 -乙基- 5- [(4R，5S)-4-(4-氣苯基）-4-(6 -鼠-3-口比 ϋ定基） -5_曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-3-氟- 5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基） -5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3-口比啶基）-4-(4-氣苯基）-5 -曱基-2 -味σ坐琳-2 -基]-2 - D比σ定嗣’ 5-[(4尺，5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 1-乙基-3-氟- 5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基） -5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1·乙基-3-氟-5-[(4 8,5 8)-4-(4-氯苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基） 泰 -5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 3-乙基-5-[(4 3,5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， . 3 -乙基- 5-[(4R，5S：M-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基-2-吼啶酮， 3 -乙基-5-[(4R，5S)_4-(4-氟笨基）-4-(6_ 氟-3」批啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱基Ult啶酮， 157 314969 200407138 1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-， 甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-曱氧基-2-吼啶酮， - 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吼啶基）-4-(4- 氟苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4匕5 8)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱 基-2 -17米ϋ坐琳-2 -基]-1 -乙基-2 - 口比σ定嗣， ^ 5-[(4 8,5 8)-4-(6-二氟甲基_3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱 基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吼啶酮， 5-[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-口比啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱 基-2-口米σ坐琳-2-基]-1-乙基-3-說-2 -口比σ定嗣， 5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3-D比啶基）-4-(4-氟苯基）-5 -曱 基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吼啶酮， 5-[(4 8,5 3)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基卜1-曱氧基-2-D比啶酮， _ 5-[(41155 8)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-5-曱基-2- 咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-□比啶酮， 1-乙氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟笨基）-4-(6-氟-3-吼啶基）-. 5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-環丙基-5-[(4S，5S：M-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3』比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-環丙基-5-[(41^58)-4-(4-氟笨基）-5-曱基-4-(6-三氟甲 基-3-口ϋ啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， I5S 314969 200407138 5- [(4 S，5S )-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮， 5-[(4R，5 S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟甲基-3-□比啶 基）-2-咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮， 5-[(4R，5S)-4-（4-氯苯基）-4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基卜1-曱氧基-2-吼啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基） -5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-3-曱基吼啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4尺，5 3)-4-（4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶基） -5 -曱基-2-咪唑啉-2-基]-3 -曱基-2-吼啶酮， 卜二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基） -5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-3-曱氧基-2-吼啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶基） -5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-曱氧基-2-吼啶酮， 5-[(5 S)-4,4-雙（4-氟苯基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-卜曱 氧基-2-吼啶酮， 1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-環丙基-3-吼啶基）-4-(4-氟 苯基:K5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(6-環丙基-3』比啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱基 -2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-D[t啶酮， 5-[(4S，5S：M-(4-氯苯基）-4-(6-氟-3-〇比啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]曱氧基-2-吼啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(6-氟-3-〇比啶基）-5-曱基-4_(4-三氟曱基笨 基）-2-咪唑啉-2-基]-曱氧基-2-吼啶酮， 159 314969 200407138 5-[(4&，5 8)_4-(4-氟苯基）-4-(2-氟_4-吼啶基）-5-曱基-2-' 咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮， ' 1 -壞丙基- 5- [(4R，5S)-4-(4 -鼠苯基）-4-(6 -氣-3-口比 ϋ定基）~ 5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1 -壞丙基- 5- [(4R，5S)-4-(4 -氣笨基）-4-(2 -氣-4-D比 ϋ定基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-乙基-5-[(5S)-4,4-雙（6-氟-3-吼啶基）-5 -甲基-2-咪唑啉 - 2 *基]-2 - D 比 17定嗣’ ^ 5-[(5 S)-4,4-雙（6-氟-3-吼啶基）-5 -曱基-2-咪唑啉-2-基]- 1-二氟甲基-2-口比啶酮， 1 -壞丙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣本基）-4-(2 -鼠-4-口比 口定基）_ 5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1 -二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吡啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1 -二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5 S )-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吡啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， • 1-二氟甲氧基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 5-[(41155 8)-4-(6-二氟曱基_3-口比啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱 .基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮， 5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱 基-2-咪唑啉_2-基卜1-曱氧基-2 - 〇比啶酮， 卜二氟甲氧基-5-[(4R, 5 S)-4-(‘氟笨基）-4-(6-氟-3』比啶 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-咄啶酮， ]60 314969 200407138 1-二氟曱基-3-乙基-5-[(4尺，5 8)-4-(4-氟苯基）-4-(2-氟-4-吡啶基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮， 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-0比啶基） -5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-3-羥基-2-吼啶酮， 1-二氟曱基-5-[(48,5 3)-4-(4-氟-3-羥基苯基）-4-(6-氟-3-口比ϋ定基）-5 -曱基-2 -喃ϋ坐琳-2 -基]-2 - D比ϋ定S同’以及 1- 二氟曱基-5-[(4S，5R)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶基） -5-羥基曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶 基）-5-曱基-2-咪唑琳-2-基]-2-吡啶酮。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 1 -乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-亂本基）-4-(6 -氣-3-口比 σ定基）~ 5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 1 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 5-[(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-4-(6 -氟-3 -口比 ϋ定基）-5 -曱基_ 2- 咪哇啉-2-基]-卜丙基-2』比啶酮。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-0比啶基）-5-曱基-2-咪唑琳-2-基]-1-異丙基-2-批啶酮。 ]4.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為1-二氟曱基-5-[(4心53)4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三 氟曱基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 ]5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 16) 3)4969 200407138 為卜二氣甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氣苯基）-5 -甲基- 4_(6-三 ， 氟曱基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 ， 16·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟甲 基-3-口比啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 17·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為1-乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -敗苯基）-5 -曱基- 4- (6-三氣曱 基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 ▼ 1 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-D比 啶基）-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-D比啶酮。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三氟曱基-3-口比 啶基）-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吼啶酮。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三 _ 氟曱基-3-口比啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 2 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 3 -氣-1-乙基- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣苯基）-5 -曱基-4-(6-三 _ 氟曱基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 2 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-吼啶 基）-5 -曱基-2_咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 23.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 162 314969 200407138 為 1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4_(4-氯苯基）-4-(2-氟-4-口比啶 基）-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 24.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-（4-氟苯基）-4-(2-氟-4-0比啶 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 2 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 1-乙基- 5-[(4R，5S)-4_(4-氯苯基）-4-(2-氟-4_吼啶基）-5-曱基-2-咪唑琳-2-基]-2-吡啶酮。 2 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 1-乙基- 5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基）_4-(2-氟-4-吼啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 2 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-口比啶 基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶·酮。 28. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 1-乙基-3-氟-5-[(411558)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-三 氟曱基-3-口比啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 29. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 1 -乙基-3-氣- 5- [(4S，5S)-4-(4 -氣本基）-5 -曱基- 4- (6 -二 氟曱基-3-吼啶基）-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 3 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為3 -乙基- 5-[(4S :5S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3』比啶基）-5 -曱基-2-咪唑啉基]-1-曱基-2-吼啶酮。 3 1 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 163 3]4969 200407138 為1-二氟曱基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3-吼啶基）-4- - (4_氟苯基）_5_曱基咪唑啉基]吡啶酮。 — 32.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為1-二氟曱基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3-D比咬基）-4-(4-氟苯基）_5_曱基咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 3 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為5 - [(4R，5S)-4-(6-二氟曱基-3』比啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱基-2-咪唑琳-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吼啶酮。 W 34.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為5-[(4S，5S)-4-(6-二氟曱基-3-口比啶基）-4-(4-氟苯基）-5-曱基-2-咪唑啉基]-1-乙基-3-氟-2-口比啶酮。 3 5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 5-[(4S55S)-4-(4-氟苯基）-4-(6-氟-3-□比啶基）-5 -曱基-2-咪唑啉-2-基]-1-曱氧基-2-吼啶酮。 3 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為 5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基）-5-曱基-4-(6-氟-3-吼啶基）-• 2-咪唑啉-2-基卜1-曱氧基-2-吼啶酮。 3 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物 為1-二氟曱基-3-乙基-5-[(4S55S)-4-(4-氟笨基）-4-(6-氟 β -3-吡啶基）-5-曱基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。 3 8.—種製備式（I)化合物之方法： 164 314969

   200407138

   (其中Ar1及Ar2分別為芳基或雜芳基，其中任一者選擇 性地經以選自下列基圑組成的組群之取代基取代··氮 基、鹵素、硝基、低碳烧基、鹵·低碳烧基、經基_低石户 烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基>低碳烷基、低碳婦 基、低碳烧基胺基、二-低碳烧基胺基、低碳烧醯胺基、 低峡烧基，酸胺基、芳基確醯胺基、經基、低碳燒氧基、 ii -低碳烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烷硫基、幾 基、曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基曱醯基、 低碳烧基胺基曱醯基、二-低碳烷基胺基曱醯基、低石炭 烧基磺酿基、芳基磺醯基、芳基及雜芳基； R1及R2各自分別為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳 烧基）-低碳烷基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以 選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低碳燒 基fe基、一-低碳烧基胺基、低碳烧酸胺基、經基、低 碳烷氧基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基曱醯 基以及二-低碳烷基胺基曱醯基； R 、R4及R5各自分別為氫、氰基、鹵素或經基、或低 碳烧基、低碳烷氧基或低碳烷硫基，末三個基團選擇性 經以远自下列基團組成的組群之取代基取代·_素、低 165 314969 200407138 碳烧基胺基、二·低碳烧基胺基、低碳烧酿基胺基、罗坐 基、低碳烷氧基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺 基曱醯基及二-低碳烷基胺基曱醯基），或其鹽或酯， 該方法包含將式（II)化合物： R2p nh2 (II)

   (其中Ar]P及Ar2p分別為芳基或雜芳基，其中任一者選 擇性經以選自下列基團組成的組群之取代基取代··氰 基、ί素、墙基、低碳烧基、鹵-低碳烧基、環-低碳烧 基、壞（低碳烧基）-低碳烧基、低碳稀基、二-低碳烧基 胺基、低碳烧氧基、iii -低碳烧氧基、芳氧基、雜芳氧 基、低碳烧硫基、曱驢基、低碳烧醯基、低碳烧氧叛基、 二-低碳烷基胺基曱醯基、低碳烷基磺醯基、芳基磺醯 基、芳基、雜芳基、選擇性經保護之羥基-低碳烷基、 選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保護之低碳烷 醯基胺基、選擇性經保護之低碳烷基磺醯基胺基、選擇 性經保護之芳基磺醯基胺基、選擇性經保護之羥基、選 擇性經保護之羧基、選擇性經保護之胺基甲醯基及選擇 性經保護之低碳烷基胺基甲醯基； R2p為低碳烷基、環··低碳烷基、環（低碳烷基低碳烷基 或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以選自由下列基圑 組成的組群之取代基取代·鹵素、二-低碳烧基胺基、 低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、二-低碳烷基胺 166 3)4969 基曱醯基、選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保 護之低碳烷醯基胺基、選擇性經保護之羥基及選擇性經 保護之低碳烷基胺基甲醯基） 與式（III)化合物反應：

   (其中R]p為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）-低 碳烷基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以選自下列 基團組成的組群之取代基取代：i素、二-低碳烷基胺 基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、二-低碳烷 基胺基甲醯基、選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性 經保護之低碳烷醯基胺基、選擇性經保護之羥基及選擇 性經保護之低碳烷基胺基甲醯基； R3p、R4p及R5p各自分別為氫、氰基、鹵素或選擇性經 保護之羥基，或低碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷硫基， 最後三個基團選擇性經以選自由下列基團組成的組群 之取代基取代：鹵素、二-低碳烷基胺基、低碳烷氧基、 曱醯基、低碳烷氧羰基、二-低碳烷基胺基曱醯基、選 擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保護之低碳烷醯 基胺基、選擇性經保護之羥基及選擇性經保護之低碳烷 基胺基曱醯基）， 將所得式（IV)化合物： 167 314969 200407138 R2P

   (ιν) R4p及R5p各自定義 而獲得式（V)化合 (V) (其中 Arlp、Ar2p、Rlp、R2p、R3p 如前）接受分子内環閉合縮合反應 物·· R2p

   (其中 Ar]p、Αι·2ρ、R]p、R2p、R3p、R4p 及 R5p 各自定義 如前），以及由化合物（V)選擇性去除保護基。 39.—種製備式（I)化合物之方法：

   R* (I) (其中A〆及Ar2分別為芳基或雜芳基，其中任一者選擇 性地經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰 168 314969 200407138 基、i素、硝基、低碳烷基、鹵-低碳烷基、羥基_低碳 烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基低碳烷基、低碳稀 基、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、 低碳烧基項醯胺基、芳基項驢胺基、經基、低碳垸氧基、 鹵-低碳烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烷硫基、緩 基、甲醯基、低碳烧醯基、低碳烷氧羰基、胺基甲醯基、 低碳烷基胺基曱醯基、二-低碳烷基胺基曱醯基、低碳 烧基磺醯基、芳基磺醯基、芳基及雜芳基； R〗及R2各自分別為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳 烷基）-低碳烷基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以 選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低碳烷 基胺基、二低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、羥基、低 碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基曱醯 基以及二-低碳烷基胺基甲醯基； R、R及R5各自分別為氫、氰基、鹵素或羥基、或低 碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷硫基，末三個基團選擇性 經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低 石反烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥 基、低嫉烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺 基曱醯基及二—低碳烷基胺基曱醯基），或其鹽或酯， 該方法包含將式（11)化合物： R2p

   nh2 nh2 (ii) 169 3)4969 200407138 (其中Arlp及Ar2p分別為芳基或雜芳基，其中任一者選 - 擇性經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰 - 基、鹵素、石肖基、低碳烧基、鹵-低碳烧基、壤-低碳烧 基、環（低碳烷基）-低碳烷基、低碳烯基、二-低碳烷基 胺基、低碳烧氧基、鹵-低碳烧氧基、芳氧基、雜芳氧 基、低碳烧硫基、曱醯基、低碳烧驢基、低碳烧氧獄基、 二-低碳烷基胺基甲醯基、低碳烷基磺醯基、芳基磺醯 基、芳基、雜芳基、選擇性經保護之羥基-低碳烷基、 ^ 選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保護之低碳烷 醯基胺基、選擇性經保護之低碳烷基磺醯基胺基、選擇 性經保護之芳基磺醯基胺基、選擇性經保護之羥基、選 擇性經保護之羧基、選擇性經保護之胺基甲醯基及選擇 性經保護之低碳烷基胺基甲醯基； R2p為低碳烧基、壞-低碳烧基、壞（低碳烧基）-低碳烧基 或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以選自由下列基團 組成的組群之取代基取代：函素、二··低碳烷基胺基、 • 低碳烧氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、二-低碳烷基胺 基曱醯基、選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保 護之低碳烷醯基胺基、選擇性經保護之羥基及選擇性經 . 保護之低碳烷基胺基甲醯基） 與式（VI)化合物之酸加成鹽反應： 170 314969 R6

   200407138 (其中R6為胺基或低碳烧氧基， R1 p為低碳烧基、線-低碳烧基、壞（低碳烧基）-低碳貌基 或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以選自下列基團組 成的組群之取代基取代：鹵素、二·低碳烷基胺基、低 碳烧氧基、曱酸基、低碳烧氧獄基、二-低碳烧基胺基 曱醯基、選擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保護 之低碳烷醯基胺基、選擇性經保護之羥基及選擇性經保 護之低碳烷基胺基甲醯基； R3p、R4p及R5p各自分別為氫、氰基、鹵素或選擇性經 保護之羥基，或低碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷硫基， 最後三個基團選擇性經以選自由下列基團組成的組群 之取代基取代：鹵素、二-低碳烷基胺基、低碳烷氧基、 曱醯基、低碳烷氧羰基、二-低碳烷基胺基曱醯基、選 擇性經保護之低碳烷基胺基、選擇性經保護之低碳烷醯 基胺基、選擇性經保護之羥基及選擇性經保護之低碳烷 基胺基曱醯基） 而獲得一種式（V)化合物： 171 314969 200407138 R2p

   (其中Ar】P、Ar2p、R】p、R2p、R3P、R4P及r5p各自定義 如& ) ’以及由化合物（V)選擇性去除保護基。 40. —種神經狀Y受體拮抗劑，包含式（I)化合物： R2

   R1 (I) 感 性地經以远自下列基團組成的組群之取代基取代：氰 基、i素、硝基、低碳烷基、__低碳烷基、羥基-低碳 烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）_低碳烷基、低碳烯 基、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、 低碳烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羥基、低碳烷氧基、 t低碳烧氧基' 芳氧基、雜芳氧基、低碳烧硫基、^ 基、曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基曱夂 低碳烧基胺其田萨i 土、 基甲基、二—低碳烷基胺基甲醯基、 少完基石黃酿基、#其# ^ 方基蟥醯基、芳基及雜芳基； M969 172 200407138 R1及R2各自分別為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳 烧基）-低碳烧基或低碳：)：完氧基，其中任一者選擇性經以 選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低碳烷 基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、羥基、低 石厌烧氧基、曱酸基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯 基以及二-低碳烷基胺基甲醯基； R。、R4及R5各自分別為氫、氰基、函素或羥基、或低 石反烷基、低碳烷氧基或低碳烷硫基，末三個基團選擇性 經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低 碳烷基胺基、二_低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥 基、低碳烷氧基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺 基曱醯基及二—低碳烷基胺基甲醯基），或其鹽或酯作為 活性成分。 41 一種治療貪食症、肥胖或糖尿病之藥劑，包含式⑴化合 物：

   (其中Al」及Ar2分別為彡基或雜芳基，其中任一者選擇 性地經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰 基ii素硝基 '低碳烷基、函—低碳烷基、羥基-低碳 :^基％低繁；)：元基、環（低碳坑基）_低碳成基、低碳稀 314969 173 基、低蛱烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、 低碳烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羥基、低碳烷氧基、 鹵-低碳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烷硫基、羧 基、曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基曱醯基、 低碳烷基胺基甲醯基、二-低碳烷基胺基甲醯基、低碳 烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基及雜芳基； R及R各自分別為低碳烷基、環_低碳烷基、環（低碳 烷基）-低碳烷基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以 選自下列基團組成的組群之取代基取代··鹵素、低碳烷 基fe基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、羥基、低 仄々兀氧基f鼪基、低石厌烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯 基以及二-低碳烷基胺基甲醯基； :、…及R5各自分別為氫、氰基、函素或羥基、或低 碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷硫基，末三個基團選擇性 經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低 碳烧基胺基、二m基胺基、低碳垸酿基胺基、經 基、低碳絲基、甲酿基、低碳絲幾基、低碳烧基胺 基甲酿基及二m基胺基甲醯基），《其鹽或酷作為 活性成分。 一種式（III-])化合物··

   314969 174 200407138 其中R]p為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基卜低 石厌烷基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以選自下列 基團組成的組群之取代基取代：鹵素、二-低碳烷基胺 基：低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、二_低碳烷 基胺基甲S!基、選擇性經保護之低碳垸基胺基、選擇性 、’二保邊之低奴烷醯基胺基、選擇性經保護基之羥基及選 擇性經保護之低碳烷基胺基甲醯基，· P為氫、氰基、A素或選擇性經保護之經基，或低碳 少兀基低妷烷氧基或低碳烷硫基，最末三個基團選擇性 經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、二 -低碳烧基胺基、低碳絲基、甲酿基、低碳烧氧幾基、 二碳烷基胺基曱醯基、選擇性經保護之低碳烷基胺 基璉擇性經保護之低碳烷醯基胺基、選擇性經保護基 之經基及選擇性經保護之低碳烷基胺基甲醯基，但式 (ΙΠ-1)化合物其中R]p為曱基以及RSp為氳、乙基或甲 氧基除外。 43 一種如申請專利範圍第42項之化合物，其係選自由下 列化合物組成的組群： 1 -乙基-2 - D比。定酮-5 -羧酸， 1 -二氟甲基-2 -吼啶酮-5 -羧酸， 1-丙基-2-吼啶酮-5-羧酸， 卜異丙基-2 - D比咬酮-5 -緩酸， 1 -（ 2，2 - 一氟乙基）_ 2 -[]比。定酮—5 -緩酸， J氣-1-甲基—2 - Π比。定酮_ 5 -绩酸， 3]4969 】75 200407138 3-氯乙基-2-卩比σ定酮-5*·幾酸， 卜乙基〜3-氟-2-D比啶酮-5-羧酸， 二甲基-2-批啶酮-5-羧酸， 卜乙基甲基-2-口比啶酮-5-羧酸， 1-乙基曱氧基批啶酮羧酸， 1 一二氟曱基_3_甲基-2_口比啶酉同、l羧酸 1-一氧曱基d -乙基_2_吼啶s同〜5、竣酸 卜曱氧基-2-吼啶酮羧酸， 卜乙氧基吼啶酮-弘羧酸， 卜二氟曱氧基—2-吼啶酮-5-羧駿， 氟曱基甲氧基-2-吼啶§同_5_羧酸 卜環丙基-2刈比啶酮-5-羧酸。 秦 44·一種治療貪食症、肥胖或糖尿病之方法，包含對有需要 此種治療之病人投予治療有效量之式⑴化合物：

   (其中Ar1及Ar2分別為芳基或雜芳基，其中任一者選擇 性地經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰 基、鹵素、硝基、低碳烧基、齒-低碳炫基、羥基-低碳 烧基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）_低碳烷基、低碳烯 基、低碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、 176 314969 200407138 低碳烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羥基、低碳烷氧基、 鹵-低碳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烷硫基、羧 ^ 基、曱醯基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基甲醯基、〜 低石反烷基胺基甲醯基、二_低碳烷基胺基甲醯基、低碳 烷基％醯基、芳基磺醯基、芳基及雜芳基； R】及R2各自分別為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳 k基）-低峡少兀基或低碳烧氧基，其中任一者選擇性經以 選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低碳烷 基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、羥基、低 每 石厌k氧基、曱酸基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基曱醯 基以及二-低碳烧基胺基曱醯基； R3、R4及R5各自分別為氫、氰基、鹵素或羥基、或低 碳烧基、低碳烧氧基或低碳烧硫基，末三個基團選擇性 經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低 反少元基基、一-低碳烧基胺基、低碳烧醯基胺基、經 基、低碳烧氧基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺 基曱it基及二-低碳烷基胺基曱醯基），或其鹽或酯。 爆 45.—種式⑴化合物之用途：

   (I) 314969 (其中Ar及Ar分別為芳基或雜芳基，其中任一者選擇 性地經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：氰 基、i素、硝基、低碳烷基、鹵-低碳烷基、羥基-低碳 烷基、環-低碳烷基、環（低碳烷基）_低碳烷基、低碳烯 基、低杈烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、 低碳烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羥基、低碳烷氧基、 鹵-低碳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、低碳烷硫基、羧 基、曱fe基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、胺基甲醯基、 低石厌烷基胺基甲醯基、二_低碳烷基胺基甲醯基、低碳 烧基磺酸基、芳基磺醯基、芳基及雜芳基； R及R2各自分別為低碳烷基、環-低碳烷基、環（低碳 烷基）-低碳烷基或低碳烷氧基，其中任一者選擇性經以 選自下列基團組成的組群之取代基取代：鹵素、低碳烷 基胺基、一-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、羥基、低 碳烷氧基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺基甲醯 基以及二-低碳烷基胺基曱醯基； R。、R4及R5各自分別為氫、氰基、画素或羥基、或低 碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷硫基，末三個基團選擇性 經以選自下列基團組成的組群之取代基取代：齒素、低 碳烷基胺基、二-低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥 基、低碳烷氧基、曱醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷基胺 基曱醯基及二-低碳烷基胺基曱醯基）5或其鹽或酯，為 將該化合物或其鹽或酯用以製造治療貪食症、肥胖或糖 尿病之藥劑。 314969 178 200407138 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本案無圖式。 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   5 314969