WO2006085692A1 - ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の結晶 - Google Patents

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WO2006085692A1
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histamine
crystal
therapeutic agent
disease
preventive
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PCT/JP2006/302900
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Tsuyoshi Nagase
Nagaaki Sato
Akio Kanatani
Shigeru Tokita
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a crystal of a 4 (3 H) -quinazolinone derivative, and more specifically, 2-methyl-3- ⁇ 4 1 [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] phenyl ⁇ -5-trifluoromethyl 1 4 ( 3 H)-relates to form I crystals of quinazolinone. Background technology
  • histamine which is a physiologically active endogenous factor, is known to function as a neurotransmitter and to have a wide range of pharmacological activities (for example, see Non-Patent Document 1). )
  • histaminergic (producing) cell bodies are present in the nodular papillary nucleus of the hypothalamus, and that histamine nerve fibers are projected to a very wide area in the brain. Supports the various pharmacological actions of histamine
  • Non-Patent Document 2 'The presence of histaminergic nerves in the nodular papillary nucleus of the hypothalamus is related to the function of the hypothalamus (sleep, wakefulness rhythm, endocrine, feeding * water feeding behavior, sexual behavior, etc.) This suggests that it plays an important role in the control of physiological functions (see Non-Patent Document 3, for example).
  • the presence of projections in the brain areas associated with maintaining wakefulness, such as the cerebral cortex suggests a role in coordinating the wakefulness or wakefulness-sleep cycle.
  • the presence of projections on many limbic structures such as the hippocampus or squamous complex suggests a role in the regulation and learning of autonomic nerves, motivated behaviors, and memory processes .
  • histamine When released from producer cells, histamine exerts its pharmacological action by acting on specific 'polymers called receptors on the surface of cell membranes or in target cells, and regulates various body functions. Yes. To date, four types of histamine receptors have been found, and the presence of histamine H3 receptors, in particular, as receptors involved in the central and peripheral nerve functions of histamine has various pharmacology. It has been shown by research (for example, see Non-Patent Document 4). In addition, human and rodent histamine H 3 receptor inheritance A child was identified in recent years and its existence was revealed (for example, see Non-Patent Document 5).
  • Histamine H 3 receptors are present in the presynaptic membrane of central or peripheral neurons and function as autoreceptors, controlling histamine release and also controlling the release of other neurotransmitters. Yes. That is, it has been reported that histamine H 3 receptor agonists or antagonists or inverse agonists regulate the release of histamine, noradrenaline, serotonin, acetylcholine or dopamine from nerve endings. For example, the release of these neurotransmitters is suppressed by agonists such as (R)-(a) -methylhistamine, and also promoted by antagonists or inverse agonists such as Thioperamide (eg Non-patent document 6).
  • Patent Document 1 Doc Patent 1 9 3 9 1 0 9
  • Patent Document 2 US Patent 5 94 8 7 7 5
  • Non-Patent Literature 3 Progress in Neurobiology, 6 3 ⁇ , 6 3 7 (2 0 0 1)
  • Non-Patent Literature 4 Trends in Pharmacological Science, 8 ⁇ , 24 pages (1 9 8 6 years)
  • Patent Literature 5 Molecular Pharmacology, 5 5 ⁇ , 1 1 0 1 pages (1 9 9 9)
  • Non-Patent Document 6 Trends in Pharmacological Science, 19 September, pp. 1777 (1 9 98) Disclosure of Invention
  • an object of the present invention is to provide a substance having an action of antagonizing the binding of histamine to the histamine H 3 receptor or an activity of suppressing the constitutive activity of the histamine H 3 receptor, that is, when taken into the living body. And effective as an antagonist (antagonist) or inverse agonist (inverse agonist) for the histamine H 3 receptor It is to provide a substance that can function.
  • the present invention provides 2-methyl-3- ⁇ 4- [3- (1-pilysidinyl) propoxy] FEEL) — 5-trifluoromethyl mono 4 (3H) — quinazolinone crystals ( (Hereinafter sometimes referred to as “Form I crystal”)
  • Form I crystals typically have peaks at diffraction angles (20 ⁇ 0.2 °) 6.4 °, 9.7 °, 20.3 ° and 20.6 ° in powder X-ray diffraction. In powder X-ray diffraction, diffraction angle (20 ⁇ 0.2 °) 6.4.
  • Form I crystals typically have strong peaks at diffraction angles (26 ⁇ 0.2 °) 6.4 °, 9.7 °, 20.3 ° and 20.6 ° in powder X-ray diffraction and Folding angles (20 Sat 0.2 °) have moderate peaks at 12.9 °, 14.7 °, 19.5 °, 21.2 ° and 26.7 °. And preferably, in the powder X-ray diffraction, the diffraction pattern shown in FIG. 1 or a crystallographically equivalent diffraction pattern is shown.
  • Form I crystals generally have an endothermic peak at 141 ° C in differential scanning calorimetry measurements, and the compound represented by (a) below and the compound represented by (b) below or an acid thereof It can be synthesized by reacting an addition salt with
  • the Form I crystals also have suitable properties (stability, etc.) for performing industrial manufacturing processes such as formulation processes.
  • 2-methyl-1-3- ⁇ 4-[3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] phenyl ⁇ -15-trifluoromethyl-4- (3H) monoquinolinone is more stable than the amorphous form. Excellent in stability and light stability.
  • Histamine H 3 receptor has been shown in recent studies to have a very high constitutive activity in receptor-expressing cells, tissues or expressed cells, tissue-derived membrane fractions and even in vivo (endogenous agonists such as Activity observed in the absence of (e.g., Nature, pp. 40, 860), and these constitutive activities are counteracting. It has been reported to be suppressed by drugs. For example, thioperamide or siproxyphan suppresses the constitutive autoreceptor activity of the histamine H 3 receptor and, as a result, promotes the release of neurotransmitters from nerve endings, for example the release / release of histamine.
  • histamine H 3 receptor agonist (R) — ( ⁇ ) monomethylhistamine administration is known to increase deep slow wave sleep (eg, brain ' (Brain Research, 5 2 3 2, 3 2 5 (1990))).
  • histamine thioperamide, an H 3 receptor antagonist or inverse agonist, increases wakefulness in a dose-dependent manner, and thioperamide decreases slow waves and REM sleep.
  • histamine H 3 receptor antagonist or inverse agonist thioperamide or GT-2 3 3 1 reduces emotional weakness and sleep in narcolepsy dogs (eg For example, 'Brain Research, 7 9 3 ⁇ , 2 7 9 (1 9 98)).
  • H 3 receptors are involved in wakefulness-sleep regulation and diseases associated with sleep disorders, and selective histamine H 3 agonists or antagonists or inverse agonists are .
  • Sleep disorders and various diseases associated with sleep disorders eg idiopathic hypersomnia, recurrent hypersomnia, true hypersomnia, narcolepsy, sleep periodic limb movement disorder, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorder
  • REM sleep disorder insomnia for the elderly, night sleep insanity for workers
  • idiopathic insomnia, recurrent insomnia, true insomnia, 'depression, schizophrenia Suggest that there is sex. Therefore, the Form I crystal of the present invention can be used for the treatment of such diseases.
  • thioperamide or GT-2 3 3 1 histamine H 3 receptor antagonist or inverse agonist is like learning disorder (LD), attention deficit hyperactivity disorder (AD HD) Because it improves symptoms (eg, Life Science, 6 9 ⁇ , 4 6 9 (2 0 0 1)), selective H 3 agonists or antagonists or inverse agonists are It can be said to be useful for the treatment and / or prevention of learning disabilities or attention deficit passive disorders. Therefore, the Form I crystal of the present invention is highly useful for the treatment and prevention of these disorders.
  • histamine H 3 receptors are involved in the regulation of feeding behavior, and that histamine H 3 antagonists or inverse agonists are associated with eating disorders, obesity, diabetes, thinning, hyperlipidemia, etc. It is useful for the prevention or treatment of metabolic diseases. Therefore, the Form I crystal of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for such diseases. It is.
  • Histamine H 3 receptors are involved in the regulation of blood pressure, heart rate, and cardiovascular output. Histamine H 3 receptor agonists or antagonists or inverse agonists Is useful for the prevention or treatment of cardiovascular diseases such as hypertension and various heart diseases. Therefore, the Form I crystal of the present invention is highly useful for the treatment and prevention of such diseases.
  • histamine H3 receptor antagonists or inverse agonists are useful for the prevention or treatment of various diseases associated with memory / learning disorders such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, attention deficit, hyperactivity disorder, etc. It shows that there is. Therefore, the Form I crystal of the present invention is highly useful for the treatment and prevention of such diseases.
  • thioperamide, a histamine H 3 receptor antagonist or inverse agonist dose-dependently causes convulsions induced by electrical shock or epileptic seizures induced by pentylenetetrazole (PTZ).
  • the Form I crystal of the present invention is highly useful for the treatment and prevention of such diseases. That is, according to the present invention, a Form I crystal that functions as an histamine H 3 receptor antagonist when incorporated into a living body, and a histamine H 3 receptor inverse agonist when incorporated into a living body.
  • a functional Form I crystal is provided.
  • a preventive or therapeutic agent for metabolic diseases, circulatory diseases or nervous system diseases comprising the above-mentioned Form I crystal as an active ingredient.
  • the metabolic disease includes at least one selected from the group consisting of obesity, diabetes, hormonal secretion abnormality, hyperlipidemia, gout and fatty liver, and the circulatory disease includes angina. And at least one selected from the group consisting of symptom, acute congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease and electrolyte abnormality.
  • the above nervous system diseases include sleep disorders, disorders associated with sleep disorders, bulimia, affective disorders, epilepsy, delirium, dementia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cognitive impairment, At least one selected from the group consisting of movement disorders, sensory abnormalities, olfactory disturbances, morphine tolerance, narcotic addiction, alcoholism and tremors.
  • the above nervous system diseases also include: idiopathic hypersomnia, recurrent hypersomnia, true hypersomnia, Narcolepsis, sleep periodic limb movement disorder, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorder, At least one selected from the group consisting of chronic fatigue syndrome, REM sleep disorder, insomnia for the elderly, sleep hygiene for night workers, idiopathic insomnia, recurrent insomnia, intrinsic insomnia, depression, anxiety and schizophrenia Can be mentioned.
  • Form I crystals can be used with a concomitant drug. That is, a prophylactic or therapeutic agent for metabolic diseases, circulatory diseases or nervous system diseases comprising Form I crystal and a concomitant drug as active ingredients is provided.
  • the concomitant drugs include hyperlipidemia drugs, diabetes drugs, hypertension drugs, and anti-obesity drugs.
  • the Form I crystal has the powder X-ray diffraction results shown in Table 1 below, and Table 2 shows specific examples of relative intensity.
  • an error may occur at ⁇ 0.2 °, so the position of the diffraction peak in the present invention is “the diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) has a diffraction peak at ⁇ °”
  • “Diffraction angle (20 ⁇ 0.2 °) ⁇ °” means diffraction angle (2 ⁇ ) ( ⁇ -0 • 2) ° ⁇ ( ⁇ + 0.2). Has a diffraction peak. table 1.
  • Such a Form I crystal shows an endothermic peak at 141 ° C in differential scanning calorimetry (equipment: Perkin E 1mer Diamond DSC, sample amount: 1.288 mg, sample cell: Aluminum 2-cell, F 1 ow: N 2 , heating rate: 5 minutes, heat capacity: 80.69 jZg).
  • Form I crystal can be suitably produced by a production method comprising the following steps 1 to 5, and the reaction scheme in each step is as follows. 1
  • This step is a step of producing Compound 2 (which is the same as the compound represented by (a) above) by reacting Compound 1 with acetic anhydride.
  • the amount of acetic anhydride to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound 1.
  • the reaction temperature is from room temperature to 1550 ° C., preferably from 100 ° to 1300 ° C., and the reaction time is usually from 1 to 24 hours, preferably from 1 to 6 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, toluene or a mixed solvent thereof may be used. Only acetic anhydride may be used.
  • Compound 2 obtained in this manner can be obtained by known separation and purification means such as concentration and reduction. It can be isolated and purified by pressure concentration, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography or the like, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a step for producing (3-hydroxypropyl) pyrrolidine by reacting 3-bromopropanol with pyrrolidine in the presence of a base.
  • a base examples include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and the like, and among these, sodium carbonate and potassium carbonate are preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of 3-bromopropanol.
  • potassium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, etc. coexist in the reaction system in order to increase the reactivity of 3-promopropanol.
  • the amount of potassium oxalate or the like used is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 3 equivalents, with respect to 1 equivalent of 3-promopropanol.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, dimethylformamide, tetrahydrofuran (TH F), 1,4-dioxane, acetonone, methylethyl Inert solvents such as ketones can be mentioned.
  • (3-Hydroxypropyl) pyrrolidine thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. Alternatively, it can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a step for producing Compound 3 by reacting (3-hydroxypropyl) pyrrolidine with 4-fluoronitrate benzene in the presence of a base.
  • examples of the base used include sodium hydride.
  • the amount of base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per equivalent of (3-hydroxypropyl) .pyrrolidine. Used
  • the amount of (3-sevendroxypropyl) pyrrolidine is usually 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, per equivalent of 4 monofluoronitrobenzene.
  • potassium iodide in order to increase the reactivity of 4-fluoronitrobenzene, it is preferable to coexist, for example, potassium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, etc. in the reaction system.
  • the amount of potassium iodide and the like used is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 3 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 1550 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, but preferably dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane. Inert solvents such as acetone and methyl ethyl ketone are preferred.
  • Compound 3 thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a step of producing compound 4 (corresponding to the compound represented by (b) described above) by performing catalytic reduction using compound 3 as a catalyst with palladium on carbon.
  • the amount of palladium-carbon used in this step is usually from 0.1 to 1 equivalent, preferably from 0.05 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound 3.
  • an acid such as p-toluenesulfonic acid monohydrate may be added to the reaction system.
  • the amount of acid such as P-toluenesulfonic acid to be used is generally 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound 3.
  • the reaction temperature is usually 0 to 80 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound 4 thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. Can be attached. (Process' 5)
  • compound 2 and compound 4 are reacted to give compound 5 according to the present invention, that is, 2-methyl-1- (4- (3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] phenyl ⁇ -5_triflul.
  • compound 5 is, 2-methyl-1- (4- (3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] phenyl ⁇ -5_triflul.
  • the amount of compound 4 used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound 2.
  • compound 4 not only tosylate, but also acid addition salts such as hydrochloride and trifluoroacetate, or a free form may be used.
  • the reaction temperature is usually from 20 to 1800 degrees, preferably from 0 to 1300 degrees, and the reaction time is usually from 1 to 72 hours, preferably from 3 hours to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid, 1,4-dioxane, toluene and the like. Among these, dimethylformamide, acetic acid Etc. are preferred.
  • the compound thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the residue obtained by distilling off the solvent is diluted with ethyl acetate, ether, chloroform, etc., preferably diluted with ethyl acetate, poured into saturated citrate, and the aqueous layer is mixed with, for example, ethyl acetate, ether, black mouth, etc. Wash with form or the like, preferably with ethyl acetate.
  • the pH of the aqueous layer is adjusted to 9 to 12, preferably 10 to 11 with, for example, sodium hydroxide, followed by ethyl acetate, ether, black mouth form, etc., preferably acetic acid. Wash with ethyl. After distilling off the solvent, the obtained solid is recrystallized from, for example, ethyl n-heptane acetate or ethanol water.
  • Form I. crystal When this Form I. crystal is administered to humans, it should be administered orally or parenterally. And can be formulated into a form suitable for such administration. Therefore, according to the present invention, 2-methyl-1 3- ⁇ 4 1 [3- (1-pyrrolidininole) propoxy] phenyl ⁇ , which is formulated for oral or parenteral use by a known formulation method. It also provides Form I crystals of 5-trifluoromethyl-4 (3 H) -quinazolinone.
  • the Form I crystal of the present invention When the Form I crystal of the present invention is used clinically, it can be administered after various preparations by adding a pharmaceutically acceptable additive according to the administration form.
  • various additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used.
  • dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, force capsules, granules, powders or suppositories; or liquids such as syrups, elixirs or injections. These include preparations and the like, and these can be prepared according to usual methods in the pharmaceutical field. Liquid preparations may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. In particular, in the case of injections, they may be dissolved or suspended in physiological saline or puddle sugar solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • the Form I crystals of the present invention can be contained in a proportion of 1.0 to: L 0,0%, preferably 1.0 to 60% by weight of the total drug. Examples of preparations are given below.
  • Form I crystals 10 parts of Form I crystals, 15 parts of heavy magnesium oxide and 75 parts of lactose are uniformly mixed to obtain a powdery or finely divided powder of 3500 ⁇ or less. This powder is put into a capsule container to make a capsule.
  • Form I crystal of the present invention 45 parts, starch 15 parts, lactose 1 6 parts, crystalline cellulose 2 1 part, polyvinyl alcohol 3 parts and distilled water 30 parts are uniformly mixed, then crushed, granulated and dried Then, it is sieved to obtain granules having a diameter of 1 4 10 to 1 7 7 ⁇ .
  • Granules are prepared in the same manner as in Formulation Example 2, and then 3 parts of calcium stearate is added to 96 parts of the granules and compression-molded to produce tablets having a diameter of 1 O mm. (Formulation example 4)
  • formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the Form I crystals of the present invention can be used in combination with other agents useful for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders.
  • the individual components of such combinations can be administered in divided or single formulations at different times or simultaneously during the treatment period.
  • the present invention should be construed to include all simultaneous or different time administrations, and administration in the present invention should be construed as such.
  • the scope of the combination of the Form I crystal of the present invention with other agents useful for the treatment of metabolic disorders and Z or eating disorders is, in principle, any pharmaceutical that is not useful for treating metabolic disorders and / or eating disorders. It is also included in combination with it.
  • Form I crystals of the present invention are effective drugs for hypertension, hypertension related to obesity, hypertension-related diseases, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic diseases, obesity, obesity-related diseases, etc. Can be used in combination with Such drugs are administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the above diseases. It is possible.
  • the Form I crystal of the present invention can be a pharmaceutical composition in a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the subject of administration in different packages simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at intervals.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration mode of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the Form I crystal of the present invention and a concomitant drug, and 2) the form I crystal of the present invention and the concomitant drug.
  • the mixing ratio of the Form I crystal of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • concomitant drug used in the present invention examples include “diabetes therapeutic drug”, “hyperlipidemic therapeutic drug”, “hypertension therapeutic drug”, “anti-obesity drug” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • diabetes therapeutic agent examples include, for example,
  • Glidazones glitazones [eg, ciglitazone, darglitazone, englitazone, isaglitazone (MC C-5 5 5) etc.], pioglitazone (rosiglitazone), rosiglitazone (rosiglitazone), rosiglitazone (rosiglitazone) , Troglitazone, BRL 4 9 6 5 3, CLX-0 9 2 1 5— BTZD, GW— 0 2 0 7, LG-1 0 PP AR ⁇ agonist such as 0641, LY—300512;
  • glitazones eg, ciglitazone, darglitazone, englitazone, isaglitazone (MC C-5 5 5) etc.
  • pioglitazone rosiglitazone
  • rosiglitazone rosiglitazone
  • rosiglitazone rosiglitazone
  • Troglitazone
  • acarbose, adiposine, force miglibose, emiglitate, miglitol, voglibose, pradimicin-Q, sanorebostat ⁇ -darcoside hydroxylase inhibitors such as CKD-711, MDL-25, 673, MDL-73, 945, MOR 14;
  • amylase inhibitor such as tendadaraistat, trestatin ⁇ A 1 36 88;
  • Insulin secretion promoters such as linogliride and A— 4166;
  • Fatty acid oxidation inhibitors such as chromoxir and etomoxir;
  • a 2 antagonists such as midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxan, earox an, fluparoxan, etc.
  • 1 1 biota
  • LP- 100 Noparapido, insulin detemir ⁇ insuli n lispro, insulin glargine s Insurin sub i &, L ys- P ro over Dzu insulin, GLP- 1 (73-7), GLP 1 Ami de (7- 36) Insulin or insulin mimetics such as;
  • Non-thiazolidine such as JT—501, Farglitazar Dione; or
  • hypolipidemic agent examples include, for example,
  • Bile acid absorption promoters such as cholesterylamine, colesevelem, colestipol, dialkylaminoalkyl derivatives of cross-dextran, Colestid (registered trademark), LoCholest (registered trademark), Questran (registered trademark), etc. ;
  • Tonolepastatin (atorvastatin), itapastatin (itavastatin), flupastatin (fluvastatin), oral pastatin (lovastatin), pravastatin (pravastatin), linostatin (rivastatin), rosuvastatin, sympastatin (simvastatin), HMG—CoA reductase inhibitors such as ZD_4522;
  • Cholesterol absorption inhibitors such as snatonore estenole, ⁇ -sitosterol, steronoregnorecoside, ezetimibe;
  • Asylcoenzyme A cholesterol acyltransferase inhibitors such as avasimibe, eflucimibe, KY-505, SMP-709;
  • CEPT inhibitors such as JTT705, torcetrapib, CP532532, BAY-63-2149, SC-591, SC-795;
  • Antioxidants such as propol
  • LXR receptor agonist such as GW3965, T90131 37, XTCO-179628;
  • Lipoprotein synthesis inhibitors such as niacin
  • Bile acid reabsorption inhibitors such as B ARA 1453, SC435, PHA384640, S-435, AZ D 7706;
  • P P AR ⁇ agonist such as GW501516, GW 590735, etc .
  • MTTP inhibitors such as LAB 687, CP 346086;
  • antihypertensive drug examples include
  • Neutral endopeptidase inhibitors such as omapatrilat, cadoxatril, cadadotril, fosidotril, sampatrilat, AV E 7 6 8 8, ER 4 0 3 0, etc. ;
  • Endothelin antagonist such as tezosentan, A3 0 8 1 6 5, YM 6 2 8 9 9;
  • Vasodilators such as hydralazine, clonidine, minoxidinole, nicotinyl alcohol; 8) Angiotensin II antagonists such as candesartan, eprosartan, inolebesartan, oral sultan, pratosartan, tasosartan, telraisartan, valsartan, EXP-3137, FI 6828K, RNH6270;
  • adrenaline blockers such as dipradilol, alotinolol, amosulalol;
  • CK 1 Prockers such as terazosin, urapidil, prazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, naphthovir, indramine, WH I P 164, XEN 010;
  • a 2 agonist such as lofexidine, tiamenidine, moxodisine, noxonidine), rilmenidine ⁇ rilmenidine, guanoven, guanobenz); or
  • 5HT serrotonin
  • 5HT serrotonin transporter inhibitors
  • paroxetine fluoxetine, fenfluramine, fenvoramine, sertraline, imipramine
  • GW320tal supramin
  • Norebenephrin transporter inhibitors such as Nomifensin
  • Ghrelin antagonists such as compounds disclosed in WO 01/87355, WO 02/08250, etc .;
  • Leptin such as human recombinant leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche), recombinant methionyl leptin (Amgen);
  • Obioid antagonists such as nalmefene (Re ⁇ (registered trademark)), 3-methoxynal trexone, naloxone, nanoretrexone, a disclosed compound of WOO 0/21 509;
  • CNTF ciliary neurotrophic factors
  • G I-181 771 Gaxo-SmithKline
  • SR146 131 Sanofi Synthelabo
  • butabindide PD 1 70, 292, PD 1 49164;
  • a growth hormone secretory receptor agonist such as a compound disclosed in WO 02/02692, WO 01/56592, WO 02/32888;
  • Melanocortin 4 receptor agonists such as compounds disclosed in 003/007949 and WO 03/00984 7;
  • Monoamine reabsorption inhibitors such as the derivatives disclosed in 436, 272, American Patent Office Application No. 2002/0006964, WO 0 1/2 706 8 and WO 0 1/6 234 1;
  • Gnagon force-like peptide 1 (glucagon— like peptidel) agonist
  • Topiramate (Topimax®);
  • Phytofarm compound 5 7 (phytopharm) (e.g. C P 644, 6 7 3)
  • AD 96 7 7 / TAK6 77 (Dainippon Pharmaceutical Z Takeda), CL— 3 1 6, 243, SB 4 1 8 7 90, BRL_ 37344, L 1 7 965 6 8, BMS— 1 9608 5, BRL — 3 5 1 3 5A, CGP 1 2 1 7 7A, BTA—243, W4273 5 3, Trecadrine, Zenec aD 7 1 14, SR
  • Fatty acid synthesis inhibitors such as cerulenin and C75
  • KB—261 1 (KaroBioBMS), others WO 02/15845 Thyroid hormone j8 agonist such as compounds disclosed in JP 2000 00256256; 34) Phytanic acid, 4- [(E) -2- (5, 6, 7, 8—Tetrahydro _5, 5, 8, 8—Tetramethyl-2-naphthalenyl) 11-propenyl] Benzoic acid (TTNP B), retinoic acid, others WO 99/001
  • UCP uncoupling protein
  • 2 or 3 activator such as compounds disclosed in 23;
  • 1 1_hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors such as compounds disclosed in 1/90090, WO 01/90092;
  • Stearyl co A desaturase-1 inhibitor (stearoyl-CoA desaturase-1); 39) Isoleucine thiazolidide, valine pyrrolidide, NVP— DPP 728, AF 237, P 93/0 1, TSL 225, TMC— 2 A / 2 B / 2 C, FE 99901 1, P 9310
  • the combination drug is obtained by using one or more of the Form I crystals of the present invention and the combination drug in combination.
  • the above combination drug is useful for prevention or treatment of metabolic diseases by combining with one or more drugs selected from the group consisting of antidiabetic drugs and hyperlipidemia drugs.
  • combinations containing antihypertensives and anti-obesity agents are useful for the prevention or treatment of metabolic diseases with a synergistic effect by adding antidiabetics and Z or hyperlipidemia. .
  • the dose and the number of administrations vary depending on the sex, age, weight, symptom of the patient and the type and range of the desired treatment effect.
  • 0.01 to 10 OmgZkg preferably 0.03 to 1 mg / kg for adults per day, divided into 1 to several times, and 0.001 for parenteral administration ⁇ 1 OmgZkg, preferably 0.001 to 0.1 mg / kg is preferably administered in 1 to several divided doses.
  • Si 1 icage 1 (silica jewel) 60 F 245 (Merck) was used as a plate, and a UV detector was used as a detection method.
  • Wakoge 1 TM C-300 (Wako Pure Chemicals) is used for silica gel for ram, LC- SORBTM S PB-ODS (Chemco) or YMC- GELTM OD for silica gel for reversed phase column.
  • S-AQ 120—S 50 (Yamamura Chemical Laboratory) was used.
  • the mass spectrum was measured by electrospray ionization (ES I) using Quattro II (manufactured by Mike Kuchimasu).
  • N MR spectrum uses dimethyl sulfoxide as an internal standard when measuring with deuterated dimethyl sulfoxide solution.
  • Gem ini-200 200 MHz; Va rian
  • Gem ini-300 300 MHz; Va rian
  • Mercury 400 40 OMHz; Varian
  • I nova 400 40 OMHz; Varian
  • H z Hertz Compound 1 (30 g) was suspended in acetic anhydride (15 OmL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then at 80 ° C. and further stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether (20 OmL) and heptane (50 mL) were added to the obtained pale yellow solid, and the mixture was stirred for 1 hour while occasionally applying ultrasonic waves. The precipitate was collected by filtration, washed with a small amount of diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to obtain Compound 2 (22.6 g, yield 85%) as a white solid.
  • reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes, and then a DMF solution (20 OmL) of 4-fluoronitrobenzene (1 0 9 g, 0. 774mo 1) was added dropwise, and at 0 ° C for 1 hour. The mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfide, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the pH of the aqueous layer was adjusted to 10—11 with 6 N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate (300 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (200 mLX 3) and saturated brine (20 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained white solid was dissolved in hot ethanol (4 OmL) with stirring, allowed to cool to room temperature as it was, then water (6 OmL) was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • Form I crystal was subjected to powder X-ray diffraction using a fully automatic powder: X-ray diffractometer X ′ pert PRO (2 kW) (manufactured by Spectris Co., Ltd. (PANalytical)).
  • the measurement conditions are as shown in Table 3, and the data shown in Table 4 were obtained.
  • Each intensity is a relative value when the maximum value is 100.
  • a cDNA sequence encoding the human histamine 3 receptor [see International Patent Application WOO 0Z 39164] was used for expression vectors pCR2.1, pEF1x (manufactured by Invitrogen) and pCI-neo (Promega Clawed.
  • the resulting expression vector is cations' [ ⁇ Raw lipid method [Proceedings of the national ⁇ Academy ⁇ Ob ⁇ Science ⁇ Ob ⁇ The United ⁇ St ⁇ Ob ⁇ America academy of sciences of the uni ted states of America), 84 ⁇ , p. 7413 (1 987)], transfecting host cells, HEK293 and CHO—K1 (American Type Culture-Collection), and the histamine 3 receptor. Expression cells were obtained.
  • Membrane preparations prepared from cells expressing histamine 3 receptor were combined with the test compound and 20 000 cpm of [ 3 H] N— ⁇ -methy 1 histamine (NEN) with Atsey buffer (5 OmM After incubation for 2 hours at 25 ° C in Tris buffer, H7.4), the solution was filtered with a glass filter GFZC. After washing with 5 OmM Tris buffer, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined. Nonspecific binding was measured in the presence of ⁇ ⁇ ⁇ thioper am ide (manufactured by SI GAM), and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound against specific N—a-methylhistamine binding was determined. [See Molecule Pharmacology, 55, 1101, 1999]. As a result, IC 5 of the Form I crystal of the present invention. The value was 2 nM.
  • the Form I crystal of the present invention strongly inhibited the binding of N—a-methyl histamine ( ⁇ _ ⁇ -methylol histamine), which is a histamine analog, to the histamine 3 receptor.
  • Histamine 3 receptor antagonists or reverse agonists have been reported to promote the release of histamine at pre-nerve synapses in the brain.
  • male SD rats (7-10 weeks old, 20 0-300 g) treated with a monoamine oxidase inhibitor (Pargy 1 ine) were treated with 0.5
  • the test compound suspended in a% methylcellulose aqueous solution was orally administered. Euthanize 2 hours after drug administration, and quickly remove brain tissue.
  • tele-methinolehistamine tele-methylhistamine
  • the form I crystal of the present invention was found to be 30 mg / kg in the brain with teremethylhistamine (te 1 e— It was shown that the increase in methamine history was promoted by histamine release.
  • the compound of the present invention has an action of antagonizing the binding of histamine to the histamine H 3 receptor or a substance having an activity of suppressing the constitutive activity possessed by the histamine H 3 receptor, that is, when taken into the living body. Acts as a substance that can effectively function as an antagonist (antagonist) or inverse agonist (impersagonist) for the histamine H 3 receptor, and prevents or prevents metabolic diseases, cardiovascular diseases or nervous system diseases It is useful as a therapeutic agent.

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Abstract

　本発明は、ヒスタミンのヒスタミンＨ３受容体への結合に拮抗する作用又はヒスタミンＨ３受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有する物質を提供する。即ち、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）6.4°、9.7°、10.2°、12.9°、14.2°、14.7°、16.0°、16.3°、16.8°、17.6°、19.5°、20.3°、20.6°、21.2°、21.8°、22.1°、22.4°、22.6°、24.0°、24.3°、24.9°、25.7°、25.9°、26.5°、26.7°、27.4°、29.1°、29.4°、32.3°及び39.0°にピークを有する、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームI結晶が提供される。

Description

明 細 書
4 ( 3 H) ーキナゾリノン誘導体の結晶
技 術 分 野
本発明は 4 ( 3 H) ーキナゾリノン誘導体の結晶に関し、 より詳しくは、 2— メチルー 3— { 4一 [ 3— ( 1一ピロリジニル) プロポキシ] フエ二ル} - 5 - トリフルォロメチル一 4 ( 3 H) ーキナゾリノンのフォーム I結晶に関する。 背 景 技 術
哺乳動物を始めとする生物において、 生理学的に活性な内因性因子であるヒス タミンは、 神経伝達物質として機能し、 広範囲にわたる薬理活性を有することが 知られている （例えば、 非特許文献 1参照） 。
免疫組織化学的研究により後視床下部の結節乳頭核にヒスタミン作動性 （産生 ) 細胞体が存在し、 また、 ヒスタミン神経繊維が脳内の非常に広い範囲に投射し ていることが明らかとなつており、 ヒスタミンの多様な薬理作用を裏付けている
(例えば、 非特許文献 2参照） 。 '後視床下部の結節乳頭核におけるヒスタミン作 動性神経の存在は、 脳機能においてヒスタミンが特に視床下部の機能 （睡眠、 覚 醒リズム、 内分泌、 摂食 *摂水行動、 性行動など） に関連する生理機能の制御に 重要な役割を果たしていることを示唆している （例えば、 非特許文献 3参照） 。 覚醒状態の維持に関連する脳の領域、 例えば大脳皮質への投射が存在すること は、 覚醒状態又は覚醒一睡眠のサイクルを調整する際の役割を示唆する。 また、 海馬又は扁祧様複合体のような多くの辺縁構造に対する投射が存在することは、 自律神経の調節、 情緒、 動機づけられた行動の制御及び学習，記憶過程での役割 を示唆する。
ヒスタミンは、 産生細胞より放出されると細胞膜表面上又は標的細胞内の受容 体と称される特定の'高分子と作用することによりその薬理作用を発揮し、 種々の 身体機能の調整を行っている。 これまでに 4種のヒスタミン受容体が見出されて おり、 特に、 ヒスタミンの中枢及ぴ末梢の神経機能に関与する受容体として、 ヒ スタミン H 3受容体の存在が種々の薬理学.生理学的研究により示されてきた （ 例えば、 非特許文献 4参照） 。 また、 ヒ ト及び齧歯類ヒスタミン H 3受容体遺伝 子が近年同定され、 その存在が明らかとされた （例えば、 非特許文献 5参照） 。 ヒスタミン H 3受容体は中枢又は末梢神経細胞のシナプス前膜に存在して自己 受容体として機能し、 ヒスタミンの放出を制御するとともに、 他の神経伝達物質 の放出をも制御することが示されている。 すなわち、 ヒスタミン H 3受容体作動 薬若しくは拮抗薬又は逆作動薬は、 神経終末からのヒスタミン、 ノルアドレナリ ン、 セロトニン、 アセチルコリン或いはドーパミンなどの遊離を調整しているこ とが報告されている。 例えば、 （R) ― (a) —メチルヒスタミンのような作動 薬によりこれら神経伝達物質の放出は抑制され、 またチオペラミド （Thioperami de) のような拮抗剤又は逆作動性薬により促進される （例えば、 非特許文献 6参 照） 。
特許文献 1 ドィッ特許 1 9 3 9 1 0 9
特許文献 2 米国特許 5 94 8 7 7 5
非特許文献 1 ライフ 'サイエンス （Life Science) 、 1 7卷、 5 0 3頁 （ 1 9 7 5年） ，
非特許文献 2 ジャーナル ·'ォプ 'コンプリへンシプ 'ニューロロジー （Jo urnal of Comprehensive Neurology 、 2 7 d卷、 2 8 d頁
非特許文献 3 プログレス 'イン 'ニューロバイオロジー (Progress in Ne urobiology) 、 6 3卷、 6 3 7頁 （2 0 0 1年）
非特許文献 4 トレンズ ·イン ' ファ一マコ口ジカルサイェンス (Trends i n Pharmacological Science) 、 8卷、 24ページ （1 9 8 6年）
特許文献 5 モレキュラー ' ファ一マコ口ジー (Molecular Pharmacology ) 、 5 5卷、 1 1 0 1ページ （1 9 9 9年）
非特許文献 6 トレンズ 'イン ' ファーマコロジカルサイエンス (Trends in Pharmacological Science) 、 1 9卷、 1 7 7ページ （1 9 9 8年） 発 明 の 開 示
そこで、 本発明の目的は、 ヒスタミンのヒスタミン H 3受容体への結合に拮抗 する作用又はヒスタミン H 3受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有する 物質、 すなわち、 生体内に取り込まれたときに、 ヒスタミン H 3受容体に対して 拮抗剤 （アンタゴニスト） 又は逆作動剤 （インバースァゴニスト） として有効に 機能し得る物質を提供することにある。
上記目的を達成するため、 本発明は、 2—メチルー 3— {4- [3— (1—ピ 口リジニル) プロポキシ] フエエル) — 5—トリフルォロメチル一 4 (3H) — キナゾリノンの結晶 （以下、 「フォーム I結晶」 ということがある） を提供する α
上記フォーム I結晶は、 典型的には、 粉末 X線回折において、 回折角度 （20 ±0. 2° ) 6.4° 、 9.7° 、 20.3° 及ぴ 20.6° にピークを有しており、 より詳 しくは、 粉末 X線回折において、 回折角度 （20±0. 2° ) 6.4。 、 9.7° 、 12 .9° 、 14.7° 19.5° 、 20.3° 、 20.6° 、 21.2° 及ぴ 26.7° にピークを有してお り、 更に詳しくは、 粉末 X線回折において、 回折角度 （2 Θ ±0· 2° ) 6.4° 、 9.7° 、 10.2° 、 12.9° 、 14.2° 、 14.7° 、 16.0° 、 16.3° 、 16.8° 、 17.6° 、 19.5。 、 20.3° 、 20.6。 、 21.2。 、 21.8。 、 22.1° 、 22.4° 、 22.6。 、 24.0。 、 24.3° 、 24.9° 、 25.7° 、 25.9° 、 26.5° 、 26.7° 、 27.4。 、 29.1° 、 29.4° 、 32.3° 及ぴ 39.0° にピークを有している。
また、 フォーム I結晶は、 典型的には、 粉末 X線回折において、 回折角度 （2 6 ±0. 2° ) 6.4° 、 9.7° 、 20.3° 及ぴ 20.6° に強いピークを有し、 且つ回 折角度 （20土0. 2° ) 12.9° 、 14.7° 、 19.5° 、 21.2° 及ぴ 26.7° に中程 度のピークを有する。 そして、 好ましくは、 粉末 X線回折において、 図 1に示さ れる回折パターン又はこれと結晶学的に同等の回折パターンを示す。
フォーム I結晶は、 一般に、 示差走查熱量計測定において 141 °Cに吸熱ピー クを有しており、 下記 （a) で表される化合物と、 下記 （b) で表される化合物 又はその酸付加塩と、 を反応させて合成することが可能である。
Figure imgf000004_0001
上述した 2—メチルー 3— {4— [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] フ ェニル } 一 5—トリフルォロメチル一 4 (3H) —キナゾリノンのフォーム I結 晶は、 W02005/077905号に開示されている化合物である 2—メチル —3— {4— [3— （1—ピロリジ -ル） プロポキシ] フエ二ル} _5—トリフ ルォロメチルー 4 ( 3 H) ーキナゾリノンの合成過程で見出された当該化合物の 新規結晶形であり、 ヒスタミンのヒスタミン H 3受容体への結合に拮抗する作用 又はヒスタミン H 3受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有し、 生体内に 取り込まれたときにヒスタミン H 3受容体に対して拮抗剤 （アンタゴニスト） 又 は逆作動剤 （インパースァゴニスト） として有効に機能する。
当該フォーム I結晶はまた、 工業的な製造工程、 例えば製剤化工程を行なうた めに好適な性状 （安定性等） を備えている。 更に、 2—メチル一3— { 4 - [ 3 一 ( 1—ピロリジニル) プロポキシ] フエ二ル} 一 5—トリフルォロメチル一 4 ( 3 H) 一キナゾリノンの非結晶体に比べて熱的安定性及び光安定性に優れてい る。
ヒスタミン H 3受容体は、 最近の研究により、 受容体発現細胞 ·組織又は発現 細胞 ·組織由来の膜画分において、 更には生体内において非常に高い恒常的活性 (内因性作動性因子、 例えばヒスタミンが不在の状態で観察される活性） を有す ることが示されており （例えば、 ネイチヤー （Nature) 、 4 0 8巻、 8 6 0ぺー ジ） 、 これらの恒常的活性は、 逆作動性薬により抑制されることが報告されてい る。 例えば、 チオペラミド又はシプロキシファンは、 ヒスタミン H 3受容体の恒 常的な自己受容体活性を抑制し、 その結果、 神経終末からの神経伝達物質の放出 、 例えばヒスタミンの放出 ·遊離を促進する。
また、 ラッ ト動物実験において、 ヒスタミン合成酵素 （ヒスチジンデカルボキ シラーゼ） の高度な選択的阻害剤がその覚醒を阻害することから、 ヒスタミンが 行動的覚醒を調整する上で機能していることが示されており、 ネコにおいて、 ヒ スタミン H 3受容体作動薬である （R) — ( α ) 一メチルヒスタミンの投与は、 深い徐波の睡眠を増加させることが知られている （例えば、 ブレイン ' リサーチ (Brain Research) 、 5 2 3卷、 3 2 5頁 （1 9 9 0年） ） 。
逆に、 ヒスタミン: H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、 用 量依存的に覚醒状態を増加させ、 チオペラミドは徐波及びレム睡眠を減少させる
(ライフ ·サイエンス （Life Science) 、 4 8卷、 2 3 9 7頁 （1 9 9 1年） ） 。 そして、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミド又は G T— 2 3 3 1は、 ナルコレプシ一犬の情動脱力発作及ぴ睡眠を減少させる （例 えば、 'ブレイン · リサーチ （Brain Research) 、 7 9 3卷、 2 7 9ページ （1 9 9 8年） ） 。
これらの知見は、 H 3受容体が覚醒一睡眠の調整及び睡眠障害を伴う疾患に関 与していることを示唆しており、 選択的ヒスタミン H 3作動薬若しくは拮抗剤又 は逆作動薬は、 睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患 （例えば特発性過眠症、 反復 性過眠症、 真性過眠症、 ナルコレプシ一、 睡眠時周期性四肢運動障害、 睡眠時無 呼吸症候群、 概日リズム障害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜 勤勤労者睡眠不衛生、 特発性不眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 'うつ病、 統合 失調症） の治療に有用である可能性があることを示唆する。 したがって、 本発明 のフォーム I結晶はこのような疾患の治療に用いることができる。
—方、 ラット動物実験において、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬又は逆作動薬で あるチオペラミド又は G T— 2 3 3 1の投与は、 学習障害 （L D) 、 注意欠陥多 動性障害 （AD HD) 様症状を改善させることから （例えば、 ライフ 'サイエン ス （Life Science) 、 6 9卷、 4 6 9ページ （ 2 0 0 1年） ) 、 選択的 H 3作動 薬若しくは拮抗剤又は逆作動薬は、 学習障害又は注意欠陥他動性障害の治療及び 又は予防に有用であると言える。 したがって、 本発明のフォーム I結晶はこれ らの障害の治療や予防対して有用性が高い。
また、 ラット動物実験においては、 脳室内にヒスタミンを投与することにより 摂食行動が抑制されることから、 ヒスタミンが摂食行動調整に関与していること が示唆されている （例えば、 ジャーナル ·ォブ ·フィジオロジー ·アンド ·ファ • ~" コロジ一 (Journal of Physiology and Pharmacology 、 4 9： 、 1 9 1 ¾ ( 1 9 9 8年） ） 。 また、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチ オペラミドは、 用量依存的に摂食行動を抑制する。 そして、 チオペラミドは脳内 ヒスタミンの遊離を促進する （例えば、 ビヘイビアル 'プレイン ' リサーチ （Be havioural Brain Research) 、 1 0 4卷、 1 4 7頁 （1 9 9 9年） ） 。
これらの知見は、 ヒスタミン H 3受容体は摂食行動調整に関与していること、 及びヒスタミン H 3拮抗剤又は逆作動薬が、 摂食障害 ·肥満 ·糖尿病 ·やせ.高 脂血症等の代謝系疾患の予防又は治療に有用であることを示すものである。 した がって、 本発明のフォーム I結晶はこのような疾患の予防剤や治療剤として有用 である。
ラット動物実験において、 ヒスタミン H 3受容体作動薬である （R) — (a) 一メチルヒスタミンの投与は、 基礎拡張期血圧を用量依存的に低下させる。 また 、 これらの作用はヒスタミン H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミ ドにより拮抗される （例えば、 ユーロピアン 'ジャーナル'ォブ'ファーマコ口 ジー (European Journal of Pharmacology) 、 2 34巻、 1 2 9頁 (1 9 9 3年
) ) o
これらの知見は、 ヒスタミン H 3受容体が、 血圧、 心拍、 心臓血管の拍出量の 調整に関与していることを示唆しており、 ヒスタミン H 3受容体作動薬若しくは 拮抗剤又は逆作動薬が、 高血圧 ·各種心疾患等の循環器系疾患の予防又は治療に 有用であることを示すものである。 したがって、 本発明のフォーム I結晶はこの ような疾患の治療や予防対しても有用性が高い。
ラット動物実験において、 ヒスタミン H 3受容体作動薬である （R) - (α) —メチルヒスタミンの投与は、 対物認識テスト及び受動退避テストにおける対物 認識力 ·学習効果を低下させる。 一方、 ヒスタミン Η 3受容体拮抗薬又は逆作動 薬であるチオペラミドは、 スコポラミン誘発健忘症試験において、 同薬剤による 健忘を、 用量依存的に軽減させる （例えば、 ファーマコ口ジー 'バイオケミスト リ1 ~ - アンド · ビへづ ビア (Pharmacology, Biochemistry and Benavior) 、 6 8卷、 7 3 5ページ （2 0 0 1年） ） 。
これらの知見は、 ヒスタミン H 3受容体拮抗剤又は逆作動薬が、 記憶 ·学習障 害を伴う各種疾患、 例えばアルツハイマー病 ·パーキンソン病或いは注意欠陥 · 多動性症等の予防又は治療に有用であることを示すものである。 したがって、 本 発明のフォーム I結晶はこのような疾患の治療や予防対しても有用性が高い。 マウス動物実験におレ、て、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬である チオペラミドは、 電撃刺激により誘導される痙攣又はペンチレンテトラゾール （ PTZ) により誘発されるてんかん様発作を用量依存的に抑制することが示され ている (例えば、 ユーロピアン ·ジャーナノレ ·ォブ ·ファ一マコ口ジー (Europe an Journal of Pharmacology) 、 2 34卷、 1 2 9頁 （1 9 9 3年） 及ぴファー マコ口ジー ·パイオケミストリー 'アンド 'ビヘイビア （Pharmacology, Bioche mistry and Behavior) 、 6 8卷、 7 3 5頁 （2 0 0 1年） ) 。
これらの知見は、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬又は逆作動薬が、 てんかん又は 中ネ区性痙攣の予防又は治療に有用であることを示すものである。 したがって、 本 発明のフォーム I結晶はこのような疾患の治療や予防対しても有用性が高い。 すなわち、 本発明により、 生体内に取り込まれたときにヒスタミン H 3受容体 アンタゴ-ストとして機能するフォーム I結晶、 並びに、 生体内に取り込まれた ときにヒスタミン H 3受容体ィンバースァゴニストとして機能するフォーム I結 晶が提供される。 また、 上記フォーム I結晶を有効成分として含有する、 代謝系 疾患、 循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤が提供される。
上記代謝系疾患としては、 肥満症、.糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛 風及ぴ脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられ、 上記循環器系 疾患としては、 狭心症、 急性 · うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高 血圧、 腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられ る。
上記神経系疾患としては、 睡眠障害、 睡眠障害を伴う疾患、 過食症、 情動障害 、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー病、 パ 一キンソン病、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬 依存症、 アルコール 存症及ぴ震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙 げられる。
上記神経系疾患としてはまた、'特発性過眠症、 反復性過眠症、 真性過眠症、 ナ ルコレプシ一、 睡眠時周期性四肢運動障害、 睡眠時無呼吸症候群、 概日リズム障 害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労者睡眠不衛生、 特発 性不眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 うつ病、 不安及び統合失調症からなる群 より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記フォーム I結晶は併用薬物とともに用いることができる。 すなわち、 フォ ーム I結晶と、 併用薬物と、 を有効成分として含有する、 代謝系疾患、 循環器系 疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤が提供される。 ここで、 併用薬物としては、 高脂血症治療薬、 糖尿病治療薬、 高血圧治療薬、 抗肥満薬が挙げられる。 図面の簡単な説明
粉末 X線回折における、 2—メチルー 3— {4— [3- (1一ピロリジニル) プロポキシ] フエ二ル} 一 5—トリフルォロメチルー 4 (3H) ーキナゾリノン のフォーム I結晶の回折パターンである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のフォーム: [結晶は、 2—メチルー 3— {4- [3— (1—ピロリジニ ル） プロポキシ] フエエル) 一 5—トリフルォロメチルー 4 (3H) ーキナゾリ ノンの合成過程で見出された当該化合物の新規結晶形である。
実施形態において、 上記フォーム I結晶は以下の表 1の粉末 X線回折結果を有 し、 相対強度の具体例を示すと表 2のようになる。 なお、 粉末 X線回折において は ±0. 2° で誤差が生じる場合があるため、 本発明における回折ピークの位置 は 「回折角度 （2 Θ±0. 2° ) Α° に回折ピークを有する」 のように定義する 。 また、 「回折角度 （20±0. 2° ) Α° 」 とは、 回折角度 （2 Θ) (Α-0 • 2) ° 〜 （Α+0. 2) 。 に回折ピークを有する意である。 表 1.
20 ±0.2° 相対強度 20 ±0.2° 相対強度
6.4 強い 22.1 中程度〜弱い
9.7 強い 22.4 i環し、
10.2 弱い 22.6 弱い
12.9 中程度 24.0 中程度〜弱い
14.2 弱い 24.3 中程度〜弱い
14.7 中程度 24.9 弱い
16.0 中程度〜弱い 25.7 弱い
16.3 中程度〜弱い 25.9 弱い
16.8 弱い 26.5 弱い
17.6 弱い 26.7 中程度
19.5 中程度 27.4 弱い
20.3 強い 29.1 弱い
20.6 強い 29.4 弱い
21.2 中程度 32.3 弱い
21.8 弱い 39.0 弱い 表 2·
Figure imgf000010_0001
このようなフォーム I結晶は、 示差走査熱量計測定において 141 °Cに吸熱ピ ークを示す （装置： P e r k i n E 1 me r D i amo n d DSC、 試料量 ： 1. 288 m g、 試料セル：アルミ二—ゥムセル、 F 1 o w： N2、 昇温速度： 5 ノ分、 熱容量： 80. 69 jZg) 。 フォーム I結晶の製造方法
フォーム I結晶は、 以下の工程 1〜工程 5を備える製造方法で好適に製造でき 、 各工程における反 ^スキームは以下の化学式の通りである。 ーム 1
Figure imgf000011_0001
(工程 1 ) ,
本工程は、 化合物 1と無水酢酸とを反応させることにより、 化合物 2 (上述し 、 ( a ) で表される化合物と同一である。 ） を製造する工程である。 用いられ る無水酢酸の量は、 化合物 1の 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましく は、 2乃至 5当量である。 反応温度は、 室温乃至 1 5 0度、 好ましくは、 1 0 0 乃至 1 3 0度であり、 反応時間は、 通常 1乃至 2 4時間、 好ましくは、 1乃至 6 時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば特に限 定されないが、 例えばジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 1 , 4— ジォキサン、 トルエン又はこられの混合溶媒を用いるか、 或いは、 無水酢酸のみ でもよい。
このようにして得られる化合物 2は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する か又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 )
本工程は、 塩基の存在下、 3—ブロモプロパノールとピロリジンとを反応させ ることにより （3—ヒドロキシプロピル） ピロリジンを製造する工程である。 本 工程において用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸水素ナトリム、 炭酸ナトリ ム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム等が挙げられ、 これらのうち炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウムが好ましい。 用いられる塩基の量は、 3—ブロモプロパノール の 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 2乃至 5当量である。
また、 本工程は、 3—プロモプロパノールの反応性を高めるため、 反応系中に ヨウ化カリゥム、 ヨウ化テトラー n—ブチルアンモニゥム等を共存させることが 好ましい。
用いられるョゥ化カリゥム等の量は、 3—プロモプロパノールの 1当量に対し て、 通常 0 . 1乃至 1 0当量、 好ましくは 0 . 1乃至 3当量である。 反応温度は、 通常 0度乃至 1 5 0度、 好ましくは 5 0度乃至 1 0 0度であり、 反応時間は、 通 常 1乃至 4 8時間、 好ましくは 1乃至 1 2時間である。 本工程において用いられ る反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば特に限定されないが、 例えばジメ チルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン （TH F) 、 1， 4—ジォキサン、 ァセ 一トン、 メチルェチルケトン等の不活性溶媒が挙げられる。
このようにして得られる （3—ヒ ドロキシプロピル） ピロリジンは、 公知の分 離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、.クロマトグ ラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すこと ができる。
(工程 3 )
本工程は、 塩基の存在下、 （ 3—ヒドロキシプロピル） ピロリジンと 4—フル ォロニト口ベンゼンとを反応させることにより、 化合物 3を製造する工程である。 本工程において、 用いられる塩基としては、 例えば水素化ナトリゥム等が挙げ られる。 用いられる塩基の量は、 （3—ヒドロキシプロピル） .ピロリジンの 1当 量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。 用いられる ( 3—七ドロキシプロピル） ピロリジンの量は、 4一フルォロニトロベンゼン 1 当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 2乃至 5当量である。
また、 本工程において、 4—フルォロニトロベンゼンの反応性を高めるために、 反応系中に例えば、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化テトラー n—プチルアンモユウム等 を共存させることが好ましい。 用いられるヨウ化カリウム等の量は、 通常 0 . 1 乃至 10当量、 好ましくは 0 . 1乃至 3当量である。
反応温度は、 通常 0度乃至 1 5 0度、 好ましくは 5 0度乃至 1 0 0度であり、 反応時間は、 通常 1乃至 4 8時間、 好ましくは 1乃至 1 2時間である。 本工程に おいて用いられる反応溶媒としては、 反応に支障を来さないものであれば、 いず れのものを用いてもよいが、 好ましくはジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフ ラン、 1 , 4一ジォキサン、 アセトン、 メチルェチルケトン等の不活性溶媒が好 ましい。
このようにして得られる化合物 3は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する か又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 4 )
本工程は、 化合物 3をパラジウム一炭素を触媒として、 接触還元を行うことに より、 化合物 4 (上述した、 （b ) で表される化合物に対応する。 ） を製造する 工程である。
本工程において用いられるパラジウム一炭素の量は、 化合物 3の 1当量に対し て、 通常 0 . 0 1乃至 1当量、 好ましくは 0 . 0 5乃至 0 . 5当量である。 また、 本反応系中には、 p—トルエンスルホン酸 1水和物等の酸を加えてもよい。 用い られる P—トルエンスルホン酸等の酸の量は、 化合物 3の 1当量に対して通常 0 . 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。 反応温度は、 通常 0度乃至 8 0度であり、 反応時間は、 通常 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは 1乃至 1 2時間 である。
このようにして得られる化合物 4は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧 濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 \ また単離精製することなく次工程に付すことができる。 (工程' 5 )
本工程は、 化合物 2と化合物 4とを反応させて、 本発明に係る化合物 5、 即ち 2—メチル一3— { 4 - [ 3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] フエ二ル} - 5 _トリフルォロメチルー 4 ( 3 H) ーキナゾリノンのフォーム I結晶を製造す る工程である。
本工程において用いられる化合物 4の量は、 化合物 2の 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。 化合物 4としては、 トシル酸 塩のみならず、 例えば塩酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の酸付加塩、 或いはフリー 体を用いてもよい。
反応温度は、 通常、 2 0度乃至 1 8 0度、 好ましくは、 0度乃至 1 3 0度であ り、 反応時間は、 通常 1乃至 7 2時間、 好ましくは 3時間乃至 1 2時間である。 反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば特に限定されないが、 例えばジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 酢酸、 1 , 4一ジォキサン、 トルェ ン等が挙げられ、 これらのうちジメチルホルムアミ ド、 酢酸等が好ましい。
このようにして得られる化合物は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃 縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製すること ができる。 好ましくは、 溶媒を留去して得られる残渣を、 酢酸ェチル、 エーテル、 クロ口ホルム等、 好ましくは酢酸ェチルで希釈後、 飽和クェン酸に注ぎ、 水層を、 例えば酢酸ェチル、 エーテル、 クロ口ホルム等、 好ましくは酢酸ェチルで洗浄す る。 続いて水層の p Hを、 例えば水酸ィ匕ナトリウム等で、 9乃至 1 2、 好ましく は 1 0乃至 1 1に調整し、 続いて酢酸ェチル、 エーテル、 クロ口ホルム等、 好ま しくは酢酸ェチルで洗净する。 溶媒を留去した後、 得られた固体を例えば、 酢酸 ェチルー n—ヘプタン、 又はエタノ一ルー水等から再結晶する。
フォーム I結晶を含有する製剤
本発明の 2—メチル一3— { 4 - [ 3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] フ ェニル } — 5—トリフルォロメチル— 4 ( 3 H) ーキナゾリノンのフォーム I結 晶は、 代謝系疾患、 循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤の有効成分と して用いることができる。
このフォーム I.結晶をヒトに投与する場合には、 経口又は非経口で投与するこ とができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することができる。 した がって、 本発明は、 公知の製剤化手法により、 経口又は非経口に適した製剤化さ れた 2—メチル一 3― { 4一 [ 3— ( 1一ピロリジニノレ) プロポキシ] フエニル } 一 5—トリフルォロメチルー 4 ( 3 H) ーキナゾリノンのフォーム I結晶をも 提供するものである。
本発明のフォーム I結晶を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である 。 その際の添加剤としては、 製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使 用でき、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース 、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カノレポキシメチノレセノレロース、 トウモ ロコシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ヮセリン、 メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウ ム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル 、 ポリソルベート、 ショ糠脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油 、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク 、 植物油、 ベンジルアルコール、 ァラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリア ルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒ ドロキシプロピルシクロデキス トリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、 ェ リキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野にお ける通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用 時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に 注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はプドウ糖液に溶解又は懸濁させても よく、 更に緩衝剤や保存剤を添カ卩してもよい。
これらの製剤では、 本発明のフォーム I結晶を全薬剤の 1 . 0〜： L 0 0重量％ 、 好ましくは 1 . 0〜 6 0重量％の割合で含有することができる。 以下に製剤例 を挙げる。
(製剤例 1 ) 本発明のフォーム I結晶 1 0部、 重質酸化マグネシウム 1 5部及ぴ乳糖 7 5部 を均一に混合して、 3 5 0 μ πι以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤 をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
(製剤例 2 )
本発明のフォーム I結晶 4 5部、 澱粉 1 5部、 乳糖 1 6部、 結晶性セルロース 2 1部、 ポリビニルアルコール 3部及び蒸留水 3 0部を均一に混合した後、 破碎 造粒して乾燥し、 次いで篩別して直径 1 4 1 0乃至 1 7 7 μ πιの大きさの顆粒剤 とする。
(製剤例 3 )
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 9 6部に対してステ ァリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 1 O mmの錠剤を作製する。 (製剤例 4 )
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 9 0部に対して結晶性セルロース 1 0部及び ステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作 製する。
これらの製剤は、 また、 治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明のフォーム I結晶は、 代謝障害及び/又は摂食障害の処置に有用な他剤 と組み合わせて使用することができる。 そのような組み合わせの個々の成分は、 処置期間中、 別々の異なる時に又は同時に、 分割された又は単一の製剤で投与す ることができる。 したがって、 本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含 むと解釈すべきであり、 本発明における投与はそのように解釈すべきである。 本 発明のフォーム I結晶と代謝障害及び Z又は摂食障害の処置に有用な他剤との組 み合わせの範囲には、 原則として代謝障害及び/又は摂食障害の処置に有用ない かなる医薬製剤との itみ合わせも包含される。
本発明のフォーム I結晶は、 高血圧、 肥満に関連する高血圧、 高血圧関連疾病 、 心臓肥大、 左心室肥大、 代謝性疾患、 肥満、 肥満関連疾病等に有効な薬剤 （以 下、 「併用薬剤」 という。 ） と組み合わせて、 使用することができる。 かかる薬 剤は、 前記疾病の予防又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与する ことが可能である。 本発明のフォーム I結晶を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時 に使用する場合、 単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。 しかし ながら、 コンビネーション療法においては、 本発明の化合物を含む組成物と併用 用薬剤とを、 投与対象に対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順 次に投与してもよレ、。 それらは、 時間をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対 象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用 薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用用薬剤と が組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発 明のフォーム I結晶と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与 、 2 ) 本発明のフォーム I結晶と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の 製剤の同一投与経路での同時投与、 3 ) 本発明のフォーム I結晶と併用薬剤とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間をおいての投与、 4 ) 本発明のフォーム I結晶と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製 剤の異なる投与経路での同時投与、 5 ) 本発明のフォーム I結晶と併用薬剤とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投 与 （例えば、 本発明のフォーム I結晶；併用用剤の順序での投与、 あるいは逆の 順序での投与） 等が挙げられる。
本発明のフォーム I結晶と併用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾 患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬剤としては、 例えば 「糖尿病治療薬」 、. 「高脂血症 治療薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「抗肥満薬」 等が挙げられる。 これらの併用用薬 剤は、 2種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば、
1 ) グリダゾン類 (glitazones) [例えばシグリダゾン (ciglitazone) 、 ダル グリダゾン （darglitazone) 、 エングリダゾン （englitazone) 、 ィサグリダゾ ン （isaglitazone) (MC C - 5 5 5 ) 等] 、 ピオグリタゾン （pioglitazone) 、 ロシグリダゾン （rosiglitazone) 、 トログリタゾン （troglitazone) 、 B R L 4 9 6 5 3 , C L X - 0 9 2 1 5— B T Z D、 GW— 0 2 0 7、 L G - 1 0 0641、 L Y— 300512等の P P AR γァゴニスト ；
2) メ トホノレミン (metformin) 、 ブホノレミン (buformin) 、 フェンホノレミン (p henformin) 等のビグアナィド剤；
3) プロテインチロシンホスファタ一ゼー; L B阻害剤；
4) ァセトへキサミ ド、 クロノレプロノくミ ド、 ジアビネス (diabinese) 、 ダリべ ンクラミ K (glibenclamide) 、 グジピジド (glipizide) 、 グジブジ K (glybur ide) 、 グジメピリ 卜、 (glimepiride) 、 クリクラシド、 (gliclazidej 、 グリペン ジド (glipentide 、 グリキドン (gliquidone) 、 グリソラミ ド (glisolamide ) 、 トラザミ ド、 トルプタミ ド等のスルホニルゥレア；
5) レパグリニド （repaglinide) 、 ナテグリニド （nateglinide) 等のメグリチ 二ト uneglitinides) ¾|；
6) ァカルボース （acarbose) 、 アジポシン （adiposine) 、 力ミグリボース （c amiglibose) 、 エミグリテート (emiglitate) 、 ミグリ トール (miglitol) 、 ボ グリボース （voglibose) 、 プラジミシン一 Q (pradimicin-Q) 、 サノレボスタチ ン （salbostatin) 、 CKD— 711、 MDL— 25， 673、 MDL—73， 945、 MOR 14等の α—ダルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；
7) テンダミスタツト (tendaraistat) 、 トレスタチン (trestatin) ヽ A 1 36 88等のひ一アミラーゼ阻害剤；
8) リノダリリ ド （linogliride) 、 A— 4166等のィンスリン分泌促進剤； ,9) クロモキシル （clomoxir) 、 エトモキシル （etomoxir) 等の脂肪酸酸化抑制 剤；
10) ミダグリゾーノレ (midaglizole) 、 ィサグリ ドール (isaglidole) 、 デリ グジ ドール (deriglidole) 、 イダゾキサン (idazoxan) 、 エラロキサン (earox an) 、 フルパロキサン （fluparoxan) 等の A 2アンタゴ-スト （antagonist) ； 1 1) ビオタ （biota) 、 LP— 100、 ノパラピド、 insulin detemirゝ insuli n lispro、 insulin glargines ィンスリン亜 i &、 L y s— P r oーづンスリン、 GLP— 1 (73-7) 、 GLP 1アミ ド （7— 36) 等のインスリンまたはィ ンスリンミメティックス ；
12) J T— 501、 ファルグリタゾール （farglitazar) 等の非チアゾリジン ジオン；又は
1 3) CLX— 0940、 GW— 1536、 GW— 1 929、 GW— 2433、 KRP— 297、 L一 796449、 LR— 90及ぴ S B 21 9994等の P P ARa/γ双ァゴ-スト等、 が挙げられる。
上記 「高脂血症治療薬」 としては、 例えば、
1 ) コレステリルァミン、 コレセヴェレム (colesevelem) 、 コレスチポーノレ (c olestipol) 、 交差デキストランのジアルキルァミノアルキル誘導体、 Colestid (登録商標） 、 LoCholest (登録商標） 、 Questran (登録商標） 等の胆汁酸吸収 促進剤；
2) 了トノレパスタチン (atorvastatin) 、 イタパスタチン (itavastatin) 、 フ ルパスタチン (fluvastatin) 、 口パスタチン (lovastatin) 、 プラバスタチン (pravastatin) 、 リノくスタチン (rivastatin) 、 ロス/くスタチン (rosuvastati n) 、 シンパスタチン (simvastatin) 、 ZD_4522等の HMG— C o A還元 酵素阻害薬；
3 ) HMG- C o A合成阻害剤；
4) スナトーノレエステノレ、 β—シトステロール、 ステローノレグノレコシド、 ェゼチ ミべ （ezetimibe) 等のコレステロール吸収阻害剤；
5) アバシミべ (avasimibe) 、 エフルシミベ （eflucimibe) 、 KY— 505、 SMP— 709等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素阻害剤 ；
6) J T T 705、 トメレセトラピブ （torcetrapib) 、 CP 532632, B A Y-63-2149, SC— 591、 S C— 795等の C E T P阻害剤；
7) スクワレン合成阻害剤；
8) プロプコール等の抗酸化剤；
9) ベクロフイブラート、 ベンザフイブラート、 シプロフィプラート、 クロフィ ブラート、 エトフィプラート、 フエノフイブラート、 ジ工ン力ベン (gemcabene ) 、 ジェンフィプロジル (gemfibrozil) 、 GW- 7647, BM- 1 7074 4、 LY— 518674、 フィプリック酸誘導体 （Atromid (登録商標） 、 Lopid (登録商標） 、 Tricor (登録商標） 等） 等の P PARひァゴニスト ； 10) GW— 4064、 SR— 103912等の FXRレセプターアンタゴニス 卜 (antagonist) ；
1 1 ) GW3965、 T90131 37, XTCO— 179628等の LXRレ セプターァゴニスト ；
12 ) ナイァシン等のリポプロティン合成阻害剤；
13) レニンーアンジォテンシン系阻害剤；
14) ミクロゾーム性トリグリセリ ド輸送阻害剤；
1 5) B ARA 1453、 SC435、 PHA384640、 S— 435、 AZ D 7706等の胆汁酸再吸収阻害剤；
16) GW501516, GW 590735等の P P AR δァゴニスト ；
17) トリグリセリド合成阻害剤；
18) LAB 687, CP 346086等の MT T P阻害剤；
19) 低密度リポプロテイン；
20) スクヮレンエポキシダーゼ阻害斉 IJ；
21) 血小板凝集阻害剤；
22) MK— 591等の 5—リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げ られる。
上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えば
1 ) クロ口チアリ ドン、 クロロチアジド、 ジクロロフエナミ ド、 ヒ.ドロフノレオ口 チアジドィンダパミ ド (indapamide) 、 ヒ ドロクロロチアジド等のチアジド系； ブメタニド （bumetanide) 、 エサクリニック酸 (ethacrynic acid) .、 フロセミ ド、 トルセミ ド等のループ系、 アミ口リ ド、 トリアムテレン等のナトリゥム系、 スピロノラタトン、 ェピレノン等のァノレドステロンアンタゴニスト （antagonist ) 系等の利尿剤；
2) ァセブトロール (acebutolol) 、 ァテノロール、 ベタゾロール (betaxolol ) 、 ベバントロール （bevantolol) 、 ビソプロロール (bisoprolol) 、 ボビンド ローノレ (bopindolol) 、 力ノレテオローノレ (carteolol) 、 力ノレべジローノレ (carve dilol) 、 セリプロロール (celiprolol) 、 エスモローノレ (esmolol) 、 インデノ ロール (indenolol) 、 メタプロロール (metaprolol) 、 ナドロール ^nadolol) 、 ネビポロ一ノレ (nebivolol) 、 ペンブトロール (penbutolol) 、 ピンドローノレ 、 プロパノローノレ、 ソタローノレ、 タータ トロ一ノレ (tertatolol) 、 チリソローノレ (tilisolol) 、 チモローノレ等の j3—アドレナリンブロッカー；
3 ) アムロジピン (amlodipine) 、 ァラニジピン (aranidipine) 、 ァゼルニジ ピン (azelnidipine) 、 / ノレニジピン (barnidipine) 、 ベニシピン (benidipin e) 、 ベプリジノレ (bepridil) 、 シナノレジピン (cinaldipine) 、 クレビジピン ( clevidipine) 、 ジルチアセム (diltiazem) 、 エホ-ンピン (efonidipine 、 フエロジピン （felodipine) 、 ガロノくミル (gallopamil) 、 イスラジピン （isra dipine) 、 ラシジピン (lacidipine) .、 レミルジピン (lemildipine) 、 レルカ -ジピン (lercanidipine) 、 二カノレジピン (nicardipine) 、 ジフエ二ピン (ni fedipine) 、 ニノレヴァシピン iilvadipine) 、 ニモデピン (nimodepine) 、 シ ソノレジピン (nisoldipine) 、 二トレジピン (nitrendipine) 、 マ-ジピン (man idipine) 、 プラニジピン (pranidipine) 、 ノ ラ / ミノレ (verapamil) 等の力ノレ シゥムチャンネノレブロッカー；
4 ) べナゼプリル、 カプトプリル、 シラザプリル (cilazapril) 、 デラプリル ( delapril) 、 ェナラプリル、 フオシノプリル (fosinopril) 、 イミダプリル、 口 シノプリノレ、 モエキシプリノレ (moexipril) 、 キナプリノレ (quinapril) 、 キナプ リラッ ト (quinapril) 、 ラミプリノレ (ramipril) 、 ペリ ンドプリノレ 、perindopr il) 、 ペリンドロプリル （perindropri) 、 力二プリル (quanipril) 、 スピラプ リノレ （spirapril) 、 テノカプリノレ (tenocapril) 、 トランドラプリノレ （trandol april) 、 ゾフエノプリル （zofenopril) 等のアンジォテンシン変換酵素阻害薬
5 ) ォマパトリラット （omapatrilat) 、 力ドキサトリノレ (cadoxatril) 、 ェカ ドトリル、 フオシドトリル （fosidotril) 、 サンパトリラット （sampatrilat) 、 AV E 7 6 8 8、 E R 4 0 3 0等の中性ェンドぺプチダーゼ阻害剤；
6 ) テゾセンタン （tezosentan) 、 A 3 0 8 1 6 5、 YM 6 2 8 9 9等のエンド セリンアンタゴニスト (antagonist) ；
7 ) ヒ ドララジン、 クロ二ジン、 ミノキシジノレ、 二コチニルアルコール等の血管 拡張剤； 8) カンデサルタン、 ェプロサルタン、 ィノレべサルタン、 口サルタン、 プラトサ ルタン (pratosartan) 、 タソサルタン (tasosartan) 、 テノレミサルタン (telrai sartan) 、 バルサルタン、 EXP— 3137、 F I 6828K、 RNH6270 等のアンジォテンシン I I拮抗薬；
9) 二プラジロール、 ァロチノロール、 ァモスラロール等の α/ ]3アドレナリン ブロッカー；
10) テラゾシン、 ゥラピジル （urapidil) 、 プラゾシン、 ブナゾシン、 トリマ ゾシン、 ドキサゾシン、 ナフトビジル、 ィンドラミン、 WH I P 164、 XEN 010等の CK 1プロッカー；
1 1 ) ロフエキシジン (lofexidine) 、 チアメニジン (tiamenidine) 、 モキソ 二シン noxonidine) 、 リレメ二シン ^rilmenidine 、 グアノべン 、guanobenz ) 等の a 2ァゴニスト ；又は
12) アルドステロン阻害剤等、 が挙げられる。
' 上記 「抗肥満薬」 としては、 例えば
1 ) パロセチン (paroxetine) 、 フルォキセチン (fluoxetine) 、 フェンフルラ ミン (fenfluramine) 、 フノレボキサミン (fluvoxamine) 、 セルトラリン (sertr aline) 、 イミプラミン等の 5HT (セロトニン） トランスポーター阻害剤； 2) GW320659、 デシプラミン、 タノレスプラム (talsupram) 、 ノミフエ ンシン等のノルェビネフリントランスポーター阻害剤；
3) リモナバント （Sanofi Synthelabo) 、 SR- 147778 (Sanofi Synthe labo) 、 BAY- 65-2520 (パイエル) 、 SLV— 319 (ソルべィ） 、 その他 US P 5, 532, 237, US P 4, 973, 587, US P 5, 01 3, 837、 USP 5, 081， 122、 USP 5， 1 12, 820、 USP 5 , 292, 736、 USP 5， 624, 941, US P 6, 028, 084、 W 096/33159、 WO 98/33765, WO 98/43636、 WO 98 /43635、 WO 01/09120, WO 01/96330, WO 98/31 227、 WO 98/41519、 WO 98/37061、 WO 00/10967 、 WO 00/10968 WO 97/29079、 WO 99/02499、 WO 01/58869、 WOO 2/076949, WO 01/64632、 WO 01 / 64.633、 WO 01/64634、 WO 03/006007、 WO 03/0 07887及び EP— 658546に開示化合物等のカンナビノィド 1受容体 1 (CB- 1) アンタゴニス トノインパースァゴニス ト ；
4) WO 01/87355, WO 02/08250等に開示化合物等のグレリン アンタゴニスト ；
5) チオペラミ ド、 3― ( 1 Hイミダゾールー 4一ィル) プロピル N- (ペン テュル） カーボネート、 クロベンプロピット （clobenpropit) 、 ョードフェンプ 口ピット、 ィモプロキシフェン、 GT2395、 A331440, WO 02/1 5905に開示化合物、 O— [3— (1H—イミダゾー 4—ィル） プロパノール ] カーバメート、 ピぺラジン含有 H 3受容体アンタゴニスト （Lazewska, D. et al. , Pharmazie, 56 ： 927— 32 (2001) ) 、 ベンゾフエノン誘導体 (Sasse, A. et al. ， Arch. Pharm. (Weinheim) 334 : 45— 52 (200 1) ) 、 置換 N—フエ二ルカーノ メート (Reidemeister, S. et al. , Pharmazi e, 55 : 83— 6 (2000) ) 、 プロキシフェン誘導体 (Sasse, A. et al . , J. Med. Chem. . 43 : 3335— 43 (2000) ) 等のヒスタミン （H 3) アンタゴニス ト Zインバースァゴニス ト ；
6) T— 226296 (Takeda) 、 SNP— 7941 (Synaptic) 、 その他 WO 01/82925、 WO 01/87834、 WO 02/051809、 WO 02 06245、 WO 02/076929, WO 02/076947、 WO 02/ 04433、 WO 02/51809、 WO 02/083134、 WO 02/09 4799、 WOO 3/004027及ぴ特開 2001— 226269.号に開示の 化合物等の MCH— 1 Rアンタゴニスト ；
7) MCH— 2Rァゴニス トノアンタゴニスト ；
8) 3—クロ口一 5— （1— (6— [2 - (5—ェチルー 4—メチルーチアゾー ノレ一 2—ィノレ） ーェチノレ] —4一モノレホリニノレ一 4一イノレーピリジン一 2—ィノレ ァミノ） ーェチル） フエニル] カルパミン酸イソプロピルエステル、 B I BP 3 226、 B I BO3304、 ； LY— 357897、 CP— 671906、 G I— 264879、 その他 U SP 6001836、 WO 96/14307、 WO 01 / 23387、 WO 99/51600、 WO 01/85690、 WO 01/85 098; WO 01/851 73及び WO 01/89528に開示化合物等の N P Y 1アンタゴニスト ；
9) 152804、 GW- 569180 A、 GW- 594884 A、 GW— 58 7081 X、 GW- 5481 18 X、 FR 235, 208、 FR226928、 FR240662、 FR252384、 1229U91、 G I— 264879A 、 CGP 71683A、 LY— 377897、 LY366377、 PD— 160 170、 SR— 120562 A、 SR— 120819 A、 J CF— 104、 H4 09/22、 その他 US P 6 , 140， 354、 USP 6， 1 91, 160、 U S P 6, 258, 837 US P 6, 313, 298, US P 6, 337, 33 2、 USP 6, 329, 395, USP 340, 683 US P 6, 326， 3 75、 USP 6, 329, 395, US P 6, 337, 332、 USP 6， 33 5, 345、 EP— 01010691、 EP— 01044970、 WO 97/1 9682、 WO 97/20820、 WO 97/20821、 WO 97/2082 2、 WO 97/20823、 WO 98/27063、 WO 00/107409、 WO 00/185714、 WO 00/185730、 WO 00/64880、 W 000/68197、 WO 00/69849、 WOO 1/09120、 WO 01 /14376、 WO 01/85714, WO 1/85730、 WO 01/074 09、 WO 01/02379、 WO 01/02379、 WO 01/23388、 WO 01/23389、 WO 01/44201、 WO 01/62737、 WO 0 1/62738、 WO 01/091 20、 WO 02/20488、 WO 02/2
2592、 WO 02/48152、 WO 02/49648、 WO 02/0947 89及ぴノーマンら (Norman et al. ) ， ジャーナノレ ォブ メディシナノレ ケミストリー (J. Med. Chem. ) 43 : 4288— 4312 (2000) に開示 の化合物等の NPY 5アンタゴニス ト ；
10) ヒト組換えレブチン （PEG— OB, Hoffman La Roche) 、 組換えメチォニル レプチン （アムゲン） 等のレプチン；
1 1) US P 5, 552, 524, US P 5, 552, 523, US P 5, 55 2， 522、 US P 5, 521, 283、 WO 96/23513、 WO 96/2
3514、 WO 96/23515、 WO 96/23516、 WO 96/2351 7、 WO 96/23518, WO 96/23519及ぴ WO 96Z23520に 開示化合物等のレブチン誘導体；
12) ナルメフェン (Re爾 (登録商標) ) 、 3—メ トキシナルトレキソン、 ナ ロキソン、 ナノレトレキソン、 WOO 0/21 509の開示化合物等のオビオイ ド アンタゴニスト ；
13) SB— 334867 A、 その他 WO 01/96302、 WO 01/686 09、 WO 02/51232、 WO 02/51838及び WO 03/02356 1に開示化合物等のオーレキシンンタゴ-ス ト ；
14) ボンべシン受容体サブタイプ 3ァゴニスト ；
15) AR— R15849、 G I— 181771、 JMV- 180、 A- 713 78、 A- 71623、 SR— 146131、 その他 US P— 5739106に 開示化合物等のコレシストキュン A (CCK-A) ァゴニスト ；
16) G I - 181 771 (Glaxo-SmithKline) 、 SR146 131 (Sanofi Synthelabo) 、 ブタビンダイド （butabindide) 、 PD 1 70, 292、 PD 1 49164 (フアイザ一） 等の CNTF (ciliary neurotrophic factors) ；
1 7) a x o k i n e (Regeneron) 、 その他 WO 94/09134, WO 98 ノ 22128、 WO 99/43813に開示の化合物等の C NT F誘導体；
1 8) NN703、 へキサレリン （hexarelin) 、 MK- 0677、 SM—1 3 0686、 CP— 424, 391、 L一 692， 429、 L一 163, 255、 USP 6358951、 アメリカ特許庁出願番号 2002 Z 049196、 同 2 002/022637, WO 01/56592, WO 02/32888に開示の 化合物等の成長ホルモン分泌受容体ァゴニスト ；
19) BVT933、 DPCA37215、 I K 264、 P NU 22394、 W AY 161503、 R— 1065、 YM348、 その他 US P 3, 914, 25 0、 WOO 2/36596、 WO 02/48124、 WO 02/10169、 W 001/66548、 WO 02/44152、 WO 02/51844、 WO 02 ノ 40456及び WO 02/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプタ 一 2 Cァゴニスト ；
20) メラノコルチン 3受容体ァゴニスト ； 2 1) CH I R 8 6 0 3 6 (Chiron) 、 ME— 1 0 1 42、 ME— 1 0 1 4 5 ( Melacure) 、 その他 WO 9 9/64002、 WO 00/746 79、 WO 0 1/ 99 1 75 2、 WO 0 1/74844 WO 0 1/70 708、 WO 0 1/70
3 37、 WO 0 1/9 1 75 2、 WO 02/0 5 90 9 5、 WO 02/05 9 1 07、 WO 02/0 5 9 1 08、 WO 02/0 5 9 1 1 7、 WO 02/1 2 1 6
6、 WO 0 2/1 1 7 1 5、 WO 02/1 2 1 78、 WO 02/1 590 9、 W 002/06 8 38 7、 WO 02/06 8 38 8、 WO 0 2/0 6 786 9、 W
003/007949及び WO 03/00984 7に開示の化合物等のメラノコ ルチン 4受容体ァゴニスト ；
22) シブトラミン （Meridia (登録商標） /Reductil (登録商標） ） 及ぴその 塩、 その他 US P 4， 746, 680、 US P 4， 8 06， 5 70, US P 5,
436， 272、 ァメリカ特許庁出願番号 2002/0006964, WO 0 1 /2 706 8及び WO0 1/6 234 1に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻 害剤；
23) デキシフェンフルラミン (dexfenfluramine) 、 フルォレチン (fluoxetin e) 、 その他 US P 6 , 3 6 5, 6 3 3、 WO 0 1/2 70 6 0及び WO 0 1/
1 6 234 1に開示のセロト-ン再取り込み阻害剤；
24) グノレ力ゴン様ペプチド 1 (glucagon— like peptidel) ァゴニスト ； 25) トピラメート （Topiramate) (Topimax (登録商標） ） ；
26) フィトフアーム化合物 5 7 (phytopharm) (例えば C P 644, 6 7 3)
27) ァセチル C o Aカルボキシラーゼ 2 (ACC 2) 阻害剤；
28) AD 96 7 7/TAK6 77 (大日本製薬 Z武田薬品） 、 CL— 3 1 6, 243、 SB 4 1 8 7 90、 BRL_ 37344、 L一 7 965 6 8、 BMS— 1 9608 5、 BRL— 3 5 1 3 5A、 CGP 1 2 1 7 7A、 BTA— 243、 W4273 5 3, トレカドリン （Trecadrine) 、 Z e n e c aD 7 1 14、 S R
5 9 1 1 9 A、 その他 U S P 5 705 5 1 5、 US P 545 1 6 7 7, WO 0 1 / 74 78 2及ぴ WO 0 2/3289 7、 に開示化合物等の アドレナリンレセ プター 3ァゴニスト ； 29) ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 1阻害剤；
30 ) ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 2阻害剤；
31) カルレニン （Ce r u l e n i n) 、 C 75等の脂肪酸合成阻害剤； 32) テオフィリン、 ペントキシフィレン (pentoxifylline) 、 ザプリナスト ( zaprinast 、 シノレァナフイノレ (sildenafil) 、 ァ リノン 、amrinone) 、 5.ノレ リノン (.milrinone) 、 シノレスタ ド (cilostamideノ 、 口ヒスフム (rolipram) 、 及ぴシロミラス ト （cilomilast) 等のホスホジエステラーゼ阻害剤；
33) KB— 261 1 (KaroBioBMS) 、 その他 WO 02/15845 特開 20 00— 256190に開示の化合物等のサイロイドホルモン j8ァゴニスト ； 34) フイタニン酸、 4— [ (E) -2- (5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ _5 , 5， 8， 8—テトラメチル一 2—ナフタレニル） 一1一プロぺニル] 安息香酸 (TTNP B) 、 レチノィック酸 (retinoic acid) 、 その他 WO 99/001
23に開示の化合物等の UCP(uncoupling protein)-l,2又は 3活性化物質；
35) ォレオイルエストロン、 del Mar— Grasa, M. et al. ， Obesity Research , 9 ： 202-9 (2001) に開示の化合物等のァシルエストロゲン；
36) ダルココノレチコイドアンタゴニス ト (antagonist) ；
37) B VT 3498、 B VT 2733、 その他 WO 01/90091、 WO 0
1/90090, WO 01/90092に開示化合物等の 1 1 _ ヒドロキシス テロイドデヒドロゲナーゼ 1型阻害剤；
38) ステアリル c o A脱飽和剤 1阻害剤 (stearoyl-CoA desaturase-1) ； 39) イソロイシンチアゾリジド （isoleucine thiazolidide) 、 パリンピロリ ジド （valine pyrrolidide) 、 NVP— DPP 728、 AF 237、 P 93/0 1、 TSL 225、 TMC— 2 A/2 B/2 C、 FE 99901 1、 P 9310
/K364、 V I P 01 77、 SDZ 274— 444、 その他 WO 03/004 498、 WO 03/004496、 EP 1258476S WO 02/08312 8、 WO 02/062764、 WO 03/000250、 WO 03/00253 0、 WO 03/002531、 WO 03/002553、 WO 03/00259 3、 WO 03/000180及ぴ WO 03/000181に開示の化合物等のジ ぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤； 40) テトラヒ ドロリプタチン （orlistat/Xenical (登録商標） ） 、 T r i t o nWR 1339、 RHC 80267、 リプスタチン、 テアサポニン （tea sapo nin) 、 ジェチノレゥンベリフェリノレホスフェート （diethylumbelliferyl phospha te) 、 F L— 386、 WAY— 121898、 B a y _N— 3176、 バリラタ 卜ン (vali lactone) 、 エステラシン (esteracin) 、 エベラク卜ン A (ebelacto ne A) 、 エベラタトン B (ebelactoneB) 、 RHC 80267, その他 WO 01 /77094、 USP4， 598, 089, US P 4, 452， 81 3 US P 5, 512, 565、 USP 5, 391, 571、 USP 5， 602， 1 51、 U S P 4, 405, 644、 USP4， 189, 438及ぴ U S P 4, 242, 453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；
41) 脂肪酸トランスポーター阻害剤；
42) ジカルボキシレートトランスポー夕阻害剤；
43) グルコーストランスポーター阻害剤；又は
44) ホスフェートトランスポーター阻害剤、 等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、 本発明のフォーム I結晶と上記併用用薬剤との 1種又 は 2種以上を併用することにより得られる。 又、 上記組み合わせ薬剤は、 糖尿病 治療薬及び高脂血症治療薬からなる群から選択される 1種又は 2種以上の薬剤と 組み合わせることにより、 代謝性疾患の予防又は治療に有用である。 そして特に 高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、 糖尿病治療薬及び Z又は高 脂血症治療薬を加えることにより、 相乗的効果をもつて代謝性疾患の予防又は治 療に有用である。
本発明のフォーム T結晶を、 例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び 投与回数は患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類 と範囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 01〜 10 OmgZk g、 好ましくは 0. 03〜 1 m g / k gを 1〜数回に分けて、 ま た非経口投与の場合は、 0. 001〜1 OmgZk g、 好ましくは 0. 001〜 0. lmg/k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
通常の内科医、 獣医又は臨床医は、 病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させる に必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらによ つて何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして S i 1 i c a g e 1 (シリカ ジエル） 60 F 245 (Me r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 力 ラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 TM C— 300 (和光純薬） を、 逆相カラム用シリカゲルとしては、 LC— SORBTM S P-B-ODS (ケ ムコ （Ch emc o) ) 又は YMC— GELTM OD S-AQ 120— S 5 0 (山村化学研究所） を用いた。 マススぺクトルは Qu a t t r o I I (マイク 口マス社製） を用いてエレク トロスプレイイオン化法 (ES I) で測定した。 N MRスぺク トルは、 重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準と してジメチルスルホキシドを用い、 Gem i n i— 200 (200 MHz ； Va r i a n) 、 Gem i n i— 300 (300 MH z ; Va r i a n) 、 Me r c u r y 400 (40 OMH z ； V a r i a n) 、 または I n o v a 400 (40 OMH z ； V a r i a n) 型スぺクトロメータを用いて測定し、 全 δ値を p pm で示した。
CDC 1 a ：重クロ口ホルム
CD3OD ：重メタノール
DMSO— d6 ：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。
S ： シングレツト
d ：ダブレツト
d d ：ダブルダブレツト
t ： トリプレツト
m ：マノレチプレツト
b r ：プロ一ド
q ： カルテツ ト
J ：カツプリング定数
H z ：ヘルツ
Figure imgf000030_0001
化合物 1 (30 g) を無水酢酸 (15 OmL) に懸濁させ、 室温で 5時間、 8 0°Cに昇温後さらに 2時間撹拌した。 室温まで放冷後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた淡黄色固体にジイソプロピルエーテル （20 OmL) とヘプタン （50 mL) を加え時折超音波を当てながら 1時間撹拌した。 沈殿物を濾取し、 少量の ジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥することにより化合物 2 (22. 6 g、 収率 85%) を白色固体として得た。
^NMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 2. 49 (3H, s ) ， 7. 76 (1 H, d d, J=7. 3, 2. OH z) , 7. 84— 7. 91 (2H
Figure imgf000030_0002
3—ブロモプロパノール （200 g) の THF溶液 （50 OmL) に、 炭酸力 リウム （269 g) とピロリジン （20 OmL) を順次 0°Cにて加えた。 反応液 を室温で 1 5時間撹拌後、 酢酸ェチル （50 OmL) を加え、 更に室温で 1時間 撹拌した。 得られた反応液をセライトで濾過し、 セライト上の固体を酢酸ェチル で洗浄した。 洗液と濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチル （500m L) を加え 1時間撹拌後、 セライトで濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた 残渣を蒸留精製 （沸点： 62°C、 ImmHg) することにより （3—ヒドロキシ プロピル） ピロリジン （ 156 g、 収率 95 %) を得た。
^NMR (40 OMH z , CDC ", δ ρ ρ m) ： 1. 69— 1. 78 (6 Η， m) ， 2. 53-2. 59 (4Η, m) ， 2. 73 (2H, t, ゾ =5. 6 Hz) , 3. 81 (2H， t， /= 5. 4H z) ， 5. 58 ( 1 H, b r s)
Figure imgf000031_0001
水素化ナトリウム （43. 2 g、 60%o i 1 d i s p e r s i o n) の D MF (50 OmL) 懸濁溶液中に、 （ 3—ヒドロキシプロピル） ピロリジン （1 00 g) の DMF溶液 （20 OmL) を 0°Cにて滴下した。 反応液を 0°Cにて 1 0分間撹拌した後、 4一フルォロニトロベンゼン （1 0 9 g、 0. 774mo 1 ) の DMF溶液 （20 OmL) を滴下し、 0°Cで 1時間、 更に室温で 1 6時間撹 拌した。 得られた反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫化マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1→クロ口ホルム/メ タノール = 9/1→5/1) で精製することにより、 化合物 3 (1 55 g、 収率 8 3 %) を黄色油状物として得た。
XHNMR (400MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 7 7— 1. 8 2 (4 H， m) ， 2. 00-2. 08 (2H， m) , 2. 50— 2. 54 (4H， m) , 2. 6 3 (2H, t , J= 7. 2H z) ， 4. 1 2 (2H， t , J=6. 4H z) ， 6. 94 (2H, d, ゾ =9. 6Hz) , 8. 1 7 (2H, d, /=9. 6 z)
Figure imgf000031_0002
化合物 3 (5 0 g) のメタノール溶液 （20 OmL) に 1 0%P d/C (2 1 g) と p—トルエンスルホン酸 1水和物 （7 6 g) を加え、 水素雰囲気下で 45 時間激しく撹拌した。 反応液をセライトで濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得ら れた淡祧色油状物のエタノール溶液 (5 OmL) に、 攪拌下酢酸ェチル （1 00 Om L) を滴下した後、 更に 1時間撹拌した。 生じた沈殿物を濾取し減圧下乾燥 することにより、 化合物 4 (9 1. 2 g、 収率 8 1%) を白色固体として得た。 XH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 8 1— 1. 9 0 (2Η, m) , 1. 9 6 -2. 05 (2H, m) , 2. 06— 2· 1 3 (2H, m) , 2. 29 (6 H , s) , 3. 02- 3. 04 (2H, m) ' 3. 28-3. 30 (2H， m) , 3. 5 7-3. 5 9 (2H, m) , 4. 0 5 (2H, t, J=6. 1 H z ) , 7 . 03 (2H， d, ゾ =8. 8Hz) , 7. 1 2 (4H， d , /= 7. 8Hz) , 7. 28 (2H, d, J=8. 8Hz) ， 7/ 49 (4H， d, J=7. 8H z) , 9. 49 (1H， b r s) ， 9. 73 (2H， b r s)
Figure imgf000032_0001
化合物 2 (1 2. 5 g) と化合物 4 (25. 6 3 g) を氷酢酸 （1 0 OmL) に懸濁させ、 窒素雰囲気下で室温にて 2時間撹拌後、 化合物 2 (4. 1 5 g) を 更に加え、 3時間撹拌した。 更に化合物 2 (4. 1 5 g) を加え室温で 1時間撹 拌した後、 50 °Cに昇温して 20時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた 残渣を酢酸ェチルで希釈後、 飽和クェン酸溶液 (50 OmL) に注ぎ、 水層を酢 酸ェチル （200mLX 3) で洗浄した。 水層の p Hを 6 N水酸化ナトリウム水 溶液で 1 0— 1 1に調節後、 酢酸ェチル （ 300 m L X 2 ) で抽出した。 有機層 を飽和塩化ァンモユウム水溶液 （200mLX 3) と飽和食塩水 (20 OmL) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 白色固体を攪拌下熱エタノール （4 OmL) に溶解後、 そのまま室温まで放冷し た後、 水 （6 OmL) を滴下し、 更に室温で 1時間攪拌した。 生じた固体を濾取 し水で洗浄した後、 減圧下乾燥することにより化合物 5 (1 0. 8 g、 収率 5 5 %) を無色結晶 （2—メチル一3— {4— [3— （1一ピロリジニル） プロポキ シ] フエ二ル} 一 5—トリフルォロメチル一 4 (3H) ーキナゾリノンのフォー ム I結晶） として得た。
'HNMR (40 OMH ζ ,' CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 7 7- 1. 8 3 ( 4H， m) ， 2. 00-2. 0 8 (2H, m) , 2. 26 (3H， s) , 2. 5 1— 2. 57 (4Ή, m) ， 2. 6 3 (2H， t, J = 7. 2H z) , 4. 0 7 (2Η,' t， J = 6. 8Hz) , 7. 03 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 12 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 79 (1 H, t , J = 7. 6Hz) , 7. 82-7. 88 (2H, m)
このようにして得られたフォーム I結晶について、 全自動粉末： X線回折装置 X ' pert PRO (2 kW) (スぺクトリス株式会社 (PANalytical) 製造） を用い粉 末 X線回折を行つた。 測定条件は表 3の通りであり、 表 4に示すデータが得られ た。
Figure imgf000033_0001
表 4.
Figure imgf000034_0001
注） 各強度は、 最大値を 100とした時の相対値である。
フォーム I結晶の薬理試験例
本発明のフォーム I結晶の医薬としての有用性の評価は、 以下の薬理試験例記 載の方法で行った。
(薬理試験例 1 ： ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒトヒスタミン 3受容体をコードする cDNA配列 [国際特許出願 WOO 0Z 39164号明細書参照] を、 発現ベクター p CR 2. 1、 p EF 1 x (インビ トロジェン社製） 及ぴ p C I— n e o (プロメガ社製） にクローユングした。 得 られた発現ベクターをカチオン' [·生脂質法 [プロシーディング ·ォプ ·ザ ·ナショ ナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステーッ ·ォ ブ ·アメリカ (Proceedings of the national academy of sciences of the uni ted states of America) 、 84卷、 7413頁 （1 987年） 参照] を用いて 宿主細胞、 HEK293及ぴ CHO— K 1 (アメリカン ·タイプ ·カルチャー - コレクション） にトランスフエタトし、 ヒスタミン 3受容体発現細胞を得た。 ヒスタミン 3受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 2 0, 000 c p mの [3H] N— α—m e t h y 1 h i s t a m i n e (NEN 社製） とともに、 アツセィ緩衝液 (5 OmM Tr i s緩衝液、 H7. 4) 中 で 25°C、 2時間インキュベーションした後、 グラスフィルター GFZCにて濾 過した。 5 OmM Tr i s緩衝液、 pH 7. 4にて洗浄後、 グラスフィルター 上の放射活性を求めた。 非特異的結合は Ι Ο μΜ t h i o p e r am i d e ( S I GAM社製） 存在下で測定し、 特異的 N— a -me t y l h i s t am i n e結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度 （I C50値） を求めた [モレキ ュフー ·ファ一マコ口ンー (Mo l e c u l a r Ph a rma c o l o g y) 、 55卷、 1 101頁 （1999年） 参照] 。 その結果、 本発明のフォーム I結 晶の I C5。値は 2 nMであった。
上記のとおり、 本発明のフォーム I結晶はヒスタミン 3受容体に対するヒスタ ミンアナ口グである N— a -m e t hy l h i s t am i n e (Ν_ α—メチノレ ヒスタミン） の結合を強力に阻害した。
(薬理試験例 2 ：脳内ヒスタミン放出促進作用実験）
ヒスタミン 3受容体ァンタゴニストまたは逆作動性ァゴニストは、 脳内の神経 終末前シナプスにおいて、 ヒスタミンの放出を促進することが報告されている。 本発明薬剤のこれらに及ぼす影響を検討する目的で、 モノアミンォキシダーゼ阻 害剤 （P a r g y 1 i n e) で処理した雄性 S Dラット （7— 10週齢、 20 0-300 g) に、 0. 5 %メチルセルロース水溶液に懸濁した被験化合物の経 口投与を行った。 薬剤投与 2時間後に安楽死させ、 脳組織をすばやく取り出し、 宫本らの方法に従い、 脳組織内の h i s t am i n e及ぴその主要代謝物である テレ一メチノレヒスタミン （t e l e -m e t hy l h i s t am i n e) の濃度 を測定した [アナリ ティ カル パイオケミ ス ト リ ー （ Analytical Biochemistry) 、 334卷、 89頁 （2004年） 参照] 。 その結果、 本発明の フォーム I結晶は 30mg/k gで脳内のテレーメチルヒスタミン （t e 1 e— me t hy l h i s t am i n e) を有意に増加させており、 ヒスタミンの放出 を促進することが示された。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 ヒスタミンのヒスタミン H 3受容体への結合に拮抗する作 用又はヒスタミン H 3受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有する物質、 すなわち、 生体内に取り込まれたときに、 ヒスタミン H 3受容体に対して拮抗剤 (アンタゴニスト) 又は逆作動剤 (インパースァゴニスト） として有効に機能し 得る物質として作用し、 代謝系疾患、 循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治 療剤として有用である。

Claims

2—メチルー 3— {4一 [3— （1一ピロリジ -ル） プロポキシ] フ 5—トリフルォロメチルー 4 (3H) ーキナゾリノンのフォーム I結
-口一一
主 HE
曰曰 c
2. 粉末 X線回折において、 回折角度 （20 ±0. 2° ) 6.4° 、 9.7° 、
20.3° 及び 20.6° にピークを有する請求項 1記載のフォーム I結晶。
3. 粉末 X線回折において、 回折の角度 （2 Θ±0. 2° ) 6.4° 、 9.7° 、 12.9° 、 14.7° 、 19.5° 、 20.3° 、 20.6° 、 21.2° 及ぴ 26.7° にピークを有す る請求項 1記載のフォーム I結晶。
4. 粉末 X線回折において、 回折角度 （20 ±0. 2° ) .4° 、 9.7° 、
10.2° 、 12.9° 、 14.2° 、 14.7° 、 16.0° 、 16.3° 、 16.8° 、 17.6° 、 19.5° 、 20.3° 、 20.6° 、 21.2° 、 21.8° 、 22.1° 、 22.4° 、 22.囲 6° 、 24.0° 、 24.3° 、 24.9° 、 25.7° 、 25.9° 、 26.5° 、 26.7° 、 27.4° 、 29.1° 、 29.4° 、 32.3° 及 び 39.0° にピークを有する請求項 1記載のフォーム I結晶。
5. 粉末 X線回折において、 回折角度 （20 ±0. 2° ) 6.4° 、 9.7° 、
20.3° 及ぴ 20.6° に強いピークを有し、 且つ回折角度 （20±0. 2° ) 12.9 。 、 14.7° 、 19.5° 、 21.2° 及び 26.7° に中程度のピークを有する請求項 1記 載のフォーム I結晶。
6. 粉末 X線回折において、 図 1に示される回折パターン又はこれと結晶 学的に同等の回折パターンを示す請求項 1記載のフォーム I結晶。 -
7. 示差走査熱量計測定において 141 °Cに吸熱ピークを有する請求項 1 〜 6のいずれか一項に記載のフォーム I結晶。
8. 下記 （a) で表される化合物と、 下記 （b) で表される化合物又はそ の酸付加塩と、 を反応させて成る請求項 1〜 7のいずれか一項に記載のフォーム I結晶。
Figure imgf000037_0001
9 : 生体内に取り込まれたときにヒスタミン H 3受容体アンタゴニストと して機能する請求項 1〜8のいずれか一項に記載のフォーム I結晶。
1 0 . 生体内に取り込まれたときにヒスタミン H 3受容体ィンバースァゴ 二ストとして機能する請求項 1〜 8のいずれか一項に記載のフォーム I結晶。
1 1 . 請求項 1〜8のいずれか一項に記載のフォーム I結晶を有効成分と して含有する代謝系疾患、 循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤。
1 2 . 前記代謝系疾患が、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症 、 痛風及び脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項 1 1記載 の予防又は治療剤。
1 3 . 前記循環器系疾患が、 狭心症、 急性' うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なく とも一つである請求項 1 1記載の予防又は治療剤。
1 4 . 前記神経系疾患が、 睡眠障害、 睡眠障害を伴う疾患、 過食症、 情動 障害、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー病 、 パーキンソン病、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症及ぴ震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つ である請求項 1 1記載の予防又は治療剤。
1 5 . 前記神経系疾患が、 特発性過眠症、 反復性過眠症、 真性過眠症、 ナ ルコレプシ一、 睡眠時周期性四肢運動障害、 睡眠時無呼吸症候群、 概日リズム障 害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労者睡眠不衛生、 特発 性不眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 うつ病、 不安及び統合失調症からなる群 より選ばれる少なくとも一つである請求項 1 1記載の予防又は治療剤。
1 6 . 請求項 1〜8のいずれか一項に記載のフォーム I結晶と、 併用薬物 と、 を有効成分として含有する、 代謝系疾患、 循環器系疾患又は神経系疾患の予 防又は治療剤。
1 7 . 前記併用薬物が高脂血症治療薬である請求項 1 6記載の予防又は治 療剤。
1 8 . 前記併用薬物が糖尿病治療薬である請求項 1 6記載の予防又は治療 剤。 1· 9 . 前記併用薬物が高血圧治療薬である請求項 1 6記載の予防又は治療 剤。
2 0 . 前記併用薬物が抗肥満薬である請求項 1 6記載の予防又は治療剤。
【一otoet psiin2 Tha
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Figure imgf000040_0001
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