WO2007004735A1 - ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の製造方法 - Google Patents

４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007004735A1
WO2007004735A1 PCT/JP2006/313639 JP2006313639W WO2007004735A1 WO 2007004735 A1 WO2007004735 A1 WO 2007004735A1 JP 2006313639 W JP2006313639 W JP 2006313639W WO 2007004735 A1 WO2007004735 A1 WO 2007004735A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
pyrrolidinyl
propoxy
trifluoromethyl
acetic acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/313639
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naotaka Sawada
Takayuki Tsuritani
Kimihiko Sato
Takahiro Itoh
Atsushi Akao
Chie Kadowaki
Takehiko Iida
Nobuyoshi Yasuda
Toshiaki Mase
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., Merck & Co., Inc. filed Critical Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA002614138A priority Critical patent/CA2614138A1/en
Priority to JP2007523452A priority patent/JP4240146B2/ja
Priority to US11/922,479 priority patent/US20090131664A1/en
Priority to AU2006266713A priority patent/AU2006266713A1/en
Priority to EP06780913A priority patent/EP1903040A4/en
Publication of WO2007004735A1 publication Critical patent/WO2007004735A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a more efficient, safe and novel method for producing 4 (3H) -quinazolinone derivatives useful as pharmaceuticals.
  • Patent Document 1 also discloses a method for producing a 4 (3H) -quinazolinone derivative.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO 2005/077905
  • An object of the present invention is to provide an excellent production method as an industrial production method of 4 (3H) -quinazolinone derivatives.
  • the present invention relates to the following (1) to (12).
  • S satiety diabetes, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, Metabolic diseases such as fatty liver, such as angina pectoris, acute congestive heart failure, myocardial infarction, circulatory arteriosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities such as bulimia, affective disorder, depression Disease, anxiety, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, sleep disorder, cognitive impairment, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disturbance, epilepsy, morphine tolerance, 2-Methyl-3 1 ⁇ 4 1 [3-(1 -Pyrrolidinyl) propoxy] methanol ⁇ 1 5-Useful as a preventive or therapeutic agent for central and peripheral nervous system diseases such as drug dependence and alcoholism Trifluoromethyl-4 (3 H) -quinazolinone can be produced industrially safely and efficiently.
  • Metabolic diseases such as fatty liver, such as angina pector
  • “3-Trifluoromethyl-N-bivaloylaniline is reacted with n-butyllithium in an inert solvent and then with carbon dioxide to give 2-bivaloylamino 6-trifluoromethylbenzoic acid or
  • the step of producing the salt is a process in which 3_trifluoromethyl-N_bivaloylaniline is dissolved in an inert solvent such as tetrahydrofuran, for example.
  • the ptyllithium hexane solution is added dropwise over 1 to 2 hours, and the reaction is continued for 0.5 to 2 hours while maintaining the temperature at 5 ° C or lower.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran was added to the obtained reaction solution in an amount of 0.5 times, and carbon dioxide was introduced while maintaining the temperature at 5 ° C or lower, and further maintained at 5 ° C or lower for 1 hour. It can be carried out by reacting for 5 hours.
  • 3-trifluoromethyl-N-bivaloylaniline used as a raw material for this step is obtained by a known production method, for example, the production method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 8-10 46 75. Is possible.
  • n-butyl lithium used is 2 mol to 5 mol with respect to 1 mol of 3-trifluoromethyl-N-bivaloyl dilin.
  • the amount of carbon dioxide used is 1.5 mol to 5 mol with respect to 1 mol of 3-trifluoromethyl-N-bivaloylurine.
  • “2-Bivaloylamino 6-trifluoromethylbenzoic acid or its salt The step of reacting with a base in an active solvent to produce 2-amino-6-trifluoromethylbenzoic acid ” is a process in which 2-pipalylamino-6-trifluoromethylbenzoic acid or a salt thereof, for example, methyl tert Dissolve in an inert ⁇ biosolvent such as monobutyl ether, concentrate to dryness under reduced pressure, add isopropanol to the resulting residue and dissolve, then gradually add a base such as sodium hydroxide for 36 hours to It can be carried out by refluxing for 60 hours.
  • a base such as sodium hydroxide
  • the amount of the base used is 2 mol to 5 mol with respect to 1 mol of 2-bivaloylamino 6-trifluoromethylbenzoic acid.
  • “2-Amino-6-trifluoromethylbenzoic acid hydrochloride is produced by reacting 2-amino-6-trifluoromethylbenzoic acid with hydrochloric acid in an inert solvent”.
  • Trifluoromethylbenzoic acid is dissolved in methanol, for example, and added while keeping a 4 N solution of ethyl acetate in hydrochloric acid at 10 ° C. or lower. Then, seed crystals (2-amino-6-trifluoromethylbenzoic acid hydrochloric acid are added. Salt crystals) at 15 ° C to 25 ° C and aged at 15 ° C to 25 ° C for 1.5 hours to 5 hours.
  • the ethyl acetate solution was added dropwise over 1 to 2 hours, and then maintained at 25 ° C. or lower, and ethyl acetate was added dropwise over 3.5 to 5 hours, aged overnight at room temperature, and the resulting suspension was obtained.
  • the suspension is cooled to 15 ° C or lower, aged for 3 to 5 hours, and the crystals are collected by filtration. It washed successively with a rk in methanol Ichiru ⁇ Pi acetate Echiru, and dried under reduced pressure at 3 0 ° C to 4 0 ° C, leave at be implemented.
  • the amount of 4N ethyl acetate solution used is 1.1 to 1.5 moles of hydrochloric acid per mole of 2-amino-6-trifluoromethylbenzoic acid.
  • the ethyl acetate solution is preferably added in two portions, for example.
  • the amount of ethyl acetate used is 15 to 25 times the weight of 2-amino-6-trifluoromethylbenzoic acid.
  • the amount of methanol used for washing the crystal cake is 0.2 to 0.5 times the weight of 2-amino-6-trifluoromethinolebenzoic acid.
  • the amount of ethyl acetate used to wash the crystal cake is 2-amino-6-trif.
  • the amount is 3.0 times to 5.0 times the weight of fluoromethylbenzoic acid.
  • the amount of acetic anhydride used is 4.0 mol to 10.0 mol with respect to 1 mol of 2-amino-6-trifluoromethylbenzoic acid.
  • Examples of the acetic acid-based catalyst include acetic acid, sodium acetate monoacetate, or sodium acetate monoacetate monosolvent.
  • examples of the solvent include toluene or tetrahydrofuran.
  • Specific examples of the acetic acid-based catalyst preferably include the following (a) to (d).
  • the amount of 3-propanol, 1-propanol, base, and pyrrolidine used is 1 to 2 moles of base, and 1 mole of 3-propanol, 1-propanol. .5 moles to 3.0 moles.
  • carbonic acid rium is exemplified.
  • 4-[3-(1 -Pyrrolidinyl) propoxy] — 1-trobenzene production ”process is 3— (1 pyrrolidinyl) 1 1 1 propanol in an inert solvent such as toluene, 4 It is carried out by reacting with 4-fluoro-1-nitrobenzene at room temperature to 50 ° C for 10 hours to 30 hours in the presence of 8% aqueous sodium hydroxide solution and benzyltriethylmonium chloride. That's right.
  • Reduction methods other than those described above can also be applied.
  • a method using hydrogen gas instead of formic acid a method using Raney nickel, which is a catalyst used for ordinary catalytic hydrogen reduction, instead of palladium carbon, etc.
  • a reduction method other than catalytic hydrogen reduction for example, a reduction method using a reducing agent such as a combination of metal salts such as lithium aluminum hydride, isobutyl aluminum hydride, sodium borohydride and nickel borohydride. There is no problem.
  • the target compound produced in each step is a known separation and purification means, For example, it can be isolated and purified by concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc.
  • Si 1 icagel sica gel 60 F 245 (Me rck) was used as a plate, and a UV detector was used as a detection method.
  • Wakoge 1 TM C- 3 00 Wako Pure Chemical Industries was used as the silica gel for the column.
  • Electrophoresis (measurement of C 1 content) was measured by inorganic ion analysis using an Ag i 1 ent HP 3 ° CE system.
  • the NMR spectrum uses dimethyl sulfoxide as an internal standard when measuring with a deuterated dimethyl sulfoxide solution. The total ⁇ value was expressed in p pm.
  • MT BE solution containing 2-bivaloylamino 6-trifluoromethylbenzoic acid (5.887 kg (analytical value), 20.3 mol) obtained in step 4) was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 9.8 kg of isopropanol. To this solution was slowly added 4.58 kg (1 14.17 mol) of sodium hydroxide hydroxide, and the mixture was refluxed (83.1 ° C) for 48 hours. After confirming the completion of the reaction by HP LC, cool the resulting reaction solution to 30.5 ° C, add 35 L of water, and further adjust the pH to pH 3 with 44.4 kg of 3 N hydrochloric acid. After adjustment, extraction was performed twice with 30.6 kg of isopropyl acetate.
  • the combined acetate pill layer was washed with 75.5 kg of 20% ammonium chloride, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue (containing 4.03 kg (19.6 mol) as 2-amino-6-trifluoromethylbenzoic acid (analytical value)) in 30.7 kg of methanol was dissolved at 10 ° C. Cooled to.
  • To the resulting solution was added 2.77 7 kg (1 1.9 mol) of 4 N ethyl acetate monoacetate solution, then seed crystals (crystals of 2-amino-6-trifluoromethylbenzoic acid hydrochloride) 27 lg was added and aged at 1 5 for 1.5 hours.
  • the aqueous layer was extracted with toluene (30 L), and the combined organic layer was washed sequentially with 1 N aqueous sodium hydroxide solution (30 L) and water (30 L). Similarly, the washing was further repeated twice, and then washed with 20% aqueous sodium chloride solution (30 L).
  • the organic layer was azeotropically dehydrated with toluene at 29-46 ° C under reduced pressure while maintaining a volume of 60 L (KF: 1 1 2. 8 p pm), and activated carbon (Shirakaba P (301 g)) And activated charcoal treatment at room temperature for 1.25 hours.
  • the activated carbon was filtered off, washed twice with toluene (15 L), the filtrate and the washing solution were combined, and concentrated under reduced pressure to about 18 L. After heating the residue to about 50 ° C, n ⁇ -pentane (8.3 kg) and 2-methyl-1- (4- (3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] fuel) 1-5- Tribrenoleolomethyl-4 (3H) -quinazolinone seed crystals (300 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour, and then 50 ml of n-heptane (86. 25 kg). Hikote was added over 3 hours.
  • the amount of acetic acid and the solvent used is the volume when the volume of 5-trifluoromethyl-4-loxo-1-2-methylbenzoxazine is 1.
  • obesity obesity, diabetes, hormone secretion abnormality, hyperlipidemia, gout, fatty liver and other metabolic diseases such as angina pectoris, acute, congestive heart failure, myocardial infarction, annular arteriosclerosis, hypertension, Cardiovascular diseases such as kidney disease and electrolyte abnormalities, such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit, hyperactivity disorder, memory disorder, Alzheimer's disease, Parkinson's disease , Sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, 2-Methyl-3- ⁇ 4- [3-(1 pyrrolidinyl), useful as a preventive or therapeutic agent for central and peripheral nervous system diseases such as olfactory disturbance, epilepsy, morphine tolerance, narcotic dependence, alcoholism, etc.
  • Propoxy] 15 ⁇ -trifluoromethyl 4 (3H) -quinazolinone is provided with an industrially superior process.

Abstract

　本発明は、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、酢酸系触媒の存在下で、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン若しくはその酸付加塩、又は４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩と反応させる工程を含む、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造法に関する。

Description

明 細 書
4 (3H) ーキナゾリノン誘導体の製造方法
技 術 分 野
本発明は、 医薬品として有用な 4 (3H) —キナゾリノン誘導体の、 より効率 的、 安全であり、 且つ新規な製造方法に関するものである。
背 景 技 術
4 (3H) ーキナゾリノン誘導体は、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高 脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性 · うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例 えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多 動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー氏病、 パーキンソン病、 睡眠障害、 認知障 害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 てんかん、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 ァ ルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用であ る （特許文献 1) 。 当該特許文献 1には、 4 (3H) —キナゾリノン誘導体の製 造方法についても開示されている。
特許文献 1 国際公開第 WO 2005/077905号
発 明 の 開 示
本発明は、 4 (3H) —キナゾリノン誘導体の工業的な製造方法として優れた 製造法を提供することにある。
本発明者らは、 工業的な製造法として効率がよく、 且つ安全な 4 (3H) —キ ナゾリノン誘導体の製造方法を開発すべく鋭意検討した結果、 以下の （ i) 〜 (v) の点において工業的に優れた製造方法を見出して、 本発明を完成した。 ( i ) 2—メチルー 5—トリフルォロメチル一 4 H— 3, 1—べンゾォキサジ ンー 4一オンから、 2—メチルー 3— {4- [3— （1一ピロリジニル） プロボ キシ] フヱニル} 一 5—トリフルォロメチルー 4 (3H) ーキナゾリノンを製造 する工程で、 目的物の収率が向上できること。
( i i ) 中間体である 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸を製造する 工程で、 目的物の収率を向上できる製法を確立したこと。 ( i i i ) 2—ァミノ一 6—トリフルォロメチル安息香酸の特定の塩が、 結晶性 がよく、 工業的に取り使いが容易であること。
( i v) 4— [3— (1—ピロリジニル） プロポキシ] —1一二トロベンゼンを 還元する工程で、 より安全な試薬を使用できる製法を確立できたこと。
(V ) 4— [3— （1一ピロリジニル） プロボキシ] ァニリンの製造原料を、 よ り安価なものを使用できる製法を確立できたこと。
すなわち、 本発明は、 以下の （1) 乃至 （12) に関するものである。
(1) 2—メチノレー 5—トリフルォロメチルー 4 H— 3, 1—ベンゾォキサジ ンー 4一オンを、 酢酸系触媒の存在下で、 4— [3— （1—ピロリジ -ル） プロ ポキシ] ァニリン又はその酸付加塩と反応させることを特徴とする 2—メチルー
3— {4一 [3— （1一ピロリジ -ル） プロポキシ] フエ-ノレ } —5—トリフル ォロメチルー 4 (3H) —キナゾリノンの製造法。
(2) 4— [3— （1—ピロリジニル） プロポキシ] ァユリンの酸付加塩が、
4一 [3— （1—ピロリジニル） プロポキシ] ァニリン ビス （p—トルエンス ルホン酸塩） である、 （1) 記載の製造法。
(3) 酢酸系触媒が、 酢酸である、 （1) 記載の製造法。
(4) 酢酸が、 4一 [3— （1—ピロリジニル） プロボキシ] ァニリン又はそ の酸付加塩の体積の 10乃至 30倍量である、 （ 3 ) 記載の製造法。
(5) 酢酸系触媒が、 酢酸及び酢酸ナトリウムである、 （1) 記載の製造法。 (6) 酢酸系触媒が、 酢酸、 酢酸ナトリウム及ぴ溶媒である、 （ 1 ) 記載の製 造法。
(7) 溶媒が、 トルエン又はテトラヒ ドロフランである、 （6) 記載の製造法。
(8) 2—メチルー 5 _トリフルォロメチルー 4 H— 3， 1一べンゾォキサジ ンー 4一オンが、
1) 3—トリフルォロメチルー N—ビバロイルァニリンを不活性溶媒中で n—ブ チルリチウムと反応させた後、 二酸化炭素と反応させて、 2—ピパロィルアミ ノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を得る工程、
2) 2—ピパロィルアミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を、 不 活性溶媒中で塩基と反応させて 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又 はその塩を得る工程、 及び
3) 2—アミノー 6 _トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を、 不活性溶媒中 で、 無水酢酸と反応させる工程、 により得られるものである、 （1 ) 記載の製造 法。
( 9 ) 4— [ 3— ( 1—ピロリジニル） プロポキシ] ァニリン又はその酸付カロ 塩が、
1) 3—クロロー 1一プロパノールを塩基の存在下でピロリジンと反応させて 3— （1一ピロリジニル） 一 1一プロパノールを得る工程、
2) 3— ( 1—ピロリジニル） 一 1一プロパノールをべンジルトリェチルアンモ ニゥム クロライドの存在下で 4一フルオロー 1一二トロベンゼンと反応させて
4一 [ 3— ( 1—ピロリジニル） プロポキシ] — 1—ニトロベンゼンを得る工程、 及び
3) 4一 [ 3— （1—ピロリジ -ル） プロポキシ] — 1—ニトロベンゼンを不活 性溶媒中で還元する工程、 により得られるものである、 （1 ) 記載の製造法。
( 1 0 ) 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 塩酸塩。
( 1 1 ) 3—トリフルォロメチルー N—ピパロイルァ-リンを不活性溶媒中で n—ブチルリチウムと反応させた後、 二酸化炭素と反応させて、 2—ビバロイル アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を得、 得られた 2—ピバロ ィルアミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を、 不活性溶媒中で塩 基と反応させて、 2—ァミノ一 6—トリフルォロメチル安息香酸を得、 続いて 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸を塩酸で処理することを特徴とす る 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸塩酸塩の製造法。
( 1 2 ) 3—トリフルォロメチル一 N—ビバロイルァニリンを不活†生溶媒中で n—プチルリチウムと反応させた後、 二酸化炭素と反応させて、 2—ビバロイル アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を得、 得られた 2 -ピパロ ィルアミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を、 不活性溶媒中で塩 基と反応させることを特徴とする、 2—ァミノ一 6—トリフルォロメチル安息香 酸の製造法。
本発明の製造法により、 S巴満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性 · うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状 動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情 動障害、 うつ病、 不安、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶 障害、 アルツハイマー氏病、 パーキンソン病、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 てんかん、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症 等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用な、 2—メチルー 3 一 { 4一 [ 3 - ( 1—ピロリジニル） プロポキシ] フエ-ル} 一 5—トリフルォ ロメチルー 4 ( 3 H) ーキナゾリノンを、 工業的に安全且つ効率よく製造するこ とが可能になる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の 4 ( 3 H) ーキナゾリノン誘導体の製造方法について、 具体的に説明 する。
「3—トリフルォロメチルー N—ビバロイルァニリンを不活性溶媒中で n—プ チルリチウムと反応させた後、 二酸化炭素と反応させて、 2—ビバロイルアミ ノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を製造する」 工程は、 3 _トリ フルォロメチルー N_ビバロイルァニリンを例えばテトラヒドロフラン等の不活 性溶媒に溶解した溶液中に、 5 °C以下に保ちながら、 1 . 6 4 M n—プチルリ チウム へキサン溶液を 1時間乃至 2時間掛けて滴下し、 更に 5 °C以下に保ちな がら 0 . 5時間乃至 2時間反応させる。 次いで得られた反応液に 0 . 5倍量の例 えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒を加え、 5 °C以下に保ちながら、 二酸化 炭素を導入し、 更に 5 °C以下に保持しながら、 1時間乃至 5時間反応させること により実施することができる。 なお、 本工程の原料として使用する 3—トリフル ォロメチルー N—ビバロイルァニリンは、 公知の製造法、 例えば日本公開特許公 報 特開平 8— 1 0 4 6 7 5号に開示の製造法により入手可能である。
n—プチルリチウムの使用量は、 3—トリフルォロメチルー N—ビバロイルァ 二リン 1モルに対して、 2モル乃至 5モルである。
二酸化炭素の使用量は、 3—トリフルォロメチル— N—ビバロイルァユリン 1モルに対して、 1 . 5モル乃至 5モルである。
「2—ビバロイルァミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を、 不 活性溶媒中で塩基と反応させて、 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 を製造する」 工程は、 2—ピパロィルアミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 又はその塩を、 例えばメチル t e r t一ブチルエーテル等の不活†生溶媒に溶かし、 減圧下で濃縮乾固し、 得られた残渣にイソプロパノールを加えて溶解させ、 続い て例えば水酸化ナトリゥム等の塩基を徐々に加え、 3 6時間乃至 6 0時間還流さ せることにより実施することができる。
塩基の使用量は、 2—ビバロイルァミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 1モルに対して、 2モル乃至 5モルである。
「2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸を、 不活性溶媒中で塩酸と反 応させて、 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 塩酸塩を製造する」 工程は、 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸を、 例えばメタノールに 溶解し、 4 N塩酸酢酸ェチル溶液を 1 0 °C以下に保ちながら添加し、 ついで、 種 晶 ( 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 塩酸塩結晶） を、 1 5 °C乃 至 2 5 °Cで加え、 更に 1 5 °C乃至 2 5 °Cで 1 . 5時間乃至 5時間熟成し、 得られ た懸濁液に 4 N塩酸酢酸ェチル溶液を 1時間乃至 2時間掛けて滴下し、 続いて 2 5 °C以下に保持して酢酸ェチルを 3 . 5時間乃至 5時間掛けて滴下し、 一夜室温 で熟成し、 そして得られた懸濁液を一 5 °C以下に冷却し、 3時間乃至 5時間熟成 し、 結晶を濾取し、 得られた結晶ケーキをメタノ一ル及ぴ酢酸ェチルで順次洗浄 後、 3 0 °C乃至 4 0 °Cにおいて減圧下で乾燥することにより、 実施することがで さる。
4 N塩酸酢酸ェチル溶液の使用量は、 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安 息香酸 1モルに対して、 塩酸の量として 1 . 1モル乃至 1 . 5モルである。 当該 塩酸酢酸ェチル溶液は、 例えば 2回に分けて添加するのが好ましい。
酢酸ェチルの使用量は、 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸の重量 に対して、 重量として 1 5倍量乃至 2 5倍量である。
結晶ケーキの洗浄に使用するメタノールの使用量は、 2—ァミノ一 6—トリフ ルォロメチノレ安息香酸の重量に対して、 重量として 0 . 2倍量乃至 0. 5倍量で ある。
結晶ケーキの洗浄に使用する酢酸ェチルの使用量は、 2—ァミノ一 6—トリフ ルォロメチル安息香酸の重量に対して、 重量として 3. 0倍量乃至 5. 0倍量で める。
「2—アミノー 6—トリフノレオロメチル安息香酸又はその塩を、 不活性溶媒中 で無水酢酸と反応させて、 2—メチルー 5—トリフルォロメチル一 4 H— 3, 1一べンゾォキサジン一 4一オンを製造する」 工程は、 2—アミノー 6—トリフ ルォロメチル安息香酸又はその酸付加塩を、 例えばテトラヒ ドロフランに懸濁さ せ、 無水酢酸を加え、 5時間乃至 10時間還流させることにより実施することが できる。
無水酢酸の使用量は、 2—ァミノ一 6_トリフルォロメチル安息香酸の 1モル に対して、 4. 0モル乃至 10. 0モルである。
「2—メチルー 5—トリフルォロメチル一 4 H— 3, 1—ベンゾォキサジン一 4一オンを、 酢酸系触媒の存在下で、 4— [3— （1—ピロリジニル） プロポキ シ] ァニリン又はその酸付加塩と反応させて、 2—メチルー 3— {4- [3— (1一ピロリジニノレ） プロポキシ] フエ二ル} 一 5—トリフノレオロメチル一 4 (3H) ーキナゾリノンを製造する」 工程は、 2—メチルー 5—トリフルォロメ チル一 4H—3, 1—べンゾォキサジン一 4一オンを、 以下の何れかの酢酸系触 媒を用い、 4— [3— (1—ピロリジニル） プロボキシ] ァニリン又はその酸付 加塩と、 室温乃至 50 で 10時間乃至 60時間反応させることにより、 実施す ることができる。
4一 [3— （1—ピロリジ-ル） プロポキシ] ァ-リン又はその酸付加塩の使 用量は、 2—メチルー 5—トリフルォロメチル一 4 H— 3, 1—ベンゾォキサジ ン一 4—オンの 1モルに対して、 等モル乃至 1. 5モルである。
酢酸系触媒としては、 例えば酢酸、 酢酸一酢酸ナトリウム、 又は酢酸一酢酸ナ トリウム一溶媒が挙げられる。 ここにおいて、 溶媒としては、 例えばトルエン又 はテトラヒドロフランが挙げられる。 酢酸系触媒の具体例として好ましくは、 以 下の （a) 乃至 （d) が挙げられる。
(a) 2—メチル一 5—トリフルォロメチル一 4 H— 3, 1—べンゾォキサジ ンー 4一オンの体積の 10倍量乃至 30倍量の酢酸。
(b) 2—メチノレー 5—トリフルォロメチルー 4 H— 3, 1—べンゾォキサジ ン一 4一オンの体積の 1 0倍量の酢酸及び 2—メチル _ 5— トリフルォロメチ ノレ一4 H— 3， 1一べンゾォキサジン一 4一オンと等モルの酢酸ナトリゥム。
( c ) 2—メチルー 5—トリフルォロメチルー 4 H— 3， 1一べンゾォキサジ ン一 4一オンの体積の 1 0倍量の酢酸及ぴ 1 0倍量のテトラヒ ドロフラン、 及ぴ 2—メチル一 5—トリフノレオ口メチルー 4 H— 3 , 1一べンゾォキサジン一 4 - オンと等モル乃至 5倍モルの酢酸ナトリウム。
( d ) 2—メチル一 5—トリフルォロメチル一 4 H— 3， 1一べンゾォキサジ ン _ 4—オンの体積の 1 0倍量の酢酸及ぴ 2 0倍量のトルエン、 及び 2—メチ ル _ 5—トリフルォロメチル一 4 H— 3 , 1一べンゾォキサジン一 4一オンと等 モル乃至 5倍モルの酢酸ナトリウム。
「3—クロ口一 1一プロパノールを塩基の存在下でピロリジンと反応させて
3— （1—ピロリジニル） 一 1一プロパノールを製造する」 工程は、 例えば 3— クロ口一 1 _プロパノールを、 例えばトルェン等の不活性溶媒中に溶解し、 塩基 及ぴピロリジンを加え、 5 0 °C乃至 1 0 0 °Cで 5時間乃至 1 5時間反応させるこ とにより実施することができる。
3—クロ口一 1一プロパノール、 塩基及ぴピロリジンの使用量は、 3—クロ ロー 1一プロパノール 1モルに対して、 塩基は、 1 . 2モル乃至 3 . 0モルであ り、 ピロリジンは 1 . 5モル乃至 3 . 0モルである。
塩基としては、 例えば炭酸力リゥムが例示される。
「3— ( 1—ピロリジニル） 一 1—プロパノールをべンジルトリェチルアンモ ニゥム クロライドの存在下で 4—フルオロー 1—ニトロベンゼンと反応させて
4 - [ 3 - ( 1—ピロリジニル） プロポキシ] — 1一-トロベンゼンを製造す る」 工程は、 3— （1一ピロリジニル） 一 1一プロパノールを、 例えばトルエン 等の不活性溶媒中で、 4 8 %水酸化ナトリゥム水溶液及びべンジルトリェチルァ ンモニゥム クロライドの存在下で、 4—フルオロー 1—ニトロベンゼンと、 室 温乃至 5 0 °Cで 1 0時間乃至 3 0時間反応させることにより、 実施することがで さる。
3— ( 1—ピロリジニル） 一 1一プロパノール、 4 8 %水酸化ナトリゥム水溶 液及びべンジルトリェチルアンモニゥム クロライドの使用量は、 3 _ ( 1—ピ 口リジニル） 一 1一プロパノーノレ 1モルに対して、 48 %水酸化ナトリゥム水 溶液は、 水酸化ナトリウムとして 1. 2モル乃至 3. 0モルであり、 ベンジルト リエチルアンモニゥム クロライドは、 1. 5モル0 /0乃至 10. 0モル％である。
「4一 [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] — 1一二トロベンゼンを不活 性溶媒中で還元させて、 4一 [3— （1一ピロリジニル） プロボキシ] ァ-リン を製造する」 工程は、 4_ [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] — 1一二ト 口ベンゼンを、 例えばトルエン等の不活性溶媒中で、 パラジウム炭素 （P d— C) の存在下でギ酸を加え、 室温乃至 50°Cで 10時間乃至 30時間反応させる ことにより、 実施することができる。
4_ [3— （1一ピロリジ -ル） プロポキシ] 一 1一二トロベンゼン、 パラジ ゥム炭素 （P d— C) 及びギ酸の使用量は、 4_ [3— (1 _ピロリジニル) プ ロポキシ] 一 1一二トロベンゼンの重量に対して、 パラジウム炭素 （P d— C) は、 1. 5重量0 /0乃至 3. 0重量0 /0であり、 4— [3— (1—ピロリジニル） プ ロポキシ] — 1—ニトロベンゼンに対して、 ギ酸は 2. 0当量乃至 10. 0当量 である。
また、 上記以外の還元方法も適用可能であり、 例えば、 ギ酸の代わりに水素ガ スを用いる方法、 パラジウム炭素の代わりに通常の接触水素還元に用いられる触 媒であるラネーニッケル等を用いる方法等が挙げられる。 更には、 接触水素還元 以外の還元方法、 例えば、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化イソブチルアル ミニゥム、 水素化ホウ素ナトリゥムノ塩ィ匕ニッケル等の金属塩の組み合わせ等の 還元剤を用レ、る還元方法でも差し支えない。
4一 [3— （1—ピロリジニル） プロボキシ] ァニリンの酸付加塩としては、 例えば p―トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
4一 [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] ァニリンを、 その p—トルエン スルホン酸塩に変換する工程は、 4一 [3— (1—ピロリジニル） プロボキシ] ァニリンを、 例えばメタノール等の不活性溶媒に溶解し、 p—トルエンスルホン 酸一水和物を加え、 室温乃至 30 °Cで、 3時間乃至 5時間反応させることにより 実施することができる。
以上のようにして、 各工程で製造される目的化合物は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等に より単離精製することができる。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれに限定され るものではない。 尚、 実施例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして S i 1 i c a g e l (シリカジヱル） 60 F 245 (Me r c k) を、 検出法として U V検出器を用いた。 カラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 TM C—3 00 (和光純薬） を用いた。 電気泳動 （C 1含量の測定） は、 Ag i 1 e n t HP 3° CEシステムを用い、 無機イオン分析法により測定した。 NMRスぺ クトルは、 重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標準としてジメ チルスルホキシドを用い、 ADVANCE 300 (30 OMH z ； BRUKE R) 、 ADVANCE 500 (50 OMH z ； BRUKE R) 型スぺクトロメ一 ター等を用いて測定し、 全 δ 値を p pmで示した。
下記に、 水素核磁気共鳴スペクトル — NMR) の測定データにおける略 号の意味を示す。
S ： シングレツ ト
d ：ダブレツト
d d ：ダブノレダブレッ ト
t ： トリプレツ ト
m ： マノレチプレツト
b r ：ブロード
q ：力ノレテツト
J ：カツプリング定数
H z ： へノレツ
CDC 13 ：重クロロホルム
CD3OD ：重メタノール
DMSO-d6 ：重ジメチルスルホキシド
実施例 1
1) 3— (1—ピロリジニル） 一 1一プロパノールの製造 炭酸力リウム （4. 8 k g, 34mo 1 ) とトルエン （12. 3 L) を混合し た懸濁液にピロリジン （2. 92 k g, 41 mo 1 ) と 3—クロロープロパノー ル （ 2. 1 7 k g, 23 mo 1 ) を加え、 混合物を 85 °Cで 7時間撹拌した。 反 応混合物を室温下放冷後ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧留去することにより 3— (1一ピロリジニル） _ 1一プロパノールのトルエン溶液 (3. 34 k g ； 3— ( 1一ピロリジニル) 一 1一プロパノールズトルエン/ピロリジン = 79 ： 1 2 : 2) を得た。 iH— NMRによる定量により、 3— （1一ピロリジニル） 一 1—プロパノー の含有量は 2. 8 k g (収率 94%) であった。
2) 4一 [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] — 1 トロベンゼンの製造 1) で得られた 3 _ (1—ピロリジニル） 一 1一プロパノールのトルエン溶液
(含有量： 2. 8 k g) にトルエン （6. 6 L) を加え希釈し、 氷冷下、 48% 水酸化ナトリウム水溶液 （6. 6 L) とべンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド （159 g， 0. 7mo 1 ) を加えた。 続いて、 4一フルォロニトロベンゼン (3. 37 k g, 23. 8mo 1 ) を、 内温を 60°C以下に保ちながら、 50分 かけて滴下して加えた。 混合物を終夜撹拌した後、 水 （66 L) を加え、 メチル t—ブチルエーテル （16. 5 L) で二回抽出した。 合わせた抽出液に 1 N塩酸 (33 L) を加え分配し、 水層をメチル ί一プチルエーテル （16. 5 L) で洗 浄した後に 5 Ν水酸化ナトリウム水溶液 （1 3 L) を加え、 メチル ί一プチル エーテル （20 L) で抽出し、 4— [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] 一 1一二トロベンゼンのメチル ί—プチルエーテル溶液を得た。 （4. 7 1 k g 定量収量）
3) 4 - [3- (1一ピロリジ -ル） プロポキシ] ァニリン ビス （p—トルェ ンスルホン酸塩） の製造
2) で得られた 4一 [3— （1—ピロリジ -ル） プロポキシ] 一 1一二トロべ ンゼンのメチル —ブチルエーテル溶液 （4. 71 k g) を、 40°C、 減圧下で 溶媒留去した。 残渣にメタノール （2 L) を加え、 再度溶媒留去した。 残渣をメ タノール （47. 1 L) に溶解し、 減圧脱気を二回行った後、 10%パラジウム 炭素 （50wt%含水） （188 g) を加え、 更にギ酸 （2. 86 L, 75. 2 mo 1) を室温下 2. 5時間かけて加えた。 混合物を更に室温下 2時間撹拌した 後、 ろ過し、 ろ液を p—トルエンスルホン酸 （7. 88 k g, 4 1. 4mo 1 ) のメタノール （14. 1 L) 溶液に加えた。 この溶液を 40 °C、 減圧下で 3 0 L まで濃縮した後、 メチル ί一プチルエーテル (1 8. 8 L) を加え、 更に、 4_ [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] ァニリン ビス （ρ—トルエンスルホ ン酸塩） の種晶 （6 0 g) を加えた。 この混合物にメチル 一ブチルエーテル (7 5. 4 L) を 1. 5時間かけて加え、 40°Cで終夜撹拌した後にろ過した。 ろ取した固体は、 メチル 一ブチルエーテル （1 8. 8 L) で洗浄後、 減圧下 4 0°Cで終夜、 50°Cで 4時間乾燥することにより、 4一 [3 - (1一ピロリジニ ル） プロポキシ] ァニリン ビス （ —トルエンスルホン酸塩） を得た。 （1 0. 6 k g, 収率 9 9. 8 %)
^-NMR (DMS 0- d&, δ p p m) ： 1. 8 1 - 1. 9 0 (2Η, m) , 1. 9 6-2. 05 (2H， m) , 2. 0 6- 2. 1 3 (2H, m) , 2. 29 (6H， s) , 3. 0 2- 3. 04 (2H， m) ， 3. 28- 3. 30 (2H, m) ， 3. 5 7 - 3. 5 9 (2H, m) , 4. 0 5 (2H， t , J = 6. 1 H z) ， 7. 03 (2H， d, J = 8. 8H z) , 7. 1 2 (4H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 28 (2H， d， J = 8. 8H z) , 7. 4 9 (4H, d, J = 7. 8Hz) ， 9. 4 9 (1H， b r s) ， 9. 73 (2H, b r s)
4) 2—ピパロィルアミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸の製造
3—トリフルォロメチルー —ビバロイルァニリン 3. 5 0 k g (1 4. 2 7 モル） をテトラヒ ドロフラン 1 2. 5 k g (KF値： 1 38 p pm) に溶解後、 5°C以下に冷却し、 この混合物中に 1. 64M n—プチルリチウム へキサン 溶液 20. 0 L (32. 8モル） を、 5 °C以下に保ちながら 1時間以上かけて滴 下した。 得られた赤色の懸濁液を、 5 °C以下に保ちながら 1時間熟成させた。 得 られた反応液にテトラヒドロフラン 6. 22 k gを加え、 5 °C以下に保ちながら 二酸化炭素を流速 1 0 LZ分で 1 1 0分間にわたり導入した。 H P L C (高速液 体クロマトグラフィー） にて反応の完了を確認後、 得られた反応液に 6 %炭酸水 素ナトリゥム水溶液 3 7. 7 k gを加えた後、 水性層と有機溶媒層とに分液し、 有機溶媒層を 6 %炭酸水素ナトリウム水溶液 3 7. 7 k gで抽出した。 得られた 水層を合わせ、 6N塩酸にて pH3. 0以下に調整後、 メチル 一ブチルエーテ ノレ （以下、 「MTBE」 と略す） 25. 9 k gで 2回抽出し、 得られた MT BE 層を合わせ、 20%飽和食塩水 1 8 k gを用いて洗浄し、 2—ビバロイルアミ ノ一 6— ト リフルォロメチル安息香酸 （ 2. 9 4 k g (分析値） 、 収率： 7 1 %) を含む MT B E溶液を得た。
5) 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 塩酸塩の製造
4 ) で得られた 2―ビバロイルァミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 （ 5. 8 7 k g (分析値） 、 20. 3モル） を含む MT BE溶液を減圧下で濃縮し、 得 られた残渣をィソプロパノール 6 9. 8 k gに溶解した。 この溶液に水酸ィヒナト リウム 4. 5 8 k g (1 14. 1 7モル） を徐々に加えた後、 48時間還流 （8 3. 1°C) させた。 HP LCで反応の完了を確認した後、 得られた反応液を 3 0. 5°Cに冷却し、 水 3 5 Lを加え、 更に 3 N塩酸 44. 4 k gにて p HI乃至 pH 3に調整した後、 酢酸ィソプロピル 30. 6 k gにて 2回抽出した。 酢酸ィソプ 口ピル層を合わせ、 20 %塩化アンモニゥム 7 5. 5 k gにて洗浄後、 減圧下で 濃縮した。 得られた残渣 （2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸として 4. 0 3 k g (1 9. 6モル） 含有 （分析値） ） をメタノール 30. 7 k gに溶 解後、 1 0°Cに冷却した。 得られた溶液に、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 2. 7 7 k g (1 1. 9モル） を加えた後、 種晶 （2—アミノー 6—トリフルォロメチル 安息香酸 塩酸塩の結晶） 27. l gを加え、 1 5でで1. 5時間熟成させた。 得られた懸濁液に、 2 5 °C以下に保持しながら、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 2. 56 k g (1 1. 6モル） を、 1時間以上かけて滴下し、 続いて酢酸ェチル 8 7. 5 k gを、 3. 5時間以上かけて滴下した。 得られた懸濁液を室温で 1夜熟成し た後、 2時間以上かけて 5 °C以下に冷却し、 3時間熟成した。 さらに得られた懸 濁液を濾過し、 結晶ケーキをメタノール 1. 38 k gと酢酸ェチル 1 5. 9 k g の混合液で洗浄する操作を 2回繰り返し、 さらに減圧下 40 °Cでー晚乾燥し、 無 色の針状の結晶として 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 塩酸塩 4. 48 k g (純度： 96. 4 %、 収率： 6 3 %) を得た。
融点： 3 3 0°C (分解点） 。
電気泳動： C 1 含量、 0. 9 5モル。
'H-NMR (500MHz, DMS O- dR, δρ p m) ： 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 7. 4 p p m) , 7. 09 (1 H, d， J =8. 1 p p m) , 7. 3 3 (1H， d d， J = 7. 4, 8. 1 p pm) , 8. 88 (4H, b r ) . HP LCの測定条件：
カラム： YMC P a c k ODS_AM、 AM303
測定温度： 40 °C
移動相： 0. 1% pH7. 0 リン酸バッファー Zn—プロピルアミン
ーァセトニトリル
(ダラジェント）
0分 ： 95 : 5
15分： 65 : 35
20分： 50 : 50
28分： 20 ： 80
30分： 20 ： 80
流速： 1. OmLZ分
検出 UV波長： 220 nm
6) 2—メチルー 5—トリフルォロメチル一 4 H— 3, 1—ベンゾォキサジン一 4一オンの製造
2 _アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 塩酸塩 （12. 0 g (96 w t%) , 47. 7mmo 1 ) の THF (1 2 OmL) 懸濁液に無水酢酸 （23. 5mL, 249mmo 1) を加え、 混合物を 6時間加熱還流した。 混合物を室温 に冷却した後ろ過し、 ろ液を 24 mLに減圧濃縮した。 残渣に —ヘプタン （1 2 OmL) を 45〜50°Cにて 30分かけて加えた後、 混合物を 1時間かけて室 温に冷却し、 更に 1 5時間撹拌した。 生成した結晶をろ取し、 Λ—ヘプタン （2 4mL) で洗浄後、 60。Cにて 1 5時間減圧乾燥することにより、 表題化合物を 微黄色固体として得た。 （9. 80 g， 収率： 90%)
7) 2—メチルー 3— {4_ [3— (1—ピロリジニル） プロポキシ] フエ二 ル} 一 5—トリフルォロメチルー 4 (3H) —キナゾリノンの製造
トルエン （41. 4 k g) 、 2—メチルー 5—トリフルォロメチルー 4 H— 3 1一べンゾォキサジン一 4—オン （3. 00 k g, 1 3. l mo l ) 、 4一 [3— （1_ピロリジニル） プロポキシ] ァ-リン ビス （p—トルエンスルホ ン酸塩） （7. 40 k g， 13. lmo 1 ) 、 酢酸ナトリウム （2. 26 k g, 27. 6mo 1 ) 及び酢酸 （7. 90 k g, 132 m o 1 ) を混合し、 30 °Cで 50時間撹拌した。 反応混合物を 20°C以下に冷却した後、 水 （24 L) と 5 N 水酸化ナトリゥム水溶液 （36 L) を順次カ卩え、 有機層を分取した。 水層をトル ェン （ 30 L) で抽出し、 合わせた有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 ( 30 L) と水 （30 L) で順次洗浄した。 同様に洗浄を更に二回繰り返した後、 2 0%塩化ナトリウム水溶液 （30 L) で洗浄した。 有機層を 29〜46°C、 減圧 下、 トルエンを用いて、 60 Lの容量を保ちながら共沸脱水した後 （KF ： 1 1 2. 8 p pm) 、 活性炭 （白鷺 P (301 g) ) を加えて室温下 1. 25時間活 性炭処理した。 活性炭をろ別し、 トルエン （1 5 L) で 2回洗浄し、 ろ液と洗液 を合わせて、 減圧下約 18 Lに濃縮した。 残査を約 50°Cに加温後、 n一^ ~プタ ン （8. 3 k g) と 2—メチル一3— {4— [3— (1—ピロリジニル） プロボ キシ] フエエル） 一 5—トリブノレオロメチルー 4 (3H) ーキナゾリノンの種晶 (300 g) を順次加え、 50 °Cにて 1時間撹拌した後、 n一へプタン （ 86. 25 k g) を 50。ひこて 3時間かけて加えた。 生成した懸濁液を室温に冷却し、 終夜撹拌し、 更に 0°Cに冷却して 4. 8時間撹拌した。 生成した結晶をろ取し、 Λ—ヘプタン （15 L) で二回洗浄後、 40°C減圧下終夜乾燥することにより、 表題化合物の粗結晶を無色結晶性固体として得た。 （4. 84 k g, 収率 8 6%) これを、 N, —ジメチルァセトアミド （46. 9 L) に溶解し、 50°C に加温した後、 水 （16. 52 L) と 2—メチルー 3— {4- [3— （1一ピロ リジニル） プロポキシ] フエ二ル} — 5—トリフルォロメチルー 4 (3 H) —キ ナゾリノンの種晶 （ 47 g ) を 50 °Cで順次カ卩えた後、 50でで 1時間撹拌した。 更に、 水 （30. 58 L) を 50°Cで 2. 8時間かけて加えた後、 室温に冷却し て、 終夜撹拌した。 生成した結晶をろ取し、 水 （23. 5 L) で二回洗浄後、 4 0°Cで終夜減圧乾燥することにより、 表題化合物を無色結晶性固体として得た。 (4. 14 k g, 収率： 88 %)
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 77- 1. 83 (4 H, m) , 2. 00— 2. 08 (2H， m) , 2. 26 (3 H, s) ， 2. 5 1-2. 57 (4H, m) , 2. 63 (2H， t , J = 7. 2Hz) , 4. 07 (2H, t, J = 6. 8 H z) , 7. 03 (2H, d , J = 8. 8H z) , 7. 12 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 79 ( 1 H， t, J = 7. 6Hz) , 7. 82- 7. 88 (2H, m)
実施例 2〜 7
第 1表に示す酢酸系触媒を使用して、 実施例 1の 7 ) と同様な条件及び原料を 使用して、 2—メチル一3— { 4 - [3— （1—ピロリジニル） プロポキシ] フエ二ル} 一 5—トリフルォロメチルー 4 (3H) ーキナゾリノンを製造した場 合の収率を第 1表に示す。
第 1表
Figure imgf000016_0001
酢酸及ぴ溶媒の使用量は、 5—トリフルォロメチル一 4一ォキソ一 2—メチル ベンゾォキサジンの体積を 1とした場合の体積を示す。
第 1表から、 酢酸を多量に使用する力、 又は、 さらに酢酸ナトリウム及び Z又 は溶媒としてテトラヒ ドロフランを添加することにより、 2—メチルー 3— { 4 - [3— （1—ピロリジ -ル） プロポキシ] フエ二ノレ } —5—トリフルォロ メチルー 4 (3H) ーキナゾリノンの収率が向上することが明らかである。
産業上の利用可能性
本発明により、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝 等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性， うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬 化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥，多動性障害、 記憶障害、 ァ ルツハイマー氏病、 パーキンソン病、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 てんかん、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及 び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用な、 2—メチルー 3— {4- [3 - (1一ピロリジニル） プロポキシ] フエ二ル} 一 5—トリフルォロメチ ルー 4 (3H) ーキナゾリノンの工業的に優れた製造法が提供される。

Claims

1. 2—メチルー 5—トリフルォロメチルー 4 Η— 3， 1一べンゾォキサ ジン一 4一オンを、 酢酸系触媒の存在下で、 4一 [3— （1一ピロリジニル） プ
ニ 5ー
ロボキシ] ァニリン又主 ΠΕはその酸付加塩と反応させることを特徴とする 2—メチ ルー 3— {4- [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] フエ二ル} 一 5—トリ フルォロメチルー 4 (3Η) ーキナゾリノンの製造法。
2. 4_ [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] ァニリンの酸付加塩力 4- [3- (1一ピロリジニル） プロポキシ] ァニリン ビス （ρ—トルエンス ルホン酸塩） である、 請求項 1記載の製造法。
3. 酢酸系触媒が、 酢酸である、 請求項 1記載の製造法。
4. 酢酸が、 4一 [3— (1—ピロリジニル） プロポキシ] ァニリン又は その酸付加塩の体積の 10乃至 30倍量である、 請求項囲 3記載の製造法。
5. 酢酸系触媒が、 酢酸及び酢酸ナトリウムである、 請求項 1記載の製造 法。
6. 酢酸系触媒が、 酢酸、 酢酸ナトリウム及び溶媒である、 請求項 1記載 の製造法。
7. 溶媒が、 トルエン又はテトラヒドロフランである、 請求項 6記載の製 造法。
8. 2—メチルー 5—トリフルォロメチル一 4 Η— 3， 1一べンゾォキサ ジン一 4—オンが、
1) 3—トリフルォロメチル一Ν—ビバロイルァニリンを不活性溶媒中で η_ プチルリチウムと反応させた後、 更に二酸化炭素と反応させて、 2—ピパロィル ァミノ一 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を得る工程、
2) 2—ピパロィルアミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を、 不活性溶媒中で塩基と反応させて 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸 又はその塩を得る工程、 及ぴ
3) 2—アミノー 6—トリフルォロメチル安息香酸又はその塩を不活性溶媒中 で、 無水酢酸と反応させる工程により得られるものである、 請求項 1記載の製造 法。
9. 4— [3— (1—ピロリジニル） プロポキシ] ァニリン又はその酸付 加塩が、
1) 3—クロ口一 1一プロパノールを塩基の存在下でピロリジンと反応させて 3 - (1一ピロリジニル） 一 1—プロパノールを得る工程、
2) 3— （1—ピロリジニル） 一 1一プロパノールをべンジルトリェチルアン モニゥム クロライドの存在下で 4一フルオロー 1一二トロベンゼンと反応させ て 4一 [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] — 1 _ニトロベンゼンを得るェ 程、 及ぴ
3) 4 - [3— （1一ピロリジニル） プロポキシ] 一 1—ニトロベンゼンを不活 性溶媒中で還元する工程、 により得られるものである、 請求項 1記載の製造法。
PCT/JP2006/313639 2005-07-05 2006-07-04 ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の製造方法 WO2007004735A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002614138A CA2614138A1 (en) 2005-07-05 2006-07-04 Method for producing 4(3h)-quinazolinone derivative
JP2007523452A JP4240146B2 (ja) 2005-07-05 2006-07-04 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法
US11/922,479 US20090131664A1 (en) 2005-07-05 2006-07-04 Method for Producing 4(3H)-Quinazolinone Derivative
AU2006266713A AU2006266713A1 (en) 2005-07-05 2006-07-04 Method for producing 4(3H)-quinazolinone derivative
EP06780913A EP1903040A4 (en) 2005-07-05 2006-07-04 PROCESS FOR PRODUCING 4 (3H) -QUINAZOLINONE DERIVATIVE

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-196842 2005-07-05
JP2005196842 2005-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007004735A1 true WO2007004735A1 (ja) 2007-01-11

Family

ID=37604589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/313639 WO2007004735A1 (ja) 2005-07-05 2006-07-04 ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090131664A1 (ja)
EP (1) EP1903040A4 (ja)
JP (1) JP4240146B2 (ja)
CN (1) CN101351459A (ja)
AU (1) AU2006266713A1 (ja)
CA (1) CA2614138A1 (ja)
WO (1) WO2007004735A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8829041B2 (en) 2006-06-23 2014-09-09 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2555824C (en) 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
EP1852423A4 (en) * 2005-02-14 2010-10-06 Banyu Pharma Co Ltd CRYSTAL OF A 4 (3H) -CHINAZOLINONE DERIVATIVE

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55122781A (en) * 1979-01-24 1980-09-20 Warner Lambert Co Substitued pyrazolo*5*11b*quinazolinee9*4h**one compound
JPH08104675A (ja) 1991-12-20 1996-04-23 Schering Plough Corp フルニクシンの製造方法
WO2005077905A1 (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環４－オキソ－ピリミジン誘導体
WO2006085692A1 (ja) * 2005-02-14 2006-08-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の結晶

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261997A (en) * 1980-01-11 1981-04-14 Warner-Lambert Company 4-Alkyl-pyrazolo[5,1-b]-quinazolin-9(4H)-ones and anti-allergic compositions containing them
US4247555A (en) * 1980-01-11 1981-01-27 Warner-Lambert Company 4,9-Dihydro-9-oxo-N-1H-tetrazol-5-yl-pyrazolo[5,1-b]-quinazoline-2-carboxamides and antiallergic compositions and methods using them
US4261996A (en) * 1980-01-11 1981-04-14 Warner-Lambert Company Pyrazolo[5,1-b]quinazolin-9-(4H)-ones and anti-allergic pharmaceutical compositions containing them
SI2223922T1 (sl) * 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
US7220777B2 (en) * 2001-10-15 2007-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55122781A (en) * 1979-01-24 1980-09-20 Warner Lambert Co Substitued pyrazolo*5*11b*quinazolinee9*4h**one compound
JPH08104675A (ja) 1991-12-20 1996-04-23 Schering Plough Corp フルニクシンの製造方法
WO2005077905A1 (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環４－オキソ－ピリミジン誘導体
WO2006085692A1 (ja) * 2005-02-14 2006-08-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の結晶

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1903040A4 *
SINGH S.K. ET AL.: "Synthesis of 5-(trifluoromethyl)-5,8-didazafolic acid and 5-(trifluoromethyl)-5,8-dideazaisofolic acid", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 27, no. 7, 1990, pages 2101 - 2105, XP003002164 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8829041B2 (en) 2006-06-23 2014-09-09 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006266713A1 (en) 2007-01-11
JPWO2007004735A1 (ja) 2009-01-29
JP4240146B2 (ja) 2009-03-18
CA2614138A1 (en) 2007-01-11
EP1903040A4 (en) 2010-08-04
CN101351459A (zh) 2009-01-21
AU2006266713A8 (en) 2008-02-28
EP1903040A1 (en) 2008-03-26
US20090131664A1 (en) 2009-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008237749B2 (en) Process for the preparation of gefitinib
WO2007004735A1 (ja) ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の製造方法
WO2006132424A1 (ja) ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の製造方法
JP2010520251A (ja) Ｇｌｙｔ−１阻害剤の合成
WO2010078250A1 (en) Synthesis of (2-amino)-tetrahydrocarbazole-propanoic acid
JP5065020B2 (ja) レボフロキサシンまたはその水和物の製造方法
JP2019536746A (ja) フェニルアラニン類化合物の製造方法
EP1310486A1 (en) Process for producing 5-fluorooxyindole and for producing intermediate therefor
WO2020171073A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
KR101457453B1 (ko) 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
KR101686087B1 (ko) 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법
JP2008169204A (ja) （１ｒ，２ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法
WO2015012271A1 (ja) 複素環化合物の製造方法
JPH04169583A (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
JP4424728B2 (ja) 置換フェニルプロピオン酸誘導体の新規な安定結晶とその製法
JP4258658B2 (ja) アセチレン化合物の製造方法
JP4564135B2 (ja) 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶
JP2002512210A (ja) ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法
JP4507390B2 (ja) １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法
JP2022114189A (ja) ６－ハロゲノイソインドリノン誘導体の製造方法
US8703976B2 (en) Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
JPS58172389A (ja) １，２，５，６−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕−キノリン−４−オンの製造方法
WO2010082627A1 (ja) ２－ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法
CN111377867A (zh) 一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用
CN113372254A (zh) 一种3-氯-4-胺基n-苯基马来酰亚胺化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680024641.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007523452

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006780913

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2614138

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006266713

Country of ref document: AU

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 260/DELNP/2008

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006266713

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060704

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006266713

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11922479

Country of ref document: US