JPH08104675A - フルニクシンの製造方法 - Google Patents
フルニクシンの製造方法Info
- Publication number
- JPH08104675A JPH08104675A JP7263173A JP26317395A JPH08104675A JP H08104675 A JPH08104675 A JP H08104675A JP 7263173 A JP7263173 A JP 7263173A JP 26317395 A JP26317395 A JP 26317395A JP H08104675 A JPH08104675 A JP H08104675A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- mta
- methyl
- give
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Abstract
少ない工程でフルニクシンを合成する方法を提供する。 【解決手段】 新規な中間体を経由して2-メチル-3-ト
リフルオロメチルアニリン(MTA)を得、これから2-
[[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-フェニル]アミ
ノ]-3-ピリジンカルボン酸(フルニクシン)または、
薬剤上許容できるその塩へ変換することからなるフルニ
クシンの製造方法。
Description
フルニクシン(Flunixin)の製造方法に関す
る。
[[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-フェニル]アミノ]
-3-ピリジンカルボン酸(2-[[2-methyl-3-(trifluorome
thyl)-phenyl]amino]-3-pyridinecarboxylic acid)と
して知られ、特に非経口投与に適した効力の強い鎮痛薬
である。化合物2-メチル-3-トリフルオロメチルアニリ
ン(2-methyl-3-trifluoromethylaniline)(MTA)
は、フルニクシンを合成するうえで貴重な中間物質であ
るが、三つの異なる置換基がベンゼン環の1-,2-,及び3-
位という独特な部位に位置するため、合成が難しい。H
einz W.Gschwend and Walto
n Fuhrer,J.Org.Chem.,Vol.
44,(1979),pp.1133−1136は、n-
ブチルリチウムを用いて、2リチウム体を経るN-ピバロ
イルアニリン(N-pivaloylanilines)のオルト位に特異
な置換を教示する。J.M.Muchowski an
dM.Venuti,J.Org.Chem.,Vo
l.45,pp.4798ー4801は、tert-ブチル
リチウムを用いて、N-t-ブトキシカルボニル誘導体のオ
ルト位の機能性化を教示しており、このグループはN-ピ
バロイルグループよりもより除去されやすいことを示唆
している。英国特許出願第2194533号は、ジクロ
ロトリフルオロメチルトルエンからの、2-アミノ-6-ト
リフルオロメチルトルエン(つまり、2-アミノ-3-トリ
フルオロメチルアニリン)の合成法について述べてい
る。
同じくらい少ない、あるいはもっと少ない工程でフルニ
クシンやその中間物質であるMTAを合成する方法を提
供することである。好ましくない副生成物をほとんどあ
るいは全く生成することなく、簡単に都合良く窒素原子
のオルト位をメチル化できる新しい中間物質を提供でき
れば望ましいだろう。
らなるフルニクシンおよび薬剤上許容できるその塩の製
造方法を提供する: a)構造式(III)の化合物:
チル化して化合物(V):
の化合物の、第一の代替方法においては、化合物(V)
を還元剤と反応させて化合物(VI):
ル-3-トリフルオロメチルアニリン(MTA)を得る;
あるいは、Zがハロブロッキンググループである構造式
(V)の化合物の、第二の代替方法においては、化合物
(V)を酸で加水分解して化合物(VII):
て;次いで化合物(VII)を還元剤と反応させてMTA
を得る;あるいは、Zが水素である構造式(V)の化合
物の、第三の代替方法においては、化合物(VI)を反応
混合物から分離し、次いで化合物(VI)を酸で加水分解
してMTAを得る;あるいは、Zが水素である構造式
(V)の化合物の、第四の代替方法においては、反応混
合物を酸で加水分解し;次いで反応混合物からMTAを
分離する; c)上の工程b)の全ての方法で得られる2-メチル-3-
トリフルオロメチルアニリン(MTA)を、2-[[2-メチ
ル-3-(トリフルオロメチル)-フェニル]アミノ]-3-ピ
リジンカルボン酸(フルニクシン)または、薬剤上許容
できるその塩へ変換する。
第二の代替方法(それぞれ、ルートAとB)で合成され
るのがよく、最も好ましいのは第一の方法である。式中
のZがハロブロッキンググループである化合物(III)
をブチルリチウムおよびジメチル硫酸を用いてメチル化
するのもまた好ましい。
造方法にも関し、該方法は構造式(III):
アルキル−、あるいはアリールリチウム試薬およびメチ
ル化親電子物質を用いてメチル化して化合物(V)を得
ることからなる。Z1は塩素、アルキルリチウム試薬は
ブチルリチウム、そしてメチル化親電子物質はジメチル
硫酸であるのが好ましい。
オロメチルアニリン(MTA)の製造方法にも関するも
のであり、該方法方法は次の構造式:
からなる。
い中間物質にも関するものである:
る)。Zは塩素が好ましい。上述の中間物質はフルニク
シンとその薬剤上許容できる塩の製造に有用である。本
発明は、既存の他の方法と同じくらい少ないか、あるい
はさらに少ない工程でフルニクシンおよびその中間物質
であるMTAを製造できる長所がある。本発明はまた、
MTAを合成するための新しい中間物質を提供し、MT
Aを簡単で便利に製造できる長所を持つ。
は、次に図解してある。
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、等
のように、アルキル部分に1個から10個の炭素原子を
含むリチウム試薬を指す。このアルキルリチウムは、n-
ブチル,t-ブチル、またはsec-ブチルのようなブチルリ
チウムが好ましい。
ルのようなベンゼノイド環を含む、リチウム試薬を指
す。
素、フッ素を指す。
式CH3-XのXが、CH3OSO3 -(ジメチル硫酸)、
CH3SO3 -、CCl3SO3 -、CF3SO3 -、CH3-フェ
ニル-SO3 -、フェニル-SO3 -、I-(ヨウ化メチル)、
Br-(臭化メチル)、Cl-等の、アニオン脱離基である
試薬を指す。
は、ベンゼン環上のZ=Z1部分で、ベンゼン環のその
位置でのメチル化を防ぐが還元条件では水素原子に置換
される部分を指す。このようなハロブロッキンググルー
プは、塩素、臭素、ヨウ素、及びフッ素を含む。
ニリド化合物(V)は、ピバロイル化合物(III)に、ピ
バルアニリド(V)を得るのに効果的な条件下で、アル
キルリチウムあるいはアリールリチウムとメチル化親電
子物質を溶媒とともに反応させて製造する事ができる。
アルキルリチウム試薬あるいはアリールリチウム試薬
は、1モルの化合物(III)に対し過剰量から約2モル
の範囲で用いることができるが、約3モルから約2モル
のアルキルリチウム試薬あるいはアリールリチウム試薬
が好ましく、約2.2モルから約2.1モルのアルキルリ
チウム試薬あるいはアリールリチウム試薬がさらに好ま
しい。メチル化親電子物質は1モルの化合物(III)に
対し過剰量から約等モルの範囲で用いることができる
が、約2モルから約等モルのメチル化親電子物質が好ま
しく、約1.0モルから約1.1モルのメチル化親電子物
質がさらに好ましい。反応物質は、約−25℃から約0
℃の範囲の温度で反応を行えるが、約−25℃から約−
15℃がさらに好ましい。
-3-トリフルオロメチルピバルアニリドは、式中のZ=
Z1がハロブロッキンググループであるピバルアニリド
(V)を接触水素添加を用いて還元剤と反応させて、あ
るいはギ酸塩を触媒とともに用いて還元して製造するこ
とができる。接触水素添加を用いる場合、ハロブロッキ
ンググループと水素原子の置換は、木炭パラジウムのよ
うな水素添加触媒を用いてメタノールのようなC−1か
らC−8のアルコールの中で行われる。水素添加は、約
35℃、大気圧より高圧、約50ポンド圧(lbs pressur
e)で行うのが好ましい。HBr,HCl,HF,HIの
ような置換されたハロブロッキンググループのプロトン
酸を捕らえるために、酢酸ナトリウムのような補そく剤
(スカベンジャー)を用いる。スカベンジャーは1モル
のハロブロッキンググループに対し過剰量から約等モル
の範囲で用いることができるが、約1.2モルのスカベ
ンジャーが好ましい。もう一つの方法として、化合物
(VI)は、Journal of Organic C
hemistry、1977、42、3491で述べら
れたように、アルコール溶媒中でギ酸の塩を用いてピバ
ルアニリド(V)を還元して製造することができる。適
当な塩には、ギ酸のアンモニウム塩、ナトリウム塩、あ
るいはトリエチルアンモニウム塩が含まれる。ピバロイ
ル部分(すなわち-NHCOC(CH3)3)からアミノ
(すなわち-NH2)への加水分解を促進させるのに効果
的な条件下において化合物(VI)を適当な酸で加水分解
すると、化合物(VI)から2-メチル-3-トリフルオロメ
チルアニリン(MTA)が製造できる。適当な酸には、
硫酸、フッ化水素酸、塩酸、リン酸、ヨウ化水素酸そし
て臭化水素酸の様な無機酸が含まれ、臭化水素(hyd
rogen bromideまたはHBr)が好まし
い。この酸は1モルの化合物(VI)に対し過剰量から約
等モルの範囲で用いることができるが、約20モルから
約4モルの酸が好ましく、1モルの化合物(VI)に対し
約4モルから約7モルの酸であればさらに好ましい。反
応物質は約70℃から反応混合物の沸点までの範囲で反
応できるが、約90℃から150℃であれば好ましく、
約110℃から120℃であればさらに好ましい。
ンググループである化合物(VII)は、化合物(V)を濃
酸で加水分解することにより製造できる。そのような濃
酸には、メタンスルホン酸やパラトルエンスルホン酸を
含むアルキルスルホン酸やアリールスルホン酸のような
強い有機酸が含まれる。ほかの濃酸としては、塩酸、硫
酸やリン酸のような強い無機酸も含まれる。化合物(VI
I)は、経路Aで述べた還元条件を用いてMTAまで還
元できる。
(VI)は、好ましくない異性体である、2-メチル-5-ト
リフルオロメチルピバルアニリドをも含む反応混合物か
ら、トルエンや酢酸エチルまたはアセトンからの再結晶
のような分離工程を用いて単離される。化合物(VI)
は、経路Aで述べた方法により酸を用いてMTAへ加水
分解される。
ない異性体2-メチル-5-トリフルオロメチルピバルアニ
リドを含む反応混合物は経路Aで述べたように酸で加水
分解される。反応混合物からのMTAの回収には、分別
蒸留のような慣用的な回収方法が用いられる。
Aを用いて、米国特許第3,337,570号;第3,
839,344号、第3,891,761号で述べられ
ているような既存の方法によりフルニクシンが製造され
る。一般的にMTAは、p-トルエンスルホン酸のような
酸触媒の存在下で2-クロロニコチン酸と反応させ、次い
で水溶液を酸性化することにより2-[[2-メチル-3-(トリ
フルオロメチル)フェニル]アミノ]-3-ピリジンカルボン
酸(フルニクシン)を得る。フルニクシンのメグルミン
塩はイソプロパノールの様な適当な溶媒中でフルニクシ
ンとN-メチル-D-グルカミンを反応させ、沈殿生成物を
回収して製造することができる。
ミンの製造
(70.0g)をテトラヒドロフラン(210ml)に
溶かした溶液を、窒素ガスのもとで−25℃に冷却す
る。次に、n-ブチルリチウム(345ml,ヘキサン
中で1.6M,2.2等量)を−25℃にてゆっくりと
加える。加えた後、溶液を−15℃に温めて2時間−1
5℃に保温し、−25℃に冷却する。ジメチル硫酸(3
4.7g,1.1等量)を−20℃にてゆっくりと加え
る。混合物を10分間撹拌し、水140mlを加える。
この混合物を50℃に温めると、2層に分かれる。有機
層を、50℃の水35mlで3回洗い、蒸発させる。固
体残留物をトルエンから結晶化させると、6-クロロ-2-
メチル-3-トリフルオロメチルピバルアニリド(50.
4g,収率69%)を、融点(m.p.)160.5か
ら161℃の針状結晶として得る。
クロロ-2-メチル-3-トリフルオロメチルピバルアニリド
(32.0g)と酢酸ナトリウム(10.7g,1.2
等量)のメタノール(130ml)溶液に加える。この
混合物を、35℃、50p.s.i.(35,155kg/m
2)にて3時間水素添加させる。濾過して触媒を除き、
濾液を蒸発させる。残留物を100mlのトルエンと2
MNaOH水溶液50mlに加熱しながら溶かす。2層
に分かれたらトルエン層を水20mlで2回洗い、蒸発
させる。残留物をトルエンから再結晶させ、27gの2-
メチル-3-トリフルオロメチルピバルアニリド(収率9
5%)が、融点(m.p.)123.5から125℃の
針状結晶として生じる。
(10.0g)を、濃HBr(40ml,48%)の中
で3時間還流させて加水分解する。この混合物を20℃
に冷却し、氷水(40.0g)の中に注ぐ。濃NaOH
溶液でpHを9に調整し、30mlのCH2Cl2で2回
抽出する。CH2Cl2抽出液をK2CO3で乾燥し、蒸発
させて、2-メチル-3-トリフルオロメチル-アニリン(M
TA)(6.5g、収率96%)を得る。これは放置す
ると凝固するオイルである。
g,2.1モル)と2-クロロニコチン酸(158.0
g,1.0モル)を400mlの水に混合して、酸触媒
としてのp-トルエンスルホン酸(15.0g)一水化物
と共に100℃に24時間加熱する。水(255ml)
中の水酸化カリウム(約145g)を加え、pHは11
以上に保つ。反応混合物を水で1.2リットルに希釈し
た後、混合物を50℃に冷却し、pHを11に調整し、
7gの脱色木炭と15gの濾過助剤(filter a
id)で処理し、濾過して精製する。濾液は750ml
の水で希釈し、濃硫酸でpHを5.0に調整する。懸濁
液を10分間撹拌し、濾過して、粗製の沈殿2-[[2-メチ
ル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-3-ピリジ
ンカルボン酸(フルニクシン)を得る(収率83%)。
この化合物はメタノールで再結晶させ、水で洗うことで
さらに精製できる。
ノ]-3-ピリジンカルボン酸(296g,1.0モル)と
N-メチル-D-グルカミン(201.0g,1.03モ
ル)を2リットルの還流イソプロパノールに溶解させ
る。火から離して、30gの脱色漂白炭素と15gの濾
過助剤を混合物に加え、還流しながら15分加熱する。
濾過で不純物を除去した後、濾液を初めは45℃で、沈
殿が生成するまで撹拌し、その後15℃でさらに1時間
撹拌する。沈殿を濾取し、冷イソプロパノールで洗い、
70℃で乾燥することによりフルニクシンのメグルミン
塩を得る(収率95%)。
ド(150g)を濃HBr(48%、700ml)中で
7時間還流して加水分解する。pHを濃水酸化ナトリウ
ムで9に調整し、有機層を分取して水蒸気蒸留し、6-ク
ロロ-2-メチル-3-トリフルオロメチルアニリンを得る
(76.3g、71%)。これは放置すると凝固するオ
イルである。木炭触媒(2g)上のパラジウム(5%)
を、6-クロロ-2-メチル-3-トリフルオロメチルアニリン
(20g)と酢酸ナトリウム(9.4g,1.2等量)
をメタノール(100ml)に溶かした溶液に加える。
この混合物を、50psi,25℃にて5時間水素添加
する。濾過して触媒を除去し、濾液を蒸発させる。残留
物をメチルt-ブチルエーテル(60ml)と2M水酸化
ナトリウム溶液(20ml)に溶解させる。各層を分離
し、メチルt-ブチルエーテル層を水で洗い(10ml,
2回)、K2CO3で水分を除去し、蒸発させる。残留物
が2-メチル-3-トリフルオロメチルアニリン(MTA)
(15.8g,94%)であり、放置すると凝固する。
HF(40ml)に溶かした溶液を、窒素ガスのもとで
−10℃に冷却する。n-ブチルリチウム(58ml,
1.6Mヘキサン溶液、2.3等量)を−10℃にてゆ
っくりと加える。加えると溶液は濁るが、この混合物を
−2℃で2時間撹拌した後、−25℃に冷却する。ジメ
チル硫酸(7.2g,1.4等量)を−20℃にてゆっ
くりと加える。加えた後、この混合物を−20℃で10
分撹拌し、40mlの水と10mlの25%アンモニア
を加える。そして混合物を室温に温めると各層が分離す
る。有機層は20mlの水で洗い、K2CO3で水分を除
去し、蒸発させる。アセトンから再結晶すると5.6g
のオフホワイトの針状結晶を生じる。アセトンから2回
再結晶すると、2-メチル-3-トリフルオロメチルピバル
アニリド(4.6g,44%収量)が生じ、針状結晶で
融点は123−124℃である。本質的には同じ過程
で、実施例1で述べたようにHBrを用いると、2-メチ
ル-3-トリフルオロメチルピバルアニリドがMTAに加
水分解される。
含む実施例3の反応混合物は、例1で述べたようにHB
rで加水分解される。この反応混合物を減圧分留すると
MTAを得る。
したがって製造できる:
rerが述べたように、Zが水素またはハロブロッキン
ググループである式(I)のトリフルオロメチルアニリ
ン化合物を、塩基と溶媒の存在下でt-ブチル酸クロリド
またはt-ブチル酸無水物と接触させて、化合物(III)
を得る。適当な塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、トリエチルアミンが含まれる。適当な
溶媒には、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、トル
エンが含まれる。
ルピバルアニリド
g)を180mlのアセトンに溶かし、47.7gの炭
酸ナトリウム(1.5等量)を加える。塩化ピバロイル
(43.4g,1.2等量)をこの混合物に撹拌しなが
らゆっくりと加え、温度は30℃以下に冷却する。添加
後、混合物を室温で6時間撹拌する。減圧にしてアセト
ンを除去し、残留物を300mlの水と180mlのト
ルエンに溶解させる。この混合物を70℃で15分間加
熱し、各層を分離する。トルエン層は30mlの水で4
回洗い、減圧で留去して、放置すると凝固するオイルで
ある、82.4gの標題化合物(収率98%)を得る。
ニリド
量)と35.0gの炭酸ナトリウム(1.1等量)を1
50mlの酢酸エチルに溶解させた中へ、塩化ピバロイ
ル(40g,1.1等量)を、撹拌しながらゆっくりと
加える。この混合物の温度は30℃以下に冷却してお
く。添加後、混合物を室温で1時間撹拌する。さらに1
50mlの水を加えて、30分間55℃に加熱する。各
層が分離したら、有機層をK2CO3で水分を除去し、溶
媒を留去する。固体残留物をイソプロパノールから再結
晶すると、融点109.5−110℃、67.4gの標
題化合物(収率92%)の針状結晶を生じる。
Claims (1)
- 【請求項1】 以下の工程からなるフルニクシンおよび
薬剤上許容できるその塩の製造方法: a)構造式(III)の化合物: 【化1】 (式中のZは水素かハロブロックグループである)をメ
チル化して化合物(V): 【化2】 式中のZは上で規定したとおりである)を得る; b)Zがハロブロッキンググループである構造式(V)
の化合物の、第一の代替方法においては、化合物(V)
を還元剤と反応させて化合物(VI): 【化3】 を得て;次いで化合物(VI)を酸で加水分解して2-メチ
ル-3-トリフルオロメチルアニリン(MTA)を得る;
あるいは、 Zがハロブロッキンググループである構造式(V)の化
合物の、第二の代替方法においては、化合物(V)を酸
で加水分解して化合物(VII): 【化4】 (式中のZ1はハロブロッキンググループである)を得
て;次いで化合物(VII)を還元剤と反応させてMTA
を得る;あるいは、 Zが水素である構造式(V)の化合物の、第三の代替方
法においては、化合物(VI)を反応混合物から分離し、
次いで化合物(VI)を酸で加水分解してMTAを得る;
あるいは、 Zが水素である構造式(V)の化合物の、第四の代替方
法においては、反応混合物を酸で加水分解し;次いで反
応混合物からMTAを分離する; c)上の工程b)の全ての方法で得られる2-メチル-3-
トリフルオロメチルアニリン(MTA)を、2-[[2-メチ
ル-3-(トリフルオロメチル)-フェニル]アミノ]-3-ピ
リジンカルボン酸(フルニクシン)または、薬剤上許容
できるその塩へ変換する。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81218391A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
US812183 | 1991-12-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5511700A Division JP2535135B2 (ja) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | フルニクシンとその中間物質の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08104675A true JPH08104675A (ja) | 1996-04-23 |
JP2679963B2 JP2679963B2 (ja) | 1997-11-19 |
Family
ID=25208786
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5511700A Expired - Lifetime JP2535135B2 (ja) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | フルニクシンとその中間物質の製造方法 |
JP7263173A Expired - Lifetime JP2679963B2 (ja) | 1991-12-20 | 1995-10-11 | フルニクシンの製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5511700A Expired - Lifetime JP2535135B2 (ja) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | フルニクシンとその中間物質の製造方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5484931A (ja) |
EP (1) | EP0619809B1 (ja) |
JP (2) | JP2535135B2 (ja) |
KR (1) | KR100206629B1 (ja) |
AT (1) | ATE129701T1 (ja) |
AU (1) | AU659530B2 (ja) |
BG (1) | BG62137B1 (ja) |
CA (1) | CA2126210C (ja) |
CZ (2) | CZ289634B6 (ja) |
DE (1) | DE69205842T2 (ja) |
DK (1) | DK0619809T3 (ja) |
ES (1) | ES2079242T3 (ja) |
GR (1) | GR3018476T3 (ja) |
HK (1) | HK185796A (ja) |
HU (2) | HU217545B (ja) |
NZ (1) | NZ246433A (ja) |
PL (1) | PL175962B1 (ja) |
RU (1) | RU2081105C1 (ja) |
SK (1) | SK280074B6 (ja) |
WO (1) | WO1993013070A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007004735A1 (ja) | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 4(3h)-キナゾリノン誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE129701T1 (de) * | 1991-12-20 | 1995-11-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür. |
JP2698306B2 (ja) * | 1993-01-18 | 1998-01-19 | セントラル硝子株式会社 | 2−メチル−3−アミノベンゾトリフロライドの製造方法 |
FR2787445B1 (fr) * | 1998-12-17 | 2001-01-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees |
ES2384903T3 (es) * | 2007-12-14 | 2012-07-13 | Intervet International B.V. | Proceso para recuperar flunixina a partir de composiciones farmacéuticas |
US20110062039A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Prokop Marigale A | Cord Management System for Appliances |
CN102442944B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-01-01 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种氟尼辛的制备方法 |
CN103570558A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
CN104193674B (zh) * | 2014-08-27 | 2016-05-25 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 |
CN107260664A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-10-20 | 吉林省力畜达动物药业有限公司 | 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法 |
CN108586327B (zh) * | 2018-04-25 | 2020-07-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛的合成方法 |
CN108911989B (zh) * | 2018-08-15 | 2020-11-03 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
CN109206365B (zh) * | 2018-09-13 | 2019-11-26 | 龙岩台迈三略制药有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 |
CN112394130B (zh) * | 2020-12-02 | 2021-11-02 | 济南悟通生物科技有限公司 | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 |
CN113372264A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 宁夏常晟药业有限公司 | 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL123536C (ja) * | 1963-07-09 | |||
US3390172A (en) * | 1964-03-27 | 1968-06-25 | Parke Davis & Co | Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids |
CH501624A (de) * | 1965-10-23 | 1971-01-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren |
US3337570A (en) * | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
US3891761A (en) * | 1973-03-28 | 1975-06-24 | Schering Corp | N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain |
US3839344A (en) * | 1973-03-28 | 1974-10-01 | Schering Corp | N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid |
US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
US4172095A (en) * | 1977-06-10 | 1979-10-23 | Schering Corporation | Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof |
US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
US4302599A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-24 | Schering Corporation | Process for nitrating anilides |
DE3014122A1 (de) * | 1980-04-12 | 1981-10-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen |
JPS5813194A (ja) * | 1981-07-15 | 1983-01-25 | Fujitsu Denso Ltd | ファン停止検出回路 |
EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
FR2602766B1 (fr) * | 1986-08-13 | 1990-11-23 | Central Glass Co Ltd | Composes dichlorotrifluoromethylnitrotoluenes et procede de preparation d'aminotrifluoromethyltoluenes a partir de ces composes |
US4831193A (en) * | 1987-06-19 | 1989-05-16 | Schering Corporation | Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride |
ATE129701T1 (de) * | 1991-12-20 | 1995-11-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür. |
US5248781A (en) * | 1992-09-21 | 1993-09-28 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives |
-
1992
- 1992-12-16 AT AT93901398T patent/ATE129701T1/de active
- 1992-12-16 ES ES93901398T patent/ES2079242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 HU HU9700853A patent/HU217545B/hu unknown
- 1992-12-16 HU HU9401839A patent/HU213473B/hu unknown
- 1992-12-16 KR KR1019940702116A patent/KR100206629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 DE DE69205842T patent/DE69205842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 CA CA002126210A patent/CA2126210C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 JP JP5511700A patent/JP2535135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 WO PCT/US1992/010696 patent/WO1993013070A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 NZ NZ246433A patent/NZ246433A/en unknown
- 1992-12-16 RU RU9294035759A patent/RU2081105C1/ru active
- 1992-12-16 EP EP93901398A patent/EP0619809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 CZ CZ19941383A patent/CZ289634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 AU AU32757/93A patent/AU659530B2/en not_active Expired
- 1992-12-16 SK SK687-94A patent/SK280074B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 DK DK93901398.3T patent/DK0619809T3/da active
- 1992-12-16 PL PL92304146A patent/PL175962B1/pl unknown
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98817A patent/BG62137B1/bg unknown
- 1994-06-15 US US08/244,883 patent/US5484931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,152 patent/US5965735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-11 JP JP7263173A patent/JP2679963B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 GR GR950403614T patent/GR3018476T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185796A patent/HK185796A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-16 CZ CZ20003003A patent/CZ289831B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007004735A1 (ja) | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 4(3h)-キナゾリノン誘導体の製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2679963B2 (ja) | フルニクシンの製造方法 | |
JPH0134219B2 (ja) | ||
JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な3−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
JP2826646B2 (ja) | 3−置換−5−ハロゲノピリジン誘導体 | |
JP2001513108A (ja) | ニコチン酸の調製プロセス | |
JPS584699B2 (ja) | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 | |
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
BE858864A (fr) | Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation | |
JPH03130252A (ja) | 2―アミノ―5―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 | |
JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
JPH0576473B2 (ja) | ||
JPH0129793B2 (ja) | ||
HU193454B (en) | Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives | |
JPS62187467A (ja) | 4−アセチルイソキノリノン化合物の新規製造法 | |
FR2494696A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de steroides 3-amines et leurs sels | |
JPH02304066A (ja) | 4―ヒドロキシ―6―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法 | |
KR20070090937A (ko) | 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체 | |
HU226683B1 (en) | Intermediat product of fluoxetine and process for its production | |
JPH0687787A (ja) | 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 | |
JPS5835996B2 (ja) | 4−ベンゾイル−5−ヒドロキシピラゾ−ル系化合物の製造方法 | |
JPWO2002070482A1 (ja) | 光学活性n−アリール−1−アミノ−2−プロパノール誘導体の製造法 | |
JPH0584300B2 (ja) | ||
JPH0242826B2 (ja) | ||
WO1998041518A1 (fr) | Procede de preparation de 2h-1-benzopyranes | |
JP2000355589A (ja) | 3−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒドの取得方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070801 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080801 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080801 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090801 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100801 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110801 Year of fee payment: 14 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120801 Year of fee payment: 15 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130801 Year of fee payment: 16 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130801 Year of fee payment: 16 |