JP2001513108A - ニコチン酸の調製プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は構造式（ａ）を有するニコチンアミド化合物を酸性条件下で亜硝酸塩と反応させることにより調製される構造式（Ｉ）で表されるニコチン酸の改善された調製プロセスに関する。本発明のプロセスにおいて、該化合物中の基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水素及びハロゲン原子からなる群から独立に選択され、Ｒ⁴は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される。本プロセスを用いることにより、ニコチン酸化合物を向上された収率で得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ニコチン酸の調製プロセス 技術分野 本発明はニコチン酸及びニコチン酸誘導体の改善された調製プロセスに関する 。本プロセスでは亜硝酸塩を用いてニコチンアミドを酸またはエステルに変換す る。発明の背景 置換されたピリジンは、ナフチリジン抗菌物質を合成するための中間体として 有用である。２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸は、ナフチリジン抗菌 物質の合成における重要な中間体であるため、特に関心が持たれている。（例え ば、欧州特許出願公開１３２，８４５号、１６０，５７８号、１５３，５８０号 、及び米国特許４，８４０，９５４号、４，６４９，１４４号、４，６１６，０ １９号及びＣｈｕ，Ｄ．Ｔ．Ｗ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９、２３ ６３−２３６９（１９８６年）を参照。）これらの参考文献の幾つかはニコチン 酸の調製プロセスを開示している。しかし、それらのプロセスの多くは、生成物 の全体的な収率が低く、約５０〜６０％である。 欧州特許出願３３３ ０２０号は、ギ酸エチル、フルオロ酢酸エチル、及びシ アノアセトアミドといった安価な開始材料から始める２，６−ジクロロ−５−フ ルオロニコチン酸の調製プロセスを開示している。しかし、このプロセスでは、 副産物を取り除くために精製工程が必要である。また、このプロセスは、２，６ −ジヒドロキシ−３−シアノ−５−フルオロピリジンを２，６−ジクロロ−５− フルオロニコチン酸に変換する際の全体的な収率（４０％〜４５％）が低いとい う別の欠点も有している。 米国特許５，２０４，４７８号は、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン 酸及び塩化２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイルの調製を開示している 。そこで説明されているプロセスは、２，６−ジヒドロキシ−５−フルオロニコ チン酸エステルを塩化２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイルに変換する ものである。そのエステルは、オキシ塩化リンとリチウム試薬を用いて、ワンス テップで塩化２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイルに変換される。続い て、この物質を塩基性加水分解で変換し、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコ チン酸を得る。 ニコチン酸誘導体が高収率且つ高純度で得られるニコチン酸誘導体の調製方法 が得られれば有利であろう。 また、中間体化合物の精製工程を必要としないニコチン酸誘導体の調製方法を 得ることも有利であろう。発明の要約 本発明は以下の構造式（Ｉ）： で表される化合物の調製プロセスに関し、これらの化合物は、次の構造式： を有する化合物を酸性条件下で亜硝酸塩と反応させることにより調製される。こ こで、上記式の基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水素及びハロゲン原子からなる群から独立 に選択され、Ｒ⁴は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される 。発明の詳細な説明 驚くべきことに、酸の存在下で、亜硝酸塩を用いてニコチンアミドを高収率且 つ高純度でニコチン酸に変換できることが判明した。本明細書に記載されるプロ セスは、中間体または最終生成物の追加的な精製工程を必要としないニコチン酸 の有効な調製方法を提供する。本プロセスは、新規調製方法と安価な開始材料を 使用し、塩化メチレン溶媒を必要とせずに、生成物抽出のためのより有効な溶媒 を使用する。この方法により、従来の方法よりも高収率を達成することができる 。 構造式（Ｉ）： で表される化合物を調製する本プロセスは、次の構造式： を有する化合物を酸性条件下で亜硝酸塩と反応させるステップを含む。ここで、 上記式の基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水素及びハロ ゲン原子からなる群から独立に選択され、Ｒ⁴基は水素、低級アルキル及びアリ ールからなる群から選択される。 本発明を実行するのに有用な亜硝酸塩は、式ＭＮＯ₂［式中、Ｍはアルカリ金 属である］を有するアルカリ金属塩である。本発明に有用なアルカリ金属塩の非 制限的な例は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸リチウム、亜硝酸カリウム等の塩を包 含する。本明細書で使用する「アルキル」という用語は１個から６個の炭素原子 を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素ラジカルを意味しており、例えば、メ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イ ソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。好適には、Ｒ⁴ 基は水素、メチル、またはエチルである。 また、本明細書で用いる「アリール」という用語は、フェニル、ベンジル、ナ フチル等の炭素環式芳香族ラジカルを表している。 更に、本明細書で用いる「アルカリ金属」という用語は周期表ＩＡ族の金属を 表しており、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属を包含する。略号 以下に記載する反応図式や実施例の説明では略号を使用し、ジメチルスルホキ シドはＤＭＳＯと記し、１，２−ジクロロエタンはＤＣＥと記し、高速液体クロ マトグラフィーはＨＰＬＣと記し、メタノールはＭｅＯＨ、メチルｔｅｒｔ−ブ チルエーテルはＭＴＢＥと記し、五塩化リンはＰＣｌ₅と記し、およびオキシ塩 化リンはＰＯＣｌ₃と記す。合成法 本発明の化合物及びプロセスは以下に示す合成反応図式と関連させることによ り一層理解されよう。それらの反応図式は本発明の化合物を調製する方法を例示 している。反応図式中の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、以下で別に記載のない限り 、以上で定義したとおりである。 ニコチン酸Ｉは、式ＩＩを有するニトリルから開始し、それを式ＩＩＩのアミ ドに加水分解して調製する。そのアミドを酸性条件下で亜硝酸塩と反応させてニ コチン酸Ｉを得る。亜硝酸塩を使用することにより、ニコチンアミドＩＩＩや生 成物であるニコチン酸Ｉの精製を必要とせずに反応を実施することができ、時間 を節約できるだけでなく、収率を向上させることがで ききる。このことが以下の反応図式Ｉに示されている。 反応図式Ｉ 該ニコチン酸を調製するための好適な実施態様が反応図式にＩＩ示されている 。２，６−ジヒドロキシ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（１）を、本明細 書に参照により組み込まれている欧州特許出願３３３ ０２０号（ＥＰ ０２０ ）に記載されている方法に従って調製する。この文献は、ギ酸エチル、フルオロ 酢酸エチル、及びシアノアセトアミドから開始する２，６−ジヒドロキシ−３− シアノ−５−フルオロピリジンの調製法を記載している。初めにギ酸エチルとフ ルオロ酢酸エチルをナトリウムメトキシドの存在下で反応させ、次いで、シアノ アセトアミドを加えてジヒドロキシシアノピリジン（１）を得る。次に、２，６ −ジヒドロキシ−３−シアノ−５−フルオロピリジンを、オキシ塩化リン（ＰＯ Ｃｌ₃）と五塩化リン（ＰＣｌ₅）を用いて２，６−ジクロロ−３−シアノ−５− フル オロピリジン（２）に変換する。次いで、濃硫酸の存在下でそのシアノ化合物を 加熱することにより、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジンを ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（３）に加水分解する。そのア ミド（３）を水性酸性条件下で亜硝酸ナトリウムと反応させて２，６−ジクロロ −５−フルオロニコチン酸（４）を調製した。 反応図式ＩＩ 好適な実施態様の説明 本発明の化合物及びプロセスは、発明を例証する目的で以下に示した実施例と 関連付けることにより更に一層理解されるが、当該実施例は本発明の範囲を制限 するものではない。 本発明の化合物を合成するのに必要な試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ｃｏ．(Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ,ＷＩ,ＵＳＡ)；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）；Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ｃｏｒｐ．（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，ＮＹ，ＵＳＡ）；Ａｌｆａ Ａｅｓａ ｒ（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ ０１８３５−９９５３）；Ｅａｓｔｍａｎ Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １ ４６５２−３５１２）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．（ Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ ０３０８７−９９７７）；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ）（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ ０８９０１）；Ｐｆａｌｔ ｚ ａｎｄ Ｂａｕｅｒ（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＴ．０６７０８）等の数多く の商業的ソースから容易に入手することができる。商業的に入手でき ない化合物は、化学文献から既知の方法を用いて調製することができる。 実施例１ｂ及び１ｃで調製した化合物をＨＰＬＣで分析した。分析は、２８４ ｎｍでの可変波長ＵＶ検出器と３０ｃｍ×３．９ｍｍのＷａｔｅｒｓ μ−Ｂｏ ｎｄｐａｃｋ Ｃ−１８カラム、を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ装置で 実施した。移動相は、容量で６４％の０．５Ｍクエン酸溶液（９．６ｇ／Ｌ、Ｈ ＰＬＣグレード水）と容量で３６％のアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）であ った。流量は２ｍＬ／分であり、注入量は約１０−２０μＬであった。 実施例１２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（３）の調製 １ａ．２，６−ジヒドロキシ−５−フルオロ−３−シアノビリジン（１）の調製 ３００ガロン反応容器に３００Ｌのトルエンを入れ、窒素でブランケットし、 ３０．６ｋｇのナトリウムメトキシドを加えた。次いで６２．６ｋｇのギ酸エチ ルを加えた。温度を３０℃未満に維持した。この混合液に３０ｋｇのフルオロ酢 酸エチルを加えた。（フルオロ酢酸エチルは非常に毒性が高いため、フ ルオロ酢酸エチルを取り扱う際は万全の注意を払わなければならない。）ギ酸エ チル及びフルオロ酢酸エチルは計量しながら供給し、温度を約３０℃に維持した 。この反応混合液を３時間から５時間攪拌し、懸濁液を形成した。その懸濁液を ５〜１０℃に冷却し、７１．４ｋｇのシアノアセトアミドを加えた。これにより 濃厚な懸濁液が形成され、この懸濁液を約３００Ｌのメタノールで希釈し、室温 （約２０℃）にまで温め、更に１２〜１６時間攪拌した。その懸濁液に３５．６ Ｌの氷酢酸と２００Ｌの水を加えた。この懸濁液を遠心分離し、生成物を分離し た。その生成物を収集し、乾燥させた。標記化合物、Ｍ．Ｗ．１５４．１０は、 ＨＰＬＣで９５％の純度を有し、ｍ．ｐ．は１３５〜１４０℃であった。１ｂ． ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン（２）の調製 攪拌機、温度計、コンデンサー及び窒素ガス流入口を備えた１２リットル（Ｌ ）反応容器に２０００ｍＬのオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃）を添加した。その容 器を５〜１０℃に冷却し、温度を３０℃未満に保ちながら、５００ｇの乾燥２， ６−ジヒドロキシ−５−フルオロ−３−シアノピリジン（水分２．１％： 真空下で一晩１１５℃で乾燥させた）を少量ずつ加えた。その混合液を８０〜８ ５℃で６０分間加熱し、室温にまで冷却した。次いで、その混合液に２２００ｇ の五塩化リン（ＰＣｌ₅）を少量ずつ加えた。添加終了後、その混合液を１００ 〜１０４℃に加熱し、２４時間時に９３％の生成物を、また３０時間時に９５％ の生成物をＨＰＬＣでモニターした。約３０時間後に反応を停止させた。その混 合液を室温にまで冷却し、減圧下（温度３０〜６０℃）でＰＯＣｌ₃を除去した 。残留物に２．０Ｌの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を加え、その混合液を 氷浴中で５〜１０℃に冷却した。温度を４０℃未満に維持しながら５０００ｍＬ の蒸留水をその混合液にゆっくり加えた。水の添加後、その混合液を室温で１時 間攪拌した。１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）層を分離し、水性層をＤＣＥ（ ２×１０００ｍＬ）で抽出した。次いで、ＤＣＥ抽出液を合わせた。真空蒸留に よりＤＣＥを除去した。残留分の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノ ピリジン生成物を次のステップでそのまま使用する。１ｃ． ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（３）の調製 実施例１ｂで説明した２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン からアミドを調製した。該シアノピリジンを１２Ｌフラスコに入れ、氷浴中で５ 〜１０℃に冷却し、２３００ｍＬの濃硫酸を加えた。次いで、残留分ＤＣＥを室 温で真空下で除去した。ＤＣＥの除去後、混合液を６５〜７０℃で１〜２時間加 熱し、ＨＰＬＣでモニターした。約２時間後、その混合液を氷浴中で約１０℃に 冷却した。形成されたアミド生成物（３）を、単離または精製することなく、次 のステップでそのまま使用した。 実施例２２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（４）の調製 ５００ｍｌの蒸留水中における４００ｇの亜硝酸ナトリウムから調製した亜硝 酸ナトリウム（ＮａＮＯ₂）水溶液を、実施例１ｃから得られた酸性アミド反応 混合液の表面下に、温度を３５〜４０℃間に維持しながら、滴下して加えた。亜 硝酸ナトリウム溶液の添加終了時に向けて５０℃に及ぶ発熱が観察された。（こ の発熱は、硫酸の量を増やすことにより避けうる。）その反応混合液は濃厚にな り、充分な混合が必要であった。亜硝酸ナトリウム溶液の添加後、その反応混合 液を約１５分間攪 拌し、４５〜５０℃に温め、ＨＰＬＣでモニターした。約３時間後、その反応混 合液を０〜５℃に冷却し、温度を約３０℃未満に維持しながら、５０００ｍＬの 蒸留水をゆっくり加えた。その混合液を室温で６０分間攪拌した。２０００ｍＬ のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、混合液を室温で更に３ ０分間攪拌した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層をＭＴＢＥ（２×１０００ｍＬ） で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を蒸留水（１×５００ｍｌ）で洗浄した。その 合わせたＭＴＢＥ層を１０％の炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）と混合した。得ら れた混合液を室温で約３０分間攪拌し、水性層に酸性生成物を抽出した。水性層 を分離し、ＭＴＢＥ層を廃棄した。その水性層を１０〜１５℃に冷却し、約３１ ０ｍＬの濃ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化して固形生成物を沈殿させた。その生成物 を濾過し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。この固形物を真空下において窒素 をブリードしながら６５℃で２０時間乾燥させた。その乾燥重量は５１８．３ｇ であり、ＨＰＬＣによる純度（ｗ／ｗ）は９９．９％であった。２，６−ジヒド ロキシ−５−フルオロ−３−シアノピリジンを基準とする２，６−ジクロロ−５ −フルオロニコチン酸（４）の全体的な収率は７６％であった。 Ａｌｌｔｅｃｈ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ−１８、１５０×４．６ｍｍ カラムを使用して、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸生成物（４）を ＨＰＬＣで分析し標準試料と比較した。移動相は、容量で２５％のメタノール（ ＨＰＬＣグレード）と容量で７５％の０．０５ＭのＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液であった。 （この緩衝液は、ＩＬのＤ．Ｉ．水と５．０ｍＬのトリエチルアミン中における ６．８ｇのＫＨ₂ＰＯ₄から調製した。その緩衝液をリン酸でｐＨ２．５に酸性化 した。）流量は１．０ｍｌ／分であり、検出器の波長は２８４ｎｍであった。 比較実施例２２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（４）の調製 ２ｂ． ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン（２）の調製 ３００ガロン反応容器に３００ｋｇのオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃）を入れ、 冷却し、窒素でブランケットした。この冷却したＰＯＣｌ₃に、１８２ｋｇの五 塩化リン（ＰＣｌ₅）と３０ｋｇの乾燥２，６−ジヒドロキシ−５−フルオロ− ３−シアノピリジン（実施例１ａで調製したもの）を加えた。その混合物を２０ 〜２４時間加熱還流し、室温にまで冷却した。減圧下で ＰＯＣｌ₃を除去した。約４７３Ｌの塩化メチレンを加え、その混合液を氷浴中 で５〜１０℃に冷却した。その塩化メチレン／反応混合液を、外部冷却で温度を ０℃に維持しながら、約３６０ｋｇの氷水にゆっくり加えた。水への添加が終了 した後、その混合液を攪拌し、ＰＣｌ₅を分解した。塩化メチレン層を分離し、 乾燥させ、濾過した。塩化メチレンを蒸留により除去した。残留分の２，６−ジ クロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン生成物を次のステップでそのまま使 用する。２ｃ． ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（３）の調製 実施例２ｂで調製した２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン （２）残留分に１８５ｋｇの濃硫酸を添加することによりアミドを調製した。そ の混合液を約７５℃で１時間加熱した。その溶液を冷却し、３６０ｋｇの氷水に 加えた。形成された懸濁液をイソプロピルアルコール／クロロホルム（３０：７ ０）で抽出した。有機層を除去し、乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより標 記化合物を得た。２ｄ． ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（４）の調製 精製することなく、実施例２ｃで説明した２，６−ジクロロ−５−フルオロニ コチンアミド（３）から酸を直接調製した。ニコチンアミド（３）をフラスコに 入れ、３２７ｋｇの濃塩酸を加えた。得られた混合液を約２時間加熱還流した。 その反応混合液を氷浴中で冷却し、固形生成物を得た。２，６−ジヒドロキシ− ５−フルオロ−３−シアノピリジンを基準とする２，６−ジクロロ−５−フルオ ロニコチン酸（４）の全体的な収率は５５％であった。２ｅ． ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（４）の代替的な調製法 代替的に、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン（２）のワ ンステップ加水分解を以下のように達成することもできる：２８ｇのシアノピリ ジン（２）を２６ｍＬの濃硫酸が入ったフラスコに入れた。その混合液を約７５ ℃で約４５分間加熱した。この溶液を氷浴中で冷却し、１３０ｍＬの濃塩酸を滴 下しながら加えた。得られた混合液を約１時間加熱還流した。その混合液を室温 にまで冷却した後、氷浴中で冷却した。沈殿物を濾過することにより、６ｇの２ ，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸を得た。 本明細書及び実施例は例証的なものであり、本発明を制限するものではない。 本発明の精神及び範囲内で当業者は他の実施態様を想到し得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の式： を有する化合物の調製プロセスであって、該プロセスが、次の式： を有する化合物を酸性条件下で亜硝酸塩と反応させるステップを含み； 式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水素及びハロゲン原子からなる群から独立に選択され 、Ｒ⁴は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される、前記調製 プロセス。 ２． 該Ｒ⁴が水素または低級アルキルであることを特徴とする、請求項１に記 載の調製プロセス。 ３． 該Ｒ⁴が水素であることを特徴とする、請求項２に記載の 調製プロセス。 ４． 該Ｒ⁴がメチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される低級アル キルであることを特徴とする、請求項２に記載の調製プロセス。 ５． 該Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がハロゲン原子であることを特徴とする、請求項１に 記載の調製プロセス。 ６． 該ハロゲン原子が塩素、臭素及びフッ素からなる群から選択されることを 特徴とする、請求項５に記載の調製プロセス。 ７． 該Ｒ¹及びＲ²が塩素であり、該Ｒ³がフッ素であり、該Ｒ⁴が水素であるこ とを特徴とする、請求項１に記載の調製プロセス。 ８． 該亜硝酸塩がＩＡ族金属の塩であることを特徴とする、請求項１に記載の 調製プロセス。 ９． 該ＩＡ族金属がナトリウム、カリウム及びリチウムからなる群から選択さ れることを特徴とする、請求項１に記載の調製プロセス。 １０． 該ＩＡ族金属がナトリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の 調製プロセス。