KR100517007B1 - 니코틴산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 a의 니코틴산 아미드 화합물을 산성 조건하에 아질산염과 반응시켜 제조한 화학식 I의 니코틴산의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 a
본 발명의 방법에 있어서, 화합물 중의 R1, R2 및 R3 그룹은 독립적으로 수소 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 당해 방법은 니코틴산 화합물을 향상된 수율로 제공한다.

Description

니코틴산의 제조방법{Process for the preparation of nicotinic acids}
본 발명은 니코틴산 및 이의 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 당해 방법은 아질산염을 사용하여 니코틴산 아미드를 산 또는 에스테르로 전환시킨다.
치환된 피리딘은 나프티리딘 항균제를 합성하기 위한 중간체로서 유용하다. 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산은 나프티리딘 항균제의 합성에 중요한 중간체이기 때문에 특히 중요하다[참조: 유럽 공개특허공보 제132 845호, 제160 578호, 제153 580호 및 미국 특허 제4,840,954호, 제4,649,144호, 제4,616,019호 및 Chu, D. T. W., et al., J. Med. Chem., 29, 2363-2369(1986)]. 이러한 여러 가지 참고문헌에는 니코틴산을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 방법들 중의 대부분은 전반적으로 약 50 내지 60%의 낮은 수율로 생성물을 제공한다.
유럽 공개특허공보 제333 020호에는, 저렴한 출발 물질인 에틸 포르메이트, 에틸 플루오로아세테이트 및 시아노아세트아미드로부터 출발하여 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 방법에서는, 부산물을 제거하기 위해, 정제 과정이 필요하다. 또 다른 단점은 2,6-디하이드록시-3-시아노-5-플루오로피리딘을 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산으로 전환시키는 데 있어서 수율이 전반적으로 낮다(40 내지 45%)는 점이다.
미국 특허 제5,204,478호에는, 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산과 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드의 제조방법이 기재되어 있다. 기재되어 있는 공정은 2,6-디하이드록시-5-플루오로니코틴산 에스테르를 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드로 전환시킨다. 옥시염화인과 리튬 시약을 사용하여 에스테르를 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드로 1단계로 전환시킨다. 이어서, 이를 염기성 가수분해에 의해 전환시켜 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산을 수득한다.
니코틴산 유도체를 고수율과 고순도로 제공하는 니코틴산 유도체의 제조방법이 유리하다.
중간체 화합물을 정제할 필요가 없는 니코틴산 유도체의 제조방법이 유리한다.
발명의 요약
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이는 화학식 의 화합물을 산성 조건하에 아질산염과 반응시켜 제조한다.
R1, R2 및 R3 그룹은 독립적으로 수소 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
놀랍게도, 니코틴아미드를 산의 존재하에 아질산염을 사용하여 고수율과 고순도로 니코틴산으로 전환시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 기재되어 있는 공정은 중간체 또는 최종 생성물을 추가로 정제할 필요가 없는 니코틴산의 효율적인 제조방법을 제공한다. 이러한 공정은 신규한 제조방법, 저렴한 출발 물질 및 생성물을 추출하기 위한 보다 효율적인 용매를 사용하며, 메틸렌 클로라이드 용매가 필요 없다. 이러한 방법은 선행 방법보다 수율이 높다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 의 화합물을 산성 조건하에 아질산염과 반응시키는 단계를 포함한다.
화학식 I
R1, R2 및 R3 그룹은 독립적으로 수소 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 그룹은 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명을 수행하는 데 유용한 아질산염은 화학식 MNO2의 알칼리 금속염(여기서, M은 알칼리 금속이다)이다. 본 발명에서 유용한 알칼리 금속염의 비제한적인 예는 아질산나트륨, 아질산리튬, 아질산칼륨 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 바람직하게는, R4 그룹은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 용어 "아릴"은 페닐, 벤질, 나프틸 등의 카보사이클릭 방향족 라디칼이다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 용어 "알칼리 금속"은 주기율표의 IA족 금속이고, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 금속을 포함한다.
약어
반응식과 실시예의 상세한 설명에서 사용하는 약어는 다음과 같다: DMSO는 디메틸 설폭사이드이고, DCE는 1,2-디클로로에탄이며, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, MeOH는 메탄올이며, MTBE는 메틸 t-부틸 에테르이고, PCl5는 오염화인이며, POCl3은 옥시염화인이다.
합성방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 설명하는 다음의 합성 반응식과 관련하여 더 잘 이해될 것이다. R1, R2, R3 및 R4 그룹은 아래에서 달리 언급하지 않는다면 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 니코틴산은 화학식 II의 니트릴로부터 출발하여, 이를 화학식 III의 아미드로 되도록 가수분해시켜 제조한다. 아미드를 산성 조건하에 아질산염과 반응시켜 화학식 I의 니코틴산을 수득한다. 아질산염을 사용하면, 화학식 III의 니코틴아미드 또는 생성물인 화학식 I의 니코틴산을 정제할 필요 없이 반응을 수행할 수 있어, 시간이 절약되며, 수율이 향상된다. 이는 다음 반응식 I에 예시되어 있다.
니코틴산을 제조하는 바람직한 양태는 반응식 II에 예시되어 있다. 2,6-디하이드록시-3-시아노-5-플루오로피리딘(1)은 본 명세서에서 참고로 인용한 유럽 공개특허공보 제333 020호(EP 020)에 기재되어 있는 방법에 따라 제조한다. 당해 특허에는, 에틸 포르메이트, 에틸 플루오로아세테이트 및 시아노아세트아미드를 출발물질로 하여 2,6-디하이드록시-3-시아노-5-플루오로피리딘을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 에틸 포르메이트와 에틸 플루오로아세테이트를 나트륨 메톡사이드의 존재하에 초기에 반응시킨 다음, 시아노아세아세트아미드를 첨가하여 디하이드록시 시아노피리딘(1)을 수득한다. 2,6-디하이드록시-3-시아노-5-플루오로피리딘을 옥시염화인(POCl3)과 오염화인(PCl5)을 사용하여 2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘(2)으로 전환시킨다. 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘을 진한 황산의 존재하에 가열하여 당해 시아노 화합물을 2,6-디클로로-5-플루오로-니코틴아미드(3)로 가수분해시킨다. 당해 아미드(3)를 수성 산성 조건하에 아질산나트륨과 반응시켜 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(4)을 제조한다.
바람직한 양태의 설명
본 발명의 화합물 및 방법은 다음 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이고, 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이지 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 필요한 시약은 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., 미국 위스콘신주 밀워키), 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co., 미국 미조리주 세인트 루이스), 플루카 케미칼 코포레이션(Fluka Chemical Corp., 미국 뉴욕주 론콘코마), 알파 아에사(Alfa Aesar, 미국 매사추세츠주 01835-9953 워드 힐), 이스트맨 케미칼 캄파니(Eastman Chemical Company, 미국 뉴욕주 14652-3512 로체스터), 랑카스터 신세시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis Inc., 미국 뉴 햄프셔주 03087-9977 윈드함), 스펙트럼 케미칼 매뉴팩처링 코포레이션(Spectrum Chemical Manufacturing Corp., 얀센 케미칼)(미국 뉴 저지주 08901 뉴 브런스윅) 및 플라쯔 앤드 바우어(Pfaltz and Bauer, 미국 코네티컷주 06708 워터버리) 등의 다수의 상업적 공급원으로부터 용이하게 구입할 수 있다. 상업적으로 구입 가능하지 않은 화합물은 화학 문헌에 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 1b와 실시예 1c에서 제조한 화합물을 HPLC로 분석한다. 분석은 284nm에서 가변 파장 UV 검출기와 30cm×3.9mm의 워터스(Waters)사 μ-본드팩 C-18 칼럼을 사용하여 시마쯔(Shimadzu) HPLC 장치에서 수행한다. 이동상은 64용적%의 0.5M 시트르산 용액(9.6g/L, HPLC 등급 물)과 36용적%의 아세토니트릴(HPLC 등급)이다. 유속은 2mL/min이고, 주입 용적은 약 10 내지 20μL이다.
실시예 1
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(3)의 제조방법
1a. 2,6-디하이드록시-5-플루오로-3-시아노피리딘(1)의 제조방법
300갤런의 반응 용기를 톨루엔 300L로 충전시키고, 질소를 사용하여 밀봉한 다음, 나트륨 메톡사이드를 30.6kg 첨가한다. 이어서, 에틸 포르메이트를 62.6kg 첨가한다. 온도는 30℃ 이하로 유지한다. 에틸 플루오로아세테이트 30kg을 혼합물에 첨가한다. (에틸 플루오로아세테이트를 사용하여 작업하는 경우, 극도로 조심해야한다. 에틸 플루오로아세테이트는 매우 독성이다). 에틸 포르메이트와 에틸 플루오로아세테이트를 계량하여 약 30℃에서 온도를 유지한다. 반응 혼합물을 3 내지 5시간 동안 교반하면 현탁액이 형성된다. 현탁액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 시아노아세트아미드를 71.4kg 첨가한다. 이로써 농후한 현탁액이 형성되고, 이를 약 300L의 메탄올로 희석시킨 다음, 실온(약 20℃)으로 가온시키고, 12 내지 16시간 동안 추가로 교반한다. 빙초산 35.6L와 물 200L를 현탁액에 첨가한다. 현탁액을 원심분리하여 생성물을 분리시킨다. 생성물을 수거하고, 건조시킨다. 표제 화합물(분자량 154.10)은 HPLC에 의한 순도가 95%이며, 융점이 135 내지 140℃이다.
1b. 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘(2)의 제조방법
기계 교반기, 온도계, 콘덴서 및 질소 도입구를 갖춘 12L들이 반응 용기에 옥시염화인(POCl3) 2000mL를 첨가한다. 용기를 5 내지 10℃로 냉각시키고, 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 무수 2,6-디하이드록시-5-플루오로-3-시아노피리딘(수분 2.1%, 115℃에서 진공하에 밤새 건조) 500g을 소량씩 나누어 첨가한다. 상기 혼합물을 80 내지 85℃에서 60분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 오염화인(PCl5) 2200g을 혼합물에 소량씩 나누어 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 100 내지 104℃로 가열하고, 24시간째에 93% 생성물을, 30시간째에 95% 생성물을 HPLC로 모니터링한다. 약 30시간 후, 반응을 멈춘다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, POCl3를 감압(30 내지 60℃의 온도)하에 제거한다. 1,2-디클로로에탄(DCE) 2.0L를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 빙욕 속에서 5 내지 10℃로 냉각시킨다. 증류수 5000mL를 40℃ 이하의 온도를 유지하면서 혼합물에 서서히 첨가한다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 1,2-디클로로에탄(DCE) 층을 분리시키고, 수성 층을 DCE(2×1000mL)를 사용하여 추출한다. DCE 추출물을 합한다. DCE를 진공 증류시켜 제거한다. 잔류물인 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘 생성물을 동일 반응계 내에서 후속 단계에 사용한다.
1c. 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(3)의 제조방법
실시예 1b에 기재되어 있는 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘으로부터 아미드를 제조한다. 시아노피리딘을 12L들이 플라스크에 넣고, 빙욕 속에서 5 내지 10℃로 냉각시킨 다음, 진한 황산 2300mL를 첨가한다. 이어서, 잔류물 DCE를 진공하에 실온에서 제거한다. DCE를 제거한 후, 혼합물을 65 내지 70℃에서 1 내지 2시간 동안 가열하여, HPLC로 모니터링한다. 약 2시간 후, 혼합물을 빙욕 속에서 약 10℃로 냉각시킨다. 형성된 아미드 생성물(3)을 분리나 정제없이 다음 단계에 직접 사용한다.
실시예 2
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(4)의 제조방법
증류수 500mL 중의 아질산나트륨 400g으로부터 제조한 아질산나트륨(NaNO2) 수용액을 35 내지 40℃의 온도를 유지하면서 실시예 1c로부터의 산성 아미드 반응 혼합물의 표면 아래에 적가한다. 아질산나트륨 용액의 첨가 말기에 최대 50℃의 발열이 관찰된다. (발열은 황산의 양을 증가시킴으로써 피할 수 있다). 반응 혼합물이 농후해지므로, 충분한 혼합이 필요하다. 아질산나트륨 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 15분 동안 교반하고, 45 내지 50℃로 가온시킨 다음, HPLC로 모니터링한다. 약 3시간 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 약 30℃ 이하로 온도를 유지하면서 증류수 5000mL를 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 2000mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반한다. MTBE 층을 분리시키고, MTBE(2×1000mL)를 사용하여 수성 층을 추출한다. 합한 MTBE 층을 증류수(1×500mL)를 사용하여 세척한다. 합한 MTBE 층을 10% 탄산나트륨 수용액(2L)과 함께 혼합한다. 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하여 산 생성물을 수성 층으로 추출한다. 수성 층을 분리시키고, MTBE 층을 버린다. 수성 층을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 진한 HCl 약 310mL를 사용하여 pH 2 미만으로 산성화시켜 고체 생성물을 침전시킨다. 생성물을 여과하고, 물(2×500mL)을 사용하여 세척한다. 이러한 고체를 진공하에 65℃에서 건조시키고, 20시간 동안 질소를 흘려준다. 무수 중량은 518.3g이고, HPLC에 의한 순도는 99.9%(w/w)이다. 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(4)의 전체 수율은, 2,6-디하이드록시-5-플루오로-3-시아노피리딘을 기준으로 하여, 76%이다.
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 생성물(4)을 HPLC로 분석하고, 150×4.6mm의 올텍 하이퍼실(Alltech Hypersil) BDS C-18 칼럼을 사용하여 진정 샘플과 비교한다. 이동상은 25용적%의 메탄올(HPLC 등급)과 75용적%의 0.05M KH2PO4 완충액이다. (완충액은 탈이온수 1L와 트리에틸아민 5.0mL 중의 KH2PO4 6.8g으로부터 제조한다. 인산을 사용하여 완충액을 pH 2.5로 산성화시킨다). 유속은 1.0mL/min이고, 검출 파장은 284nm이다.
비교실시예 2
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(4)의 제조방법
2b. 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘(2)의 제조방법
300갤런의 반응 용기를 300kg의 옥시염화인(POCl3)으로 충전시키고, 냉각시킨 다음, 질소를 사용하여 밀봉한다. 오염화인(PCl5) 182kg과 (실시예 1a에서 제조한) 무수 2,6-디하이드록시-5-플루오로-3-시아노피리딘 30kg을 냉각된 POCl3에 첨가한다. 혼합물을 환류하에 20 내지 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. POCl3를 감압하에 제거한다. 메틸렌 클로라이드 약 473L를 첨가하고, 혼합물을 빙욕 속에서 5 내지 10℃로 냉각시킨다. 외부 냉각으로 온도를 0℃로 유지하면서 메틸렌 클로라이드/반응 혼합물을 빙수 약 360kg에 서서히 첨가한다. 물에 첨가한 후, 혼합물을 교반하여 PCl5를 분해시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리시키고, 건조시킨 다음, 여과한다. 메틸렌 클로라이드를 증류시켜 제거한다. 잔류물인 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘 생성물을 동일 반응계 내에서 후속 단계에 사용한다.
2c. 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(3)
진한 황산 185kg을 실시예 2b에서 제조한 2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘(2) 잔류물에 첨가하여 아미드를 제조한다. 혼합물을 약 75℃에서 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 빙수를 360kg 첨가한다. 형성된 현탁액을 이소프로필 알콜/클로로포름(30:70)을 사용하여 추출한다. 유기 층을 제거하고, 건조시킨다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
2d. 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(4)의 제조방법
실시예 2c에 기재되어 있는 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(3)로부터 정제하지 않고 직접 산을 제조한다. 니코틴아미드(3)를 플라스크 속에 넣고, 진한 염산을 327kg 첨가한다. 혼합물을 환류하에 약 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시켜 고체 생성물을 수득한다. 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(4)의 전체 수율은, 2,6-디하이드록시-5-플루오로-3-시아노피리딘을 기준으로 하여, 55%이다.
2e. 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(4)의 또 다른 제조방법
또한, 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘(2)의 1단계 가수분해는 다음과 같이 수행할 수 있다: 시아노피리딘(2) 28g을 진한 황산을 26mL 함유하는 플라스크에 첨가한다. 혼합물을 약 75℃에서 약 45분 동안 가열한다. 용액을 빙욕 속에서 냉각시키고, 진한 염산을 130mL 적가한다. 혼합물을 환류하에 약 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙욕 속에서 냉각시킨다. 침전물을 여과하여 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산을 6g 수득한다.
명세서와 실시예는 예시하기 위한 것이지 본 발명을 제한하기 위한 것은 아님을 이해해야 하여 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 취지 및 범주내에 있는 기타 양태를 연상할 수 있을 것이다.

Claims (10)

  1. 화학식 의 화합물(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 산성 조건하에 아질산염과 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 수소이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 할로겐 원자인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 할로겐 원자가 염소, 브롬 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 염소이고, R3이 불소인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 아질산염이 IA족 금속의 염인 방법.
  9. 제1항에 있어서, IA족 금속이 나트륨, 칼륨 및 리튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, IA족 금속이 나트륨인 방법.
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