CN112394130B - 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 - Google Patents
2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，取2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺合成工艺中重结晶纯化2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺产品产生的母液作为原料，将原料进行浓缩、再析晶，将再析晶后的母液进行蒸馏，将蒸馏后的剩余液体进行再次重结晶，向再次重结晶后的晶体加入溶剂制成待测样品溶液，采用气相色谱‑质谱联用的方法对待测样品溶液进行分析，气相色谱‑质谱联用的方法中的气相色谱柱为极性气相色谱柱。本发明能够对2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺工艺中未知杂质进行定性分析，为生产工艺的改善和产品品质的测定提供了技术基础。
Description
技术领域
本发明涉及2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺，具体涉及2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2-甲基-3-三氟甲基苯胺的收率很高，生成杂质的量是非常少的。但即便如此，在整个工艺过程中仍不可避免的有副产物的生成，而考虑到副产物的量很少对于副产物的富集一直都存在很大的难度，对于其定性也就更难，从而难以对2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成工艺进行质量控制。至今也未见从2-甲基-3- 三氟甲基苯胺中分离杂质并进行定性的报道。现有的气相色谱分析方法仅能知道未知物的保留时间，在不了解物质结构的情况下，无法准确定性副产物杂质。
气相色谱-质谱联用能够对未知化合物定性，但是发明人研究发现，在2- 甲基-3-三氟甲基苯胺产品中杂质的量非常小，难以采用气相色谱-质谱联用的方法直接对2-甲基-3-三氟甲基苯胺产品中杂质进行分析。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，能够对2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中未知杂质进行分析。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，取2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中重结晶纯化2-甲基-3-三氟甲基苯胺产品产生的母液作为原料，将原料进行浓缩、再析晶，将再析晶后的母液进行蒸馏，将蒸馏后的剩余液体进行再次重结晶，向再次重结晶后的晶体加入溶剂制成待测样品溶液，采用气相色谱-质谱联用的方法对待测样品溶液进行分析，气相色谱- 质谱联用的方法中的气相色谱柱为极性气相色谱柱。
本发明利用合成工艺中产品重结晶工序的母液作为原料进行处理，再通过浓缩再析晶、蒸馏的方式能够对2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中产生的杂质进行富集，然后采用气相色谱-质谱联用的方法对富集后的杂质进行检测，从而能够对2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中产生的未知杂质进行分析。
其中采用极性气相色谱柱能够降低检测限及误差，同时谱图更易处理，从而更好的对杂质进行分析。
由于上述分析方法能够对合成工艺中的未知杂质进行分析，因而指导2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺各工序的参数及操作步骤的改进，因而本发明的另一方面，一种上述分析方法在改进2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明定性2-甲基-3-三氟甲基苯胺工艺中未知杂质化学结构的方法简便、准确、可靠。采用通用性极性气相色谱柱，采用质谱检测器分析检测杂质的谱峰信息并判别杂质所含成分。该方法分析速度快、检测限低、误差小且谱图峰型尖锐、对称性好。可作为2-甲基-3-三氟甲基苯胺产品工艺中未知杂质的定性检测手段，为生产工艺的改善和产品品质的测定提供了技术基础。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1的样品色谱图；
图2为本发明实施例1的样品质谱图，A为检测获得的图谱(保留时间:15.130 原始模式:单个15.130基峰:175.05背景模式:15.175)，B为质谱谱库中的图谱(谱库:NISTI14s.lib SI:78分子式:C8H8F3N CAS:3300-51-4摩尔质量:175组分名称：Benzenemethanamine，4-(trifluoromethyl)-$$Benzylamine)；
图3为本发明实施例1的标准品色谱图；
图4为本发明实施例1的标准品质谱图，A为检测获得的图谱(保留时间:15.140原始模式:单个15.140基峰:175.05背景模式:15.100)，B为质谱谱库中的图谱(谱库:NISTI14s.lib SI:79分子式:C8H8F3N CAS:3300-51-4 摩尔质量:175组分名称：Benzenemethanamine，
4-(trifluoromethyl)-$$Benzylamine)。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺产生产品中杂质量极小，难以对其中的杂质进行分析，本发明提出了2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，取2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中重结晶纯化2-甲基-3- 三氟甲基苯胺产品产生的母液作为原料，将原料进行浓缩、再析晶，将再析晶后的母液进行蒸馏，将蒸馏后的剩余液体进行再次重结晶，向再次重结晶后的晶体加入溶剂制成待测样品溶液，采用气相色谱-质谱联用的方法对待测样品溶液进行分析，气相色谱-质谱联用的方法中的气相色谱柱为极性气相色谱柱。
本发明利用合成工艺中产品重结晶工序的母液作为原料进行处理，再通过浓缩再析晶、蒸馏的方式能够对2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中产生的杂质进行富集，然后采用气相色谱-质谱联用的方法对富集后的杂质进行检测，从而能够对2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中产生的未知杂质进行分析。
该实施方式的一些实施例中，待测样品溶液具体制备过程为：将原料加热浓缩，使体积减少55～65％，降温进行再析晶，将再析晶后的母液蒸馏，使体积减少88～92％，对蒸馏后的剩余液体降温进行再次重结晶，向再次重结晶后的晶体加入溶剂制成待测样品溶液。
在一种或多种实施例中，加热浓缩的温度为75～85℃。加热浓缩后再析晶的温度为-1～1℃，时间为1.5～2.5h。
在一种或多种实施例中，蒸馏的温度为75～85℃。蒸馏后再次重结晶的温度为-1～1℃，时间为1.5～2.5h。
在一种或多种实施例中，对再次重结晶获得的晶体进行淋洗、干燥，然后加入溶剂制成待测样品溶液。
该实施方式的一些实施例中，制成待测样品溶液的溶剂为乙腈或甲醇。
该实施方式的一些实施例中，采用气相色谱-质谱联用的方法分析的过程为：先采用气相色谱-质谱联用的方法对待测样品溶液进行检测获得杂质的质谱碎片及质谱信号，通过质谱碎片及质谱信号解析杂质的化学结构；取解析后的化学结构杂质的标准品进行气相色谱-质谱联用检测，获得标准品的质谱碎片及质谱信号，将标准品的质谱碎片及质谱信号与杂质的质谱碎片及质谱信号进行比对确认。
在一种或多种实施例中，对待测样品溶液检测的气相色谱-质谱联用的检测条件与对标准品检测的气相色谱-质谱联用的检测条件相同。
该实施方式的一些实施例中，气相色谱的升温程序为：65～75℃保持 2.9～3.1min，以9～11℃/min的速率升至215～225℃保持14.9～15.1min。
该实施方式的一些实施例中，气相色谱中，进样口温度为245～255℃。
该实施方式的一些实施例中，气相色谱中，柱流量为0.54～0.56mL/min。
该实施方式的一些实施例中，气相色谱中，分流比为30:0.9～1.1。
该实施方式的一些实施例中，气相色谱中，进样体积为0.9～1.1μL。
该实施方式的一些实施例中，气相色谱中，载气为氦气。
该实施方式的一些实施例中，气相色谱柱为PEG-20M，柱长30±0.3m，内径0.32±0.01mm，膜厚0.5±0.01μm。
该实施方式的一些实施例中，质谱中，离子源为65～75eV，离子源温度为 190～210℃。
该实施方式的一些实施例中，质谱中，溶剂切割时间为4.5～5.5min。
该实施方式的一些实施例中，质谱中，质荷 比扫描范围为25～500。
该实施方式的一些实施例中，气相色谱与质谱的接口温度为245～255℃。
本发明的另一种实施方式，提供了一种上述分析方法在改进2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中未知杂质的分析方法，包括以下步骤：
(1)取1000mL产品重结晶后的母液过滤，80℃浓缩母液至400mL，冷却降温至0℃析晶2h，抽滤；取二次析晶后母液300mL，80℃蒸馏至30mL，冷却降温至0℃析晶2h，抽滤，滤饼冷甲醇淋洗，将滤饼室温干燥12h得固体200mg，用甲醇将样品稀释至10mg/mL。
(2)使用气相色谱-质谱联用仪测试所述待测样品溶液：
气相色谱-质谱联用仪为：SHIMADZU GC/MS-QP2010SE气相色谱-质谱联用仪。
气相色谱柱：极性柱PEG-20M，柱长30m，内径0.32mm，膜厚0.5μm。
气相参数：进样口温度：250℃；柱温箱升温程序：70℃保持3min，10℃ /min升至220℃保持15min；柱流量：0.55mL/min；分流比：30/1；载气：氦气；进样体积：1.0μL。
质谱参数：离子源：70eV；离子源温度：200℃；GC与MS的接口温度： 250℃；溶剂切割时间：5.0min；质荷 比扫描范围：25～500。
(3)气质联用法定性分析所述待测样品溶液的杂质成分，推测出杂质为3- 氨基-4-甲基-三氟甲苯(谱库中未包含3-氨基-4-甲基-三氟甲苯谱图)；见图1～2 及表1。
表1样品色谱峰表
(4)根据步骤(3)中确定的杂质结构，将该杂质标准品稀释成标准品待测液，根据检测结果验证标准品是否为步骤(3)中解析得出的杂质。检测参数如下：
仪器：SHIMADZU GC/MS-QP2010SE气相色谱-质谱联用仪。
气相色谱柱：极性柱PEG-20M，柱长30m，内径0.32mm，膜厚0.5μm；
气相参数：进样口温度：250℃；柱温箱升温程序：70℃保持3min，10℃/min升至220℃保持15min；柱流量：0.55mL/min；分流比：30/1；载气：氦气；进样体积：1.0μL；
质谱参数：离子源：70eV；离子源温度：200℃；GC与MS的接口温度： 250℃；溶剂切割时间：5.0min；质荷 比扫描范围：25～500。
检测结果如3～4及表2所示。
表2标准品色谱峰表
| 峰号 | 保留时间 | I.Time | F.Time | 峰高 | 峰高％ | 峰面积 | 峰面积％ |
| 1 | 15.159 | 14.885 | 15.620 | 7523613 | 100.00 | 57929005 | 100.00 |
| 7523613 | 100.00 | 57929005 | 100.00 |
利用气质联用法定性2-甲基-3-三氟甲基苯胺工艺中未知杂质的分析方法步骤(3)中通过物质谱碎片离子信号和谱库检索结果解析未知杂质的化学结构。通过标准物的碎片以及信号进行确认。
结果如图1～4所示。图1和图3中样品和标准物RT一致；图2A和图4A样品和标准物都有175分子离子峰、都有156、127、106、77特征碎片峰，因此二者是同一个物质。
经过试验表明，本实施例的方法可以对0.02mg/mL杂质定性。
实施例2
取1000mL产品重结晶后的母液过滤，80℃浓缩母液至400mL，冷却降温至0℃析晶2h，抽滤；取二次析晶后母液300mL，80℃蒸馏至30mL，冷却降温至0℃析晶2h，抽滤，滤饼冷乙腈淋洗，将滤饼室温干燥12h得固体200mg，用乙腈将样品稀释至10mg/mL。
其他步骤与实施例1相同。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，其特征是，取2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中重结晶纯化2-甲基-3-三氟甲基苯胺产品产生的母液作为原料，将原料进行浓缩、再析晶，将再析晶后的母液进行蒸馏，将蒸馏后的剩余液体进行再次重结晶，向再次重结晶后的晶体加入溶剂制成待测样品溶液，采用气相色谱-质谱联用的方法对待测样品溶液进行分析，气相色谱-质谱联用的方法中的气相色谱柱为极性气相色谱柱，所述极性气相色谱柱为PEG-20M，柱长30±0.3m，内径0.32±0.01mm，膜厚0.5±0.01μm；
气相色谱的升温程序为：65～75℃保持2.9～3.1min，以9～11℃/min的速率升至215～225℃保持14.9～15.1min。
2.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，其特征是，制成待测样品溶液的溶剂为乙腈或甲醇。
3.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，其特征是，采用气相色谱-质谱联用的方法分析的过程为：先采用气相色谱-质谱联用的方法对待测样品溶液进行检测获得杂质的质谱碎片及质谱信号，通过质谱碎片及质谱信号解析杂质的化学结构；取解析后的化学结构杂质的标准品进行气相色谱-质谱联用检测，获得标准品的质谱碎片及质谱信号，将标准品的质谱碎片及质谱信号与杂质的质谱碎片及质谱信号进行比对确认。
4.如权利要求3所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，其特征是，对待测样品溶液检测的气相色谱-质谱联用的检测条件与对标准品检测的气相色谱-质谱联用的检测条件相同。
5.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，其特征是，气相色谱中，进样口温度为245～255℃；
或，气相色谱中，柱流量为0.54～0.56mL/min；
或，气相色谱中，载气为氦气。
6.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，其特征是，气相色谱中，分流比为30:0.9～1.1；
或，气相色谱中，进样体积为0.9～1.1μL。
7.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，其特征是，质谱中，离子源为65～75eV，离子源温度为190～210℃；
或，质谱中，溶剂切割时间为4.5～5.5min；
或，质谱中，质荷 比扫描范围为25～500。
8.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法，其特征是，气相色谱与质谱的接口温度为245～255℃。
9.一种权利要求1～8任一所述的分析方法在改进2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中的应用。
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Effective date of registration: 20210811 Address after: 13 / F, building 2, Jinan pharmaceutical Valley R & D platform area, Gangxing Third Road, comprehensive bonded zone, high tech Zone, Jinan City, Shandong Province, 250013 Applicant after: JINAN ENLIGHTEN BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant after: DONGYING YAOKANG MEDICINE TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 13 / F, building 2, Jinan pharmaceutical Valley R & D platform area, Gangxing Third Road, comprehensive bonded zone, high tech Zone, Jinan City, Shandong Province, 250013 Applicant before: JINAN ENLIGHTEN BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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