CN117761193A - 一种瑞马唑仑中间体的分析检测方法 - Google Patents
一种瑞马唑仑中间体的分析检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117761193A CN117761193A CN202311783993.XA CN202311783993A CN117761193A CN 117761193 A CN117761193 A CN 117761193A CN 202311783993 A CN202311783993 A CN 202311783993A CN 117761193 A CN117761193 A CN 117761193A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- reaction
- solution
- mobile phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 168
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims abstract description 16
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 91
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XTOQMDCHFVDCCL-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro(morpholin-4-yl)phosphoryl]morpholine Chemical compound C1COCCN1P(=O)(Cl)N1CCOCC1 XTOQMDCHFVDCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical group [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 29
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 12
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 3
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 2
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006012 monoammonium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-hydroxy-propylamino Chemical group 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- CYHWMBVXXDIZNZ-KRWDZBQOSA-N methyl 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-pyridin-2-yl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoate Chemical compound N([C@H](C1=NC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=C11)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 CYHWMBVXXDIZNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229950004245 remimazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明公开了一种瑞马唑仑中间体的分析检测方法。具体地，本发明提供了一种如式A所示化合物的分析检测方法，其包含如下步骤，采用高效液相色谱法对包含如式A所示化合物待测品进行检测；色谱条件包括：色谱柱为C18色谱柱；流动相A为磷酸‑水溶液；流动相B为乙腈；所述高效液相色谱法的洗脱梯度为：0‑10min到0‑20min，流动相A由80％‑95％下降至15‑25％，流动相B由0‑20v％上升至70‑90％。本发明的分析检测方法能够实现对瑞马唑仑中间体的分析检测，提高了瑞马唑仑的质量，为后续瑞马唑仑的合成提供了质量保证，具有准确度高，精密度好等特点。
Description
技术领域
本申请涉及一种瑞马唑仑中间体的分析检测方法。
背景技术
化合物3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯(A)，是合成新型超短效苯二氮卓类麻醉剂瑞马唑仑(Remimazolam)重要的中间体，化合物(A)的品质对后续瑞马唑仑质量将产生极大的影响。
因此，开发出一种分析检测方法实现对瑞马唑仑中间体的质量进行控制，进而保障后续瑞马唑仑的质量安全。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于采用现有瑞马唑仑中间体分析检测时，不能发现部分杂质，而这些杂质间难以分离，进而会对后续瑞马唑仑的质量产生极大的影响，而提供的一种瑞马唑仑中间体分析检测方法。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式A所示化合物的分析检测方法，其包含以下步骤：采用高效液相色谱法对包含如式A所示化合物待测品进行检测；
色谱条件包括：
色谱柱为C18色谱柱；
流动相A为磷酸-水溶液；
流动相B为乙腈；
所述高效液相色谱法的洗脱梯度为：0-10min到0-20min，流动相A由80％-95％下降至15-25％，流动相B由0-20v％上升至70-90％；
在一些实施方案中，所述分析检测方法还包括以下步骤：在有机溶剂中，如式A-2所示化合物与1-氨基-2-丙醇发生偶联反应生成如式A所示化合物；
在一些实施方案中，所述偶联反应中，所述有机溶剂为醚类溶剂，例如四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述偶联反应中，所述1-氨基-2-丙醇与所述有机溶剂的摩尔体积比可为8-35mol/L，例如9.9mol/L或32.67mol/L。
在一些实施方案中，所述偶联反应中，所述反应的温度可为-10℃至30℃，例如为25℃。
在一些实施方案中，所述偶联反应中，所述反应的时间可为12-24小时，例如为16小时。
在一些实施方案中，所述偶联反应中，所述反应的原料或试剂组成如下：所述如式A-2所示化合物、所述1-氨基-2-丙醇和所述有机溶剂。
在一些实施方案中，所述偶联反应还包括如下的后处理步骤，反应结束后，加入碳酸氢钠溶液淬灭，洗涤，萃取，减压浓缩，重结晶；较佳地，
所述重结晶使用的有机溶剂为醚类溶剂，例如为甲基叔丁基醚；
所述重结晶温度可为-5至5℃，例如为0-5℃。
在一些实施方案中，所述分析检测方法还包括以下步骤：在有机溶剂中，如式A-1所示化合物、碱性试剂与二-吗啉代磷酰氯化物发生如下式所示酯化反应，生成如式A-2所示化合物；
在一些实施方案中，所述酯化反应中，所述有机溶剂可为醚类溶剂，例如四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述酯化反应中，所述碱性试剂可为有机强碱，优选为锂试剂，例如为二异丙基氨基锂。
在一些实施方案中，所述酯化反应中，所述如式A-1所示化合物与所述碱性试剂的摩尔比可为0.1-0.3:1，例如为0.13:1。
在一些实施方案中，所述酯化反应中，所述如式A-1所示化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.5-1.2mol/L，例如为0.67mol/L或0.97mol/L。
在一些实施方案中，所述酯化反应中，所述反应的温度可为-15℃至0℃，例如为0℃。
在一些实施方案中，所述酯化反应中，所述反应的时间可为2-6小时，例如为3小时。
在一些实施方案中，所述酯化反应中，所述反应的原料或试剂组成如下：所述如式A-1所示化合物、所述碱性试剂、所述二-吗啉代磷酰氯化物和所述有机溶剂。
在一些实施方案中，所述酯化反应操作步骤优选为：
所述酯化反应的物料按照如下顺序添加：所述如式A-1所示化合物、所述有机溶剂、所述碱性试剂和所述二-吗啉代磷酰氯化物；
所述碱性试剂优选为滴加加入，控制体系温度-20℃至-10℃；例如-15℃至-10℃。
在一些实施方案中，所述反应中，所述如式A-1所示化合物与所述1-氨基-2-丙醇的摩尔比可为0.05-0.1:1，例如为0.07:1。
在一些实施方案中，所述待测品还包括如式B所示化合物和/或如式C所示化合物：
在一些实施方案中，所述待测品中，所述如式A所示化合物的含量为99.13％或99.26％。
在一些实施方案中，所述待测品中，所述如式B所示化合物的含量为93.42％。
在一些实施方案中，所述待测品中，所述如式C所示化合物的含量为88.55％。
在一些实施方案中，所述如式A示化合物的系统适用性溶液，其质量浓度可为本领域常规，例如0.5～1mg/mL，其中，mg/mL是指如式A所示化合物质量占系统适用性溶液的体积的比。优选为用10％乙腈制成每1mL约含1mg的溶液。
在一些实施方案中，所述如式B所示化合物的系统适用性溶液，其质量浓度可为本领域常规，例如0.5～1mg/mL，其中，mg/mL是指如式B所示化合物质量占系统适用性溶液的体积的比。优选为用10％乙腈制成每1mL约含1mg的溶液。
在一些实施方案中，所述如式C所示化合物的系统适用性溶液，其质量浓度可为本领域常规，例如0.5～1mg/mL，其中，mg/mL是指如式C所示化合物质量占系统适用性溶液的体积的比。优选为用10％乙腈制成每1mL约含1mg的溶液。
在一些实施方案中，所述色谱柱可为十八烷基硅烷键合相色谱柱，例如为AgilentPoroshell 120EC-C18；优选为Agilent Poroshell 120EC-C18，规格为150mm*4.6mm，4μm。
在一些实施方案中，所述色谱柱的长度可为100～300mm，例如150mm。
在一些实施方案中，所述色谱柱的内径可为3～5mm，例如4.6mm。
在一些实施方案中，所述色谱柱填料颗粒度可为2.5～7.5μm，例如4μm。
在一些实施方案中，较佳的，所述色谱柱的规格为：长度150mm，内径4.6mm，填料颗粒度4μm。
在一些实施方案中，所述流动相中，所述磷酸-水溶液的pH可为本领域常规pH。所述磷酸-水溶液的pH可为2.4～3.0，优选3.0。
在一些实施方案中，所述流动相中，所述磷酸-水溶液中磷酸的含量可为0.05～0.1％，优选0.1％。
在一些实施方案中，所述流动相的流速可按本领域常规，可为0.5～1.5mL/min，优选0.5mL/min。
在一些实施方案中，所述高效液相色谱法中，检测波长可按本领域常规，一般可为200～400nm，优选230nm。检测器可按本领域常规设备，可为DAD、MWD或UV检测器，例如DAD和UV检测器，优选为MWD检测器。
在一些实施方案中，所述色谱柱的柱温可按本领域常规，可为25～35℃，优选35℃。
在一些实施方案中，所述高效液相色谱法中，进样量可按本领域常规，可为1-10μL，优选1μL。
在一些实施方案中，所述洗脱梯度优选：
进一步优选：
最优选：
其中，所述洗脱时长为该洗脱阶段的洗脱终点时间与洗脱起点时间的差值。
在一些实施方案中，
所述色谱柱为Agilent Poroshell 120EC-C18；
所述色谱柱的规格为150mm*4.6mm，4μm；
所述色谱柱的温度为35℃；
所述高效液相色谱法的检测器为MWD检测器；检测波长为230nm；
所述流动相A为0.1％磷酸-水溶液；
所述流动相A的pH为3.0；
所述流动相B为乙腈；
所述流动相的流速为0.5mL/min；
所述进样量为1μL；
所述洗脱梯度为：
本发明还提供了一种如式A所示化合物的合成方法，其包括以下步骤：S1:在有机溶剂中，如式A-1所示化合物、碱性试剂与二-吗啉代磷酰氯化物发生酯化反应，生成如式A-2所示化合物；
S2:产物不经分离，直接与1-氨基-2-丙醇发生偶联反应，生成如式A所示化合物；
其中，所述合成方法的操作和条件如前酯化反应和偶联反应所示。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：申请人发现现有技术中瑞马唑仑的合成方法普遍存在反应进行不完全，收率差，纯度低，通过开发新的分析检测方法发现瑞马唑仑中间体中含有难以检测到的杂质，且此杂质会最终引入到成品中。本申请的分析检测方法可以分析检测出瑞马唑仑中间体中难以检测的杂质B和C，为后续瑞马唑仑中间体的纯化以及保障瑞马唑仑原料药质量安全提供了一种指导性的方法。且申请人发现氨基丙醇过量会导致杂质B的产生，采用本申请的分析检测方法可以检测其存在，但采用本申请的合成方法可以有效去除杂质B。
本发明提供的瑞马唑仑中间体的分析检测方法可实现对瑞马唑仑中间体的分析检测，提高了瑞马唑仑的质量，为后续瑞马唑仑的合成提供了质量保证，具有准确度高，精密度好等特点。
附图说明
图1为实施例2中待测品溶液的图谱。
图2为实施例3中系统适用性溶液的图谱。
图3为对比实施例1中待测品溶液的图谱。
图4为对比实施例2中待测品溶液的图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
将(3S)-7-溴-2，3_二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1Η-1，4-苯并二氮-3-丙酸甲酯(100g，0.25mol)溶于230g四氢呋喃中，氮气保护下降温至-10℃，缓慢滴加224g二异丙基氨基锂，控温-10℃，加完后升温至0℃反应，搅拌1h后加入二-吗啉代磷酰氯化物(127.6g，0.5mol)，保温0℃反应3h，将1-氨基-2-丙醇(275g，3.66mol)溶于100g四氢呋喃中滴加至体系内，控温-5℃，滴完后升温至25℃下搅拌16h，薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，体系旋干，向残渣中加入500g二氯甲烷和500g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min；分液，有机相分别用300g饱和氯化铵溶液和300g纯化水洗涤；合并水相，用200g二氯甲烷萃取；合并有机相，旋干后加入300g甲基叔丁基醚，加热溶清后缓慢降至0-5℃，析晶3h，过滤，抽干，滤饼45℃温度下减压干燥8h得到类白色固体68g，收率60％。
实施例2：
检测条件
使用Agilent Poroshell 120EC-C18(150mm*4.6mm，4μm)，柱温为35℃，检测波长230nm，MWD检测器。
以0.1％磷酸-水(pH 3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，流速0.5mL/min，进样量1μL。
溶液配制：
流动相A：取磷酸1.0mL，加水1000mL，用磷酸调节pH值至3.0。
流动相B：乙腈
供试品溶液：称取实施例1中供试品约10mg，用10％乙腈溶解并稀释至10ml，摇匀，即得。
洗脱梯度见下表：
测定方法
量取10％乙腈1μl注入液相色谱仪，至少进样l次，记录色谱图。精密量取供试品溶液1μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图(附图1)。
通过采用本申请的分析检测方法，发现瑞马唑仑中间体具有许多现有技术中难以检测到的杂质，后通过对部分杂质进行分离，经鉴定的保留时间约为12分钟的物质为杂质C。
实施例3：
样品名称：瑞马唑仑中间体(来源：南京药坦生物科技有限公司；批号：CD22197-35-F-01；含量：以无水物计为99.13％)
样品名称：瑞马唑仑中间体Impuriy-1(杂质B，来源：南京药坦生物科技有限公司；批号：CD23141-13-F-08；含量：以无水物计为93.42％)
样品名称：瑞马唑仑中间体Impuriy-2(杂质C，来源：南京药坦生物科技有限公司；批号：CD23141-13-F-06；含量：以无水物计为88.55％)
称取瑞马唑仑中间体、Impurity-1、Impurity-2各20mg，分别置20ml量瓶，加乙腈溶解，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
检测条件同实施例2。
系统适用性溶液的色谱图中(附图2)，Impurity-1、中间体、Impurity-2依次流出，Impurity-1的保留时间大约为7.9分钟(相对保留时间约为0.85)，中间体的保留时间约为9.3分钟，Impurity-2的保留时间大约为12.0分钟(相对保留时间约为1.29)。三者之间分离度不小于1.5，理论塔板数按异构体峰计不小于5000。
实施例4：
(1)定量限与检测限
1.1溶液配制
分别精密量取贮备溶液各0.1ml，分别置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为储备溶液。再精密量取Impurity-1、Impurity-2储备溶液0.5ml，瑞马唑仑中间体储备溶0.2ml，置20ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为定量限溶液。
精密量取定量限溶液3.5ml，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为检测限溶液。
1.2验证程序
按以下表格中的进样顺序进行进样：
1.3可接受标准
检测限溶液的色谱图中，杂质与中间体峰信噪比不小于3；定量限溶液的色谱图中，Impurity-1、Impurity-2峰信噪比不小于10，连续6针Impurity-1、Impurity-2峰面积相对标准偏差不大于10％。
1.4验证结果
1.5验证结论
杂质定量限浓度为0.25μg/ml，相当于供试品浓度的0.025％，检测限浓度为0.0875μg/ml，相当于供试品浓度的0.00875％。
定量限溶液的色谱图中，Impurity-1峰的信噪比为21.8，连续6针Impurity-1峰面积相对标准偏差为1.3％，Impurity-2峰的信噪比为23.6，连续6针Impurity-2峰面积相对标准偏差为2.1％，检测限溶液的色谱图中，Impurity-1峰的信噪比为9.8，Impurity-2峰的信噪比为8.8，符合要求。
(2)线性与范围
2.1溶液配制
精密量取贮备溶液0.4ml，置20ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为线性溶液1。
精密量取5ml线性溶液1，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为线性溶液2。
精密量取2.5ml线性溶液1，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为线性溶液3。
精密量取1ml线性溶液1，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为线性溶液4。
取上述1.1定量限溶液，作为线性溶液5。
2.2验证程序
| 待测溶液 | 进样次数 |
| 空白溶液(10％乙腈) | 至少1针 |
| 线性溶液5 | 1 |
| 线性溶液4 | 1 |
| 线性溶液3 | 1 |
| 线性溶液2 | 1 |
| 线性溶液1 | 1 |
2.3可接受标准
线性方程相关系数r不小于0.995，线性方程截距的绝对值相对于100％浓度峰面积的比值不大于20％。
2.4验证结果
2.5验证结论
Impurity-1在0.246～19.702μg/ml浓度范围内，浓度与响应信号线性相关。线性方程为y＝3.8695+0.8406，相关系数r＝0.9999。截距绝对值相对于100％浓度峰面积比值为2.16％，校正因子为1.5。
中间体在0.259～20.688μg/ml浓度范围内，浓度与响应信号线性相关。线性方程为y＝5.6805-0.0047，相关系数r＝0.9999。截距绝对值相对于100％浓度峰面积比值为0.08％。
Impurity-2在0.228～18.214μg/ml浓度范围内，浓度与响应信号线性相关。线性方程为y＝6.7479+0.7023，相关系数r＝1.0000。截距绝对值相对于100％浓度峰面积比值为1.13％，校正因子为0.8。
中间体与Impurity-1线性方程的斜率之比为1.5，中间体与Impurity-2线性方程的斜率之比为0.8，可采用面积归一化法加校正因子法对有关物质进行测定。
(3)重复性
3.1溶液配制
Impurity-1贮备溶液：称取Impurity-1 10mg，置10ml量瓶，加乙腈溶解，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀。
Impurity-2贮备溶液：称取Impurity-2 10mg，置10ml量瓶，加乙腈溶解，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀。
100％加标供试品溶液：称取中间体10mg，置10ml量瓶，精密加入Impurity-1贮备溶液与Impurity-2贮备溶液各0.1ml，加10％乙腈溶解稀释至刻度，摇匀，平行6份。
不加标供试品溶液：称取中间体10mg，置10ml量瓶，加乙腈溶解，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，平行6份。
3.2验证程序
按以下表格中的进样程序进行进样：
| 待测溶液 | 进样 |
| 空白溶液(10％乙腈) | 至少1针 |
| 100％加标供试品溶液1 | 1针 |
| 100％加标供试品溶液2 | 1针 |
| 100％加标供试品溶液3 | 1针 |
| 100％加标供试品溶液4 | 1针 |
| 100％加标供试品溶液5 | 1针 |
| 100％加标供试品溶液6 | 1针 |
| 不加标供试品溶液-1 | 1针 |
| 不加标供试品溶液-2 | 1针 |
| 不加标供试品溶液-3 | 1针 |
| 不加标供试品溶液-4 | 1针 |
| 不加标供试品溶液-5 | 1针 |
| 不加标供试品溶液-6 | 1针 |
3.3可接受标准
供试品溶液中Impurity-1、Impurity-2含量小于1.0％，6份样品Impurity-1、Impurity-2含量的相对标准偏差不得过10％；Impurity-1、Impurity-2含量在0.5％～2％之间，6份样品的Impurity-1、Impurity-2含量的相对标准偏差不得过5％。
3.4验证结果
/>
3.5验证结论
Impurity-1 100％加标供试品6份的平均值为0.978％，相对标准偏差为1.13％，Impurity-2 100％加标供试品6份的平均值为1.001％，相对标准偏差为0.75％；Impurity-2不加标供试品6份平均值为0.125％，相对标准偏差为1.26％，符合要求。
(4)中间精密度
4.1溶液配制
更换试验人员在不同时间按重复性试验要求进行试验。
4.2验证程序
同重复性项下3.2。
4.3可接受标准
供试品溶液中Impurity-1、Impurity-2含量小于1.0％，12份样品Impurity-1、Impurity-2含量的相对标准偏差不得过10％；Impurity-1、Impurity-2含量在0.5％～2％之间，12份样品的Impurity-1、Impurity-2含量的相对标准偏差不得过5％。
4.4验证结果
4.5验证结论
Impurity-1 100％加标供试品12份相对标准偏差为1.36％；Impurity-2 100％加标供试品12份相对标准偏差为3.34％；Impurity-2不加标供试品12份相对标准偏差为1.24％，符合要求。
(5)准确度
5.1溶液配制
Impurity-1贮备溶液：称取Impurity-1 10mg，置10ml量瓶，加乙腈溶解，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液1ml，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为Impurity-1贮备溶液。
Impurity-2贮备溶液：称取Impurity-2 10mg，置10ml量瓶，加乙腈溶解，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液1ml，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为Impurity-2贮备溶液。
50％加标供试品溶液：称取中间体10mg，置10ml量瓶，精密加入Impurity-1贮备溶液与Impurity-2贮备溶液各0.5ml，加10％乙腈溶解稀释至刻度，摇匀，平行3份。
100％加标供试品溶液：称取中间体10mg，置10ml量瓶，精密加入Impurity-1贮备溶液与Impurity-2贮备溶液各1.0ml，加10％乙腈溶解稀释至刻度，摇匀，平行3份。
150％加标供试品溶液：称取中间体10mg，置10ml量瓶，精密加入Impurity-1贮备溶液与Impurity-2贮备溶液各1.5ml，加10％乙腈溶解稀释至刻度，摇匀，平行3份。
对照溶液：精密称取移取上述Impurity-1贮备溶液、Impurity-2贮备溶液各1ml，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，平行2份。
5.2验证程序
按以下表格中的进样程序进行进样：
| 待测溶液 | 进样 |
| 空白溶液(10％乙腈) | 至少1针 |
| 对照溶液1-1 | 1针 |
| 对照溶液1-2 | 1针 |
| 对照溶液1-3 | 1针 |
| 对照溶液2-1 | 1针 |
| 对照溶液2-2 | 1针 |
| 50％加标供试品溶液1 | 1针 |
| 50％加标供试品溶液2 | 1针 |
| 50％加标供试品溶液3 | 1针 |
| 100％加标供试品溶液1 | 1针 |
| 100％加标供试品溶液2 | 1针 |
| 100％加标供试品溶液3 | 1针 |
| 150％加标供试品溶液1 | 1针 |
| 150％加标供试品溶液2 | 1针 |
| 150％加标供试品溶液3 | 1针 |
5.3可接受标准
回收率范围为92～105％，相对标准偏差不得过5％。
5.4验证结果
5.5验证结论
各浓度下Impurity-1、Impurity-2回收率范围均在92～105％之间，相对标准偏差Impurity-1为1.67；Impurity-2为0.67％，符合要求。
(6)溶液稳定性
6.1溶液配制
Impurity-1贮备溶液：称取Impurity-1 10mg，置10ml量瓶，加乙腈溶解，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液1ml，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为Impurity-1贮备溶液。
Impurity-2贮备溶液：称取Impurity-2 10mg，置10ml量瓶，加乙腈溶解，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液1ml，置10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为Impurity-2贮备溶液。
溶液稳定性溶液：称取中间体10mg，置10ml量瓶，加乙腈溶解，精密移取上述Impurity-1贮备溶液、Impurity-2贮备溶液各1ml，置上述10ml量瓶，用10％乙腈稀释至刻度，摇匀。
6.2验证程序
| 待测溶液 | 进样时间点(小时) |
| 供试品溶液 | 0、2、4、6、8、10、12 |
6.3可接受标准
溶液稳定性各时间点的色谱图中，自身对照溶液各时间点的色谱图中，中间体峰面积与0小时峰面积比值应在95～105％之间，各时间点Impurity-1、Impurity-2与中间体峰面积与0小时比值应在90～110％之间。
6.4验证结果
6.5验证结论
在12小时内，溶液稳定性中各时间点的色谱图中，中间体峰面积与0小时峰面积比值均在95～105％之间，Impurity-1、Impurity-2峰面积与0小时比值均在90～110％之间。
(7)结论
本发明提供的瑞马唑仑中间体的分析检测方法能准确的定量样品的有关物质，该方法准确度高，精密度好，为后续瑞马唑仑的合成提供了质量保证。
对比实施例1：
样品的选择和制备同实施例2。
使用Waters Symmetry C18(4.6*250mm，5μm)，柱温为35℃，检测波长230nm，MWD检测器。
以0.1％磷酸-水(pH 3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，流速0.5mL/min，进样量1μL。
溶液配制：
流动相A：取磷酸1.0mL，加水1000mL，用磷酸调节pH值至3.0。
流动相B：乙腈
洗脱梯度见下表：
采用此检测方法得到的谱图出峰时间晚，且检测不到杂质C的存在(附图3)。
对比实施例2：
样品的选择和制备同实施例2。
Agilent Poroshell 120EC-C18(150mm*4.6mm，4μm)，柱温为35℃，检测波长230nm，MWD检测器。
以0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(pH3.8)为流动相A，乙腈为流动相B,流速0.5mL/min，进样量1μL。
溶液配制：
流动相A：取磷酸二氢铵1.0mL，加水1000mL，用磷酸调节pH值至3.8。
流动相B：乙腈
洗脱梯度见下表：
采用此检测方法得到的谱图峰形塌陷，且对杂质的检测能力弱(附图4)。
Claims (10)
1.一种如式A所示化合物分析检测方法，其特征在于，其包含以下步骤：采用高效液相色谱法对包含如式A所示化合物待测品进行检测；
色谱条件包括：
色谱柱为C18色谱柱；
流动相A为磷酸-水溶液；
流动相B为乙腈；
所述高效液相色谱法的洗脱梯度为：0-10min到0-20min，流动相A由80％-95％下降至15-25％，流动相B由0-20v％上升至70-90％；
2.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于，还包括以下步骤：在有机溶剂中，如式A-2所示化合物与1-氨基-2-丙醇发生偶联反应生成如式A所示化合物；
优选地，所述分析检测方法满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述偶联反应中，所述有机溶剂为醚类溶剂；
(2)所述偶联反应中，所述1-氨基-2-丙醇与所述有机溶剂的摩尔体积比为8-35mol/L；
(3)所述偶联反应中，所述反应的温度为-10℃至30℃；
(4)所述偶联反应中，所述反应的原料或试剂组成如下：所述如式A-2所示化合物、所述1-氨基-2-丙醇和所述有机溶剂；
(5)所述偶联反应还包括如下的后处理步骤，反应结束后，加入碳酸氢钠溶液淬灭，洗涤，萃取，减压浓缩，重结晶；
较佳地，所述分析检测方法还满足如下条件中的一种或多种：
(6)所述偶联反应中，所述有机溶剂为四氢呋喃；
(7)所述偶联反应中，所述1-氨基-2-丙醇与所述有机溶剂的摩尔体积比为9.9mol/L或32.67mol/L；
(8)所述偶联反应中，所述反应的温度为25℃；
(9)所述重结晶使用的有机溶剂为醚类溶剂；
(10)所述重结晶温度为-5至5℃；
更佳地，所述分析检测方法还满足如下条件中的一种或两种：
(11)所述重结晶使用的有机溶剂为甲基叔丁基醚；
(12)所述重结晶温度为0-5℃。
3.如权利要求2所述的分析检测方法，其特征在于，还包括以下步骤：
在有机溶剂中，如式A-1所示化合物、碱性试剂与二-吗啉代磷酰氯化物发生如下式所示酯化反应，生成如式A-2所示化合物；
优选地，所述分析检测方法满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述酯化反应中，所述有机溶剂为醚类溶剂；
(2)所述酯化反应中，所述碱性试剂为有机强碱；
(3)所述酯化反应中，所述如式A-1所示化合物与所述碱性试剂的摩尔比为0.1-0.3:1；
(4)所述酯化反应中，所述如式A-1所示化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.5-1.2mol/L；
(5)所述酯化反应中，所述反应的温度为-15℃至0℃；
(6)所述酯化反应中，所述反应的原料或试剂组成如下：所述如式A-1所示化合物、所述碱性试剂、所述二-吗啉代磷酰氯化物和所述有机溶剂；
(7)所述酯化反应操作步骤为，所述酯化反应的物料按照如下顺序添加：所述如式A-1所示化合物、所述有机溶剂、所述碱性试剂和所述二-吗啉代磷酰氯化物；
(8)所述反应中，所述如式A-1所示化合物与所述1-氨基-2-丙醇的摩尔比为0.05-0.1:1；
较佳地，所述分析检测方法还满足如下条件中的一种或多种：
(9)所述酯化反应中，所述有机溶剂为四氢呋喃；
(10)所述酯化反应中，所述碱性试剂为锂试剂；
(11)所述酯化反应中，所述如式A-1所示化合物与所述碱性试剂的摩尔比为0.13:1；
(12)所述酯化反应中，所述如式A-1所示化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.67mol/L或0.97mol/L；
(13)所述酯化反应中，所述反应的温度为0℃；
(14)所述酯化反应操作步骤中，所述碱性试剂为滴加加入，控制体系温度-20℃至-10℃；
(15)所述反应中，所述如式A-1所示化合物与所述1-氨基-2-丙醇的摩尔比为0.07:1；
更佳地，所述分析检测方法还满足如下条件的一种或两种：
(16)所述酯化反应中，所述碱性试剂为二异丙基氨基锂；
(17)所述酯化反应操作步骤中，所述碱性试剂为滴加加入，控制体系温度为-15℃至-10℃。
4.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于，所述待测品还包括如式B所示化合物和/或如式C所示化合物：
5.如权利要求4所述的分析检测方法，其特征在于，其满足如下条件的一种或多种：
(1)所述待测品中，所述如式A所示化合物的含量为99.13％或99.26％；
(2)所述待测品中，所述如式B所示化合物的含量为93.42％；
(3)所述待测品中，所述如式C所示化合物的含量为88.55％；
(4)所述如式A示化合物的系统适用性溶液，其质量浓度为0.5～1mg/mL；
(5)所述如式B所示化合物的系统适用性溶液，其质量浓度为0.5～1mg/mL；
(6)所述如式C所示化合物的系统适用性溶液，其质量浓度为0.5～1mg/mL；
较佳地，所述分析检测方法还满足如下条件的一种或多种：
(7)所述如式A示化合物的系统适用性溶液，为用10％乙腈制成每1mL约含1mg的溶液；
(8)所述如式B所示化合物的系统适用性溶液，为用10％乙腈制成每1mL约含1mg的溶液；
(9)所述如式C所示化合物的系统适用性溶液，为用10％乙腈制成每1mL约含1mg的溶液。
6.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于，其满足如下条件的一种或多种：
(1)所述色谱柱为十八烷基硅烷键合相色谱柱；
(2)所述色谱柱的长度为100～300mm；
(3)所述色谱柱的内径为3～5mm；
(4)所述色谱柱填料颗粒度为2.5～7.5μm；
(5)所述流动相中，所述磷酸-水溶液的pH为2.4～3.0；
(6)所述流动相中，所述磷酸-水溶液中磷酸的含量为0.05～0.1％；
(7)所述流动相的流速为0.5～1.5mL/min；
(8)所述分析检测方法中的检测波长为200～400nm；
(9)所述分析检测方法中的检测器为DAD、MWD或UV检测器；
(10)所述色谱柱的柱温为25～35℃；
(11)所述分析检测方法中的进样量为1-10μL；
(12)所述洗脱梯度为：
7.如权利要求6所述的分析检测方法，其特征在于，其满足如下条件的一种或多种：
(1)所述色谱柱为Agilent Poroshell 120EC-C18；
(2)所述色谱柱的长度为150mm；
(3)所述色谱柱的内径为4.6mm；
(4)所述色谱柱填料颗粒度为4μm；
(5)所述流动相中，所述磷酸-水溶液的pH为3.0；
(6)所述流动相中，所述磷酸-水溶液中磷酸的含量为0.1％；
(7)所述流动相的流速为0.5mL/min；
(8)所述分析检测方法中的检测波长为230nm；
(9)所述分析检测方法中的检测器为DAD和UV检测器；
(10)所述色谱柱的柱温为35℃；
(11)所述分析检测方法中的进样量为1μL；
(12)所述洗脱梯度为：
8.如权利要求7所述的分析检测方法，其特征在于，其满足如下条件的一种或多种：
(1)所述色谱柱为Agilent Poroshell 120EC-C18，规格为150mm*4.6mm，4μm；
(2)所述色谱柱的规格为：长度150mm，内径4.6mm，填料颗粒度4μm；
(3)所述分析检测方法中的检测器为MWD检测器；
(4)所述洗脱梯度为：
9.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于，
所述色谱柱为Agilent Poroshell 120EC-C18；
所述色谱柱的规格为150mm*4.6mm，4μm；
所述色谱柱的温度为35℃；
所述高效液相色谱法的检测器为MWD检测器；检测波长为230nm；
所述流动相A为0.1％磷酸-水溶液；
所述流动相A的pH为3.0；
所述流动相B为乙腈；
所述流动相的流速为0.5mL/min；
所述分析检测方法中的进样量为1μL；
所述洗脱梯度为：
10.一种如式A所示化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:在有机溶剂中，如式A-1所示化合物、碱性试剂与二-吗啉代磷酰氯化物发生酯化反应，生成如式A-2所示化合物；
S2:产物不经分离，直接与1-氨基-2-丙醇发生偶联反应，生成如式A所示化合物；
优选地，所述酯化反应的操作和条件如权利要求3中所定义；
所述偶联反应的操作和条件如权利要求2中所定义。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311783993.XA CN117761193A (zh) | 2023-12-22 | 2023-12-22 | 一种瑞马唑仑中间体的分析检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311783993.XA CN117761193A (zh) | 2023-12-22 | 2023-12-22 | 一种瑞马唑仑中间体的分析检测方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117761193A true CN117761193A (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=90313978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311783993.XA Pending CN117761193A (zh) | 2023-12-22 | 2023-12-22 | 一种瑞马唑仑中间体的分析检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117761193A (zh) |
-
2023
- 2023-12-22 CN CN202311783993.XA patent/CN117761193A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112763598B (zh) | Hplc法分离测定噁拉戈利钠关键中间体及其相关杂质的方法 | |
| CN117761193A (zh) | 一种瑞马唑仑中间体的分析检测方法 | |
| CN114689737B (zh) | 一种s-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐有关物质的分析方法 | |
| CN116297978A (zh) | Hplc法分离测定泊沙康唑z3及其杂质与溶剂的方法 | |
| CN107677751B (zh) | 一种高效液相色谱检测苯磺酸氨氯地平及其杂质的方法 | |
| CN114184699B (zh) | 液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法 | |
| CN110836930A (zh) | 气质联用法测定左乙拉西坦中二氯丁烷含量 | |
| CN114397375A (zh) | 一种盐酸阿比多尔中间体有关物质的检测方法 | |
| CN112903886A (zh) | 1-丁基磺酰氯有关物质的分离和检测方法 | |
| CN112666282A (zh) | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液杂质的高效液相检测方法 | |
| CN117907492B (zh) | 同时定性和定量检测5-异喹啉磺酸及其六种杂质的高效液相色谱方法 | |
| CN114965723B (zh) | 一种2-酰基氨基噻唑类化合物的检测方法 | |
| CN117054543B (zh) | 一种降压药中基因毒性杂质的检测方法 | |
| CN115097026B (zh) | 从药物中检测吡唑并嘧啶苯磺酸酯类化合物的方法 | |
| CN113702536B (zh) | 6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法和应用 | |
| CN109507328B (zh) | Gc-aed的无关校正曲线法（cic法）定量测定rdx含量 | |
| CN108727279B (zh) | 马昔腾坦有关物质d、其制备方法及用途 | |
| CN117347509A (zh) | 一种1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的纯度检测方法 | |
| CN108732276B (zh) | 马昔腾坦有关物质的高效液相色谱分析方法 | |
| CN112649531A (zh) | 地塞米松磷酸钠生产过程中酯化阶段反应液中地塞米松的检测方法 | |
| CN105738500B (zh) | 一种无对照品的化学定量分析方法 | |
| CN117843577A (zh) | 分离恩扎卢胺和/或恩扎卢胺z3中1-26种杂质的方法 | |
| CN114235972A (zh) | 一种测定利格列汀杂质rbp-1含量的方法 | |
| CN115902055A (zh) | 一种液相分离测定阿立哌唑中间体及有关物质的方法 | |
| CN116008413A (zh) | 一种盐酸右美托咪定中酒石酸的检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |