CN102491906B - 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 - Google Patents
一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102491906B CN102491906B CN 201110432682 CN201110432682A CN102491906B CN 102491906 B CN102491906 B CN 102491906B CN 201110432682 CN201110432682 CN 201110432682 CN 201110432682 A CN201110432682 A CN 201110432682A CN 102491906 B CN102491906 B CN 102491906B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitro
- methyl
- toluene
- acid
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*1(CI)C(*)=C=*C(S(O)(=O)=O)=CC1N=O Chemical compound C*1(CI)C(*)=C=*C(S(O)(=O)=O)=CC1N=O 0.000 description 6
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，包括下述步骤：①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸；②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸；③制备2-硝基-6-溴甲苯；④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯；⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯；⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：在步骤⑤中加入5%钯炭及甲醇，在35℃下，氢化还原，除去催化剂，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺。本发明采用对甲苯磺酸为起始原料，从而解决了现有技术的不足，提高目标产物的收率。
Description
技术领域
本发明涉及禽药物，是一种动物专用药的中间体2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法。
背景技术
2-甲基-3-三氟甲基苯胺是氟尼辛葡甲胺的中间体，氟尼辛葡甲胺是目前已批准的少数动物专用非甾体类药物之一，主要通过抑制环氧化酶，减少前列腺素等炎性介质的生成而发挥解热、抗炎和镇痛作用。该药的合成路线均采用以2-甲基-3-三氟甲基苯胺为中间体与2-氯烟酸或2-氯烟酸乙酯发生吡啶环上亲核取代得到氟尼辛，然后氟尼辛与葡甲胺发生酸碱成盐反应得到氟尼辛葡甲胺。由于2-甲基-3-三氟甲基苯胺苯环上取代基相互之间位置独特，合成工艺较为复杂，生产成本较高，使2-甲基-3-三氟甲基苯胺成为制约氟尼辛葡甲胺生产成本的主要因素。而美国专利US4172095公开一种合成2-甲基-三氟甲基苯胺的方法：是以3-三氟甲基苯胺为原料，先与二甲基亚砜缩合，继而发生重排，还原得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，该方法的主要缺点是重排时没有位置选择性，生成两种混合物，而且量上差别不大，需要精馏提纯，而且收率特别低。美国另一项专利US4831193公开方法的缺点是：反应中用到价格较贵的三甲基溴化亚砜，而且正丁基锂用量大，收率低，成本高。另外，国外还有的方法中，没有商业化的起始原料，正丁基锂用量也大，成本高、收率低，这些方法的收率从28%-50%不等。
发明内容
本发明的目的是，提供一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，它采用对甲苯磺酸为起始原料，从而解决了现有技术的不足，提高目标产物的收率。
本发明为实现上述目的，通过以下方案实现：一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，包括下述步骤：
①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸：取对甲基苯磺酸及65%硝酸在98%硫酸中反应生成3-硝基-4-甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸、98%硫酸与65%硝酸的物料用量摩尔比为1:5.5～6.5:1.1～1.3；
②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸：在步骤①中的3-硝基-4-甲基苯磺酸中加入溴及冰醋酸，反应生成3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，3-硝基-4-甲基苯磺酸与溴的质量比为1:0.6～1；3-硝基-4-甲基苯磺酸与冰醋酸质量体积比为1：2～4；
③制备2-硝基-6-溴甲苯：在步骤②中的3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸中加入稀硫酸、醋酸钠及水，加热至95℃-100℃，脱磺酸基得到2-硝基-6-溴甲苯，3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与醋酸钠和40%硫酸的质量比为1:0.2～0.4: 0.3～0.6；3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与水质量体积比为1：3～10；
④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯：在步骤③的2-硝基-6-溴甲苯中加入正丁基锂及四氯化碳反应后得到2-硝基-6-三氯甲基甲苯，2-硝基-6-溴甲苯中与正丁基锂和四氯化碳的摩尔比为1:1～1.5: 2～3；
⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯：在步骤④中的2-硝基-6-三氯甲基甲苯中加入氟化钾在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯，氟化钾与2-硝基-6-三氯甲基甲苯的摩尔比为3～10:1；
⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：在步骤⑤中加入5%钯炭及甲醇，在35℃下，氢化还原，除去催化剂，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，2-硝基-6-三氟甲基甲苯和甲醇质量体积比为1：2～5；2-硝基-6-三氟甲基甲苯与5%钯炭质量比为1：0.02～0.05；合成路线为：
。
本发明所述步骤⑥中加入反应溶剂，所述的溶剂为甲醇、乙醇或冰醋酸的任一种，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与溶剂的质量体积比为1:2～5。
本发明所述步骤⑥中加入催化剂，催化剂为5%钯碳、二氧化铂或亚铬酸铜的任一种，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与催化剂的质量体积比为1:0.02～0.05。
本发明所述的一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，优选的方案是：具体步骤如下：
①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸：将100kg对甲基苯磺酸和319kg浓硫酸置入反应釜中，搅拌1.5小时，同时在搅拌中缓慢加入65%浓硝酸61.8kg，搅拌时保持温度30-40℃，加完后，保持30-40℃继续搅拌1小时，得到反应混合物；然后把反应混合物倒入100kg冰和200L水的混合液中，用二氯甲烷2×500L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×500L洗涤，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到淡黄色油3-硝基-4-甲基苯磺酸115kg，收率92%；
②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸：将步骤①中的115kg 3-硝基-4-甲基苯磺酸加入到230L冰醋酸中，加热至70℃，滴加69kg液溴，保温70℃反应12小时，冷却至室温，加入600L冰水，搅拌，过滤，用冷水2×230L洗涤，干燥得到3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸130kg，收率84%；
③制备2-硝基-6-溴甲苯：将步骤②中的130kg 3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，以及39kg醋酸钠，58.5kg 40%硫酸加入到390L纯化水中，90℃下反应24小时，冷却至5℃，抽滤，滤饼用冷水2×300L充分洗涤，减压干燥得淡黄色2-硝基-6-溴甲苯85.7kg，收率90%；
④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯：
（4.1）将步骤③的85.7kg 2-硝基-6-溴甲苯溶在900L干燥四氢呋喃溶液中，在氮气保护下冷却至0℃，然后滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液180L，控制滴加速度，以保持内温升温不超过10℃为准，滴加完毕，在5℃下保持该温度搅拌2.5小时，得到混合液；
（4.2）在另一反应器中加入89.2kg四氯化碳和400L干燥四氢呋喃，在氮气保护下冷却至-10℃～-15℃，滴加步骤（4.1）中的混合液，控制内温不超过-5℃，缓慢升温至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，在减压下浓缩，然后用乙醚2×800L萃取，用食盐水800L洗涤乙醚层，用10kg无水硫酸镁干燥浓缩得到98.6kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，收率98%；
⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯：将步骤（4.2）中得到的98.6kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，以及67.4kg氟化钾加入到500L干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80-85℃，反应20小时，冷却至25℃；加入4000L冰水中，用二氯甲烷2×800L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×1000L洗涤两次，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯 71.4kg，收率90%；
⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：将步骤⑤中的2-硝基-6-三氟甲基甲苯 71.4kg，以及1.43kg 5%钯炭加入到142.8L甲醇中，在35℃、0.5MPa压力下氢化还原3小时，过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，残余物通过水蒸气蒸馏提纯，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺58.3kg，收率95%。
本发明提供的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，采用对甲苯磺酸为起始原料，该方法中的硝酸、硫酸、溴、冰醋酸等均为廉价易得物料，从而大幅降低了生产成本，本发明提供的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法经过硝化，溴代，脱磺酸，三氯甲基化，氟化和还原得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，使副产物极少。并且正丁基锂的用量仅为公知技术的1/3，进一步降低了生产成本，同时通过氟化钾亲核取代氟化的方法，避免了特殊反应釜高压氟化的危险操作。本发明提供的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，在原料来源广泛、生产成本降低的同时，收率高达90%左右，并且不需要使用专用仪器设备，操作安全，分离方便，适于工业化生产。
具体实施方式
本发明所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法的步骤如下：
①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸：取对甲基苯磺酸及65%硝酸在98%硫酸中反应生成3-硝基-4-甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸、98%硫酸与65%硝酸的物料用量摩尔比为1:5.5～6.5:1.1～1.3；
②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸：在步骤①中的3-硝基-4-甲基苯磺酸中加入溴及冰醋酸，反应生成3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，3-硝基-4-甲基苯磺酸与溴的质量比为1:0.6～1；3-硝基-4-甲基苯磺酸与冰醋酸质量体积比为1：2～4；
③制备2-硝基-6-溴甲苯：在步骤②中的3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸中加入稀硫酸、醋酸钠及水，加热至95℃-100℃，脱磺酸基得到2-硝基-6-溴甲苯，3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与醋酸钠与40%硫酸的质量比为1:0.2～0.4: 0.3～0.6；3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与水质量体积比为1：3～10；
④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯：在步骤③的2-硝基-6-溴甲苯中加入正丁基锂及四氯化碳反应后得到2-硝基-6-三氯甲基甲苯，2-硝基-6-溴甲苯中与正丁基锂和四氯化碳的摩尔比为1:1～1.5: 2～3；
⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯：在步骤④中的2-硝基-6-三氯甲基甲苯中加入氟化钾在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯，氟化钾与2-硝基-6-三氯甲基甲苯的摩尔比为3～10:1；
⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：在步骤⑤中加入5%钯炭及甲醇，在35℃下，氢化还原，除去催化剂，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与甲醇质量体积比为1：2～5；2-硝基-6-三氟甲基甲苯与5%钯炭质量比为1：0.02～0.05；合成路线为：
所述步骤⑥中加入反应溶剂，所述的溶剂为甲醇、乙醇或冰醋酸的任一种，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与溶剂的质量体积比为1:2～5。步骤⑥中加入催化剂，催化剂为5%钯碳、二氧化铂或亚铬酸铜的任一种，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与催化剂的质量体积比为1:0.02～0.05。
本发明上述合成方法有多种具体方法：
1、一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，具体步骤如下：
①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸：将100kg对甲基苯磺酸和319kg浓硫酸置入反应釜中，搅拌1.5小时，同时在搅拌中缓慢加入65%浓硝酸61.8kg，搅拌时保持温度30-40℃，加完后，保持30～40℃继续搅拌1小时，得到反应混合物；然后把反应混合物倒入100kg冰和200L水的混合液中，用二氯甲烷2×500L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×500L洗涤，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到淡黄色油3-硝基-4-甲基苯磺酸115kg，收率92%；
②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸：将步骤①中的115kg 3-硝基-4-甲基苯磺酸加入到230L冰醋酸中，加热至70℃，滴加69kg液溴，保温70℃反应12小时，冷却至室温，加入600L冰水，搅拌，过滤，用冷水2×230L洗涤，干燥得到3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸130kg，收率84%；
③制备2-硝基-6-溴甲苯：将步骤②中的130kg 3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，以及39kg醋酸钠，58.5kg 40%硫酸加入到390L纯化水中，90℃下反应24小时，冷却至5℃，抽滤，滤饼用冷水2×300L充分洗涤，减压干燥得淡黄色2-硝基-6-溴甲苯85.7kg，收率90%；
④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯：
（4.1）将步骤③的85.7kg 2-硝基-6-溴甲苯溶在900L干燥四氢呋喃溶液中，在氮气保护下冷却至0℃，然后滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液180L，控制滴加速度，以保持内温升温不超过10℃为准，滴加完毕，在5℃下保持该温度搅拌2.5小时，得到混合液；
（4.2）在另一反应器中加入89.2kg四氯化碳和400L干燥四氢呋喃，在氮气保护下冷却至-10℃～ -15℃，滴加步骤（4.1）中的混合液，控制内温不超过-5℃，缓慢升温至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，在减压下浓缩，然后用乙醚2×800L萃取，用食盐水800L洗涤乙醚层，用10kg无水硫酸镁干燥浓缩得到98.6kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，收率98%；
⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯：将步骤（4.2）中得到的98.6kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，以及67.4kg氟化钾加入到500L干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80-85℃，反应20小时，冷却至25℃；加入4000L冰水中，用二氯甲烷2×800L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×1000L洗涤两次，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯 71.4kg，收率90%；
⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：将步骤⑤中的2-硝基-6-三氟甲基甲苯 71.4kg，以及1.43kg 5%钯炭加入到142.8L甲醇中，在35℃、0.5MPa压力下氢化还原3小时，过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，残余物通过水蒸气蒸馏提纯，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺58.3kg，收率95%。
2、一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，具体步骤如下：
①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸：将100kg对甲基苯磺酸和348kg浓硫酸置入反应釜中，搅拌1小时，同时在搅拌中缓慢加入65%浓硝酸67.5kg，搅拌时保持温度30～40℃，加完后，保持30～40℃继续搅拌1小时，得到反应混合物；然后把反应混合物倒入100kg冰和200L水的混合液中，用二氯甲烷2×500L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×500L洗涤，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到淡黄色油3-硝基-4-甲基苯磺酸120kg，收率96%；
②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸：将步骤①中的120kg 3-硝基-4-甲基苯磺酸加入到360L冰醋酸中，加热至75℃，滴加96kg液溴，保温70℃反应12小时，冷却至室温，加入600L冰水，搅拌，过滤，用冷水2×230L洗涤，干燥得到3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸138kg，收率85%；
③制备2-硝基-6-溴甲苯：将步骤②中的138kg 3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，以及27.6kg醋酸钠，58.5kg 41.4%硫酸加入到897L纯化水中，100℃下反应24小时，冷却至5℃，抽滤，滤饼用冷水2×300L充分洗涤，减压干燥得淡黄色2-硝基-6-溴甲苯89.6kg，收率88.7%；
④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯：
（4.1）将步骤③的89.6kg 2-硝基-6-溴甲苯溶在900L干燥四氢呋喃溶液中，在氮气保护下冷却至0℃，然后滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液236.5L，控制滴加速度，以保持内温升温不超过10℃为准，滴加完毕，在5℃下保持该温度搅拌2.5小时，得到混合液；
（4.2）在另一反应器中加入111.5kg四氯化碳和400L干燥四氢呋喃，在氮气保护下冷却至-10℃～ -15℃，滴加步骤（4.1）中的混合液，控制内温不超过-5℃，缓慢升温至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，在减压下浓缩，然后用乙醚2×800L萃取，用食盐水800L洗涤乙醚层，用10kg无水硫酸镁干燥，浓缩得到101.4kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，收率96%；
⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯：将步骤（4.2）中得到的101.4kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，以及150kg氟化钾加入到500L干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80-85℃，反应20小时，冷却至25℃；加入4000L冰水中，用二氯甲烷2×800L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×1000L洗涤两次，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯 76kg，收率94.5 %；
⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：将步骤⑤中的2-硝基-6-三氟甲基甲苯 76kg，以及1.90kg 5%钯炭加入到379.5L甲醇中，在35℃、0.5MPa压力下氢化还原3小时，过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，残余物通过水蒸气蒸馏提纯，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺60.7kg，收率93%。
3、一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，具体步骤如下：
①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸：将100kg对甲基苯磺酸和377kg浓硫酸置入反应釜中，搅拌1小时，同时在搅拌中缓慢加入65%浓硝酸77.1kg，搅拌时保持温度30～40℃，加完后，保持30～40℃继续搅拌1小时，得到反应混合物；然后把反应混合物倒入100kg冰和200L水的混合液中，用二氯甲烷2×500L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×500L洗涤，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到淡黄色油3-硝基-4-甲基苯磺酸118kg，收率94.4%；
②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸：将步骤①中的118kg 3-硝基-4-甲基苯磺酸加入到472L冰醋酸中，加热至70℃，滴加118kg液溴，保温70℃反应12小时，冷却至室温，加入600L冰水，搅拌，过滤，用冷水2×230L洗涤，干燥得到3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸134.5kg，收率84.5%；
③制备2-硝基-6-溴甲苯：将步骤②中的134.5kg 3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，以及53.8kg醋酸钠，80.7kg 40%硫酸加入到1345L纯化水中，100℃下反应24小时，冷却至0℃，抽滤，滤饼用冷水2×300L充分洗涤，减压干燥得淡黄色2-硝基-6-溴甲苯89.4kg，收率91%；
④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯：
（4.1）将步骤③的89.4kg 2-硝基-6-溴甲苯溶在894L干燥四氢呋喃溶液中，在氮气保护下冷却至0℃，然后滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液283L，控制滴加速度，以保持内温升温不超过10℃为准，滴加完毕，在0℃下保持该温度搅拌2.5小时，得到混合液；
（4.2）在另一反应器中加入133.8kg四氯化碳和447L干燥四氢呋喃，在氮气保护下冷却至-10℃～ -15℃，滴加步骤（4.1）中的混合液，控制内温不超过-5℃，缓慢升温至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，在减压下浓缩，然后用乙醚2×800L萃取，用食盐水800L洗涤乙醚层，用10kg无水硫酸镁干燥，浓缩得到99.1kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，收率率94.1%；
⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯：将步骤（4.2）中得到的99.1kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，以及225.4kg氟化钾加入到500L干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80-85℃，反应20小时，冷却至25℃，加入4000L冰水中，用二氯甲烷2×800L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×1000L洗涤两次，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯77.3kg，收率97%；
⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：将步骤⑤中的2-硝基-6-三氟甲基甲苯77.3kg，以及2.3kg 5%钯炭加入到271L甲醇中，在35℃、0.5MPa压力下氢化还原3小时，过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，残余物通过水蒸气蒸馏提纯，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺62.4kg，收率93.8%。
Claims (2)
1.一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，其特征在于：包括下述步骤：
①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸：取对甲基苯磺酸及65%硝酸在98%硫酸中反应生成3-硝基-4-甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸、98%硫酸与65%硝酸的物料用量摩尔比为1:5.5～6.5:1.1～1.3；
②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸：在步骤①中的3-硝基-4-甲基苯磺酸中加入溴及冰醋酸，反应生成3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，3-硝基-4-甲基苯磺酸与溴的质量比为1:0.6～1； 3-硝基-4-甲基苯磺酸与冰醋酸质量体积比为1：2～4；
③制备2-硝基-6-溴甲苯：在步骤②中的3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸中加入稀硫酸、醋酸钠及水，加热至95℃-100℃，脱磺酸基得到2-硝基-6-溴甲苯，3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与醋酸钠和40%硫酸的质量比为1:0.2～0.4: 0.3～0.6；3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与水质量体积比为1：3～10；
④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯：在步骤③的2-硝基-6-溴甲苯中加入正丁基锂及四氯化碳反应后得到2-硝基-6-三氯甲基甲苯，2-硝基-6-溴甲苯中与正丁基锂和四氯化碳的摩尔比为1:1～1.5: 2～3；
⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯：在步骤④中的2-硝基-6-三氯甲基甲苯中加入氟化钾在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯，氟化钾与2-硝基-6-三氯甲基甲苯的摩尔比为3～10:1；
⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：在步骤⑤中加入5%钯炭及甲醇，在35℃下，氢化还原，除去催化剂，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与甲醇质量体积比为1：2～5；2-硝基-6-三氟甲基甲苯与5%钯炭质量比为1：0.02～0.05；合成路线为：
。
2.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：
①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸：将100kg对甲基苯磺酸和319kg 98%硫酸置入反应釜中，搅拌1.5小时，同时在搅拌中缓慢加入65%浓硝酸61.8kg，搅拌时保持温度30-40℃，加完后，保持30-40℃继续搅拌1小时，得到反应混合物；然后把反应混合物倒入100kg冰和200L水的混合液中，用二氯甲烷2×500L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×500L洗涤，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到淡黄色油3-硝基-4-甲基苯磺酸115kg，收率92%；
②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸：将步骤①中的115kg 3-硝基-4-甲基苯磺酸加入到230L冰醋酸中，加热至70℃，滴加69kg液溴，保温70℃反应12小时，冷却至室温，加入600L冰水，搅拌，过滤，用冷水2×230L洗涤，干燥得到3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸130kg，收率84%；
③制备2-硝基-6-溴甲苯：将步骤②中的130kg 3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，以及39kg醋酸钠，58.5kg 40%硫酸加入到390L纯化水中，90℃下反应24小时，冷却至5℃，抽滤，滤饼用冷水2×300L充分洗涤，减压干燥得淡黄色2-硝基-6-溴甲苯85.7kg，收率90%；
④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯：
（4.1）将步骤③的85.7kg 2-硝基-6-溴甲苯溶在900L干燥四氢呋喃溶液中，在氮气保护下冷却至0℃，然后滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液180L，控制滴加速度，以保持内温升温不超过10℃为准，滴加完毕，在5℃下保持该温度搅拌2.5小时，得到混合液；
（4.2）在另一反应器中加入89.2kg四氯化碳和400L干燥四氢呋喃，在氮气保护下冷却至-10℃～ -15℃，滴加步骤（4.1）中的混合液，控制内温不超过-5℃，缓慢升温至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，在减压下浓缩，然后用乙醚2×800L萃取，用食盐水800L洗涤乙醚层，用10kg无水硫酸镁干燥浓缩得到98.6kg 2-硝基-6-三氯甲基甲苯，收率98%；
⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯：将步骤（4.2）中得到的98.6kg2-硝基-6-三氯甲基甲苯，以及67.4kg氟化钾加入到500L干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80-85℃，反应20小时，冷却至25℃；加入4000L冰水中，用二氯甲烷2×800L萃取，合并二氯甲烷层，用水2×1000L洗涤两次，有机相用10kg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯 71.4kg，收率90%；
⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：将步骤⑤中的2-硝基-6-三氟甲基甲苯 71.4kg，以及1.43kg 5%钯炭加入到142.8L甲醇中，在35℃、0.5MPa压力下氢化还原3小时，过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，残余物通过水蒸气蒸馏提纯，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺58.3kg，收率95%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110432682 CN102491906B (zh) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110432682 CN102491906B (zh) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102491906A CN102491906A (zh) | 2012-06-13 |
| CN102491906B true CN102491906B (zh) | 2013-10-23 |
Family
ID=46183776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110432682 Active CN102491906B (zh) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102491906B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108911989B (zh) * | 2018-08-15 | 2020-11-03 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN111848410A (zh) * | 2020-07-13 | 2020-10-30 | 上海万巷制药有限公司 | 一种2-硝基-苯胺的制备方法 |
| CN112159325B (zh) * | 2020-10-10 | 2022-11-25 | 浙江工业大学 | 一种合成2-氨基-3-硝基甲苯的方法 |
| CN112394130B (zh) * | 2020-12-02 | 2021-11-02 | 济南悟通生物科技有限公司 | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 |
| CN113461541B (zh) * | 2021-07-01 | 2022-09-13 | 湖北可赛化工有限公司 | 一种合成对氯邻甲苯胺的方法 |
| CN113461538A (zh) * | 2021-07-12 | 2021-10-01 | 无锡双启科技有限公司 | 一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法 |
| CN115073298A (zh) * | 2022-05-31 | 2022-09-20 | 湖南华腾制药有限公司 | 连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法 |
| CN117142987A (zh) * | 2023-08-29 | 2023-12-01 | 上海优合贝德医药科技有限公司 | 一种3-取代-4-甲基-5-硝基苯磺酸的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2750170A1 (de) * | 1976-11-12 | 1978-05-18 | Ciba Geigy Ag | 2-methyl-4-trifluormethyl-anilin, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
| US4831193A (en) * | 1987-06-19 | 1989-05-16 | Schering Corporation | Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride |
-
2011
- 2011-12-21 CN CN 201110432682 patent/CN102491906B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102491906A (zh) | 2012-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102491906B (zh) | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 | |
| CN102639486B (zh) | 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法 | |
| CN102069014B (zh) | 一种手性α-苯乙胺锌、铜配合物的用途 | |
| CN102093194A (zh) | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法 | |
| AU2009256959A1 (en) | Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid | |
| CN106084220A (zh) | 一种3,3’,4,4’‑联苯醚二酐和9‑氧（杂）芴二酐的组合物及其制备方法和应用 | |
| WO2014071545A1 (zh) | 一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法 | |
| CN107089982B (zh) | 4，5-二取代-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物及应用 | |
| CN106279097A (zh) | 一种丙烯基‑1,3‑磺酸内酯的制备方法 | |
| CN104326992A (zh) | 一种合成二氟甲基三唑啉酮和甲磺草胺的方法 | |
| CN109928867A (zh) | 3,5-二羟基戊苯的合成方法 | |
| CN115417797B (zh) | 一种联苯肼酯的制备方法 | |
| CN101648890A (zh) | 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法 | |
| CN110272414B (zh) | 一种唑吡坦的制备方法 | |
| CN110981832A (zh) | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 | |
| CN102399150B (zh) | 一种合成六硝基联苄的新方法 | |
| CN110028409B (zh) | 一种多取代萘衍生物及其制备方法 | |
| CN101514167B (zh) | 手性巴氯芬的制备方法 | |
| CN102766053B (zh) | 3-氟-4-硝基苯酚的生产方法 | |
| CN106542958A (zh) | 一种邻碘苯胺的制备方法 | |
| CN102491901A (zh) | 4-溴-2-硝基三氟甲苯的制备方法 | |
| CN108530297B (zh) | 2-氯-3-甲基苯甲酸及其中间体的制备方法 | |
| CN101318888B (zh) | 2,7-二溴芴酮的合成方法 | |
| CN111646972B (zh) | 一种选择性雌激素受体降解剂及其中间体的制备方法 | |
| CN113387903A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |