CN115073298A - 连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物的合成领域，具体涉及一种以邻甲基苯甲酸为原料，用连续流微反应器合成2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的方法，通过使用连续流工艺，较使用传统釜式反应器的间歇式工艺，该方法具有收率高、后处理废水少、能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成领域，具体涉及一种以邻甲基苯甲酸为原料，用连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法。
背景技术
2-甲基-3-三氟甲基苯胺(2-Methyl-3-trifluoromethylaniline，简称MTA)，CAS号：54396-44-0，是一种重要的医药、农药中间体，主要用于合成止庝药、除草剂以及兽用抗炎药等，也是合成氟尼辛葡甲胺的关键中间体，现有文献披露的合成工艺中存在一定的弊端。
美国专利US5965735公开了一种以间氨基三氟甲苯为起始物料的合成路线，先用特戊酰氯把氨基保护起来，然后在低温下与正丁基锂和碘甲烷或者硫酸二甲酯进行合成反应得到甲基化产物，最后脱去保护基得到目标产物。此路线用到的丁基锂价格较昂贵，同时用到的碘甲烷和硫酸二甲酯毒性也较大，而且甲基化反应要在低温下进行，因此该路线不适合工业化生产需求，其合成路线如下：
中国专利CN103570558公开了一种以3-氨基-4-氯三氟甲苯为起始物料的合成路线，用异丁基酰氯保护氨基，用丁基锂和硫酸二甲酯进行甲基化，钯碳氢化脱去苯环上的氯，再脱保护得目标产物。该路线所采用的方法与美国专利US5965735所述无明显差别，且还多了一步氢化脱卤，因此，该路线也不适合工业化大生产，其合成路线如下：
美国专利US4209424公开了一种3-氨基-4-氯三氟甲苯为起始物料的合成路线，用DMSO与氨基缩合，然后加热重排，雷尼镍催化消除苯环上的氯，得到目标产物。该路线多步反应需在高温下进行，总体收率不是很高，因此，该路线也不适合工业化大生产，其合成路线如下：
中国专利CN108911989公开了一种以2-氯-3-氟甲基苯胺为原料，在氨基邻位引入甲硫基，与磺酰氯反应将甲硫基转化成氯甲基，再钯碳催化氢化脱去苯环和甲基上的氯，得目标产物。该路线用到难闻的二甲硫醚，且各步收率不是很高，因此，该路线也不适合工业化大生产，其合成路线如下：
连续流反应器是在微小的空间内发生化学反应，通道平均尺寸为1-3.5毫米，包含有成千上万的微小通道，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应，增大表面接触机率，使得反应物料得到充分反应。微反应器是依据在高压恒流泵推动下进行反复撞击的原理进行反应，原料转化率提升20％以上，副反应杂质减少30％以上，反应时间缩短为釜式的1.3％，消除了反应过程中的放大效应，实现化学反应全智能，全自动生产，适用于大规模化学品连续化生产。微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，微反应器具有非常大的优越性，具有高效的传热能力、高效的传质能力、反应过程连续可控、体积小、消耗低、安全性高的特点。
本发明开发了一套连续流微反应器，并将连续流微反应技术应用于2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备工艺中，以解决过程中的原料转化率不高、危险性大和造成环境污染等问题。
发明内容
针对上述2-甲基-3-三氟甲基苯胺釜式反应的合成方法，其存在原料转化率不高、危险性大、副产物多和造成环境污染等的技术问题，本发明提供一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的连续流微反应合成方法，通过使用连续流工艺，较使用传统釜式反应器的间歇式工艺，该方法具有收率高、后处理废水少、能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，包括：
步骤a：用计量泵分别将邻甲基苯甲酸的硫酸溶液和硝酸泵入微反应器中，当反应至终点时，料液进入后处理系统，得到化合物A。
步骤b：将步骤a中得到的化合物A的甲苯溶液、四氟化硫以及氟化氢气体用计量泵泵入微反应器中，反应液流出进入后处理系统，得到化合物B，
步骤c：将步骤b中得到的化合物B的乙醇溶液、氢气(控制压力5至60psi)泵入设置有钯碳填料柱的微反应器中，反应液流出进入后处理系统，得到化合物MTA，
所述步骤a中的硫酸溶液为15％至50％的硫酸溶液。优选地，所述步骤a中的硫酸溶液为20％的硫酸溶液。
所述步骤a中的硝酸溶液为55％至65％的溶液。优选地，所述步骤a中的硝酸溶液为60％的硝酸溶液。
所述步骤a中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
所述步骤a中微反应器中计量泵中邻甲基苯甲酸的硫酸溶液和硝酸的流速比为3:1至6:1。
所述步骤a中微反应器中硝酸与邻甲基苯甲酸的摩尔比为1：1至1.6：1。
所述步骤a中微反应器中硝酸与硫酸的质量比为1：10至2：10。
所述步骤a的微反应器中的反应温度为50℃-90℃。在一些实施例中，所述步骤a的微反应器中的反应温度为60℃至85℃。
所述步骤a中微反应器中反应停留时间为10秒至30min。在一些实施例中，所述步骤a中微反应器中反应停留时间为2min至10min。
所述化合物A的合成方法，步骤a反应完全后，任选进行后处理。
在一些实施方式中，一种化合物A的合成方法，包括步骤a：用计量泵分别将硝酸和邻甲基苯甲酸的硫酸溶液按流速1:3至1:6泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为60℃-80℃，停留时间为2min至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，任选后处理得到化合物A。
步骤a采用连续流微反应器的合成方法，与传统的釜式反应相比，其转化率由73％提高到94％，避免了硝化反应剧烈易爆的危险，异构体由10％降低至3.0％，并且后处理酸性废水显著减少。
所述步骤b中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min，其中四氟化硫以及氟化氢气体的流量均为1ml/min～50ml/min。
所述步骤b的微反应器中的反应温度为100℃-150℃。在一些实施例中，所述步骤b的微反应器中的反应温度为80℃至130℃。
所述步骤b中微反应器中反应停留时间为10秒至30min。
所述化合物B的合成方法，步骤b反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，步骤b后处理包括：反应完后，淬灭，萃取，洗涤，干燥，去除溶剂，蒸馏得到化合物B。
在一些实施方式中，一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，包括步骤b：用计量泵分别将步骤a中得到的化合物A的甲苯溶液、四氟化硫和氟化氢(气体控制压力5～30psi)泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为100℃-150℃，停留时间为10秒至30min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，经淬灭，萃取，洗涤，干燥，去除有机溶剂，蒸馏，得到化合物B。
步骤b采用连续流微反应器的合成方法，与传统的釜式反应相比，其转化率由82％提高到93％，消除反应副产物由13％降低至2.2％，后处理酸性废水显著减少。
所述步骤c中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
所述步骤c的微反应器中的反应温度为10℃-50℃。在一些实施例中，所述步骤c的微反应器中的反应温度为20℃至60℃。
所述步骤c中微反应器中反应停留时间为10秒至30min。
所述MTA的合成方法，步骤c反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述MTA的合成方法，步骤c后处理包括：反应完后，过滤，去除有机溶剂，蒸馏得到MTA。
在一些实施方式中，一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，包括步骤c：用计量泵分别将步骤b中得到的化合物B的乙醇溶液、氢气(控制压力5至60psi)泵入设置有钯碳填料柱的微反应器中，设反应温度为20℃-60℃，停留时间为10秒至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，经过滤，去除有机溶剂，蒸馏得到MTA。
步骤c采用连续流微反应器的合成方法，与传统的釜式反应相比，所需压力降低，安全性更高。
本发明的MTA的合成方法，包含步骤a，步骤b，步骤c中的至少一个步骤。
在一些实施例中，本发明的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法包含步骤b和步骤c。
在一些实施例中，本发明的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法包含步骤c。
在一些实施方式，一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，包括步骤a:用计量泵分别将硝酸和邻甲基苯甲酸的硫酸溶液按流速1:3至1:6泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为60℃-80℃，停留时间为2min至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，任选后处理得到化合物A；步骤b：用计量泵分别将步骤a中得到的化合物A的甲苯溶液、四氟化硫和氟化氢(气体控制压力5～30psi)泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为100℃-150℃，停留时间为10秒至30min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，经淬灭，萃取，洗涤，干燥，去除有机溶剂，蒸馏，得到化合物B；步骤c：用计量泵分别将步骤b中得到的化合物B的乙醇溶液、氢气(控制压力5至60psi)泵入设置有钯碳填料柱的微反应器中，设反应温度为20℃-60℃，停留时间为10秒至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，经过滤，去除有机溶剂，蒸馏得到MTA。
在本发明的技术方案中，创造性地采用连续流微反应器并采用改进方法合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺，通过考察物料摩尔比、反应停留时间、反应温度等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，优化后的工艺具有原料转化率高、易燃易爆的危险性降低、三废减少，能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
1、本发明提供的一种连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，采用连续流微反应器，与传统釜式反应相比，在步骤a中，提高了反应物的转化率，消除反应副产物减少，避免了超温易爆的危险，后处理废水减少；在步骤b中，降低由高温引起的酸性气体泄露的危险，后处理废水减少。步骤c中，降低了爆炸的危险。同时，连续流微反应器由于相对密闭的反应系统以及高效的传质传热交换性能，能够满足该步骤基于环保安全和工艺参数稳定的较高要求。
2、本发明提供的一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的连续流微反应合成方法，通过考察流速比、反应停留时间、反应温度等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，具有收率高、后处理废水少、能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；Kg表示千克。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。
实施例1化合物A的制备
将136.15g邻甲基苯甲酸用280ml硫酸溶解，置于储液瓶A中，52ml硝酸置于储液瓶B中，设置反应温度为80℃，分别将A、B瓶中的物料用两台柱塞式计量泵按流速6:1泵入微通道发应器中，停留时间为2分钟，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，经加水析晶，过滤，洗涤，得到化合物A，纯度为99.5％，收率为94％。
对比实施例1化合物A的制备
将136.15g邻甲基苯甲酸用280ml硫酸溶解，置于反应瓶中，用滴液漏斗0-5度滴加65％浓硝酸52ml，滴加完毕后，缓慢升温反应温度为80℃，反应6小时，HPLC监控反应完全。反应液经加水析晶，过滤，洗涤，得到化合物A，纯度为95.4％，收率为73％。
实施例2化合物B的制备
将实施例1中得到的化合物A的甲苯溶液置于储液瓶A中，设置反应温度为150℃，将化合物A的甲苯溶液按5ml/min泵入微通道发应器中,控制压力15psi将四氟化硫、氟化氢气体通入微通道发应器中，停留时间为10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，经萃取，洗涤，干燥，去除有机溶剂后，减压蒸馏得到2化合物B，纯度为98.5％，收率为93％。
对比实施例2化合物B的制备
将实施例1中得到的化合物A的甲苯溶液置于高压反应瓶中，设置反应温度为150℃，通入四氟化硫、氟化氢气体，反应4小时。冷却至室温后，小心释放气体，收集液体产物，HPLC监控反应完全。反应液经萃取，洗涤，干燥，去除有机溶剂后，减压蒸馏得到2化合物B，纯度为96.5％，收率为82％。
实施例3 2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备
将实施例1中得到的化合物B用150ml乙醇溶解按1ml/min泵入钯碳填料柱，控制压力30psi将氢气通入钯碳填料柱，停留时间为10min，HPLC监控反应完全，反应液浓缩去除溶剂，残留物减压蒸馏，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，纯度为99.0％，收率为86％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，包括如下步骤：步骤a:用计量泵分别将邻甲基苯甲酸的硫酸溶液和硝酸泵入微反应器中，当反应至终点时，料液进入后处理系统，得到化合物A，
步骤b：将步骤a中得到的化合物A的甲苯溶液、四氟化硫以及氟化氢气体用计量泵泵入微反应器中，反应液流出进入后处理系统，得到化合物B，
步骤c：将步骤b中得到的化合物B的乙醇溶液、氢气(控制压力5至60psi)泵入设置有钯碳填料柱的微反应器中，反应液流出进入后处理系统，得到化合物MTA，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤a中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤a中微反应器中计量泵中邻甲基苯甲酸的硫酸溶液和硝酸的流速比为3:1至6:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤a的微反应器中的反应温度为50℃-90℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤b中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤b的微反应器中的反应温度为100℃-150℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤c中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤c的微反应器中的反应温度为10℃-50℃。
9.根据权利要求1-8所述的合成方法，其特征在于所述微反应器中反应停留时间为10秒至30min。
10.一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，包括步骤a:用计量泵分别将硝酸和邻甲基苯甲酸的硫酸溶液按流速1:3至1:6泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为60℃-80℃，停留时间为2min至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，任选后处理得到化合物A；步骤b：用计量泵分别将步骤a中得到的化合物A的甲苯溶液、四氟化硫和氟化氢(气体控制压力5～30psi)泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为100℃-150℃，停留时间为10秒至30min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，经淬灭，萃取，洗涤，干燥，去除有机溶剂，蒸馏，得到化合物B；步骤c：用计量泵分别将步骤b中得到的化合物B的乙醇溶液、氢气(控制压力5至60psi)泵入设置有钯碳填料柱的微反应器中，设反应温度为20℃-60℃，停留时间为10秒至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，经过滤，去除有机溶剂，蒸馏得到MTA。
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