CN1030073A - 3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法 - Google Patents

3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1030073A
CN1030073A CN88103734A CN88103734A CN1030073A CN 1030073 A CN1030073 A CN 1030073A CN 88103734 A CN88103734 A CN 88103734A CN 88103734 A CN88103734 A CN 88103734A CN 1030073 A CN1030073 A CN 1030073A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenylfluoroform
nitro
amino
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN88103734A
Other languages
English (en)
Inventor
约瑟夫·F·拉门多拉
迪鲁·瓦西
罗伯特·G·泰森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1030073A publication Critical patent/CN1030073A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/36—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst
    • C07C209/365—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst by reduction with preservation of halogen-atoms in compounds containing nitro groups and halogen atoms bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种由三氟甲苯制备3-氨基-2-甲 基三氟甲苯的新方法。该方法包括硝化三氟甲苯生 成3-硝基三氟甲苯，此化合物与卤化三甲基锍反应 生成3-硝基-2-甲基三氟甲苯，并将硝基还原为氨 基。

Description

本发明涉及3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法。更准确地说，本发明涉及一种由价廉易得的反应物在基本上无危险的条件下制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新方法。
化合物3-氨基-2-甲基三氟甲苯在制备治疗剂中是一种很有用的中间体。例如美国专利3，337，750号公开的苯胺基烟酸是一种具有抗炎/止痛特性的有用治疗剂。美国专利3，390，172号公开的N-（2-甲基-3-三氟甲基苯基）邻氨基苯甲酸是一种很有用的抗炎剂。在制备上两例的最终治疗剂中，3-氨基-2-甲基三氟甲苯是重要的中间体。
美国专利3，390，170号制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法为：在不锈钢高压气体贮罐中，在温度高于100℃和高压下，用四氟化硫处理2-甲基-3-硝基苯甲酸15小时便生成3-硝基-甲基-三氟甲苯。后者的硝基化合物用化学方法还原为3-氨基-2-甲基三氟甲苯。该方法存在危及安全的问题，因为在高压条件下能导致反应容器破裂，并由此释放腐蚀性反应混合物。
美国专利4，209，464号公开的3-氨基-2-甲基三氟甲苯的制备方法包括：
（a）在活性剂存在下，以二甲亚砜与3-氨基-4-X-三氟甲苯起缩合反应;
（b）于约85℃～约200℃，加热N-（2-X-5-三氟甲基苯基）-S，S-二甲基硫酰亚胺;和
（c）用化学方法还原所形成的3-氨基-2-甲基硫代甲基三氟甲苯，其中X是氢，氯，溴，碘或烷硫基。
现在我们发现一种制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，该方法是利用价廉易得的起始原料并得到收率良好的所需产物。
更准确地说，本发明制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法包括：（a）硝化三氟甲苯以制备3-硝基三氟甲苯;（b）后者的化合物与卤化三甲基硫氧鎓反应得到3-硝基-2-甲基三氟甲苯;（c）还原硝基取代的化合物为3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
上述方法可用下列反应式表示：
Figure 881037346_IMG1
硝化步骤（a）可用各种硝化剂来进行，所说硝化剂如浓硝-硫酸，硝酸钾-硫酸和硝酸-乙酸。优选的硝化剂是浓硝-硫酸。将发烟硝酸慢慢加入于浓硫酸中的三氟甲苯的混合物来进行反应，反应温度保持在0℃～40℃，最好是20℃～30℃。加料完成后，在室温下让反应继续1～2小时，最好是1小时。用惯用方法将3-硝基三氟甲苯从反应混合物中分离出来。
3-硝基三氟甲苯的甲基化是在适宜的非质子传递溶剂（如二甲亚砜，四氢呋喃或它们的混合物等）中，以甲基化二甲基氧锍与所说化合物进行反应。甲基化二甲基氧锍衍生自卤化三甲基硫氧鎓（如氯化物或碘化物），适宜的碱如氢化钠，氢氧化钠或氢氧化钾。甲基化反应是在惰性气氛（如氮、氩等）中进行的。反应是在30℃以下进行的，最好是在约20℃。用惯用方法分离所需要的化合物。
然后，用本技术领域技术人员所熟知的惯用方法将3-硝基-2-甲基三氟甲苯的硝基还原为氨基。优选的方法是用催化氢化法还原硝基。适宜的催化剂包括钯-炭，或其他铂金属等。这些方法是本技术领域的人员所熟知的，并且在下列文献中均有说明，这些文献为G.W.Roberts，“Catalysis    in    Organic    Synthsis”Academic    Press，N.Y.1976;P.H.Emmett    and    M.C.Yao，J.A.C.S.，81，4125（1959）;N.Kornblum    and    A.Fishbein，J.A.C.S.，77，6266（1955）和英国专利832，153号。氢化作用是将硝基化合物溶解于适宜的非质子传递溶剂（如甲醇，乙迹毂嫉龋┲校谑椅孪拢诙栊云眨ㄈ绲㈦驳龋┲薪小Ｔ谖露任?0～50℃，最好是40～45℃将氢气通入溶液中。氢化过程中应用的压力并不严格，不过在大气压下可方便地进行反应。用薄层色谱可测知反应已完成。用过滤，蒸馏等惯用方法可将最终产物分离。
以下的实例用以说明本发明的方法。对于本技术领域的人员是显而易见的，在不违反本发明公开的实质的情况下可以对于本发明的方法进行改进。
实施例1
3-氨基-2-甲基三氟甲苯
A.3-硝基三氟甲苯
以30分钟时间，将发烟硝酸（95%（重/重）;29.3毫升，44.0克，1.2当量）加到三氟甲苯（80.0克，0.55摩尔）和浓硫酸（200毫升）搅拌着的混合物，用外部冷却的方法将搅拌着的反应混合物的温度保持在20°和30°之间。加料完成后，在室温下再继续搅拌1小时，然后将反应混合物倾入冰（1公斤）和水（100毫升）的混合物中。生成的混合物用二氯甲烷（2×250毫升）提取，合并的提取液用水（2×100毫升）洗涤。然后将有机溶液干燥（用MgSO4），并在30°减压蒸发，得浅黄色油状的3-硝基三氟甲苯（GLC分析得102克，94.0%;91%收率）。
B.2-甲基-3-硝基三氟甲苯
在干燥氮气气氛下，将氢化钠（在石油中的60%（重/重）分散体;22.0克，0.55摩尔，1.1当量）与石油醚一起搅拌5～10分钟，然后弃去石油醚。重复上述操作至所有微量的石油都除去。然后加入二甲亚砜（300毫升），并在70°，在搅拌下将混合物加热30～60分钟，直至所有固体溶解。生成的溶液冷却至20°，然后用冷却的方法将搅拌着的混合物保持于30°以下，以30分钟时间分批加入碘化三甲基硫氧鎓（121.0克，0.55摩尔）加料完成后，在室温下再继续搅拌30分钟，然后用冷却的方法将反应混合物保持在30°以下，在氮气氛下，以1.5～2小时的时间将生成的混合物加入于3-硝基三氟甲苯（95.0克，0.5摩尔）的二甲亚砜（50毫升）溶液中。加料完成后，在室温下再继续搅拌2小时。然后用水（1.5升）将反应混合物稀释，并用二异丙醚（2×250毫升）提取产物。合并的提取液用水（100毫升）和饱和的氯化钠溶液（100毫升）洗涤，然后干燥（用MgSO4），并蒸发，得深褐色油状粗产物（50%（重/重）2-甲基-3-硝基三氟甲苯，36.7%（重/重）间硝基三氟甲苯）。在减压下用蒸馏法提纯，得浅黄色油状的2-甲基-3-硝基三氟甲基（32.5克，32%收率）。
C.3-氨基-2-甲基三氟甲苯
在室温和干燥氮气氛下，搅拌在甲醇（100毫升）中的2-甲基-3-硝基三氟甲苯溶液，并加入钯-炭催化剂。然后在大气压下，以薄层色谱法监测，将氢气通入溶液中直至还原作用结束（4～5小时）。溶液冷却至室温，滤去催化剂。在大气压下，蒸馏溶剂后，接着汽馏粗产物，得慢慢结晶的浅褐色油状的3-氨基-2-甲基三氟甲苯（32.2克，92%收率）。

Claims (10)

1、一种制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，该方法包括以下步骤：
(a)用硝化剂与三氟甲苯反应，生成3-硝基三氟甲苯；
(b)用甲基化二甲基氧锍与3-硝基三氟甲苯反应，生成2-甲基-3-硝基三氟甲苯；
(c)还原步骤(b)的化合物的硝基，生成3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
2、按照权利要求1的方法，其中硝化剂是浓硝酸和浓硫酸。
3、按照权利要求1的方法，其中甲基化二甲基氧锍是衍生自碘化三甲基硫氧鎓或氯化三甲基硫氧鎓。
4、按照权利要求1的方法，其中步骤（b）是在二甲亚砜，四氢呋喃或它们的混合物中进行的。
5、按照权利要求1的方法，其中步骤（c）的还原作用是以催化氢化进行的。
6、按照权利要求5的方法，其中催化氢化是以钯-炭催化剂进行的。
7、一种制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，该方法包括：
（a）用甲基化二甲基氧锍与3-硝基三氟甲苯反应，生成2-甲基-3-硝基-三氟甲苯;
（b）还原步骤（a）的化合物的硝基，生成3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
8、按照权利要求7的方法，其中甲基化二甲基氧锍是衍生自碘化三甲基硫氧鎓或氯化三甲基锍。
9、按照权利要求7的方法，其中步骤（a）是在二甲亚砜，四氢呋喃或它们的混合物中进行。
10、按照权利要求7的方法，其中步骤（b）的还原作用是以催化氢化进行的。
CN88103734A 1987-06-19 1988-06-16 3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法 Pending CN1030073A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US064891 1987-06-19
US07/064,891 US4831193A (en) 1987-06-19 1987-06-19 Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1030073A true CN1030073A (zh) 1989-01-04

Family

ID=22058907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88103734A Pending CN1030073A (zh) 1987-06-19 1988-06-16 3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4831193A (zh)
EP (1) EP0295674A1 (zh)
KR (1) KR890701539A (zh)
CN (1) CN1030073A (zh)
AU (1) AU2075388A (zh)
IL (1) IL86787A0 (zh)
WO (1) WO1988010247A1 (zh)
ZA (1) ZA884312B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108911989A (zh) * 2018-08-15 2018-11-30 济南悟通生物科技有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN115073298A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 湖南华腾制药有限公司 连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304682A (en) * 1989-08-17 1994-04-19 Occidental Chemical Corporation Method of making 1,1'-sulfonylbis[3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene]
ES2079242T3 (es) * 1991-12-20 1996-01-01 Schering Corp Prcedimiento para preparar flunixina y sus productos intermedios.
US5248781A (en) * 1992-09-21 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives
JP2698306B2 (ja) * 1993-01-18 1998-01-19 セントラル硝子株式会社 ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法
US5567843A (en) * 1995-03-20 1996-10-22 The Dow Chemical Company Process for making 2-aryl benz (ox, thi, imid)azoles and 2-aminoaryl aminobenz(ox, thi, imid)azoles
US5739344A (en) * 1996-12-06 1998-04-14 The Dow Chemical Company Preparation of an aminoarylaminoarazole
CN102491906B (zh) * 2011-12-21 2013-10-23 齐鲁动物保健品有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2012985A (en) * 1932-09-08 1935-09-03 Du Pont Process for the nitration of aromatic hydrocarbons
US4081554A (en) * 1972-10-13 1978-03-28 Merck & Co., Inc. 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkano acids
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108911989A (zh) * 2018-08-15 2018-11-30 济南悟通生物科技有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN108911989B (zh) * 2018-08-15 2020-11-03 济南悟通生物科技有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN115073298A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 湖南华腾制药有限公司 连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR890701539A (ko) 1989-12-20
AU2075388A (en) 1989-01-19
ZA884312B (en) 1988-12-19
EP0295674A1 (en) 1988-12-21
IL86787A0 (en) 1988-11-30
US4831193A (en) 1989-05-16
WO1988010247A1 (en) 1988-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1030073A (zh) 3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法
EP0212161B1 (en) Process for preparing 1,5-diazido-3-nitrazapentane
WO2018178860A1 (en) Synthesis of mesotrione
AU598748B2 (en) Production of l-ascorbic acid from a hydrate of 2-keto-l- gulonic acid under substantially anhydrous conditions
CN112194661A (zh) 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪的制备方法
US5861503A (en) Process for producing 8-fluoropurines
SU795457A3 (ru) Способ получени цианистого бензоила
GB1585018A (en) Process for the purification of crude p-aminophenol
CN111646911A (zh) 合成邻氨基苯乙酮的方法
EP0118971B1 (en) Process for the preparation of cyanotetrachlorobenzenes
CA2278713A1 (en) Process for producing butyric ester derivatives
EP0816339B1 (de) Verfahren zur Herstellung von (+-)2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-on
EP1468983B1 (en) Process for producing 2,5-bis(trifluoromethyl)nitrobenzene
JP3282357B2 (ja) ピペロナールの製造法
JP2002529460A (ja) モノハロゲン化２−オキソ−１，３−ジオキソランの製造方法
US3502693A (en) 2-hydroxymethylindole quinones
JP4022929B2 (ja) ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ニトロベンゼンの製造法
JP4001578B2 (ja) ジテルブチルのシス−１−プロペニルホスホネートの製造方法
KR950006799B1 (ko) 페날하이드로퀴논의 제조
EP0066678B1 (en) Conversion of hexafluorothioacetone dimer into hexafluoroacetone
US20020156321A1 (en) Continuous preparation of high purity Bis(fluoroxy)difluoromethane (BDM) at elevated pressure
JP3998074B2 (ja) ポドフィロトキシンの脱メチル化方法
Hayakawa et al. Electrochemical removal of allylic protecting groups in nucleotide synthesis
CN116478222A (zh) 3’三磷酸核苷及其衍生物的制备方法
JPS62281837A (ja) ３，４′−ジクロロジフエニルエ−テルの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication