CZ289831B6

CZ289831B6 - Způsob přípravy flunixinu

Info

Publication number: CZ289831B6
Application number: CZ20003003A
Authority: CZ
Inventors: Henry J. Doran; Donald J. Coveney
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 2000-08-16
Publication date: 2002-04-17
Also published as: EP0619809B1; HU9401839D0; DK0619809T3; SK68794A3; HK185796A; DE69205842T2; CZ138394A3; CA2126210C; US5484931A; HUT67575A; HU9700853D0; JPH08104675A; ES2079242T3; JPH06511256A; RU94035759A; NZ246433A; WO1993013070A1; BG98817A; ATE129701T1; AU659530B2

Abstract

P°edkl dan °e en popisuje zp sob p° pravy flunixinu a jeho kl ov ho intermedi tu 2-metyl-3-trifluormetylanilinu (MTA) a jejich nov²ch intermedi t .\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález popisuje způsob přípravy flunixinu a jeho intermediátů.

Dosavadní stav techniky

Flunixin, známý též jako 2-[[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridin-karboxylová kyselina, je potentní analgetikum, zvláště vhodné pro parenterální konání 2-methyl-3-trifluormethylanilin (MTA) je cenný intermediát pro přípravu flunixinu, který je však obtížně připravitelný vzhledem k unikátnímu umístění tří různých substituentů v polohách 1-, 2a 3-benzenového jádra. Heinz W. Gschwend a Walton Fuhrer, J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1979), popisují specifické orto substituce N-pivaloylanilinů přes dilithné species s n-butyllithiem. J. M. Muchowski a M. Venuti, J. Org. Chem. 45, 4798-4801, popisují orto funkcionalizaci N-ř-butoxykarbonylderivátů /-butyllithiem a předpokládají, že tato skupina je snadněji odstranitelná než N-pivaloylová skupina. Přihláška GB 2 194 533 popisuje přípravu 2-amino-6-trifluormethyltoluenu (tj. 2-methyl-3-trifluormethylanilinu) z dichlortrifluormethyltoluenu. Je žádoucí navrhnout způsob přípravy flunixinu a jeho intermediátů, MTA, v tak malém nebo ještě menším počtu kroků jako u dříve zmíněných způsobů. Je také žádoucí připravit nové intermediáty, které dovolují snadnou a výhodnou methyláci do polohy orto k dusíku při tvorbě malého nebo žádného množství nežádoucích vedlejších produktů.

Podstata vynálezu

Intermediáty popsané v předkládaném vynálezu lze použít pro přípravu flunixinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Předkládaný vynález je výhodný pro přípravu flunixinu a jeho intermediátů MTA v tak malém počtu kroků, jako u dříve uvedených způsobů. Předkládaný vynález je výhodný také z důvodu popsání nových intermediátů pro přípravu MTA, které umožňují jeho snadnou a výhodnou přípravu. Způsob přípravy flunixinu a jeho intermediátů a různé postupy a jejich provedení jsou ilustrovány viz dále.

Způsob přípravy flunixinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí zahrnuje:

a) methylaci látky obecného vzorce III:

CF₃ NhT C(CH₃)3

lili) kde Z je blokující halogenatom, za vzniku látky obecného vzorce V:

kde Z je uvedeno výše;

-1 CZ 289831 B6

b) podle prvního alternativního postupu pro látky obecného vzorce V, kde Z je blokující halogenatom, je látka obecného vzorce V vystavena působení redukčního činidla za vzniku látky obecného vzorce VI:

a látka obecného vzorce VI je hydrolyzována kyselinou za vzniku 2-methyl-3-trifluormethylanilinu (MTA); nebo podle druhého alternativního postupu pro látky obecného vzorce V, kde Z je blokující halogenatom, je látka obecného vzorce V hydrolyzována kyselinou za vzniku látky obecného vzorce VII, kde Zi je blokující halogenatom;

a vystavení látky VII působení redukčního činidla za vzniku MTA; nebo podle třetího alternativního postupu pro látky obecného vzorce V, kde Z je H, spočívá v separaci látky VI z reakční směsi a její kyselé hydrolýze za vzniku MTA;

podle čtvrtého alternativního postupu pro látky obecného vzorce V, kde Z je H, spočívá v hydrolýze reakční směsi kyselinou a následné separaci MTA;

c) převedení 2-methyl-3-trifluormethylanilinu (MTA( získaného kteiýmkoli z alternativních postupů provedených výše v kroku b) na 2-[[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-amino]-3pyridinkarboxylovou kyselinu (flunixin) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výhodně je flunixin připravován prvním nebo druhým alternativním postupem (resp. způsoby A a B), výhodněji prvním alternativním postupem. Tamtéž výhodný způsob spočívá v použití látky ΙΠ, kde Z je halogenatom, v její methylaci za použití butyllithia a dimethylsulfátu.

Jiný postup podle předkládaného vynálezu je zaměřen na způsob přípravy látky obecného vzorce V:

kde Zi je blokující halogenatom, zahrnující methylaci látky obecného vzorce III:

-2CZ 289831 B6 kde Zi je definováno výše s alkyl- nebo aryl lithným činidlem a methylujícím elektrofílem za vzniku látky V. Z] je výhodně chlor, alkyllitné činidlo je butyllithium a methylující elektrofil je dimethylsulfát.

Podle dalšího postupu je předkládaný vynález zaměřen na způsob přípravy 2-methyl-3trifluormethylanilinu (MTA) zahrnující hydrolýzu látky obecného vzorce VI:

^C(CH3h (VI) bromovodíkem za vzniku MTA.

Podle dalšího postupu je předkládaný obecného vzorce V:

vynález zaměřen na přípravu nových intermediátů

kde Zje vodík nebo blokující halogenatom. Z je výhodně chlor. Intermediáty zmíněné výše lze použít pro přípravu flunixinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Předkládaný vynález je výhodný pro přípravu flunixinu a jeho intermediátů MTA v tak malém počtu kroků, jako u dříve uvedených způsobů. Předkládaný vynález je výhodný také z důvodu popsání nových intermediátů pro přípravu MTA, který umožňují jeho snadnou a výhodnou přípravu.

Tento způsob a různé postupy a jejich provedení jsou ilustrovány dále.

-3I

Způsoby A, B, C a D

C(CH₃)3 lil

ZPŮSOB B Z«Zt btota4ld hatogenatom

ZPŮSOB A Z=Z, > blokující halogenatom

METYLACEj

separace VI z reakáV írrfel

h/ďdýza reaMH srrfel

Termín „alkyllithium“ označuje lithná reagens s jedním až deseti uhlíkovými atomy v alkylovém substituentu, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl atd. Jako alkyllithium je výhodně použito butyllithium jako je «-butyl, /-butyl nebo sec-butyl.

Termín „aryllithium“ označuje lithná činidla obsahující benzenové jádro jako je fenyl.

Termín „halo“ označuje chloro, bromo, iodo nebo fluoro.

Termín „methylující elektrofíl“ označuje sloučeniny obecného vzorce CH₃-X, kde X je jakýkoli vhodný odstupující anion jako je CH₃OSO₃“ (dimethylsulfát), CH₃SO₃', CC1₃SO₃, CF₃SO₃', 15 CH₃-fenyl-SO₃“, fenyl-SO₃“, F(methyljodid), Br' (methylbromid), Cl“ atd.

-4CZ 289831 B6

Termín „blokující halogenatom“ označuje kterýkoli Z je Zi na benzenovém jádře, který zabraňuje methylaci v této pozici na jádře, ale může být nahrazen vodíkem za podmínek redukce. Takový blokující halogenatom může být chlor, brom, jod nebo fluor.

Podle způsobů A, B, C a D může být pivaloylanilid obecného vzorce V připraven methylaci pipaloylanilidu obecného vzorce ΙΠ vystavením látky ΠΙ působení alkyl- nebo aryllithia a methylujícího elektrofilu v rozpouštědle za podmínek vhodných pro vznik pivaloylanilidu obecného vzorce V. Alkyl- nebo aryllithné činidlo může být použito v množství od nadbytku do dvou mol alkyl- nebo aryllithného činidla na mol látky III, výhodně od 3 do 2 mol alkyl- nebo aryllithného činidla, ještě výhodněji od 2,2 do 2,1 mol alkyl- nebo aryllithného činidla, methylující elektrofil může být použit v množství od nadbytku do ekvimolámího množství na mol látky III, výhodně od 2 do ekvimolámího množství methylujícího elektrofilu, výhodněji od 1,0 do 1,1 mol methylujícího elektrofilu. Reaktanty lze smísit při teplotách od 25 do 0 °C, výhodněji od -25 do -15 °C.

Podle způsobu A lze látku VI, 2-methyl-3-trifluormethylpivaloylanilid připravit smísením pivaloylanilidu V, kde Z je Z\ je blokující halogenatom, s redukčním činidlem za podmínek katalytické hydrogenace, nebo redukcí za použití soli kyseliny mravenčí a katalyzátoru. Při nahrazení blokujícího halogenatomu vodíkem lze katalytickou hydrogenaci provést hydrogenačním katalyzátorem jako je paladium na aktivním uhlí v Cj až Cg alkoholu jako je metanol. Hydrogenace je výhodně prováděna při teplotě 35 °C a při tlacích vyšších než 1 atmosféra, výhodně při tlaku 0,50 MPa. Jako vychytávač vznikající halogenovodíkové kyseliny (tj. HBr, HCI, HF nebo HI) z nahrazeného blokujícího halogenatomu je použit octan sodný. Vychytávač lze použít v množstvích od nadbytku do ekvimolámího množství na mol blokujícího halogenatomu, výhodně 1,2 mol vychytávače. Podle alternativního postupu lze látku VI připravit redukcí pivaloylanilidu V v alkoholu za přítomnosti soli kyseliny mravenčí viz Joumal of Organic Chemistry 42, 3491 (1 977). Vhodné soli jsou amonná, triethylamonná nebo sodná sůl kyseliny mravenčí. Z látky VI lze 2-methyl-3-trifluormethylanilin (MTA) připravit hydrolýzou látky VI kyselinou vhodnou pro podpoření hydrolýzy pivaloylové skupiny (tj. -NHCOC(CH3)₃na aminoskupinu (tj. -NH₂). Vhodné kyseliny zahrnují minerální kyseliny jako jsou kyseliny sírová, fluorovodíková, chlorovodíková, fosforečná, jodovodíková a bromovodíková, výhodně kyselina bromovodíková (bromovodík nebo HBr). Kyselina může být použita v množstvích od nadbytku do ekvimolámího množství na mol látky VI, výhodně od 20 do 4 mol kyseliny, výhodněji od 4 do 7 mol kyseliny na mol látky VI. Spojení reaktantů může být provedeno při teplotách od 70 °C do teploty varu reakční směsi, výhodně od 90 do 150 °C, výhodněji od 110 do 120 °C.

Podle způsobu B lze látku VII, kde Z je Z] je blokující halogenatom, připravit hydrolýzou látky V koncentrovanou kyselinou. Taková koncentrovaná kyselina může zahrnovat silné organické kyseliny, jako jsou alkyl nebo arylsulfonové kyseliny včetně methansulfonové a paratoluensulfonové kyseliny. Další koncentrované kyseliny mohou zahrnovat silné anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná. Látku VII lze redukovat na MTA za podmínek redukce, jak je popsáno ve způsobu A. Podle způsobu D lze reakční směs obsahující látku V a také 2-methyl-5-triflurmethylpipvaloylanilid jako nežádoucí izomer hydrolyzovat kyselinou jak je to popsáno - viz způsob A. MTA lze z reakční směsi regenerovat procedurami jako je frakční destilace.

MTA připravený způsoby A, B, C a D lze použít pro přípravu flunixinu známými způsoby, které jsou popsány např. v US patentech 3 337 570; 3 839 344 a 3 891 761. Obecně je 2-[[2-methyl3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylová kyselina (flunixin) připravována smísením MTA a 2-chlomikotinové kyseliny v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina p-toluensulfonová s následnou acidifikací vodného roztoku. Megluminovou sůl flunixinu lze připravit smísením flunixinu s N-methyl-D-gíukamínem ve vhodném rozpouštědle jako je izopropanol a izolací precipitovaného produktu.

-5I

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1. Příprava MTA a megluminové soli flunixinu způsobem A.

1) Roztok 70 g 2-chlor-5-trifluormethylpipvaloylanilidu ve 210 ml tetrahydrofuranu je ochlazena na teplotu -25 °C pod dusíkovou atmosférou, a poté je pomalu při teplotě -25 °C přidáno 345 ml 1,6 M roztoku butyllithia (2,2 ekvivalentu) v hexanu. Po přidání butyllithia je teplota směsi ponechána vystoupit na -15 °C; reakční směs je udržována při této teplotě 2 hodiny a poté ochlazena na -25 °C a do směsi je přidáno 34,7 g (1,1 ekvivalentu) dimethylsulfátu při teplotě -20 °C, směs je míchána po dobu 10 minut, a poté je přidáno 140 ml vody. Směs je zahřívána na 50 °C a vrstvy jsou separovány. Organická vrstva je promyta třikrát 35 ml vody při 50 °C a odpařena. Pevný zbytek je krystalizován z toluenu, 50,4 g (69% výtěžek) 6-chlor-2methyl-3-trifluormethylpivaloylanilidu je získáno jako jehlice o teplotě tání 160,5 až 161 °C.

2) 1,6 g paladia (5% na aktivním uhlí) je přidáno do roztoku 32,0 g 6-chlor-2-methyl-3trifluormethylpivaloylanilidu a 10,7 g (1,2 ekvivalentu) octanu sodného ve 130 ml metanolu. Směs je hydrogenována při 50 p.s.i. (35 155kg/m²) při teplotě 35 °C po dobu 3 hodin. Katalyzátor je odstraněn filtrací a filtrát odpařen. Odparek je rozpuštěn ve 100 ml toluenu a 50 ml 2 M vodného NaOH za zahřívání. Vrstvy jsou separovány a toluenová vrstva je dvakrát promyta 20 ml vody a odpařena. Odparek je rekrystalizován z toluenu, 27 g (95% výtěžek) 2-methyl-3trifluormethylpivaloylanilidu je získáno jako jehlice o teplotě tání 123,5 až 125 °C.

HBr

3) 10 g 2-methyl-3-trifluormethylpivaloylanilidu je hydrolyzováno za refluxu ve 40 ml 48% koncentrované HBr po dobu 3 hodin. Směs je ochlazena na 20 °C a vlita do 40 g směsi vody a ledu. pH směsi je adjustováno na hodnotu 9 koncentrovaným NaOH a směs je dvakrát extrahována 30 ml dichlormethanu, extrakty jsou sušeny K2CO3 a odpařeny za vzniku 6,5 g (96%) 2-methyl-3-trifluormethylanilinu (MTA) v podobě oleje, který tuhne během stání.

4) Směs 368 g (2,1 molu) 2-methyl-3-trifluormethylanilinu, 158,0 g (1,0 molu) kyseliny 2-chlomikolitnové a 15,0 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (kyselý katalyzátor) ve 400 ml vody je zahříváno na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Poté je přidán roztok 145 g hydroxidu draselného ve 225 ml vody a pH roztoku je udržováno na hodnotě 11. Roztok je naředěn na objem 1,2 1 vodou a ochlazen na 50 °C, pH je adjustováno na hodnotu 11 a směs je odbarvována působením 7 g aktivního uhlí a 15 g pomocného filtračního materiálu a vyčeřena filtrací. Filtrát je naředěn 750 ml vody a pH je upravena na 5,0 koncentrovanou kyselinou sírovou. Protřepáním suspenze po dobu 10 minut a filtrací je získán 83% výtěžek surové precipitované 2-[[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylové kyseliny (flunixinu). Látku lze dále purifikovat krystalizaci z metanolu a promytím vodou.

5) Megluminová sůl flunixinu.

296 g, 1 mol 2-[[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylové kyseliny a 201,0 g, 1,03 mol, N-methyl-D-glukaminu je rozpuštěno ve dvou litrech refluxujícího izopropanolu. Zahřívání je odstraněno a je přidáno 30 g aktivního uhlí a 15 g pomocného filtračního materiálu a směs je zahřívána při refluxu po dobu 15 minut. Po vyčeření filtrací je filtrát promícháván nejdříve při teplotě 45 °C, dokud se nevytváří precipitát, a znovu promícháván při teplotě 15 °C po dobu 1 hodiny. Precipitát je odfiltrován, promyt studeným izopropanolem a sušen při teplotě 70 °C. Je získán 95% výtěžek megluminové soli flunixinu.

Příklad 2. Příprava MTA způsobem B.

150 g 6-chlor-2-methyl-3-trifluormethylpivaloylanilidu je hydrolyzováno refluxováním v 700 ml 48% koncentrované HBr po dobu 7 hodin. pH je upraveno na hodnotu 9 koncentrovaným NaOH a organická vrstva je separována a destilována s vodní parou za vzniku 76,3 g (71%) 6-chlor-2-methyl-3-trifluormethylanilinu jako oleje, který tuhne při stání. 2 g paladia (5% na aktivním uhlí) je přidáno do roztoku 20 g 6-chlor-2-methyl-3-trifluormethylanilinu a 9,4 g, 1,2 ekvivalentu, octanu sodného ve 100 ml methanolu. Směs je hydrogenována při 344 kPa při teplotě 25 °C po dobu 5 hodin. Katalyzátor je odstraněn filtrací a filtrát odpařen. Odparek je rozpuštěn v 60 ml /-butylmethyleteru a 20 ml 2 M vodného NaOH. Vrstvy jsou separovány a ř-butylmethyleterová vrstva je promyta dvakrát 10 ml vody, vysušena K₂CO₃a odpařena za vzniku 15,8 g (94%) 2-methyl-3-trifluormethyIanilinu (MTA) v podobě oleje, který tuhne během stání.

Příklad 3. Příprava MTA způsobem C

JI ^ C(CH₃)3

Roztok 9,8 g 3-trifluormethylpivaIoylanilidu ve 40 ml tetrahydrofuranu je ochlazena na teplotu -10 °C pod atmosférou dusíku, a poté je pomalu přidáno 58 ml 1,6 M (2,3 ekvivalentu) roztoku n-butyllithia v hexanu. Po přidání se roztok zakalí a směs je míchána při teplotě -2 °C po dobu l

hodin a opět ochlazena na -25 °C. Do směsi je pomalu přidáno 7,2 g (1,4 ekvivalentu) dimethylsulfátu a směs je míchána při -20 °C po dobu 10 minut, a dále 40 ml vody a 10 ml 25% amoniaku. Směs je ohřátá na teplotu místnosti a vrstvy jsou separovány. Organická vrstva je promyta 20 ml vody, vysušena K₂CO₃ a odpařena. Krystalizací z acetonu je získáno 5,6 g ne zcela bílých jehlic a dvojnásobnou rekiystalizací z acetonu je získáno 4,6 g (44%) 2-methyl-3trifluormethylpivaloylanilidu ve formě jehlic o teplotě tání 123 až 124 °C. Stejným postupem za použití HBr, jako v příkladu 1, je 2-methyl-3-trifluormethylpivaloylanilid hydrolyzován na MTA.

Příklad 4. Příprava MTA způsobem D.

Reakční směs z příkladu 3 obsahující surový 2-methyl-3-trifluormethylpivaloylanilid je hydrolyzována HBr, jak je popsáno v příkladu 1. Frakční destilací reakční směsi za vakua je získán MTA.

Příprava výchozích látek.

Výchozí látku ΠΙ používanou v předkládaném vynálezu lze připravit podle následující rovnice:

O

CíCHsb (I) (III)

Trifluormethylanilin obecného vzorce I, kde Z je vodík nebo blokující halogenatom, je smísen s pivaloylchloridem nebo anhydridem v rozpouštědle za přítomnosti báze za vzniku látky obecného vzorce ΙΠ, jak je popsáno v Gschwend a Fuhrer, supra. Vhodné báze zahrnují uhličitan lithný, sodný, draselný, česný, hydroxid sodný, draselný a triethylamin. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethylacetát, dichlormethan, aceton a toluen.

Příklad preparace 2-methyl-3-trifluormethylpivaloylanilidu.

CCCHsh (III)

58.7 g 2-chlor-5-trifluormethylanilinu je rozpuštěno ve 180 ml acetonu a do roztoku je přidáno

47.7 g (1,5 ekvivalentu) uhličitanu sodného. Do směsi je pomalu za stálého míchání přidáno 43,4 g (1,2 ekvivalentu) pivaloylchloridu a směs je ochlazena na teplotu <30 °C a směs je míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Aceton je odpařen za sníženého tlaku a zbytek je rozpuštěn ve 300 ml vody a 180 ml toluenu, směs je zahřívána na 70 °C po dobu 15 minut a vrstvy jsou separovány. Toluenová vrstva je čtyřikrát promyta 30 ml vody a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 82,4 g (98%) 2-methyl-3-trifluormethylpivaloylanilidu ve formě oleje, který tuhne během stání.

Příklad preparace 3-trifluormethylpivaloylanilidu.

(III)

Do směsi 48,3 g (1,0 ekvivalentu) 3-trifluormethylanilinu a 35,0 g (1,1 ekvivalentu) uhličitanu sodného ve 150 ml ethylacetátu je za stálého míchání přidáno 40 g (1,1 ekvivalentu) pivaloylchloridu, Směs je ochlazena na teplotu <30 °C a míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, do směsi je přidáno 150 ml vody a směs je zahřívána na teplotu 55 °C po dobu 30 minut. Vrstvy jsou separovány a organická vrstva je vysušena K2CO3 a odpařena. Pevný odparek je krystalizován z izopropanolu za vzniku 67,4 g (92%) 3-trifluormethylpivaIoylanilidu ve formě jehlic o teplotě tání 109,5 až 110 °C.

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález popisuje způsob přípravy flunixinu a jeho intermediátů, které lze použít pro přípravu analgetik pro parenterální podávání.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy flunixinu, v y z n a č u j í c í se tím, že se:

a) methyluje sloučenina obecného vzorce III:

U«), kde Zi je halogenatom, aryllitným nebo alkyllitným činidlem v přítomnosti methylujícího elektrofilu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:

-9t

b) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce V s kyselinou za získání sloučeniny obecného vzorce VII:

c) redukuje sloučenina obecného vzorce VH za získání sloučeniny 2-methyl-3-trifluormethylanilunu-MTA:

(MTA}

d) MTA konvertuje pomocí kyseliny 2-chlomikotinové na 2-[[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylovu kyselinu - flunixin.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se MTA konvertuje na flunixin pomocí kyseliny 2-chlomikotinové v přítomnosti kyselého katalyzátoru s doprovodným okyselením.

3. Způsob podle kteréhokoliv nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že se methyluje sloučenina obecného vzorce III, kde Z] je chlor.

4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučenina, kde Zi je chlor, aryllitné nebo alkyllithné činidlo je butyllithium a methylující elektrofil je dimethylsulfát.

5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hydrolýza je provedena HBr.