JP2535135B2 - フルニクシンとその中間物質の製造方法 - Google Patents

フルニクシンとその中間物質の製造方法

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JP2535135B2 JP5511700A JP51170093A JP2535135B2 JP 2535135 B2 JP2535135 B2 JP 2535135B2 JP 5511700 A JP5511700 A JP 5511700A JP 51170093 A JP51170093 A JP 51170093A JP 2535135 B2 JP2535135 B2 JP 2535135B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 フルニクシン(Flunixin)は、2−[[2−メチル−
3−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ]−3
−ピリジンカルボン酸(2−[[2−methyl−3−(tr
ifluoromethyl)−phenyl]amino]−3−pyridinecarb
oxylic acid)として知られ、特に非経口投与に適した
効力の強い鎮痛薬である。化合物2−メチル−3−トリ
フルオロメチルアニリン(2−methyl−3−trifluorom
ethylaniline)(MTA)は、フルニクシンを合成するう
えで貴重な中間物質であるが、三つの異なる置換基がベ
ンゼン環の1−,2−,及び3−位という独特な部位に位
置するため、合成が難しい。Heinz W.Gschwend and
Walton Fuhrer,J.Org.Chem.,Vol.44,(1979),pp.1133
−1136は、n−ブチルリチウムを用いて、2リチウム体
を経るN−ピバロイルアニリン(N−pivaloylaniline
s)のオルト位に特異な置換を教示する。J.M.Muchowski
and M.Venuti,J.Org.Chem.,Vol.45,pp,4798−4801
は、tert−ブチルリチウムを用いて、N−t−ブトキシ
カルボニル誘導体のオルト位の機能性化を教示してお
り、このグループはN−ピバロイルグループよりもより
除去されやすいことを示唆している。英国特許出願第21
94533号は、ジクロロトリフルオロメチルトルエンから
の、2−アミノ−6−トリフルオロメチルトルエン(つ
まり、2−アミノ−3−トリフルオロメチルアニリン)
の合成法について述べている。既に教えられている他の
方法と同じくらい少ない、あるいはもっと少ない工程で
フルニクシンやその中間物質であるMTAを合成する方法
を提供できれば望ましいだろう。好ましくない副生成物
をほとんどあるいは全く生成することなく、簡単に都合
良く窒素原子のオルト位をメチル化できる新しい中間物
質を提供できれば望ましいだろう。
発明の概要 以下の工程からなるフルニクシンおよび薬剤上許容で
きるその塩の製造方法: a)構造式(III)の化合物: (式中のZは水素かハロブロックグループである)をメ
チル化して化合物(V) (式中のZは上で規定したとおりである)を得る; b)Zがハロブロッキンググループである構造式(V)
の化合物の、第一の代替方法においては、化合物(V)
を還元剤と反応させて化合物(VI): を得て;次いで化合物(VI)を酸で加水分解して2−メ
チル−3−トリフルオロメチルアニリン(MTA)を得
る;あるいは、 Zがハロブロッキンググループである構造式(V)の
化合物の、第二の代替方法においては、化合物(V)を
酸で加水分解して化合物(VII): (式中のZ1はハロブロッキンググループである)を得
て;次いで化合物(VII)を還元剤と反応させてMTAを得
る;あるいは、 Zが水素である構造式(V)の化合物の、第三の代替
方法においては、化合物(VI)を反応混合物から分離
し、次いで化合物(VI)を酸で加水分解してMTAを得
る;あるいは、 Zが水素である構造式(V)の化合物の、第四の代替
方法においては、反応混合物を酸で加水分解し;次いで
反応混合物からMTAを分離する; c)上の工程b)の全ての方法で得られる2−メチル−
3−トリフルオロメチルアニリン(MTA)を、2−
[[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−フェニ
ル]アミノ]−3−ピリジンカルボン酸(フルニクシ
ン)または、薬剤上許容できるその塩へ変換する。
好ましくは、フルニクシンは第一あるいは第二の代替
方法(それぞれ、ルートAとB)で合成されるのがよ
く、最ま好ましいのは第一の方法である。式中のZがハ
ロブロッキンググループである化合物(III)をブチル
リチウムおよびジメチル硫酸を用いてメチル化するのも
また好ましい。
もう一つの態様としては、本発明は、次の構造式の化
合物: (式中のZ1はハロゲンブロックグループである)の製造
方法に関し、該方法は構造式(III): (式中のZ1は上で定義したとおりである)の化合物をア
ルキル−、あるいはアリールリチウム試薬およびメチル
化親電子物質を用いてメチル化して化合物(V)を得る
ことからなる。Z1は塩素、アルキルリチウム試薬はブチ
ルリチウム、そしてメチル化親電子物質はジメチル硫酸
であるのが好ましい。
もう一つの態様としては、本発明は、2−メチル−3
−トリフルオロメチルアニリン(MTA)の製造方法に関
するものであり、該方法方法は次の構造式: の化合物を臭化水素で加水分解して、MTAを得ることか
らなる。
さらにいま一つの態様としては、本発明は、次の構造
式を持つ新しい中間物質に関するものである: (式中のZは水素かハロブロッキンググループであ
る)。Zは塩素が好ましい。上述の中間物質はフルニク
シンとその薬剤上許容できる塩の製造に有用である。本
発明は、既存の他の方法と同じくらい少ないか、あるい
はさらに少ない工程でフルニクシンおよびその中間物質
であるMTAを製造できる長所がある。本発明はまた、MTA
を合成するための新しい中間物質を提供し、MTAを簡単
で便利に製造できる長所を持つ。
本方法と様々な代替経路とそれらの態様は、次に図解
してある。
発明の詳細な説明 “アルキルリチウム”という語は、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ヘキシル、等のように、アルキル部
分に1個から10個の炭素原子を含むリチウム試薬を指
す。このアルキルリチウムは、n−ブチル,t−ブチル、
またはsec−ブチルのようなブチルリチウムが好まし
い。
“アリールリチウム”という語は、フェニルのような
ベンゼノイド環を含む、リチウム試薬を指す。
“ハロ”という語は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を
指す。
“メチル化親電子物質”という語は、化学式CH3−X
のXが、CH3OSO3 -(ジメチル硫酸)、CH3SO3 -、CCl3SO3
-、CF3SO3 -、CH3−フェニル−SO3 -、フェニル−SO3 -、I
-(ヨウ化メチル)、Br-(臭化メチル)、CI-等の、ア
ニオン脱離基である試薬を指す。
“ハロブロッキンググループ”という語は、ベンゼン
環上のZ=Z1部分で、ベンゼン環のその位置でのメチル
化を防ぐが還元条件では水素原子に置換される部分を指
す。このようなハロブロッキンググループは、塩素、臭
素、ヨウ素、及びフッ素を含む。
経路A,B,C及びDにおいて、ピバルアニリド化合物
(V)は、ピバロイル化合物(III)に、ピバルアニリ
ド(V)を得るのに効果的な条件下で、アルキルリチウ
ムあるいはアリールリチウムとメチル化親電子物質を溶
媒とともに反応させて製造する事ができる。アルキルリ
チウム試薬あるいはアリールリチウム試薬は、1モルの
化合物(III)に対し過剰量から約2モルの範囲で用い
ることができるが、約3モルから約2モルのアルキルリ
チウム試薬あるいはアリールリチウム試薬が好ましく、
約2.2モルから約2.1モルのアルキルリチウム試薬あるい
はアリールリチウム試薬がさらに好ましい。メチル化親
電子物質は1モルの化合物(III)に対し過剰量から約
等モルの範囲で用いることができるが、約2モルから約
等モルのメチル化親電子物質が好ましく、約1.0モルか
ら約1.1モルのメチル化親電子物質がさらに好ましい。
反応物質は、約−25℃から約0℃の範囲の温度で反応を
行えるが、約−25℃から約−15℃がさらに好ましい。
経路Aにおいて、化合物(VI)、2−メチル−3−ト
リフルオロメチルピバルアニリドは、式中のZ=Z1がハ
ロブロッキンググループであるピバルアニリド(V)を
接触水素添加を用いて還元剤と反応させて、あるいはギ
酸塩を触媒とともに用いて還元して製造することができ
る。接触水素添加を用いる場合、ハロブロッキンググル
ープと水素原子の置換は、木炭パラジウムのような水素
添加触媒を用いてメタノールのようなC−1からC−8
のアルコールの中で行われる。水素添加は、約35℃、大
気圧より高圧、約50ポンド圧(lbs pressure)で行うの
が好ましい。HBr,HCl,HF,HIのような置換されたハロブ
ロッキンググループのプロトン酸を捕らえるために、酢
酸ナトリウムのような補そく剤(スカベンジャー)を用
いる。スカベンジャーは1モルのハロブロッキンググル
ープに対し過剰量から約等モルの範囲で用いることがで
きるが、約1.2モルのスカベンジャーが好ましい。もう
一つの方法として、化合物(VI)は、Journal of Org
anic Chemistry、1977、42、3491で述べられたよう
に、アルコール溶媒中でギ酸の塩を用いてピバルアニリ
ド(V)を還元して製造することができる。適当な塩に
は、ギ酸のアンモニウム塩、ナトリウム塩、あるいはト
リエチルアンモニウム塩が含まれる。ピバロイル部分
(すなわち−NHCOC(CH3)からアミノ(すなわち−
NH2)への加水分解を促進させるのに効果的な条件下に
おいて化合物(VI)を適当な酸で加水分解すると、化合
物(VI)から2−メチル−3−トリフルオロメチルアニ
リン(MTA)が製造できる。適当な酸には、硫酸、フッ
化水素酸、塩酸、リン酸、ヨウ化水素酸そして臭化水素
酸の様な無機酸が含まれ、臭化水素(hrdrogen bromid
e またはHBr)が好ましい。この酸は1モルの化合物
(VI)に対し過剰量から約等モルの範囲で様いることが
できるが、約20モルから約40モルの酸が好ましく、1モ
ルの化合物(VI)に対し約4モルから約7モルの酸であ
ればさらに好ましい。反応物質は約70℃から反応混合物
の沸点までの範囲で反応できるが、約90℃から150℃で
あれば好ましく、約110℃から120℃であればさらに好ま
しい。
経路Bにおいて、Z=Z1がハロブロッキンググループ
である化合物(VII)は、化合物(V)を濃酸で加水分
解することにより製造できる。そのような濃酸には、メ
タンスルホン酸やパラトルエンスルホン酸を含むアルキ
ルスルホン酸やアリールスルホン酸のような強い有機酸
が含まれる。ほかの濃酸としては、塩酸、硫酸やリン酸
のような強い無機酸も含まれる。化合物(VII)は、経
路Aで述べた還元条件を用いてMTAまで還元できる。
経路Cにおいて、Zが水素原子の化合物(VI)は、好
ましくない異性体である、2−メチル−5−トリフルオ
ロメチルピバルアニリドをも含む反応混合物から、トル
エンや酢酸エチルまたはアセトンからの再結晶のような
分離工程を用いて単離される。化合物(VI)は、経路A
で述べた方法により酸を用いてMTAへ加水分解される。
経路Dにおいて、化合物(V)と好ましくない異性体
2−メチル−5−トリフルオロメチルピバルアニリドを
含む反応混合物は経路Aで述べたように酸で加水分解さ
れる。反応混合物からのMTAの回収には、分別蒸留のよ
うな慣用的な回収方法が用いられる。
経路A,B,CおよびDで製造されたMTAを用いて、米国特
許第3,337,570号;第3,839,344号、第3,891,761号で述
べられているような既存の方法によりフルニクシンが製
造される。一般的にMTAは、p−トルエンスルホン酸の
ような酸触媒の存在下で2−クロロニコチン酸と反応さ
せ、次いで水溶液を酸性化することにより2−[[2−
メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミ
ノ]−3−ピリジンカルボン酸(フルニクシン)を得
る。フルニクシンのメグルミン塩はイソプロパノールの
様な適当な溶媒中でフルニクシンとN−メチル−D−グ
ルカミンを反応させ、沈殿生成物を回収して製造するこ
とができる。
実施例 1.経路AによるMTAとフルニクシンメグルミン
の製造 2−クロロ−5−トリフルオロメチルピバルアニリ
ド(70.0g)をテトラヒドロフラン(210ml)に溶かした
溶液を、窒素ガスのもとで−25℃に冷却する。次に、n
−ブチルリチウム(345ml,ヘキサン中で1.6M,2.2等量)
を−25℃にてゆっくりと加える。加えた後、溶液を−15
℃に温めて2時間−15℃に保温し、−25℃に冷却する。
ジメチル硫酸(34.7g,1.1等量)を−20℃にてゆっくり
と加える。混合物を10分間攪拌し、水140mlを加える。
この混合物を50℃に温めると、2層に分かれる。有機層
を、50℃の水35mlで3回洗い、蒸発させる。固体残留物
をトルエンから結晶化させると、6−クロロ−2−メチ
ル−3−トリフルオロメチルピバルアニリド(50.4g,収
率69%)を、融点(m.p.)160.5から161℃の針状結晶と
して得る。
木炭触媒(1.6g)上のパラジウム(5%)を6−ク
ロロ−2−メチル−3−トリフルオロメチルピバルアニ
リド(32.0g)と酢酸ナトリウム(10.0g,1.2等量)のメ
タノール(130ml)溶液に加える。この混合物を、35
℃、50p.s.i.(35,155kg/m2)にて3時間水素添加させ
る。濾過して触媒を除き、濾液を蒸発させる。残留物を
100mlのトルエンと2MNaOH水溶液50mlに加熱しながら溶
かす。2層に分かれたらトルエン層を水20mlで2回洗
い、蒸発させる。残留物をトルエンから再結晶させ、27
gの2−メチル−3−トリフルオロメチルピバルアニリ
ド(収率95%)が、融点(m.p.)123.5から125℃の針状
結晶として生じる。
2−メチル−3−トリフルオロメチルピバルアニリ
ド(10.0g)を、濃HBr(40ml,48%)の中で3時間還流
させて加水分解する。この混合物を20℃に冷却し、氷水
(40.0g)の中に注ぐ。濃NaOH溶液でpHを9に調整し、3
0mlのCH2Cl2で2回抽出する。CH2Cl2抽出液をK2CO3で乾
燥し、蒸発させて、2−メチル−3−トリフルオロメチ
ル−アニリン(MTA)(6.5g、収率96%)を得る。これ
は放置すると凝固するオイルである。
2−メチル−3−トリフルオロメチル−アニリン
(368g,2.1モル)と2−クロロニコチン酸(158.0g,1.0
モル)を400mlの水に混合して、酸触媒としてのp−ト
ルエンスルホン酸(15.0g)一水化物と共に100℃に24時
間加熱する。水(255ml)中の水酸化カリウム(約145
g)を加え、pHは11以上に保つ。反応混合物を水で1.2リ
ットルに希釈した後、混合物を50℃に冷却し、pHを11に
調整し、7gの脱色木炭と15gの濾過助剤(filter aid)
で処理し、濾過して精製する。濾液は750mlの水で希釈
し、濃硫酸でpHを5.0に調整する。懸濁液を10分間攪拌
し、濾過して、粗製の沈殿2−[[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−3−ピリ
ジンカルボン酸(フルニクシン)を得る(収率83%)。
この化合物はメタノールで再結晶させ、水で洗うことで
さらに精製できる。
フルニクシンのメグルミン塩 2−[[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]アミノ]−3−ピリジンカルボン酸(296g,1.0
モル)とN−メチル−D−グルカミン(201.0g,1.03モ
ル)を2リットルの還流イソプロパノールに溶解させ
る。火から離して、30gの脱色漂白炭素と15gの濾過助剤
を混合物に加え、還流しながら15分加熱する。濾過で不
純物を除去した後、濾液を初めは45℃で、沈殿が生成す
るまで攪拌し、その後15℃でさらに1時間攪拌する。沈
殿を濾取し、冷イソプロパノールで洗い、70℃で乾燥す
ることによりフルニクシンのメグルミン塩を得る(収率
95%)。
実施例 2.経路BによるMTAの製造 6−クロロ−2−メチル−3−トリフルオロメチルピ
バルアニリド(150g)を濃HBr(48%、700ml)中で7時
間還流して加水分解する。pHを濃水酸化ナトリウムで9
に調整し、有機層を分取して水蒸気蒸留し、6−クロロ
−2−メチル−3−トリフルオロメチルアニリンを得る
(76.3g、71%)。これは放置すると凝固するオイルで
ある。木炭触媒(2g)上のパラジウム(5%)を、6−
クロロ−2−メチル−3−トリフルオロメチルアニリン
(20g)と酢酸ナトリウム(9.4g,1.2等量)をメタノー
ル(100ml)に溶かした溶液に加える。この混合物を、5
0psi,25℃にて5時間水素添加する。濾過して触媒を除
去し、濾液を蒸発させる。残留物をメチルt−ブチルエ
ーテル(60ml)と2M水酸化ナトリウム溶液(20ml)に溶
解させる。各層を分離し、メチルt−ブチルエーテル層
を水で洗い(10ml,2回)、K2CO3で水分を除去し、蒸発
させる。残留物が2−メチル−3−トリフルオロメチル
アニリン(MTA)(15.8g,94%)であり、放置すると凝
固する。
実施例 3.経路CによるMTAの製造 3−トリフルオロメチルピバルアニリド(9.8g)をTH
F(40ml)に溶かした溶液を、窒素ガスのもとで−10℃
に冷却する。n−ブチルリチウム(58ml,1.6Mヘキサン
溶液、2.3等量)を−10℃にてゆっくりと加える。加え
ると溶液は濁るが、この混合物を−2℃で2時間攪拌し
た後、−25℃に冷却する。ジメチル硫酸(7.2g,1.4等
量)を−20℃にてゆっくりと加える。加えた後、この混
合物を−20℃で10分攪拌し、40mlの水と10mlの25%アン
モニアを加える。そして混合物を室温に温めると各層が
分離する。有機層は20mlの水で洗い、K2CO3で水分を除
去し、蒸発させる。アセトンから再結晶すると5.6gのオ
フホワイトの針状結晶を生じる。アセトンから2回再結
晶すると、2−メチル−3−トリフルオロメチルピバル
アニリド(4.6g,44%収量)が生じ、針状結晶で融点は1
23−124℃である。本質的には同じ過程で、実施例1で
述べたようにHBrを用いると、2−メチル−3−トリフ
ルオロメチルピバルアニリドがMTAに加水分解される。
実施例 4.経路DによるMTAの製造 粗製2−メチル−3−トリフルオロメチルピバルアニ
リドを含む実施例3の反応混合物は、例1で述べたよう
にHBrで加水分解される。この反応混合物を減圧分留す
るとMTAを得る。
出発物質の製造 本発明の方法で用いる出発物質(III)は、次の図式
にしたがって製造できる: 本質的には、例えば先のGschwendおよびFuhrerが述べ
たように、Zが水素またはハロブロッキンググループで
ある式(I)のトリフルオロメチルアニリン化合物を、
塩基と溶媒の存在下でt−ブチル酸クロリドまたはt−
ブチル酸無水物と接触させて、化合物(III)を得る。
適当な塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミンが含まれる。適当な溶媒に
は、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、トルエンが
含まれる。
準備例1. 2−クロロ−5−トリフルオロメチルピバル
アニリド 2−クロロ−5−トリフルオロメチルアニリン(58.7
g)を180mlのアセトンに溶かし、47.7gの炭酸ナトリウ
ム(1.5等量)を加える。塩化ピバロイル(43.4g,1.2等
量)をこの混合物に攪拌しながらゆっくりと加え、温度
は30℃以下に冷却する。添加後、混合物を室温で6時間
攪拌する。減圧にしてアセトンを除去し、残留物を300m
lの水と180mlのトルエンに溶解させる。この混合物を70
℃で15分間加熱し、各層を分離する。トルエン層は30ml
の水で4回洗い、減圧で留去して、放置すると凝固する
オイルである、82.4gの標題化合物(収率98%)を得
る。
準備例2. 3−トリフルオロメチルピバルアニリド 48.3gの3−トリフルオロメチルアニリン(1.0等量)
と35.0gの炭酸ナトリウム(1.1等量)を150mlの酢酸エ
チルに溶解させた中へ、塩化ピバロイル(40g,1.1等
量)を、攪拌しながらゆっくりと加える。この混合物の
温度は30℃以下に冷却しておく。添加後、混合物を室温
で1時間攪拌する。さらに150mlの水を加えて、30分間5
5℃に加熱する。各層が分離したら、有機層をK2CO3で水
分を除去し、溶媒を留去する。固体残留物をイソプロパ
ノールから再結晶すると、融点109.5−110℃、67.4gの
標題化合物(収率92%)の針状結晶を生じる。

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】次の構造式の化合物: (式中のZは水素あるいはハロブロッキンググループで
    ある)。
  2. 【請求項2】次の構造式の化合物: (式中のZ1はハロブロッキンググループである)の製造
    方法であって、該方法は構造式(III): (式中のZ1は上で規定したとおりである)の化合物を、
    アルキル−あるいはアリールリチウム試薬およびメチル
    化親電子物質を用いてメチル化して化合物(V)を得る
    ことからなる。
  3. 【請求項3】次の構造式の化合物: を臭化水素と反応させてMTAを得ることからなる、2−
    メチル−3−トリフルオロメチルアニリン(MTA)の製
    造方法。
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