JP2535135B2 - フルニクシンとその中間物質の製造方法 - Google Patents
フルニクシンとその中間物質の製造方法Info
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- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 フルニクシン（Flunixin）は、２−［［２−メチル−
３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ］−３
−ピリジンカルボン酸（２−［［２−methyl−３−（tr
ifluoromethyl）−phenyl］amino］−３−pyridinecarb
oxylic acid）として知られ、特に非経口投与に適した
効力の強い鎮痛薬である。化合物２−メチル−３−トリ
フルオロメチルアニリン（２−methyl−３−trifluorom
ethylaniline）（MTA）は、フルニクシンを合成するう
えで貴重な中間物質であるが、三つの異なる置換基がベ
ンゼン環の１−,2−，及び３−位という独特な部位に位
置するため、合成が難しい。Heinz W.Gschwend and
Walton Fuhrer,J.Org.Chem.,Vol.44,（1979）,pp.1133
−1136は、ｎ−ブチルリチウムを用いて、２リチウム体
を経るＮ−ピバロイルアニリン（Ｎ−pivaloylaniline
s）のオルト位に特異な置換を教示する。J.M.Muchowski
and M.Venuti,J.Org.Chem.,Vol.45,pp,4798−4801
は、tert−ブチルリチウムを用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル誘導体のオルト位の機能性化を教示してお
り、このグループはＮ−ピバロイルグループよりもより
除去されやすいことを示唆している。英国特許出願第21
94533号は、ジクロロトリフルオロメチルトルエンから
の、２−アミノ−６−トリフルオロメチルトルエン（つ
まり、２−アミノ−３−トリフルオロメチルアニリン）
の合成法について述べている。既に教えられている他の
方法と同じくらい少ない、あるいはもっと少ない工程で
フルニクシンやその中間物質であるMTAを合成する方法
を提供できれば望ましいだろう。好ましくない副生成物
をほとんどあるいは全く生成することなく、簡単に都合
良く窒素原子のオルト位をメチル化できる新しい中間物
質を提供できれば望ましいだろう。
３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ］−３
−ピリジンカルボン酸（２−［［２−methyl−３−（tr
ifluoromethyl）−phenyl］amino］−３−pyridinecarb
oxylic acid）として知られ、特に非経口投与に適した
効力の強い鎮痛薬である。化合物２−メチル−３−トリ
フルオロメチルアニリン（２−methyl−３−trifluorom
ethylaniline）（MTA）は、フルニクシンを合成するう
えで貴重な中間物質であるが、三つの異なる置換基がベ
ンゼン環の１−,2−，及び３−位という独特な部位に位
置するため、合成が難しい。Heinz W.Gschwend and
Walton Fuhrer,J.Org.Chem.,Vol.44,（1979）,pp.1133
−1136は、ｎ−ブチルリチウムを用いて、２リチウム体
を経るＮ−ピバロイルアニリン（Ｎ−pivaloylaniline
s）のオルト位に特異な置換を教示する。J.M.Muchowski
and M.Venuti,J.Org.Chem.,Vol.45,pp,4798−4801
は、tert−ブチルリチウムを用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル誘導体のオルト位の機能性化を教示してお
り、このグループはＮ−ピバロイルグループよりもより
除去されやすいことを示唆している。英国特許出願第21
94533号は、ジクロロトリフルオロメチルトルエンから
の、２−アミノ−６−トリフルオロメチルトルエン（つ
まり、２−アミノ−３−トリフルオロメチルアニリン）
の合成法について述べている。既に教えられている他の
方法と同じくらい少ない、あるいはもっと少ない工程で
フルニクシンやその中間物質であるMTAを合成する方法
を提供できれば望ましいだろう。好ましくない副生成物
をほとんどあるいは全く生成することなく、簡単に都合
良く窒素原子のオルト位をメチル化できる新しい中間物
質を提供できれば望ましいだろう。
発明の概要 以下の工程からなるフルニクシンおよび薬剤上許容で
きるその塩の製造方法： ａ）構造式（III）の化合物： （式中のＺは水素かハロブロックグループである）をメ
チル化して化合物（Ｖ） （式中のＺは上で規定したとおりである）を得る； ｂ）Ｚがハロブロッキンググループである構造式（Ｖ）
の化合物の、第一の代替方法においては、化合物（Ｖ）
を還元剤と反応させて化合物（VI）： を得て；次いで化合物（VI）を酸で加水分解して２−メ
チル−３−トリフルオロメチルアニリン（MTA）を得
る；あるいは、 Ｚがハロブロッキンググループである構造式（Ｖ）の
化合物の、第二の代替方法においては、化合物（Ｖ）を
酸で加水分解して化合物（VII）： （式中のZ1はハロブロッキンググループである）を得
て；次いで化合物（VII）を還元剤と反応させてMTAを得
る；あるいは、 Ｚが水素である構造式（Ｖ）の化合物の、第三の代替
方法においては、化合物（VI）を反応混合物から分離
し、次いで化合物（VI）を酸で加水分解してMTAを得
る；あるいは、 Ｚが水素である構造式（Ｖ）の化合物の、第四の代替
方法においては、反応混合物を酸で加水分解し；次いで
反応混合物からMTAを分離する； ｃ）上の工程ｂ）の全ての方法で得られる２−メチル−
３−トリフルオロメチルアニリン（MTA）を、２−
［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニ
ル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（フルニクシ
ン）または、薬剤上許容できるその塩へ変換する。
きるその塩の製造方法： ａ）構造式（III）の化合物： （式中のＺは水素かハロブロックグループである）をメ
チル化して化合物（Ｖ） （式中のＺは上で規定したとおりである）を得る； ｂ）Ｚがハロブロッキンググループである構造式（Ｖ）
の化合物の、第一の代替方法においては、化合物（Ｖ）
を還元剤と反応させて化合物（VI）： を得て；次いで化合物（VI）を酸で加水分解して２−メ
チル−３−トリフルオロメチルアニリン（MTA）を得
る；あるいは、 Ｚがハロブロッキンググループである構造式（Ｖ）の
化合物の、第二の代替方法においては、化合物（Ｖ）を
酸で加水分解して化合物（VII）： （式中のZ1はハロブロッキンググループである）を得
て；次いで化合物（VII）を還元剤と反応させてMTAを得
る；あるいは、 Ｚが水素である構造式（Ｖ）の化合物の、第三の代替
方法においては、化合物（VI）を反応混合物から分離
し、次いで化合物（VI）を酸で加水分解してMTAを得
る；あるいは、 Ｚが水素である構造式（Ｖ）の化合物の、第四の代替
方法においては、反応混合物を酸で加水分解し；次いで
反応混合物からMTAを分離する； ｃ）上の工程ｂ）の全ての方法で得られる２−メチル−
３−トリフルオロメチルアニリン（MTA）を、２−
［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニ
ル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（フルニクシ
ン）または、薬剤上許容できるその塩へ変換する。
好ましくは、フルニクシンは第一あるいは第二の代替
方法（それぞれ、ルートＡとＢ）で合成されるのがよ
く、最ま好ましいのは第一の方法である。式中のＺがハ
ロブロッキンググループである化合物（III）をブチル
リチウムおよびジメチル硫酸を用いてメチル化するのも
また好ましい。
方法（それぞれ、ルートＡとＢ）で合成されるのがよ
く、最ま好ましいのは第一の方法である。式中のＺがハ
ロブロッキンググループである化合物（III）をブチル
リチウムおよびジメチル硫酸を用いてメチル化するのも
また好ましい。
もう一つの態様としては、本発明は、次の構造式の化
合物： （式中のZ1はハロゲンブロックグループである）の製造
方法に関し、該方法は構造式（III）： （式中のZ1は上で定義したとおりである）の化合物をア
ルキル−、あるいはアリールリチウム試薬およびメチル
化親電子物質を用いてメチル化して化合物（Ｖ）を得る
ことからなる。Z1は塩素、アルキルリチウム試薬はブチ
ルリチウム、そしてメチル化親電子物質はジメチル硫酸
であるのが好ましい。
合物： （式中のZ1はハロゲンブロックグループである）の製造
方法に関し、該方法は構造式（III）： （式中のZ1は上で定義したとおりである）の化合物をア
ルキル−、あるいはアリールリチウム試薬およびメチル
化親電子物質を用いてメチル化して化合物（Ｖ）を得る
ことからなる。Z1は塩素、アルキルリチウム試薬はブチ
ルリチウム、そしてメチル化親電子物質はジメチル硫酸
であるのが好ましい。
もう一つの態様としては、本発明は、２−メチル−３
−トリフルオロメチルアニリン（MTA）の製造方法に関
するものであり、該方法方法は次の構造式： の化合物を臭化水素で加水分解して、MTAを得ることか
らなる。
−トリフルオロメチルアニリン（MTA）の製造方法に関
するものであり、該方法方法は次の構造式： の化合物を臭化水素で加水分解して、MTAを得ることか
らなる。
さらにいま一つの態様としては、本発明は、次の構造
式を持つ新しい中間物質に関するものである： （式中のＺは水素かハロブロッキンググループであ
る）。Ｚは塩素が好ましい。上述の中間物質はフルニク
シンとその薬剤上許容できる塩の製造に有用である。本
発明は、既存の他の方法と同じくらい少ないか、あるい
はさらに少ない工程でフルニクシンおよびその中間物質
であるMTAを製造できる長所がある。本発明はまた、MTA
を合成するための新しい中間物質を提供し、MTAを簡単
で便利に製造できる長所を持つ。
式を持つ新しい中間物質に関するものである： （式中のＺは水素かハロブロッキンググループであ
る）。Ｚは塩素が好ましい。上述の中間物質はフルニク
シンとその薬剤上許容できる塩の製造に有用である。本
発明は、既存の他の方法と同じくらい少ないか、あるい
はさらに少ない工程でフルニクシンおよびその中間物質
であるMTAを製造できる長所がある。本発明はまた、MTA
を合成するための新しい中間物質を提供し、MTAを簡単
で便利に製造できる長所を持つ。
本方法と様々な代替経路とそれらの態様は、次に図解
してある。
してある。
発明の詳細な説明 “アルキルリチウム”という語は、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ヘキシル、等のように、アルキル部
分に１個から10個の炭素原子を含むリチウム試薬を指
す。このアルキルリチウムは、ｎ−ブチル,t−ブチル、
またはsec−ブチルのようなブチルリチウムが好まし
い。
プロピル、ブチル、ヘキシル、等のように、アルキル部
分に１個から10個の炭素原子を含むリチウム試薬を指
す。このアルキルリチウムは、ｎ−ブチル,t−ブチル、
またはsec−ブチルのようなブチルリチウムが好まし
い。
“アリールリチウム”という語は、フェニルのような
ベンゼノイド環を含む、リチウム試薬を指す。
ベンゼノイド環を含む、リチウム試薬を指す。
“ハロ”という語は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を
指す。
指す。
“メチル化親電子物質”という語は、化学式CH3−Ｘ
のＸが、CH3OSO3 -（ジメチル硫酸）、CH3SO3 -、CCl3SO3
-、CF3SO3 -、CH3−フェニル−SO3 -、フェニル−SO3 -、I
-（ヨウ化メチル）、Br-（臭化メチル）、CI-等の、ア
ニオン脱離基である試薬を指す。
のＸが、CH3OSO3 -（ジメチル硫酸）、CH3SO3 -、CCl3SO3
-、CF3SO3 -、CH3−フェニル−SO3 -、フェニル−SO3 -、I
-（ヨウ化メチル）、Br-（臭化メチル）、CI-等の、ア
ニオン脱離基である試薬を指す。
“ハロブロッキンググループ”という語は、ベンゼン
環上のＺ＝Z1部分で、ベンゼン環のその位置でのメチル
化を防ぐが還元条件では水素原子に置換される部分を指
す。このようなハロブロッキンググループは、塩素、臭
素、ヨウ素、及びフッ素を含む。
環上のＺ＝Z1部分で、ベンゼン環のその位置でのメチル
化を防ぐが還元条件では水素原子に置換される部分を指
す。このようなハロブロッキンググループは、塩素、臭
素、ヨウ素、及びフッ素を含む。
経路A,B,C及びＤにおいて、ピバルアニリド化合物
（Ｖ）は、ピバロイル化合物（III）に、ピバルアニリ
ド（Ｖ）を得るのに効果的な条件下で、アルキルリチウ
ムあるいはアリールリチウムとメチル化親電子物質を溶
媒とともに反応させて製造する事ができる。アルキルリ
チウム試薬あるいはアリールリチウム試薬は、１モルの
化合物（III）に対し過剰量から約２モルの範囲で用い
ることができるが、約３モルから約２モルのアルキルリ
チウム試薬あるいはアリールリチウム試薬が好ましく、
約2.2モルから約2.1モルのアルキルリチウム試薬あるい
はアリールリチウム試薬がさらに好ましい。メチル化親
電子物質は１モルの化合物（III）に対し過剰量から約
等モルの範囲で用いることができるが、約２モルから約
等モルのメチル化親電子物質が好ましく、約1.0モルか
ら約1.1モルのメチル化親電子物質がさらに好ましい。
反応物質は、約−25℃から約０℃の範囲の温度で反応を
行えるが、約−25℃から約−15℃がさらに好ましい。
（Ｖ）は、ピバロイル化合物（III）に、ピバルアニリ
ド（Ｖ）を得るのに効果的な条件下で、アルキルリチウ
ムあるいはアリールリチウムとメチル化親電子物質を溶
媒とともに反応させて製造する事ができる。アルキルリ
チウム試薬あるいはアリールリチウム試薬は、１モルの
化合物（III）に対し過剰量から約２モルの範囲で用い
ることができるが、約３モルから約２モルのアルキルリ
チウム試薬あるいはアリールリチウム試薬が好ましく、
約2.2モルから約2.1モルのアルキルリチウム試薬あるい
はアリールリチウム試薬がさらに好ましい。メチル化親
電子物質は１モルの化合物（III）に対し過剰量から約
等モルの範囲で用いることができるが、約２モルから約
等モルのメチル化親電子物質が好ましく、約1.0モルか
ら約1.1モルのメチル化親電子物質がさらに好ましい。
反応物質は、約−25℃から約０℃の範囲の温度で反応を
行えるが、約−25℃から約−15℃がさらに好ましい。
経路Ａにおいて、化合物（VI）、２−メチル−３−ト
リフルオロメチルピバルアニリドは、式中のＺ＝Z1がハ
ロブロッキンググループであるピバルアニリド（Ｖ）を
接触水素添加を用いて還元剤と反応させて、あるいはギ
酸塩を触媒とともに用いて還元して製造することができ
る。接触水素添加を用いる場合、ハロブロッキンググル
ープと水素原子の置換は、木炭パラジウムのような水素
添加触媒を用いてメタノールのようなＣ−１からＣ−８
のアルコールの中で行われる。水素添加は、約35℃、大
気圧より高圧、約50ポンド圧（lbs pressure）で行うの
が好ましい。HBr,HCl,HF,HIのような置換されたハロブ
ロッキンググループのプロトン酸を捕らえるために、酢
酸ナトリウムのような補そく剤（スカベンジャー）を用
いる。スカベンジャーは１モルのハロブロッキンググル
ープに対し過剰量から約等モルの範囲で用いることがで
きるが、約1.2モルのスカベンジャーが好ましい。もう
一つの方法として、化合物（VI）は、Journal of Org
anic Chemistry、1977、42、3491で述べられたよう
に、アルコール溶媒中でギ酸の塩を用いてピバルアニリ
ド（Ｖ）を還元して製造することができる。適当な塩に
は、ギ酸のアンモニウム塩、ナトリウム塩、あるいはト
リエチルアンモニウム塩が含まれる。ピバロイル部分
（すなわち−NHCOC（CH3）３）からアミノ（すなわち−
NH2）への加水分解を促進させるのに効果的な条件下に
おいて化合物（VI）を適当な酸で加水分解すると、化合
物（VI）から２−メチル−３−トリフルオロメチルアニ
リン（MTA）が製造できる。適当な酸には、硫酸、フッ
化水素酸、塩酸、リン酸、ヨウ化水素酸そして臭化水素
酸の様な無機酸が含まれ、臭化水素（hrdrogen bromid
e またはHBr）が好ましい。この酸は１モルの化合物
（VI）に対し過剰量から約等モルの範囲で様いることが
できるが、約20モルから約40モルの酸が好ましく、１モ
ルの化合物（VI）に対し約４モルから約７モルの酸であ
ればさらに好ましい。反応物質は約70℃から反応混合物
の沸点までの範囲で反応できるが、約90℃から150℃で
あれば好ましく、約110℃から120℃であればさらに好ま
しい。
リフルオロメチルピバルアニリドは、式中のＺ＝Z1がハ
ロブロッキンググループであるピバルアニリド（Ｖ）を
接触水素添加を用いて還元剤と反応させて、あるいはギ
酸塩を触媒とともに用いて還元して製造することができ
る。接触水素添加を用いる場合、ハロブロッキンググル
ープと水素原子の置換は、木炭パラジウムのような水素
添加触媒を用いてメタノールのようなＣ−１からＣ−８
のアルコールの中で行われる。水素添加は、約35℃、大
気圧より高圧、約50ポンド圧（lbs pressure）で行うの
が好ましい。HBr,HCl,HF,HIのような置換されたハロブ
ロッキンググループのプロトン酸を捕らえるために、酢
酸ナトリウムのような補そく剤（スカベンジャー）を用
いる。スカベンジャーは１モルのハロブロッキンググル
ープに対し過剰量から約等モルの範囲で用いることがで
きるが、約1.2モルのスカベンジャーが好ましい。もう
一つの方法として、化合物（VI）は、Journal of Org
anic Chemistry、1977、42、3491で述べられたよう
に、アルコール溶媒中でギ酸の塩を用いてピバルアニリ
ド（Ｖ）を還元して製造することができる。適当な塩に
は、ギ酸のアンモニウム塩、ナトリウム塩、あるいはト
リエチルアンモニウム塩が含まれる。ピバロイル部分
（すなわち−NHCOC（CH3）３）からアミノ（すなわち−
NH2）への加水分解を促進させるのに効果的な条件下に
おいて化合物（VI）を適当な酸で加水分解すると、化合
物（VI）から２−メチル−３−トリフルオロメチルアニ
リン（MTA）が製造できる。適当な酸には、硫酸、フッ
化水素酸、塩酸、リン酸、ヨウ化水素酸そして臭化水素
酸の様な無機酸が含まれ、臭化水素（hrdrogen bromid
e またはHBr）が好ましい。この酸は１モルの化合物
（VI）に対し過剰量から約等モルの範囲で様いることが
できるが、約20モルから約40モルの酸が好ましく、１モ
ルの化合物（VI）に対し約４モルから約７モルの酸であ
ればさらに好ましい。反応物質は約70℃から反応混合物
の沸点までの範囲で反応できるが、約90℃から150℃で
あれば好ましく、約110℃から120℃であればさらに好ま
しい。
経路Ｂにおいて、Ｚ＝Z1がハロブロッキンググループ
である化合物（VII）は、化合物（Ｖ）を濃酸で加水分
解することにより製造できる。そのような濃酸には、メ
タンスルホン酸やパラトルエンスルホン酸を含むアルキ
ルスルホン酸やアリールスルホン酸のような強い有機酸
が含まれる。ほかの濃酸としては、塩酸、硫酸やリン酸
のような強い無機酸も含まれる。化合物（VII）は、経
路Ａで述べた還元条件を用いてMTAまで還元できる。
である化合物（VII）は、化合物（Ｖ）を濃酸で加水分
解することにより製造できる。そのような濃酸には、メ
タンスルホン酸やパラトルエンスルホン酸を含むアルキ
ルスルホン酸やアリールスルホン酸のような強い有機酸
が含まれる。ほかの濃酸としては、塩酸、硫酸やリン酸
のような強い無機酸も含まれる。化合物（VII）は、経
路Ａで述べた還元条件を用いてMTAまで還元できる。
経路Ｃにおいて、Ｚが水素原子の化合物（VI）は、好
ましくない異性体である、２−メチル−５−トリフルオ
ロメチルピバルアニリドをも含む反応混合物から、トル
エンや酢酸エチルまたはアセトンからの再結晶のような
分離工程を用いて単離される。化合物（VI）は、経路Ａ
で述べた方法により酸を用いてMTAへ加水分解される。
ましくない異性体である、２−メチル−５−トリフルオ
ロメチルピバルアニリドをも含む反応混合物から、トル
エンや酢酸エチルまたはアセトンからの再結晶のような
分離工程を用いて単離される。化合物（VI）は、経路Ａ
で述べた方法により酸を用いてMTAへ加水分解される。
経路Ｄにおいて、化合物（Ｖ）と好ましくない異性体
２−メチル−５−トリフルオロメチルピバルアニリドを
含む反応混合物は経路Ａで述べたように酸で加水分解さ
れる。反応混合物からのMTAの回収には、分別蒸留のよ
うな慣用的な回収方法が用いられる。
２−メチル−５−トリフルオロメチルピバルアニリドを
含む反応混合物は経路Ａで述べたように酸で加水分解さ
れる。反応混合物からのMTAの回収には、分別蒸留のよ
うな慣用的な回収方法が用いられる。
経路A,B,CおよびＤで製造されたMTAを用いて、米国特
許第3,337,570号；第3,839,344号、第3,891,761号で述
べられているような既存の方法によりフルニクシンが製
造される。一般的にMTAは、ｐ−トルエンスルホン酸の
ような酸触媒の存在下で２−クロロニコチン酸と反応さ
せ、次いで水溶液を酸性化することにより２−［［２−
メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミ
ノ］−３−ピリジンカルボン酸（フルニクシン）を得
る。フルニクシンのメグルミン塩はイソプロパノールの
様な適当な溶媒中でフルニクシンとＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンを反応させ、沈殿生成物を回収して製造するこ
とができる。
許第3,337,570号；第3,839,344号、第3,891,761号で述
べられているような既存の方法によりフルニクシンが製
造される。一般的にMTAは、ｐ−トルエンスルホン酸の
ような酸触媒の存在下で２−クロロニコチン酸と反応さ
せ、次いで水溶液を酸性化することにより２−［［２−
メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミ
ノ］−３−ピリジンカルボン酸（フルニクシン）を得
る。フルニクシンのメグルミン塩はイソプロパノールの
様な適当な溶媒中でフルニクシンとＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンを反応させ、沈殿生成物を回収して製造するこ
とができる。
実施例 1.経路ＡによるMTAとフルニクシンメグルミン
の製造 ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピバルアニリ
ド（70.0g）をテトラヒドロフラン（210ml）に溶かした
溶液を、窒素ガスのもとで−25℃に冷却する。次に、ｎ
−ブチルリチウム（345ml,ヘキサン中で1.6M,2.2等量）
を−25℃にてゆっくりと加える。加えた後、溶液を−15
℃に温めて２時間−15℃に保温し、−25℃に冷却する。
ジメチル硫酸（34.7g,1.1等量）を−20℃にてゆっくり
と加える。混合物を10分間攪拌し、水140mlを加える。
この混合物を50℃に温めると、２層に分かれる。有機層
を、50℃の水35mlで３回洗い、蒸発させる。固体残留物
をトルエンから結晶化させると、６−クロロ−２−メチ
ル−３−トリフルオロメチルピバルアニリド（50.4g,収
率69％）を、融点（m.p.）160.5から161℃の針状結晶と
して得る。
の製造 ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピバルアニリ
ド（70.0g）をテトラヒドロフラン（210ml）に溶かした
溶液を、窒素ガスのもとで−25℃に冷却する。次に、ｎ
−ブチルリチウム（345ml,ヘキサン中で1.6M,2.2等量）
を−25℃にてゆっくりと加える。加えた後、溶液を−15
℃に温めて２時間−15℃に保温し、−25℃に冷却する。
ジメチル硫酸（34.7g,1.1等量）を−20℃にてゆっくり
と加える。混合物を10分間攪拌し、水140mlを加える。
この混合物を50℃に温めると、２層に分かれる。有機層
を、50℃の水35mlで３回洗い、蒸発させる。固体残留物
をトルエンから結晶化させると、６−クロロ−２−メチ
ル−３−トリフルオロメチルピバルアニリド（50.4g,収
率69％）を、融点（m.p.）160.5から161℃の針状結晶と
して得る。
木炭触媒（1.6g）上のパラジウム（５％）を６−ク
ロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルピバルアニ
リド（32.0g）と酢酸ナトリウム（10.0g,1.2等量）のメ
タノール（130ml）溶液に加える。この混合物を、35
℃、50p.s.i.（35,155kg/m2）にて３時間水素添加させ
る。濾過して触媒を除き、濾液を蒸発させる。残留物を
100mlのトルエンと2MNaOH水溶液50mlに加熱しながら溶
かす。２層に分かれたらトルエン層を水20mlで２回洗
い、蒸発させる。残留物をトルエンから再結晶させ、27
gの２−メチル−３−トリフルオロメチルピバルアニリ
ド（収率95％）が、融点（m.p.）123.5から125℃の針状
結晶として生じる。
ロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルピバルアニ
リド（32.0g）と酢酸ナトリウム（10.0g,1.2等量）のメ
タノール（130ml）溶液に加える。この混合物を、35
℃、50p.s.i.（35,155kg/m2）にて３時間水素添加させ
る。濾過して触媒を除き、濾液を蒸発させる。残留物を
100mlのトルエンと2MNaOH水溶液50mlに加熱しながら溶
かす。２層に分かれたらトルエン層を水20mlで２回洗
い、蒸発させる。残留物をトルエンから再結晶させ、27
gの２−メチル−３−トリフルオロメチルピバルアニリ
ド（収率95％）が、融点（m.p.）123.5から125℃の針状
結晶として生じる。
２−メチル−３−トリフルオロメチルピバルアニリ
ド（10.0g）を、濃HBr（40ml,48％）の中で３時間還流
させて加水分解する。この混合物を20℃に冷却し、氷水
（40.0g）の中に注ぐ。濃NaOH溶液でpHを９に調整し、3
0mlのCH2Cl2で２回抽出する。CH2Cl2抽出液をK2CO3で乾
燥し、蒸発させて、２−メチル−３−トリフルオロメチ
ル−アニリン（MTA）（6.5g、収率96％）を得る。これ
は放置すると凝固するオイルである。
ド（10.0g）を、濃HBr（40ml,48％）の中で３時間還流
させて加水分解する。この混合物を20℃に冷却し、氷水
（40.0g）の中に注ぐ。濃NaOH溶液でpHを９に調整し、3
0mlのCH2Cl2で２回抽出する。CH2Cl2抽出液をK2CO3で乾
燥し、蒸発させて、２−メチル−３−トリフルオロメチ
ル−アニリン（MTA）（6.5g、収率96％）を得る。これ
は放置すると凝固するオイルである。
２−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリン
（368g,2.1モル）と２−クロロニコチン酸（158.0g,1.0
モル）を400mlの水に混合して、酸触媒としてのｐ−ト
ルエンスルホン酸（15.0g）一水化物と共に100℃に24時
間加熱する。水（255ml）中の水酸化カリウム（約145
g）を加え、pHは11以上に保つ。反応混合物を水で1.2リ
ットルに希釈した後、混合物を50℃に冷却し、pHを11に
調整し、7gの脱色木炭と15gの濾過助剤（filter aid）
で処理し、濾過して精製する。濾液は750mlの水で希釈
し、濃硫酸でpHを5.0に調整する。懸濁液を10分間攪拌
し、濾過して、粗製の沈殿２−［［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−３−ピリ
ジンカルボン酸（フルニクシン）を得る（収率83％）。
この化合物はメタノールで再結晶させ、水で洗うことで
さらに精製できる。
（368g,2.1モル）と２−クロロニコチン酸（158.0g,1.0
モル）を400mlの水に混合して、酸触媒としてのｐ−ト
ルエンスルホン酸（15.0g）一水化物と共に100℃に24時
間加熱する。水（255ml）中の水酸化カリウム（約145
g）を加え、pHは11以上に保つ。反応混合物を水で1.2リ
ットルに希釈した後、混合物を50℃に冷却し、pHを11に
調整し、7gの脱色木炭と15gの濾過助剤（filter aid）
で処理し、濾過して精製する。濾液は750mlの水で希釈
し、濃硫酸でpHを5.0に調整する。懸濁液を10分間攪拌
し、濾過して、粗製の沈殿２−［［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−３−ピリ
ジンカルボン酸（フルニクシン）を得る（収率83％）。
この化合物はメタノールで再結晶させ、水で洗うことで
さらに精製できる。
フルニクシンのメグルミン塩 ２−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（296g,1.0
モル）とＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（201.0g,1.03モ
ル）を２リットルの還流イソプロパノールに溶解させ
る。火から離して、30gの脱色漂白炭素と15gの濾過助剤
を混合物に加え、還流しながら15分加熱する。濾過で不
純物を除去した後、濾液を初めは45℃で、沈殿が生成す
るまで攪拌し、その後15℃でさらに１時間攪拌する。沈
殿を濾取し、冷イソプロパノールで洗い、70℃で乾燥す
ることによりフルニクシンのメグルミン塩を得る（収率
95％）。
ェニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（296g,1.0
モル）とＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（201.0g,1.03モ
ル）を２リットルの還流イソプロパノールに溶解させ
る。火から離して、30gの脱色漂白炭素と15gの濾過助剤
を混合物に加え、還流しながら15分加熱する。濾過で不
純物を除去した後、濾液を初めは45℃で、沈殿が生成す
るまで攪拌し、その後15℃でさらに１時間攪拌する。沈
殿を濾取し、冷イソプロパノールで洗い、70℃で乾燥す
ることによりフルニクシンのメグルミン塩を得る（収率
95％）。
実施例 2.経路ＢによるMTAの製造 ６−クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルピ
バルアニリド（150g）を濃HBr（48％、700ml）中で７時
間還流して加水分解する。pHを濃水酸化ナトリウムで９
に調整し、有機層を分取して水蒸気蒸留し、６−クロロ
−２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリンを得る
（76.3g、71％）。これは放置すると凝固するオイルで
ある。木炭触媒（2g）上のパラジウム（５％）を、６−
クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン
（20g）と酢酸ナトリウム（9.4g,1.2等量）をメタノー
ル（100ml）に溶かした溶液に加える。この混合物を、5
0psi,25℃にて５時間水素添加する。濾過して触媒を除
去し、濾液を蒸発させる。残留物をメチルｔ−ブチルエ
ーテル（60ml）と2M水酸化ナトリウム溶液（20ml）に溶
解させる。各層を分離し、メチルｔ−ブチルエーテル層
を水で洗い（10ml,2回）、K2CO3で水分を除去し、蒸発
させる。残留物が２−メチル−３−トリフルオロメチル
アニリン（MTA）（15.8g,94％）であり、放置すると凝
固する。
バルアニリド（150g）を濃HBr（48％、700ml）中で７時
間還流して加水分解する。pHを濃水酸化ナトリウムで９
に調整し、有機層を分取して水蒸気蒸留し、６−クロロ
−２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリンを得る
（76.3g、71％）。これは放置すると凝固するオイルで
ある。木炭触媒（2g）上のパラジウム（５％）を、６−
クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン
（20g）と酢酸ナトリウム（9.4g,1.2等量）をメタノー
ル（100ml）に溶かした溶液に加える。この混合物を、5
0psi,25℃にて５時間水素添加する。濾過して触媒を除
去し、濾液を蒸発させる。残留物をメチルｔ−ブチルエ
ーテル（60ml）と2M水酸化ナトリウム溶液（20ml）に溶
解させる。各層を分離し、メチルｔ−ブチルエーテル層
を水で洗い（10ml,2回）、K2CO3で水分を除去し、蒸発
させる。残留物が２−メチル−３−トリフルオロメチル
アニリン（MTA）（15.8g,94％）であり、放置すると凝
固する。
実施例 3.経路ＣによるMTAの製造 ３−トリフルオロメチルピバルアニリド（9.8g）をTH
F（40ml）に溶かした溶液を、窒素ガスのもとで−10℃
に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（58ml,1.6Mヘキサン
溶液、2.3等量）を−10℃にてゆっくりと加える。加え
ると溶液は濁るが、この混合物を−２℃で２時間攪拌し
た後、−25℃に冷却する。ジメチル硫酸（7.2g,1.4等
量）を−20℃にてゆっくりと加える。加えた後、この混
合物を−20℃で10分攪拌し、40mlの水と10mlの25％アン
モニアを加える。そして混合物を室温に温めると各層が
分離する。有機層は20mlの水で洗い、K2CO3で水分を除
去し、蒸発させる。アセトンから再結晶すると5.6gのオ
フホワイトの針状結晶を生じる。アセトンから２回再結
晶すると、２−メチル−３−トリフルオロメチルピバル
アニリド（4.6g,44％収量）が生じ、針状結晶で融点は1
23−124℃である。本質的には同じ過程で、実施例１で
述べたようにHBrを用いると、２−メチル−３−トリフ
ルオロメチルピバルアニリドがMTAに加水分解される。
F（40ml）に溶かした溶液を、窒素ガスのもとで−10℃
に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（58ml,1.6Mヘキサン
溶液、2.3等量）を−10℃にてゆっくりと加える。加え
ると溶液は濁るが、この混合物を−２℃で２時間攪拌し
た後、−25℃に冷却する。ジメチル硫酸（7.2g,1.4等
量）を−20℃にてゆっくりと加える。加えた後、この混
合物を−20℃で10分攪拌し、40mlの水と10mlの25％アン
モニアを加える。そして混合物を室温に温めると各層が
分離する。有機層は20mlの水で洗い、K2CO3で水分を除
去し、蒸発させる。アセトンから再結晶すると5.6gのオ
フホワイトの針状結晶を生じる。アセトンから２回再結
晶すると、２−メチル−３−トリフルオロメチルピバル
アニリド（4.6g,44％収量）が生じ、針状結晶で融点は1
23−124℃である。本質的には同じ過程で、実施例１で
述べたようにHBrを用いると、２−メチル−３−トリフ
ルオロメチルピバルアニリドがMTAに加水分解される。
実施例 4.経路ＤによるMTAの製造 粗製２−メチル−３−トリフルオロメチルピバルアニ
リドを含む実施例３の反応混合物は、例１で述べたよう
にHBrで加水分解される。この反応混合物を減圧分留す
るとMTAを得る。
リドを含む実施例３の反応混合物は、例１で述べたよう
にHBrで加水分解される。この反応混合物を減圧分留す
るとMTAを得る。
出発物質の製造 本発明の方法で用いる出発物質（III）は、次の図式
にしたがって製造できる： 本質的には、例えば先のGschwendおよびFuhrerが述べ
たように、Ｚが水素またはハロブロッキンググループで
ある式（Ｉ）のトリフルオロメチルアニリン化合物を、
塩基と溶媒の存在下でｔ−ブチル酸クロリドまたはｔ−
ブチル酸無水物と接触させて、化合物（III）を得る。
適当な塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミンが含まれる。適当な溶媒に
は、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、トルエンが
含まれる。
にしたがって製造できる： 本質的には、例えば先のGschwendおよびFuhrerが述べ
たように、Ｚが水素またはハロブロッキンググループで
ある式（Ｉ）のトリフルオロメチルアニリン化合物を、
塩基と溶媒の存在下でｔ−ブチル酸クロリドまたはｔ−
ブチル酸無水物と接触させて、化合物（III）を得る。
適当な塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミンが含まれる。適当な溶媒に
は、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、トルエンが
含まれる。
準備例1. ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピバル
アニリド ２−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリン（58.7
g）を180mlのアセトンに溶かし、47.7gの炭酸ナトリウ
ム（1.5等量）を加える。塩化ピバロイル（43.4g,1.2等
量）をこの混合物に攪拌しながらゆっくりと加え、温度
は30℃以下に冷却する。添加後、混合物を室温で６時間
攪拌する。減圧にしてアセトンを除去し、残留物を300m
lの水と180mlのトルエンに溶解させる。この混合物を70
℃で15分間加熱し、各層を分離する。トルエン層は30ml
の水で４回洗い、減圧で留去して、放置すると凝固する
オイルである、82.4gの標題化合物（収率98％）を得
る。
アニリド ２−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリン（58.7
g）を180mlのアセトンに溶かし、47.7gの炭酸ナトリウ
ム（1.5等量）を加える。塩化ピバロイル（43.4g,1.2等
量）をこの混合物に攪拌しながらゆっくりと加え、温度
は30℃以下に冷却する。添加後、混合物を室温で６時間
攪拌する。減圧にしてアセトンを除去し、残留物を300m
lの水と180mlのトルエンに溶解させる。この混合物を70
℃で15分間加熱し、各層を分離する。トルエン層は30ml
の水で４回洗い、減圧で留去して、放置すると凝固する
オイルである、82.4gの標題化合物（収率98％）を得
る。
準備例2. ３−トリフルオロメチルピバルアニリド 48.3gの３−トリフルオロメチルアニリン（1.0等量）
と35.0gの炭酸ナトリウム（1.1等量）を150mlの酢酸エ
チルに溶解させた中へ、塩化ピバロイル（40g,1.1等
量）を、攪拌しながらゆっくりと加える。この混合物の
温度は30℃以下に冷却しておく。添加後、混合物を室温
で１時間攪拌する。さらに150mlの水を加えて、30分間5
5℃に加熱する。各層が分離したら、有機層をK2CO3で水
分を除去し、溶媒を留去する。固体残留物をイソプロパ
ノールから再結晶すると、融点109.5−110℃、67.4gの
標題化合物（収率92％）の針状結晶を生じる。
と35.0gの炭酸ナトリウム（1.1等量）を150mlの酢酸エ
チルに溶解させた中へ、塩化ピバロイル（40g,1.1等
量）を、攪拌しながらゆっくりと加える。この混合物の
温度は30℃以下に冷却しておく。添加後、混合物を室温
で１時間攪拌する。さらに150mlの水を加えて、30分間5
5℃に加熱する。各層が分離したら、有機層をK2CO3で水
分を除去し、溶媒を留去する。固体残留物をイソプロパ
ノールから再結晶すると、融点109.5−110℃、67.4gの
標題化合物（収率92％）の針状結晶を生じる。
Claims (3)
- 【請求項１】次の構造式の化合物： （式中のＺは水素あるいはハロブロッキンググループで
ある）。 - 【請求項２】次の構造式の化合物： （式中のZ1はハロブロッキンググループである）の製造
方法であって、該方法は構造式（III）： （式中のZ1は上で規定したとおりである）の化合物を、
アルキル−あるいはアリールリチウム試薬およびメチル
化親電子物質を用いてメチル化して化合物（Ｖ）を得る
ことからなる。 - 【請求項３】次の構造式の化合物： を臭化水素と反応させてMTAを得ることからなる、２−
メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（MTA）の製
造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81218391A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
| US812,183 | 1991-12-20 | ||
| PCT/US1992/010696 WO1993013070A1 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for preparing flunixin and intermediates thereof |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7263173A Division JP2679963B2 (ja) | 1991-12-20 | 1995-10-11 | フルニクシンの製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06511256A JPH06511256A (ja) | 1994-12-15 |
| JP2535135B2 true JP2535135B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=25208786
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5511700A Expired - Lifetime JP2535135B2 (ja) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | フルニクシンとその中間物質の製造方法 |
| JP7263173A Expired - Lifetime JP2679963B2 (ja) | 1991-12-20 | 1995-10-11 | フルニクシンの製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7263173A Expired - Lifetime JP2679963B2 (ja) | 1991-12-20 | 1995-10-11 | フルニクシンの製造方法 |
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| EP (1) | EP0619809B1 (ja) |
| JP (2) | JP2535135B2 (ja) |
| KR (1) | KR100206629B1 (ja) |
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| AU (1) | AU659530B2 (ja) |
| BG (1) | BG62137B1 (ja) |
| CA (1) | CA2126210C (ja) |
| CZ (2) | CZ289634B6 (ja) |
| DE (1) | DE69205842T2 (ja) |
| DK (1) | DK0619809T3 (ja) |
| ES (1) | ES2079242T3 (ja) |
| GR (1) | GR3018476T3 (ja) |
| HK (1) | HK185796A (ja) |
| HU (2) | HU217545B (ja) |
| NZ (1) | NZ246433A (ja) |
| PL (1) | PL175962B1 (ja) |
| RU (1) | RU2081105C1 (ja) |
| SK (1) | SK280074B6 (ja) |
| WO (1) | WO1993013070A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2698306B2 (ja) * | 1993-01-18 | 1998-01-19 | セントラル硝子株式会社 | ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法 |
| FR2787445B1 (fr) * | 1998-12-17 | 2001-01-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees |
| CN101351459A (zh) | 2005-07-05 | 2009-01-21 | 万有制药株式会社 | 4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法 |
| ATE548026T1 (de) * | 2007-12-14 | 2012-03-15 | Intervet Int Bv | Verfahren zur rückgewinnung von flunixin aus pharmazeutischen zusammensetzungen |
| US20110062039A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Prokop Marigale A | Cord Management System for Appliances |
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| CN103570558A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
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| CH501624A (de) * | 1965-10-23 | 1971-01-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren |
| US3337570A (en) * | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
| US3839344A (en) * | 1973-03-28 | 1974-10-01 | Schering Corp | N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid |
| US3891761A (en) * | 1973-03-28 | 1975-06-24 | Schering Corp | N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain |
| US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
| US4172095A (en) * | 1977-06-10 | 1979-10-23 | Schering Corporation | Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof |
| US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
| US4302599A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-24 | Schering Corporation | Process for nitrating anilides |
| DE3014122A1 (de) * | 1980-04-12 | 1981-10-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen |
| JPS5813194A (ja) * | 1981-07-15 | 1983-01-25 | Fujitsu Denso Ltd | ファン停止検出回路 |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3726891A1 (de) * | 1986-08-13 | 1988-02-18 | Central Glass Co Ltd | Neue dichlortrifluormethylnitrotoluole und deren umwandlung in aminotrifluormethyltoluole |
| US4831193A (en) * | 1987-06-19 | 1989-05-16 | Schering Corporation | Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride |
| ATE129701T1 (de) * | 1991-12-20 | 1995-11-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür. |
| US5248781A (en) * | 1992-09-21 | 1993-09-28 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives |
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