JPH03130252A - ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は浸れたアシルＣｏＡ　：コレステロールアシル
トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有するキノ
リン誘導体などの原料化合物として有用な、２−アミノ
−５−メチルベンゾフェノン誘導体及びその工業的に有
利な製造法に関する。

（ロ）従来の技術 ２−アミノベンゾフェノン類の最も一般的な合成法とし
て、４−置換アニリンとベンゾイルクロリドとを塩化亜
鉛の存在下に２００〜２３０℃に加熱し、生成したキナ
ゾリン体を過酷な酸性条件下に加水分解する方法か知ら
れている［　Ｌ、！（，５Ｌｅｒｎｂａｃｈら、Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、２６巻、４４８８頁（１９６１年）及び２７巻、３７
８１頁（１９６２年）コ。

しかし２−アミノ−５−メチルベンゾフェノン類の工業
的に有利な製造法は確立されておらず、特にアミノ基及
びメチル基を置換しているフェニル基のオルト位にさら
にハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルも
しくはアルコキシ基を有し、かつ他方のフェニル基にハ
ロゲン原子または置換されていてもよいアルキルもしく
はアルコキシ基を有する化合物は、いかなる方法によっ
てもこれまで合成されたことがない。

（ハ）発明が解決しようとする課題 また、上記公知方法は反応条件が過酷すぎるばかりでな
く、特殊な場合（最終目的物の収率、結晶性ともによい
場合）を除いて、通常の手段（クロマトグラフィーを用
いる場合を除く）で目的化合物を精製、単離することは
困難で、工業的製造法として優れた方法とは言えない。

本発明者らは２−アミノル５−メチルベンゾフェノン類
の工業的に有利な製造法を種々検討した結果、温和な条
件下で反応し、クロマトグラフィーなどの煩雑な単離操
作を必要としない新規な方法を開発し、本発明を完成し
た。

（ニ）課題を解決するための手段 本発明は薬理学的に有用な化合物を製造するための原料
化合物である２−アミノ−５−メチルベンゾフェノン類
及びその工業的に有利な製造方法を畏供するものである
。

すなわち、本発明は式 ［式中、Ｒ″はハロゲン原子または置換されていてもよ
いアルキルらしくはアルコキシ基を、Ｘはハロゲン原子
を示すコ で表わされる化合物（ｎ）とを四塩化スズの存在下に反
応させて、式 ［式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子または置換されていてもよいアルキルらしくはアルコ
キシ基を示す］で表わされる化合物（Ｉ）と、式 ％式％ （） Ｃ式中、Ｒｌ　、　Ｒ１及びＲ４は前記と同意義ユで表
わされる化合物（Ｉ［Ｉ）を製造し、ついでこれを加水
分解することを特徴とする式 ［式中、Ｒ２及びＲ４は前記と同意義〕で表わされる化
合物（■）またはその塩の製造方法に関する。

さらに本発明は化合物（■）中、新規かっとりわけ有用
性の高い式 ［式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒ３はハロゲン原子ま
たは置換されていてもよいアルキルらしくはアルコキシ
基を示す］ で表わされる化合物またはその塩に関する。

上記式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３及びＲ４で示されるハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が用
いられ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４で示される置換され
ていてもよいアルキル基におけるアルキルとしては、た
とえば炭素数１〜３のアルキル、具体的にはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等が用いられ、Ｒ１，Ｒ
１，Ｒ３及びＲ４で示される置換されていてもよいアル
コキシ基におけるアルコキシとしては、たとえば炭素数
１〜３のアルコキシ、具体的にはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ等、が用いられる。ＲＲ＊
、　Ｒ３及びＲ４で示される置換されていてもよいアル
キルもしくはアルコキシ基における置換基としては、例
えばフッ素、塩素が用いられ、これら置換基はアルキル
、アルコキシ基に１〜３個置換していてもよく、２個以
上置換する場合は相異なっていてもよい。また、Ｒ１及
びＲ″で示される置換基は、それぞれベンゼン環のいず
れの位置に置換していてもよく、同一または異なって１
〜４個置換していてもよく、とりわけカルボニル基に対
してオルト位に置換しているのが好ましい。

そして、Ｒ′及びＲ２で示される置換基は互いに同一ま
たは異なっていてもよく、好ましくはＲ１及びＲ′が同
一のものである。さらに、Ｒ３またはＲ４で示される置
換基はベンゼン環のいずれの位置に置換していてもよく
、同一または異なって１〜２個置換していてもよく、と
りわけカルボニル基に対してメタ又は（及び）パラ位に
置換しているのが好ましい。

上記式中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素ま
たは臭素が用いられ、特に塩素が好ましい。

化合物（■）又は（Ｖ）の塩としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸または酢酸またはメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸等の有機スルホン酸との塩が用いられる。

本方法ではまず化合物（１）と化合物（ＩＩ）とを四塩
化スズの存在下に反応させて化合物（Ｉ［［）を製造す
る。本反応は通常溶媒の不存在下、約１００〜１６０℃
、好ましくは約１２０〜１５０℃で行なわれる。

化合物（ＩＩ）の使用量は化合物（Ｉ）に対し約１〜２
当量、好ましくは約１〜１．５当量である。また四塩化
スズの使用量は化合物（ｎ）に対し約１〜２当量、好ま
しくは約１〜１．２当量である。反応時間は通常０．５
〜２０時間、好ましくは１〜８時間である。かくして得
られる化合物（ＩＩＩ）は、公知の手段、たとえばａＷ
、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、濾過等
により容易に単離することができるが、通常再結晶する
ことにより、さらに高純度のものとして採取することら
できる。

つぎに化合物（ＩＩＩ）を加水分解して化合物（ＩＩ／
）またはその塩を製造する。本加水分解反応は酸性条件
下に行なうのが好ましく、例えば硫酸、塩酸、臭化水素
酸などの鉱酸を用いるのが好ましい。本反応はこれら鉱
酸を溶媒として行なってもよく、また必要に応じて化合
物（Ｉ［［）を溶解するため酢酸、エチレングリコール
等を適宜加えて行なってらよい。反応温度は通常約１０
０〜２００’Ｃ１好ましくは約１２０−１８０℃である
。また鉱酸の使用量は化合物（Ｉ［Ｉ）１モルに対し約
５〜２０モル、好ましくは約８〜１５モルである。反応
時間は通常５分〜１０時間、好ましくは１０分〜２時間
である。かくして得られる化合物（■）が遊離体である
時は、常法に従って上記のごとき無機酸又は有機酸との
塩に導いてもよく、また化合物（１’Ｖ）が塩で得られ
る時は、常法に従って遊離アミノ体とすることもできる
。本反応で生成する化合物（■）またはその塩は簡単な
操作（例、抽出、濃縮、再結晶）により、容易に結晶と
して単離することができ、必要に応じてさらに再結晶を
くり返して、より高純度のものを採取することができる
。

上記本発明方法で原料として用いられる化合物（Ｉ）は
、たとえば、Ｃｏｍｐｔｅｓ　Ｒｅｎｄｕｓ　ｄｅ　Ｉ
’Ａｃａｄ！−ｍｉｅ　ｄｅｓ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　　
５６ｒｉｅ　Ｃ，２６２巻、３６９頁（１９６６年）等
の記載の方法あるいはそれに準じた方法等により合成さ
れる。

本発明で得られる化合物（■）またはその塩は、例えば
つぎの図で示すような方法で製造できる化合物（Ｘ）の
原料化合物として有用である。

（■） （Ｘ） ［式中、Ｒ１及びＲ４は前記と同意義］化合物（Ｘ）は
アシルＣｏＡ　：コレステロールアシルトランスフエラ
ーゼの強力な阻害剤で、コレステロールの腸管からの吸
収を阻害するとともに動脈硬化巣でのコレステロールエ
ステルの蓄積を抑制する効果を有するので、哺乳動物に
おける高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症
及びこれらに起因する各覆疾患（例、心筋梗塞などの虚
血性心疾患及び脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害など）
の予防・治療剤として極めて有用な化合物である（特願
平１−７５９２５号）。

［実施例コ 以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれによって限定されるものでは
ない。

実施例１ （１）２−クロロベンゾイルクロリド（６３，０ｇ）に
四塩化スズ（６０，５ｍＱ）をかき混ぜながら室温（１
５〜２０℃）で滴下し、さらに１０分間かき混ぜた。

これにＮ−（２−クロロベンゾイル）−２，４−キシリ
ジン（７７，７ｇ）を加え１３０〜１４０℃の油浴上２
．５時間加熱した。反応混合物を約８０℃まで冷却し酢
酸エチル（ｌｏｏｍｆ２）を注意深く滴下した。ついで
水冷下に水（１００ｍｆりを滴下し、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮した。残留物をエタノール（１５０ｍＱ’）から結晶
化することにより２゛−クロロ−２〜（２−クロロベン
ゾイルアミノ）−３，５−ジメチルベンゾフェノンを得
た。収量５６．２ｇ　（４７，１％）。

本島をさらにエタノールから再結晶することにより無色
針状晶を得た。ｍ　ｐ　１４２〜１４３°Ｃ元素分析値
　ＣｔｔＨ１７ｃ　ｌｔＮ　Ｏｔとして計算値：　Ｃ，
６６Ｊ４；　Ｈ，４ＪＯ；　Ｎ、３．５２実測値：　Ｃ
，６６，３８，Ｈ，４，３Ｌ、　Ｎ、　３．５１（２）
２°−クロロ−２−（２−クロロベンゾイルアミノ）−
３，５−ジメチルベンゾフェノン（５６ｇ）、７０％硫
酸（２８０ｍ□の混合物を１６０℃に加熱しながら３０
分間かき混ぜた後氷水中に加え、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層は水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。残留物にヘキサンを加えることにより、２−アミノ
−２°−クロロ−３，５−ジメチルベンゾフェノンを得
た。収量３４．２ｇ（９３，７％）。エチルエーテル−
ヘキサンから再結晶することにより黄色結晶を得た。ｍ
ｐ７８〜８０℃元素分析値　Ｃ１５Ｈ１４ＣＩ　Ｎ　Ｏ
として計算値：　Ｃ，６９，３６，Ｈ，５，４３，Ｎ、
　５．３９実測値：　Ｃ，８９，４７；　Ｒ１５，４５
、Ｎ、　５．５５実施例１と同様にして次の実施例２〜
６の化合物を得た。

実施例２ （１）２°−フルオロ−２−（２−フルオロベンゾイル
アミノ）−３，５−ジメチルベンゾフェノン：収率７９
．８％、ｍｐ１３２〜１３３℃（エタノールから再結晶
）。

元素分叶値　Ｃ２２ＨＩＮＦ　ｔＮ　Ｏｔとして計算値
：　Ｃ，７２，３２；　Ｈ，４，６９；　Ｎ、　３．８
３実測値：　Ｃ，７２，４７；　Ｈ，４，７０，Ｎ、　
３．８１（２）２−アミノ−２゛−フルオロ−３，５−
ジメチルベンゾフェノン：収率８３．８％、ｍｐ８５〜
８６℃（ヘキサンから再結晶）。

元素分析値　Ｃ、ｉＨ、、Ｆ　Ｎ　Ｏとして計算値：　
Ｃ，７４，０６、Ｈ，５，８０、Ｎ、　５．７６実測値
：　Ｃ，７４，Ｑ９．　Ｈ，５，８３：　Ｎ、　５．６
０実施例３ （１）４°−フルオロ−２−（４−フルオロベンゾイル
アミノ）−３，５−ジメチルベンゾフェノン：収率４３
．８％、　ｍ　ｐ　１６２〜１６４℃（エタノールから
再結晶）。

元素分析値　Ｃ＊ｔＨ＋７Ｆ　−Ｎ　Ｏｘとして計算値
：　Ｃ，？２．３２．　Ｈ，４，６９；　Ｎ、　３．８
３実測値：　Ｃ，７２，３７，Ｈ，４，７５，Ｎ、　３
．７７（２）２−アミノ−４′−フルオロ−３，５−ジ
メチルベンゾフェノン：収率９６．３％、ｍｐ４７〜４
８℃（ヘキサンから再結晶）。

元素分析値　Ｃｌ５ＨＩ４ＦＮＯとして計算値：　Ｃ，
７４，０６；　Ｈ，５，８０；　Ｎ、　５．７６実測値
：　Ｃ，７４，１７，Ｈ，５，８８：　Ｎ、　５．６５
実施例４ （１）２°−クロロ−２−（２−クロロベンゾイルアミ
ノ）−４，５−ジメチルベンゾフェノン：収率９１．３
％、　ｍ　ｐ　１３５〜１３６℃（エタノールから再結
晶）。

元素分析値　Ｃ！！Ｈｌ？ｃ　ｌ　ｔＮ　Ｏｔ＆　シて
計算値：　Ｃ，６６，３４：　Ｈ，４，３Ｇ　、　Ｎ、
　３．５２実測値：　Ｃ，６Ｂ、３９；　Ｈ，４，３６
，Ｎ、　：（，４４（２）２−アミノ−２゛−クロロ−
４，５−ジメチルベンゾフェノン：収率９２．３％、　
ｍｐＨ９〜１２０℃（エタノールから再結晶）。

元素分析値　Ｃ，５Ｈ１，ＣｌＮ０として計算値：　Ｃ
，６９Ｊ６；　Ｈ，５，４３，Ｎ、５Ｊ９実測値：　Ｃ
，６９，４１、Ｈ，５，４６、Ｎ、　５．３７実施例５ （１）２″−フルオロ−２−（２−フルオロベンゾイル
アミノ）−４，５−ジメチルベンゾフェノン：収率６４
，７％、　ｍ　ｐ　２０５〜２０６℃（エタノール−ク
ロロホルムから再結晶）。

元素分析値　Ｃ＊ｔＨＩ？Ｆ　ｔＮ　Ｏｓとして計算値
：　Ｃ，７２，３２，Ｈ，４，６９，Ｎ、　３．８３実
測値：　Ｃ，７２，２９；　Ｈ，４，７２；　Ｎ、　３
．８４（２）２−アミノ−２°−フルオロ−４，５−ジ
メチルベンゾフェノン：収率８０．５％、　ｍ　ｐ　９
（１−９１’Ｃ（イソプロピルエーテル−ヘキサンから
再結晶）。

元素分Ｗｒａ　　ｃ＋ｓＨ＋、ＦＮｏとして計算値：　
Ｃ，７４，０６；　Ｈ，５，８０；　Ｎ、　５．７６実
測値：　Ｃ，？３．８７　；　Ｈ，５，７４；　Ｎ、　
５．６２実施例６ （１）４−クロロ−５，２゛−ジメチル−２−（２−メ
チルベンゾイルアミノ）ベンゾフェノン：収率５２゜９
％、ｍｐＨ４〜１１５℃（エタノールから再結晶）。

元素分析値　Ｃ１Ｈ１゜ＣＩ　Ｎ　Ｏｔとして計算値：
　Ｃ，７３，１１，Ｈ，５，３３；　Ｎ、　３．７１実
測値：　Ｃ，７３，３４，Ｈ，５，３３，Ｎ、　３．６
７（２）２−アミノ−４−クロロ−５，２°−ジメチル
ベンゾフェノン：収率９７．７％、ｍｐＨ９〜１２０℃
（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）。

元素分析値　Ｃ１５ＨＩ４ＣＩＮＯとして計算値：　Ｃ
，６９，３６；　Ｈ，５，４３；　Ｎ、　５．３９実α
１値：　Ｃ，６９，４（１；　Ｈ，５，４９，Ｎ、　５
．３３実施例７ Ｎ−（２−メチルベンゾイル）−３，４−キシリジン（
４９，０９）　、　２−メチルベンゾイルクロリド（４
５７９）、四塩化スズ（３６Ｊｆｆ）の混合物を１３０
℃の油浴上で２時間加熱した。反応混合物を８０℃まで
冷却し酢酸エチル（ａｏｏｘ＆）を注意深く滴下した。

ついで水冷下に水（１００ｄ）を加え酢酸エチル層を分
取し、水、２Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液、水で順次洗浄後硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより２
−　（２−メチルベンゾイルアミノ）−４，５，２’　
−トリメチルベンゾフェノンを油状物として得た。本油
状物に酢酸（２００ｇ＋２）、　４７％ＨＢｒ水溶液（
２００ａｙＱ）を加え２４時間加熱還流した。

減圧下に溶媒を留去後、２５％アンモニア水溶液でアル
カリ性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物にエタ
ノールーイソプロビルエーテルを加えて結晶化させ、２
−アミノ−４，５，２°−トリメチルベンゾフェノンを
得た（２１．ＳＬ　４３．５％）。

エタノールから再結晶することにより黄色プリズム品を
得た。ｍｐ９２−９３℃。

元素分析値　Ｃ１，Ｈ１？ＮＯとして 計算値：　Ｃ，８０，３０，Ｈ，７，１６；　Ｎ、　５
．８５実測値：　Ｃ，８０，３６：　Ｈ，７，２９，Ｎ
、　５．８６実施例８ 実施例７と同様にして２−アミノ−２″−ブロモ−５−
メチルベンゾフェノンを得た。収率５１，７％ｍｐ７２
〜７４℃（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶
）。

元素分析＠　　Ｃｌ　４　Ｈｌ　２　Ｂ　ｒ　Ｎ　Ｏと
して計算ｆｉｇ：　ｃ、　５７．９５；　Ｈ，４，１７
，Ｎ、　４．８３実測値：　Ｃ，５７，８１；　Ｈ，４
，０６，Ｎ、　４．５８上記実施例１〜８で使用した原
料化合物はつぎの参考例に示す方法で合成した。

参考例１ ２．４−キシリジン（４８，４ｇ）、炭酸カリウム（５
５，２ｇ）、イソプロピルエーテル（２００ｍ（り及び
水（３００ｍ＋２）の混合物に２−クロロベンゾイルク
ロリド（７０，０ｇ）を水冷下、かき混ぜながら滴下し
た。さらに水冷下に１時間かき混ぜた後升出した結晶を
ろ取することによりＮ−（２−クロロベンゾイル’）　
−２，４−キシリジンを得た。収１１１００．８ｇ　（
９７，３％）。クロロホルム−メタノールから再結晶す
ることにより無色針状晶を得た。ｍｐ１６２〜１６３℃
元素分升値　Ｃ，ＳＨ，、ＣｌＮ０として計算値：　Ｃ
，６９，３６，Ｈ，５，４３，Ｎ、　５．３９実測値：
　Ｃ，６９，２１，Ｈ，５，４４，Ｎ　　５．３４参考
例１と同様にして以下の化合物を製造した。

Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）　−２，４−キシリジ
ン、ｍｐ８５〜８６℃。

Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−２，４−キシリジン
、　ｍ　ｐ　１５８〜１５９℃。

Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−３，４−キシリジン、
　ｍ　ｐ　１２７〜１２８℃。

Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−キシリジン
、ｍｐＨ７〜１１８℃。

３−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾイル
）アニリン、ｍｐ１３８〜１３９℃。

Ｎ−（２−メチルベンゾイル）−３，４−キシリジン、
ｍｐ１５０〜１５２℃。

Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）−ｐ−トルイジン、　ｍ
　ｐ　１４６〜１４７℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３はそれぞれハロゲン原子または
   置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基を
   示す］で表わされる化合物またはその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４はそれぞれ水素原子、ハロゲン
   原子または置換されていてもよいアルキルもしくはアル
   コキシ基を示す］で表わされる化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２はハロゲン原子または置換されていても
   よいアルキルもしくはアルコキシ基を、Ｘはハロゲン原
   子を示す］ で表わされる化合物とを四塩化スズの存在下に反応させ
   て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は前記と同意義］で
   表わされる化合物を製造し、ついでこれを加水分解する
   ことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２及びＲ＾４は前記と同意義］で表わされ
   る化合物またはその塩の製造方法。