JPWO2007004735A1 - ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、酢酸系触媒の存在下で、４−［３−（１−ピロリジニルプロポキシ］アニリン若しくはその酸付加塩、又は４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩と反応させる工程を含む、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造法に関する。
Description
本発明は、医薬品として有用な４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の、より効率的、安全であり、且つ新規な製造方法に関するものである。
４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体は、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用である（特許文献１）。当該特許文献１には、４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法についても開示されている。
国際公開第ＷＯ２００５／０７７９０５号
本発明は、４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の工業的な製造方法として優れた製造法を提供することにある。
本発明者らは、工業的な製造法として効率がよく、且つ安全な４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法を開発すべく鋭意検討した結果、以下の（ｉ）〜（ｖ）の点において工業的に優れた製造方法を見出して、本発明を完成した。
（ｉ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンから、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを製造する工程で、目的物の収率が向上できること。
（ｉｉ）中間体である２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を製造する工程で、目的物の収率を向上できる製法を確立したこと。
（ｉｉｉ）２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の特定の塩が、結晶性がよく、工業的に取り使いが容易であること。
（ｉｖ）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを還元する工程で、より安全な試薬を使用できる製法を確立できたこと。
（ｖ）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンの製造原料を、より安価なものを使用できる製法を確立できたこと。
すなわち、本発明は、以下の（１）乃至（１２）に関するものである。
（１） ２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、酢酸系触媒の存在下で、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩と反応させることを特徴とする２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造法。
（２） ４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンの酸付加塩が、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）である、（１）記載の製造法。
（３） 酢酸系触媒が、酢酸である、（１）記載の製造法。
（４） 酢酸が、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩の体積の１０乃至３０倍量である、（３）記載の製造法。
（５） 酢酸系触媒が、酢酸及び酢酸ナトリウムである、（１）記載の製造法。
（６） 酢酸系触媒が、酢酸、酢酸ナトリウム及び溶媒である、（１）記載の製造法。
（７） 溶媒が、トルエン又はテトラヒドロフランである、（６）記載の製造法。
（８） ２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンが、
１） ３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得る工程、
２） ２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させて２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得る工程、及び
３） ２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で、無水酢酸と反応させる工程、により得られるものである、（１）記載の製造法。
（９） ４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩が、
１） ３−クロロ−１−プロパノールを塩基の存在下でピロリジンと反応させて３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールを得る工程、
２） ３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールをベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを得る工程、及び
３） ４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを不活性溶媒中で還元する工程、により得られるものである、（１）記載の製造法。
（１０） ２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩。
（１１） ３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得、得られた２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させて、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を得、続いて２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を塩酸で処理することを特徴とする２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸塩酸塩の製造法。
（１２） ３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得、得られた２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させることを特徴とする、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の製造法。
本発明の製造法により、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用な、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを、工業的に安全且つ効率よく製造することが可能になる。
本発明者らは、工業的な製造法として効率がよく、且つ安全な４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法を開発すべく鋭意検討した結果、以下の（ｉ）〜（ｖ）の点において工業的に優れた製造方法を見出して、本発明を完成した。
（ｉ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンから、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを製造する工程で、目的物の収率が向上できること。
（ｉｉ）中間体である２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を製造する工程で、目的物の収率を向上できる製法を確立したこと。
（ｉｉｉ）２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の特定の塩が、結晶性がよく、工業的に取り使いが容易であること。
（ｉｖ）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを還元する工程で、より安全な試薬を使用できる製法を確立できたこと。
（ｖ）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンの製造原料を、より安価なものを使用できる製法を確立できたこと。
すなわち、本発明は、以下の（１）乃至（１２）に関するものである。
（１） ２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、酢酸系触媒の存在下で、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩と反応させることを特徴とする２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造法。
（２） ４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンの酸付加塩が、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）である、（１）記載の製造法。
（３） 酢酸系触媒が、酢酸である、（１）記載の製造法。
（４） 酢酸が、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩の体積の１０乃至３０倍量である、（３）記載の製造法。
（５） 酢酸系触媒が、酢酸及び酢酸ナトリウムである、（１）記載の製造法。
（６） 酢酸系触媒が、酢酸、酢酸ナトリウム及び溶媒である、（１）記載の製造法。
（７） 溶媒が、トルエン又はテトラヒドロフランである、（６）記載の製造法。
（８） ２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンが、
１） ３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得る工程、
２） ２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させて２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得る工程、及び
３） ２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で、無水酢酸と反応させる工程、により得られるものである、（１）記載の製造法。
（９） ４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩が、
１） ３−クロロ−１−プロパノールを塩基の存在下でピロリジンと反応させて３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールを得る工程、
２） ３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールをベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを得る工程、及び
３） ４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを不活性溶媒中で還元する工程、により得られるものである、（１）記載の製造法。
（１０） ２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩。
（１１） ３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得、得られた２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させて、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を得、続いて２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を塩酸で処理することを特徴とする２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸塩酸塩の製造法。
（１２） ３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得、得られた２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させることを特徴とする、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の製造法。
本発明の製造法により、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用な、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを、工業的に安全且つ効率よく製造することが可能になる。
本発明の４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法について、具体的に説明する。
「３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を製造する」工程は、３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解した溶液中に、５℃以下に保ちながら、１．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液を１時間乃至２時間掛けて滴下し、更に５℃以下に保ちながら０．５時間乃至２時間反応させる。次いで得られた反応液に０．５倍量の例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒を加え、５℃以下に保ちながら、二酸化炭素を導入し、更に５℃以下に保持しながら、１時間乃至５時間反応させることにより実施することができる。なお、本工程の原料として使用する３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンは、公知の製造法、例えば日本公開特許公報 特開平８−１０４６７５号に開示の製造法により入手可能である。
ｎ−ブチルリチウムの使用量は、３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリン１モルに対して、２モル乃至５モルである。
二酸化炭素の使用量は、３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリン１モルに対して、１．５モル乃至５モルである。
「２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させて、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を製造する」工程は、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の不活性溶媒に溶かし、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣にイソプロパノールを加えて溶解させ、続いて例えば水酸化ナトリウム等の塩基を徐々に加え、３６時間乃至６０時間還流させることにより実施することができる。
塩基の使用量は、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸１モルに対して、２モル乃至５モルである。
「２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を、不活性溶媒中で塩酸と反応させて、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩を製造する」工程は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を、例えばメタノールに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を１０℃以下に保ちながら添加し、ついで、種晶（２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩結晶）を、１５℃乃至２５℃で加え、更に１５℃乃至２５℃で１．５時間乃至５時間熟成し、得られた懸濁液に４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を１時間乃至２時間掛けて滴下し、続いて２５℃以下に保持して酢酸エチルを３．５時間乃至５時間掛けて滴下し、一夜室温で熟成し、そして得られた懸濁液を−５℃以下に冷却し、３時間乃至５時間熟成し、結晶を濾取し、得られた結晶ケーキをメタノール及び酢酸エチルで順次洗浄後、３０℃乃至４０℃において減圧下で乾燥することにより、実施することができる。
４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液の使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸１モルに対して、塩酸の量として１．１モル乃至１．５モルである。当該塩酸酢酸エチル溶液は、例えば２回に分けて添加するのが好ましい。
酢酸エチルの使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の重量に対して、重量として１５倍量乃至２５倍量である。
結晶ケーキの洗浄に使用するメタノールの使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の重量に対して、重量として０．２倍量乃至０．５倍量である。
結晶ケーキの洗浄に使用する酢酸エチルの使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の重量に対して、重量として３．０倍量乃至５．０倍量である。
「２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で無水酢酸と反応させて、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを製造する」工程は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその酸付加塩を、例えばテトラヒドロフランに懸濁させ、無水酢酸を加え、５時間乃至１０時間還流させることにより実施することができる。
無水酢酸の使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の１モルに対して、４．０モル乃至１０．０モルである。
「２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、酢酸系触媒の存在下で、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩と反応させて、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを製造する」工程は、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、以下の何れかの酢酸系触媒を用い、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩と、室温乃至５０℃で１０時間乃至６０時間反応させることにより、実施することができる。
４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩の使用量は、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの１モルに対して、等モル乃至１．５モルである。
酢酸系触媒としては、例えば酢酸、酢酸−酢酸ナトリウム、又は酢酸−酢酸ナトリウム−溶媒が挙げられる。ここにおいて、溶媒としては、例えばトルエン又はテトラヒドロフランが挙げられる。酢酸系触媒の具体例として好ましくは、以下の（ａ）乃至（ｄ）が挙げられる。
（ａ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量乃至３０倍量の酢酸。
（ｂ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モルの酢酸ナトリウム。
（ｃ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び１０倍量のテトラヒドロフラン、及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モル乃至５倍モルの酢酸ナトリウム。
（ｄ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び２０倍量のトルエン、及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モル乃至５倍モルの酢酸ナトリウム。
「３−クロロ−１−プロパノールを塩基の存在下でピロリジンと反応させて３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールを製造する」工程は、例えば３−クロロ−１−プロパノールを、例えばトルエン等の不活性溶媒中に溶解し、塩基及びピロリジンを加え、５０℃乃至１００℃で５時間乃至１５時間反応させることにより実施することができる。
３−クロロ−１−プロパノール、塩基及びピロリジンの使用量は、３−クロロ−１−プロパノール１モルに対して、塩基は、１．２モル乃至３．０モルであり、ピロリジンは１．５モル乃至３．０モルである。
塩基としては、例えば炭酸カリウムが例示される。
「３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールをベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを製造する」工程は、３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールを、例えばトルエン等の不活性溶媒中で、４８％水酸化ナトリウム水溶液及びベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの存在下で、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと、室温乃至５０℃で１０時間乃至３０時間反応させることにより、実施することができる。
３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノール、４８％水酸化ナトリウム水溶液及びベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの使用量は、３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノール １モルに対して、４８％水酸化ナトリウム水溶液は、水酸化ナトリウムとして１．２モル乃至３．０モルであり、ベンジルトリエチルアンモニウム クロライドは、１．５モル％乃至１０．０モル％である。
「４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを不活性溶媒中で還元させて、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンを製造する」工程は、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを、例えばトルエン等の不活性溶媒中で、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下でギ酸を加え、室温乃至５０℃で１０時間乃至３０時間反応させることにより、実施することができる。
４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼン、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）及びギ酸の使用量は、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンの重量に対して、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）は、１．５重量％乃至３．０重量％であり、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンに対して、ギ酸は２．０当量乃至１０．０当量である。
また、上記以外の還元方法も適用可能であり、例えば、ギ酸の代わりに水素ガスを用いる方法、パラジウム炭素の代わりに通常の接触水素還元に用いられる触媒であるラネーニッケル等を用いる方法等が挙げられる。更には、接触水素還元以外の還元方法、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化イソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／塩化ニッケル等の金属塩の組み合わせ等の還元剤を用いる還元方法でも差し支えない。
４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンの酸付加塩としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンを、そのｐ−トルエンスルホン酸塩に変換する工程は、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンを、例えばメタノール等の不活性溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温乃至３０℃で、３時間乃至５時間反応させることにより実施することができる。
以上のようにして、各工程で製造される目的化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
「３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を製造する」工程は、３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解した溶液中に、５℃以下に保ちながら、１．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液を１時間乃至２時間掛けて滴下し、更に５℃以下に保ちながら０．５時間乃至２時間反応させる。次いで得られた反応液に０．５倍量の例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒を加え、５℃以下に保ちながら、二酸化炭素を導入し、更に５℃以下に保持しながら、１時間乃至５時間反応させることにより実施することができる。なお、本工程の原料として使用する３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンは、公知の製造法、例えば日本公開特許公報 特開平８−１０４６７５号に開示の製造法により入手可能である。
ｎ−ブチルリチウムの使用量は、３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリン１モルに対して、２モル乃至５モルである。
二酸化炭素の使用量は、３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリン１モルに対して、１．５モル乃至５モルである。
「２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させて、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を製造する」工程は、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の不活性溶媒に溶かし、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣にイソプロパノールを加えて溶解させ、続いて例えば水酸化ナトリウム等の塩基を徐々に加え、３６時間乃至６０時間還流させることにより実施することができる。
塩基の使用量は、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸１モルに対して、２モル乃至５モルである。
「２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を、不活性溶媒中で塩酸と反応させて、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩を製造する」工程は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸を、例えばメタノールに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を１０℃以下に保ちながら添加し、ついで、種晶（２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩結晶）を、１５℃乃至２５℃で加え、更に１５℃乃至２５℃で１．５時間乃至５時間熟成し、得られた懸濁液に４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を１時間乃至２時間掛けて滴下し、続いて２５℃以下に保持して酢酸エチルを３．５時間乃至５時間掛けて滴下し、一夜室温で熟成し、そして得られた懸濁液を−５℃以下に冷却し、３時間乃至５時間熟成し、結晶を濾取し、得られた結晶ケーキをメタノール及び酢酸エチルで順次洗浄後、３０℃乃至４０℃において減圧下で乾燥することにより、実施することができる。
４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液の使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸１モルに対して、塩酸の量として１．１モル乃至１．５モルである。当該塩酸酢酸エチル溶液は、例えば２回に分けて添加するのが好ましい。
酢酸エチルの使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の重量に対して、重量として１５倍量乃至２５倍量である。
結晶ケーキの洗浄に使用するメタノールの使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の重量に対して、重量として０．２倍量乃至０．５倍量である。
結晶ケーキの洗浄に使用する酢酸エチルの使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の重量に対して、重量として３．０倍量乃至５．０倍量である。
「２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で無水酢酸と反応させて、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを製造する」工程は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその酸付加塩を、例えばテトラヒドロフランに懸濁させ、無水酢酸を加え、５時間乃至１０時間還流させることにより実施することができる。
無水酢酸の使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の１モルに対して、４．０モル乃至１０．０モルである。
「２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、酢酸系触媒の存在下で、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩と反応させて、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを製造する」工程は、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、以下の何れかの酢酸系触媒を用い、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩と、室温乃至５０℃で１０時間乃至６０時間反応させることにより、実施することができる。
４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩の使用量は、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの１モルに対して、等モル乃至１．５モルである。
酢酸系触媒としては、例えば酢酸、酢酸−酢酸ナトリウム、又は酢酸−酢酸ナトリウム−溶媒が挙げられる。ここにおいて、溶媒としては、例えばトルエン又はテトラヒドロフランが挙げられる。酢酸系触媒の具体例として好ましくは、以下の（ａ）乃至（ｄ）が挙げられる。
（ａ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量乃至３０倍量の酢酸。
（ｂ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モルの酢酸ナトリウム。
（ｃ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び１０倍量のテトラヒドロフラン、及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モル乃至５倍モルの酢酸ナトリウム。
（ｄ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び２０倍量のトルエン、及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モル乃至５倍モルの酢酸ナトリウム。
「３−クロロ−１−プロパノールを塩基の存在下でピロリジンと反応させて３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールを製造する」工程は、例えば３−クロロ−１−プロパノールを、例えばトルエン等の不活性溶媒中に溶解し、塩基及びピロリジンを加え、５０℃乃至１００℃で５時間乃至１５時間反応させることにより実施することができる。
３−クロロ−１−プロパノール、塩基及びピロリジンの使用量は、３−クロロ−１−プロパノール１モルに対して、塩基は、１．２モル乃至３．０モルであり、ピロリジンは１．５モル乃至３．０モルである。
塩基としては、例えば炭酸カリウムが例示される。
「３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールをベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを製造する」工程は、３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールを、例えばトルエン等の不活性溶媒中で、４８％水酸化ナトリウム水溶液及びベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの存在下で、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと、室温乃至５０℃で１０時間乃至３０時間反応させることにより、実施することができる。
３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノール、４８％水酸化ナトリウム水溶液及びベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの使用量は、３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノール １モルに対して、４８％水酸化ナトリウム水溶液は、水酸化ナトリウムとして１．２モル乃至３．０モルであり、ベンジルトリエチルアンモニウム クロライドは、１．５モル％乃至１０．０モル％である。
「４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを不活性溶媒中で還元させて、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンを製造する」工程は、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを、例えばトルエン等の不活性溶媒中で、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下でギ酸を加え、室温乃至５０℃で１０時間乃至３０時間反応させることにより、実施することができる。
４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼン、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）及びギ酸の使用量は、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンの重量に対して、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）は、１．５重量％乃至３．０重量％であり、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンに対して、ギ酸は２．０当量乃至１０．０当量である。
また、上記以外の還元方法も適用可能であり、例えば、ギ酸の代わりに水素ガスを用いる方法、パラジウム炭素の代わりに通常の接触水素還元に用いられる触媒であるラネーニッケル等を用いる方法等が挙げられる。更には、接触水素還元以外の還元方法、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化イソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／塩化ニッケル等の金属塩の組み合わせ等の還元剤を用いる還元方法でも差し支えない。
４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンの酸付加塩としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンを、そのｐ−トルエンスルホン酸塩に変換する工程は、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンを、例えばメタノール等の不活性溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温乃至３０℃で、３時間乃至５時間反応させることにより実施することができる。
以上のようにして、各工程で製造される目的化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。尚、実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ（シリカジェル） ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ Ｃ−３００（和光純薬）を用いた。電気泳動（Ｃｌ含量の測定）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ３０ ＣＥシステムを用い、無機イオン分析法により測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標準としてジメチルスルホキシドを用い、ＡＤＶＡＮＣＥ３００（３００ＭＨｚ；ＢＲＵＫＥＲ）、ＡＤＶＡＮＣＥ５００（５００ＭＨｚ；ＢＲＵＫＥＲ）型スペクトロメーター等を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
下記に、水素核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）の測定データにおける略号の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ ：トリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ ：カルテット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
［実施例１］
１）３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールの製造
炭酸カリウム（４．８ｋｇ，３４ｍｏｌ）とトルエン（１２．３Ｌ）を混合した懸濁液にピロリジン（２．９２ｋｇ，４１ｍｏｌ）と３−クロロ−プロパノール（２．１７ｋｇ，２３ｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温下放冷後ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去することにより３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールのトルエン溶液（３．３４ｋｇ；３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノール／トルエン／ピロリジン＝７９：１２：２）を得た。１Ｈ−ＮＭＲによる定量により、３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールの含有量は２．８ｋｇ（収率９４％）であった。
２）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンの製造
１）で得られた３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールのトルエン溶液（含有量：２．８ｋｇ）にトルエン（６．６Ｌ）を加え希釈し、氷冷下、４８％水酸化ナトリウム水溶液（６．６Ｌ）とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１５９ｇ，０．７ｍｏｌ）を加えた。続いて、４−フルオロニトロベンゼン（３．３７ｋｇ，２３．８ｍｏｌ）を、内温を６０℃以下に保ちながら、５０分かけて滴下して加えた。混合物を終夜撹拌した後、水（６６Ｌ）を加え、メチルｔ−ブチルエーテル（１６．５Ｌ）で二回抽出した。合わせた抽出液に１Ｎ塩酸（３３Ｌ）を加え分配し、水層をメチルｔ−ブチルエーテル（１６．５Ｌ）で洗浄した後に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３Ｌ）を加え、メチルｔ−ブチルエーテル（２０Ｌ）で抽出し、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンのメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。（４．７１ｋｇ定量収量）
３）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）の製造
２）で得られた４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンのメチルｔ−ブチルエーテル溶液（４．７１ｋｇ）を、４０℃、減圧下で溶媒留去した。残渣にメタノール（２Ｌ）を加え、再度溶媒留去した。残渣をメタノール（４７．１Ｌ）に溶解し、減圧脱気を二回行った後、１０％パラジウム炭素（５０ｗｔ％含水）（１８８ｇ）を加え、更にギ酸（２．８６Ｌ，７５．２ｍｏｌ）を室温下２．５時間かけて加えた。混合物を更に室温下２時間撹拌した後、ろ過し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸（７．８８ｋｇ，４１．４ｍｏｌ）のメタノール（１４．１Ｌ）溶液に加えた。この溶液を４０℃、減圧下で３０Ｌまで濃縮した後、メチルｔ−ブチルエーテル（１８．８Ｌ）を加え、更に、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）の種晶（６０ｇ）を加えた。この混合物にメチルｔ−ブチルエーテル（７５．４Ｌ）を１．５時間かけて加え、４０℃で終夜撹拌した後にろ過した。ろ取した固体は、メチルｔ−ブチルエーテル（１８．８Ｌ）で洗浄後、減圧下４０℃で終夜、５０℃で４時間乾燥することにより、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）を得た。（１０．６ｋｇ，収率９９．８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），３．０２−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９，７３（２Ｈ，ｂｒｓ）
４）２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の製造
３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリン３．５０ｋｇ（１４．２７モル）をテトラヒドロフラン１２．５ｋｇ（ＫＦ値：１３８ｐｐｍ）に溶解後、５℃以下に冷却し、この混合物中に１．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液２０．０Ｌ（３２．８モル）を、５℃以下に保ちながら１時間以上かけて滴下した。得られた赤色の懸濁液を、５℃以下に保ちながら１時間熟成させた。得られた反応液にテトラヒドロフラン６．２２ｋｇを加え、５℃以下に保ちながら二酸化炭素を流速１０Ｌ／分で１１０分間にわたり導入した。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて反応の完了を確認後、得られた反応液に６％炭酸水素ナトリウム水溶液３７．７ｋｇを加えた後、水性層と有機溶媒層とに分液し、有機溶媒層を６％炭酸水素ナトリウム水溶液３７．７ｋｇで抽出した。得られた水層を合わせ、６Ｎ塩酸にてｐＨ３．０以下に調整後、メチルｔ−ブチルエーテル（以下、「ＭＴＢＥ」と略す）２５．９ｋｇで２回抽出し、得られたＭＴＢＥ層を合わせ、２０％飽和食塩水１８ｋｇを用いて洗浄し、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸（２．９４ｋｇ（分析値）、収率：７１％）を含むＭＴＢＥ溶液を得た。
５）２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩の製造
４）で得られた２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸（５．８７ｋｇ（分析値）、２０．３モル）を含むＭＴＢＥ溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をイソプロパノール６９．８ｋｇに溶解した。この溶液に水酸化ナトリウム４．５８ｋｇ（１１４．１７モル）を徐々に加えた後、４８時間還流（８３．１℃）させた。ＨＰＬＣで反応の完了を確認した後、得られた反応液を３０．５℃に冷却し、水３５Ｌを加え、更に３Ｎ塩酸４４．４ｋｇにてｐＨ１乃至ｐＨ３に調整した後、酢酸イソプロピル３０．６ｋｇにて２回抽出した。酢酸イソプロピル層を合わせ、２０％塩化アンモニウム７５．５ｋｇにて洗浄後、減圧下で濃縮した。得られた残渣（２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸として４．０３ｋｇ（１９．６モル）含有（分析値））をメタノール３０．７ｋｇに溶解後、１０℃に冷却した。得られた溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２．７７ｋｇ（１１．９モル）を加えた後、種晶（２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩の結晶）２７．１ｇを加え、１５℃で１．５時間熟成させた。得られた懸濁液に、２５℃以下に保持しながら、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２．５６ｋｇ（１１．６モル）を、１時間以上かけて滴下し、続いて酢酸エチル８７．５ｋｇを、３．５時間以上かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で１夜熟成した後、２時間以上かけて５℃以下に冷却し、３時間熟成した。さらに得られた懸濁液を濾過し、結晶ケーキをメタノール１．３８ｋｇと酢酸エチル１５．９ｋｇの混合液で洗浄する操作を２回繰り返し、さらに減圧下４０℃で一晩乾燥し、無色の針状の結晶として２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩４．４８ｋｇ（純度：９６．４％、収率：６３％）を得た。
融点：３３０℃（分解点）。
電気泳動：Ｃｌ 含量、０．９５モル。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ｐｐｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ｐｐｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．１ｐｐｍ），８．８８（４Ｈ，ｂｒ）．
ＨＰＬＣの測定条件：
カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ、ＡＭ３０３
測定温度：４０℃
移動相：０．１％ ｐＨ７．０ リン酸バッファー／ｎ−プロピルアミン
−アセトニトリル
（グラジエント）
０分： ９５： ５
１５分：６５：３５
２０分：５０：５０
２８分：２０：８０
３０分：２０：８０
流速：１．０ｍＬ／分
検出ＵＶ波長：２２０ｎｍ
６）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの製造
２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩（１２．０ｇ（９６ｗｔ％），４７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁液に無水酢酸（２３．５ｍＬ，２４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後ろ過し、ろ液を２４ｍＬに減圧濃縮した。残渣にｎ−ヘプタン（１２０ｍＬ）を４５〜５０℃にて３０分かけて加えた後、混合物を１時間かけて室温に冷却し、更に１５時間撹拌した。生成した結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（２４ｍＬ）で洗浄後、６０℃にて１５時間減圧乾燥することにより、表題化合物を微黄色固体として得た。（９．８０ｇ，収率：９０％）
７）２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造
トルエン（４１．４ｋｇ）、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（３．００ｋｇ，１３．１ｍｏｌ）、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）（７．４０ｋｇ，１３．１ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．２６ｋｇ，２７．６ｍｏｌ）及び酢酸（７．９０ｋｇ，１３２ｍｏｌ）を混合し、３０℃で５０時間撹拌した。反応混合物を２０℃以下に冷却した後、水（２４Ｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３６Ｌ）を順次加え、有機層を分取した。水層をトルエン（３０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０Ｌ）と水（３０Ｌ）で順次洗浄した。同様に洗浄を更に二回繰り返した後、２０％塩化ナトリウム水溶液（３０Ｌ）で洗浄した。有機層を２９〜４６℃、減圧下、トルエンを用いて、６０Ｌの容量を保ちながら共沸脱水した後（ＫＦ：１１２．８ｐｐｍ）、活性炭（白鷺Ｐ（３０１ｇ））を加えて室温下１．２５時間活性炭処理した。活性炭をろ別し、トルエン（１５Ｌ）で２回洗浄し、ろ液と洗液を合わせて、減圧下約１８Ｌに濃縮した。残査を約５０℃に加温後、ｎ−ヘプタン（８．３ｋｇ）と２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの種晶（３００ｇ）を順次加え、５０℃にて１時間撹拌した後、ｎ−ヘプタン（８６．２５ｋｇ）を５０℃にて３時間かけて加えた。生成した懸濁液を室温に冷却し、終夜撹拌し、更に０℃に冷却して４．８時間撹拌した。生成した結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（１５Ｌ）で二回洗浄後、４０℃減圧下終夜乾燥することにより、表題化合物の粗結晶を無色結晶性固体として得た。（４．８４ｋｇ，収率８６％）これを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４６．９Ｌ）に溶解し、５０℃に加温した後、水（１６．５２Ｌ）と２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの種晶（４７ｇ）を５０℃で順次加えた後、５０℃で１時間撹拌した。更に、水（３０．５８Ｌ）を５０℃で２．８時間かけて加えた後、室温に冷却して、終夜撹拌した。生成した結晶をろ取し、水（２３．５Ｌ）で二回洗浄後、４０℃で終夜減圧乾燥することにより、表題化合物を無色結晶性固体として得た。（４．１４ｋｇ，収率：８８％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ）
［実施例２〜７］
第１表に示す酢酸系触媒を使用して、実施例１の７）と同様な条件及び原料を使用して、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを製造した場合の収率を第１表に示す。
酢酸及び溶媒の使用量は、５−トリフルオロメチル−４−オキソ−２−メチルベンゾオキサジンの体積を１とした場合の体積を示す。
第１表から、酢酸を多量に使用するか、又は、さらに酢酸ナトリウム及び／又は溶媒としてテトラヒドロフランを添加することにより、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの収率が向上することが明らかである。
下記に、水素核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）の測定データにおける略号の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ ：トリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ ：カルテット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
［実施例１］
１）３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールの製造
炭酸カリウム（４．８ｋｇ，３４ｍｏｌ）とトルエン（１２．３Ｌ）を混合した懸濁液にピロリジン（２．９２ｋｇ，４１ｍｏｌ）と３−クロロ−プロパノール（２．１７ｋｇ，２３ｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温下放冷後ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去することにより３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールのトルエン溶液（３．３４ｋｇ；３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノール／トルエン／ピロリジン＝７９：１２：２）を得た。１Ｈ−ＮＭＲによる定量により、３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールの含有量は２．８ｋｇ（収率９４％）であった。
２）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンの製造
１）で得られた３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールのトルエン溶液（含有量：２．８ｋｇ）にトルエン（６．６Ｌ）を加え希釈し、氷冷下、４８％水酸化ナトリウム水溶液（６．６Ｌ）とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１５９ｇ，０．７ｍｏｌ）を加えた。続いて、４−フルオロニトロベンゼン（３．３７ｋｇ，２３．８ｍｏｌ）を、内温を６０℃以下に保ちながら、５０分かけて滴下して加えた。混合物を終夜撹拌した後、水（６６Ｌ）を加え、メチルｔ−ブチルエーテル（１６．５Ｌ）で二回抽出した。合わせた抽出液に１Ｎ塩酸（３３Ｌ）を加え分配し、水層をメチルｔ−ブチルエーテル（１６．５Ｌ）で洗浄した後に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３Ｌ）を加え、メチルｔ−ブチルエーテル（２０Ｌ）で抽出し、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンのメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。（４．７１ｋｇ定量収量）
３）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）の製造
２）で得られた４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンのメチルｔ−ブチルエーテル溶液（４．７１ｋｇ）を、４０℃、減圧下で溶媒留去した。残渣にメタノール（２Ｌ）を加え、再度溶媒留去した。残渣をメタノール（４７．１Ｌ）に溶解し、減圧脱気を二回行った後、１０％パラジウム炭素（５０ｗｔ％含水）（１８８ｇ）を加え、更にギ酸（２．８６Ｌ，７５．２ｍｏｌ）を室温下２．５時間かけて加えた。混合物を更に室温下２時間撹拌した後、ろ過し、ろ液をｐ−トルエンスルホン酸（７．８８ｋｇ，４１．４ｍｏｌ）のメタノール（１４．１Ｌ）溶液に加えた。この溶液を４０℃、減圧下で３０Ｌまで濃縮した後、メチルｔ−ブチルエーテル（１８．８Ｌ）を加え、更に、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）の種晶（６０ｇ）を加えた。この混合物にメチルｔ−ブチルエーテル（７５．４Ｌ）を１．５時間かけて加え、４０℃で終夜撹拌した後にろ過した。ろ取した固体は、メチルｔ−ブチルエーテル（１８．８Ｌ）で洗浄後、減圧下４０℃で終夜、５０℃で４時間乾燥することにより、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）を得た。（１０．６ｋｇ，収率９９．８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），３．０２−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９，７３（２Ｈ，ｂｒｓ）
４）２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の製造
３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリン３．５０ｋｇ（１４．２７モル）をテトラヒドロフラン１２．５ｋｇ（ＫＦ値：１３８ｐｐｍ）に溶解後、５℃以下に冷却し、この混合物中に１．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液２０．０Ｌ（３２．８モル）を、５℃以下に保ちながら１時間以上かけて滴下した。得られた赤色の懸濁液を、５℃以下に保ちながら１時間熟成させた。得られた反応液にテトラヒドロフラン６．２２ｋｇを加え、５℃以下に保ちながら二酸化炭素を流速１０Ｌ／分で１１０分間にわたり導入した。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて反応の完了を確認後、得られた反応液に６％炭酸水素ナトリウム水溶液３７．７ｋｇを加えた後、水性層と有機溶媒層とに分液し、有機溶媒層を６％炭酸水素ナトリウム水溶液３７．７ｋｇで抽出した。得られた水層を合わせ、６Ｎ塩酸にてｐＨ３．０以下に調整後、メチルｔ−ブチルエーテル（以下、「ＭＴＢＥ」と略す）２５．９ｋｇで２回抽出し、得られたＭＴＢＥ層を合わせ、２０％飽和食塩水１８ｋｇを用いて洗浄し、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸（２．９４ｋｇ（分析値）、収率：７１％）を含むＭＴＢＥ溶液を得た。
５）２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩の製造
４）で得られた２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸（５．８７ｋｇ（分析値）、２０．３モル）を含むＭＴＢＥ溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をイソプロパノール６９．８ｋｇに溶解した。この溶液に水酸化ナトリウム４．５８ｋｇ（１１４．１７モル）を徐々に加えた後、４８時間還流（８３．１℃）させた。ＨＰＬＣで反応の完了を確認した後、得られた反応液を３０．５℃に冷却し、水３５Ｌを加え、更に３Ｎ塩酸４４．４ｋｇにてｐＨ１乃至ｐＨ３に調整した後、酢酸イソプロピル３０．６ｋｇにて２回抽出した。酢酸イソプロピル層を合わせ、２０％塩化アンモニウム７５．５ｋｇにて洗浄後、減圧下で濃縮した。得られた残渣（２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸として４．０３ｋｇ（１９．６モル）含有（分析値））をメタノール３０．７ｋｇに溶解後、１０℃に冷却した。得られた溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２．７７ｋｇ（１１．９モル）を加えた後、種晶（２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩の結晶）２７．１ｇを加え、１５℃で１．５時間熟成させた。得られた懸濁液に、２５℃以下に保持しながら、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２．５６ｋｇ（１１．６モル）を、１時間以上かけて滴下し、続いて酢酸エチル８７．５ｋｇを、３．５時間以上かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で１夜熟成した後、２時間以上かけて５℃以下に冷却し、３時間熟成した。さらに得られた懸濁液を濾過し、結晶ケーキをメタノール１．３８ｋｇと酢酸エチル１５．９ｋｇの混合液で洗浄する操作を２回繰り返し、さらに減圧下４０℃で一晩乾燥し、無色の針状の結晶として２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩４．４８ｋｇ（純度：９６．４％、収率：６３％）を得た。
融点：３３０℃（分解点）。
電気泳動：Ｃｌ 含量、０．９５モル。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ｐｐｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ｐｐｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．１ｐｐｍ），８．８８（４Ｈ，ｂｒ）．
ＨＰＬＣの測定条件：
カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ、ＡＭ３０３
測定温度：４０℃
移動相：０．１％ ｐＨ７．０ リン酸バッファー／ｎ−プロピルアミン
−アセトニトリル
（グラジエント）
０分： ９５： ５
１５分：６５：３５
２０分：５０：５０
２８分：２０：８０
３０分：２０：８０
流速：１．０ｍＬ／分
検出ＵＶ波長：２２０ｎｍ
６）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの製造
２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸 塩酸塩（１２．０ｇ（９６ｗｔ％），４７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁液に無水酢酸（２３．５ｍＬ，２４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後ろ過し、ろ液を２４ｍＬに減圧濃縮した。残渣にｎ−ヘプタン（１２０ｍＬ）を４５〜５０℃にて３０分かけて加えた後、混合物を１時間かけて室温に冷却し、更に１５時間撹拌した。生成した結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（２４ｍＬ）で洗浄後、６０℃にて１５時間減圧乾燥することにより、表題化合物を微黄色固体として得た。（９．８０ｇ，収率：９０％）
７）２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造
トルエン（４１．４ｋｇ）、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（３．００ｋｇ，１３．１ｍｏｌ）、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）（７．４０ｋｇ，１３．１ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．２６ｋｇ，２７．６ｍｏｌ）及び酢酸（７．９０ｋｇ，１３２ｍｏｌ）を混合し、３０℃で５０時間撹拌した。反応混合物を２０℃以下に冷却した後、水（２４Ｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３６Ｌ）を順次加え、有機層を分取した。水層をトルエン（３０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０Ｌ）と水（３０Ｌ）で順次洗浄した。同様に洗浄を更に二回繰り返した後、２０％塩化ナトリウム水溶液（３０Ｌ）で洗浄した。有機層を２９〜４６℃、減圧下、トルエンを用いて、６０Ｌの容量を保ちながら共沸脱水した後（ＫＦ：１１２．８ｐｐｍ）、活性炭（白鷺Ｐ（３０１ｇ））を加えて室温下１．２５時間活性炭処理した。活性炭をろ別し、トルエン（１５Ｌ）で２回洗浄し、ろ液と洗液を合わせて、減圧下約１８Ｌに濃縮した。残査を約５０℃に加温後、ｎ−ヘプタン（８．３ｋｇ）と２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの種晶（３００ｇ）を順次加え、５０℃にて１時間撹拌した後、ｎ−ヘプタン（８６．２５ｋｇ）を５０℃にて３時間かけて加えた。生成した懸濁液を室温に冷却し、終夜撹拌し、更に０℃に冷却して４．８時間撹拌した。生成した結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（１５Ｌ）で二回洗浄後、４０℃減圧下終夜乾燥することにより、表題化合物の粗結晶を無色結晶性固体として得た。（４．８４ｋｇ，収率８６％）これを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４６．９Ｌ）に溶解し、５０℃に加温した後、水（１６．５２Ｌ）と２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの種晶（４７ｇ）を５０℃で順次加えた後、５０℃で１時間撹拌した。更に、水（３０．５８Ｌ）を５０℃で２．８時間かけて加えた後、室温に冷却して、終夜撹拌した。生成した結晶をろ取し、水（２３．５Ｌ）で二回洗浄後、４０℃で終夜減圧乾燥することにより、表題化合物を無色結晶性固体として得た。（４．１４ｋｇ，収率：８８％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ）
［実施例２〜７］
第１表に示す酢酸系触媒を使用して、実施例１の７）と同様な条件及び原料を使用して、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを製造した場合の収率を第１表に示す。
第１表から、酢酸を多量に使用するか、又は、さらに酢酸ナトリウム及び／又は溶媒としてテトラヒドロフランを添加することにより、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの収率が向上することが明らかである。
本発明により、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用な、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの工業的に優れた製造法が提供される。
Claims (9)
- ２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、酢酸系触媒の存在下で、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩と反応させることを特徴とする２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造法。
- ４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリンの酸付加塩が、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）である、請求項１記載の製造法。
- 酢酸系触媒が、酢酸である、請求項１記載の製造法。
- 酢酸が、４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩の体積の１０乃至３０倍量である、請求項３記載の製造法。
- 酢酸系触媒が、酢酸及び酢酸ナトリウムである、請求項１記載の製造法。
- 酢酸系触媒が、酢酸、酢酸ナトリウム及び溶媒である、請求項１記載の製造法。
- 溶媒が、トルエン又はテトラヒドロフランである、請求項６記載の製造法。
- ２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンが、
１） ３−トリフルオロメチル−Ｎ−ピバロイルアニリンを不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させた後、更に二酸化炭素と反応させて、２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得る工程、
２） ２−ピバロイルアミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で塩基と反応させて２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を得る工程、及び
３） ２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を不活性溶媒中で、無水酢酸と反応させる工程により得られるものである、請求項１記載の製造法。 - ４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］アニリン又はその酸付加塩が、
１） ３−クロロ−１−プロパノールを塩基の存在下でピロリジンと反応させて３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールを得る工程、
２） ３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノールをベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを得る工程、及び
３）４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１−ニトロベンゼンを不活性溶媒中で還元する工程、により得られるものである、請求項１記載の製造法。
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