JPWO2006085692A1 - ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体の結晶 - Google Patents

Abstract

本発明は、ヒスタミンのヒスタミンＨ３受容体への結合に拮抗する作用又はヒスタミンＨ３受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有する物質を提供する。即ち、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、１０．２°、１２．９°、１４．２°、１４．７°、１６．０°、１６．３°、１６．８°、１７．６°、１９．５°、２０．３°、２０．６°、２１．２°、２１．８°、２２．１°、２２．４°、２２．６°、２４．０°、２４．３°、２４．９°、２５．７°、２５．９°、２６．５°、２６．７°、２７．４°、２９．１°、２９．４°、３２．３°及び３９．０°にピークを有する、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶が提供される。

Description

本発明は４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の結晶に関し、より詳しくは、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶に関する。

哺乳動物を始めとする生物において、生理学的に活性な内因性因子であるヒスタミンは、神経伝達物質として機能し、広範囲にわたる薬理活性を有することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
免疫組織化学的研究により後視床下部の結節乳頭核にヒスタミン作動性（産生）細胞体が存在し、また、ヒスタミン神経繊維が脳内の非常に広い範囲に投射していることが明らかとなっており、ヒスタミンの多様な薬理作用を裏付けている（例えば、非特許文献２参照）。後視床下部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性神経の存在は、脳機能においてヒスタミンが特に視床下部の機能（睡眠、覚醒リズム、内分泌、摂食・摂水行動、性行動など）に関連する生理機能の制御に重要な役割を果たしていることを示唆している（例えば、非特許文献３参照）。
覚醒状態の維持に関連する脳の領域、例えば大脳皮質への投射が存在することは、覚醒状態又は覚醒−睡眠のサイクルを調整する際の役割を示唆する。また、海馬又は扁桃様複合体のような多くの辺縁構造に対する投射が存在することは、自律神経の調節、情緒、動機づけられた行動の制御及び学習・記憶過程での役割を示唆する。
ヒスタミンは、産生細胞より放出されると細胞膜表面上又は標的細胞内の受容体と称される特定の高分子と作用することによりその薬理作用を発揮し、種々の身体機能の調整を行っている。これまでに４種のヒスタミン受容体が見出されており、特に、ヒスタミンの中枢及び末梢の神経機能に関与する受容体として、ヒスタミンＨ３受容体の存在が種々の薬理学・生理学的研究により示されてきた（例えば、非特許文献４参照）。また、ヒト及び齧歯類ヒスタミンＨ３受容体遺伝子が近年同定され、その存在が明らかとされた（例えば、非特許文献５参照）。
ヒスタミンＨ３受容体は中枢又は末梢神経細胞のシナプス前膜に存在して自己受容体として機能し、ヒスタミンの放出を制御するとともに、他の神経伝達物質の放出をも制御することが示されている。すなわち、ヒスタミンＨ３受容体作動薬若しくは拮抗薬又は逆作動薬は、神経終末からのヒスタミン、ノルアドレナリン、セロトニン、アセチルコリン或いはドーパミンなどの遊離を調整していることが報告されている。例えば、（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンのような作動薬によりこれら神経伝達物質の放出は抑制され、またチオペラミド（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）のような拮抗剤又は逆作動性薬により促進される（例えば、非特許文献６参照）。
ドイツ特許１９３９１０９ 米国特許５９４８７７５ ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１７巻、５０３頁（１９７５年） ジャーナル・オブ・コンプリヘンシブ・ニューロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、２７３巻、２８３頁 プログレス・イン・ニューロバイオロジー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、６３巻、６３７頁（２００１年） トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、８巻、２４ページ（１９８６年） モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、１１０１ページ（１９９９年） トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９巻、１７７ページ（１９９８年）

そこで、本発明の目的は、ヒスタミンのヒスタミンＨ３受容体への結合に拮抗する作用又はヒスタミンＨ３受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有する物質、すなわち、生体内に取り込まれたときに、ヒスタミンＨ３受容体に対して拮抗剤（アンタゴニスト）又は逆作動剤（インバースアゴニスト）として有効に機能し得る物質を提供することにある。
上記目的を達成するため、本発明は、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの結晶（以下、「フォームＩ結晶」ということがある）を提供する。
上記フォームＩ結晶は、典型的には、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、２０．３°及び２０．６°にピークを有しており、より詳しくは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、１２．９°、１４．７° １９．５°、２０．３°、２０．６°、２１．２°及び２６．７°にピークを有しており、更に詳しくは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、１０．２°、１２．９°、１４．２°、１４．７°、１６．０°、１６．３°、１６．８°、１７．６°、１９．５°、２０．３°、２０．６°、２１．２°、２１．８°、２２．１°、２２．４°、２２．６°、２４．０°、２４．３°、２４．９°、２５．７°、２５．９°、２６．５°、２６．７°、２７．４°、２９．１°、２９．４°、３２．３°及び３９．０°にピークを有している。
また、フォームＩ結晶は、典型的には、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、２０．３°及び２０．６°に強いピークを有し、且つ回折角度（２θ±０．２°）１２．９°、１４．７°、１９．５°、２１．２°及び２６．７°に中程度のピークを有する。そして、好ましくは、粉末Ｘ線回折において、図１に示される回折パターン又はこれと結晶学的に同等の回折パターンを示す。
フォームＩ結晶は、一般に、示差走査熱量計測定において１４１℃に吸熱ピークを有しており、下記（ａ）で表される化合物と、下記（ｂ）で表される化合物又はその酸付加塩と、を反応させて合成することが可能である。

上述した２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶は、ＷＯ２００５／０７７９０５号に開示されている化合物である２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの合成過程で見出された当該化合物の新規結晶形であり、ヒスタミンのヒスタミンＨ３受容体への結合に拮抗する作用又はヒスタミンＨ３受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有し、生体内に取り込まれたときにヒスタミンＨ３受容体に対して拮抗剤（アンタゴニスト）又は逆作動剤（インバースアゴニスト）として有効に機能する。
当該フォームＩ結晶はまた、工業的な製造工程、例えば製剤化工程を行なうために好適な性状（安定性等）を備えている。更に、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの非結晶体に比べて熱的安定性及び光安定性に優れている。
ヒスタミンＨ３受容体は、最近の研究により、受容体発現細胞・組織又は発現細胞・組織由来の膜画分において、更には生体内において非常に高い恒常的活性（内因性作動性因子、例えばヒスタミンが不在の状態で観察される活性）を有することが示されており（例えば、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４０８巻、８６０ページ）、これらの恒常的活性は、逆作動性薬により抑制されることが報告されている。例えば、チオペラミド又はシプロキシファンは、ヒスタミンＨ３受容体の恒常的な自己受容体活性を抑制し、その結果、神経終末からの神経伝達物質の放出、例えばヒスタミンの放出・遊離を促進する。
また、ラット動物実験において、ヒスタミン合成酵素（ヒスチジンデカルボキシラーゼ）の高度な選択的阻害剤がその覚醒を阻害することから、ヒスタミンが行動的覚醒を調整する上で機能していることが示されており、ネコにおいて、ヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、深い徐波の睡眠を増加させることが知られている（例えば、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５２３巻、３２５頁（１９９０年））。
逆に、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、用量依存的に覚醒状態を増加させ、チオペラミドは徐波及びレム睡眠を減少させる（ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、４８巻、２３９７頁（１９９１年））。そして、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミド又はＧＴ−２３３１は、ナルコレプシー犬の情動脱力発作及び睡眠を減少させる（例えば、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、７９３巻、２７９ページ（１９９８年））。
これらの知見は、Ｈ３受容体が覚醒−睡眠の調整及び睡眠障害を伴う疾患に関与していることを示唆しており、選択的ヒスタミンＨ３作動薬若しくは拮抗剤又は逆作動薬は、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患（例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、統合失調症）の治療に有用である可能性があることを示唆する。したがって、本発明のフォームＩ結晶はこのような疾患の治療に用いることができる。
一方、ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬又は逆作動薬であるチオペラミド又はＧＴ−２３３１の投与は、学習障害（ＬＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）様症状を改善させることから（例えば、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６９巻、４６９ページ（２００１年））、選択的Ｈ３作動薬若しくは拮抗剤又は逆作動薬は、学習障害又は注意欠陥他動性障害の治療及び／又は予防に有用であると言える。したがって、本発明のフォームＩ結晶はこれらの障害の治療や予防対して有用性が高い。
また、ラット動物実験においては、脳室内にヒスタミンを投与することにより摂食行動が抑制されることから、ヒスタミンが摂食行動調整に関与していることが示唆されている（例えば、ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４９巻、１９１頁（１９９８年））。また、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、用量依存的に摂食行動を抑制する。そして、チオペラミドは脳内ヒスタミンの遊離を促進する（例えば、ビヘイビアル・ブレイン・リサーチ（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１０４巻、１４７頁（１９９９年））。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体は摂食行動調整に関与していること、及びヒスタミンＨ３拮抗剤又は逆作動薬が、摂食障害・肥満・糖尿病・やせ・高脂血症等の代謝系疾患の予防又は治療に有用であることを示すものである。したがって、本発明のフォームＩ結晶はこのような疾患の予防剤や治療剤として有用である。
ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、基礎拡張期血圧を用量依存的に低下させる。また、これらの作用はヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドにより拮抗される（例えば、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２３４巻、１２９頁（１９９３年））。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体が、血圧、心拍、心臓血管の拍出量の調整に関与していることを示唆しており、ヒスタミンＨ３受容体作動薬若しくは拮抗剤又は逆作動薬が、高血圧・各種心疾患等の循環器系疾患の予防又は治療に有用であることを示すものである。したがって、本発明のフォームＩ結晶はこのような疾患の治療や予防対しても有用性が高い。
ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、対物認識テスト及び受動退避テストにおける対物認識力・学習効果を低下させる。一方、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬又は逆作動薬であるチオペラミドは、スコポラミン誘発健忘症試験において、同薬剤による健忘を、用量依存的に軽減させる（例えば、ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、６８巻、７３５ページ（２００１年））。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤又は逆作動薬が、記憶・学習障害を伴う各種疾患、例えばアルツハイマー病・パーキンソン病或いは注意欠陥・多動性症等の予防又は治療に有用であることを示すものである。したがって、本発明のフォームＩ結晶はこのような疾患の治療や予防対しても有用性が高い。
マウス動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、電撃刺激により誘導される痙攣又はペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）により誘発されるてんかん様発作を用量依存的に抑制することが示されている（例えば、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２３４巻、１２９頁（１９９３年）及びファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、６８巻、７３５頁（２００１年））。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬又は逆作動薬が、てんかん又は中枢性痙攣の予防又は治療に有用であることを示すものである。したがって、本発明のフォームＩ結晶はこのような疾患の治療や予防対しても有用性が高い。
すなわち、本発明により、生体内に取り込まれたときにヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして機能するフォームＩ結晶、並びに、生体内に取り込まれたときにヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニストとして機能するフォームＩ結晶が提供される。また、上記フォームＩ結晶を有効成分として含有する、代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤が提供される。
上記代謝系疾患としては、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風及び脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられ、上記循環器系疾患としては、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記神経系疾患としては、睡眠障害、睡眠障害を伴う疾患、過食症、情動障害、癲癇、譫妄、痴呆、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症及び震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記神経系疾患としてはまた、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安及び統合失調症からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記フォームＩ結晶は併用薬物とともに用いることができる。すなわち、フォームＩ結晶と、併用薬物と、を有効成分として含有する、代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤が提供される。ここで、併用薬物としては、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬が挙げられる。

粉末Ｘ線回折における、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶の回折パターンである。

本発明のフォームＩ結晶は、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの合成過程で見出された当該化合物の新規結晶形である。
実施形態において、上記フォームＩ結晶は以下の表１の粉末Ｘ線回折結果を有し、相対強度の具体例を示すと表２のようになる。なお、粉末Ｘ線回折においては±０．２°で誤差が生じる場合があるため、本発明における回折ピークの位置は「回折角度（２θ±０．２°）Ａ°に回折ピークを有する」のように定義する。また、「回折角度（２θ±０．２°）Ａ°」とは、回折角度（２θ）（Ａ−０．２）°〜（Ａ＋０．２）°に回折ピークを有する意である。

このようなフォームＩ結晶は、示差走査熱量計測定において１４１℃に吸熱ピークを示す（装置：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ、試料量：１．２８８ｍｇ、試料セル：アルミニウムセル、Ｆｌｏｗ：Ｎ_２、昇温速度：５℃／分、熱容量：８０．６９Ｊ／ｇ）。
フォームＩ結晶の製造方法
フォームＩ結晶は、以下の工程１〜工程５を備える製造方法で好適に製造でき、各工程における反応スキームは以下の化学式の通りである。

（工程１）
本工程は、化合物１と無水酢酸とを反応させることにより、化合物２（上述した、（ａ）で表される化合物と同一である。）を製造する工程である。用いられる無水酢酸の量は、化合物１の１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、２乃至５当量である。反応温度は、室温乃至１５０度、好ましくは、１００乃至１３０度であり、反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至６時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、トルエン又はこられの混合溶媒を用いるか、或いは、無水酢酸のみでもよい。
このようにして得られる化合物２は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）
本工程は、塩基の存在下、３−ブロモプロパノールとピロリジンとを反応させることにより（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを製造する工程である。本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリム、炭酸ナトリム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、これらのうち炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましい。用いられる塩基の量は、３−ブロモプロパノールの１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは２乃至５当量である。
また、本工程は、３−ブロモプロパノールの反応性を高めるため、反応系中にヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等を共存させることが好ましい。
用いられるヨウ化カリウム等の量は、３−ブロモプロパノールの１当量に対して、通常０．１乃至１０当量、好ましくは０．１乃至３当量である。反応温度は、通常０度乃至１５０度、好ましくは５０度乃至１００度であり、反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは１乃至１２時間である。本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン等の不活性溶媒が挙げられる。
このようにして得られる（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンは、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３）
本工程は、塩基の存在下、（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンと４−フルオロニトロベンゼンとを反応させることにより、化合物３を製造する工程である。
本工程において、用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンの１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。用いられる（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンの量は、４−フルオロニトロベンゼン１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは２乃至５当量である。
また、本工程において、４−フルオロニトロベンゼンの反応性を高めるために、反応系中に例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等を共存させることが好ましい。用いられるヨウ化カリウム等の量は、通常０．１乃至１０当量、好ましくは０．１乃至３当量である。
反応温度は、通常０度乃至１５０度、好ましくは５０度乃至１００度であり、反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは１乃至１２時間である。本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障を来さないものであれば、いずれのものを用いてもよいが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン等の不活性溶媒が好ましい。
このようにして得られる化合物３は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、化合物３をパラジウム−炭素を触媒として、接触還元を行うことにより、化合物４（上述した、（ｂ）で表される化合物に対応する。）を製造する工程である。
本工程において用いられるパラジウム−炭素の量は、化合物３の１当量に対して、通常０．０１乃至１当量、好ましくは０．０５乃至０．５当量である。また、本反応系中には、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物等の酸を加えてもよい。用いられるｐ−トルエンスルホン酸等の酸の量は、化合物３の１当量に対して通常０．１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。反応温度は、通常０度乃至８０度であり、反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物４は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、また単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、化合物２と化合物４とを反応させて、本発明に係る化合物５、即ち２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶を製造する工程である。
本工程において用いられる化合物４の量は、化合物２の１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。化合物４としては、トシル酸塩のみならず、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の酸付加塩、或いはフリー体を用いてもよい。
反応温度は、通常、２０度乃至１８０度、好ましくは、０度乃至１３０度であり、反応時間は、通常１乃至７２時間、好ましくは３時間乃至１２時間である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、１，４−ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらのうちジメチルホルムアミド、酢酸等が好ましい。
このようにして得られる化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。好ましくは、溶媒を留去して得られる残渣を、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム等、好ましくは酢酸エチルで希釈後、飽和クエン酸に注ぎ、水層を、例えば酢酸エチル、エーテル、クロロホルム等、好ましくは酢酸エチルで洗浄する。続いて水層のｐＨを、例えば水酸化ナトリウム等で、９乃至１２、好ましくは１０乃至１１に調整し、続いて酢酸エチル、エーテル、クロロホルム等、好ましくは酢酸エチルで洗浄する。溶媒を留去した後、得られた固体を例えば、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン、又はエタノール−水等から再結晶する。
フォームＩ結晶を含有する製剤
本発明の２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶は、代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。
このフォームＩ結晶をヒトに投与する場合には、経口又は非経口で投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することができる。したがって、本発明は、公知の製剤化手法により、経口又は非経口に適した製剤化された２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶をも提供するものである。
本発明のフォームＩ結晶を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用でき、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤では、本発明のフォームＩ結晶を全薬剤の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。以下に製剤例を挙げる。
（製剤例１）
本発明のフォームＩ結晶１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
（製剤例２）
本発明のフォームＩ結晶４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
（製剤例３）
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
（製剤例４）
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明のフォームＩ結晶は、代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明のフォームＩ結晶と代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
本発明のフォームＩ結晶は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用薬剤」という。）と組み合わせて、使用することができる。かかる薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明のフォームＩ結晶を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明のフォームＩ結晶と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明のフォームＩ結晶と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明のフォームＩ結晶と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間をおいての投与、４）本発明のフォームＩ結晶と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明のフォームＩ結晶と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明のフォームＩ結晶；併用用剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明のフォームＩ結晶と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、
１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；
２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；
３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；
４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；
５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；
６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；
７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａ１３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；
８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；
９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；
１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；
１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；
１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；又は
１３）ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等、が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、
１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等の胆汁酸吸収促進剤；
２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；
３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；
４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；
５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；
６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；
７）スクワレン合成阻害剤；
８）プロブコール等の抗酸化剤；
９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；
１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；
１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；
１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；
１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；
１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；
１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；
１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；
１７）トリグリセリド合成阻害剤；
１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；
１９）低密度リポプロテイン；
２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；
２１）血小板凝集阻害剤；
２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば
１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジドインダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）系等の利尿剤；
２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；
３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；
４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；
５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；
６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；
７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；
８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；
９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；
１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；
１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；又は
１２）アルドステロン阻害剤等、が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば
１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；
２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；
３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；
４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；
５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；
６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；
７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；
８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；
９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びノーマンら（Ｎｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．），ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；
１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；
１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；
１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；
１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；
１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；
１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；
１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）；
１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；
１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；
１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；
２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；
２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；
２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；
２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；
２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅｌ）アゴニスト；
２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；
２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えばＣＰ６４４，６７３）；
２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；
２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；
２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；
３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；
３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；
３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；
３４）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のＵＣＰ（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）−１，２又は３活性化物質；
３５）オレオイルエストロン、ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；
３６）グルココルチコイドアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；
３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；
３８）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；
３９）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
４０）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；
４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；
４２）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；
４３）グルコーストランスポーター阻害剤；又は
４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤、等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明のフォームＩ結晶と上記併用用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬からなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
本発明のフォームＩ結晶を、例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
通常の内科医、獣医又は臨床医は、病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ（シリカジェル）６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ^ＴＭ Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭ ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（ケムコ（Ｃｈｅｍｃｏ））又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ ＯＤＳ−ＡＱ １２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、またはＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ ：トリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ ：カルテット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ

化合物１（３０ｇ）を無水酢酸（１５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で５時間、８０℃に昇温後さらに２時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去した。得られた淡黄色固体にジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）とヘプタン（５０ｍＬ）を加え時折超音波を当てながら１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより化合物２（２２．６ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ），７．８４−７．９１（２Ｈ，ｍ）

３−ブロモプロパノール（２００ｇ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、炭酸カリウム（２６９ｇ）とピロリジン（２００ｍＬ）を順次０℃にて加えた。反応液を室温で１５時間撹拌後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、更に室温で１時間撹拌した。得られた反応液をセライトで濾過し、セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄した。洗液と濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え１時間撹拌後、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を蒸留精製（沸点：６２℃、１ｍｍＨｇ）することにより（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン（１５６ｇ、収率９５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．６９−１．７８（６Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）

水素化ナトリウム（４３．２ｇ、６０％ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）懸濁溶液中に、（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン（１００ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）を０℃にて滴下した。反応液を０℃にて１０分間撹拌した後、４−フルオロニトロベンゼン（１０９ｇ、０．７７４ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）を滴下し、０℃で１時間、更に室温で１６時間撹拌した。得られた反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫化マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→クロロホルム／メタノール＝９／１→５／１）で精製することにより、化合物３（１５５ｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６ｚ）

化合物３（５０ｇ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（２１ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７６ｇ）を加え、水素雰囲気下で４５時間激しく撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた淡桃色油状物のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、攪拌下酢酸エチル（１０００ｍＬ）を滴下した後、更に１時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取し減圧下乾燥することにより、化合物４（９１．２ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），３．０２−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）

化合物２（１２．５ｇ）と化合物４（２５．６３ｇ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で室温にて２時間撹拌後、化合物２（４．１５ｇ）を更に加え、３時間撹拌した。更に化合物２（４．１５ｇ）を加え室温で１時間撹拌した後、５０℃に昇温して２０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和クエン酸溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄した。水層のｐＨを６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１０−１１に調節後、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×３）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた白色固体を攪拌下熱エタノール（４０ｍＬ）に溶解後、そのまま室温まで放冷した後、水（６０ｍＬ）を滴下し、更に室温で１時間攪拌した。生じた固体を濾取し水で洗浄した後、減圧下乾燥することにより化合物５（１０．８ｇ、収率５５％）を無色結晶（２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．７７−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ）
このようにして得られたフォームＩ結晶について、全自動粉末Ｘ線回折装置Ｘ’ｐｅｒｔ ＰＲＯ（２ｋＷ）（スペクトリス株式会社（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）製造）を用い粉末Ｘ線回折を行った。測定条件は表３の通りであり、表４に示すデータが得られた。

フォームＩ結晶の薬理試験例
本発明のフォームＩ結晶の医薬としての有用性の評価は、以下の薬理試験例記載の方法で行った。
（薬理試験例１：ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒトヒスタミン３受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ００／３９１６４号明細書参照］を、発現ベクターｐＣＲ２．１、ｐＥＦ１ｘ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｉｔｅｄ ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞、ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ヒスタミン３受容体発現細胞を得た。
ヒスタミン３受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［^３Ｈ］Ｎ−α−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１０μＭ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ（ＳＩＧＡＭ社製）存在下で測定し、特異的Ｎ−α−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を求めた［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、１１０１頁（１９９９年）参照］。その結果、本発明のフォームＩ結晶のＩＣ_５０値は２ｎＭであった。
上記のとおり、本発明のフォームＩ結晶はヒスタミン３受容体に対するヒスタミンアナログであるＮ−α−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（Ｎ−α−メチルヒスタミン）の結合を強力に阻害した。
（薬理試験例２：脳内ヒスタミン放出促進作用実験）
ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆作動性アゴニストは、脳内の神経終末前シナプスにおいて、ヒスタミンの放出を促進することが報告されている。本発明薬剤のこれらに及ぼす影響を検討する目的で、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（Ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）で処理した雄性ＳＤラット（７−１０週齢、２００−３００ｇ）に、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した被験化合物の経口投与を行った。薬剤投与２時間後に安楽死させ、脳組織をすばやく取り出し、宮本らの方法に従い、脳組織内のｈｉｓｔａｍｉｎｅ及びその主要代謝物であるテレ−メチルヒスタミン（ｔｅｌｅ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ）の濃度を測定した［アナリティカル バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３４巻、８９頁（２００４年）参照］。その結果、本発明のフォームＩ結晶は３０ｍｇ／ｋｇで脳内のテレ−メチルヒスタミン（ｔｅｌｅ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ）を有意に増加させており、ヒスタミンの放出を促進することが示された。

本発明の化合物は、ヒスタミンのヒスタミンＨ３受容体への結合に拮抗する作用又はヒスタミンＨ３受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有する物質、すなわち、生体内に取り込まれたときに、ヒスタミンＨ３受容体に対して拮抗剤（アンタゴニスト）又は逆作動剤（インバースアゴニスト）として有効に機能し得る物質として作用し、代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤として有用である。

Claims (20)

1. ２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンのフォームＩ結晶。
2. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、２０．３°及び２０．６°にピークを有する請求項１記載のフォームＩ結晶。
3. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、１２．９°、１４．７°、１９．５°、２０．３°、２０．６°、２１．２°及び２６．７°にピークを有する請求項１記載のフォームＩ結晶。
4. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、１０．２°、１２．９°、１４．２°、１４．７°、１６．０°、１６．３°、１６．８°、１７．６°、１９．５°、２０．３°、２０．６°、２１．２°、２１．８°、２２．１°、２２．４°、２２．６°、２４．０°、２４．３°、２４．９°、２５．７°、２５．９°、２６．５°、２６．７°、２７．４°、２９．１°、２９．４°、３２．３°及び３９．０°にピークを有する請求項１記載のフォームＩ結晶。
5. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°、９．７°、２０．３°及び２０．６°に強いピークを有し、且つ回折角度（２θ±０．２°）１２．９°、１４．７°、１９．５°、２１．２°及び２６．７°に中程度のピークを有する請求項１記載のフォームＩ結晶。
6. 粉末Ｘ線回折において、図１に示される回折パターン又はこれと結晶学的に同等の回折パターンを示す請求項１記載のフォームＩ結晶。
7. 示差走査熱量計測定において１４１℃に吸熱ピークを有する請求項１〜６のいずれか一項に記載のフォームＩ結晶。
8. 下記（ａ）で表される化合物と、下記（ｂ）で表される化合物又はその酸付加塩と、を反応させて成る請求項１〜７のいずれか一項に記載のフォームＩ結晶。
   

   
9. 生体内に取り込まれたときにヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして機能する請求項１〜８のいずれか一項に記載のフォームＩ結晶。
10. 生体内に取り込まれたときにヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニストとして機能する請求項１〜８のいずれか一項に記載のフォームＩ結晶。
11. 請求項１〜８のいずれか一項に記載のフォームＩ結晶を有効成分として含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤。
12. 前記代謝系疾患が、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風及び脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項１１記載の予防又は治療剤。
13. 前記循環器系疾患が、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項１１記載の予防又は治療剤。
14. 前記神経系疾患が、睡眠障害、睡眠障害を伴う疾患、過食症、情動障害、癲癇、譫妄、痴呆、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症及び震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項１１記載の予防又は治療剤。
15. 前記神経系疾患が、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安及び統合失調症からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項１１記載の予防又は治療剤。
16. 請求項１〜８のいずれか一項に記載のフォームＩ結晶と、併用薬物と、を有効成分として含有する、代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤。
17. 前記併用薬物が高脂血症治療薬である請求項１６記載の予防又は治療剤。
18. 前記併用薬物が糖尿病治療薬である請求項１６記載の予防又は治療剤。
19. 前記併用薬物が高血圧治療薬である請求項１６記載の予防又は治療剤。
20. 前記併用薬物が抗肥満薬である請求項１６記載の予防又は治療剤。

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