CN101065356A

CN101065356A - 2－芳基甲酰胺－含氮杂环化合物

Info

Publication number: CN101065356A
Application number: CNA2005800408791A
Authority: CN
Inventors: 铃木隆雄; 守谷实; 樱庭俊司; 水谷清香; 岩浅央; 金谷章生
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 2004-10-01
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2007-10-31
Also published as: US7531668B2; EP1798221A1; US20070299070A1; AU2005290436A1; CA2582327A1; JPWO2006038680A1; WO2006038680A1; EP1798221A4

Abstract

本发明提供式[I]所示的化合物：[式中]R¹和R²相同或不同，表示C_1－6烷基、C_3－8环烷基等，R^3a、R^3b和R⁴相同或不同，表示氢原子、C_1－6烷基等，X表示－N－、－CH－等，Y₁表示单键、C_1－3亚烷基等，Y₂表示C_1－4亚烷基、氧基C_1－4亚烷基等，Ar₁表示单环性芳族碳环基、单环性芳族杂环基等，Ar₂表示5～6元芳族碳环基、芳族杂环基等]。该化合物发挥黑色素凝集激素受体拮抗剂作用，例如可用作肥胖症的治疗药等。

Description

2-芳基甲酰胺-含氮杂环化合物

技术领域

本发明涉及在医药领域中有用的2-芳基甲酰胺-含氮杂环化合物。该化合物发挥黑色素凝集激素受体拮抗物质的作用，可用作各种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、生殖系统疾病、呼吸系统疾病、消化道疾病等的预防药或治疗药。

背景技术

黑色素凝集激素(以下称为“MCH”)是1983年由川内等人从鲑鱼的垂体初次分离的环肽激素/神经肽[Nature，305卷，321页(1983年)]。已知其在鱼类中功能性地拮抗黑色素细胞刺激激素，引起黑色素细胞内的黑色素颗粒凝集，参与体色的变化[International Review ofCytology，126卷，1页(1991年)；Trends in Endicrinology and Metabolism，5卷，120页(1994年)]。另外，在哺乳动物中，含有MCH的神经原的细胞体存在于下丘脑外侧区和不确定区，该神经纤维投射到脑内非常广泛的范围内[The Journal of Comparative Neurology，319卷，218页(1992年)]，可以认为MCH在生物体内担负着各种中枢机能。

已知下丘脑外侧区是摄食中枢，近年来在分子生物学、药理学方面积累了很多显示其参与了MCH的能量稳定性控制的研究成果。即，有报告称：在遗传性肥胖模型动物ob/ob小鼠、db/db小鼠、Ay/a小鼠、Zucker fatty大鼠或绝食小鼠的脑内，MCH前体的mRNA表达亢进[Nature，380卷，243页(1996年)；Diabetes，47卷，294页(1998年)；Biochemical and Biophysical Research Communications，268卷，88页(2000年)；Molecular Brain Research，92卷，43页(2001年)]。

将MCH急性给予大鼠的脑室内，可观察到摄食亢进[Nature，380卷，243页(1996年)]，如果慢性给予，则伴随着贪食而呈现肥胖[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，99卷，3240页(2002年)]。缺失MCH前体基因的小鼠与野生型小鼠相比，可见摄食量降低或单位体重的氧消耗量上升，可观察到由于体内脂肪的减少而出现低体重[Nature，396卷，670页(1998年)]。

相反，过量表达MCH前体的转基因小鼠则出现伴随贪食的肥胖和胰岛素抗性[The Journal of Clinical Investigation，107卷，379页(2001年)]。其结果显示：MCH是肥胖形成的重要因子，同时与以肥胖为危险因子的代谢异常疾病或呼吸器官疾病有关。另外还已知MCH与引发不安的作用、癫痫、记忆·学习、利尿作用、钠·钾的排泄作用、催产素分泌作用或生殖·性机能有关等[Peptides，17卷，171页(1996年)；Peptides，18卷，1095页(1997年)；Peptides，15卷，757页(1994年)；Journal of Neuroendocrinology，8卷，57页(1996年)；Critical Reviews inNeurobiology，8卷，221页(1994年)]。

MCH主要是经由存在于中枢神经系统的MCH受体而引发各种的药理作用。已知MCH的受体有1型受体(MCH-1R或SLC-1)和2型受体(MCH-2R或SLT)至少两种受体[参照Nature，400卷，261页(1999年)；Nature，400卷，265页(1999年)；Biochemical and BiophysicalResearch Communications，261卷，622页(1999年)；Nature Cell Biology，1卷，267页(1999年)；FEBS Letters，457卷，522页(1999年)；Biochemical and Biophysical Research Communications，283卷，1013页(2001年)；The Journal of Biological Chemistry，276卷，20125页(2001年)；Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America，98卷，7564页(2001年)；Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，98卷，7576页(2001年)；The Journal of Biological Chemistry，276卷，34664页(2001年)；Molecular Pharmacology，60卷，632页(2001年)]。

其中在啮齿类中观察到的药理作用主要是经由MCH-1R引起[Genomics，79卷，785页(2002年)]。即使对MCH-1R基因缺失小鼠慢性给予MCH，也未观察到贪食和肥胖，由此已知MCH的能量代谢控制是经由MCH-1R引发的。并且已知MCH-1R的缺失使小鼠的活动量亢进[Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America，99卷，3240页(2002年)]，也强烈显示与伴随行动异常的中枢性疾病、例如注意力缺陷·多动性障碍、统合失调症、抑郁症等有关[Molecular Medicine Today，6卷，43页(2000年)；Trends inNeuroscience，24卷，527页(2001年)]。

还有报告指出：寻常性白斑患者的血清中存在抗MCH-1R自身抗体[The Journal of Clinical Investigation，109卷，923页(2002年)]。并且有报告称某种癌细胞中有MCH-1R的表达，从MCH和MCH-1R在生物体内的表达部位来看，还显示与癌症、睡眠·苏醒、药物依赖症、消化道疾病有关[Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，289卷，44页(2001年)；Neuroendocrinology，61卷，348页(1995年)；Endocrinology，137卷，561页(1996年)；The Journal ofComparative Neurology，435卷，26页(2001年)]。

MCH的功能通过MCH与MCH受体结合来表达。因此，如果抑制MCH与受体的结合，则可以阻止MCH作用的表达。因此，拮抗MCH与受体结合的物质可用作与MCH有关的各种疾病，例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病；例如心绞痛、急性·缺血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；例如贪食症、情感障碍、抑郁症、不安、癫痫、谵妄、痴呆、统合失调症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病；例如不孕症、早产、性机能障碍等生殖系统疾病；以及消化道疾病；呼吸系统疾病；癌症或皮肤色素沉着等的预防或治疗药。

与本发明的化合物类似的化合物有WO00/68203号小册子中记载的化合物。其中公开了广范围的化合物组，在该说明书中，本发明化合物中各取代基的具体组合并未公开，其用途是CCR拮抗作用、特别是对HIV感染有用，这与本说明并没有关联。

另一方面，以往公知的黑色素凝集激素受体拮抗剂例如在WO01/21577号小册子、WO01/82925号小册子等中有记载。特别是在WO01/82925号中公开了下式的化合物可用作黑色素凝集激素受体拮抗剂。

该例子中，Ar表示稠合多环式芳环，而本发明化合物的Ar₁表示单环性的芳环，另外，该例子中与Ar₁对应的部分与本发明化合物有很大差别，因此本发明化合物与该例子不同，并且，参考过WO01/82925号小册子的本领域技术人员无法容易地想到本发明的化合物作为黑色素凝集激素受体拮抗剂具有优异的作用。

专利文献1国际公开第WO00/68203号小册子

专利文献2国际公开第WO01/21577号小册子

专利文献3国际公开第WO01/82925号小册子

本发明的目的在于提供具有拮抗MCH与MCH-1R结合的作用的2-芳基甲酰胺-含氮杂环化合物，同时提供与MCH-1R相关的疾病---代谢性疾病、循环系统疾病、中枢和末梢神经系统疾病、生殖系统疾病等的预防药或治疗药。

发明内容

本发明人等为了开发抑制MCH-1R与MCH结合的化合物，进行了深入研究，结果发现：一种2-芳基甲酰胺-含氮杂环化合物是文献未记载的新型物质，其特征在于：在咪唑或吲哚骨架的2位和6位具有特定的取代基，并且该化合物作为MCH-1R拮抗剂有效，从而根据所述认识完成了本发明。

即，本发明提供

(1)式[I]所示的2-芳基甲酰胺-含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐：

[式中，

R¹和R²相同或不同，表示选自下述的取代基：

1)根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷基、

2)根据情况可被R⁶取代的C_3-8环烷基、以及

3)根据情况可被R⁶取代的3～8元杂环烷基，

或者R¹和R²一起与它们所结合的氮原子一起形成根据情况可被R⁶取代的3～8元脂族含氮杂环基，

R¹与R¹所相邻的氮原子和Y₁一起形成根据情况可被R⁶取代的5～6元脂族含氮杂环基；

R^3a和R^3b相同或不同，表示氢原子或根据情况可被R⁵取代的C^1-6烷基；

R⁴表示氢原子、卤素原子、根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷基或根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷氧基；

R⁵表示选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、根据情况可被氟原子或羟基取代的C_1-6烷基、一C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、根据情况可被氟原子取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C_1-6烷基氨基甲酰基、二C_1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基(C_1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C_1-6烷基氨磺酰基、二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、(一C_1-6烷基氨磺酰基)氨基、(二C_1-6烷基氨磺酰基)氨基、一C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基和C_1-6烷基亚硫酰基的取代基；

R⁶表示R⁵或氧代基；

X表示-N-或-C(R^3C)-，R^3C与R^3a含义相同；

Y₁表示单键、C_1-3亚烷基或氧基C_2-3亚烷基，该C_1-3亚烷基或氧基C_2-3亚烷基中的任意的氢原子可根据情况被C_1-4烷基取代，

Y₁与Y₁所相邻的氮原子和R¹一起可形成根据情况被R⁶取代的5～6元脂族含氮杂环基；

Y₂表示C_1-4亚烷基或氧基C_1-4亚烷基，该C_1-4亚烷基或氧基C_1-4亚烷基中的任意的氢原子可根据情况被C_1-4烷基取代；

Ar₁是二价基团，表示根据情况可被R⁵取代的单环性芳族碳环基团或根据情况可被R⁵取代的单环性芳族杂环基；

Ar₂表示根据情况可被R⁵取代的5～6元芳族碳环基或可根据情况被R⁵取代的5～6元芳族杂环基]。

本发明又提供

(2)式[I]所示化合物的制备方法，该方法包含以下步骤：

1)将式[II]所示的化合物：

[式中，Ar_2P表示Ar₂或具有保护基团的Ar₂，R^3b、R⁴、X和Y₂与权利要求1中的含义相同]

和式[III]所示的化合物缩合，

[式中，R^1P表示R¹或具有保护基团的R¹，R^2P表示R²或具有保护基团的R²，Ar_1P表示Ar₁或具有保护基团的Ar₁，R^3a和Y₁与权利要求1中的含义相同]，

制成式[I-P]所示的化合物的步骤：

[式中，R^1P、R^2P、Ar_1P、Ar_2P、R^3a、R^3b、R⁴、X、Y₁和Y₂与前述相同]；

2)式[I-P]所示化合物具有保护基团时，将该保护基团脱保护的步骤。

(3)黑色素凝集激素受体拮抗剂，该黑色素凝集激素受体拮抗剂以(1)的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

(4)药物组合物，该药物组合物含有(1)的化合物或其药学上可接受的盐以及医药上可接受的载体。

(5)以(1)的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的下述疾病的预防药或治疗药：以肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎和肝硬化为代表的代谢系统疾病；以心绞痛、急性·缺血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常为代表的循环系统疾病；以贪食症、情感障碍、抑郁症、不安、癫痫、谵妄、痴呆、统合失调症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症和酒精依赖症等为代表的中枢和末梢神经系统疾病；以不孕症、早产和性机能障碍为代表的生殖系统疾病；消化道疾病；呼吸器官疾病；癌症或皮肤色素沉着。

以下对本说明书中的符号和术语进行说明。

“卤素原子”有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

“C_1-6烷基”是指碳原子数为1～6的烷基，即，碳原子数为1～6的直链或碳原子数为3～6的支链的烷基，具体有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。

“C_3-6环烷基”是指碳原子数为3～8的环烷基，具体有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

“氧代基”是指与有机化合物中的碳原子一起形成羰基的基团，例如，如果是R⁵，则指两个R⁵与它们所结合的碳原子形成羰基。

“根据情况可被氟原子取代的C_1-6烷基”包含C_1-6烷基或C_1-6烷基的氢原子的一部分或全部被氟原子取代的C_1-6烷基，后者被氟原子取代的C_1-6烷基具体有：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，2-二氟乙基等。

“根据情况可被羟基取代的C_1-6烷基”包含C_1-6烷基或C_1-6烷基的氢原子的一部分被羟基取代的C_1-6烷基，后者的被羟基取代的C_1-6烷基具体有：羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等。

“根据情况可被氟原子取代的C_1-6烷氧基”包含C_1-6烷基或被氟原子取代的C_1-6烷基与氧原子结合所得的基团，具体来说，C_1-6烷氧基有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等，被氟原子取代的C_1-6烷氧基有：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。

“一C_1-6烷基氨基”是氨基的一个氢原子与C_1-6烷基置换所得的基团，具体有：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。

“二C_1-6烷基氨基”是氨基的两个氢原子与C_1-6烷基置换所得的基团，具体有：二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二(正丙基)氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等。

“C_1-6烷氧基C_1-6烷基”是C_1-6烷基的一个氢原子与C_1-6烷氧基置换所得的基团，具体有：甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。

“C_1-6烷氧基羰基”是C_1-6烷氧基与羰基结合所得的基因，具体有：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。

“(C_1-6烷氧基羰基)氨基”是C_1-6烷氧基羰基与氨基结合所得的基团，具体有：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基等。

“(C_1-6烷氧基羰基)C_1-6烷基氨基”是C_1-6烷氧基羰基取代一C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子结合而成的基团，具体有：(甲氧基羰基)甲基氨基、(乙氧基羰基)甲基氨基、(正丙氧基羰基)甲基氨基等。

“C_1-6烷基羰基”是C_1-6烷基与羰基结合而成的基团，具体有：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。

“C_1-6烷基羰基氧基”是C_1-6烷基羰基与氧原子结合而成的基团，具体有：乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基等。

“C_1-6烷基羰基氨基”是氨基的一个氢原子与C_1-6烷基羰基置换得到的基团，具体有：乙酰氨基、丙酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基等。

“(C_1-6烷基羰基)C_1-6烷基氨基”是一C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子与C_1-6烷基羰基置换得到的基团，有(甲基羰基)甲基氨基、(乙基羰基)甲基氨基、(正丙基羰基)甲基氨基等。

“一C_1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基的一个氢原子与C_1-6烷基置换得到的基团，具体有：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。

“二C_1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基的两个氢原子与C_1-6烷基置换得到的基团，具体有：二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二(正丙基)氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。

“一C_1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基的一个氢原子与C_1-6烷基氨基甲酰基置换得到的基团，具体有：甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、异丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲酰基氨基、仲丁基氨基甲酰基氨基、叔丁基氨基甲酰基氨基等。

“二C_1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基的一个氢原子与二C_1-6烷基氨基甲酰基置换得到的基团，具体有：二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、二(正丙基)氨基甲酰基氨基、二异丙基氨基甲酰基氨基、二(正丁基)氨基甲酰基氨基、二(仲丁基)氨基甲酰基氨基、二(叔丁基)氨基甲酰基氨基等。

“一C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基”是一C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子与一C_1-6烷基氨基甲酰基置换得到的基团，具体有：一甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、一乙基氨基甲酰基(甲基)氨基、一(正丙基)氨基甲酰基(甲基)氨基等。

“二C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基”是一C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子与二C_1-6烷基氨基甲酰基置换得到的基团，具体有：二甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、二乙基氨基甲酰基(甲基)氨基、二(正丙基)氨基甲酰基(甲基)氨基等。

“一C_1-6烷基氨基甲酰基氧基”是C_1-6烷基氨基甲酰基与氧原子结合而成的基团，具体有：甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、正丙基氨基甲酰基氧基、异丙基氨基甲酰基氧基、正丁基氨基甲酰基氧基、仲丁基氨基甲酰基氧基、叔丁基氨基甲酰基氧基等。

“二C_1-6烷基氨基甲酰基氧基”是二C_1-6烷基氨基甲酰基与氧原子结合而成的基团，具体有：二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基、乙基甲基氨基甲酰基氧基、二(正丙基)氨基甲酰基氧基、甲基丙基氨基甲酰基氧基、二异丙基氨基甲酰基氧基等。

“C_1-6烷基磺酰基”是C_1-6烷基与磺酰基结合而成的基团，具体有：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。

“C_1-6烷基磺酰基氨基”是氨基的一个氢原子与C_1-6烷基磺酰基置换得到的基团，具体有：甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基等。

“C_1-6烷基磺酰基(C_1-6烷基)氨基”是“C_1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子与C_1-6烷基磺酰基置换得到的基团，具体有：甲基磺酰基(甲基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基、(正丙基)磺酰基(甲基)氨基等。

“一C_1-6烷基氨磺酰基”是C_1-6烷基与氨磺酰基结合而成的基团，具体有：一甲基氨磺酰基、一乙基氨磺酰基、一(正丙基)氨磺酰基、一异丙基氨磺酰基、一(正丁基)氨磺酰基、一(仲丁基)氨磺酰基、一(叔丁基)氨磺酰基等。

“二C_1-6烷基氨磺酰基”是二C_1-6烷基与氨磺酰基结合而成的基团，具体有：二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二(正丙基)氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基、二(正丁基)氨磺酰基、二(仲丁基)氨磺酰基、二(叔丁基)氨磺酰基等。

“(一C_1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基的一个氢原子与一C_1-6烷基氨磺酰基置换得到的基团，具体有：(一甲基氨磺酰基)氨基、(一乙基氨磺酰基)氨基、[一(正丙基)氨磺酰基]氨基、(一异丙基氨磺酰基)氨基、[一(正丁基)氨磺酰基]氨基、[一(仲丁基)氨磺酰基]氨基、(叔丁基氨磺酰基)氨基等。

“(二C_1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基的一个氢原子与二C_1-6烷基氨磺酰基置换得到的基团，具体有：(二甲基氨磺酰基)氨基、(二乙基氨磺酰基)氨基、(乙基甲基氨磺酰基)氨基、[二(正丙基)氨磺酰基]氨基、(甲基丙基氨磺酰基)氨基、(二异丙基氨磺酰基)氨基等。

“一C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基”是“一C_1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子与一C_1-6烷基氨磺酰基置换得到的基团，具体有：一甲基氨磺酰基(甲基)氨基、一乙基氨磺酰基(甲基)氨基、一(正丙基)氨磺酰基(甲基)氨基等。

“二C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基”是“一C_1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子与二C_1-6烷基氨磺酰基置换得到的基团，具体有：二甲基氨磺酰基(甲基)氨基、二乙基氨磺酰基(甲基)氨基、二(正丙基)氨磺酰基(甲基)氨基等。

“C_1-6烷基亚硫酰基”包含C_1-6烷基与硫原子结合而成的基团，具体有：甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、正丁基亚硫酰基等。

“3～8元的杂环烷基”有：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、1-硫代-4-偶氮环己基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛基等。

式(I)所示的化合物的“药学上可接受的盐”是指医药中可接受的常用的盐，例如有：氨基的酸加成盐或含氮杂环的酸加成盐、或者酸性取代基的碱加成盐。

该酸加成盐有：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。

该碱加成盐有：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。

以下，为了更具体地给出本发明的化合物，对于式[I]中所使用的各种符号，给出具体例子详细说明。另外，2-芳基甲酰胺-含氮杂环化合物骨架的位置编号如下所述。

式[I]所示的化合物

式[I]所示的化合物中，R¹和R²相同或不同，表示选自下述的取代基：

1)根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷基、

2)根据情况可被R⁶取代的C_3-8环烷基、以及

3)根据情况可被R⁶取代的3～8元杂环烷基，

或者R¹和R²一起与它们所结合的氮原子一起形成根据情况可被R⁶取代的3～8元脂族含氮杂环基，R¹与R¹所相邻的氮原子和Y_I一起可形成根据情况可被R⁶取代的5～6元脂族含氮杂环基。

R⁵表示选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、根据情况可被氟原子或羟基取代的C_1-6烷基、一C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、根据情况可被氟原子取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C_1-6烷基氨基甲酰基、二C_1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基(C_1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C_1-6烷基氨磺酰基、二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、(一C_1-6烷基氨磺酰基)氨基、(二C_1-6烷基氨磺酰基)氨基、一C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基和C_1-6烷基亚硫酰基的取代基。

R⁵具体有：氢原子；氯原子、氟原子等卤素原子；甲基、乙基、正丙基、异丙基等C_1-6烷基；氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等被氟原子取代的C_1-6烷基；甲氧基、乙氧基、异丙氧基等C_1-6烷氧基；二氟甲氧基、三氟甲氧基等被氟原子取代的C_1-6烷氧基；甲基磺酰基、乙基磺酰基等C_1-6烷基磺酰基；环丙基、环丁基、环戊基等C_3-6环烷基；环丙基氧基、环丁基氧基等C_3-6环烷基氧基；羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基等被羟基取代的C_1-6烷基；二甲基氨基、二乙基氨基等二烷基氨基；甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基等C_1-6烷基亚硫酰基；甲基硫烷基、腈基等，优选氢原子、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等。

R⁶可例举R⁵或氧代基，优选氢原子、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氧代基等。

R¹或R²具体有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基等；环戊基、环己基、环庚基等；氮杂环丙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基；氟乙基、氟丁基、三氟甲氧基乙基、三氟甲氧基丁基等。

R¹和R²一起与它们所结合的氮原子一起形成的3～8元脂族含氮杂环基中的环有氮杂环丙烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、六亚甲基亚胺、吗啉等。

R¹与相邻的氮原子和Y₁一起形成环时，可被R⁶取代的5～6元脂族含氮杂环基中的环可例举吡咯烷、哌啶等，具体有以下环。

特别是R¹或R²优选相同或不同，为甲基、乙基、异丙基、二甲基氨基乙基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

R¹和R²一起形成的脂族含氮杂环基优选5或6元，具体有吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3-氟-1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、2-羟甲基-1-吡咯烷基、3，3-二氟-1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、4-甲氧基-1-哌啶基等。

R^3a和R^3b相同或不同，表示氢原子或根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷基，具体有：氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，优选氢原子、甲基、乙基等。

R⁴表示氢原子、卤素原子、根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷基或根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷氧基，具体有：氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，优选氢原子、甲基等。

X表示-N-或-C(R^3C)-，R^3C与R^3a含义相同。X优选-N-、-CH-、-C(CH₃)-、-C(C₂H₅)-等，特别优选-N-或-CH-。

Y₁表示单键、C_1-3亚烷基或氧基C_2-3亚烷基，C_1-3亚烷基或氧基C_2-3亚烷基中的任意氢原子根据情况可被C_1-4烷基取代。另外，Y₁与Y₁所相邻的氮原子和R¹一起可形成根据情况可被R⁶取代的5～6元脂族含氮杂环基。

Y₁的具体例子有：

·单键

·-CH₂-、

·-CH(CH₃)-、

·-CH₂-CH₂-、

·-CH₂-CH(CH₃)-、

·-CH₂-CH₂-CH₂-、

·-O-CH₂-CH₂-、

·-O-CH-CH(CH₃)-、

·-O-CH₂-CH₂-CH₂-等，

优选-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-等。

Y₂表示C_1-4亚烷基或氧基C_1-4亚烷基，C_1-4亚烷基或氧基C_1-4亚烷基中的任意氢原子根据情况可被C_1-4烷基取代。

Y₂的具体例子有：

·-CH₂-、

·-CH₂CH₂-、

·-CH₂CH₂CH₂-、

·-CH₂CH₂CH₂CH₂-

·-CH₂CH(CH₃)-、

·-CH₂-O-、

·-CH₂CH₂-O-、

·-CH₂CH₂CH₂-O-、

·-CH₂CH₂CH₂CH₂-O-、

·-CH(CH₃)CH₂-O-、

·-O-CH₂-、

·-O-CH₂CH₂-、

·-O-CH₂CH₂CH₂-、

·-O-CH₂CH₂CH₂CH₂-、

·-O-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-等，

优选-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂-O-等，特别优选-CH₂-O-。

Ar₁是二价基团，表示根据情况可被R⁵取代的单环性芳族碳环基或根据情况可被R⁵取代的单环性芳族杂环基。

“单环性的芳族碳环基或单环性的芳族杂环基”中的芳族碳环或芳族杂环可以是6元环，例如有苯、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。

具体的Ar₁可例举以下。

Ar₁优选

等，其中，R⁵优选C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子等。

Ar₂表示根据情况可被R⁵取代的5～6元芳族碳环基或根据情况可被R⁵取代的5～6元芳族杂环基。

Ar₂的“芳族碳环基或芳族杂环基”中的芳族碳环或芳族杂环可例举：苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、唑、异唑、二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、四唑等。

Ar₂为可被取代的R⁵时优选：氯基、氟基、溴基、甲基、乙基、异丙基、1-羟基-1-甲基乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基硫烷基、甲基亚硫酰基、腈基、二甲基氨基等。

具体的Ar₂有：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟苯基甲基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲亚硫酰基苯基、4-甲基硫烷基苯基、4-乙磺酰基苯基、吡啶基、6-氟-3-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4-溴-2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、6-二氟甲氧基-3-吡啶基、5-二氟甲氧基-2-吡啶基、6-三氟甲氧基-3-吡啶基、5-三氟甲氧基-2-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-异丙基-2-吡啶基、6-三氟甲基-3-嘧啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-二氟甲基-3-吡啶基、5-二氟甲基-2-吡啶基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基、4-甲磺酰基-2-吡啶基、4-甲亚硫酰基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、6-二甲基氨基-3-吡啶基、5-环丙基氧基-2-吡啶基、5-异丙氧基-2-吡啶基、4-甲基硫烷基-2-吡啶基、吡嗪基、2-嘧啶基、5-三氟甲基-2-嘧啶基、3-哒嗪基、1-吡咯基、2-咪唑基、1-咪唑基、1-三唑基、3-异唑基、1，3，4-二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-二唑-2-基、2-噻唑基、1-噻二唑基、1-四唑基、环己基等。

Ar₂优选：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-二氟甲基-3-吡啶基、5-二氟甲基-2-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、6-二氟甲氧基-3-吡啶基、5-二氟甲氧基-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、4-甲基硫烷基-2-吡啶基、2-嘧啶基、吡嗪基、3-哒嗪基等，更优选：苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基等。

式[I]所示化合物的具体例子例如有表1或表2所记载的化合物。

表1

表2

式[I]所示的化合物中，优选的形式有以下。

(A)式[I-A]所示的化合物或其药学上可接受的盐：

[式中，R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴、Y₁和Ar₂与前述相同]。

(B)式[I-B]所示的化合物或其药学上可接受的盐。

[式中，R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴、Y₁和Ar₂与前述相同]

(C)(A)或(B)的化合物或药学上可接受的盐，其中R¹或R²相同或不同，选自甲基、乙基、异丙基、二甲基氨基乙基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

(D)(A)或(B)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²一起与它们所结合的氮原子一起形成吗啉代基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3-氟-1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、2-羟甲基-1-吡咯烷基、3，3-二氟-1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基或4-甲氧基-1-哌啶基。

(E)(A)或(B)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a或R^3b相同或不同，为氢原子，甲基或乙基。

(F)(A)或(B)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为氢原子或甲基。

(G)(A)或(B)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₁为-CH₂-、-O-CH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-。

(H)(A)或(B)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar₂选自：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-二氟甲基-3-吡啶基、5-二氟甲基-2-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、6-二氟甲氧基-3-吡啶基、5-二氟甲氧基-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、4-甲基硫烷基-2-吡啶基、2-嘧啶基、吡嗪基和3-哒嗪基。

本发明的化合物中，优选以下化合物：

(1)5-(苄氧基)-N-[4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(2)5-(苄氧基)-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(3)5-[(5-氯-2-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(4)5-(苄氧基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(5)5-(苄氧基)-N-{4-[(4-甲氧基哌啶子基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(6)5-(苄氧基)-N-(4-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(7)5-(苄氧基)-N-[4-(哌啶子基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(8)5-(苄氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(9)5-(苄氧基)-N-(4-{[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(10)5-(苄氧基)-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺等，

特别优选：

(2)5-(苄氧基)-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(8)5-(苄氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(1)5-(苄氧基)-N-[4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(10)5-(苄氧基)-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺等。

式[I]所示化合物的制备方法

式[I]所示的化合物例如可通过将下述制备方法1～制备方法3的方法适当组合来制备。

制备方法1

反应式1

式中，R^1P表示R¹或具有保护基团的R¹，R^2P表示R²或具有保护基团的R²，Ar_1P表示Ar₁或具有保护基团的Ar₁，Ar_2P表示Ar₂或具有保护基团的Ar₂，R^3a、R^3b、R⁴、Y₁和Y₂与前述相同]。

该方法包含以下步骤：

步骤1-1：将式[II]所示的化合物与式[III]所示的化合物在溶剂中进行酰胺化反应，制备式[I-P]所示的化合物的步骤；

步骤1-2：具有保护基团时，可根据需要进行保护基团的脱保护的步骤。

步骤1-1：酰胺化缩合反应可通过在肽合成法中采用的文献公知的酰胺化方法，例如可按照“肽合成基础和实验”(泉屋信夫等人，丸善株式会社、1983年)所记载的方法进行。

该反应通常在惰性溶剂中进行，例如有：二氯甲烷、氯仿等卤代烃；二乙醚、四氢呋喃(以下称为“THF”)、1，4-二烷(以下称为“二烷”)等醚；乙腈、二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、二甲基亚砜(以下称为“DMSO”)、吡啶等或它们的混合溶剂等。

酰胺化反应优选在缩合剂的存在下进行，缩合剂例如有：N，N’-二环己基碳二亚胺、2-氯-1，3-二甲基-2-咪唑氯化物、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(以下称为“WSC·HCl”)、苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)六氟磷酸、苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷基六氟磷酸、溴代三-(二甲基氨基)六氟磷酸、二苯基磷酸叠氮化物、1，1’-羰基二咪唑、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸ウロニウム(以下称为“HATU”)等。

缩合剂的使用量通常相对于1mol式[II]所示化合物为1mol～过量摩尔，优选1mol～1.5mol。

反应温度通常为-50℃至100℃，优选-20℃至50℃。

反应时间通常为30分钟～7天，优选1小时～24小时。

将式[II]所示化合物的羧酸的反应性衍生物代替该羧酸，通过使其与式[III]所示化合物反应，可以制备式[I]所示化合物。

式[II]所示羧酸的反应性衍生物例如可使用酰卤化物、混合酸酐、活性酯、活性酰胺等。这些反应性衍生物可以参照上述“肽合成的基础和实验”(泉屋信夫等、丸善株式会社、1983年)容易地制备。

式[II]所示化合物的酰卤化物可按照文献公知的方法，使式[II]所示化合物与卤化剂反应获得。卤化剂例如有：亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷、三溴化磷、草酰氯、光气等。

式[II]所示化合物的混合酸酐可按照文献公知的方法，例如在三乙胺等胺的存在下，使式[II]所示化合物与氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯等氯碳酸烷基酯，新戊酰基氯等脂族羧酰氯等反应获得。

式[II]所示化合物的活性酯可按照文献公知的方法，例如在N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂存在下，使式[II]所示化合物与例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑(以下称为“HOBt”)等N-羟基化合物；4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚等酚化合物等反应获得。

式[II]所示化合物的活性酰胺可以按照文献公知的方法，使式[II]所示化合物与例如1当量的1，1’-羰基二咪唑或1，1’-羰基双(2-甲基咪唑)等反应获得。

通常相对于1mol式[III]所示化合物，式[II]所示化合物或其反应性衍生物的使用量为0.5mol～过量mol，优选1mol～1.5mol。

酰胺化反应在碱非存在的条件下进行，为了使反应顺畅进行，优选在碱的存在下进行。

特别是在使用酰卤化物、混合酸酐的反应中，例如可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱等。

通常相对于1mol式[III]所示化合物，碱的使用量为1mol～过量摩尔，优选1mol～4mol，另外，该碱为液体时，可以将该碱作为溶剂兼碱使用。

使用上述任何一种反应性衍生物进行反应，都可以使用二甲基氨基吡啶等碱性催化剂作为促进反应的催化剂。相对于1mol反应性衍生物，该催化剂的使用量为0.1mol～5mol，优选0.1mol～0.5mol。

使用反应性衍生物时的反应温度通常为-50℃至100℃，优选-20℃至50℃。

使用反应性衍生物时的反应时间通常为5分钟～7天，优选30分钟～24小时。

步骤1-2：式[I-P]所示的化合物具有保护基团时，通过对该保护基团脱保护，可以制备式[I]所示的化合物。

脱保护的方法根据保护基团的种类和式[I]所示化合物的稳定性等而不同，例如可按照文献记载的方法[参照Protective Groups inOrganic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons公司(1981年)]或与其近似的方法进行，例如通过使用酸或碱进行溶剂分解的方法，即，例如使0.01mol～较多过量的酸、优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等，或者等摩尔至较多过量的碱、优选氢氧化钾、氢氧化钙等与保护基团作用的方法；通过使用氢化金属络合物等的化学性还原或使用钯-碳催化剂、阮内镍催化剂等的接触还原等进行。

式[II]所示化合物和式[III]所示化合物可以按照实施例的方法进行制备。

制备方法2

制备方法2是Y₁和R¹等不形成含氮杂环时的制备方法。根据该方法可得到式[I-2]所示的化合物。

反应式2

[式中，R^1a和R^2a相同或不同，表示选自下述的取代基：

1)根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷基、

2)根据情况可被R⁶取代的C_3-8环烷基、以及

3)根据情况可被R⁶取代的3～8元杂环烷基，

或者R^1a和R^2a一起与它们所结合的氮原子一起形成根据情况可被R⁶取代的脂族含氮杂环基，

R^1aP表示R^1a或具有保护基团的R^1a，R^2aP表示R^2a或具有保护基团的R^2a，R⁷表示氢原子或C_1-6烷基，R^3b、R⁴、Ar₁、Ar_1P、Ar₂、Ar_2P、Y₂和X与上述相同]。

该方法包含以下步骤：

步骤2-1：在溶剂中，在氰基三氢硼酸钠/氯化锌存在下，通过将式[IV]所示化合物和式[V]所示化合物进行还原性氨基化反应，制备式[I-2P]所示化合物的步骤；

步骤2-2：在式[I-2P]所示化合物具有保护基团时，根据需要对保护基团进行脱保护的步骤。

步骤2-1中，还原性氨基化的方法可按照文献公知的方法(例如J.Org.Chem，50卷、1927页、1985年)进行。另外，步骤2-2的脱保护的方法可以是与步骤1-2同样的方法。

式[V]所示化合物除了可以使用市售的试剂之外，也可以按照实施例所记载的方法制备。

制备方法3

制备方法3是式[IV]所示化合物的制备方法。

反应式3

[式中，R^3b、R⁴、R⁷、X、Y₂、Ar_1P和Ar_2P与上述相同]。

根据该方法，通过使式[II]所示化合物和式[VI]所示化合物进行酰胺化反应，可以得到式[IV]所示的化合物。酰胺化的方法可以按照步骤1-1进行。式[VI]所示的化合物可利用市售的试剂。

上述制备方法1～制备方法3的各反应中，反应物质中如果存在于反应无关的氨基、羟基、羧基、氧代基、羰基等，该氨基、羟基、羧基、氧代基、羰基可适当地用氨基的保护基、羟基的保护基、羧基的保护基或者氧代基或羰基的保护基保护，然后进行制备方法1～制备方法3的各反应，反应后除去该保护基团。

“氨基的保护基团”有：苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低级烷酰基；苯甲酰基；苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基等；特别优选乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。

“羟基的保护基团”例如有：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基；四氢吡喃基；苄基、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基等，特别优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。

“羧基的保护基团”例如有：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；2，2，2-三氯乙基等低级卤代烷基；2-丙烯基等低级烯基；苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特别优选甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。

“氧代基或羰基的保护基团”有：亚乙基缩酮、亚丙基缩酮、二甲基缩酮等缩醛、缩酮等。

保护基团的除去方法根据保护基团的种类和式[1]所示化合物的稳定性等而不同，例如可按照文献记载的方法[参照Protective Groupsin Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons公司(1981年)]或与其近似的方法，例如通过使用酸或碱的溶剂分解，即，例如使0.01mol～较多过量的酸、优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等，或者等摩尔～较多过量的碱、优选氢氧化钾、氢氧化钙等与保护基团作用的方法；还可通过使用氢化金属络合物等的化学性还原或使用钯-碳催化剂、阮内镍催化剂等的接触还原等进行。

由上述方法得到的式[I]所示化合物可通过以往公知的分离方法容易地进行分离纯化。所述方法例如有溶剂萃取、重结晶、柱层析、液相色谱、分离薄层色谱等。

式[I]所示的化合物由于其取代基的形式而可能存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体时，本发明的化合物也包含所有这些立体异构体、互变异构体以及它们的混合物。

式[I]所示化合物的药理实验

本发明的化合物的药物的有用性例如可通过下述药理实验例证明。

药理实验例1(抑制MCH结合的试验)

将编码人MCH-1R的cDNA序列[FEBS Letters，398卷，253页(1996年)、Biochimica et Biophisica Acta、1401卷、216页(1998年)]克隆到质粒载体pEF/mic/cyto(Invitrogen公司制备)。使用脂转染胺Plus试剂(Life Technology公司制备)，将所得表达载体转染宿主细胞CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到MCH-1R表达细胞。

从该表达MCH-1R的细胞中制备膜标品，使其与受试化合物和50pM的[¹²⁵I]MCH[MEN公司制备]一起用测试缓冲液(50mM含10mM氯化镁、2mM乙二胺四乙酸、0.01％杆菌肽和0.2％牛血清白蛋白的Tris缓冲液、pH 7.4)，在25℃温育1小时，然后用玻璃滤器GF/C[Wattman公司制造]过滤。将玻璃滤器用50mM含10mM氯化镁、2mM乙二胺四乙酸和0.04％吐温-20的Tris缓冲液、在pH 7.4下洗涤，然后求出玻璃滤器上的放射活性。在1μM人MCH存在下测定非特异性结合，求出受试化合物对于特异性[¹²⁵I]MCH结合的50％抑制浓度(IC₅₀值)。其结果如表3所示。

表3

受试化合物	IC50(nM)
受试化合物	IC50(nM)	实施例1-1	9.6
实施例1-3	5.6	实施例1-1	9.6
实施例1-3	5.6	实施例1-9	6.6
实施例2-6	2.6	实施例1-9	6.6
实施例2-6	2.6	实施例2-10	4.6

如上所述，本发明的化合物强烈抑制MCH与MCH-1R的结合，发挥MCH-1R拮抗剂的作用。

含有式[I]所示化合物的药物组合物

本发明的化合物可口服或胃肠道外给予，通过制成适合其给予的制剂，可作为肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病；例如心绞痛、急性·缺血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；例如贪食症、情感障碍、抑郁症、不安、癫痫、谵妄、痴呆、统合失调症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病；例如不孕症、早产、性机能障碍等生殖系统疾病；以及消化道疾病；呼吸器官疾病；癌症或皮肤色素沉着等的预防药或治疗药，特别可用作肥胖症的预防药或治疗药。

本发明的化合物在实际临床应用时，通常可以结合其给药形式添加医药上可接受的载体，制成各种制剂，然后给药。此时的载体可以使用制剂领域中以往公知的各种添加剂，例如有：明胶、乳糖、蔗糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苄基醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。

以这些载体和本发明化合物的混合物制成制剂的剂型例如有：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或栓剂等固体制剂；或者例如糖浆剂、酏剂或注射剂等液体制剂等，它们可按照制剂领域中公知的方法进行制备。液体制剂可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当的介质中的形式。特别是使用注射剂时，可根据需要溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖液中，还可以添加缓冲剂或防腐剂。

这些制剂中，可以以药物组合物全体的1.0～100重量％、优选1.0～60重量％的比例含有本发明的化合物，还可含有0～99.0重量％、优选40～99.0重量％的医药上可接受的载体。这些制剂中还可以含有治疗上有效的其它化合物，例如糖尿病治疗药、高血脂治疗药、高血压治疗药、抗肥胖症药物等的治疗药。

将本发明的化合物作为上述疾患·疾病的预防药或治疗药使用时，其给药量和给药次数可根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度和目标治疗效果的种类和范围等而改变，通常口服给药时，给药量是1kg体重每天0.001～50mg，它们可以单次或分多次给予。给药量优选每天约0.01～约25mg/kg，更优选每天约0.05～约10mg/kg。

联合疗法

本发明的化合物可以与对高血压、与肥胖相关的高血压、高血压相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢性疾病、肥胖、肥胖相关疾病等有效的药物(以下称为“联合药物”)组合使用。在上述疾病的预防或治疗中，所述药物可以同时、分别或依次给予。将本发明的化合物与一种或多种联合药物同时使用时，可以制成单一给药形式的药物组合物。不过也可以在联合疗法中，将含有本发明化合物的组合物与联合药物制成不同的包装，对于给药对象进行同时、分别、或依次给药。它们也可以相隔一定时间给药。

联合药物的给药量可以按照临床上所使用的给药量进行，根据给药对象、给药途径、疾病、组合等的不同而适当选择。对联合药物的给药形式没有特别限定，给药时可以将本发明的化合物和联合药物组合。所述给药形式有以下几种：1)将本发明的化合物和联合药物同时制成制剂，得到单一的制剂进行给药；2)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照相同给药途径同时给药；3)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照相同给药途径间隔时间给药；4)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照不同的给药途径同时给药；5)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照不同给药途径间隔时间给药(例如按照本发明的化合物→联合药物的顺序给药，或者按照相反顺序给药)等。本发明的化合物和联合药物的使用比例可根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。

本发明中所使用的联合药物例如有：“糖尿病治疗药”、“高血脂症治疗药”、“高血压治疗药”、“抗肥胖药”等。这些联合药物可以将两种或以上以适当的比例组合使用。

上述“糖尿病治疗药”例如有：1)格列酮类(glitazones)[例如环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等]、吡格列酮(pioglitazone)、罗西格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激动剂；2)甲福明(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙双胍(phenformin)等双胍药；3)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂；4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(trazamide)、甲苯磺丁脲等磺酰脲；5)瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)等美格列奈类(meglitinides)；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等α-葡糖苷羟化酶抑制药；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、trestatin、AI 3688等α-淀粉酶抑制剂；8)利诺格列(linogliride)、A-4166等胰岛素分泌促进剂；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制剂；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗剂；11)biota、LP-100、ノバラピド、地特胰岛素(insulin detemir)、赖脯胰岛素(insulinlispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、锌胰岛素、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或insulin mimetics；12)JT-501、法格立他扎(farglitazar)等非噻唑烷二酮；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等的PPARα/γ双激动剂等。

上述“高血脂症治疗药”例如有：1)考来烯胺(colestyramine)、colesevelem、考来替泊(colestipol)、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid(注册商标)(降脂树脂2号)、LoCholest(注册商标)、Questran(注册商标)(消胆胺)等胆汁酸吸收促进剂；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、立伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐它汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制药；3)HMG-CoA合成抑制剂；4)植物固醇酯(スナト-ルエステル)、β-谷甾醇、甾醇葡糖苷、依泽替米贝(ezetimibe)等胆甾醇吸收抑制剂；5)阿伐麦布(avasimibe)、eflucimibe、KY-505、SMP-709等酰基辅酶A胆甾醇酰基转移酶抑制剂；6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制剂；7)角鲨烯合成抑制剂；8)普罗布可等抗氧化剂；9)苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非贝齐(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、纤维酸(fibric acid)衍生物(例如注册商标Atromid(安妥明)、注册商标Lopid、注册商标Tricor等)等的PPARα激动剂；10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体拮抗剂；12)烟酸等脂蛋白合成抑制剂；13)肾素-血管紧张素系统抑制剂；14)微粒体性甘油三酯转运抑制剂；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁酸重吸收抑制剂；16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；17)甘油三酯合成抑制剂；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制剂；19)低密度脂蛋白受体诱导剂；20)角鲨烯环氧酶抑制剂；21)血小板凝集抑制剂；22)MK-591等活化5-脂氧化酶的蛋白质抑制剂等。

上述“高血压治疗药”例如有：1)氯噻酮(chlorothialidon)、氯噻嗪、双氯非那胺、氢氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲哒帕胺(indapamide)、氢氯噻嗪等噻嗪系；布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(frosemide)、托拉塞米等袢系；阿米洛利、氨苯蝶啶等钠系；安体舒通、epirenone等醛甾酮拮抗剂系等的利尿剂；2)醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、美多洛尔(metaprolol)、纳多络尔(nadolol)、奈必洛尔(nebivolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔等β-肾上腺素阻断剂；3)氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、cinaldipine、氯维地平(clevidipine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、戈洛帕米(gallopamil)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、维拉帕米(verapamil)等钙通道阻断剂；4)贝那普利、卡托普利、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福辛普利(fosinopril)、咪达普利、losinopril、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindropri)、quanipril、螺普利(spirapril)、tenocapril、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等血管紧张素转换酶抑制药；5)奥马曲拉(omapatrilat)、cadoxatril、伊卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等中性内肽酶抑制剂；6)替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等内皮缩血管肽拮抗剂；7)肼苯达嗪、可乐定、米诺地尔、烟醇等血管扩张剂；8)坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管紧张素II受体拮抗药；9)尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔等α/β肾上腺素阻断剂；10)特拉唑嗪、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1阻滞剂；11)洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、guanobenz等α2激动剂；12)醛甾酮抑制剂等。

上述“抗肥胖药”例如有：1)帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、丙米嗪等5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂；2)GW320659、地昔帕明、他舒普仑(talsupram)、诺米芬辛等去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂；3)利莫那班(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Sorbay)、以及USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等的大麻素1受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂；4)WO 01/87355、WO 02/08250等中公开的化合物等的ghrelin拮抗剂；5)噻普酰胺、N-(戊烯基)碳酸3-(1H咪唑-4-基)丙基酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2395、A331440、WO02/15905中公开的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3受体拮抗剂(Lazewska，D等人.，Pharmazie，56：927-32(2001))、二苯甲酮衍生物(Sasse，A等人.，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S等人.，Pharmazie，55：83-6(2000))、プロキシフエン衍生物(Sasse，A等人.，J.Med.Chem.43：3335-43(2000))等组胺(H3)拮抗剂/反向激动剂；6)T-226296(Takeda)、SNP-794(Synaptic)、以及在WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本特开2001-226269中公开的化合物等MCH-1R拮抗剂；7)MCH-2R激动剂/拮抗剂；8)3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)乙基]-4-吗啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)乙基)苯基]氨基甲酸异丙酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、其它USP6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的化合物等的NPY1拮抗剂；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、其它USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789以及Norman等.，J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)中公开的化合物等的NPY5拮抗剂；10)人重组瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组甲二磺酰基瘦素(Amgen)等瘦素；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等瘦素衍生物；12)纳美芬(注册商标Revex)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、WO00/21509的公开化合物等阿片类拮抗剂；13)SB-334867A、其它WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、WO03/023561中公开的化合物等增食欲素(orexin)拮抗剂；14)铃蟾肽受体亚型3激动剂；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及USP-5739106中公开的化合物等缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂；16)GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD149164(辉瑞)等CNTF(睫状神经营养因子)；17)axokine(Regeneron)、以及WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等CNTF衍生物；18)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、以及USP6358951、美国专利申请2002/049196、美国专利申请2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等生长激素分泌受体激动剂；19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等5-羟色胺受体2C激动剂；20)melanocortin 3 receptor(促黑皮素3受体)激动剂；21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、以及WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等melanocortin 4 receptor(促黑皮素4受体)激动剂；22)西布曲明(注册商标Meridia/注册商标Reductil)及其盐、以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美国专利申请2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍生物等单胺重吸收抑制剂；23)右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的5-羟色胺重吸收抑制剂；24)胰高血糖素样肽1激动剂；25)托吡酯(Topiramate)(注册商标Topimax)；26)植物药物化合物57(phytopharm)(例如CP644,673)；27)乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)抑制剂；28)AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等β肾上腺素受体3激动剂；29)二酰甘油酰基转移酶1抑制剂；30)二酰甘油酰基转移酶2抑制剂；31)浅蓝菌素(Cerulenin)、C75等脂肪酸合成抑制剂；32)茶碱(theophylline)、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等磷酸二酯酶抑制剂；32)KB-2611(KaroBioBMS)、以及WO02/15845、日本特开2000-256190中公开的化合物等甲状腺激素β激动剂；33)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸、以及WO99/00123中公开的化合物等UCP-1(解偶联蛋白)-1，2或3活化物质；34)油酰雌甾酮以及在del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开的化合物等酰基雌激素；35)糖皮质激素拮抗剂；36)BVT3498、BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化合物等11-β-羟基甾醇脱氢酶1型抑制剂；37)硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂；38)异亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、缬氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、AF-237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物等二肽基肽酶IV抑制剂；39)tetrahydrolipstatin(注册商标orlistat/Xenical)、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀(lipstatin)、茶叶皂苷(teasaponin)、二乙基伞形基磷酸酯(diethylumbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactoneA、ebelactone B、RHC 80267、以及WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开的化合物等脂肪酶抑制剂；39)脂肪酸转运蛋白抑制剂；40)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；41)葡萄糖转运蛋白抑制剂；42)磷酸酯转运蛋白抑制剂等。

上述组合的药物通过将一种或多种本发明的化合物与上述联合药物的组合得到。上述组合药物通过与一种或多种选自糖尿病治疗药和高血脂症治疗药中的药物组合，对代谢性疾病的预防或治疗有效。特别地，含有高血压治疗药和抗肥胖药的组合通过添加糖尿病治疗药和/或高血脂治疗药，对代谢性疾病的予防或治疗有协同效果。

实施发明的最佳方式

以下给出实施例详细说明本发明，但本发明并不受实施例限定。如无特别说明，实施例中所使用的各种试剂使用市售商品。另外，H-NMR使用四甲基硅烷作为标准物质。

参考例1-1

5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸的合成

(1)在0℃下向1.0g 5-苄氧基吲哚-2-甲酸的10ml DMF溶液中加入449mg氢化钠，搅拌10分钟，接着加入980μl甲基碘，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用二乙醚萃取，然后用水和饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩，然后将生成的晶体用己烷洗涤，得到792mg为黄色固体的5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。

ESI-MS Found：m/z 296[M+H]⁺

(2)在0℃下向600mg所得化合物的20ml甲醇溶液中加入3.0ml的1当量氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。再向反应液中加入760μl的4当量氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3天。减压浓缩反应液，然后向残余物中加入水，用二乙醚萃取。向水层中加入10％磷酸水溶液，制成酸性，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将生成的晶体用己烷洗涤，得到221mg为白色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 282[M+H]⁺、280[M-H]^-

参考例1-2

5-(2-吡啶基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸的合成

(1)将3.0g 5-羟基吲哚-2-甲酸的80ml 4当量盐酸-甲醇溶液加热回流过夜。从反应液中减压馏去溶剂，向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1～3∶2)纯化，得到2.3g为淡褐色固体的5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。

ESI-MS Found：m/z 192[M+H]⁺

(2)向600mg所得化合物的30ml DMF溶液中加入515mg 2-氯甲基吡啶·盐酸盐和1.3g碳酸钾，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到160mg为白色固体的5-(2-吡啶基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。

ESI-MS Found：m/z 283[M+H]⁺

(3)向220mg上述所得化合物的1.0ml甲醇和1.5ml THF的混合溶液中加入1.6ml 5当量氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入1.8ml 5当量盐酸，在室温下搅拌5分钟。减压从反应液中馏去有机溶剂，滤取所得的析出物，减压干燥，得到200mg为淡黄色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 269[M+H]⁺

参考例1-3

5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸的合成

使用2-氯-5-氯甲基吡啶和参考例1-2-(1)中所得化合物，进行与参考例1-2-(2)和(3)同样的操作，得到为淡黄色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 303[M+H]⁺

参考例1-4

5-[(5-氯-2-吡啶基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸的合成

使用2-氯甲基-5-氯吡啶和参考例1-2-(1)中所得化合物，进行与参考例1-2-(2)和(3)同样的操作，得到为淡黄色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 303[M+H]⁺

参考例1-5

5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸的合成

使用2-氯甲基-5-三氟甲基吡啶和参考例1-2-(1)中所得化合物，进行与参考例1-2-(2)和(3)同样的操作，得到为白色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 337[M+H]⁺

参考例1-6

5-(苄氧基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸的合成

(1)在0℃下向1.0g 4-氨基-3-硝基苯酚、1.0g苄醇和1.9g三苯膦的13ml THF溶液中加入3.4ml偶氮二甲酸二乙酯，在室温下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用1当量氢氧化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝2∶8～3∶7)纯化，得到1.2g为红色固体的4-(苄氧基)-2-硝基苯胺。

ESI-MS Found：m/z 245[M+H]⁺

(2)向6.0ml所得化合物、12ml四氢呋喃和6.0ml水的混合溶液中加入1.4g粉末状铁和1.3g氯化铵，在80℃下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用Celite过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到1.0g为黑色固体的4-(苄氧基)-1，2-苯二胺。

ESI-MS Found：m/z 215[M+H]⁺

(3)向521mg上述所得化合物和189mg二醇酸的13ml的吡啶溶液中加入559mg WSC·HCl，在室温下搅拌4小时。将反应液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，得到559mg为褐色固体的残余物。

ESI-MS Found：m/z 273[M+H]⁺

在室温下向559mg该残余物的20ml异丙醇溶液中加入763mg叔丁醇钾，在60℃下搅拌1.5小时，然后在80℃下搅拌过夜。接着在0℃下向反应液中加入23ml 0.7当量盐酸，搅拌1小时，然后过滤难溶性化合物。将滤液用乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备柱层析进行纯化，然后用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩，得到158mg为黄色固体的[5-(苄氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇。

ESI-MS Found：m/z 255[M+H]⁺

(4)在120℃下向158mg(3)所得化合物和16mg碳酸钠的3.0ml水溶液中加入147mg高锰酸钾，搅拌1小时。冷却后进行Celite过滤，向滤液中加入0.5当量盐酸。过滤生成的晶体，用水洗涤，得到56mg为褐色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 269[M+H]⁺

参考例2-1

N-(4-氨基苄基)-N，N-二乙胺·2盐酸盐的合成

(1)向16.9g二乙胺的50ml甲醇溶液中加入5.0g对硝基苄基溴，在室温下搅拌3小时。从反应液中减压馏去甲醇，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用1当量盐酸萃取有机层，用氨水溶液中和水层。用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂，得到4.8g为橙色油状物的N，N-二乙基-N-(4-硝基苄基)胺。

ESI-MS Found：m/z 209[M+H]⁺

(2)向5.4g所得化合物的100ml乙醇溶液中加入2.0g拉尼镍(50％浆/水)，在氢气氛下(约101.3KPa)、在室温下搅拌1小时。将反应液用Celite过滤，从滤液中减压馏去溶剂，然后加入5当量盐酸，在室温下剧烈搅拌。从反应液中减压馏去水，减压干燥，得到5.0g为茶褐色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 179[M+H]⁺

参考例2-2

4-(吗啉代基甲基)苯胺·二盐酸盐的合成

使用吗啉，进行与参考例2-1-(1)和(2)同样的操作，得到为茶褐色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 193[M+H]⁺

参考例2-3

3-甲氧基-4-(吗啉代基甲基)苯胺的合成

(1)向500mg 2-甲氧基-4-硝基苯甲酸的20ml二氯甲烷溶液中加入11.1ml亚硫酰氯，加热回流2小时。从反应液中减压馏去溶剂，向残余物中加入5ml氯仿。将该氯仿溶液滴加到2.2g吗啉的10mlTHF溶液中，滴加结束后在室温下搅拌过夜。从反应液中减压馏去溶剂，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶2)纯化，得到280mg为白色固体的(2-甲氧基-硝基苯基)(吗啉代基)甲酮。

ESI-MS Found：m/z 267[M+H]⁺

(2)向280mg所得化合物的5.0ml THF溶液中加入2.6ml 2M硼烷-二甲硫络合物的THF溶液，加热回流过夜。从反应液中减压馏去溶剂，向所得残余物中加入10ml甲醇，加热回流8小时。从反应液中减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶2)纯化，得到230mg为黄色油状物的4-(2-甲氧基-4-硝基苄基)吗啉。

ESI-MS Found：m/z 253[M+H]⁺

(3)向110mg上述化合物的5.0ml乙醇溶液中加入200mg拉尼镍(50％浆/水)，在氢气氛下(约101.3KPa)、在室温下搅拌1小时。用Celite过滤反应液，从滤液中减压馏去溶剂，得到90mg为黄色油状物的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 223[M+H]⁺

参考例2-4

4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯胺的合成

(1)向3.0g 4-氨基苯基乙酸的20ml DMF溶液中加入11ml 4当量氢氧化钠水溶液和6.5g二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌1.5小时。再加入13.0g二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水和4当量氢氧化钠水溶液，用二乙醚萃取。再向水层中加入10％磷酸水溶液，制成酸性，再用二乙醚萃取。将二乙醚合并，用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，得到4.3g为白色固体的2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙酸。

ESI-MS Found：m/z 252[M+H]⁺、250[M-H]^-

(2)向1.5g上述化合物的28ml DMF溶液中加入690μl二乙胺、1.4g HOBT水合物、1.7g WSC·HCl和2.5ml三乙胺，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用二乙醚萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝6∶4～3∶7)纯化，得到1.0g为白色固体的N-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯。

ESI-MS Found：m/z 307[M+H]⁺

(3)向250mg所得化合物中加入4.0ml三氟乙酸，在室温下搅拌30分钟。从反应液中减压馏去三氟乙酸，在0℃下向所得残余物中加入4当量氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物用5.0ml THF溶解，在0℃下加入93mg氢化铝锂。将反应液在70℃下搅拌30分钟，然后加入硫酸钠·10水合物，中止反应。向反应液中加入无水硫酸钠进行干燥，然后进行Celite过滤。减压浓缩滤液后，得到122mg含有标题化合物的残余物。该残余物无需纯化，在实施例1-4中应用。

ESI-MS Found：m/z 193[M+H]⁺

参考例2-5

4-[(二乙基氨基)甲基]-N-甲基苯胺的合成

(1)在0℃下向1.0g参考例2-1-(2)中所得的N-(4-氨基苄基)-N，N-二乙胺·2盐酸盐和2.2ml三乙胺的13ml氯仿溶液中加入455μl氯甲酸乙酯，在0℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，中止反应，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝9∶1)纯化，得到530mg为橙色油状物的N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯。

ESI-MS Found：m/z 251[M+H]⁺

(2)在0℃下向300mg所得化合物的4.0ml THF溶液中加入91mg氢化铝锂，在室温下搅拌1小时，再在60℃下搅拌1小时。在0℃下向反应液中加入硫酸钠·10水合物，中止反应，用无水硫酸钠干燥。将反应混合物用Celite过滤，然后减压浓缩滤液，得到210mg含有标题化合物的残余物。该残余物无需纯化，在实施例1-5中应用。

ESI-MS Found：m/z 193[M+H]⁺

参考例2-6

N-(5-氨基-2-吡啶基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲胺的合成

(1)向2.0g 2-溴-5-硝基吡啶的20ml DMF溶液中加入2.0g碳酸钾和1.1g N，N，N’-三甲基乙二胺，在80℃下搅拌2小时。从反应液中减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝500∶5～500∶10)纯化，得到1.35g为黄色油状物的N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-N-(5-硝基-2-吡啶基)胺。

ESI-MS Found：m/z 225[M+H]⁺

(2)向200mg所得化合物的5.0ml甲醇溶液中加入10％Pd/C，在氢气氛下(约101.3KPa)、在室温下搅拌1小时。用Celite过滤反应液，减压浓缩滤液，得到150mg为黄色油状物的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 195[M+H]⁺

参考例2-7

N-(5-氨基-2-吡啶基)-N-异丙基-N-甲胺的合成

使用N-异丙基-N-甲胺，进行与参考例2-6-(1)和(2)同样的操作，得到为黄色油状物的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 195[M+H]⁺

实施例1-1

5-(苄氧基)-N-[4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺·盐酸盐的合成

向211mg 5-羟基吲哚-2-甲酸、167mg参考例2-2中所得化合物和304mg HATU的800μl DMF溶液中加入275μl二异丙基乙胺，在室温下搅拌3天。将反应液用氯仿稀释，将有机层用1当量氢氧化钠水溶液洗涤。减压浓缩有机层，然后通过反相制备柱层析纯化残余物。将有机层用氯仿稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、1当量氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩，得到306mg为白色固体的标题化合物的游离物。

向306mg标题化合物的游离物的100ml乙酸乙酯溶液中加入800μl 4当量盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌20分钟。将生成的沉淀物过滤洗涤，得到307mg为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：3.15-3.42(4H，m)，3.63-4.15(4H，m)，4.31(2H，s)，5.09(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.17(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.33-7.38(3H，m)，7.46-7.43(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)

ESI-MS Found：m/z 442[M+H]⁺

实施例1-2

5-(苄氧基)-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用5-羟基吲哚-2-甲酸和4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺，进行与实施例1-1同样的操作，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：0.98(6H，t，J＝7.2Hz)，2.50-2.62(4H，m)，2.72-2.84(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，5.10(2H，s)，6.91-6.94(3H，m)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29-7.40(3H，m)，7.45-7.47(2H，m)，7.65(2H，d，J＝9.2Hz)，10.00(1H，s)，11.52(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 458[M+H]⁺456[M-H]^-

实施例1-3

5-(苄氧基)-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用5-羟基吲哚-2-甲酸和参考例2-1-(2)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.05(6H，t，J＝6.4Hz)，2.58-2.72(4H，m)，3.62-3.84(2H，m)，5.10(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29-7.40(7H，m)，7.46-7.48(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，10.15(1H，s)，11.57(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 428[M+H]⁺、426[M-H]^-

实施例1-4

5-(苄氧基)-N-{4-[(二乙基氨基)乙基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用5-羟基吲哚-2-甲酸和参考例2-4-(3)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.02(6H，t，J＝6.8Hz)，2.55-2.78(8H，m)，5.10(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝9.2，1.6Hz)，7.19-7.21(3H，m)，7.29-7.40(5H，m)，7.46-7.47(2H，m)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz)，10.07(1H，s)，11.55(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 442[M+H]⁺、420[M-H]^-

实施例1-5

5-(苄氧基)-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用5-羟基吲哚-2-甲酸和参考例2-5-(2)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，得到为黄色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：0.99(6H，t，J＝6.8Hz)，2.48-2.50(4H，m)，3.35(3H，s)，3.58(2H，brs)，4.96(2H，s)，5.06(1H，brs)，6.70(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.25-7.28(4H，m)，7.30-7.39(6H，m)，11.39(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 442[M+H]⁺、440[M-H]_-

实施例1-6

5-(苄氧基)-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用参考例1-1-(2)中所得化合物和参考例2-1-(2)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，得到为红褐色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：0.99(6H，t，J＝6.8Hz)，2.44-2.54(4H，m)，3.52(2H，brs)，3.96(3H，s)，5.12(2H，s)，5.06(1H，brs)，7.02(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.17(1H，s)，7.22(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26-7.32(3H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.45-7.48(3H，m)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，10.19(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 442[M+H]⁺440[M-H]_-

实施例1-7

N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-5-(2-吡啶基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺·2三氟乙酸盐的合成

使用参考例1-2-(3)中所得化合物和参考例2-1-(2)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，然后通过反相制备柱层析纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.25(6H，t，7.2Hz)，3.00-3.18(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.5Hz)，5.25(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.27(1H，d，J＝2.3Hz)，7.36(1H，d，J＝1.6Hz)，7.41(1H，d，J＝9.1Hz)，7.46-7.52(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94-7.96(1H，m)，8.63-8.67(1H，m)，10.33(1H，s)，11.67(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 429[M+H]⁺

实施例1-8

5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用参考例1-3中所得化合物和参考例2-1-(2)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，然后通过反相制备柱层析纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.23(6H，t，J＝7.2Hz)，3.06-3.09(4H，m)，4.27(2H，d，J＝5.1Hz)，5.17(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.27(1H，d，J＝2.3Hz)，7.35-7.38(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)，10.32(1H，s)，11.66(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 463[M+H]⁺

实施例1-9

5-[(5-氯-2-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用参考例1-4中所得化合物和参考例2-1-(2)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，得到为淡黄色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：0.97(6H，t，J＝7.0Hz)，2.44(4H，q，J＝7.0Hz)，3.48(2H，s)，5.19(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.22(1H，d，J＝2.3Hz)，7.28(3H，t，J＝7.2Hz)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，8.63-8.64(1H，m)，10.12(1H，s)，11.63(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 463[M+H]⁺

实施例1-10

5-[(5-三氟甲基-2-吡啶基)甲氢基]-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用参考例1-5中所得化合物和参考例2-1-(2)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，然后通过反相制备柱层析纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.23(6H，t，J＝7.2Hz)，3.02-3.11(4H，m)，4.27(2H，d，J＝5.1Hz)，5.32(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.25(1H，d，J＝2.3Hz)，7.34(1H，d，J＝1.6Hz)，7.40(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89(2H，d，J＝9.0Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.98-9.00(1H，m)，10.32(1H，s)，11.67(1H，d，J＝1.6Hz).

ESI-MS Found：m/z 497[M+H]⁺

实施例1-11

5-(苄氧基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用5-羟基吲哚-2-甲酸和参考例2-3-(3)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，得到为淡黄色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：2.47-2.62(4H，m)，3.59(2H，s)，3.73-3.83(4H，m)，3.89(3H，s)，5.13(2H，s)，7.05-7.11(3H，m)，7.14-7.22(1H，m)，7.30-7.44(5H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.53-7.57(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 472[M+H]⁺

实施例1-12

5-(苄氧基)-N-{6-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-3-吡啶基}-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用5-羟基吲哚-2-甲酸和参考例2-6-(2)中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，得到为浅粉色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：2.17(6H，s)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(3H，s)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，5.10(2H，s)，6.61(1H，d，J＝9.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.21-7.25(2H，m)，7.32-7.39(4H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.38(1H，d，J＝2.3Hz)，9.98(1H，s)，11.57(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 444[M+H]⁺

实施例1-13

5-(苄氧基)-N-{6-[异丙基(甲基)氨基]-3-吡啶基}-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用5-羟基吲哚-2-甲酸和参考例2-7中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，然后通过反相制备柱层析纯化，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.19(6H，d，J＝6.7Hz)，2.93(3H，s)，4.50-4.52(1H，m)，5.10(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.22-7.27(3H，m)，7.30-7.41(4H，m)，7.47-7.48(2H，m)，8.08(1H，d，J＝9.4Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，10.33(1H，s)，11.67(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 415[M+H]⁺

实施例1-14

5-(苄氧基)-N-[4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺的合成

使用参考例1-6-(4)中所得化合物和参考例2-2中所得化合物，进行与实施例1-1同样的操作，得到为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：2.31-2.36(4H，m)，3.42(2H，s)，3.54-3.58(4H，m)，5.16(2H，s)，6.99-7.10(2H，m)，7.25-7.30(2H，m)，7.31-7.51(5H，m)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，10.73-10.75(1H，m)，13.23-13.31(1H，m)

ESI-MS Found：m/z 443[M+H]⁺

参考例3-1

5-(苄氧基)-N-(4-甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

(1)向516mg 5-羟基吲哚-2-甲酸、262mg 4-氨基-苄醇和734mgHATU的2.0ml DMF溶液中加入673μl二异丙基乙胺，在室温下搅拌2.5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物用二乙醚稀释，然后过滤生成的晶体，得到541mg为茶色固体的5-(苄氧基)-N-[4-(羟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。

ESI-MS Found：m/z 373[M+H]⁺

(2)向205mg所得化合物的50ml乙酸乙酯溶液中加入478mg二氧化锰，在室温下搅拌3小时。用Celite过滤反应液，减压浓缩滤液。用二乙醚洗涤残余物，得到203mg为褐色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 371[M+H]⁺

参考例3-2

N-(4-乙酰基苯基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用5-羟基吲哚-2-甲酸和4-氨基苯乙酮，进行与参考例3-1-(1)同样的操作，得到为黄色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 371[M+H]⁺

参考例3-3

5-(苄氧基)-N-(5-甲酰基-2-吡啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

(1)在0℃下向2.0g 6-氨基-烟酸的58ml THF溶液中加入1.7g氢化铝锂，在室温下搅拌过夜。在0℃下向反应液中加入硫酸钠·10水合物，中止反应，用无水硫酸钠干燥。用Celite过滤反应混合物，然后减压浓缩滤液，得到1.7g为褐色固体的(6-氨基-3-吡啶基)甲醇。

ESI-MS Found：m/z 125[M+H]⁺

(2)在0℃下向200mg所得化合物和329mg咪唑的1.6ml DMF溶液中加入243mg叔丁基二甲基甲硅烷基氯，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，中止反应，用二乙醚萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机层，然后将残余物通过薄层硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯＝2∶8)纯化，得到220mg为白色固体的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶胺。

ESI-MS Found：m/z 239[M+H]⁺

(3)在0℃下向50mg所得化合物和56mg 5-羟基吲哚-2-甲酸的1.5ml氯仿、1.5ml吡啶混合溶液中加入53mg 2-氯-1，3-二甲基-咪唑啉氯化物，在室温下搅拌3小时。再向反应液中加入107mg 2-氯-1，3-二甲基-咪唑啉氯化物，在50℃下搅拌过夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，中止反应，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物用薄层硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯＝2∶8)纯化，得到33mg为茶色固体的5-(苄氧基)-N-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。

ESI-MS Found：m/z 488[M+H]⁺、486[M-H]^-

(4)在0℃下向33mg上述所得化合物的1.5ml THF溶液中加入205μl 1.0M氟化四丁基铵的THF溶液，搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，中止反应，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物用薄层硅胶色谱(氯仿-甲醇＝9∶1)纯化，得到19mg为黄色固体的5-(苄氧基)-N-[5-(羟甲基)-2-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。

ESI-MS Found：m/z 374[M+H]⁺、372[M-H]^-

(5)使用上述所得化合物，进行与参考例3-1-(2)同样的操作，得到标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 372[M+H]⁺、370[M-H]^-

参考例3-4

5-(苄氧基)-N-(6-氰基-3-吡啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

在0℃下向500mg 5-氨基-2-氰基吡啶和1.1g 5-羟基吲哚-2-甲酸的6.0ml氯仿、6.0ml吡啶混合溶液中加入1.0g 2-氯-1，3-二甲基-咪唑啉氯化物，搅拌3小时，再在室温下搅拌过夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，中止反应，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后用氯仿洗涤生成的晶体，得到1.4g为浅红色固体的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 369[M+H]⁺、367[M-H]^-

实施例2-1

5-(苄氧基)-N-{4-[(4-甲氧基哌啶子基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

在室温下向18mg参考例3-1-(2)中所得化合物、4-甲氧基-哌啶(2滴、过量)的1.5ml THF、1.0ml甲醇混合溶液中加入0.5ml 0.3M氰基三氢硼酸钠-氯化锌的甲醇溶液，搅拌3天。将反应液用氯仿稀释，用1当量氢氧化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。用反相制备柱层析纯化残余物，减压浓缩，得到22mg为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：1.57-1.68(1H，m)，1.80-1.91(1H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.97-3.07(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.25-3，29(1H，m)，3.34(3H，s)，3.47-3.54(1H，m)，3.57-3.61(1H，m)，4.24-4.27(2H，m)，5.08(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，

ESI-MS Found：m/z 470[M+H]⁺

实施例2-2

5-(苄氧基)-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用参考例3-1-(2)中所得化合物和二甲胺，进行与实施例2-1同样的操作，得到为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：2.84(6H，s)，4.26(2H，s)，5.08(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.32-7.38(3H，m)，7.42-7.47(4H，m)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)

ESI-MS Found：m/z 400[M+H]⁺

实施例2-3

5-(苄氧基)-N-(4-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用参考例3-l-(2)中所得化合物和N-异丙基-N-甲胺，进行与实施例2-1同样的操作，得到为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：1.36-1.42(6H，m)，2.68(3H，s)，3.56-3.67(1H，m)，4.06-4.13(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.07(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.32-7.38(3H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)

ESI-MS Found：m/z 428[M+H]⁺

实施例2-4

5-(苄氧基)-N-(4-{[环己基(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用参考例3-1-(2)中所得化合物和N-环己基-N-甲胺，进行与实施例2-1同样的操作，得到为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：1.16-1.43(3H，m)，1.50-1.61(2H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.88-1.99(2H，m)，2.02-2.16(2H，m)，2.68(3H，s)，3.19-3.28(1H，m)，4.03-4.08(1H，m)，4.34-4.40(1H，m)，5.07(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.32-7.39(3H，m)，7.42-7.46(4H，m)

ESI-MS Found：m/z 468[M+H]⁺

实施例2-5

5-(苄氧基)-N-[4-(哌啶子基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用参考例3-1-(2)中所得化合物和哌啶，进行与实施例2-1同样的操作，得到为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：1.41-1.55(1H，m)，1.64-1.86(3H，m)，1.87-1.97(2H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.39-3.47(2H，m)，4.21(2H，s)，5.07(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.32-7.39(3H，m)，7.41-7.47(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)

ESI-MS Found：m/z 440[M+H]⁺

实施例2-6

5-(苄氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用参考例3-1-(2)中所得化合物和吡咯烷，进行与实施例2-1同样的操作，得到为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：1.92-2.05(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，3.09-3.19(2H，m)，3.42-3.51(2H，m)，4.30(2H，s)，5.07.(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.32-7.38(3H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)

ESI-MS Found：m/z 426[M+H]⁺

实施例2-7

5-(苄氧基)-N-{4-[(二异丙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺·三氟乙酸盐的合成

使用参考例3-1-(2)中所得化合物和二异丙胺，进行与实施例2-1同样的操作，得到为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：1.41(6H，d，J＝6.6Hz)，1.46(6H，d，J＝6.6Hz)，3.75-3.83(2H，m)，4.33(2H，s)，5.08(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，s)，7.25-7.31(1H，m)，7.32-7.39(3H，m)，7.42-7.51(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)

ESI-MS Found：m/z 456[M+H]⁺

实施例2-8

5-(苄氧基)-N-(4-{[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用参考例3-1-(2)中所得化合物和N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)胺，进行与实施例2-1同样的操作，得到为无色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，2.45-2.51(2H，m)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，3.21(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.4Hz)，3.54(2H，s)，5.10(2H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26-7.41(5H，m)，7.47-7.49(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)，10.11(1H，s)，11.59(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 458[M+H]⁺、456[M-H]^-

实施例2-9

5-(苄氧基)-N-(4-{[双-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用参考例3-1-(2)中所得化合物和N，N-双(2-甲氧基乙基)胺，进行与实施例2-1同样的操作，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：2.64(4H，t，J＝6.4Hz)，3.21(6H，s)，3.40(4H，t，J＝6.4Hz)，3.60(2H，s)，5.10(2H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27-7.41(5H，m)，7.47-7.49(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，10.11(1H，s)，11.59(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 488[M+H]⁺、486[M-H]^-

实施例2-10

5-(苄氧基)-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用参考例3-1-(2)中所得化合物和N-(2-甲氧基乙基)乙基-N-甲基胺，进行与实施例2-1同样的操作，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：2.14(3H，s)，3.22(3H，s)，3.32(2H，s)，3.43-3.45(4H，m)，5.10(2H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.23-7.41(8H，m)，7.47-7.49(2H，m)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz)，10.12(1H，s)，11.59(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 444[M+H]⁺、442[M-H]^-

实施例2-11

5-(苄氧基)-N-[4-(1-吗啉代基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用参考例3-2中所得化合物和吗啉，进行与实施例2-1同样的操作，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.28(3H，t，J＝6.8Hz)，2.24-2.29(2H，m)，2.34-2.42(2H，m)，3.31(1H，q，J＝6.8Hz)，3.54(4H，t，J＝4.8Hz)，5.10(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.21-7.33(5H，m)，7.35-7.39(3H，m)，7.45-7.47(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，10.10(1H，s)，11.57(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 456[M+H]⁺、454[M-H]^-

实施例2-12

5-(苄氧基)-N-[5-(吗啉代基甲基)-2-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

使用参考例3-3-(5)中所得化合物和吗啉，进行与实施例2-1同样的操作，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：2.34-2.44(4H，m)，3，46(2H，s)，3.57(4H，t，J＝4.8Hz)，5.10(2H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.17(1H，d，J＝2.0Hz)，7.28-7.39(4H，m)，7.44-7.49(3H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.17(2H，d，J＝8.4Hz)，8.27(2H，d，J＝2.0Hz)，10.72(1H，s)，11.61(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 443[M+H]⁺、441[M-H]^-

实施例2-13

5-(苄氧基)-N-[6-(吗啉代基甲基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成

在-78℃下向200mg参考例3-4中所得化合物的6.0ml THF溶液中加入1.7ml 1.0M氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸水溶液和饱和罗谢尔盐水溶液，中止反应，然后在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，调节至pH＝9，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机层，然后通过与实施例2-1同样的反应处理残余物，得到12mg为黄色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：2.40(4H，t，J＝4.4Hz)，3，55(2H，s)，3.58(4H，t，J＝4.4Hz)，5.10(2H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29-7.48(8H，m)，8.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.84(1H，d，J＝2.8Hz)，10.31(1H，s)，11.63(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 443[M+H]⁺、441[M-H]^-

产业实用性

本发明的式[I]所示的化合物具有MCH-1R拮抗作用，可作为例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病；例如心绞痛、急性·缺血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；例如贪食症、情感障碍、抑郁症、不安、癫痫、谵妄、痴呆、统合失调症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病；例如不孕症、早产、性机能障碍等生殖系统疾病；以及消化道疾病；呼吸器官疾病；癌症或皮肤色素沉着等的预防药或治疗药。

Claims

1.式[I]所示的2-芳基甲酰胺-含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐：

式中，

R¹和R²相同或不同，表示选自下述的取代基：

1)根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷基、

2)根据情况可被R⁶取代的C_3-8环烷基、以及

3)根据情况可被R⁶取代的3～8元杂环烷基，

或者R¹与R¹所相邻的氮原子和Y₁一起形成根据情况可被R⁶取代的5～6元脂族含氮杂环基；

R^3a和R^3b相同或不同，表示氢原子或根据情况可被R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵表示选自：氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、根据情况可被氟原子或羟基取代的C_1-6烷基、一C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、根据情况可被氟原子取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C_1-6烷基氨基甲酰基、二C_1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基(C_1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C_1-6烷基氨磺酰基、二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、(一C_1-6烷基氨磺酰基)氨基、(二C_1-6烷基氨磺酰基)氨基、一C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基和C_1-6烷基亚硫酰基的取代基；

R⁶表示R⁵或氧代基；

X表示-N-或-C(R^3C)-，R^3C与R^3a相同含义；

或者Y₁与Y₁所相邻的氮原子和R¹一起可形成根据情况被R⁶取代的5～6元脂族含氮杂环基；

Ar₁是二价基团，表示根据情况可被R⁵取代的单环性芳族碳环基或根据情况可被R⁵取代的单环性芳族杂环基；

Ar₂表示根据情况可被R⁵取代的5～6元芳族碳环基或可根据情况被R⁵取代的5～6元芳族杂环基。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²相同或不同，选自：甲基、乙基、异丙基、二甲基氨基乙基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²一起与它们所结合的氮原子一起形成的脂族含氮杂环基选自：吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3-氟-1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷-1-基、3，3-二氟-1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基和4-甲氧基-1-哌啶基。

4.权利要求1～3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b相同或不同，为氢原子、甲基或乙基。

5.权利要求1～4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为氢原子或甲基。

6.权利要求1～5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-N-。

7.权利要求1～5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-CH-。

8.权利要求1～7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₁为-CH₂-、-O-CH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-。

9.权利要求1～8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₂为-CH₂-O-。

10.权利要求1～9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar₁选自：

式中，R⁵与权利要求1中的含义相同。

11.权利要求1～10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar₂选自：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-二氟甲基-3-吡啶基、5-二氟甲基-2-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、6-二氟甲氧基-3-吡啶基、5-二氟甲氧基-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、4-甲基硫烷基-2-吡啶基、2-嘧啶基、吡嗪基和3-哒嗪基。

12.权利要求1～10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar₂选自：苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、2-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基和3-三氟甲基吡啶-6-基。

13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式[I]所示化合物选自：

(1)5-(苄氧基)-N-[4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(2)5-(苄氧基)-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(4)5-(苄氧基)-N-13-甲氧基-4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(7)5-(苄氧基)-N-[4-(哌啶子基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(8)5-(苄氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺、

(9)5-(苄氧基)-N-(4-{[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、和

(10)5-(苄氧基)-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。

14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式[I]所示的化合物为5-(苄氧基)-N-[4-(吗啉代基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。

15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式[I]所示的化合物为5-[(5-氯-2-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。

16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式[I]所示的化合物为5-(苄氧基)-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。

17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式[I]所示的化合物为5-(苄氧基)-N-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。

18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式[I]所示的化合物为5-(苄氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。

19.式[I]所示化合物的制备方法，该方法包含以下步骤：

1)将式[II]所示的化合物：

式中，AR_2P表示Ar₂或具有保护基团的Ar₂，R^3b、R⁴、X和Y₂与权利要求1中的含义相同

和式[III]所示的化合物缩合：

式中，R^1P表示R¹或具有保护基团的R¹，R^2P表示R²或具有保护基团的R²，Ar_1P表示Ar₁或具有保护基团的Ar₁，R^3a和Y₁与权利要求1中的含义相同，

制成式[I-P]所示的化合物的步骤：

式中，R^1P、R^2P、Ar_1P、Ar_2P、R^3a、R^3b、R⁴、X、Y₁和Y₂与前述相同；

2)式[I-P]所示的化合物具有保护基团时，将该保护基团脱保护的步骤。

20.黑色素凝集激素受体拮抗剂，该黑色素凝集激素受体拮抗剂以权利要求1～18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

21.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1～18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及医药上可接受的载体。

22.以权利要求1～18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的下述疾病的预防药或治疗药：以肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎和肝硬化为代表的代谢系统疾病；以心绞痛、急性·缺血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常为代表的循环系统疾病；以贪食症、情感障碍、抑郁症、不安、癫痫、谵妄、痴呆、统合失调症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症和酒精依赖症为代表的中枢和末梢神经系统疾病；以不孕症、早产和性机能障碍为代表的生殖系统疾病；消化道疾病；呼吸器官疾病；癌症或皮肤色素沉着。

23.权利要求22的预防药或治疗药，该药物是肥胖症的预防药或治疗药。