CN1835950A - 咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式[I]表示的咪唑并吡啶衍生物[式中，R1和R2相同或不同，表示C1－6烷基等，R3和R4表示氢原子、甲基等，W表示单环或双环的3～8元芳香族或脂肪族杂环等，Ar表示可以具有取代基的芳香族杂环等。]。该化合物作为黑色素凝集激素受体拮抗剂发挥作用，作为中枢性疾病、循环系统疾病、代谢性疾病用的药物有用。

Description

咪唑并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及医药领域中有用的咪唑并吡啶衍生物。该化合物作为黑色素凝集激素受体拮抗物质发挥作用，作为各种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、生殖系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病等的预防剂或治疗剂有用。
背景技术
黑色素凝集激素(Melanin Concentrating Hormone，以下称为“MCH”)是1983年由川内等从鲑的下垂体首次分离出的环状肽激素/神经肽。[Nature，305卷，321页(1983年)]。已知在鱼类中，与黑色素细胞刺激激素功能性拮抗，引起黑色素细胞内的黑色素颗粒凝集，参与体色改变。[International Review of Cytology，126卷，1页(1991年)；Trends in Endocrinology and Metabolism，5卷，120页(1994年)]。另外，在哺乳动物中，含有MCH的神经元的细胞体局部存在于丘脑下部外侧区和未定带(不确带)，其神经纤维投射于脑内非常宽的范围[The Journal of Comparative Neurology，319卷，218页(1992年)]，认为MCH在生物体内发挥各种中枢机能。
丘脑下部外测区自古以来作为摄食中枢是已知的，而且近年来提示MCH参与能量恒常性控制的分子生物学、药理学发现也积累了很多。即，有报道称在遗传性肥胖模型动物ob/ob小鼠、db/db小鼠、Ay/a小鼠、Zucker fatty大鼠或断食的小鼠脑内，MCH前体的mRNA的表达亢进[Nature，380卷，243页(1996年)；Diabetes，47卷，294页(1998年)；Biochemical and Biophysical Research Communications，268卷，88页(2000年)；Molecular Brain Research，92卷，43页(2001年)]。
在大鼠的脑室内急性给予MCH，可观察到摄食亢进[Nature，380卷，243页(1996年)]，慢性给予则随着过度饮食呈现出肥胖[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，99卷，3240页(2002年)]。而且，在缺失MCH前体基因的小鼠中，与野生型小鼠相比，可见摄食量降低或单位体重的氧消耗量上升，可观察到体脂肪减少引起的低体重[Nature，396卷，670页(1998年)]。
相反，过剩表达MCH前体的转基因小鼠呈现出伴有过度饮食的肥胖和胰岛素抗性[The Journal of Clinical Investigation，107卷，379页(2001年)]。其结果提示MCH是形成肥胖的重要因子，同时也参与以肥胖为危险因子的代谢异常疾病或呼吸系统疾病。此外，已知MCH与焦虑引起作用、癫痫、记忆·学习、利尿作用、钠·钾的排泄作用、催产素分泌作用和生殖·性机能等有关[Peptides，17卷，171页(1996年)；Peptides，18卷，1095页(1997年)；Peptides，15卷，757页(1994年)；Journal of Neuroendocrinology，8卷，57页(1996年)；Critical Reviews in Neurobiology，8卷，221页(1994年)]。
MCH主要通过中枢神经系统中存在的MCH受体产生多种药理作用。作为MCH的受体，已知1型受体(MCH-1R、SLC-1)和2型受体(MCH-2R、SLT)至少2种受体[Nature，400卷，261页(1999年)；Nature，400卷，265页(1999年)；Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，261卷，622页(1999年)；Nature Cell Biology，1卷，267页(1999年)；FEBS Letters，457卷，522页(1999年)；Biochemical and Biophysical Research Communications，283卷，1013页(2001年)；The Journal of Biological Chemistry，276卷，20125页(2001年)；Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America，98卷，7564页(2001年)；Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America，98卷，7576页(2001年)；The Journal of Biological Chemistry，276卷，34664页(2001年)；Molecular Pharmacology，60卷，632页(2001年)]。
其中，在啮齿类可观察到的药理作用，主要通过MCH-1R引起[Cenomics，79卷，785页(2002年)]。已知MCH-1R的基因缺失小鼠即使慢性给予MCH也不能观察到过度饮食和肥胖，因此MCH对能量代谢的控制是通过MCH-1R引起的。而且，已知MCH-1R的缺失会使小鼠的活动量亢进[Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，99卷，3240页(2002年)]，也强烈提示其参与伴有行动异常的中枢性疾病，例如意志性缺陷·多动性障碍、整合失调症抑郁等[Molecular Medicine Today，6卷43页(2000年)；Trends in Neuroscience，24卷，527页(2001年)]。
另外，有报道称寻常性白斑患者的血清中存在对MCH-1R的自家抗体[The Journal of Clinical Investgation，109卷，923页(2002年)]。而且，已报道了某种癌细胞中MCH-1R的表达，另外，从MCH和MCH-1R的机体内表达部位来看，也提示参与癌、睡眠·觉醒、药物依赖性、消化道疾病[Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，289卷，44页(2001年)；Neuroendocrinology，61卷，348页(1995年)；Endocrinology，137卷，561页(1996年)；The Jounal of Comparative Neurology，435卷，26页(2001年)]。
MCH的机能通过MCH与MCH受体结合表达。因此，如果阻碍MCH的受体结合，则可以阻止MCH的作用表达。结果，拮抗MCH的受体结合的物质，作为MCH参与的各种疾病，例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病，心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病，过食症、情绪障碍、抑郁、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、整合失调症、意志性缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐性、麻药依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病，不孕症、早产、性功能障碍等生殖系统疾病，其它消化道疾病、呼吸系统疾病、癌或皮肤色素沉着等的预防剂或治疗剂有用。
作为与本发明的化合物类似的化合物，例如特表平10-500960号中公开了以下化合物。
Figure A20048002340000101
该化合物具有5HT1D-拮抗剂活性，包括吲哚骨架、二氢吲哚骨架等，但不包含咪唑并吡啶骨架，另外，作用机理和用途与本发明的化合物不同。
另一方面，作为以前公知的黑色素凝集激素受体拮抗剂，在例如国际公报WO01/21577号说明书、国际公报WO01/82925号说明书等中有记载。特别是在WO01/82925号中，作为黑色素凝集激素受体拮抗剂，公开了下式的化合物。
在该对比文件中，作为Ar，没有咪唑并吡啶环的例子，另外，对于咪唑并吡啶环的特定部位采取特定取代基的化合物及其制备方法也没有具体公开，因此即使本领域技术人员看到WO01/82925号说明书，就本发明的咪唑并吡啶衍生物作为黑色素凝集激素受体拮抗剂具有优良作用这一点来说，也不能容易地实现。
专利文献1：WO01/21577号
专利文献2：WO01/82925号
本发明的目的在于提供一种对MCH与MCH-1R结合具有拮抗作用的哌啶衍生物，同时提供与MCH-1R相关连的疾病，即循环系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、生殖系统疾病、呼吸系统疾病、消化道疾病等的预防剂或治疗剂。
发明公开
本发明人等为了开发阻碍MCH与MCH-1R结合的化合物，进行了悉心研究，以咪唑并吡啶骨架的2位、3位和6位具有特定取代基为特征的咪唑并吡啶衍生物是文献未记载的新型物质，另外，发现该化合物作为MCH-1R拮抗剂有效，基于这些发现完成了本发明。
也就是说，本发明涉及：
(1)通式[I]表示的咪唑并吡啶衍生物或其可药用盐。
Figure A20048002340000121
[式中，R1和R2相同或不同，表示由以下选择的取代基，
1)氢原子、
2)卤素原子、
3)C1-6烷基、
4)C3-8环烷基-C0-4烷基、
5)C1-6烷基氨基、
6)二C1-6烷基氨基、
7)C1-6烷基羰基氨基、
8)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、以及
9)3～8元杂环烷基-C0-4烷基，
其中，C1-6烷基部分可以被R5取代，环烷基或杂环烷基部分可以被R6取代，且R1和R2不同时为氢原子，
或者，R1和R2连在一起，形成-(CH2)m-，m表示3～6的整数，其中构成亚甲基的1个或2个氢原子也可以被R6取代，
R3表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R4表示氢原子或C1-6烷基，
R5表示选自卤素原子、氰基、羟基、氨基、可以被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、可以被氟原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰氧基、单C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和吡啶酮基的取代基，
R6表示R5或酮基，
W表示
1)化学键(单键)
2)单环或双环的3～8元芳香族或脂肪族杂环基团
3)单环或双环的3～8元芳香族或脂肪族碳环基团
4)主链中的碳原子可以被氧原子取代的碳原子数2～4的亚烷基，或者
5)主链中的碳原子可以被氧原子取代的碳原子数2～4的亚烯基，
且上述2)至5)的各取代基可以被R5取代，
Ar是可以被R7取代的芳香族碳环基团或芳香族杂环基团，该芳香族碳环基团或芳香族杂环基团表示由以下选择的取代基，
1)苯基、
2)萘基、
3)吡啶基、
4)嘧啶基、
5)哒嗪基、
6)吡嗪基、
7)吡唑基、
8)吡咯基、
9)咪唑基、
10)三唑基、
11)噁唑基、
12)异噁唑基、
13)噁二唑基、
14)噻唑基、
15)异噻唑基、
16)噻二唑基、以及
17)四唑基，
R7与R5含义相同。]
而且，本发明还涉及，
(2)通式[I-1]表示的咪唑并吡啶衍生物或其可药用盐，
Figure A20048002340000141
[式中，R1a和R2a相同或不同，表示由以下选择的取代基，
1)氢原子、
2)卤素原子、
3)C1-6烷基、
4)C3-8环烷基-C0-4烷基、
5)C1-6烷基氨基、
6)二C1-6烷基氨基、
7)C1-6烷基羰基氨基、
8)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、以及
9)3～8元杂环烷基，
其中，C1-6烷基部分可以被R5a取代，环烷基或杂环烷基部分可以被R6取代，且R1a和R2a不同时为氢原子，
或者，R1a和R2a连在一起，形成-(CH2)m-，m表示3～6的整数，其中构成亚甲基的1个或2个氢原子也可以被R6取代，
R5a表示选自卤素原子、氰基、羟基、可以被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、可以被氟原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰氧基、单C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和吡啶酮基的取代基，
R3、R4、R6、W及Ar与(1)记载的含义相同]
(3)通式[I]表示的化合物的制备方法，包括：
1)将通式[II]表示的化合物与通式[III]表示的化合物酰胺化的步骤，
Figure A20048002340000151
[式中，Ar和W与上述相同。]
Figure A20048002340000152
[式中，R1、R2和R3与上述相同。]
2)R4不为氢原子的场合，将上述步骤得到的化合物与通式[IV]表示的化合物缩合的步骤，
R4-X1                 [IV]
[式中，X1表示离去基团，R4与上述相同。]
(4)一种黑色素凝集激素受体拮抗剂，以(1)或(2)记载的化合物作为有效成分，
(5)一种药物组合物，含有(1)或(2)记载的化合物或其可药用盐，以及可药用载体，
(6)肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝、肝炎和肝硬化代表的代谢系统疾病；心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常代表的循环系统疾病；过食症、情绪障碍、抑郁、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、整合失调症、意志性缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐性、麻药依赖症和酒精依赖症代表的中枢和末梢神经系统疾病；不孕症、早产和性功能障碍代表的生殖系统疾病；消化道疾病；呼吸系统疾病；癌或皮肤色素沉着的预防剂或治疗剂，以(1)或(2)记载的化合物作为有效成分。
以下，对本说明书中记载的符号和用语进行说明。
作为“卤素原子”，可以例举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为“C1-6烷基”，是指碳原子数1～6的烷基，即碳原子数1～6的直链状或碳原子数3～6的支链状烷基，具体例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
作为“C3-6环烷基”，可以例举碳原子数3～6的环烷基，具体例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“酮基”是指与有机化合物中的碳原子一起形成羰基的基团，例如R5的场合，是指2个R5及其结合的碳原子形成羰基的场合。
“可以被氟原子取代的C1-6烷基”包括C1-6烷基或C1-6烷基的部分或全部氢原子被氟原子取代的C1-6烷基，作为后者的被氟原子取代的C1-6烷基，具体例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，2-二氟乙基等。
“可以被羟基取代的C1-6烷基”包括C1-6烷基或C1-6烷基的部分氢原子被羟基取代的C1-6烷基，作为后者的被羟基取代的C1-6烷基，具体例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等。
“可以被氟原子取代的C1-6烷氧基”包括C1-6烷基或氟原子取代的C1-6烷基与氧原子结合得到的基团，具体而言，作为C1-6烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等，另外，作为氟原子取代的C1-6烷氧基，可以例举氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“单C1-6烷基氨基”是氨基的1个氢原子取代成C1-6烷基得到的基团，具体例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
“二C1-6烷基氨基”是氨基的2个氢原子取代成C1-6烷基得到的基团，具体例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二正丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等。
“C1-6烷氧基C1-6烷基”是C1-6烷基的1个氢原子取代成C1-6烷氧基得到的基团，具体例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。
“C1-6烷氧基羰基”是C1-6烷氧基与羰基结合得到的基团，具体例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。
“(C1-6烷氧基羰基)氨基”是C1-6烷氧基羰基与氨基结合得到的基团，具体例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基等。
“(C1-6烷氧基羰基)C1-6烷基氨基”是C1-6烷氧基羰基取代单C1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子结合而成的基团，具体例如(甲氧基羰基)甲基氨基、(乙氧基羰基)甲基氨基、(正丙氧基羰基)甲基氨基等。
“C1-6烷基羰基”是C1-6烷基与羰基结合得到的基团，具体例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
“C1-6烷基羰氧基”是C1-6烷基羰基与氧原子结合得到的基团，具体例如乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基等。
“C1-6烷基羰基氨基”是氨基的一个氢原子取代成C1-6烷基羰基得到的基团，具体例如乙酰氨基、丙酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基等。
“(C1-6烷基羰基)C1-6烷基氨基”是单C1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子取代成C1-6烷基羰基得到的基团，例如(甲基羰基)甲基氨基、(乙基羰基)甲基氨基、(正丙基羰基)甲基氨基等。
“单C1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基的1个氢原子取代成C1-6烷基得到的基团，具体例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基的2个氢原子取代成C1-6烷基得到的基团，具体例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二正丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
“单C1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基的1个氢原子取代成C1-6烷基氨基甲酰基得到的基团，具体例如甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、异丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲酰基氨基、仲丁基氨基甲酰基氨基、叔丁基氨基甲酰基氨基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基的1个氢原子取代成二C1-6烷基氨基甲酰基得到的基团，具体例如二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、二正丙基氨基甲酰基氨基、二异丙基氨基甲酰基氨基、二正丁基氨基甲酰基氨基、二仲丁基氨基甲酰基氨基、二叔丁基氨基甲酰基氨基等。
“(单C1-6烷基氨基甲酰基)C1-6烷基氨基”是单C1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子取代成单C1-6烷基氨基甲酰基得到的基团，具体例如(单甲基氨基甲酰基)甲基氨基、(单乙基氨基甲酰基)甲基氨基、(单正丙基氨基甲酰基)甲基氨基等。
“(二C1-6烷基氨基甲酰基)C1-6烷基氨基”是单C1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子取代成二C1-6烷基氨基甲酰基得到的基团，具体例如(二甲基氨基甲酰基)甲基氨基、(二乙基氨基甲酰基)甲基氨基、(二正丙基氨基甲酰基)甲基氨基等。
“单C1-6烷基氨基甲酰氧基”是C1-6烷基氨基甲酰基与氧原子结合得到的基团，具体例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、正丙基氨基甲酰氧基、异丙基氨基甲酰氧基、正丁基氨基甲酰氧基、仲丁基氨基甲酰氧基、叔丁基氨基甲酰氧基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰氧基”是二C1-6烷基氨基甲酰基与氧原子结合得到的基团，具体例如二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基、乙基甲基氨基甲酰氧基、二正丙基氨基甲酰氧基、甲基丙基氨基甲酰氧基、二异丙基氨基甲酰氧基等。
“C1-6烷基磺酰基”是C1-6烷基与磺酰基结合得到的基团，具体例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
“C1-6烷基磺酰基氨基”是氨基的1个氢原子取代成C1-6烷基磺酰基得到的基团，具体例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基等。
“C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“C1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子取代成C1-6烷基磺酰基得到的基团，具体例如甲基磺酰基(甲基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基、正丙基磺酰基(甲基)氨基等。
“单C1-6烷基氨磺酰基”是C1-6烷基与氨磺酰基结合得到的基团，具体例如单甲基氨磺酰基、单乙基氨磺酰基、单正丙基氨磺酰基、单异丙基氨磺酰基、单正丁基氨磺酰基、单仲丁基氨磺酰基、单叔丁基氨磺酰基等。
“二C1-6烷基氨磺酰基”是二C1-6烷基与氨磺酰基结合得到的基团，具体例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二正丙基氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基、二正丁基氨磺酰基、二仲丁基氨磺酰基、二叔丁基氨磺酰基等。
“(单C1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基的1个氢原子取代成单C1-6烷基氨磺酰基得到的基团，具体例如(单甲基氨磺酰基)氨基、(单乙基氨磺酰基)氨基、(单正丙基氨磺酰基)氨基、(单异丙基氨磺酰基)氨基、(单正丁基氨磺酰基)氨基、(单仲丁基氨磺酰基)氨基、(叔丁基氨磺酰基)氨基等。
“(二C1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基的1个氢原子取代成二C1-6烷基氨磺酰基得到的基团，具体例如(二甲基氨磺酰基)氨基、(二乙基氨磺酰基)氨基、(乙基甲基氨磺酰基)氨基、(二正丙基氨磺酰基)氨基、(甲基丙基氨磺酰基)氨基、(二异丙基氨磺酰基)氨基等。
“单C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“单C1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子取代成单C1-6烷基氨磺酰基得到的基团，具体例如单甲基氨磺酰基(甲基)氨基、单乙基氨磺酰基(甲基)氨基、单正丙基氨磺酰基(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“单C1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子取代成二C1-6烷基氨磺酰基得到的基团，具体例如二甲基氨磺酰基(甲基)氨基、二乙基氨磺酰基(甲基)氨基、二正丙基氨磺酰基(甲基)氨基等。
作为“3～8元杂环烷基”，可以例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、1-硫杂-4-偶氮环己基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基等。
作为通式[I]表示的咪唑并吡啶衍生物的“可药用盐”，是指允许作为药物的惯用的盐，可以例举氨基的酸加成盐或含氮杂环的酸加成盐，或者带有羧基时该羧基的碱加成盐。
作为该酸加成盐，可以例举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐，马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐、三氟醋酸盐等有机酸盐，甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
另外，作为该碱加成盐，可以例举钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐，三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苯甲基乙二胺盐等有机胺盐等。
以下，为了更具体地公开本发明的咪唑并吡啶衍生物，对于式[I]中使用的各种符号，给出具体实例进行详细说明。另外，咪唑并吡啶骨架的位置序号如下所示。
Figure A20048002340000201
通式[I]表示的化合物
在通式[I]表示的化合物中，作为R1和R2，相同或不同，表示由以下选择的取代基，
1)氢原子、
2)卤素原子、
3)C1-6烷基、
4)C3-8环烷基-C0-4烷基、
5)C1-6烷基氨基、
6)二C1-6烷基氨基、
7)C1-6烷基羰基氨基、
8)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、以及
9)3～8元杂环烷基-C0-4烷基，
其中，C1-6烷基部分可以被R5取代，环烷基或杂环烷基部分可以被R6取代。且R1和R2不同时为氢原子。
或者，R1和R2连在一起，形成-(CH2)m-，m表示3～6的整数，亚甲基中的1个或2个氢原子也可以被R6取代。
另外，在通式[I-1]中，作为R1a和R2a，相同或不同，表示由以下选择的取代基，
1)氢原子、
2)卤素原子、
3)C1-6烷基、
4)C3-8环烷基-C0-4烷基、
5)C1-6烷基氨基、
6)二C1-6烷基氨基、
7)C1-6烷基羰基氨基、
8)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、以及
9)3～8元杂环烷基，
其中，C1-6烷基部分可以被R5a取代，环烷基或杂环烷基部分可以被R6取代。且R1a和2a不同时为氢原子。
或者，R1a和R2a连在一起，形成-(CH2)m-，m表示3～6的整数，其中构成亚甲基的1个或2个氢原子也可以被R6取代。
作为R5，可以例举卤素原子、氰基、羟基、氨基、可以被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、可以被氟原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰氧基、单C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、吡啶酮基等。
另外，作为R5a，可以例举卤素原子、氰基、羟基、可以被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、可以被氟原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰氧基、单C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、吡啶酮基等。
作为R1或R1a可以取代的R5或R5a，优选推荐羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
另外，作为R6，可以例举R5或酮基，优选推荐羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、酮基等。
在R1、R2、R1a或R2a中，作为3～8元杂环烷基-C0-4烷基或3～8元杂环烷基的杂环烷基部分，可以例举四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基。
作为R1(或R1a)，优选C1-6烷基、C3-8环烷基-C0-4烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基等，其中，烷基部分的任意氢原子可以被R5(或R5a)取代，另外，环烷基部分的任意氢原子可以被R6取代，作为具体的R1(或R1a)，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-甲基-1-羟乙基、环丙基、N-甲基乙酰氨基甲基、2-乙氧基羰基-2-丙基、1H-吡啶-2-酮基甲基、吡咯烷酮-2-酮基甲基、N-甲基-甲磺酰基氨基甲基等，更优选推荐甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-甲基-1-羟乙基、环丙基等。
作为R2(或R2a)，优选氢原子、可以被R5(或R5a)取代的C1- 6烷基、可以被R6取代的C3-6环烷基，具体例如氢原子、甲基、乙基、羟甲基、1-羟乙基、环丙基、甲氧基甲基、氰基甲基等，更优选推荐氢原子、甲基、羟甲基等。
另外，作为R1和R2(或R1a和R2a)连在一起形成的-(CH2)m-，可以例举下述基团。
Figure A20048002340000231
作为R3，可以例举氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，例如氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，优选推荐氢原子、甲基、甲氧基等。
作为R4，表示氢原子或C1-6烷基，具体例如氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，优选推荐氢原子、甲基等。
作为W，可以例举
1)化学键(单键)
2)单环或双环的3～8元芳香族或脂肪族杂环基团
3)单环或双环的3～8元芳香族或脂肪族碳环基团
4)主链中的碳原子可以被氧原子取代的碳原子数2～4的亚烷基，或者
5)主链中的碳原子可以被氧原子取代的碳原子数2～4的亚烯基，等
且上述2)至5)的各取代基可以被R5取代。
作为具体的W，除化学键以外，还可以例举，
1)吡咯二基、哒嗪二基、1，2，4-三嗪二基、噁唑二基、异噁唑二基、1，2，4-噁二唑二基、1，3，4-噁二唑二基、1，2，4-三唑二基、1，2，3-三唑二基、吡唑二基、5-甲基吡唑二基、1-甲基吡唑二基、四唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、噻二唑二基、咪唑二基、吲哚二基、苯并咪唑二基、苯并噁唑二基、苯并异噁唑二基、苯并噻唑二基、苯并异噻唑二基、吲唑啉二基、プリニン二基、喹啉二基、异喹啉二基、酞嗪二基、萘啶二基、喹喔啉二基、喹唑啉二基、噌啉二基、喋啶二基、环乙亚胺二基、吡咯烷二基、哌嗪二基、哌嗪-2-酮-二基、哌啶二基等，
2)吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、1，4-哌啶二基、1，2，4-三唑-1，3-二基等，
3)1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、2-氟-1，4-亚苯基、2，6-萘二基、1，4-亚环己基、1，2-亚环己基、1，2-亚环丙基、1，3-亚环丁基、1，3-亚环戊基等，
4)1，2-二亚甲基(-CH2CH2-)、1，3-三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、1-甲基-1，2-二亚甲基[-CH2CH(CH3)-]、氧亚甲基(-O-CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
作为W，优选1，2-二亚甲基、1，4-亚苯基、2-氟-1，4-亚苯基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、1，4-哌啶二基、1，2，4-三唑-1，3-二基、1，4-亚环己基、氧亚甲基等，更优选推荐1，2-二亚甲基、1，4-亚苯基、2-氟-1，4-亚苯基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、1，2，4-三唑-1，3-二基、1，4-亚环己基等。
作为Ar，是芳香族碳环基团或芳香族杂环基团，该芳香族碳环基团或芳香族杂环基团可以被R7取代，该芳香族碳环基团或芳香族杂环基团由以下选择，
1)苯基、
2)萘基、
3)吡啶基、
4)嘧啶基、
5)哒嗪基、
6)吡嗪基、
7)吡唑基、
8)吡咯基、
9)咪唑基、
10)三唑基、
11)噁唑基、
12)异噁唑基、
13)噁二唑基、
14)噻唑基、
15)异噻唑基、
16)噻二唑基、以及
17)四唑基，
R7与R5含义相同。
作为R7，具体例如氯基、氟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基等。
作为具体的Ar，可以例举苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟苯基甲基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、萘基、吡啶基、3-三氟甲基吡啶-6-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-氟吡啶-5-基、3-氟吡啶-6-基、3-氯吡啶-6-基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲氧基吡啶-6-基、2-二氟甲氧基吡啶-5-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、3-三氟甲基-6-吡啶基、3-哒嗪基、吡咯-1-基、2-咪唑基、1-咪唑基、三唑基、3-异噁唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、2-噻唑基、噻二唑基、四唑基、2-甲基吡啶-5-基、3-甲基吡啶-6-基、2-二氟甲基吡啶-5-基、3-二氟甲基吡啶-6-基、2-三氟甲氧基吡啶-5-基、3-三氟甲氧基吡啶-6-基等。
作为Ar，优选吡咯-1-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、吡啶-2-基、3-甲基吡啶-6-基、2-二氟甲基吡啶-5-基、3-二氟甲基吡啶-6-基、2-氟吡啶-5-基、3-氟吡啶-6-基、3-氯吡啶-6-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-6-基、3-甲氧基吡啶-6-基、2-二氟甲氧基吡啶-5-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、3-三氟甲基吡啶-6-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基等，
更优选推荐3-二氟甲氧基吡啶-6-基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、吡啶-2-基、2-氟吡啶-5-基、3-氟吡啶-6-基、3-氯吡啶-6-基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲氧基吡啶-6-基、3-三氟甲基吡啶-6-基、2-三氟甲基吡啶-5-基等。
作为通式[I]表示的化合物，具体可以例举以下表1～3的化合物。
表1
表2
Figure A20048002340000281
表3
Figure A20048002340000291
通式[I]表示的化合物中，特别推荐通式[I-1]表示的化合物，
Figure A20048002340000292
[式中，R1a、R2a、R3、R4、W和Ar与上述相同。]
其中，推荐N-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺、N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-吡啶基)苯甲酰胺、N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺等。
通式[I]表示的化合物的制备方法
通式[I]表示的化合物例如可以通过将以下制备方法适当组合制备。
制备方法1
反应式1
Figure A20048002340000301
[式中，X1表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子，对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基，甲磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等烷磺酰氧基这些离去基团，R1、R2、R3、R4、W和Ar与上述相同。]
该方法包括下述步骤，
步骤1-1：通过在溶剂中，使通式[II]表示的化合物与通式[III]表示的化合物酰胺化，得到通式[I’]表示的化合物的步骤，以及
步骤1-2：根据需要使通式[I’]表示的化合物与通式[IV]表示的化合物缩合，得到通式[I]表示的化合物的步骤。
步骤1-1：酰胺化缩合反应可以通过肽合成法中采用的以往公知的酰胺化方法，例如“肽合成的基础与实验”(泉屋信夫等，丸善株式会社，1983年)中记载的方法进行。
该反应通常在惰性溶剂中进行，可以例举二氯甲烷、氯仿等卤代烃；乙醚、四氢呋喃(以下称为“THF”)、1，4-二氧六环(以下称为“二氧六环”)等醚；乙腈、二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、二甲基亚砜(以下称为“DMSO”)、吡啶等或其混和溶剂等。
另外，酰胺化反应优选在缩合剂存在下进行，作为缩合剂，可以例举N，N’-二环己基碳化二亚胺、2-氯-1，3-二甲基-2-咪唑鎓氯化物、N，N’-二异丙基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(以下称为“WSC·HCl”)、苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、二苯基磷酰胺、1，1’-羰基二咪唑、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基ウロニウム六氟磷酸盐(以下称为“HATU”)等。
作为缩合剂的用量，通常相对于通式[II]表示的化合物1摩尔可以例举1摩尔至过量摩尔，优选推荐1摩尔～1.5摩尔。
反应温度通常可以例举-50℃～100℃，优选推荐-20℃～50℃。
反应时间通常可以例举30分钟～7天，优选推荐1小时～24小时。
代替通式[II]表示的羧酸，使该羧酸的反应性衍生物与通式[III]表示的化合物反应，也可以制备通式[I]表示的化合物。
作为通式[II]表示的羧酸的反应性衍生物，可以使用例如酰卤化物、混和酸酐、活性酯、活性酰胺等。这些反应性衍生物可以参照上述“肽合成的基础和实验”(泉屋信夫等，丸善株式会社，1983年)容易地进行制备。
通式[II]表示的化合物的酰卤化物可以按照以往公知的方法，使通式[II]表示的化合物与卤化剂反应得到。作为卤化剂，可以例举亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷、三溴化磷、草酰氯、光气等。
通式[II]表示的化合物的混和酸酐可以按照以往公知的方法，例如在三乙胺等胺的存在下，使通式[II]表示的化合物与氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等氯甲酸烷基酯；新戊酰氯等脂肪族酰氯等反应得到。
通式[II]表示的化合物的活性酯可以按照以往公知的方法，在例如N，N’-二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺等缩合剂的存在下，使通式[II]表示的化合物与例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑(以下称为“HOBt”)等N-羟基化合物；4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚等苯酚化合物等反应得到。
通式[II]表示的化合物的活性酰胺可以按照以往公知的方法，使通式[II]表示的化合物与例如1当量的1，1’-羰基二咪唑或1，1’-羰基二(2-甲基咪唑)等反应得到。
作为通式[II]表示的化合物的反应性衍生物的用量，通常相对于通式[III]表示的化合物1摩尔可以例举0.5摩尔至过量摩尔，优选推荐1摩尔～1.5摩尔。
酰胺化反应在没有碱存在的条件下可以进行，但是为了使反应顺利进行，优选在碱存在的条件下进行。
特别是在使用酰卤化物、混和酸酐的反应中，可以使用例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱等。
作为碱的用量，通常相对于通式[III]表示的化合物1摩尔可以例举1摩尔至过量摩尔，优选推荐1摩尔～4摩尔，另外该碱为液体的场合，也可以使用该碱作为溶剂兼碱。
另外，在使用上述任一反应性衍生物的反应中，作为用于促进反应的催化剂，可以使用二甲氨基吡啶等碱性催化剂。作为该催化剂的用量，相对于反应性衍生物1摩尔可以例举0.1摩尔～5摩尔，优选推荐0.1摩尔～0.5摩尔。
作为使用反应性衍生物时的反应温度，通常可以例举-50℃～100℃，优选推荐-20℃～50℃。
作为使用反应性衍生物时的反应时间，通常可以例举5分钟～7天，优选推荐30分钟～24小时。
步骤1-2：R4为氢原子以外的场合，可以通过在溶剂中，在碱存在下，使通式[I’]表示的化合物与通式[IV]表示的化合物反应，得到通式[I]表示的化合物。具体而言，在溶剂中，在冰冷条件下，将通式[I’]表示的化合物和碱搅拌10～60分钟后，在得到的反应液中加入通式[IV]表示的化合物反应1～20小时。
作为溶剂，可以例举乙醚、THF、二氧六环等醚；DMF、DMSO等。
作为碱，可以例举氢化钠、氢化钾等，另外，作为通式[IV]表示的化合物，可以例举碘代甲烷、碘代乙烷、对甲苯磺酸甲酯等。
另外，通式[II]表示的化合物，除可以使用市场中能够利用的试剂外，也可以按照Synlett，6卷，829页(2000年)；Journal of MedicinalChemistry，41卷，1855页(1998年)；Journal of Medicinal Chemistry，44卷，703页(2001年)；Heterocycles，35卷，1551页(1994年)；Synthesis，609页(1975年)；Journal of Heterocyclic Chemistry，32卷，1563页(1995年)记载的方法制备。
制备方法2
通式[III]表示的化合物可以按照制备方法2制备。
反应式2
[式中，X1、R1、R2和R3与上述相同。]
步骤2-1：
在溶剂存在或不存在的条件下，优选存在的条件下，在10℃～200℃，优选80℃～150℃下，将化合物 1和化合物 2加热10分钟～48小时，优选1小时～24小时，得到化合物 3。
作为溶剂，可以例举甲醇、乙醇、丙醇等醇；二氧六环、THF、乙醚等醚；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃等。
作为化合物 2的用量，相对于1摩尔的化合物 1可以例举1摩尔～10摩尔，优选推荐1摩尔～5摩尔。
步骤2-2：
将化合物 3的硝基还原，得到通式[III]表示的化合物。还原方法可以采用例如WO02/40019号记载的方法。
另外，化合物 1或化合物 2可以使用市场中能够利用的试剂，另外也可以按照制备例记载的方法制备。
制备方法3
制备方法3是W为芳香族杂环基团时通式[II]表示的化合物的制备方法。
反应式3
Figure A20048002340000341
[式中，R8表示羧基、COOR9或氰基，R9表示碳原子数1～6的烷基，X2与X1含义相同，Ar和W与上述相同。]
即，在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，使化合物4(或化合物4’)与化合物5(或化合物5’)反应，可以制备通式[II]表示的化合物。该反应(铃木偶合)可以参照例如Tetrahedron，58卷，9633页(2002年)；Chemical Review，95卷，2457项(1995年)记载的方法。
得到的化合物具有酯基(COOR9)或氰基的场合，可以按照以往公知的方法将这些化合物水解，得到通式[II]表示的化合物。
作为钯催化剂，可以例举四(三苯基膦)钯、乙酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯等，作为碱，可以例举碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾等。
作为溶剂，推荐例如叔丁醇、乙醇等醇；THF、1，2-二甲氧基乙烷(DME)等醚；苯、甲苯等芳香族烃或它们的混和溶剂。
作为化合物 5的用量，相对于1摩尔的化合物 4，可以例举0.9摩尔～2.0摩尔，优选推荐1.0摩尔～1.5摩尔。
作为钯催化剂的用量，相对于1摩尔的化合物 4，可以例举0.01摩尔～0.5摩尔，另外，作为碱的用量，相对于1摩尔的化合物 4，可以例举2.0摩尔～10摩尔。
作为反应温度，可以例举室温～150℃，优选推荐70℃～150℃。另外，作为反应时间，通常可以例举1小时～24小时。
另外，化合物 4或化合物 4’可以使用市场中能够利用的试剂，另一方面，化合物 5或化合物 5’可以根据公知方法[例如Journal ofChemical Society，3129(1953年)，Journal of Organic Chemistry，60卷，7508项(1995年)]制备。
制备方法4
该反应是W为脂肪族含氮杂环基团的化合物，即通式[I-2]表示的化合物的制备方法。
反应式4
Figure A20048002340000351
[式中，Ph表示苯基，R1、R2、R3、R4、Ar和X1与上述相同。
Figure A20048002340000361
表示单环或双环的3～8元环的脂肪族含氮杂环基团。]
在吡啶中将通式[III]表示的化合物苯甲酰化，得到化合物 6。接着，按照WO01/14376号记载的方法将化合物 6和化合物 7缩合。得到的化合物 8根据需要按照步骤1-2与通式[IV]表示的化合物反应，可以得到通式[I-2]表示的化合物。
作为化合物 7，除可以使用市场中能够利用的试剂外，也可以按照Journal of Medicinal Chemistry，43卷，2703页(2000年)；TetrahedronLetters，38卷，6359页(1997年)；Tetrahedron Letters，39卷，617页(1998年)等记载的方法制备。
在上述制备方法1至4的各反应中，反应物质中存在与反应无关的氨基、羟基、羧基、酮基、羰基等时，该氨基、羟基、羧基、酮基、羰基可以适当用氨基的保护基、羟基的保护基、羧基的保护基或者酮基或羰基的保护基保护后，进行制备方法1至4的各反应，反应后再除去该保护基。
作为“氨基的保护基”，可以例举苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低级烷酰基；苯甲酰基；苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基等，特别推荐乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
作为“羟基的保护基”，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基；四氢吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，3-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基等，特别推荐甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
作为“羧基的保护基”，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；2，2，2-三氯乙基等低级卤代烷基；2-丙烯基等低级链烯基；苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特别推荐甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、二苯甲基等。
作为“酮基或羰基的保护基”，可以例举乙二醇缩酮、丙二醇缩酮、二甲基醇缩酮等乙缩醛、缩酮等。
另外，保护基的除去方法根据保护基的种类以及通式[I]表示的化合物的稳定性等不同，可以按照文献记载的方法[参照ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons社(1981年)]或基于该文献的方法进行，例如使用酸或碱的加溶剂分解，也就是，使例如0.01摩尔～大量过剩的酸，优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等，或者等摩尔～大量过剩的碱，优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法；使用氢化金属络合物等的化学还原或使用钯-碳催化剂、兰尼镍催化剂等的催化还原等。
按照上述方法得到的通式[I]表示的化合物可以按照以往公知的分离手段容易地分离精制。作为所述手段，可以例举溶剂萃取、重结晶、柱色谱法、液相色谱法、分离薄层色谱法等。
本发明的化合物根据其取代基的方式，有时会存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体，本发明的化合物也包括所有这些立体异构体、互变异构体及其混合物。
通式[I]表示的化合物的药理试验
本发明的化合物作为药物的有用性可以通过例如下述的药理试验例证明。
药理试验例1(MCH结合抑制试验)
将编码人MCH-1R的cDNA序列〔FEBS Letters，398卷，253页(1996年)；Biochimica et Biophisica Acta，1401卷，216页(1998年)〕克隆到质粒载体pEF/mic/cyto(In vitro Gene公司制)上。使用LipofectAMINE·Plus试剂(Life Technologies公司制)，将得到的表达载体转染到宿主细胞CHO-K1(American Type Culture Collection)上，得到MCH-1R表达细胞。
将由该表达MCH-1R的细胞制备的膜标准品与被测化合物及50pM的[125I]MCH(NEN公司制)，在分析缓冲液(含有10mM氯化镁、2mM乙二胺四乙酸、0.01％杆菌肽和0.2％牛血清白蛋白的50mMTris缓冲液，pH7.4)中，25℃下温育1小时后，用玻璃滤器GF/C(ワツトマン公司制)过滤。用含有10mM氯化镁、2mM乙二胺四乙酸和0.04％Tween-20的50mM Tris缓冲液，pH7.4洗涤玻璃滤器后，求出玻璃滤器上的放射活性。非特异性结合在1μM人MCH存在下测定，求出被测化合物对特异性[125I]MCH结合的50％抑制浓度(IC50值)。其结果如表4所示。
表4
  被测化合物   IC50(nM)
  实施例2   3.1
  实施例14   2.0
  实施例17   3.3
  实施例18   4.3
  实施例32   9.5
  实施例36   10.5
如上所述，本发明化合物强效地抑制MCH对MCH-1R的结合，作为MCH-1R拮抗剂发挥作用。
药理试验例2(对MCH诱发的摄食行动的拮抗试验)
在氯胺酮·甲苯噻嗪麻醉下(74和11mg/kg腹腔内单次给药)，在雄性SD大鼠(9-12周龄)的第3脑室，脑定位固定地插入慢性导向套管(Guide cannula)(26规格(Gauge))，用齿科用树脂固定。导向套管的前端位置为前囱(bregma)后方2.2mm，正中线上，距头盖骨表面深8mm。经过2周的恢复期后，给予大鼠高脂肪食品约4小时，使之饱食。然后，在导向套管中插入与微量调节注射器连接的内针(33规格)，在第3脑室内给予黑色素凝集激素(MCH，5μg/1μl/head，溶解于人工脑脊髓液)。在给予MCH的1小时前，将实施例17的化合物(10或30mg/kg)悬浊于0.5％甲基纤维素水溶液中，口服给药。接着给予大鼠高脂肪食品，测定MCH给予后2小时的摄食量。
图1表示对饱食高脂肪食品后的大鼠口服给予本发明的化合物，1小时后脑室内给予MCH后，2小时的大鼠摄食量。也就是说，表示1)不给予实施例17的化合物的场合，2)给予实施例17的化合物10mg/kg的场合，3)给予实施例17的化合物30mg/kg的场合，各种情况下2小时的大鼠摄食量(g)。
如图1所示，本发明的化合物用量依赖性地抑制在第3脑室内给予MCH引起的摄食量增加。另外，以仅给予人工脑脊髓液(aCSF)代替MCH和本发明化合物的场合的摄食量作为参考。
因此，本发明的化合物由于抑制MCH的受体结合，作为MCH参与的各种疾病，例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病，心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病，过食症、情绪障碍、抑郁、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、整合失调症、意志性缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐性、麻药依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病，不孕症、早产、性功能障碍等生殖系统疾病，其它消化道疾病、呼吸系统疾病、癌或皮肤色素沉着等的预防剂或治疗剂，特别是作为肥胖症的预防剂或治疗剂有用。
含有通式[I]表示的化合物的药物组合物
本发明的化合物可以口服或非口服给药，通过制剂成适于其给药的形态，可以作为肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病，心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病，过食症、情绪障碍、抑郁、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、整合失调症、意志性缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐性、麻药依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病，不孕症、早产、性功能障碍等生殖系统疾病，其它消化道疾病、呼吸系统疾病、癌或皮肤色素沉着等的预防剂或治疗剂，优选作为肥胖症的预防剂或治疗剂提供。
在临床上使用本发明的化合物时，可以根据其给药方式加入可药用载体制成各种制剂后给药。作为这时的载体，可以使用制剂领域以往公知的各种添加剂，例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、枸橼酸、枸橼酸三钠、羟丙基纤维素、山梨醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苯甲醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚烷二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。
作为这些载体和本发明化合物的混合物制剂而成的剂型，可以例举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或栓剂等固体制剂；或者糖浆剂、酏剂或注射剂等液体制剂等，这些剂型可以按照制剂领域以往公知的方法配制。另外，液体制剂的场合，也可以是使用时用水或其它溶剂溶解或悬浊的形式。特别是注射剂的场合，可以根据需要溶解或悬浊于生理盐水或葡萄糖溶液中，而且也可以进一步添加缓冲剂和保存剂。
这些制剂能够以药物组合物总体的1.0～100重量％，优选1.0～60重量％的比例含有本发明的化合物，另外，可以含有可药用载体0～99.0重量％，优选40～99.0重量％。这些制剂也可以含有治疗上有效的其它药物，例如糖尿病治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药、抗肥胖药等后述的药物。
使用本发明的化合物作为上述疾患或疾病的预防剂或治疗剂时，其给药量和给药次数根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度以及所需的治疗效果的种类和范围等不同，一般口服给药的场合，优选成人每天每1kg体重0.001～10mg，优选0.01～2mg，分1～数次给药。另外，也可以根据症状预防性地给药。
联合疗法
本发明的化合物可以与对高血压、与肥胖有关的高血压、高血压相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢性疾病、肥胖、肥胖相关疾病等有效的药物(以下称为“联用药物”)组合使用。所述药物可以在上述疾病的预防或治疗中，同时、分别或顺序给药。同时使用本发明的化合物以及1种或2种以上的联用药物时，可以制成单一给药方式的药物组合物。但是，在联合疗法中，也可以将含有本发明化合物的组合物与联用药物，对于给药对象制成不同的包装，同时、分别或顺序给药。这些药物也可以间隔时间差给药。
联用药物的给药量按照临床上使用的给药量即可，可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。联用药物的给药方式没有特别的限定，给药时将本发明的化合物与联用药物组合即可。作为这种给药方式，可以例举1)将本发明化合物与联用药物同时制剂，将得到的单一制剂给药，2)将本发明化合物与联用药物分别制剂，将得到的2种制剂以同一给药途径同时给药，3)将本发明化合物与联用药物分别制剂，将得到的2种制剂以同一给药途径间隔时间差给药，4)将本发明化合物与联用药物分别制剂，将得到的2种制剂以不同的给药途径同时给药，5)将本发明化合物与联用药物分别制剂，将得到的2种制剂以不同的给药途径间隔时间差给药(例如，按照本发明化合物、联用药物的顺序给药，或者按照相反的顺序给药)等。本发明化合物与联用药物的配比可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
作为本发明使用的联用药物，可以例举“糖尿病治疗药”、“高脂血症治疗药”、“高血压治疗药”、“抗肥胖药”等。这些联用药物也可以按适当的比例2种以上组合使用。
作为上述“糖尿病治疗药”，可以例举1)glitazones类〔例如ciglitazone、darglitazone、englitazone、isaglitazone(MCC-555)等〕、pioglitazone、rosiglitazone、troglitazone、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激动剂；2)二甲双胍(metformin)、丁二胍(buformin)、苯乙双胍(phenformin)等双胍类药物；3)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂；4)醋磺环己脲、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、glimepiride、格列齐特(gliclazide)、茴磺环戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、异噁磺环己脲(glisolamide)、甲磺氮脲、甲苯磺丁脲等磺酰脲；5)repaglinide、nateglinide等氯茴苯酸(meglitinides)类；6)阿卡波糖(acarbose)、adiposine、camiglibose、emiglitate、miglitol、voglibose、pradimicin-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等α-糖苷羟基化酶抑制剂；7)tendamistat、trestatin、A 1 3688等α-淀粉酶抑制剂；8)linogliride、A-4166等胰岛素分泌促进剂；9)clomoxir、etomoxir等脂肪酸氧化抑制剂；10)咪哒利唑(midaglizole)、isaglidole、deriglidole、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、fluparoxan等A2拮抗剂；11)biota、LP-100、ノバラピド、insulin detemir、insulin lispro、insulin glargine、胰岛素锌、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或类胰岛素；12)JT-501、farglitazar等非噻唑烷二酮；13)MK-0767、CLX-0940、GW-l536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ双重激动剂等。
作为上述“高脂血症治疗药”，可以例举1)胆甾醇胺、colesevelem、降胆宁(colestipol)、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid注册商标、LoCholest注册商标、Questran注册商标等胆汁酸吸收促进剂；2)atorvastatin、itavastatin、氟伐他丁(fluvastatin)、洛伐他丁(lovastatin)、帕伐他丁(pravastatin)、利伐他丁(rivastatin)、rosuvastatin、辛伐他丁(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂；3)HMG-CoA合成抑制剂；4)スナト-ルエステル、β-谷甾醇、甾醇甙、ezetimibe等胆固醇吸收抑制剂；5)avasimibe、eflucimibe、KV-505、SMP-709等脂肪酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-59l、SC-795等CETP抑制剂；7)角鲨烯合成抑制剂；8)丙丁酚等抗氧化剂；9)ベクロフイブラ-ト、ベンザフイブラ-ト、シプロフイブラ-ト、クロフイブラ-ト、エトフイブラ-ト、フエノフイブラ-ト、gemcabene、吉非贝齐(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、神经纤维酸(フイブリツク酸)衍生物(例如Atromid注册商标、Lopid注册商标、Tricor注册商标等)PPARα激动剂；10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体激动剂；12)烟酸等脂蛋白合成抑制剂；13)肾素-血管紧张素系统抑制剂；14)微粒体性甘油三酯输送抑制剂；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁酸再吸收抑制剂；16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；17)甘油三酯合成抑制剂；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制剂；19)低密度脂蛋白受体诱发因子；20)角鲨烯环氧酶抑制剂；21)血小板凝集抑制剂；22)MK-591等5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂等。
作为上述“高血压治疗药”，可以例举1)クロロチアリドン、氯噻嗪、双氯磺酰胺、氢氟噻嗪、吲达帕胺(indapamide)、氢氯噻嗪等噻嗪类，布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米、トルセミド等循环(ル-プ)类，阿米洛利、氨苯喋啶等钠类，螺内酯、エピレノン等醛甾酮拮抗剂类等利尿药；2)醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、metaprolol、纳多洛尔(nadolol)、nebivolol、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔(tertatolol)、替索洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔等β-肾上腺素阻滞剂；3)氨氯地平(amlodipine)、aranidipine、azelnidipine、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、cinaldipine、clevidipine、地尔硫(diltiazem)、efonidipine、非洛地平(felodipine)、加罗帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、lemildipine、lercanidipine、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、nilvadipine、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、pranidipine、维拉帕米(verapamil)等钙通道阻滞剂；4)贝那普利、卡托普利、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福辛普利(fosinopril)、咪哒普利、ロシノプリル、moexipril、喹那普利(quinapril)、喹那普利特(quinapril)、雷米普利(ramipril)、哌道普利(perindopril)、perindropri、quanipril、斯哌普利(spirapril)、tenocapril、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等血管紧张素转换酶抑制药；5)omapatrilat、cadoxatril、エカドトリル、fosidotril、sampatrilat、AVE7688、ER4030等中性肽链内切酶抑制剂；6)tezosentan、A308165、YM62899等内皮素拮抗药；7)肼酞嗪、可乐定、米诺地尔、烟醇等血管扩张药；8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、pratosartan、tasosartan、telmisartan、バルサルタン、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管紧张素II拮抗药；9)尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔等α/β肾上腺素阻滞剂；10)特拉唑嗪、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪、布那唑嗪、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、ナフトピジル、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1阻滞剂；11)洛非西定(lofexidine)、噻胺唑啉(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、rilmenidine、guanobenz等α2激动剂；12)醛甾酮抑制剂等。
作为上述“抗肥胖药”，可以例举1)帕罗西丁(paroxetine)、fluoxetine、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、丙咪嗪等5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂；2)GW320659、地昔帕明、苯噻丙胺(talsupram)、诺米芬新等去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂；3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、其它USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等大麻素(カンナビノイド)1受体1(CB-1)拮抗药/反向激动剂；4)WO01/87355、WO02/08250等公开的化合物等胶素拮抗剂；5)チオペラミド、3-(1H咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、四碘酚酞プロピツト(ヨ-ドフエンプロピツト)、イモプロキシフエン、GT2395、A331440、WO02/15905公开的化合物、0-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪H3受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001))、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))、プロキシフエン衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))等组胺(H3)拮抗剂/反向激动剂；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、其它WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和特开2001-226269号公开的化合物等MCH-1R拮抗剂；7)MCH-2R激动剂/拮抗剂；8)3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-4-吗啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)-乙基)苯基]氨基甲酸异丙酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、其它USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528公开的化合物等NPY1拮抗剂；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、其它USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789和Norman等，J.Med.Chem.，43：4288-4312(2000)公开的化合物等NPY5拮抗剂；10)人重组レプチン(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组二甲磺酰基レプチン(アムゲン)等レプチン；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520公开的化合物等レプチン衍生物；12)ナルメフエン(Revex注册商标)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、WO00/21509公开的化合物等类鸦片拮抗剂；13)SB-334867A、其它WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561公开的化合物等阿立新拮抗剂；14)铃蟾肽受体3亚型激动剂；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、其它USP-5739106公开的化合物等缩胆囊素A(CCK-A)激动剂；16)GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD149164(辉瑞)等CNTF(睫状神经营养因子，ciliary neurotrophic factors)；17)axokine(Regeneron)、其它WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813公开的化合物等CNTF衍生物；18)NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、美国专利局申请号2002/049196、美国专利局申请号2002/022637、WO01/56592、WO02/32888公开的化合物等生长激素分泌受体激动剂；19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、其它USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457公开的化合物等5-羟色胺受体2C激动剂；20)黑皮质素3受体激动剂；21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、其它WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847公开的化合物等黑皮质素4受体激动剂；22)シブドラミン(Meridia注册商标/Reductil注册商标)及其盐、其它USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美国专利局申请号2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341公开的衍生物等一元胺再吸收抑制剂；23)右旋酚氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、其它USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341公开的5-羟色胺再吸收抑制剂；24)高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1)激动剂；25)托吡酯(Topiramate)(Topimax注册商标)；26)フイトフア-ム化合物57(phytopharm)(例如，CP644,673)，27)乙酰CoA羧化酶2(ACC2)抑制剂；28)AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316,243、SB418790、BRL-3，7344、L-796568、BMS-196085、BRL-35l35A、CGP12177A、BTA-243、W427353、Trecadrine、ZenecaD7114、SR59119A、其它USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897公开的化合物等β肾上腺素受体3激动剂；29)二酰基甘油酰基转移酶1抑制剂；30)二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂；31)浅蓝菌素(Cerulenin)、C75等脂肪酸合成抑制剂；32)茶碱、己酮可可碱(pentoxifylline)、苯氮嘌呤酮(zaprinast)、sildenafil、氨吡酮(amrinone)、milrinone、环己喹酰胺(cilostamide)、环戊苯吡酮(rolipram)和cilomilast等磷酸二酯酶抑制剂；32)KB-2611(KaroBioBMS)、其它WO02/15845、特开2000-256190公开的化合物等甲状腺激素β激动剂；33)植烷酸(フイタニン酸)、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸(retinoic acid)、其它WO99/00123公开的化合物等植烷酸(phytanic acid)；34)油酰雌酮(オレオイルエストロン)、其它del Mar-Grasa，M.等，Obesity Researeh，9：202-9(2001)公开的化合物等酰基雌激素；35)糖皮质激素拮抗剂；36)BVT3498、BVT2733、其它WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092公开的化合物等11-β羟基甾类脱氢酶1型抑制剂；37)硬脂酰CoA脱饱和酶1抑制剂(stearoyl-CoA desaturase-1)；38)isoleucinethiazolidide、valine pyrrolidide、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、其它WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公开的化合物等二肽基肽酶IV抑制剂；39)四氢リプタチン(orlistat/Xenical注册商标)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、茶皂甙(teasaponin)、二乙基ウンベリフエリル磷酸酯(diethyl umbelliferylphosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、其它WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453公开的化合物等的脂肪酶抑制剂；39)脂肪酸转运蛋白抑制剂；40)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；41)葡萄糖转运蛋白抑制剂；42)磷酸酯转运蛋白抑制剂等。
上述组合药物可以通过将本发明化合物与1种或2种以上的上述联用药物联合得到。另外，上述组合药物通过与选自糖尿病治疗药和高脂血症治疗药的1种或2种以上药物组合，对代谢性疾病的预防或治疗有用。而且，特别是含有高血压治疗药与抗肥胖药的组合，加上糖尿病治疗药和/或高脂血症治疗药，具有协同效果，对代谢性疾病的预防或治疗有用。
附图说明
图1表示对饱食高脂肪食品后的大鼠口服给予本发明的化合物，1小时后脑室内给予MCH后，2小时的大鼠摄食量。
具体实施方式
以下，结合实施例详细说明本发明，但本发明并不限于实施例。作为柱用硅胶，使用WakogelTM C-300(和光纯药工业株式会社)，作为反相柱用硅胶，使用YMC-GELTM ProC18(株式会社ワイエムシ-)。质谱使用QuattroII(マイクロマス公司制)进行测定。
制备例1
2-异丙基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶溴酸盐
(1)在3-甲基-2-丁酮(7.2g)的甲醇溶液(70ml)中，在冰冷条件下，加入溴(4.3ml)，在5～10℃下搅拌1小时。在反应液中加入水40ml，在室温下搅拌一昼夜。在反应液中加入1N碳酸钾水溶液中和后，用乙醚萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压条件下浓缩有机层，得到1-溴-3-甲基-2-丁酮(9.0g)的粗产物。
(2)将上述(1)得到的化合物(9.0g)、2-氨基-5-硝基吡啶(5.5g)的乙醇悬浊溶液(50ml)在90℃下搅拌10小时。过滤析出的固体，用乙醇洗涤，得到白色固体的标题化合物(4.9g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.33(6H，d，J＝7.2Hz)，3.20-3.28(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9.6Hz)，8.42(1H，d，J＝9.6Hz)，10.03(1H，s)
制备例2
6-硝基-2-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶溴酸盐
使用2-戊酮代替3-甲基-2-丁酮，进行与制备例1-(1)同样的操作，接着使用2-氨基-5-硝基吡啶进行与制备例1-(2)同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7.2Hz)，7.95(1H，d，J＝9.6Hz)，8.37(1H，d，J＝9.6Hz)，10.05(1H，s)
制备例3
2-叔丁基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶
使用1-溴特己酮和2-氨基-5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作。将得到的固体悬浊在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，得到黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.40(9H，s)，7.91(1H，d，J＝10.3Hz)，8.15(1H，s)，8.29-8.30(1H，m)，9.94(1H，s)
制备例4
3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶
使用2-溴丙醛(ピロピオンアルデヒド)和2-氨基-5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作。将得到的固体悬浊在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，得到黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.59(3H，s)，7.58(1H，s)，7.65(1H，d，J＝10.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，9.02(1H，d，J＝2.0Hz)
制备例5
2，3-二甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶
使用3-溴-2-丁酮和2-氨基5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作。将得到的固体悬浊在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在减压条件下浓缩后，将残渣用乙醇重结晶，得到黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.47(3H，s)，2.50(3H，s)，7.53(1H，d，J＝9.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，8.93(1H，d，J2.0Hz)
制备例6
2-环丙基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶溴酸盐
使用环丙基甲基酮代替3-甲基-2-丁酮，进行与制备例1-(1)同样的操作，接着使用2-氨基-5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.94-0.98(2H，m)，1.10-1.16(2H，m)，2.20-2.27(1H，m)，7.85(1H，d，J＝9.6Hz)，8.28(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，9.95(1H，s)
制备例7
2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶
使用1-环丙基-1-丙酮，进行与制备例1-(1)同样的操作，接着使用2-氨基-5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作。将得到的固体悬浊在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.01-1.12(4H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.58(3H，s)，7.49(1H，d，J＝9.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，8.90(1J，d，J＝2.0Hz)
制备例8
6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
使用溴代丙酮酸乙酯和2-氨基-5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作。将得到的固体悬浊在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，得到褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，7.77(1H，d，J＝9.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，8.35(1H，s)，9.27(1H，d，J＝2.0Hz)
制备例9
3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯
使用3-溴-2-氧代丁酸甲酯和2-氨基-5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作。将得到的固体悬浊在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.91(3H，s)，4.01(3H，s)，7.72(1H，d，J＝9.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，9.06(1H，d，J＝2.0Hz)
制备例10
3-甲基-6-硝基-2-四氢-3-呋喃基咪唑并[1，2-a]吡啶
使用1-四氢-3-呋喃基-1-丙酮代替3-甲基-2-丁酮，进行与制备例1-(1)同样的操作，接着使用2-氨基-5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作。将得到的固体悬浊在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.31-2.38(2H，m)，2.55(3H，s)，3.60-3.68(1H，m)，3.91(1H，t，J＝8.0Hz)，3.99(1H，q，J＝8.0Hz)，4.11-4.18(2H，m)，7.59(1H，d，J＝9.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，8.95(1H，d，J＝2.0Hz)
制备例11
2-硝基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]苯并咪唑
使用2-氯环己酮和2-氨基-5-硝基吡啶，进行与制备例1-(2)同样的操作。将得到的固体悬浊在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO，δppm)：1.75-2.00(4H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，7.59(1H，d，J＝9.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.6，2.1Hz)，9.34(1H，d，J＝2.1Hz)
制备例12
2，2，2-三氟-N-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
(1)在100℃下将2-氨基-5-硝基吡啶(4.0g)和对甲苯磺酰氯(5.7g)的吡啶悬浊溶液(40ml)搅拌1昼夜。将反应液注入到水(200ml)中，过滤收集析出的固体，依次用水和乙醚洗涤。在减压条件下干燥固体，得到4-甲基-N-(5-硝基-2-吡啶基)苯磺酰胺(6.7g)。
(2)在上述(1)得到的化合物(3.0g)和2-溴丙酰胺(1.9g)的DMF悬浊溶液(20ml)中，加入二异丙基乙胺(2.2ml)，在90℃下搅拌一昼夜。将反应液注入到水(200ml)中，过滤收集析出的固体，依次用水、乙醚洗涤。接着，将得到的固体悬浊在二氯甲烷(60ml)和三氟醋酸酐(30ml)混和液中，在室温下搅拌一昼夜。在减压条件下浓缩后，在残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用乙醚洗涤析出的固体，得到褐色晶体的标题化合物(2.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.61(3H，s)，7.58(1H，d，J＝9.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，9.05(1H，d，J＝2.0Hz)，10.56(1H，brs)
制备例13
2，2，2-三氟-N-甲基-N-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在制备例12得到的化合物(3.0g)的THF溶液(50ml)中，在冰冷条件下，加入氢化钠(60％油状，550mg)，搅拌30分钟。在反应液中加入碘代甲烷(1ml)，在相同温度下再搅拌3小时后，将反应液注入到水中。用乙酸乙酯萃取混合液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制残渣，得到黄色晶体的标题化合物(1.7g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.54(3H，s)，3.30(3H，s)，7.74(1H，d，J＝9.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，9.47(1H，d，J＝2.0Hz)
制备例14
4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸
在乙二醇二甲醚(400ml)-2M碳酸钠水溶液(80ml)的混合溶液中加入4-溴三氟甲苯(5.0g)、4-羧基苯基硼酸(3.9g)和四(三苯基膦)钯(2.5g)，在100℃搅拌一昼夜。在减压条件下浓缩后，用1N氢氧化钠水溶液萃取残渣，在水层中缓慢加入浓盐酸进行中和。过滤收集析出的固体，用水、乙醚洗涤，在减压条件下干燥，得到白色固体的标题化合物(4.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.80(4H，m)，8.16(2H，d，J＝8.0Hz)
ESI-MS实测值：m/z 265.0[M-H]-
制备例15
2-甲基-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸
使用4-(三氟甲基)苯基硼酸和4-溴-3-甲基苯甲酸，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 279[M-H]-
制备例16
3-氟-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸
使用4-(三氟甲基)苯基硼酸和4-溴-2-氟苯甲酸，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 283[M-H]-
制备例17
4’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯]-4-甲酸
使用4-羧基苯基硼酸和4-溴苯基甲基砜，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 275[M-H]-
制备例18
4-(2-吡啶基)苯甲酸
使用4-羧基苯基硼酸和2-溴吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 200[M+H]+
ESI-MS实测值：m/z 198[M-H]-
制备例19
4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸
使用4-(甲氧基羰基)苯基硼酸和2-溴-5-甲基吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸甲酯。用5N氢氧化钠水溶液将其水解，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 214[M+H]+
制备例20
4-(5-氯-2-吡啶基)苯甲酸
使用4-(甲氧基羰基)苯基硼酸和2，5-二氯吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到4-(5-氯-2-吡啶基)苯甲酸甲酯。用5N氢氧化钠水溶液将其水解，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 234、236[M+H]+
制备例21
4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯甲酸
使用4-(甲氧基羰基)苯基硼酸和2-溴-5-甲氧基吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯甲酸甲酯。用5N氢氧化钠水溶液将其水解，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 230[M+H]+
制备例22
4-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酸
使用4-羧基苯基硼酸和5-溴-2-(二氟甲基)吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 248[M-H]-
制备例23
4-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)苯甲酸
使用4-羧基苯基硼酸和2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 266[M+H]+
制备例24
4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酸
使用4-羧基苯基硼酸和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：8.08(2H，d，J＝8.0Hz)，8.22-8.37(4H，m)，9.07(1H，s)
ESI-MS实测值：m/z 268[M+H]+
ESI-MS实测值：m/z 266[M-H]+
制备例25
4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酸
使用4-羧基苯基硼酸和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(2H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，9.13(1H，s)
ESI-MS实测值：m/z 268[M+H]+
ESI-MS实测值：m/z 266[M-H]+
制备例26
4-(6-氟-3-吡啶基)苯甲酸
使用4-羧基苯基硼酸和5-溴-2-氟吡啶，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 218[M+H]+
制备例27
4-[5-(三氟甲基)-2-嘧啶]苯甲酸
(1)在N-[3-(二甲氨基)-2-(三氟甲基)-2-亚丙烯基]-N-二甲基铵氯化物(1.1g)和4-脒基苯甲酰胺盐酸盐(1.0g)的乙醇溶液(20ml)中，加入氢化钠(60％，油性，400mg)，在90℃搅拌40分钟。在反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，用二异丙基醚洗涤该晶体，在减压条件下干燥后，得到固体的4-[5-(三氟甲基)-2-嘧啶]苯甲酰胺(705mg)。
(2)将上述(1)得到的化合物(224mg)溶解于40％硫酸水溶液(4ml)-1，4-二氧六环(2ml)中，在85℃下加热搅拌2天。放冷后，过滤收集析出的晶体，用水洗涤，得到白色固体的标题化合物(205mg)。
ESI-MS实测值：m/z 269[M+H]+
ESI-MS实测值：m/z 267[M-H]-
制备例28
6-(4-氟苯基)烟酸
使用6-氯烟酸和4-氟苯基硼酸，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：7.30-7.37(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16-8.22(2H，m)，8.26(1H，d，J＝8.0Hz)，9.07(1H，s)
ESI-MS实测值：m/z 218[M+H]+
制备例29
5-(4-氟苯基)-2-吡啶甲酸
使用5-溴-2-吡啶甲酸和4-氟苯基硼酸，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 218[M+H]+
制备例30
2，3’-联吡啶-6’-甲酸
(1)使用2-碘吡啶和6-溴-3-吡啶硼酸，进行与制备例14同样的操作，得到6’-溴-2，3’-联吡啶。
(2)将上述(1)得到的化合物(330mg)、催化剂量的[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯、三乙胺(0.7ml)加入到DMF-甲醇混合溶液(DMF/甲醇，5/1ml)，在一氧化碳环境下，在80℃下搅拌一昼夜，得到2，3’-联吡啶-6’-甲酸甲酯(160mg)。用5N氢氧化钠水溶液将其水解，得到白色固体的标题化合物(110mg)。
ESI-MS实测值：m/z 201[M+H]+
制备例31
5-氯-2，3’-联吡啶-6’-甲酸
(1)使用2，5-二氯吡啶(320mg)和6-氟-3-吡啶硼酸(250mg)，进行与制备例14同样的操作，得到5-氯-6’-氟-2，3’-联吡啶(270mg)。
(2)将上述(1)得到的化合物(230mg)和氰化四乙铵(230mg)加入到DMF溶液(2ml)中，在80℃下搅拌一昼夜，得到5-氯-2，3’-联吡啶-6’-甲腈(87mg)。
(3)将上述(2)得到的化合物(87mg)溶解于40％硫酸水溶液(17ml)中，在80℃下搅拌一昼夜，得到白色固体的标题化合物(83mg)。
ESI-MS实测值：m/z 235、237[M+H]+
制备例32
5-(4-氟苯基)-2-吡嗪甲酸
(1)使用2-氨基-5-溴吡嗪(2.7g)和4-氟苯基硼酸(3.4g)，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的2-氨基-5-(4-氟苯基)吡嗪(2.6g)。
(2)将上述(1)得到的化合物(2.6g)和亚硝酸异戊酯(2.8ml)加入到三溴甲烷溶液(30ml)中，在100℃下搅拌，得到2-溴-5-(4-氟苯基)吡嗪(1.8g)。
(3)将上述(2)得到的化合物(1.8g)、氰化钠(0.4g)和氰化铜(0.2g)加入到DMF溶液(30ml)中，在150℃下搅拌，得到5-(4-氟苯基)-2-吡嗪甲腈(1.0g)。
(4)将上述(3)得到的化合物(1.0g)加入到40％硫酸水溶液中，在80℃下搅拌，得到白色固体的标题化合物(1.0g)。
ESI-MS实测值：m/z 219[M+H]+
制备例33
5-苯基嘧啶-2-甲酸
使用5-溴嘧啶-2-甲酸和苯基硼酸，进行与制备例14同样的操作，得到白色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：7.44-7.62(3H，m)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，9.28(2H，s)
ESI-MS实测值：m/z 201[M+H]+
ESI-MS实测值：m/z 199[M-H]-
制备例34
5-(4-氟苯基)-2-嘧啶甲酸
使用5-溴嘧啶-2-甲酸和4-氟苯基硼酸，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z  219[M+H]+
ESI-MS实测值：m/z 217[M-H]-
制备例35
5-(6-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酸
使用5-溴嘧啶-2-甲酸和6-氟-3-吡啶硼酸，进行与制备例14同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
ESI-MS实测值：m/z 220[M+H]+
实施例1
N-(2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
(1)在2-异丙基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶溴酸盐(280mg)的甲醇溶液(20ml)中，加入10％钯-碳(30mg)，将反应体系中用氢置换后，在室温下搅拌1小时。硅藻土过滤反应液后，在减压条件下浓缩滤液，得到6-氨基-2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶溴酸盐的粗产物(250mg)。
(2)将上述粗产物(250mg)溶解于DMF(10ml)中，加入4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸(260mg)、HATU(380mg)和二异丙基乙胺(0.6ml)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝90/1～50/1)精制残渣，得到白色固体的标题化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，3.03-3.14(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35(1H，s)，7.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.66-7.74(6H，m)，7.97(2H，d，J＝8.0Hz)，8.03(1H，brs)，9.20(1H，s)
实施例2
4’-氟-N-(2-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
使用2-异丙基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶溴酸盐和4’-氟[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，3.05-3.15(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.6Hz)，7.15(2H，t，J＝8.4Hz)，7.35(1H，s)，7.49(1H，d，J＝9.6Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，brs)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，9.20(1H，s)
实施例3
N-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
使用2，3-二甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.43(6H，s)，6.93(1H，d，J＝9.6Hz)，7.46(1H，d，J＝9.6Hz)，7.66-7.75(6H，m)，7.95(1H，brs)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.95(1H，s)
实施例4
N-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
使用3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.51(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝9.6，1.6Hz)，7.41(1H，s)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.70-7.78(6H，m)，8.01(2H，d，J＝8.0Hz)，8.38(1H，brs)，9.05(1H，s)
实施例5
N-(6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-2-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
使用2-硝基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]苯并咪唑和4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.80-2.00(4H，m)，2.65-2.85(4H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4H z)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，8.82(1H，s)，10.44(1H，s)
实施例6
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.07(2H，m)，1.12-1.18(2H，m)，2.23-2.33(1H，m)，2.57(3H，s)，7.83-7.88(3H，m)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，8.18(3H，d，J＝8.0Hz)，9.30(1H，s)，11.00(1H，s)
实施例7
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.08(2H，m)，1.10-1.18(2H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.56(3H，s)，7.87(1H，d，J＝9.6Hz)，8.19-8.28(3H，m)，8.32-8.38(4H，m)，9.08(1H，s)，9.30(1H，s)，11.11(1H，s)
实施例8
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.08(2H，m)，1.12-1.18(2H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.57(3H，s)，7.86(1H，d，J＝9.6Hz)，8.01-8.07(3H，m)，8.18-8.24(3H，m)，8.46(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，9.18(1H，s)，9.31(1H，s)，11.05(1H，s)
实施例9
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(6-氟-3-吡啶基)苯甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-(6-氟-3-吡啶基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.07(2H，m)，1.12-1.18(2H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.57(3H，s)，7.33(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝9.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.14-8.22(3H，m)，8.35-8.43(1H，m)，8.66(1H，s)，9.30(1H，s)，11.00(1H，s)
实施例10
4-(5-氯-2-吡啶基)-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-(5-氯-2-吡啶基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.88-0.90(4H，m)，2.05-2.06(1H，m)，2.50(3H，s)，7.40(2H，brs)，8.05-8.15(4H，m)，8.25(1H，d、J＝6.6Hz)，8.75(1H，s)，8.88(1H，s)，10.42(1H，s)
实施例11
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯基)-2-嘧啶甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和5-(4-氟苯基)-2-嘧啶甲酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.07(2H，m)，1.12-1.18(2H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.57(3H，s)，7.40-7.47(2H，m)，7.86(1H，d，J＝9.6Hz)，7.97-8.03(2H，m)，8.31(1H，d d，J＝9.6，2.0Hz)，9.33(1H，s)，9.37(2H，s)，11.44(1H，s)
实施例12
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(3-氟苯基)-2-嘧啶甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和5-(3-氟苯基)-2-嘧啶甲酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.07(2H，m)，1.12-1.18(2H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.58(3H，s)，7.35-7.41(1H，m)，7.60-7.66(1H，m)，7.80(1H，d，J＝9.6Hz)，7.85-7.90(2H，m)，8.31(1H，dd，J＝9.6，1.6Hz)，9.33(1H，s)，9.42(2H，s)，11.46(1H，s)
实施例13
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯基)-2-吡嗪甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和5-(4-氟苯基)-2-吡嗪甲酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.07(2H，m)，1.12-1.18(2H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.57(3H，s)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝9.6Hz)，8.30-8.38(3H，m)，9.31(1H，s)，9.33(1H，s)，9.37(1H，s)，11.38(1H，s)
实施例14
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯基)-2-吡啶甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和5-(4-氟苯基)-2-吡啶甲酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.07(2H，m)，1.12-1.18(2H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.57(3H，s)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84-7.94(3H，m)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(2H，d d，J＝8.0，2.0Hz)，9.03(1H，s)，9.35(1H，s)，11.36(1H，s)
实施例15
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)烟酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和6-(4-氟苯基)烟酸，进行与实施例1同样的操作。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.00-1.07(2H，m)，1.12-1.18(2H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.56(3H，s)，7.34(1H，d，J＝8.8H z)，7.36(1H.d.J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝9.6Hz)，8.16(1H，d，J＝8.4Hz)，8.20-8.28(3H，m)，8.53(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，9.27(1H，d，J＝2.0Hz)，9.29(1H，s)，11.25(1H，s)
实施例16
N-(3-甲基-2-四氢-3-呋喃基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
使用3-甲基-6-硝基-2-四氢-3-呋喃基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.30-2.41(2H，m)，2.48(3H，s)，3.58-3.66(1H，m)，3.90(1H，t，J＝8.0Hz)，3.98(1H，q，J＝8.0Hz)，4.10-4.19(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝9.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95(1H，brs)，8.02(3H，d，J＝8.0Hz)，8.18(2H，d，J＝8.0Hz)，8.96(1H，brs)，9.00(1H，s)
实施例17
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-吡啶基)苯甲酰胺盐酸盐
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-(2-吡啶基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。将得到的固体溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在减压条件下浓缩，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.03-1.17(4H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.56(3H，s)，7.61(1H，t，J＝6.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.6，0.8Hz)，8.14-8.30(7H，m)，8.77(1H，d，J＝5.2Hz)，9.31(1H，s)，11.16(1H，s)
实施例18
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：0.93-1.00(4H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.47(3H，s)，2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝7.2Hz)，6.65(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(1H，brs)，8.77(1H，s)
实施例19
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：0.93-0.98(4H，m)，1.94-2.00(1H，m)，2.47(3H，s)，2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.21(1H，d，J＝9.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.37(1H，brs)，8.57(1H，s)，8.79(1H，s)
实施例20
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.87-0.91(4H，m)，2.05-2.08(1H，m)，2.50(3H，s)，7.39(1H，d、J＝73.0Hz)、7.39-7.44(2H，m)、7.80(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.10(2H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，d、J＝8.0Hz)，8.23(2H，d，J＝8.4Hz)，8.61(1H，d，J＝2.9Hz)，8.89(1H，s)，10.41(1H，s)
实施例21
5-氯-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3’-联吡啶-6’-甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和5-氯-2，3’-联吡啶-6’-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.87-0.91(4H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.50(3H，s)，7.42(1H，d、J＝9.9Hz)、7.64(1H，d，J＝9.5Hz)、8.12-8.16(1H，m)、8.23-8.28(2H，m)、8.69-8.72(2H，m)、8.81(1H，dd，J＝2.5，1.8Hz)，9.00(1H，s)、9.39(1H，d，J＝1.1Hz)、10.90(1H，s)
实施例22
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-(4-氟苯基)-4-哌啶甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和1-(4-氟苯基)-4-哌啶甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.75-0.95(4H，m)1.65-2.00(4H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.45-2.60(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.60-3.85(2H，m)，6.90-7.15(5H，m)，7.35-7.45(1H，m)，8.82(1H，s)，10.01(1H，s)
实施例23
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.87(4H，m)，2.04(1H，m)，2.47(3H，s)，7.04(1H，t，J＝54.9Hz)，7.41(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14(2H，d，J＝8.3Hz)，8.38(1H，d，J＝8.1Hz)，8.91(1H，s)，9.10(1H，s)，10.44(1H，s)
实施例24
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和3-氟-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.85-0.95(4H，m)2.00-2.15(1H，m)，2.48(3H，s)，7.25(1H，d，J＝9.6H z)，7.43(1H，d，J＝9.6Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，s)，7.88(2H，d，J＝.8.4Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.91(1H，s)，10.58(1H，s)
实施例25
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：0.95-1.06(4H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.52(3H，s)，3.10(3H，s)，6.99(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝9.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz)，8.02(4H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.18(1H，s)，8.96(1H，s)
实施例26
4-(6-氯-3-哒嗪基)-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-(6-氯-3-哒嗪基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：0.98(4H，m)，1.97(1H，m)，2.50(3H，s)，7.22(1H，d，J＝9.5Hz)，7.39(1H，d，J＝9.5Hz)，7.68(1H，dJ＝9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，8.12(4H，m)，8.96(1H，s)
实施例27
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3’-联吡啶-6’-甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和2，3’-联吡啶-6’-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.85-0.93(4H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.48(3H，s)，7.41(1H，d、J＝9.5Hz)、7.48(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)、7.63(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)，8.00(1H，d d，J＝8.0，1.8Hz)，8.18(1H，d、J＝7.7Hz)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，8.70(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.76(1H，ddd，J＝4.7，0.7，0.7Hz)，9.00(1H，s)，9.40(1H，d，J＝2.2Hz)、10.88(1H，s)
实施例28
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.98(2H，m)，1.13(2H，m)，2.26(1H，m)，2.57(3H，s)，6.34(2H，s)，7.55(2H，s)，7.83(2H，dJ＝8.7Hz)，7.84(1H，m)，8.03(1H，m)，8.12(2H，d，J＝8.7Hz)，9.24(1H，s)，10.74(1H，s)
实施例29
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.87-0.91(4H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.50(3H，s)，3.90(3H，s)，7.42(2H，s)，7.53(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(2H，d，J＝8.4Hz)，8.21(2H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，d，J＝3.9Hz)，8.91(1H，s)，10.38(1H，s)
实施例30
N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酰胺
使用2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.88(4H，m)，2.06(1H，m)，2.37(3H，s)，2.48(3H，s)，7.42(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)，8.00(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(2H，d，J＝8.4Hz)，8.56(1H，s)，8.90(1H，s)，10.39(1H，s)
实施例31
N-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
(1)使用6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(600mg)和4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸(700mg)，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的6-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(360mg)。
(2)在上述(1)得到的化合物(140mg)的THF溶液(15ml)中，在冰冷、搅拌条件下，加入3M溴化甲基镁的乙醚溶液(1.0ml)，在相同温度下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝90/1～50/1)精制残渣，得到白色固体的标题化合物(30mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.48(6H，s)，4.98(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.81(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，8.10(2H，d，J＝8.0Hz)，9.24(1H，s)，10.38(1H，brs)
实施例32
N-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
使用3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯和4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酸，进行与实施例31同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.52(6H，s)，2.59(3H，s)，4.99(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，8.14(2H，d，J＝8.0Hz)，8.30-8.37(4H，m)，8.91(1H，s)，9.08(1H，s)，10.46(1H，s)
实施例33
4-(5-氯-2-吡啶基)-N-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
使用3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯和-(5-氯-2-吡啶基)苯甲酸，进行与实施例31同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.52(6H，s)，2.59(3H，s)、4.99(1H、s)、7.42(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)、7.50(1H，d，J＝9.5Hz)、8.05-8.16(4H，m)，8.25(2H，d，J＝8.4Hz)，8.75(1H，d、J＝2.2Hz)，8.91(1H，s)，10.43(1H，s)
实施例34
N-[2-(羟甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
(1)使用3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯和4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的3-甲基-6-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯。
(2)将(1)得到的化合物(698mg)溶解于THF溶液(140ml)，在冰冷条件下，加入氢化锂铝(58.4mg)，搅拌30分钟。再加入氢化锂铝(58.4mg)，搅拌15分钟。加入4N氢氧化钠水溶液(500μl)后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝90/1～50/1)精制残渣，得到白色固体的标题化合物(484mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.47(3H，s)、4.57(2H，d，J＝5.9Hz)、4.97(1H，t，J＝5.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.5，1.5Hz)、7.51(1H，d，J＝9.5Hz)、7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，7.99(2H，d、J＝8.1Hz)，8.12(2H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，s)，10.44(1H，s)
实施例35
N-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
将实施例3得到的化合物(68mg)溶解于DMF(10ml)中，在冰冷条件下，加入氢化钠(60％油状，10mg)，搅拌30分钟。加入碘代甲烷(20μl)，在相同温度下再搅拌1小时后，将反应液注入到水中。用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝90/1)精制残渣，得到白色固体的标题化合物(12mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.52(3H，s)，7.02(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.40-7.50(6H，m)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)
实施例36
N-[2-环丙基-3-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
1)使用2-环丙基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶溴酸盐和4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的N-(2-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：0.92-1.02(4H，m)，2.00-2.08(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.37(1H，s)，7.44(1H，d，J＝9.6Hz)，7.68-7.73(6H，m)，7.90(1H，brs)，7.96(2H，d，J＝8.0H z)，9.18(1H，s)
2)在1)得到的化合物(84mg)的THF悬浊液(1ml)中，加入醋酸钠(132mg)、醋酸(60μl)和福尔马林(500μl)，在室温下搅拌9小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用乙酸乙酯结晶化，得到白色固体的标题化合物(32mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.89-0.92(4H，m)，2.10-2.11(1H，m)，4.84(2H，d，J＝5.1Hz)、5.15(1H，t，J＝5.1Hz)，7.41-7.48(2H，m)、7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.99(2H，d、J＝8.4Hz)，8.11(2H，d，J＝8.4Hz)，9.13(1H，s)，10.42(1H，s)
实施例37
4-(5-氯-2-吡啶基)-N-[2-环丙基-3-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
使用2-环丙基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶和4-(5-氯-2-吡啶基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的4-(5-氯-2-吡啶基)-N-(2-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺。再对得到的化合物进行与实施例36同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.89-0.92(4H，m)，2.09-2.13(1H，m)，4.84(2H，d，J＝4.8Hz)5.15(1H，t，J＝4.8Hz)，7.41-7.49(2H，m)、8.05-8.15(4H，m)，8.25(2H，d，J＝8.4Hz)，8.75(1H，dd，J＝2.6，0.7Hz)，9.12(1H，s)，10.43(1H，s)
实施例38
N-{3-甲基-2-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
(1)将氧氯化磷(112μl)加入到DMF溶液(5ml)中，在80℃下搅拌3小时。放冷，在室温下，加入实施例34得到的N-[2-(羟甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺(170mg)，在80℃下搅拌1小时。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩，得到N-[2-(氯甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺(119mg)。
(2)在上述(1)得到的化合物(24mg)和2-吡咯烷酮(77μl)的DMF溶液(2.0ml)中，加入氢化钠(60％油状，40mg)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压条件下浓缩。用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝90/1～30/1)精制残渣，得到白色固体的标题化合物(6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.93-2.02(2H，m)，2.38(2H，t，J＝8.0Hz)，2.49(3H，s)、3.46(2H，t、J＝7.0Hz)、4.60(2H，s)、7.03(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)、7.46(1H，d，J＝9.2Hz)、7.70-7.73(6H，m)，8.02(2H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，brs)，8.96(1H，s)
实施例39
N-(2-{[乙酰基(甲基)氨基]甲基}-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
在实施例34得到的化合物(39mg)的THF-DMF混合溶液(3ml，1∶1重量比)中，在冰冷条件下，加入三乙胺(193μl)和甲磺酰氯(53mg)，在相同温度下搅拌3小时。接着，加入2M甲胺的甲醇溶液(5ml)，再搅拌1小时。在减压条件下浓缩后，将残渣溶解于THF-氯仿混合溶液(5ml)中，加入三乙胺(400μl)、乙酰氯(50mg)，在室温下搅拌一昼夜。在反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，在减压条件下浓缩。用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝90/1～30/1)精制残渣，得到白色固体的标题化合物(2mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.98(2H，s)，2.12(1H，s)，2.35(1H，s)，2.54(2H，s)，2.95(1H，s)，3.12(2H，s)，4.64(2/3H，s)，4.74(4/3H，s)，7.00(1H，m)，7.55(1H，m)，7.75(5H，m)，8.04(3H，m)，8.99(1H，m)
实施例40
N-{2-[(二甲氨基)甲基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺三氟乙酸盐
在实施例34得到的化合物(210mg)的THF-DMF混合溶液(5ml，1∶1重量比)中，在冰冷条件下，加入三乙胺(1.0ml)和甲磺酰氯(290mg)，在相同温度下搅拌1小时。接着，加入2M二甲胺的THF溶液(5ml)，再搅拌1小时。在减压条件下浓缩后，在残渣中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩后，用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝90/1～30/1)精制残渣，接着用反相HPLC[乙腈/水(0.1％三氟乙酸)＝10/90～90/10]精制残渣，得到白色固体的标题化合物(10mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.56(3H，s)，2.82(6H，s)，4.86(2H，s)，7.73(2H，s)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，8.16(2H，d，J＝8.3Hz)，9.13(1H，s)，10.64(1H，s)
实施例41
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺
(1)使用2，2，2-三氟-N-甲基-N-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(580mg)和4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酸(510mg)，进行与实施例1同样的操作，得到白色固体的N-{3-甲基-2-[甲基(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺(610mg)。
(2)将上述(1)得到的化合物(600mg)加入到甲醇(25ml)-二异丙基乙胺(5ml)的混合溶液中，在80℃下搅拌一昼夜。在减压条件下浓缩后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩后，用乙酸乙酯洗涤析出的固体，得到白色固体的N-[3-甲基-2-(甲氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰胺(132mg)。
(3)将上述(2)得到的化合物(20mg)悬浊在THF-乙腈混合溶液(3ml，1∶1重量比)中，加入二异丙基乙胺(500μl)、乙酰氯(40μl)，在室温下搅拌1小时。在减压条件下浓缩后，用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝90/1～30/1)精制残渣，得到白色固体的标题化合物(3mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.90(3H，s)，2.44(3H，s)，3.30(3H，s)，7.08(1H，d，J＝9.6Hz)，7.55(1H，d，J＝9.6Hz)，7.70-7.80(6H，m)，7.97-8.05(3H，m)，9.10(1H，s)
实施例42
4-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酰胺
(1)在2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg)的甲醇溶液(40ml)中加入10％钯-碳(50mg)，将反应体系中用氢置换后，在室温下搅拌1小时。硅藻土过滤反应液后，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣溶解于THF，在冰冷条件下，加入三乙胺(321μl)、氯甲酸苯酯(290μl)，搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用乙醚洗涤得到的固体，得到N-(2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸苯酯(480mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：0.92-1.00(2H，m)，1.00-1.06(2H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.44(3H，s)，6.81(1H，d，J＝9.6Hz)，6.99(1H，brs)，7.16-7.20(2H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.37-7.44(3H，m)，8.50(1H，brs)
(2)在上述(1)得到的化合物(50mg)的THF溶液中，加入4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(34mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(24μl)，在70℃下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩有机层后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝80/1)精制残渣，得到白色固体的标题化合物(42mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.82-0.90(4H，m)，1.58-1.65(2H，m)，1.82-1.93(2H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.40(3H，s)，3.17-3.26(2H，m)，4.00-4.08(2H，m)，5.20(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝9.6，1.6Hz)，7.27(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，8.42(1H，s)，8.48(1H，s)
除上述实施例以外，按照实施例合成了表5或表6所示的化合物。另外，分子量采用电喷雾离子化法(ESI)测定。
表5
表6
Figure A20048002340000831
工业实用性
本发明的化合物具有MCH-1R拮抗作用，作为例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病，心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病，过食症、情绪障碍、抑郁、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、整合失调症、意志性缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐性、麻药依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病，不孕症、早产、性功能障碍等生殖系统疾病，其它消化道疾病、呼吸系统疾病、癌或皮肤色素沉着等的预防剂或治疗剂有用。

Claims (19)

1.通式[I]表示的咪唑并吡啶衍生物或其可药用盐。
Figure A2004800234000002C1
[式中，R1和R2相同或不同，表示由以下选择的取代基，
1)氢原子、
2)卤素原子、
3)C1-6烷基、
4)C3-8环烷基-C0-4烷基、
5)C1-6烷基氨基、
6)二C1-6烷基氨基、
7)C1-6烷基羰基氨基、
8)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、以及
9)3～8元杂环烷基-C0-4烷基，
其中，C1-6烷基部分可以被R5取代，环烷基或杂环烷基部分可以被R6取代，且R1和R2不同时为氢原子，
或者，R1和R2连在一起，形成-(CH2)m-，m表示3～6的整数，其中构成亚甲基的1个或2个氢原子也可以被R6取代，
R3表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R4表示氢原子或C1-6烷基，
R5表示选自卤素原子、氰基、羟基、氨基、可以被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、可以被氟原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰氧基、单C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和吡啶酮基的取代基，
R6表示R5或酮基，
W表示
1)化学键(单键)
2)单环或双环的3～8元芳香族或脂肪族杂环基团
3)单环或双环的3～8元芳香族或脂肪族碳环基团
4)主链中的碳原子可以被氧原子取代的碳原子数2～4的亚烷基，或者
5)主链中的碳原子可以被氧原子取代的碳原子数2～4的亚烯基，
且上述2)至5)的各取代基可以被R5取代，
Ar是可以被R7取代的芳香族碳环基团或芳香族杂环基团，该芳香族碳环基团或芳香族杂环基团表示由以下选择的取代基，
1)苯基、
2)萘基、
3)吡啶基、
4)嘧啶基、
5)哒嗪基、
6)吡嗪基、
7)吡唑基、
8)吡咯基、
9)咪唑基、
10)三唑基、
11)噁唑基、
12)异噁唑基、
13)噁二唑基、
14)噻唑基、
15)异噻唑基、
16)噻二唑基、以及
17)四唑基，
R7与R5含义相同。]
2.通式[I-1]表示的咪唑并吡啶衍生物或其可药用盐。
Figure A2004800234000004C1
[式中，R1a和R2a相同或不同，表示由以下选择的取代基，
1)氢原子、
2)卤素原子、
3)C1-6烷基、
4)C3-8环烷基-C0-4烷基、
5)C1-6烷基氨基、
6)二C1-6烷基氨基、
7)C1-6烷基羰基氨基、
8)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、以及
9)3～8元杂环烷基，
其中，C1-6烷基部分可以被R5a取代，环烷基或杂环烷基部分可以被R6取代，且R1a和R2a不同时为氢原子，
或者，R1a和R2a连在一起，形成-(CH2)m-，m表示3～6的整数，其中构成亚甲基的1个或2个氢原子也可以被R6取代，
R5a表示选自卤素原子、氰基、羟基、可以被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、可以被氟原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰氧基、单C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和吡啶酮基的取代基，
R3、R4、R6、W及Ar与权利要求1记载的含义相同。]
3、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，R1为C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基。
4、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，R2为氢原子、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基。
5、如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R1a为C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基。
6、如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，R2a为氢原子、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基。
7、如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，3～8元杂环烷基部分选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和哌啶基。
8、如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其可药用盐，R3为氢原子、甲基或甲氧基。
9、如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其可药用盐，R4为氢原子或甲基。
10、如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其可药用盐，W选自1，2-二亚甲基、1，4-亚苯基、2-氟-1，4-亚苯基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、1，4-哌啶二基、1，2，4-三唑-1，3-二基、1，4-亚环己基和氧亚甲基。
11、如权利要求1～10中任一项所述的化合物或其可药用盐，Ar是选自吡咯-1-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、吡啶-2-基、3-甲基吡啶-6-基、2-氟吡啶-5-基、3-氟吡啶-6-基、3-氯吡啶-6-基、2-二氟甲基吡啶-5-基、3-二氟甲基吡啶-6-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-6-基、3-甲氧基吡啶-6-基、2-二氟甲氧基吡啶-5-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、3-三氟甲基吡啶-6-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-嘧啶基、2-吡嗪基和3-哒嗪基的基团。
12、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，通式[I]表示的化合物是N-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4’-(三氟甲基)[1，1’联苯]-4-甲酰胺。
13、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，通式[I]表示的化合物是N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-吡啶基)苯甲酰胺。
14、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，通式[I]表示的化合物是N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺。
15、通式[I]表示的化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将通式[II]表示的化合物与通式[III]表示的化合物酰胺化的步骤，
Figure A2004800234000006C1
[式中，Ar和W与权利要求1记载的含义相同。]
[式中，R1、R2和R3与权利要求1记载的含义相同。]
2)R4不为氢原子的场合，将上述步骤得到的化合物与通式[IV]表示的化合物缩合的步骤。
                   R4-X1    [IV]
[式中，X1表示离去基团，R4与权利要求1记载的含义相同。]
16、一种黑色素凝集激素受体拮抗剂，以权利要求1～14所述的化合物作为有效成分。
17、一种药物组合物，含有权利要求1～14所述的化合物或可药用盐及可药用载体。
18、肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝、肝炎和肝硬化代表的代谢系统疾病；心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常代表的循环系统疾病；过食症、情绪障碍、抑郁、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、整合失调症、意志性缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐性、麻药依赖症和酒精依赖症代表的中枢和末梢神经系统疾病；不孕症、早产和性功能障碍代表的生殖系统疾病；消化道疾病；呼吸系统疾病；癌或皮肤色素沉着的预防剂或治疗剂，以权利要求1～14所述的化合物作为有效成分。
19、如权利要求18所述的预防剂或治疗剂，是肥胖症的预防剂或治疗剂。
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