CN104411704B - 制备三唑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由1,2,3‑三唑(III)、溴乙酸甲酯(IV‑Me‑Br)或溴乙酸乙酯(IV‑Et‑Br)、4,6‑二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)起始制备1‑[6‑(吗啉‑4‑基)嘧啶‑4‑基]‑4‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇(I–烯醇式)或2‑[6‑(吗啉‑4‑基)嘧啶‑4‑基]‑4‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑1,2‑二氢‑3H‑吡唑‑3‑酮(I–酮式)和1‑[6‑(吗啉‑4‑基)嘧啶‑4‑基]‑4‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇钠(II)的方法。
Description
本发明涉及由1,2,3-三唑(III)、溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)、4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)起始制备下述物质的方法:1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(I–烯醇式)或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(I–酮式)和1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)。
化合物1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(烯醇式)或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(酮式)从WO 2008/067871中获知并符合式(I)
。
化合物1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠符合式(II)
。
式(I)和(II)的化合物充当HIF-脯氨酰基-4-羟化酶的抑制剂并由于这种特殊的作用机理,在肠道外或口服给药后在体内诱发HIF-靶向基因,例如促红细胞生成素,并由此引发的生物过程,例如红细胞生成。
WO 2008/067871中描述了由1,2,3-三唑(III)、溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)、4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)起始在克范围内制备式(I)的化合物的合成:
方案1
式(I)的化合物的这种合成可以分成三个部分:
a) 由1,2,3-三唑(III)和溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)起始经由式(V-Et)的化合物制备式(VII-Et)的化合物。
b) 由4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)制备式(XI)的化合物。
c) 通过式(VII-Et)和(XI)的化合物的反应制备式(I)的化合物。
步骤a)
WO 2008/067871中描述的制备方法仅在有限程度上适合工业实施和相对较大的千克量的生产。因此,在用溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)与乙醇中的乙醇钠烷基化1,2,3-三唑(III)时,除所需的式(V-Et)的化合物外,还形成大约30至40%的式(VI-Et)的异构化合物。因此通过真空蒸馏将所需的式(V-Et)的化合物与式(VI-Et)的异构化合物分离。低选择性首先导致低的总收率(50%),其次在高真空中和接近式(V-Et)和(VI-Et)的化合物的分解点进行蒸馏,因此在工业规模下代表安全风险。2天的烷基化反应时间从技术角度看非常长,因为由此占用了昂贵的技术设备部件并提高制备成本。3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)的制备同样需要16小时的长反应时间。经这两个阶段实现仅50%的收率。可以通过如WO 2008/067871中所述的色谱法或如DE 102008020113中所述般通过用乙醚搅拌进行式(VII-Et)的化合物的提纯。工业规模的色谱法意味着非常高的设备费用,这与相应的额外成本相关联,而用乙醚搅拌已被描述带来进一步的收率损失。总之,用溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)烷基化1,2,3-三唑(III)的低选择性是这种方法的重大缺点并相当显著地造成最大50%的低收率。
1,2,3-三唑(III)的烷基化已知通常仅以有利于1-取代产物的低选择性进行。根据H. Gold, Liebigs Annalen der Chemie (1965) 205页及以后几页,1,2,3-三唑(III)可用烷基卤化物仅以低选择性烷基化。在各自的产物中,通常获得大约3:2至最多4:1的1-和2-取代三唑的比率。对于在甲醇钠存在下借助溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)烷基化1,2,3-三唑(III),已发现3:2的比率(H. Gold中的实施例10和11)。由于1,2,3-三唑(III)中的氮原子几乎等价,因此可预期2:1的量的比率(N-1-异构体:N-2-异构体),这与实验发现的值非常相符。H. Gold在使用丙基溴和烯丙基溴烷基化1,2,3-三唑(III)时,在过量使用三唑时实现较高的此处所希望的N-1-异构体的比例。但是,所实现的转化非常不完全,收率低且反应时间极长。
WO 2006/114706、WO 2006/123242和US 20050154024中同样描述了用溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)烷基化1,2,3-三唑(III)。但是,在其中选择的用乙醇中的碳酸钾实施时,仅观察到5:6的极低选择性(N-1-异构体比N-2-异构体)。M. Kume在J. Antibiot. 46 (1993)177中描述了在作为溶剂的丙酮中使用碳酸钠作为碱进行的相同反应。在30℃下5天的反应时间和借助色谱法提纯后,获得65%的式(V-Et)的化合物和26%的式(VI-Et)的化合物,这大致等同于2.5:1的异构体比率。
或者,也可以通过乙炔(XIII)和2-叠氮基乙酸乙酯(XIV-Et)的[3+2]-环加成制备1H-1,2,3-三唑-1-基-乙酸乙酯(V-Et),其中仅形成所希望的式(V-Et)的区域异构体。但是,由L. Fisera和D. Pavlovic, Collection of Czech. Chem. Commun. 49 (1984)1990报道的这种反应的收率仅为11%。B. Rickborn, Organic Reactions 52 (1998)报道了74%的收率。乙炔(XIII)和特别是2-叠氮基乙酸乙酯(XIV-Et)是非常高能的化合物。有机叠氮化物在供应少量能量的情况下,例如通过冲击或提高压力或温度就已分解,产生氮。它们在这种情况下可爆炸式分解。因此,乙炔(XIII)与2-叠氮基乙酸乙酯(XIV-Et)以工业规模在压力下的反应必须满足特别高的安全要求并需要合适的高压釜。只有极少数的工业设施满足这些要求。
方案2
步骤b)
在WO 2008/067871中所述的由4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和10摩尔当量的水合肼(XII-水合物)起始制备4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)中,经由2个阶段各16小时的反应时间后实现58%的收率。该低收率和长反应时间对于工业转化而言是不令人满意的。有毒并在试验动物中已被发现致癌的水合肼(XII-水合物)的10摩尔当量的大量过量使用不适用于工业实施,因为其需要复杂的废水处理且产物也由于高于100 ppm的肼含量而被污染。在WO 2004/046120中选择了相同的生成4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)的合成路线,但是没有给出制备的细节。在WO 2003/101442中也使用了相同的合成路线,但在第二反应步骤中在微波加热下在120℃下使3摩尔当量的水合肼(XII-水合物)反应。通过制备色谱法提纯式(XI)的化合物。微波加热目前在工业规模下不切实际,且必要的色谱提纯在工业规模下带来额外的高成本。
方案3
EP 121341中描述了通过式(XV)的化合物与2摩尔当量的吗啉(IX)在水中在回流条件下反应16小时,随后用氯仿萃取式(XI)的化合物和在浓缩萃取物分离来制备式(XI)的化合物。用氯仿萃取以及通过浓缩萃取物得到产物仅非常有限地适用于工业实施,因为氯仿被怀疑致癌。
Postovskii,Smirnova和Kirov, Polytech. Inst., Sverdlovsk, Doklady Akademii Nauk SSSR (1966), 166(5), 1136-9同样描述了经由式(XV)的中间体以两阶段制备式(XI)的化合物。但是,经这两个步骤实现的收率小于50%,不令人满意。
对式(XV)的化合物的安全性研究已表明,这种化合物非常高能并可作为粉末状固体发生爆燃。爆燃的可能性代表这种材料的操作安全风险,尤其是以工业规模,并且如果要在具有活动内部构件的容器中,例如具有机械搅拌的干燥装置中以干的形式使用这种材料,则需要额外的技术安全防范措施,因为在摩擦的情况下,例如在搅拌器接触壁时,可能产生足以点燃的温度。但是,对于工业规模的制备而言这样的装置是优选的,因为它们允许封闭处理较大量的干燥产品直至包装,而无需生产者与该产品接触。
WO 2003/101442描述了经由式(VIII)的化合物与肼基甲酸叔丁酯(XVI)在微波加热下在120℃下反应形成式(XVII)的中间体来制备式(XI)的化合物。使式(XVII)的化合物与吗啉(IX)反应生成进一步的式(XVIII)的中间体,随后由其通过除去保护基和制备型色谱法以50%的总收率获得式(XI)的化合物。再次提及,微波加热和必要的色谱提纯均阻碍这种方法的工业实施。
步骤c)
WO 2008/067871中所述的由式(VII-Et)和(XI)的化合物制备式(I)的化合物的方法在沸腾的乙酸乙酯中和在三氟乙酸存在下进行16小时的反应时间后得到61%的收率,这对于工业方法而言是不令人满意的。此外,从乙酸乙酯中分离的产物含有夹杂的三氟乙酸的盐,并因此其不符合药物活性物质的纯度要求。
方案4
迄今尚未描述式(II)的化合物的合成。因为式(II)的化合物是式(I)的化合物的钠盐,所以应能通过式(I)的化合物与碱性钠盐例如氢氧化钠的反应制备式(II)的化合物:
方案5
由此得出,本发明的目的在于提供制备式(I)的化合物和式(II)的化合物的方法,所述方法特别适合以好的收率和高纯度生产较大量的产物。
步骤a)
现在已经令人惊讶地发现,通过使用乙基二异丙基胺作为碱,用溴乙酸烷基酯(IV-R-Br;R = 甲基(Me)、乙基(Et))将1,2,3-三唑(III)烷基化带来相对于2H-1,2,3-三唑-2-基乙酸烷基酯(VI-R;R = 甲基(Me)、乙基(Et))≥ 6:1的有利于所希望的1H-1,2,3-三唑-1-基乙酸烷基酯(V-R;R = 甲基(Me)、乙基(Et))的选择性,而不需要大量过量的烷基化剂或不会仅实现低的反应转化率。该选择性的程度明显高于迄今为止报道的烷基化1,2,3-三唑(III)的值。特别地,该烷基化的较高选择性尤其能够在制备式(I)的化合物或式(II)的化合物时实现更高的基于1,2,3-三唑(III)的总收率。该反应通常在惰性溶剂中进行。
方案6
优选使用溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br),非常特别优选使用溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)进行该反应。优选在作为溶剂的短链醇(C-1至C-4)的乙酸烷基酯中,非常特别优选在作为溶剂的乙酸乙酯中进行该反应。基于1,2,3-三唑(III)计,特别优选使用0.9至1.8摩尔当量,非常特别优选1.1至1.3摩尔当量的溴乙酸烷基酯(IV-R-Br)。优选在20至80℃,特别优选30至50℃,非常特别优选35至45℃下进行该反应。特别优选使用1.2至3摩尔当量,非常特别优选1.8至2.2摩尔当量的乙基二异丙基胺。溴乙酸烷基酯(IV-R-Br)优选经0.5至16小时计量加入到在搅拌下的1,2,3-三唑(III)和乙基二异丙基胺在溶剂中的混合物中;该计量加入非常特别优选在30至40℃的温度下进行。在计量加入溴乙酸烷基酯(IV-R-Br)后,该反应混合物优选在30至50℃下进一步搅拌2至24小时;该反应混合物非常特别优选在35至45℃下进一步搅拌4至10小时。
在该方法的一个方案中,在1.0至2.0摩尔当量的作为碱的碳酸氢钠存在下,优选使用0.05至0.5摩尔当量或非常特别优选0.1至0.3摩尔当量的乙基二异丙基胺。
可以通过过滤或溶解在水中从产物中除去反应中形成的盐。优选通过经合适的过滤装置过滤反应混合物分离出盐。这种过滤特别优选在-5至25℃的温度下进行。
如此获得的产物混合物的溶液可以通过蒸馏浓缩并例如通过结晶提纯。或者并优选地,式(V-R)和(VI-R)的化合物的产物混合物的溶液不经进一步提纯即用于生成式(VII-R)化合物的反应中。非常特别优选在转化成式(VII-R)的化合物之前通过蒸馏除去部分溶剂。
此外,已经发现,在用溴乙酸烷基酯(IV-R-Br;R = 甲基(Me)、乙基(Et))烷基化1,2,3-三唑(III)时,使用在乙腈中的1.5至3当量的碳酸氢钠也能实现≥ 6:1的高选择性。该反应优选在30至90℃的温度范围,特别优选在50至70℃的温度范围内进行16至48小时的反应时间,特别优选20至30小时的反应时间。
已经令人惊讶地发现,可以以简单的方法甚至以较大的量和高的产物品质获得式(VII-Me)和(VII-Et)的化合物,其中通过使来自式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物的制备的粗产物(它们互相以至少6:1的比率存在)的溶液与二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)在第一惰性溶剂中在升高的温度下反应。随后通过冷却该溶液或通过蒸馏出溶剂并添加第二溶剂而使式(VII-Me)的化合物或式(VII-Et)的化合物的各自产物结晶。在结晶之前,任选加入第三溶剂,过滤该溶液并蒸馏出溶剂。
方案7
优选使用来自式(V-Me)和(VI-Me)的化合物的制备的粗产物(互相以至少6:1的比率存在)的溶液与二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)进行该反应。
优选在第一惰性溶剂中进行该反应。特别优选在乙酸烷基酯或烷基醇中进行该反应,其中烷基是甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、2-丙基、2-丁基。或者,二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)可以充当溶剂和反应参与物。
基于在各自的烷基化中所用的1,2,3-三唑(III)的量计,使用0.9至4.0摩尔当量的二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)。优选使用1.1至3.0摩尔当量,非常特别优选1.2至2.0摩尔当量的二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)。
在60至120℃的温度范围内进行该反应。其优选在70至90℃下进行。该反应混合物优选在所述反应温度下搅拌0.5至8小时。该反应混合物特别优选在70至90℃下搅拌1至6小时。该反应混合物非常特别优选在75至90℃下搅拌2至4小时。
优选蒸馏掉该反应中形成的低沸物。
在反应后,优选将第三溶剂,如丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃添加到该反应混合物中并过滤该溶液以除去反应中形成的固体杂质。特别优选在50至80℃的温度下进行所述过滤。
优选通过将该溶液冷却到-5至25℃的温度从而由事先过滤过的反应混合物中结晶出式(VII-Me)和(VII-Et)的化合物,并通过随后的过滤分离出晶体。优选从第二溶剂,如异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或甲基叔丁基醚或这些溶剂的合适的混合物中进行结晶。特别优选从异丙醇中进行结晶。如果在与反应中所用溶剂不同的溶剂中进行结晶,优选通过蒸馏进行溶剂的更换。
如此制成的化合物的品质足够高,因此它们不经色谱提纯过程就能用于制备式(I)的化合物或式(II)的化合物。特别地,该品质以式(XX-Me)的化合物或式(XX-Et)的化合物的低异构杂质含量为特征。借助无需多个提纯步骤的简单方法实现尽可能低的式(XX-Me)的化合物或式(XX-Et)的化合物的各异构杂质的含量是式(I)的化合物或式(II)的化合物甚至在以较大量制备时无需技术上复杂的提纯操作也能可靠达到药物活性物质所需的品质的必要前提条件。
步骤b)
此外,已经令人惊讶地发现,当在第一阶段中首先使4,6-二氯嘧啶(VIII)与水合肼(XII-水合物)在溶剂中,任选在辅助碱存在下反应,并且在不分离所形成的式(XV)的化合物的情况下在第二阶段中在添加吗啉(IX)和另外的辅助碱后加热所得反应混合物以及随后在结晶后分离式(XI)的化合物时,可以由4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和仅≤ 2摩尔当量的水合肼(XII-水合物)(基于4,6-二氯嘧啶(VIII)计)起始以简单的方法制备具有良好品质的较大量的式(XI)的化合物而无需额外的提纯步骤,例如色谱法。由此可以避免以能够爆燃的干燥形式操作式(XV)的化合物和大量过量的在试验动物中已被发现致癌的并且有毒的水合肼(XII-水合物)。
方案8
该反应优选在水或烷基醇中进行,其中烷基是甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、2-丙基、2-丁基或这些溶剂的混合物。该反应特别优选在水中进行。非常特别优选使用2.4至3.8千克水/1千克4,6-二氯嘧啶(VIII)。
基于1当量4,6-二氯嘧啶(VIII)计,在该方法的第一阶段中优选使用0.9至2.0摩尔当量的水合肼(XII-水合物)。基于1当量4,6-二氯嘧啶(VIII)计,特别优选使用1.0至1.5摩尔当量的水合肼(XII-水合物)和1.0至1.5摩尔当量的三乙胺或乙基二异丙基胺作为辅助碱;非常特别优选使用1.1至1.3摩尔当量的水合肼(XII-水合物)和1.1至1.3摩尔当量的三乙胺作为辅助碱。
优选在0至25℃下将水合肼(XII-水合物)计量加入到预先置于溶剂中的4,6-二氯嘧啶(VIII)中和任选使用的辅助碱中,该计量加入特别优选在10至20℃下进行。在该方法的一个方案中,在0至25℃下将三乙胺或乙基二异丙基胺计量加入到预先置于溶剂中的4,6-二氯嘧啶(VIII)和水合肼(XII-水合物)中,特别优选在10至20℃下进行三乙胺的计量加入。
优选在10至30℃,特别优选20至25℃的温度下搅拌在第一阶段中如此制成的反应混合物。第一阶段的反应时间优选持续3至24小时,该反应混合物特别优选在20至25℃下搅拌8至16小时。
优选不分离出如此制成的4-氯-6-肼基嘧啶(XV)。特别优选在第二阶段中通过添加吗啉(IX)将如此获得的4-氯-6-肼基嘧啶(XV)的溶液或悬浮液进一步直接转化成4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)。
在第二阶段中,基于所用的4,6-二氯嘧啶(VIII)计,优选将0.9至1.5摩尔当量的吗啉(IX)添加到来自第一阶段的反应混合物中。基于所用的4,6-二氯嘧啶(VIII)计,特别优选将1.0至1.3摩尔当量的吗啉(IX)添加到反应混合物中。
在第二阶段中,在与吗啉(IX)反应时优选使用附加的无机辅助碱,例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。特别优选使用1.0至2.0摩尔当量的碳酸氢钠,非常特别优选1.1至1.3摩尔当量的碳酸氢钠。
为了形成4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI),优选在70至110℃,特别优选75至95℃的温度下搅拌第二阶段的含有吗啉(IX)的反应混合物。该反应时间优选为4至24小时。特别优选在75至95℃下搅拌该反应混合物6至10小时。
优选在反应后通过结晶和过滤分离4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)。特别优选在5至25℃的温度下进行该过滤。所得的式(XI)的化合物优选用水洗涤。
步骤c)
此外,已经令人惊讶地发现,可以通过可工业实施的简单方法以较大量制备具有好的收率和非常好的品质的式(I)的化合物。
方案9
为此,优选在酸存在下在惰性溶剂中使4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)与式(VII-Me)或(VII-Et)的化合物之一反应。特别优选在酸存在下在惰性溶剂中使4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)和(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)反应。
作为溶剂,优选使用甲酸、乙酸或丙酸的烷基酯、烷基醇或烷基氰化物,其中烷基是甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、2-丙基、2-丁基或这些溶剂的合适混合物。特别优选使用乙酸乙酯、乙酸正丁酯或正丁腈作为溶剂。
优选使用三氟乙酸作为酸。相对于4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI),特别优选使用0.2至1.0摩尔当量的三氟乙酸。相对于4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)计,非常特别优选使用0.4至0.6摩尔当量的三氟乙酸。
式(VII-Me)和(VII-Et)的化合物优选以相对于4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)计0.9至1.5摩尔当量的量使用。式(VII-Me)和(VII-Et)的化合物特别优选以相对于4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)计1.0至1.2摩尔当量的量使用。
优选在70至140℃的温度范围内进行该反应。特别优选在75至120℃的温度范围内进行该反应。
在乙酸乙酯中的反应时间优选为在75至90℃下20至30小时,在乙酸正丁酯或正丁腈中的反应时间优选为在110至120℃下5至10小时。
为了分离式(I)的粗产物,优选将该反应混合物冷却到0至25℃并过滤。所述过滤特别优选在0至10℃下进行。
优选将所得的式(I)的粗产物与水和酸混合以提纯,并再过滤所得混合物。所述提纯特别优选用水和酸在4至5.5的pH-值下进行。所述提纯特别优选用水和乙酸在4至5.5的pH-值下进行。
通过过滤分离出的式(I)的产物优选在真空中干燥。
在所述制备式(I)的化合物的方法的一个方案中,由式(VII-Me)或(VII-Et)的化合物和4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)以及三氟乙酸在溶剂中构成的反应混合物第一反应时间后在60至120℃,优选70至90℃的温度范围内与碱混合。在该方法的这一方案中,相对于4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI),优选使用1.0至1.5摩尔当量的三氟乙酸。在添加碱之前的第一反应时间优选为2至5小时。优选使用乙酸乙酯作为溶剂。
在该方法的这一方案中,优选使用叔胺作为碱。非常特别优选使用三乙胺作为碱。
在该方法的这一方案中,相对于所用的4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI),优选使用1.5至3摩尔当量的碱。相对于所用的4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI),特别优选使用1.8至2.7摩尔当量的碱。
在该方法的这一方案中,该反应混合物在添加碱后优选保持在20至90℃的温度下,特别优选在50至80℃的温度下。
在该方法的这一方案中,添加碱后的反应时间优选为1至12小时,非常特别优选2至5小时。
在该方法的这一方案中,优选将反应混合物冷却到-10至25℃并过滤以分离式(I)的粗产物。这种过滤特别优选在0至10℃下进行。
优选将所得到的式(I)化合物的粗产物与水和酸混合以提纯,并再过滤所得混合物。所述提纯特别优选用水和酸在4至5.5的pH-值下进行。所述提纯特别优选用水和乙酸在4至5.5的pH-值下进行。
通过过滤分离出的式(I)的产物优选在真空中干燥。
已经令人惊讶地发现,通过与氢氧化钠或氢氧化钠水溶液或甲醇钠或乙醇钠或钠盐反应,可以以简单的方法由式(I)的化合物以非常好的收率和非常好的品质以较大量制备式(II)的化合物。
方案10
式(I)的化合物优选在第一阶段中首先通过添加有机碱而溶解在合适的溶剂中,并过滤以分离出可能存在的不可溶成分。该任选过滤的式(I)的化合物的溶液在第二阶段中与氢氧化钠或氢氧化钠水溶液或甲醇钠或乙醇钠或钠盐反应。
合适的溶剂是低级醇,如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、1-戊醇或四氢呋喃或乙腈,或丙酮,或甲苯,或1,4-二氧杂环己烷或所提到溶剂的混合物,或所提到溶剂与水的混合物。优选的是甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃或所提到的溶剂与水的混合物。特别优选的是甲醇或乙醇与水以1:1至50:1 (v/v)的比率的混合物,非常特别优选的是甲醇与水以7:3至30:1 (v/v)的比率的混合物。
第一阶段中的合适的有机碱是叔胺,如三乙胺或二异丙基乙基胺。优选的是三乙胺。该有机碱以相对于式(I)的化合物0.9至4摩尔当量的比率使用。该有机碱优选以相对于式(I)的化合物0.7至1.5摩尔当量的比率使用。该有机碱非常特别优选以相对于式(I)的化合物0.9至1.2摩尔当量的比率使用。
式(I)的化合物的溶解和过滤特别优选在40至120℃的温度下进行。式(I)的化合物的溶解和过滤非常特别优选在40至80℃的温度下进行。
在第二阶段中与氢氧化钠或氢氧化钠水溶液或甲醇钠或乙醇钠或钠盐的反应优选在常压下在20至120℃的温度范围内,特别优选在40至70℃的温度范围内进行。在常压下在-20至80℃的温度下,优选在0至20℃的温度下通过过滤从所得悬浮液中分离出式(II)的化合物并随后干燥。
氢氧化钠和氢氧化钠水溶液和甲醇钠和乙醇钠和钠盐以相对于式(I)的化合物0.8至2摩尔当量的摩尔比使用。氢氧化钠和氢氧化钠水溶液和钠盐优选以相对于式(I)的化合物1.0至1.4摩尔当量的摩尔比使用。
合适的钠盐是例如有机酸的盐,例如羧酸钠,如乙酸钠或柠檬酸钠,或无机酸的盐,例如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠或氯化钠。特别优选使用氢氧化钠水溶液或甲醇钠或乙醇钠。非常特别优选使用氢氧化钠水溶液。
本发明还提供制备1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(I -烯醇式)或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(I -酮式)的方法,其特征在于,
a) 在第一阶段中,使1,2,3-三唑(III)与溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)在作为碱的乙基二异丙基胺存在下在溶剂中在20至80℃的温度范围内反应,生成式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物,
b) 在第二阶段中,使互相以至少6:1的比率存在的式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物与二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)在惰性溶剂中反应,随后通过冷却该溶液或通过蒸馏出溶剂并添加第二溶剂而结晶成(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et),
和
c) 在第三阶段中,使(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)与4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)在惰性溶剂中在三氟乙酸存在下反应,随后分离出式(I)的化合物。
本发明还提供制备(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)的方法,其特征在于,使互相以至少6:1的比率存在的式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物与二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)在惰性溶剂中反应,随后通过冷却该溶液或通过蒸馏出溶剂并添加第二溶剂而结晶,其中通过使1,2,3-三唑(III)与溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)在作为碱的乙基二异丙基胺存在下在溶剂中在20至80℃的温度范围内反应,制备式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物。
本发明还提供具有下式的(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯
。
本发明的方法的各阶段可以在常压、高压或减压下进行(例如0.5至5巴)。除非另有指明,通常在常压下进行操作。
下面通过优选的实施例详细说明本发明,但并非将其限制于此。除非另有指明,所有量为重量百分比。
实施例
缩写和缩略词
重量% 重量百分比
面积% 面积百分比
%理论 理论值的百分比
校正的 校正
未校正的 未校正
min 分钟
h 小时
mg 毫克
g 克
kg 千克
l 升
ml 毫升
GC 气相色谱法
HPLC 高压(高效)液相色谱法;高压液相色谱法
s 单峰
d 双峰
m 多重峰
Hz 赫兹。
式(I)和(II)的化合物的HPLC方法
反相法;检测:UV范围
设备:带有恒温柱温箱、UV检测器和数据评估系统的高效液相色谱仪;
由不锈钢制成的金属柱:长度:15厘米;内径:3.0毫米;填料,例如Poroshell 120EC-C18,2.7 μm或相当物;
试剂:三氟乙酸用于HPLC;乙腈用于HPLC;4-羟基苯甲酸乙酯, 99%;
试验溶液: 精确称重的大约25毫克样品溶解在水/乙腈(1:1 v/v)中至100.0毫升。
校准溶液:大约25毫克参考标样,精确称重,溶解在水/乙腈(1:1 v/v)中至100.0毫升。
比较溶液:制备类似于校准溶液但另外含有符合规格界限的少量有机杂质的比较溶液。
HPLC条件:所示条件被视为标准值并且可任选根据色谱仪的技术可能性和各自柱的性质调节以实现最佳分离。
洗脱剂:A. 0.2%的三氟乙酸(2.0毫升三氟乙酸溶解在水中至1000毫升);B. 在乙腈中0.2%的三氟乙酸(2.0毫升三氟乙酸溶解在乙腈中至1000毫升);流速:0.5毫升/分钟;
柱温箱的温度:35℃;检测:测量波长280纳米,带宽:6纳米;注射体积:3.0微升;平衡时间:10分钟(在起始条件下);色谱的运行时间:30分钟。
式(V)、(VI)、(VII)和(XX)的化合物的GC方法
设备/检测器:带有电子压力控制器、自动取样器、FID-检测器和数据评估系统的气相色谱仪
注射器温度:250℃
Liner: Focus liner, 4 mm ID, 78.5 × 6.3 mm OD,来自SGE,料号: 092219
柱流速:2毫升/分钟(恒流模式)
分流比/分流流速:20/40 ml/min
柱:HP5 MS UI(熔凝石英,5%苯基甲基硅氧烷);长度:30米,内径: 0.32毫米,薄膜厚度:1.0微米
载气:氦气
温度程序:初始温度:40℃;初始时间:0分钟;速率10℃/分钟,最终100℃,保持时间5分钟;速率10℃/分钟,最终300℃,保持时间4分钟;
总计(总运行时间):35分钟
检测器温度:310℃
燃烧气体:氧化剂流(合成空气):450毫升/分钟;燃料流(氢气):40毫升/分钟;补充(氮气):30毫升/分钟
数据速率:10 Hz
样品溶剂:水 + 乙腈(2 + 8 V/V)
试验溶液/校准溶液:在超声浴中用溶剂溶解大约5毫克/毫升物质并补充至标记。
比较溶液:制备类似于校准溶液但另外含有少量有机杂质的比较溶液。
注射体积:1.0微升。
式(XI)和(XV)的化合物的GC方法
设备/检测器:带有电子压力控制器、自动取样器、FID-检测器和数据评估系统的气相色谱仪
注射器温度:250℃
Liner: Focus liner, 4 mm ID, 78.5 × 6.3 mm OD,来自SGE,料号No.:092219
柱流速:2毫升/分钟(恒流模式)
分流比/分流流速:20/40毫升/分钟
柱:HP5 MS UI(熔凝石英,5%苯基甲基硅氧烷);长度:30米,内径:0.32毫米,薄膜厚度:1.0微米
载气:氦气
温度程序:初始温度:40℃;初始时间:0分钟;速率10℃/分钟,最终100℃,保持时间5分钟;速率10℃/分钟,最终300℃,保持时间4分钟;
总计(总运行时间):35分钟
检测器温度:310℃
燃烧气体:氧化剂流(合成空气):450毫升/分钟;燃料流(氢气):40毫升/分钟;补充(氮气):30毫升/分钟
数据速率:10 Hz
样品溶剂:水 + 乙腈(1 + 1 V/V)
试验溶液/校准溶液:在超声浴中用溶剂溶解大约5毫克/毫升物质并补充至标记。
比较溶液:独立制备并独立注入比较溶液。
注射体积:1.0微升。
用于测定阴离子杂质的离子色谱法
设备:Sympatec Helos;分散介质:干;压力:58 psi(4巴)
乙酸根、溴离子、三氟乙酸根;根据AM-AAL 61的离子色谱法
设备:带有抑制剂系统、电导率检测器和色谱数据系统的离子色谱仪;
前置柱:A SUPP 4/5 Guard;
柱:分离相:A SUPP 5;长度:大约250毫米;内径: 大约4.0毫米;
试剂:甲醇,用于HPLC;碳酸钠,p.a., 碳酸氢钠,p.a., Milli-Q水,硫酸,超纯(Suprapur);
试验溶液:浓度:0.1%;(例如50毫克/50毫升量瓶);将样品溶解在总体积的20%的甲醇中,在超声浴中处理3分钟并用水补充至标记。该溶液随后用不含离子的乙酸纤维素过滤器(0.45微米孔径)过滤。
校准溶液:绝对浓度:0.5毫克/升至10毫克/升;
IC条件:所示条件被视为标准值并且可任选根据色谱仪的技术可能性和各自柱的性质调节以实现最佳分离。
洗脱剂:3.2毫摩尔碳酸钠、2.4毫摩尔碳酸氢钠/升水;
流速:0.7毫升/分钟;
检测器:电导率检测器;
范围:10 mS/cm;
满标度:50 µS/cm;
抑制剂:水/50毫摩尔硫酸;
注射体积:20微升(固定回路)
色谱的运行时间:30分钟
程序:在所示条件下用色谱法分析溶液和校准溶液。在试验溶液的色谱中要测定的和检测到的峰就保留时间而言必须与校准溶液的色谱中的峰一致。
评估:峰面积的电子积分
计算:采用二次回归的外标法(ESTD)。
实施例
4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)的合成
实施例1
在搅拌容器中在20℃下将35.0千克(234.9摩尔)4,6-二氯嘧啶悬浮在82千克水中,与28.5千克(281.6摩尔)三乙胺和另外5千克水混合,然后冷却至12℃。随后在12至14℃下经大约1小时计量加入14.0克(279.4摩尔)水合肼。加入另外5千克水,在12℃下搅拌另外3小时,然后加热至20℃。在20℃下16小时后,加入23.8千克(283.3摩尔)碳酸氢钠,然后23.6千克(270.9摩尔)吗啉和5千克水。在90℃的夹套温度下加热该混合物并搅拌9小时。将所得溶液冷却至70℃并接种0.14千克4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉,然后经5小时冷却至3℃。将所得悬浮液在3℃下搅拌3小时,冷却至5℃并分成许多份在刮刀卸料离心机中过滤。产物滤饼在每种情况下用冷水洗涤并在混合机-干燥机中在真空中在40℃下干燥大约8小时。产量:32.9千克(理论值的71.7%)式(XI)的化合物,98.5重量%,0.5面积%总杂质,26 ppm肼。
实施例2
将50.65克(0.34摩尔)4,6-二氯嘧啶悬浮在140毫升水中并冷却至12℃。在12-15℃下计量加入20.4克(0.41摩尔)水合肼和随后41.3克(0.41摩尔)三乙胺。将该混合物在12℃下再搅拌2小时并经3小时加热至20℃。在20℃下16小时后,加入34.3克(0.41摩尔)碳酸氢钠,然后34.1克(0.39摩尔)吗啉。将该混合物加热至80℃,在80℃下搅拌7小时并在82℃下搅拌2小时,由此蒸馏出低沸物。将所得溶液经3小时冷却至20℃。该溶液在大约70至76℃的内部温度下接种产物晶体。将所得悬浮液在20℃下搅拌大约12小时,随后过滤。产物滤饼用每次25毫升水洗涤两次并在40℃下在真空中干燥至少16小时。产量:43.5克(理论值的65.5%)式(XI)的化合物,97.8重量%。
实施例3
将50.65克(0.34摩尔)4,6-二氯嘧啶悬浮在150毫升水中并冷却至12℃。在12至15℃下计量加入41.3克(0.41摩尔)三乙胺和随后20.4克(0.41摩尔)水合肼。将该混合物在12℃下搅拌另外2小时并经3小时加热至20℃。在20℃下大约20小时后,加入34.3克(0.41摩尔)碳酸氢钠,然后34.1克(0.39摩尔)吗啉。将该混合物加热至大约78℃并在78℃下搅拌9小时。将所得溶液经5小时冷却至20℃。将所得悬浮液在20℃下搅拌大约16小时,随后过滤。产物滤饼用每次15毫升水洗涤三次并在40℃下在真空中干燥。产量:51.7克(理论值的78%)式(XI)的化合物,97重量%。
实施例4
将50.65克(0.34摩尔)4,6-二氯嘧啶溶解在500毫升甲醇中并冷却至0℃。在0至10℃下计量加入41.3克(0.41摩尔)三乙胺,随后20.4克(0.41摩尔)水合肼。将该混合物在0℃下搅拌另外2小时并加热至20℃。在20℃下1小时后,加入41.3克(0.41摩尔)三乙胺,然后34.1克(0.39摩尔)吗啉。将该混合物在回流下搅拌大约70小时。将所得溶液冷却至20℃。该溶液在大约30℃的内部温度下接种产物晶体。将所得悬浮液在20℃下搅拌大约16小时,随后过滤。产物滤饼用每次20毫升甲醇洗涤两次并在40℃下在真空中干燥至少16小时。产量:41克(理论值的62%,不考虑含量)式(XI)的化合物,大约80重量%。
实施例5
将50.65克(0.34摩尔)4,6-二氯嘧啶预先置于340毫升异丙醇和160毫升水中。向其中加入41.3克(0.41摩尔)三乙胺并冷却至10℃。随后在10至15℃下计量加入20.4克(0.41摩尔)水合肼。将该混合物在10至15℃下再搅拌2小时,然后加热至20℃。在20℃下3小时后,加入34.3克(0.41摩尔)碳酸氢钠,然后41.5克(0.48摩尔)吗啉。将该混合物加热至沸腾,并蒸馏出大约400毫升溶剂。随后将该混合物在84℃下进一步搅拌大约6小时。将所得溶液冷却至20℃。所得悬浮液在20℃下进一步搅拌,随后过滤。产物滤饼用每次10毫升水洗涤三次并在40℃下在真空中干燥。产量:40.5克(理论值的61%)式(XI)的化合物,99重量%。
1H-1,2,3-三唑-1-基乙酸甲酯(V-Me)和2H-1,2,3-三唑-1-基乙酸甲酯(VI-Me)的
合成
实施例6
将1.34千克(8.7摩尔)溴乙酸甲酯经2.5至3小时如此滴加到1.87千克(14.4摩尔)乙基二异丙基胺和500克(7.2摩尔)1,2,3-三唑在5升乙酸乙酯中的溶液中,以使内部温度保持在43℃以下。随后将该反应混合物在40至44℃下搅拌2.5小时,在室温下再搅拌16小时,然后在10℃下搅拌15分钟。将所得悬浮液过滤,滤饼用1.5升乙酸乙酯洗涤,并将合并的滤液在45℃下在真空中(至30毫巴)浓缩。产量:1.24千克橙红色油(理论值的125%,未校正),异构体比率7.6:1(式(V-Me)的化合物: 式(VI-Me)的化合物;气相色谱法);1,2,3-三唑完全转化,仍含有乙基二异丙基胺和乙基二异丙基铵氢溴酸盐。
实施例7
在20至30℃下经30分钟将130.2克(0.84摩尔)溴乙酸甲酯滴加到181.5克(1.4摩尔)乙基二异丙基胺和50克(0.7摩尔)1,2,3-三唑在500毫升乙酸乙酯中的溶液中。随后将反应混合物在40℃下搅拌2小时。异构体比率8.9:1(式(V-Me)的化合物:式(VI-Me)的化合物;气相色谱法);仍含有大约2%未反应的1,2,3-三唑。
实施例8
将8.5克(101毫摩尔)碳酸氢钠悬浮在50毫升丙酮中并与5克(72毫摩尔)1,2,3-三唑混合。在大约22℃下缓慢计量加入9.7毫升(101毫摩尔)溴乙酸甲酯并将该混合物首先在大约22℃下搅拌大约16小时,随后在40℃下搅拌另外3天。将该混合物冷却至室温并过滤,滤饼用丙酮洗涤。合并的滤液在真空中浓缩,得到黄色油。产量:15.1克(理论值的148%,未校正);异构体比率8.4:1(式(V-Me)的化合物:式(VI-Me)的化合物;气相色谱法),含有大约8%未反应的1,2,3-三唑以及无机盐。
实施例9
将121.6克(1.45摩尔)碳酸氢钠悬浮在500毫升乙腈中并与51.5克(0.724摩尔)1,2,3-三唑混合。在大约60℃下经30分钟计量加入97.3毫升(1.01摩尔)溴乙酸甲酯并将该混合物首先在60℃下搅拌大约20小时。将该混合物冷却至室温并过滤,滤饼用乙腈洗涤。合并的滤液在真空中浓缩,得到黄色油。产量147.8克(理论值的145%,未校正);异构体比率7.5:1(式(V-Me)的化合物:式(VI-Me)的化合物;气相色谱法),仍含有大约4%未反应的1,2,3-三唑以及无机盐。
(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)的合成
实施例10
在搅拌容器中,在35℃下经大约2小时将53.6千克(4.3摩尔)溴乙酸甲酯如此滴加到74.9千克(579.5摩尔)乙基二异丙基胺和20千克(289.6摩尔)1,2,3-三唑在184.3千克乙酸乙酯中的溶液中,以使内部温度保持在35至37℃。随后将反应混合物在40℃下搅拌8小时。在冷却至10℃后,将所得悬浮液过滤,滤饼用53.3千克乙酸乙酯洗涤,且合并的滤液在真空中在最高60℃下浓缩(255千克馏出物)。蒸发残留物(最多289.6摩尔)在40℃下与53.1千克(445.6摩尔)N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛混合并在80至86℃下搅拌2小时。在此期间蒸馏出形成的低沸物(16千克馏出物)。随后将该混合物冷却至50℃,加入122千克丙酮,使该混合物保持在50℃并热过滤出未溶解的成分。滤饼用19千克丙酮(50℃)洗涤一次。合并的滤液通过蒸馏浓缩(97千克馏出物),与47千克异丙醇混合,再次通过在常压下蒸馏浓缩直至达到大约83℃的温度(60千克馏出物),冷却至70℃并与16千克异丙醇混合。该混合物用0.15千克(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯接种并经7小时冷却至0℃。在0℃下另外1小时后,过滤该混合物,滤饼用冷却至0℃的16千克叔丁基甲基醚和16千克异丙醇的混合物洗涤两次并在40℃下在真空中干燥。产量:43.0千克(理论值的75.7%,基于1,2,3-三唑计)式(VII-Me)的化合物,98.2重量%,0.29面积%的异构体(GC),0.2重量%溴化物。
实施例11
将67.1克(0.43摩尔)溴乙酸甲酯经大约2小时如此滴加到95.5克(0.72摩尔)乙基二异丙基胺和25克(0.36摩尔)1,2,3-三唑在260毫升乙酸乙酯中的溶液中,以使内部温度保持在35℃。随后将反应混合物在40℃下搅拌6小时并在0℃下再搅拌16小时。将所得悬浮液过滤,滤饼用60毫升乙酸乙酯洗涤,且合并的滤液在40℃下在真空中(至230毫巴)浓缩。蒸发残留物(59.5克;理论值的117.1%,未校正,最多0.36摩尔)在35℃下与66克(1.08摩尔)N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛混合并在83至90℃下搅拌2小时。在此期间蒸馏出形成的低沸物。随后将该混合物冷却至50℃,加入200毫升丙酮,热过滤出未溶解的成分并用每次25毫升丙酮洗涤两次。合并的滤液通过蒸馏浓缩,与75毫升异丙醇混合,再次通过在常压下蒸馏浓缩直至达到大约82℃的温度并与25毫升异丙醇混合。该混合物在70℃下接种并缓慢冷却至室温。在冷却至0℃后,过滤该混合物,滤饼用每次30毫升的叔丁基甲基醚/异丙醇(1:1v/v)洗涤三次并在40℃下在真空中干燥。产量:45.8克(理论值的64.4%,经校正)式(VII-Me)的化合物,99.3重量%,0.30面积%的异构体(GC),0.02重量%溴化物。
实施例12
将134.2克(0.87摩尔)溴乙酸甲酯经大约2小时如此滴加到124.1克(0.94摩尔)乙基二异丙基胺和50克(0.72摩尔)1,2,3-三唑在520毫升乙酸乙酯中的溶液中,以使内部温度保持在35℃。随后将反应混合物在35℃下搅拌2小时,在40℃下搅拌4小时并在22℃下再搅拌16小时。在冷却至10℃后,将所得悬浮液过滤,滤饼用60毫升乙酸乙酯洗涤,且合并的滤液在45℃下在真空中浓缩。蒸发残留物(123.9克;理论值的121.9%,未校正,最多0.72摩尔)在40℃下与133克(1.08摩尔)N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛混合并在76至88℃下搅拌2小时。在此期间蒸馏出形成的低沸物。随后将该混合物冷却至50℃,加入400毫升丙酮,热过滤出未溶解的成分并用每次25毫升丙酮洗涤四次。合并的滤液通过蒸馏浓缩,与150毫升异丙醇混合,再次通过在常压下蒸馏浓缩直至达到大约82℃的温度并与50毫升异丙醇混合。在70℃下接种该混合物并缓慢冷却至室温。在冷却至0℃后,过滤该混合物,滤饼用每次60毫升的叔丁基甲基醚/异丙醇(1:1 v/v)洗涤三次并在40℃下在真空中干燥。产量:88.8克(理论值的62.8%,经校正)式(VII-Me)的化合物,99.9重量%,0.30面积%的异构体(GC),0.1重量%溴化物。
实施例13
将671克(4.3摩尔)溴乙酸甲酯经大约2小时如此滴加到1231毫升(7.2摩尔)乙基二异丙基胺和250克(3.6摩尔)1,2,3-三唑在2.6升乙酸乙酯中的溶液中,以使内部温度保持在35℃。随后将反应混合物在40℃下搅拌6小时并在22℃下再搅拌16小时。在冷却至10℃后,将所得悬浮液过滤,滤饼用1升乙酸乙酯洗涤,且合并的滤液在45℃下在真空中浓缩。123.3克(最多0.72摩尔)蒸发残留物(616克;理论值的121%,未校正,最多3.6摩尔)在40℃下与133克(1.08摩尔)N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛混合并在大约80℃下搅拌2小时。在此期间蒸馏出形成的低沸物。随后将该混合物冷却至50℃,加入400毫升丙酮,热过滤出未溶解的成分并用每次25毫升丙酮洗涤四次。合并的滤液通过蒸馏浓缩,与150毫升异丙醇混合,再次通过在常压下蒸馏浓缩直至达到大约82℃的温度并与50毫升异丙醇混合。在70℃下接种该混合物并缓慢冷却至室温。在冷却至0℃后,过滤该混合物,滤饼用每次60毫升的叔丁基甲基醚/异丙醇(1:1 v/v)洗涤三次并在40℃下在真空中干燥。产量:98.4克(理论值的68.4%,经校正)式(VII-Me)的化合物,98.2重量%,0.29面积%的异构体(GC),0.2重量%溴化物。
实施例14
如实施例13一般,但仅使用115克(0.94摩尔;1.3当量)二甲基甲酰胺-二甲缩醛。产量:91.4克(理论值的64.1%)式(VII-Me)的化合物,99.1重量%,0.24面积%的异构体。
实施例15
如实施例13一般,但仅使用1.3当量乙基二异丙基胺(代替2当量)。产量:88.8克(理论值的62.8%)式(VII-Me)的化合物,99.9重量%,0.30面积%的异构体。
实施例16
类似于实施例13,但在与二甲基甲酰胺-二甲缩醛反应后在50℃下加入400毫升四氢呋喃(代替丙酮),热过滤出未溶解的成分并用每次25毫升四氢呋喃洗涤四次。合并的滤液通过蒸馏浓缩(取出大约350毫升馏出物),冷却至RT并搅拌16小时。在冷却至0℃后,过滤该混合物,滤饼用每次大约40毫升冷四氢呋喃洗涤三次并在40℃下在真空中干燥。产量:86.8克(理论值的61.4%)式(VII-Me)的化合物,99.8重量%,0.30面积%的异构体。
实施例17
类似于实施例13;在添加400毫升丙酮后,同样热过滤出未溶解的成分并用每次25毫升丙酮洗涤四次。但是,然后在常压下蒸馏出大约400毫升丙酮并将该混合物缓慢冷却至0℃。将所得悬浮液过滤,滤饼用每次大约40毫升冷丙酮洗涤3次并在40℃下在真空中干燥。产量:81.0克(理论值的57.3%)式(VII-Me)的化合物,99.8重量%,0.30面积%的异构体。
实施例18
将67.1克(0.43摩尔)溴乙酸甲酯经大约2小时如此滴加到93.6克(0.72摩尔)乙基二异丙基胺和25克(0.36摩尔)1,2,3-三唑在260毫升乙酸乙酯中的溶液中,以使内部温度保持在35℃。随后将反应混合物在40℃下搅拌6小时并在22℃下再搅拌16小时,然后冷却至5℃。将所得悬浮液过滤,滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤,且合并的滤液通过在常压下蒸馏浓缩至一半体积。浓缩物(198毫升;大约0.36摩尔)在45℃下与88.9克(0.72摩尔)N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛混合并在回流下(74至82℃)搅拌4小时。在冷却后,所得悬浮液在60℃下过滤,过滤残留物用每次25毫升的温乙酸乙酯洗涤两次。合并的滤液通过蒸馏浓缩至80℃的内部温度,与75毫升异丙醇混合,再次通过在常压下蒸馏浓缩直至达到大约82℃的温度并与25毫升异丙醇混合。在70℃下接种该混合物并缓慢冷却至室温。在冷却至0℃后,过滤该混合物,滤饼用每次30毫升的冷异丙醇洗涤三次并在40℃下在真空中干燥。产量:48.9克(理论值的67.5%,经校正)式(VII-Me)的化合物,98.0重量%,99.7面积%,0.20面积%的异构体(GC),< 0.1重量%溴化物。
(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)的合成
实施例19
将93.6克(0.72摩尔)乙基二异丙基胺溶解在260毫升乙酸乙酯中并与25.0克(0.36摩尔)1H-1,2,3-三唑混合。将所得溶液加热至35℃并经大约90分钟缓慢计量加入74.8克(0.43摩尔)溴乙酸乙酯。使温度在35℃下保持另外2小时,然后将该混合物在40℃下搅拌4小时,随后在大约22℃下搅拌16小时。将该悬浮液冷却至10℃,过滤出乙基二异丙基胺氢溴酸盐并用每次40毫升乙酸乙酯洗涤三次。异构体比率为7.5:1(GC,式(V-Et)的化合物:式(VI-Et)的化合物)。合并的滤液在大约45℃下在真空中浓缩成大约71克可动油,与79.9克(0.54摩尔)N,N-二甲基甲酰胺-二乙缩醛混合并在88至95℃下搅拌2小时,蒸馏出形成的低沸物。在冷却至大约50℃后,加入200毫升丙酮,该混合物在50℃下搅拌大约30分钟并热过滤未溶解的成分。剩余固体用每次12.5毫升热丙酮洗涤四次。合并的滤液通过蒸馏浓缩,与75毫升异丙醇混合并再加热至沸腾。进一步蒸馏出低沸物直至达到大约83℃的内部温度。加入25毫升异丙醇并将该混合物缓慢冷却至20℃,随后冷却至0℃。没有观察到结晶。在真空中浓缩后,热溶解在125毫升甲基叔丁基醚/异丙醇(3:1 v/v)中并再次缓慢冷却至20℃。形成少量晶体(在过滤和干燥后1.5克,没有产物)。将母液再浓缩,并通过用200毫升甲基叔丁基醚和50毫升异丙醇处理可获得晶体悬浮液。通过过滤分离产物,用每次100毫升甲基叔丁基醚/异丙醇(9:1 v/v)洗涤三次并在40℃下在真空中干燥。产量:29.6克式(VII-Et)的化合物(理论值的39%),98.8面积%,0.7%的异构体,即式(XX-Et)的化合物。
1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(烯醇
式)或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮
(酮式)(I)的合成
实施例20
在搅拌釜中,将42.0千克(215.1摩尔)4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉和44.0千克(224.2摩尔)(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯悬浮在378千克乙酸乙酯中,与12.1千克(106.1摩尔)三氟乙酸混合并在90℃的夹套温度下在回流下(78至81℃)加热26小时。将所得悬浮液冷却至0℃,在0℃下搅拌1小时并过滤。滤饼用53千克乙酸乙酯洗涤并在真空中在最高45℃下干燥。将滤饼与355千克水和11.7千克乙酸的混合物混合,悬浮并在50至54℃下搅拌1小时。在冷却至24℃后,过滤该悬浮液。滤饼首先用90千克水洗涤,然后用每次50千克甲醇洗涤两次,最后在35至45℃下在真空中干燥。产量:57.4千克(理论值的84.9%)式(I)的化合物,99.9面积%。
实施例21
将10.0克(51.2毫摩尔)4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉和10.15克(51.2毫摩尔)3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯悬浮在100毫升乙酸乙酯中,与2.92克(25.6毫摩尔)三氟乙酸混合并在回流下加热24小时。将所得悬浮液冷却至0℃并过滤。滤饼用每次4毫升乙酸乙酯洗涤两次并充分吸干。将滤饼悬浮在100毫升水中,用2.4毫升乙酸酸化并在50℃下搅拌大约30分钟。在冷却至20℃后,过滤该悬浮液,滤饼用每次10毫升水洗涤两次并在40℃下在真空中干燥。产量:13.5克(理论值的83.9%)式(I)的化合物,99.9面积%,100重量%。
实施例22
将10.0克(51.2毫摩尔)4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉和12.2克(61.5毫摩尔)3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯悬浮在100毫升乙酸乙酯中,与2.92克(25.6毫摩尔)三氟乙酸混合并在回流下加热24小时。将所得悬浮液冷却至0℃并过滤。滤饼用每次4毫升乙酸乙酯洗涤两次并充分吸干。将滤饼悬浮在100毫升水中,与2.4毫升乙酸混合并在50℃下搅拌大约30分钟。在冷却至20℃后,过滤该悬浮液,滤饼用每次10毫升水洗涤两次并在40℃下在真空中干燥。产量:14.4克(理论值的85.8%)式(I)的化合物,99.8面积%,95.9重量%。
实施例23
将10.0克(51.2毫摩尔)4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉和10.7克(53.8毫摩尔)3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯悬浮在100毫升乙酸正丁酯中,与2.92克(25.6毫摩尔)三氟乙酸混合并在回流下(大约120℃)搅拌6小时。所得悬浮液在20℃下搅拌16小时,然后在0℃下搅拌1小时并过滤。滤饼用每次4毫升冷乙酸乙酯洗涤两次并在40℃下在真空中干燥。将干燥的滤饼(15.6克)悬浮在100毫升水中,与2.4毫升乙酸混合并在50℃下搅拌30分钟。在冷却至20℃后,过滤该悬浮液,滤饼用每次10毫升水洗涤两次并在40℃下在真空中干燥。产量:13.9克(理论值的86.3%)式(I)的化合物,99.7面积%,99.0重量%。
实施例24
将10.0克(51.2毫摩尔)4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉和10.66克(53.8毫摩尔)3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯悬浮在100毫升正丁醇中,与2.92克(25.6毫摩尔)三氟乙酸混合并在大约117℃下搅拌8小时。将所得悬浮液冷却至0℃并过滤。滤饼用每次4毫升正丁醇洗涤两次,在40℃下在真空中干燥,随后悬浮在100毫升水中,用2.4毫升乙酸酸化并在50℃下搅拌大约30分钟。在冷却至20℃后,过滤该悬浮液,滤饼用每次10毫升水洗涤两次并在40℃下在真空中干燥。产量:13.2克(理论值的81.7%)式(I)的化合物,99.7面积%,99.0重量%。
实施例25
将10.0克(51.2毫摩尔)4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉和10.7克(53.8毫摩尔)3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯悬浮在100毫升乙酸乙酯中,与7.01克(61.5毫摩尔)三氟乙酸混合并在回流下加热2小时。随后加入11.4克(112.7毫摩尔)三乙胺并将该混合物在回流下再搅拌4小时。将所得悬浮液冷却至0℃,在0℃下搅拌1小时并过滤。滤饼用每次4毫升乙酸乙酯洗涤两次并充分吸干。将滤饼悬浮在100毫升水中,用3.5毫升乙酸酸化至pH 5并在50℃下搅拌大约30分钟。在冷却至20℃后,过滤该悬浮液,滤饼用每次10毫升水洗涤两次并在40℃下在真空中干燥。产量:13.5克(理论值的83.9%)式(I)的化合物,99.8面积%。
1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)
的合成
实施例26
在搅拌釜中,将55千克(175.0摩尔)式(I)的化合物悬浮在200千克甲醇和30千克水的混合物中,与17.8千克(175.9毫摩尔)三乙胺混合,加热至60℃,进一步搅拌大约1小时并热过滤以分离出未溶解的成分。滤饼用15千克甲醇(60℃)洗涤。在60℃下,向合并的滤液中缓慢计量加入18.7千克(210.4毫摩尔)的45%的氢氧化钠水溶液并加入5千克甲醇。加入0.12千克1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠作为晶种,该混合物在60℃下搅拌另外1小时并经大约2小时冷却至24℃。该混合物在此温度下搅拌8小时,随后经大约1小时冷却至0℃并借助离心机分份过滤。将滤饼总共用24千克水和168千克甲醇的混合物以及在每种情况下大约23千克甲醇洗涤,并一起在球干燥机中在40℃下在真空中干燥8小时。产量:57.6千克(理论值的97.9%)式(II)的化合物;100重量%,99.9面积%。
实施例27
将12.4克(39.5毫摩尔)式(I)的化合物悬浮在63毫升甲醇和7毫升水的混合物中,与4.0克(39.6毫摩尔)三乙胺混合并加热至60℃。在60℃下缓慢计量加入4.2克(47.4毫摩尔)45%的氢氧化钠水溶液。在加入晶种后,将该混合物冷却至50℃,在此温度下搅拌1小时,随后缓慢冷却至大约5℃。将所得悬浮液过滤,滤饼用每次大约4毫升的甲醇/水(9:1 v/v)洗涤两次并在40℃下在真空中干燥16小时。产量:13.1克(理论值的98.7%)式(II)的化合物;100重量%,99.9面积%。
实施例28
将12.4克(39.5毫摩尔)式(I)的化合物悬浮在63毫升甲醇和7毫升水的混合物中,与4.0克(39.6毫摩尔)三乙胺混合并加热至60℃。将如此获得的溶液在60℃下经大约30分钟计量添加到1.9克(47.4毫摩尔)氢氧化钠在50毫升甲醇中的溶液中。在加入晶种后,将该混合物冷却至50℃,在此温度下搅拌1小时,随后缓慢冷却至大约5℃。将所得悬浮液过滤,滤饼用每次大约10毫升的甲醇/水(9:1 v/v)洗涤两次并在40℃下在真空中干燥18小时。产量:12.7克(理论值的95.4%)式(II)的化合物;100重量%,99.9面积%。
实施例29
将12.4克(39.5毫摩尔)式(I)的化合物悬浮在63毫升甲醇和7毫升水的混合物中,与4.0克(39.6毫摩尔)三乙胺混合并加热至60℃。将如此获得的溶液在60℃下经大约30分钟计量添加到8.5克(47.4毫摩尔)甲醇钠在50毫升甲醇中的甲醇溶液(30%浓度)中。在加入晶种后,将该混合物冷却至50℃,在此温度下搅拌1小时,随后缓慢冷却至大约5℃。将所得悬浮液过滤,滤饼用每次大约4毫升的甲醇/水(9:1 v/v)洗涤两次并在40℃下在真空中干燥16小时。产量:12.8克(理论值的96.5%)式(II)的化合物;100重量%,99.9面积%。
Claims (9)
1.制备1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(I-烯醇式)或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(I-酮式)的方法,其特征在于,
a)在第一阶段中,使1,2,3-三唑(III)与溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)在作为碱的乙基二异丙基胺存在下在溶剂中在20至80℃的温度范围内反应生成式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物,
b)在第二阶段中,使互相以至少6∶1的比率存在的式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物与二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)在惰性溶剂中反应,随后通过冷却所述溶液或通过蒸馏出溶剂并添加第二溶剂而结晶成(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et),
和
c)在第三阶段中,使(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)与4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)在三氟乙酸存在下在惰性溶剂中反应,随后分离出式(I)的化合物。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,使(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)与4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)在三氟乙酸存在下在惰性溶剂中在随后添加三乙胺的情况下反应,随后分离出式(I)的化合物。
3.根据权利要求2的方法,其特征在于,在添加所述三乙胺后使所述反应混合物保持在20至90℃的温度下。
4.根据权利要求1至3任一项的方法,其特征在于,用水和酸在4至5.5的pH-值下进行所得式(I)化合物的粗产物的提纯。
5.根据权利要求1至3任一项的方法,其中通过在第一阶段中首先使4,6-二氯嘧啶(VIII)与水合肼(XII-水合物)在溶剂中,任选在辅助碱存在下反应并在不分离所形成的4-氯-6-肼基嘧啶(XV)的情况下在第二阶段中在添加吗啉(IX)和另外的辅助碱后加热所得反应混合物以及随后在结晶后分离式(XI)的化合物,制备4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)。
6.根据权利要求5的方法,其特征在于,用三乙胺或乙基二异丙基胺作为辅助碱进行所述反应。
7.根据权利要求5的方法,其特征在于,用碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾作为另外的辅助碱进行所述反应。
8.根据权利要求6的方法,其特征在于,用碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾作为另外的辅助碱进行所述反应。
9.制备1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)的方法,其特征在于,根据权利要求1至3任一项的方法获得式(I)的化合物,在随后的步骤中将式(I)的化合物与氢氧化钠或氢氧化钠水溶液或甲醇钠或乙醇钠或钠盐反应,生成1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)。
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