KR20150018534A

KR20150018534A - 트리아졸 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150018534A
Application number: KR1020147033989A
Authority: KR
Inventors: 한스-크리스챤 밀리트제르; 조한네스 에게르트
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2012-05-08
Filing date: 2013-05-06
Publication date: 2015-02-23
Also published as: ES2641205T3; LT2847183T; CA2872726A1; PE20142453A1; MY184577A; CR20140514A; UA116349C2; BR112014027564B1; CA2872726C; CN104411704B; JP6149104B2; CN104411704A; PH12014502482A1; EA201492032A1; NZ701661A; AP2014008089A0; US10301289B2; JP2015516403A; MX2014013448A; PT2847183T

Abstract

본 발명은 1,2,3-트리아졸 (III), 메틸브로모아세테이트 (IV-Me-Br) 또는 에틸브로모아세테이트 (IV-Et-Br), 4,6-디클로로피리미딘 (VIII), 모르폴린 (IX) 및 히드라진 (XII)으로부터 출발하여 1-[6-(모르폴리노-4-일)-피리미디노-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸로-1-일)-1H-피라졸로-5-올 (I-엔올 형태) 또는 2-[6-(모르폴리노-4-일)-피리미디노-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸로-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로-3-온 (I-케토 형태) 및 소듐-1-[6-(모르폴리노-4-일)-피리미디노-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸로-1-일)-1H-피라졸로-5-올레이트 (II)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

트리아졸 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR THE PREPARATION OF TRIAZOLE COMPOUNDS}

제조 방법

본 발명은 1,2,3-트리아졸 (III), 메틸 브로모아세테이트 (IV-Me-Br) 또는 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br), 4,6-디클로로피리미딘 (VIII), 모르폴린 (IX) 및 히드라진 (XII)으로부터 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올 (I-엔올 형태) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (I-케토 형태) 및 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (II)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

화합물 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올 (엔올 형태) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (케토 형태)은 WO 2008/067871에 공지되어 있고, 화학식 (I)에 상응한다.

화합물 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트는 화학식 (II)에 상응한다.

화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 HIF-프롤릴-4-히드록실라제에 대한 억제제로서 작용하고, 이러한 특이적 작용 기작에 기인하여, 이는 생체내(in vivo) 비경구 또는 경구 투여 후 HIF 표적 유전자, 예를 들어 에리트로포에틴의 유도를 야기하고, 상기 생물학적 과정은 따라서, 예를 들어 적혈구생성을 초래한다.

WO 2008/067871에는 1,2,3-트리아졸 (III), 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br), 4,6-디클로로피리미딘 (VIII), 모르폴린 (IX) 및 히드라진 (XII)으로부터 화학식 (I)의 화합물을 그램 범위로 제조하는 합성법이 기재되어 있다.

<반응식 1>

화학식 (I)의 화합물의 상기 합성은 세 개 섹션으로 나눌 수 있다.

a) 1,2,3-트리아졸 (III) 및 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)로부터 화학식 (V-Et)의 화합물을 통한 화학식 (VII-Et)의 제조.

b) 4,6-디클로로피리미딘 (VIII), 모르폴린 (IX) 및 히드라진 (XII)으로부터의 화학식 (XI)의 화합물의 제조.

c) 화학식 (VII-Et) 및 (XI)의 화합물의 반응에 의한 화학식 (I)의 화합물의 제조.

단계 a)

산업적 구현 및 비교적 많은 kg 양의 제조를 위해, WO 2008/067871에 기재된 제조 방법은 제한된 정도로만 적합하다. 따라서, 에탄올 중 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br) 및 소듐 에톡시드를 사용한 1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화에서, 약 30 내지 40%의 화학식 (VI-Et)의 이성질체 화합물이 목적하는 화학식 (V-Et)의 화합물에 부가적으로 형성된다. 그 후, 목적하는 화학식 (V-Et)의 화합물을 화학식 (VI-Et)의 이성질체 화합물로부터 진공 증류를 통해 분리한다. 낮은 선택도는 첫 번째로는 낮은 총 수율 (50%)을 야기하고, 두 번째로는 증류가 고 진공에서 및 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물의 분해점 가까이에서 수행되어, 산업적 규모에서 안전 위험성을 나타낸다. 2일의 알킬화 반응 시간은 기술적 관점에서 매우 긴 시간인데, 이는 값비싼 기술적 플랜트 부품이 결과적으로 사용되고 제조 비용이 증가하기 때문이다. 16시간의 보다 짧은 반응 시간이 마찬가지로 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)의 제조에 있어서 요구된다. 두 단계에 걸쳐 단지 50% 수율이 달성된다. 화학식 (VII-Et)의 화합물의 정제는 WO 2008/067871에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 또는 DE 102008020113에 기재된 바와 같이 디에틸 에테르와 함께 교반하여 수행할 수 있다. 크로마토그래피에는 산업적 규모의 장비의 관점에서 매우 높은 경비가 요구되며, 이는 상당한 부가적 비용과 연관되며, 디에틸 에테르와 함께 교반하는 것은 수율의 추가적 손실을 야기하는 것으로 기재되어 있다. 전체적으로, 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)를 사용한 1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화의 낮은 선택도는 이러한 방법의 결정적 단점을 나타내고, 50% 이하의 낮은 수율에 상당히 기여한다.

1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화는 통상적으로 1-치환된 생성물에 대한 단지 낮은 선택도로만 진행되는 것으로 공지되어 있다. 문헌 [H. Gold, Liebigs Annalen der Chemie (1965) 205 ff]에 따르면, 1,2,3-트리아졸 (III)은 알킬 할라이드에 의해 단지 낮은 선택도로 알킬화될 수 있다. 해당 생성물에서, 약 3:2 내지 최대 4:1의 1- 및 2-치환된 트리아졸의 비율이 전형적으로 수득된다. 소듐 메톡시드의 존재 하에서의 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)에 의한 1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화에 있어서, 3:2의 비율이 확인되었다 (에이치. 골드(H. Gold) 문헌의 실시예 10 및 11). 1,2,3-트리아졸 (III) 중 질소 원자의 근사한 당량에 기인하여 2:1의 비율 (N-1-이성질체 대 N-2-이성질체)이 예상되었을 것이며, 이는 실험적으로 결정된 값과 매우 잘 일치된다. 본원에서 목적하는 N-1-이성질체의 보다 높은 비율은, 에이치. 골드에 의해, 트리아졸을 과량으로 사용할 때 프로필 브로마이드 및 알릴 브로마이드를 사용하는 1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화에서 달성되었다. 그러나, 달성된 전환은 매우 불완전하여 수율은 낮고 반응 시간은 매우 길다.

WO 2006/114706, WO 2006/123242 및 US 20050154024에도 마찬가지로 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)를 사용한 1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화가 기재되어 있다. 그러나, 여기서 선택된 에탄올 중 탄산칼슘을 사용한 절차에서 5:6 (N-1-이성질체 대 N-2-이성질체)의 단지 매우 낮은 선택도가 관찰되었다. 용매로서의 아세톤 중 염기로서의 탄산나트륨을 사용한 동일한 반응은 문헌 [M. Kume, J. Antibiot. 46 (1993) 177]에 기재되어 있다. 30℃에서 5일의 반응 시간 및 크로마토그래피에 의한 정제 후, 65%의 화학식 (V-Et)의 화합물 및 26%의 화학식 (VI-Et)의 화합물이 수득되었으며, 이는 2.5:1의 이성질체 비율과 동일하다.

대안적으로, 에틸 1H-1,2,3-트리아졸-1-일-아세테이트 (V-Et)가 또한 아세틸렌 (XIII) 및 에틸 2-아지도아세테이트 (XIV-Et)의 [3+2]-고리화첨가로부터 제조될 수 있으며, 여기서는 화학식 (V-Et)의 목적하는 위치이성질체만이 형성된다. 그러나, 문헌 [L. Fisera and D. Pavlovic, Collection of Czech . Chem . Commun . 49 (1984) 1990]에 의하면 이러한 반응의 수율은 단지 11%로 기재된다. 문헌 [B. Rickborn, Organic Reactions 52 (1998)]에 의해 74%의 수율이 보고된다. 아세틸렌 (XIII) 및 특히 에틸 2-아지도아세테이트 (XIV-Et)는 매우 고-에너지의 화합물이다. 유기 아지드는 단지 소량의 에너지 공급만으로도, 예를 들어 충격의 결과 또는 압력이나 온도 증가로 질소를 발생하며 분해된다. 이는 이러한 경우에 폭발적으로 분해될 수 있다. 초대기압 하 산업적 규모의 아세틸렌 (XIII)과 에틸 2-아지도아세테이트 (XIV-Et)의 반응에 있어서 특히 보다 높은 수준의 안정성 요건이 충족되어야 하며, 적합한 오토클레이브가 요구된다. 이러한 요건은 매우 소수의 산업적 플랜트에서만 충족된다.

<반응식 2>

단계 b)

WO 2008/067871에 기재된 바와 같은 4,6-디클로로피리미딘 (VIII), 모르폴린 (IX) 및 10몰당량의 히드라진 수화물 (XII 수화물)로부터의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)의 제조에서, 각 경우 16시간의 반응 시간 후 두 단계에 걸쳐 58%의 수율이 달성된다. 낮은 수율 및 긴 반응 시간은 산업적 구현에 있어서 불만족스럽다. 독성이 있고 시험 동물에서 암을 유발하는 것으로 확인된 매우 과량의 10몰당량의 히드라진 수화물 (XII 수화물)의 사용은 산업적 구현에 있어서 적합하지 않은데, 이에는 복잡한 폐수 처리가 요구되고 생성물이 100ppm 초과의 히드라진 함량에 의해 오염되기 때문이다. 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)으로의 동일한 합성 경로가 WO 2004/046120에서 선택되나, 제조의 상세한 사항은 제공되지 않는다. 동일한 합성 경로가 마찬가지로 WO 2003/101442에서도 적용되나, 3몰당량의 히드라진 수화물 (XII 수화물)이 120℃에서 마이크로웨이브 가열로 제2 반응 단계에서 반응된다. 화학식 (XI)의 화합물은 제조용 크로마토그래피에 의해 정제된다. 마이크로웨이브 가열은 본 산업적 규모에서는 실행가능하지 않고, 필요한 크로마토그래피 정제는 산업적 규모에서는 부가적 고 비용을 발생시킬 것이다.

<반응식 3>

EP 121341에는 환류 조건 하 16시간 동안 물 중에서의 화학식 (XV)의 화합물과 2몰당량의 모르폴린 (IX)의 반응, 후속적으로 클로로포름을 사용한 화학식 (XI)의 화합물의 추출 및 추출물의 증발 후 단리에 의한 화학식 (XI)의 화합물의 제조가 기재되어 있다. 클로로포름을 사용한 추출 및 또한 추출물의 증발에 의한 생성물의 단리는 산업적 구현에 있어서 매우 제한된 적합성을 갖는데, 이는 클로로포름이 발암성으로 의심되기 때문이다.

문헌 [Postovskii, Smirnova and Kirov, Polytech. Inst., Sverdlovsk, Doklady Akademii Nauk SSSR (1966), 166(5), 1136-9]에는 마찬가지로 화학식 (XV)의 중간체를 통한 화학식 (XI)의 화합물의 2-단계 제조가 기재되어 있다. 그러나, 달성되는 두 단계에 걸친 50% 미만의 수율은 만족스럽지 못하다.

화학식 (XV)의 화합물에 대한 안정성 연구는 이러한 화합물이 매우 에너지-농후하여, 분말상 고체로서는 폭연이 일어날 수 있음을 보였다. 폭연의 가능성은 특히 산업적 규모에서 상기 재료의 취급에 있어서 안전 위험성을 나타내며, 움직이는 내부물을 갖는 용기, 예를 들어 기계적 교반기를 갖는 건조 장치 내에서 건조 형태로 상기 재료를 취급해야 할 때 부가적인 기술적 안전 예방책이 요구되는데, 이는 마찰이 있는 경우, 예를 들어 교반기가 벽과 접촉하는 경우 발화하기 충분한 온도가 유발될 수 있기 때문이다. 그러나, 이러한 장치는 산업적 규모의 제조에서 바람직한데, 이는 직원이 생성물과 접촉하지 않으면서 심지어 비교적 대량의 건조 생성물의 포장까지의 폐쇄된 취급을 가능하게 하기 때문이다.

WO 2003/101442에는 120℃에서 마이크로웨이브 가열하면서 화학식 (VIII)의 화합물과 tert-부틸 카르바제이트 (XVI)를 반응시켜 화학식 (XVII)의 중간체를 형성하는 반응을 통한 화학식 (XI)의 화합물의 제조가 기재되어 있다. 화학식 (XVII)의 화합물을 모르폴린 (IX)과 반응시켜 추가적 화학식 (XVIII)의 중간체를 형성하고, 이로부터 보호기를 제거하고 제조용 크로마토그래피를 통해 총 50% 수율로 화학식 (XI)의 화합물을 후속적으로 수득한다. 다시 한번, 마이크로웨이브 가열 및 필요한 크로마토그래피 정제 둘 다 본 방법의 산업적 구현에 방해가 된다.

단계 c)

화학식 (VII-Et) 및 (XI)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해 WO 2008/067871에 기재된 바와 같이, 비등 에틸 아세테이트 중 및 트리플루오로아세트산의 존재 하에서의 16시간의 반응 시간 후 61%의 수율은, 산업적 공정에 있어서 불만족스러운 것이다. 부가적으로, 에틸 아세테이트로부터 단리된 생성물은 트리플루오로아세트산의 포함된 염을 함유하고 따라서 제약 활성 화합물의 순도 요구와 관련하여 요건을 충족시키지 못한다.

<반응식 4>

지금까지 화학식 (II)의 화합물의 합성은 기재되지 않았다. 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 소듐 염이므로, 화학식 (I)의 화합물과 염기성 소듐 염, 예를 들어 수산화나트륨의 반응으로 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 것이 가능해야 한다.

<반응식 5>

이는 본 발명의 목적으로 이어지며, 즉, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법, 특히 우수한 수율 및 고순도로 비교적 대량의 생성물을 제조하는데 적합한 방법을 제공하는 것이다.

단계 a)

이제 놀랍게도, 에틸디이소프로필아민을 염기로서 사용하고 알킬 브로모아세테이트 (IV-R-Br; R = 메틸(Me), 에틸(Et))를 사용하는 1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화가, 매우 과량의 알킬화제를 필요로 하거나 낮은 반응 전환율을 일으키지 않으면서, 알킬 2H-1,2,3-트리아졸-2-일아세테이트 (VI-R; R = 메틸(Me), 에틸(Et))를 기준으로, 목적하는 알킬 1H-1,2,3-트리아졸-1-일아세테이트 (V-R; R = 메틸(Me), 에틸(Et))를 유리하게 ≥ 6:1의 선택도를 야기하는 것을 확인했다. 이러한 선택도 정도는 이제까지 1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화에 있어서 기재된 값보다 유의하게 높다. 특히, 알킬화의 보다 높은 선택도는 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물의 제조에서 가능한 1,2,3-트리아졸 (III) 기준의 보다 높은 총 수율을 가능하게 한다. 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행한다.

<반응식 6>

반응은 바람직하게는 메틸 브로모아세테이트 (IV-Me-Br) 또는 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)를 사용하여, 매우 특히 바람직하게는 메틸 브로모아세테이트 (IV-Me-Br)를 사용하여 수행한다. 반응은 바람직하게는 용매로서 짧은-사슬 알콜 (C-1 내지 C-4)의 알킬 아세테이트 중에서, 매우 특히 바람직하게는 용매로서 에틸 아세테이트 중에서 수행한다. 1,2,3-트리아졸 (III)을 기준으로 0.9 내지 1.8몰당량, 매우 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3몰당량의 알킬 브로모아세테이트 (IV-R-Br)를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 반응은 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 바람직하게는 30 내지 50℃, 매우 특히 바람직하게는 35 내지 45℃에서 수행한다. 특히 바람직하게는 1.2 내지 3몰당량, 매우 특히 바람직하게는 1.8 내지 2.2몰당량의 에틸디이소프로필아민을 사용한다. 알킬 브로모아세테이트 (IV-R-Br)는 바람직하게는 용매 중 1,2,3-트리아졸 (III) 및 에틸디이소프로필아민의 교반 혼합물에 0.5 내지 16시간에 걸쳐 혼입되고, 이러한 혼입은 매우 특히 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도에서 수행한다. 알킬 브로모아세테이트 (IV-R-Br)의 혼입 후, 반응 혼합물을 바람직하게는 30 내지 50℃에서 2 내지 24시간 동안 추가로 교반하고, 반응 혼합물을 매우 특히 바람직하게는 35 내지 45℃에서 4 내지 10시간의 시간 동안 추가로 교반한다.

방법의 변형예에서, 염기로서의 1.0 내지 2.0몰당량의 탄산수소나트륨의 존재 하에 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰당량, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.3몰당량의 에틸디이소프로필아민을 사용한다.

반응에서 형성되는 염은 여과 또는 물 중 용해로 생성물로부터 제거할 수 있다. 적합한 여과 장비를 통해 반응 혼합물의 여과에 의해 염을 분리해내는 것이 바람직하다. 이러한 여과는 특히 바람직하게는 -5 내지 25℃의 온도에서 수행한다.

이러한 방식으로 수득된 생성물 혼합물의 용액은 증류로 농축시킬 수 있고, 예를 들어 결정화로 정제할 수 있다. 대안적으로 및 바람직하게는, 화학식 (V-R) 및 (VI-R)의 화합물의 생성물 혼합물의 용액은 화학식 (VII-R)의 화합물을 형성하기 위해 추가적 정제 없이 반응에 사용한다. 용매의 일부는, 매우 특히 바람직하게는 화학식 (VII-R)의 화합물로의 전환 전에 증류에 의해 제거된다.

또한, 알킬 브로모아세테이트 (IV-R-Br; R = 메틸(Me), 에틸(Et))를 사용한 1,2,3-트리아졸 (III)의 알킬화에서 ≥ 6:1의 높은 선택도가 심지어 아세토니트릴 중 1.5 내지 3당량의 탄산수소나트륨을 사용할 때도 달성됨을 확인했다. 반응은 바람직하게는 30 내지 90℃의 온도 범위, 특히 바람직하게는 50 내지 70℃의 온도 범위에서 16 내지 48시간의 반응 시간, 특히 바람직하게는 20 내지 30시간의 반응 시간 동안 수행한다.

놀랍게도, 서로에 대해 적어도 6:1의 비율로 존재하는 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물의 제조로부터의 조 생성물의 용액을 승온에서 제1 불활성 용매 중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)과 반응시키는 단순한 공정으로 비교적 대량으로 및 높은 생성물 품질로 화학식 (VII-Me) 및 (VII-Et)의 화합물을 수득할 수 있음을 확인했다. 화학식 (VII-Me)의 화합물 또는 화학식 (VII-Et)의 화합물로부터의 각 생성물은 후속적으로, 용액을 냉각시키거나 또는 용매를 증류해내고 제2 용매를 첨가하여 결정화한다. 결정화 전, 제3 용매를 임의로 첨가하고, 용액을 여과하고 용매를 증류시킨다.

<반응식 7>

반응은 바람직하게는 서로에 대해 적어도 6:1의 비율로 존재하는 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물의 제조로부터의 조 생성물의 용액과 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me)을 사용하여 수행한다.

반응은 바람직하게는 제1 불활성 용매 중에서 수행한다. 반응은 특히 바람직하게는 알킬 아세테이트 또는 알킬 알콜 중에서 수행하며, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-부틸, 2-프로필, 2-부틸이다. 대안적으로, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)이 용매 및 반응물로서 역할할 수 있다.

각 알킬화에 사용되는 1,2,3-트리아졸 (III)의 양을 기준으로 0.9 내지 4.0몰당량의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)이 사용된다. 바람직하게는 1.1 내지 3.0몰당량, 매우 특히 바람직하게는 1.2 내지 2.0몰당량의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)을 사용한다.

반응은 60 내지 120℃의 온도 범위에서 수행한다. 이는 바람직하게는 70 내지 90℃에서 수행한다. 반응 혼합물은 바람직하게는 0.5 내지 8시간 동안 반응 온도에서 교반한다. 반응 혼합물은 특히 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 70 내지 90℃에서 교반한다. 반응 혼합물은 매우 특히 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 75 내지 90℃에서 교반한다.

반응에서 형성되는 저비점 물질은 바람직하게는 증류 제거된다.

반응 후, 제3 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란을 바람직하게는 반응 혼합물에 첨가하고, 반응에서 형성된 고체 불순물을 제거하기 위해 용액을 여과한다. 여과는 특히 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 수행한다.

화학식 (VII-Me) 및 (VII-Et)의 화합물은 바람직하게는 -5 내지 25℃의 온도로 용액을 냉각시켜 앞서 여과한 반응 혼합물로부터 결정화시키고, 결정은 후속 여과에 의해 단리시킨다. 결정화는 바람직하게는 제2 용매, 예컨대 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 이러한 용매의 적합한 혼합물로부터 수행한다. 결정화는 특히 바람직하게는 이소프로판올로부터 수행한다. 결정화가 반응에 사용된 것과 다른 용매 중에서 수행된다면, 용매의 교환은 바람직하게는 증류로 수행한다.

이러한 방식으로 제조한 화합물의 품질은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물의 제조에서 이를 크로마토그래피 정제 공정 없이 사용할 수 있을 만큼 충분히 높다. 특히, 품질은 화학식 (XX-Me)의 화합물 또는 화학식 (XX-Et)의 화합물의 이성질체 불순물의 낮은 함량을 특징으로 한다. 다중 정제 단계 없는 단순한 공정에 의한, 화학식 (XX-Me)의 화합물 또는 화학식 (XX-Et)의 화합물의 각 이성질체 불순물의 매우 낮은 함량의 달성은, 비교적 대량의 제조에서 심지어 기술적으로 복잡한 정제 조작의 필요 없이도, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물이 제약 활성 화합물에서 요구되는 품질을 확실히 획득할 수 있게 하는 필수 전제조건이다.

단계 b)

부가적으로, 놀랍게도 비교적 대량의 화학식 (XI)의 화합물이, 우수한 품질로 및 부가적 정제 단계, 예를 들어 크로마토그래피 없이, 4,6-디클로로피리미딘 (VIII), 모르폴린 (IX) 및 단지 2몰당량 이하의 히드라진 수화물 (XII 수화물) (4,6-디클로로피리미딘 (VIII) 기준)로부터 단순한 공정으로 제조될 수 있음이 확인되었으며, 여기서 제1 단계에서, 먼저 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)을 용매 중에서, 임의로 보조 염기의 존재 하에 히드라진 수화물 (XII 수화물)과 반응시키고, 수득되는 반응 혼합물은 형성된 화학식 (XV)의 화합물의 단리 없이 제2 단계에서 모르폴린 (IX) 및 추가적 보조 염기의 첨가 후 가열하고, 화학식 (XI)의 화합물을 결정화하여 후속적으로 단리시킨다. 이러한 방식으로, 폭연 가능성이 있는 건조 형태의 화학식 (XV)의 화합물, 및 독성이고 시험 동물에서 암을 야기할 수 있는 것으로 확인된 매우 과량의 히드라진 수화물 (XII 수화물)의 취급을 회피할 수 있다.

<반응식 8>

반응은 바람직하게는 물 또는 알킬 알콜 중에서 수행하고, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-부틸, 2-프로필, 2-부틸, 또는 이러한 용매의 혼합물이다. 반응은 특히 바람직하게는 물 중에서 수행한다. 1kg의 4,6-디클로로피리미딘 (VIII) 당 2.4 내지 3.8kg의 물을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.

본 방법의 제1 단계에서 1당량의 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)을 기준으로 0.9 내지 2.0몰당량의 히드라진 수화물 (XII 수화물)을 사용하는 것이 바람직하다. 1당량의 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)을 기준으로 1.0 내지 1.5몰당량의 히드라진 수화물 (XII 수화물) 및 보조 염기로서 1.0 내지 1.5몰당량의 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민을 사용하는 것이 특히 바람직하고; 1.1 내지 1.3몰당량의 히드라진 수화물 (XII 수화물) 및 보조 염기로서 1.1 내지 1.3몰당량의 트리에틸아민을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.

용매 및 사용된 임의의 보조 염기 중에 존재하는 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)에의 히드라진 수화물 (XII 수화물)의 혼입은 바람직하게는 0 내지 25℃, 특히 바람직하게는 10 내지 20℃에서 수행한다. 방법의 변형예에서, 용매 및 히드라진 수화물 (XII 수화물) 중에 존재하는 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)에의 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 혼입은 0 내지 25℃에서 수행하고, 트리에틸아민의 혼입은 특히 바람직하게는 10 내지 20℃에서 수행한다.

제1 단계에서 이러한 방식으로 제조된 반응 혼합물은 바람직하게는 10 내지 30℃, 특히 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 교반한다. 제1 단계에서 반응 시간은 바람직하게는 2 내지 24h이고, 반응 혼합물은 특히 바람직하게는 20 내지 25℃에서 8 내지 16시간 동안 교반한다.

이러한 방식으로 제조한 4-클로로-6-히드라지노피리미딘 (XV)은 바람직하게는 단리시키지 않는다. 이러한 방식으로 수득한 4-클로로-6-히드라지노피리미딘 (XV)의 용액 또는 현탁액은 바람직하게는 모르폴린 (IX) 첨가에 의해 직접 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)으로 전환된다.

제2 단계에서, 바람직하게는 사용되는 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)을 기준으로 0.9 내지 1.5몰당량의 모르폴린 (IX)을 첨가하며, 바람직하게는 제1 단계로부터의 반응 혼합물에 첨가한다. 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)을 기준으로 1.0 내지 1.3몰당량의 모르폴린 (IX)을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 특히 바람직하다.

제2 단계에서 모르폴린 (IX)과의 반응에 부가적 무기 보조 염기, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하게 사용된다. 특히 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰당량의 탄산수소나트륨, 매우 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3몰당량의 탄산수소나트륨을 사용한다.

4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)을 형성하기 위해, 제2 단계의 모르폴린 (IX) 함유 반응 혼합물을 바람직하게는 70 내지 110℃, 특히 바람직하게는 75 내지 95℃의 온도에서 교반한다. 반응 시간은 바람직하게는 4 내지 24h이다. 반응 혼합물은 특히 바람직하게는 75 내지 95℃에서 6 내지 10시간 동안 교반한다.

반응 후 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)은 바람직하게는 결정화 및 여과에 의해 단리된다. 여과는 특히 바람직하게는 5 내지 25℃의 온도에서 수행한다. 수득된 화학식 (XI)의 화합물은 바람직하게는 물로 세척한다.

단계 c)

부가적으로, 놀랍게도 화학식 (I)의 화합물이 산업적으로 수행할 수 있는 단순한 공정으로 우수한 수율 및 매우 우수한 품질로 비교적 대량으로 제조될 수 있음을 확인했다.

<반응식 9>

이러한 목적으로, 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI) 및 화학식 (VII-Me) 및 (VII-Et)의 화합물 중 하나를 바람직하게는 산의 존재 하에 및 불활성 용매 중에서 반응시킨다. 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI) 및 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me)를 산의 존재 하에 및 불활성 용매 중에서 반응시키는 것이 특히 바람직하다.

용매로서, 포름산, 아세트산 또는 프로피온산의 알킬 에스테르, 알킬 알콜 또는 알킬 시아니드를 사용하는 것이 바람직하고, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-부틸, 2-프로필, 2-부틸, 또는 이러한 용매의 적합한 혼합물이다. 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 또는 n-부티로니트릴을 용매로서 사용하는 것이 특히 바람직하다.

트리플루오로아세트산이 산으로서 바람직하게 사용된다. 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)을 기준으로 0.2 내지 1.0몰당량의 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)을 기준으로 0.4 내지 0.6몰당량의 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.

화학식 (VII-Me) 및 (VII-Et)의 화합물은 바람직하게는 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)을 기준으로 0.9 내지 1.5몰당량의 양으로 사용된다. 화학식 (VII-Me) 및 (VII-Et)의 화합물은 특히 바람직하게는 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)을 기준으로 1.0 내지 1.2몰당량의 양으로 사용된다.

반응은 바람직하게는 70 내지 140℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 특히 바람직하게는 75 내지 120℃의 온도 범위에서 수행한다.

에틸 아세테이트 중 반응 시간은 바람직하게는 75 내지 90℃에서 20 내지 30h이고, n-부틸 아세테이트 또는 n-부티로니트릴 중 반응 시간은 바람직하게는 110 내지 120℃에서 5 내지 10h이다.

화학식 (I)의 조 생성물을 단리시키기 위해, 반응 혼합물을 바람직하게는 0 내지 25℃로 냉각시키고 여과한다. 이러한 여과는 특히 바람직하게는 0 내지 10℃에서 수행한다.

수득된 화학식 (I)의 조 생성물에 바람직하게는 물 및 산과 혼합하여 정제를 실시하고, 수득된 혼합물을 다시 여과한다. 물 및 산을 사용하는 정제는 특히 바람직하게는 pH 4 내지 5.5에서 수행한다. 물 및 아세트산을 사용하는 정제는 매우 특히 바람직하게는 pH 4 내지 5.5에서 수행한다.

여과하여 단리된 화학식 (I)의 생성물을 바람직하게는 감압 하에 건조시킨다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 변형예에서, 용매 중 화학식 (VII-Me) 또는 (VII-Et)의 화합물 및 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI) 및 또한 트리플루오로아세트산으로 이루어지는 반응 혼합물에, 60 내지 120℃, 바람직하게는 70 내지 90℃의 온도 범위에서의 제1 반응 시간 후, 염기를 혼합시킨다. 이러한 방법의 변형예에서, 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)을 기준으로 1.0 내지 1.5몰당량의 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 바람직하다. 염기를 첨가하기 전 제1 반응 시간은 바람직하게는 2 내지 5h이다. 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.

이러한 방법의 변형예에서, 염기로서 3급 아민이 바람직하게 사용된다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.

이러한 방법의 변형예에서, 사용되는 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)을 기준으로 1.5 내지 3몰당량의 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)을 기준으로 1.8 내지 2.7몰당량의 염기를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

이러한 방법의 변형예에서, 염기 첨가 후 반응 혼합물을 바람직하게는 20 내지 90℃의 온도, 특히 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 유지시킨다.

이러한 방법의 변형예에서, 염기 첨가 후 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 12h, 매우 특히 바람직하게는 2 내지 5h이다.

이러한 방법의 변형예에서, 화학식 (I)의 조 생성물을 단리시키기 위하여 반응 혼합물을 바람직하게는 -10 내지 25℃로 냉각시키고 여과한다. 이러한 여과는 특히 바람직하게는 0 내지 10℃에서 수행한다.

생성된 화학식 (I)의 화합물의 조 생성물에 바람직하게는 물 및 산과 혼합하여 정제를 실시하고 수득된 혼합물을 다시 여과한다. 물 및 산을 사용하는 정제는 특히 바람직하게는 pH 4 내지 5.5에서 수행한다. 물 및 아세트산을 사용하는 정제는 매우 특히 바람직하게는 pH 4 내지 5.5에서 수행한다.

놀랍게도 화학식 (II)의 화합물이, 화학식 (I)의 화합물로부터 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 또는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드 또는 소듐 염과 반응시키는 단순한 공정에 의해 매우 우수한 수율 및 매우 우수한 품질로 비교적 대량으로 제조될 수 있음을 확인했다.

<반응식 10>

화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 제1 단계에서 유기 염기의 첨가에 의해 먼저 적합한 용매 중에 용해시키고, 여과하여 존재하는 임의의 불용성 구성성분을 분리해낸다. 화학식 (I)의 화합물의 임의로 여과한 용액을 제2 단계에서, 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 또는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드 또는 소듐 염과 반응시킨다.

적합한 용매는 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, 1-펜탄올, 또는 테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴, 또는 아세톤, 또는 톨루엔, 또는 1,4-디옥산 또는 언급된 용매의 혼합물, 또는 언급된 용매와 물의 혼합물이다. 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 또는 언급된 용매와 물의 혼합물이 바람직하다. 1:1 내지 50:1 (v/v) 범위의 비율의 메탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물이 특히 바람직하고, 7:3 내지 30:1 (v/v) 범위의 비율의 메탄올과 물의 혼합물이 매우 특히 바람직하다.

제1 단계에서 적합한 유기 염기는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 트리에틸아민이 바람직하다. 유기 염기는 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 0.9 내지 4몰당량의 비율로 사용된다. 유기 염기는 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 0.7 내지 1.5몰당량의 비율로 사용된다. 유기 염기는 매우 특히 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 0.9 내지 1.2몰당량의 비율로 사용된다.

화학식 (I)의 화합물의 용해 및 여과는 특히 바람직하게는 40 내지 120℃의 온도에서 수행하고, 화학식 (I)의 화합물의 용해 및 여과는 매우 특히 바람직하게는 40 내지 80℃의 온도에서 수행한다.

제2 단계에서 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 또는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드 또는 소듐 염과의 반응은 바람직하게는 20 내지 120℃의 온도 범위, 특히 바람직하게는 40 내지 70℃의 온도 범위에서 대기압 하에 수행한다. 화학식 (II)의 화합물은 생성된 현탁액으로부터, -20 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 0 내지 20℃ 범위의 온도, 대기압 하에서 여과하고, 후속적으로 건조시켜 단리시킨다.

수산화나트륨 및 수산화나트륨 수용액 및 소듐 메톡시드 및 소듐 에톡시드 및 소듐 염은 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 0.8 내지 2몰당량의 몰비로 사용된다. 수산화나트륨 및 수산화나트륨 수용액 및 소듐 염은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 1.0 내지 1.4몰당량의 몰비로 사용된다.

적합한 소듐 염은, 예를 들어, 유기산의 염, 예를 들어 소듐 카르복실레이트, 예컨대 소듐 아세테이트 또는 소듐 시트레이트, 또는 무기산의 염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨 또는 염화나트륨이다. 수산화나트륨 수용액 또는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.

본 발명은

a) 제1 단계에서, 1,2,3-트리아졸 (III)을, 염기로서의 에틸디이소프로필아민의 존재 하에 용매 중에서 20 내지 80℃의 온도 범위에서 메틸 브로모아세테이트 (IV-Me-Br) 또는 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)와 반응시켜 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물을 형성하고,

b) 제2 단계에서, 서로에 대해 적어도 6:1의 비율로 존재하는 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물을 불활성 용매 중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)과 반응시키고, 후속적으로, 용액을 냉각시키거나 용매를 증류해내고 제2 용매를 첨가함으로써 결정화하여 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me) 또는 에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)를 형성하고,

c) 제3 단계에서, 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me) 또는 에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)를 트리플루오로아세트산의 존재 하에 불활성 용매 중에서 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)과 반응시키고, 화학식 (I)의 화합물을 후속적으로 단리시키는 것

을 특징으로 하는, 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올 (I-엔올 형태) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (I-케토 형태)을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 서로에 대해 적어도 6:1의 비율로 존재하는 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물을 불활성 용매 중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)과 반응시키고, 후속적으로, 용액을 냉각시키거나 용매를 증류해내고 제2 용매를 첨가함으로써 결정화하고, 여기서 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물은 1,2,3-트리아졸 (III)을, 염기로서의 에틸디이소프로필아민의 존재 하에 용매 중에서 20 내지 80℃의 온도 범위에서 메틸 브로모아세테이트 (IV-Me-Br) 또는 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)와 반응시켜 제조하는 것임을 특징으로 하는, 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me) 또는 에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)를 제조하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 하기 화학식을 갖는 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트를 추가로 제공한다.

본 발명의 방법의 개별 단계는 대기압, 초대기압 또는 감압 (예, 0.5 내지 5bar) 하에서 수행할 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 조작은 일반적으로 대기압에서 수행한다.

본 발명을 바람직한 예시 실시예를 통해 아래 예시하지만, 이에 제한되지는 않는다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 양은 중량%이다.

실시예

약어 및 두문자어

중량% 중량 백분율

면적% 면적 백분율

이론% 이론 백분율

corr. 보정됨

uncorr. 보정되지 않음

min 분

h 시간

mg 밀리그램

g 그램

kg 킬로그램

l 리터

ml 밀리리터

GC 기체 크로마토그래피

HPLC 고압 (고성능) 액체 크로마토그래피

s 단일선

d 이중선

m 다중선

Hz 헤르츠

화학식 (I) 및 ( II )의 화합물에 있어서의 HPLC 방법

역상 방법; 검출: UV 범위.

장비: 자동온도조절기 장착된 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템이 설치된 고성능 액체 크로마토그래프.

스테인레스 강으로 제작된 금속 칼럼: 길이: 15cm; 내부 직경: 3.0mm; 패킹: 예, 포로쉘(Poroshell) 120 EC-C18, 2.7㎛, 또는 이와 유사물.

시약: HPLC용 트리플루오로아세트산; HPLC용 아세토니트릴; 에틸 4-히드록시벤조에이트, 99%.

시험 용액: 약 25mg의 샘플, 정확하게 칭량하고, 물/아세토니트릴 (1:1 v/v) 중에 100.0ml이 되도록 용해시킴.

보정 용액: 약 25mg의 비교 기준, 정확하게 칭량하고, 물/아세토니트릴 (1:1 v/v) 중에 100.0ml가 되도록 용해시킴.

비교 용액: 보정 용액과 유사하며 부가적으로 명세사항 제한에 상응하는 소량의 유기 불순물을 함유하는 비교 용액이 제조됨.

HPLC 조건: 지시된 조건은 가이드라인이며, 최적의 분리를 달성하기 위하여 크로마토그래프의 기술적 가능성 및 해당 칼럼의 특성에 적합시킬 수 있음.

용리액: A. 0.2% 농도 트리플루오로아세트산 (2.0ml의 트리플루오로아세트산을 물에 1000ml이 되도록 용해시킴); B. 아세토니트릴 중 0.2% 농도 트리플루오로아세트산 (2.0ml의 트리플루오로아세트산을 아세토니트릴에 1000ml이 되도록 용해시킴); 유량: 0.5ml/min.

칼럼 오븐의 온도: 35℃; 검출: 측정 파장 280nm, 밴드 너비: 6nm; 주입 부피: 3.0㎕; 평형 시간: 10min (시작 조건 하); 크로마토그램 시행 시간: 30min.

화학식 (V), ( VI ), ( VII ) 및 ( XX )의 화합물에 있어서의 GC 방법

장비/검출기: 전자 압력 제어기, 오토샘플러, FID 및 데이터 평가 시스템이 설치된 기체 크로마토그래프

주입기 온도: 250℃

라이너: 촛점 라이너, 4mm ID, 78.5 × 6.3mm OD, SGE로부터 입수, 부품 번호: 092219

칼럼 흐름: 2ml/min (일정한 흐름 모드)

분할 비/분할 흐름: 20/40ml/min

칼럼: HP5 MS UI (용융 실리카, 5% 페닐메틸실록산); 길이: 30m, 내부 직경: 0.32mm, 필름 두께: 1.0㎛

담체 기체: 헬륨

온도 프로그램: 초기 온도: 40℃; 초기 시간: 0min; 속도 10℃/min, 최종 100℃, 유지 시간 5min; 속도 10℃/min, 최종 300℃, 유지 시간 4min

총 (총 시행 시간): 35min

검출기 온도: 310℃

연소 기체: 산화제 흐름 (합성 공기): 450ml/min; 연료 흐름 (수소): 40ml/min; 보충 (질소): 30ml/min

데이터 속도: 10Hz

샘플 용매: 물 + 아세토니트릴 (2 + 8 V/V)

시험 용액/보정 용액: 약 5mg/ml의 물질을 용매에 초음파 조 내에서 용해시키고 표시까지 보충했음.

비교 용액: 보정 용액과 유사하며 부가적으로 소량의 유기 불순물을 함유하는 비교 용액이 제조됨.

주입 부피: 1.0㎕

화학식 ( XI ) 및 ( XV )의 화합물에 있어서의 GC 방법

주입기 온도: 250℃

칼럼 흐름: 2ml/min (일정한 흐름 모드)

분할 비/분할 흐름: 20/40ml/min

담체 기체: 헬륨

총 (총 시행 시간): 35min

검출기 온도: 310℃

데이터 속도: 10Hz

샘플 용매: 물 + 아세토니트릴 (1 + 1 V/V)

비교 용액: 비교 용액을 개별적으로 제조하고 개별적으로 주입했음.

주입 부피: 1.0㎕

음이온성 불순물을 측정하기 위한 이온 크로마토그래피

장비: 심파텍 헬로스(Sympatec Helos); 분산 매질: 건조; 압력: 58psi (4 bar)

아세테이트, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트; AM-AAL 61에 따른 이온 크로마토그래피

장비: 서프레서(suppressor) 시스템, 전도도 검출기 및 크로마토그래피 데이터 시스템이 장착된 이온 크로마토그래프

프리칼럼(Precolumn): 에이 서프 4/5 가드(A SUPP 4/5 Guard)

칼럼: 분리 상: 에이 서프 5; 길이: 약 250mm; 내부 직경: 약 4.0mm

시약: HPLC에 있어서 메탄올; 탄산나트륨, AR, 탄산수소나트륨, AR, 밀리-큐 물, 황산, 수프라퍼(Suprapur)

시험 용액: 농도: 0.1%; (예, 50mg/50ml 표준 플라스크); 샘플을 20%의 총 부피의 메탄올 중에 용해시키고, 초음파 조 내에서 3분 동안 처리하고 표시까지 물로 보충했다. 용액을 후속적으로 이온-부재 아세테이트 필터 (0.45㎛ 세공 크기)를 통해 여과했다.

보정 용액: 절대 농도: 0.5mg/l 내지 10mg/l

IC 조건: 지시된 조건은 가이드라인이며, 최적의 분리를 달성하기 위하여 크로마토그래프의 기술적 가능성 및 해당 칼럼의 특성에 적합시킬 수 있음.

용리액: 3.2mmol의 탄산나트륨, 2.4mmol의 탄산수소나트륨/물 1리터

유량: 0.7ml/min

검출기: 전도도 검출기

범위: 10mS/cm

실물 스케일: 50μS/cm

서프레서: 물/50mmol의 황산

주입 부피: 20㎕ (고정 루프)

크로마토그램 시행 시간: 30min

절차: 지시된 조건 하 크로마토그래프 시험 용액 및 보정 용액. 시험 용액의 크로마토그램에서 측정 및 검출되어야 하는 피크는 보정 용액의 크로마토그램에서의 피크와 보유 시간의 면에서 일치되어야 함.

평가: 피크 면적의 전자적 적분

계산: 2차 회귀를 이용한 외부 표준 방법 (ESTD)

작업 실시예

4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)의 합성

실시예 1

35.0kg (234.9mol)의 4,6-디클로로피리미딘을 교반 용기 내에서 82kg의 20℃의 물 중에 현탁시키고, 28.5kg (281.6mol)의 트리에틸아민 및 추가의 5kg의 물을 혼합시킨 후, 12℃로 냉각시켰다. 14.0g (279.4mol)의 히드라진 수화물을 12 내지 14℃에서 약 1시간의 기간에 걸쳐 후속적으로 혼입시켰다. 추가의 5kg의 물을 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 12℃에서 교반한 후, 20℃로 가온시켰다. 20℃에서 16시간 후, 23.8kg (283.3mol)의 탄산수소나트륨, 이어서 23.6kg (270.9mol)의 모르폴린 및 5kg의 물을 첨가했다. 혼합물을 90℃의 재킷 온도에서 가열하고, 9시간 동안 교반했다. 수득된 용액을 70℃로 냉각시키고, 0.14kg의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린을 접종하고, 3℃로 5시간의 기간에 걸쳐 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 3℃에서 3시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시키고, 필러(peeler) 원심분리기 내에서 다수의 분량으로 여과했다. 각 경우 생성물 케이크를 냉수로 세척하고 혼합기-건조기 내에서 감압 하에 40℃에서 약 8시간 동안 건조시켰다. 수율: 32.9kg (이론치의 71.7%)의 화학식 (XI)의 화합물, 98.5중량%, 0.5면적% 총 불순물, 26ppm의 히드라진.

실시예 2

50.65g (0.34mol)의 4,6-디클로로피리미딘을 140ml의 물 중에 현탁시키고 12℃로 냉각시켰다. 20.4g (0.41mol)의 히드라진 수화물 및 후속적으로 41.3g (0.41mol)의 트리에틸아민을 12-15℃에서 첨가했다. 혼합물을 12℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 20℃로 3시간의 기간에 걸쳐 가온시켰다. 20℃에서 16시간 후, 34.3g (0.41mol)의 탄산수소나트륨 및 이어서 34.1g (0.39mol)의 모르폴린을 첨가했다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 7시간 동안 80℃에서, 및 2시간 동안 82℃에서 교반하여, 저비점 물질을 증류해냈다. 수득한 용액을 20℃로 3시간의 기간에 걸쳐 냉각시켰다. 약 70 내지 76℃의 내부 온도에서 용액에 생성물 결정을 접종했다. 수득한 현탁액을 20℃에서 약 12시간 동안 교반하고 후속적으로 여과했다. 생성물 케이크를 매번 25ml의 물로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 16시간 이상 동안 건조시켰다. 수율: 43.5g (이론치의 65.5%)의 화학식 (XI)의 화합물, 97.8중량%.

실시예 3

50.65g (0.34mol)의 4,6-디클로로피리미딘을 150ml의 물 중에 현탁시키고, 12℃로 냉각시켰다. 41.3g (0.41mol)의 트리에틸아민 및 후속적으로 20.4g (0.41mol)의 히드라진 수화물을 12 내지 15℃에서 첨가했다. 혼합물을 추가 2시간 동안 12℃에서 교반하고, 20℃로 3시간의 기간에 걸쳐 가온시켰다. 20℃에서 약 20시간 후, 34.3g (0.41mol)의 탄산수소나트륨 및 이어서 34.1g (0.39mol)의 모르폴린을 첨가했다. 혼합물을 약 78℃로 가열하고, 78℃에서 9시간 동안 교반했다. 수득한 용액을 20℃로 5시간의 기간에 걸쳐 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 20℃에서 약 16시간에서 교반하고, 후속적으로 여과했다. 생성물 케이크를 매번 15ml의 물로 3회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 51.7g (이론치의 78%)의 화학식 (XI)의 화합물, 97중량%.

실시예 4

50.65g (0.34mol)의 4,6-디클로로피리미딘을 500ml의 메탄올 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 41.3g (0.41mol)의 트리에틸아민 및 후속적으로 20.4g (0.41mol)의 히드라진 수화물을 0 내지 10℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하고 20℃로 가온시켰다. 20℃에서 1시간 후, 41.3g (0.41mol)의 트리에틸아민 및 이어서 34.1g (0.39mol)의 모르폴린을 첨가했다. 혼합물을 약 70시간 동안 환류 하에서 교반했다. 수득한 용액을 20℃로 냉각시켰다. 약 30℃의 내부 온도에서 용액에 생성물 결정을 접종했다. 수득한 현탁액을 20℃에서 약 16시간 동안 교반하고 후속적으로 여과했다. 생성물 케이크를 매번 20ml의 메탄올로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 16시간 이상 동안 건조시켰다. 수율: 41g (이론치의 62%, 내용물을 고려하지 않음)의 화학식 (XI)의 화합물, 약 80중량%.

실시예 5

50.65g (0.34mol)의 4,6-디클로로피리미딘을 340ml의 이소프로판올 및 160ml의 물과 함께 반응 용기에 넣었다. 41.3g (0.41mol)의 트리에틸아민을 여기에 첨가하고, 혼합물을 내지 10℃로 냉각시켰다. 20.4g (0.41mol)의 히드라진 수화물을 후속적으로 10 내지 15℃에서 첨가했다. 혼합물을 10 내지 15℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 이어서 20℃로 가온시켰다. 20℃에서 3시간 후, 34.3g (0.41mol)의 탄산수소나트륨 및 이어서 41.5g (0.48mol)의 모르폴린을 첨가했다. 혼합물을 비등하도록 가열하여 약 400ml의 용매를 증류해냈다. 혼합물을 추가로 84℃에서 약 6시간 동안 후속적으로 교반했다. 수득한 용액을 20℃로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 추가로 20℃에서 교반하고, 후속적으로 여과했다. 생성물 케이크를 매번 10ml의 물로 3회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 40.5g (이론치의 61%)의 화학식 (XI)의 화합물, 99중량%.

메틸 1H-1,2,3-트리아졸-1-일아세테이트 (V-Me) 및 메틸 2H-1,2,3-트리아졸-1-일아세테이트 (VI-Me)의 합성

실시예 6

1.34kg (8.7mol)의 메틸 브로모아세테이트를 5L의 에틸 아세테이트 중 1.87kg (14.4mol)의 에틸디이소프로필아민 및 500g (7.2mol)의 1,2,3-트리아졸의 용액에 2.5 내지 3시간의 기간에 걸쳐, 내부 온도가 43℃ 미만으로 유지되도록 하는 방식으로 적가했다. 반응 혼합물을 후속적으로 2.5h동안 40 내지 44℃에서, 추가로 16시간 동안 실온에서, 이어서 15분 동안 10℃에서 교반했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1.5L의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하 (30mbar까지)에 45℃에서 농축시켰다. 수율: 1.24kg의 오렌지-적색 오일 (이론치의 125%, 보정되지 않음), 이성질체 비율 7.6:1 (화학식 (V-Me)의 화합물: 화학식 (VI-Me)의 화합물; 기체 크로마토그래피); 1,2,3-트리아졸의 완전한 전환, 에틸디이소프로필아민 및 에틸디이소프로필암모늄 히드로브로마이드를 여전히 함유함.

실시예 7

130.2g (0.84mol)의 메틸 브로모아세테이트를 500ml의 에틸 아세테이트 중 181.5g (1.4mol)의 에틸디이소프로필아민 및 50g (0.7mol)의 1,2,3-트리아졸의 용액에 20 내지 30℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 후속적으로 40℃에서 2시간 동안 교반했다. 이성질체 비율 8.9:1 (화학식 (V-Me)의 화합물: 화학식 (VI-Me)의 화합물; 기체 크로마토그래피); 약 2%의 미반응 1,2,3-트리아졸을 여전히 함유함.

실시예 8

8.5g (101mmol)의 탄산수소나트륨을 50ml의 아세톤 중에 현탁시키고, 5g (72mmol)의 1,2,3-트리아졸을 혼합시켰다. 9.7ml (101mmol)의 메틸 브로모아세테이트를 약 22℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 먼저 약 22℃에서 약 16시간 동안, 후속적으로 40℃에서 추가 3일 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척했다. 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득했다. 수율: 15.1g (이론치의 148%, 보정되지 않음); 이성질체 비율 8.4:1 (화학식 (V-Me)의 화합물: 화학식 (VI-Me)의 화합물; 기체 크로마토그래피), 약 8%의 미반응 1,2,3-트리아졸 및 또한 무기 염을 함유함.

실시예 9

121.6g (1.45mol)의 탄산수소나트륨을 500ml의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 51.5g (0.724mol)의 1,2,3-트리아졸을 혼합시켰다. 97.3ml (1.01mol)의 메틸 브로모아세테이트를 약 60℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 먼저 60℃에서 약 20시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척했다. 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득했다. 수율: 147.8g (이론치의 145%, 보정되지 않음); 이성질체 비율 7.5:1 (화학식 (V-Me)의 화합물: 화학식 (VI-Me)의 화합물; 기체 크로마토그래피), 약 4%의 미반응 1,2,3-트리아졸 및 또한 무기 염을 여전히 함유함.

메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me)의 합성

실시예 10

교반 용기 내에서, 53.6kg (4.3mol)의 메틸 브로모아세테이트를 184.3kg의 에틸 아세테이트 중 74.9kg (579.5mol)의 에틸디이소프로필아민 및 20kg (289.6mol)의 1,2,3-트리아졸의 용액에 35℃에서 약 2시간의 기간에 걸쳐, 내부 온도가 35 내지 37℃로 유지되도록 하는 방식으로 적가했다. 반응 혼합물을 후속적으로 40℃에서 8시간 동안 교반했다. 10℃로 냉각시킨 후, 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 53.3kg의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 60℃ 이하에서 감압 하에 농축시켰다 (255kg의 증류물). 증발 잔류물 (최대 289.6mol)에 40℃에서 53.1kg (445.6mol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 혼합시키고, 80 내지 86℃에서 2시간 동안 교반했다. 형성된 저비점 물질이 그 동안 증류 제거되었다 (16kg의 증류물). 혼합물을 후속적으로 50℃로 냉각시키고, 122kg의 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 유지하고 용해되지 않은 구성성분은 고온에서 여과해냈다. 필터 케이크를 19kg의 아세톤으로 1회 세척했다 (50℃). 합한 여과물을 증류하여 농축시키고 (97kg의 증류물), 47kg의 이소프로판올을 혼합시키고, 다시 한번 대기압에서 약 83℃의 온도에 도달할 때까지 증류하여 농축시키고 (60kg의 증류물), 70℃로 냉각시키고, 16kg의 이소프로판올을 혼합시켰다. 혼합물에 0.15kg의 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트를 접종하고, 0℃로 7시간의 기간에 걸쳐 냉각시켰다. 0℃에서 추가 1시간 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 0℃로 냉각시킨 16kg의 tert-부틸 메틸 에테르 및 16kg의 이소프로판올의 혼합물로 2회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 43.0kg (이론치의 75.7%, 1,2,3-트리아졸 기준)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 98.2중량%, 0.29면적%의 이성질체 (GC), 0.2중량%의 브로마이드.

실시예 11

67.1g (0.43mol)의 메틸 브로모아세테이트를 260ml의 에틸 아세테이트 중 95.5g (0.72mol)의 에틸디이소프로필아민 및 25g (0.36mol)의 1,2,3-트리아졸의 용액에 약 2시간의 기간에 걸쳐, 내부 온도가 35℃로 유지되도록 하는 방식으로 적가했다. 반응 혼합물을 후속적으로 6시간 동안 40℃에서, 추가로 16시간 동안 0℃에서 교반했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 60ml의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 40℃에서 감압 (230mbar) 하에 농축시켰다. 증발 잔류물 (59.5g; 이론치의 117.1%, 보정되지 않음, 최대 0.36mol)에 35℃에서 66g (1.08mol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 혼합시키고 83 내지 90℃에서 2시간 동안 교반했다. 형성된 저비점 물질이 그 동안 증류 제거되었다. 혼합물을 후속적으로 50℃로 냉각시키고, 200ml의 아세톤을 첨가하고, 용해되지 않은 구성성분은 고온에서 여과해내고, 매번 25ml의 아세톤으로 2회 세척했다. 합한 여과물을 증류하여 농축시키고, 75ml의 이소프로판올을 혼합시키고, 다시 한번 약 82℃의 온도에 도달할 때까지 대기압에서 증류하여 농축시키고 25ml의 이소프로판올을 혼합시켰다. 70℃에서 혼합물에 접종하고, 천천히 실온으로 냉각시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 매번 30ml의 tert-부틸 메틸 에테르/이소프로판올 (1:1 v/v)로 3회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 45.8g (이론치의 64.4%, corr.)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 99.3중량%, 0.30면적%의 이성질체 (GC), 0.02중량%의 브로마이드.

실시예 12

134.2g (0.87mol)의 메틸 브로모아세테이트를 520ml의 에틸 아세테이트 중 124.1g (0.94mol)의 에틸디이소프로필아민 및 50g (0.72mol)의 1,2,3-트리아졸의 용액에 약 2시간의 기간에 걸쳐, 내부 온도가 35℃로 유지되도록 하는 방식으로 적가했다. 반응 혼합물을 후속적으로 2시간 동안 35℃에서, 4시간 동안 40℃에서, 추가로 16시간 동안 22℃에서 교반했다. 10℃로 냉각시킨 후, 수득된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 60ml의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 45℃에서 감압 하에 농축시켰다. 증발 잔류물 (123.9g; 이론치의 121.9%, 보정되지 않음, 최대 0.72mol)에 40℃에서 133g (1.08mol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 혼합시키고, 76 내지 88℃에서 2시간 동안 교반했다. 형성된 저비점 물질이 그 동안 증류 제거되었다. 혼합물을 후속적으로 50℃로 냉각시키고, 400ml의 아세톤을 첨가하고, 용해되지 않은 구성성분은 고온에서 여과하고, 매번 25ml의 아세톤으로 세척했다. 합한 여과물을 증류하여 농축시키고, 150ml의 이소프로판올을 혼합시키고, 다시 한번 약 82℃의 온도에 도달할 때까지 대기압에서 증류하여 농축시키고 50ml의 이소프로판올을 혼합시켰다. 70℃에서, 혼합물에 접종하고, 천천히 실온으로 냉각시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 매번 60ml의 tert-부틸 메틸 에테르/이소프로판올 (1:1 v/v)로 3회 세척하고 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 88.8g (이론치의 62.8%, corr.)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 99.9중량%, 0.30면적%의 이성질체 (GC), 0.1중량%의 브로마이드.

실시예 13

671g (4.3mol)의 메틸 브로모아세테이트를 2.6L의 에틸 아세테이트 중 1231ml (7.2mol)의 에틸디이소프로필아민 및 250g (3.6mol)의 1,2,3-트리아졸의 용액에 약 2시간의 기간에 걸쳐, 내부 온도가 35℃로 유지되도록 하는 방식으로 적가했다. 반응 혼합물을 후속적으로 6시간 동안 40℃에서, 추가로 16시간 동안 22℃에서 교반했다. 10℃로 냉각시킨 후, 수득된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1L의 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 여과물을 45℃에서 감압 하에 농축시켰다. 123.3g (최대 0.72mol)의 증발 잔류물 (616g; 이론치의 121%, 보정되지 않음, 최대 3.6mol)에 40℃에서 133g (1.08mol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 혼합시키고 약 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 형성된 저비점 물질이 그 동안 증류 제거되었다. 혼합물을 후속적으로 50℃로 냉각시키고, 400ml의 아세톤을 첨가하고, 용해되지 않은 구성성분은 고온에서 여과하고, 매번 25ml의 아세톤으로 4회 세척했다. 합한 여과물을 증류하여 농축시키고, 150ml의 이소프로판올을 혼합시키고, 다시 한번 약 82℃의 온도에 도달할 때까지 대기압에서 증류하여 농축시키고 50ml의 이소프로판올을 혼합시켰다. 70℃에서, 혼합물에 접종하고, 천천히 실온으로 냉각시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 매번 60ml의 tert-부틸 메틸 에테르/이소프로판올 (1:1 v/v)로 3회 세척하고 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 98.4g (이론치의 68.4%, corr.)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 98.2중량%, 0.29면적%의 이성질체 (GC), 0.2중량%의 브로마이드.

실시예 14

단지 115g (0.94mol; 1.3당량)의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 실시예 13의 절차를 반복했다. 수율: 91.4g (이론치의 64.1%)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 99.1중량%, 0.24면적%의 이성질체.

실시예 15

단지 1.3당량 (2당량 대신)의 에틸디이소프로필아민을 사용하여 실시예 13의 절차를 반복했다. 수율: 88.8g (이론치의 62.8%)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 99.9중량%, 0.30면적%의 이성질체.

실시예 16

디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 반응 후 50℃에서 400ml 테트라히드로푸란 (아세톤 대신)을 첨가하고 용해되지 않은 구성성분을 고온에서 여과하고 25ml의 테트라히드로푸란으로 4회 세척한 것을 제외하고는, 실시예 13의 절차를 반복했다. 합한 여과물을 증류하여 농축시키고 (약 350ml의 증류물이 제거됨), 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반했다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 매번 약 40ml의 저온의 테트라히드로푸란으로 3회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 86.8g (이론치의 61.4%)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 99.8중량%, 0.30면적%의 이성질체.

실시예 17

실시예 13의 절차를 반복하고, 400ml의 아세톤을 첨가한 후, 용해되지 않은 구성성분을 마찬가지로 고온에서 여과해내고 25ml의 아세톤으로 4회 세척했다. 그러나, 약 400ml의 아세톤을 그 후 대기압에서 증류해내고 혼합물을 천천히 0℃로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 약 40ml의 저온의 아세톤으로 3회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 81.0g (이론치의 57.3%)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 99.8중량%, 0.30면적%의 이성질체.

실시예 18

67.1g (0.43mol)의 메틸 브로모아세테이트를 260ml의 에틸 아세테이트 중 93.6g (0.72mol)의 에틸디이소프로필아민 및 25g (0.36mol)의 1,2,3-트리아졸의 용액에 약 2시간의 기간에 걸쳐, 내부 온도가 35℃로 유지되도록 하는 방식으로 적가했다. 반응 혼합물을 후속적으로 6시간 동안 40℃에서, 추가로 16시간 동안 22℃에서 교반하고, 이어서 5℃로 냉각시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 100ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 여과물을 대기압 하에서 절반 부피로 농축시켰다. 농축물 (198ml; 최대 0.36mol)에 45℃에서 88.9g (0.72mol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 혼합시키고 환류 하 (74 내지 82℃)에 4시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 수득된 현탁액을 60℃에서 여과하고, 필터 잔류물을 매번 따뜻한 25ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척했다. 합한 여과물을 80℃의 내부 온도로 증류하여 농축시키고, 75ml의 이소프로판올을 혼합시키고, 다시 한번 약 82℃의 온도에 도달할 때까지 대기압에서 증류하여 농축시키고 25ml의 이소프로판올을 혼합시켰다. 70℃에서, 혼합물에 접종하고, 천천히 실온으로 냉각시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 매번 30ml의 저온의 이소프로판올로 3회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 48.9g (이론치의 67.5%, corr.)의 화학식 (VII-Me)의 화합물, 98.0중량%, 99.7면적%, 0.20면적%의 이성질체 (GC), < 0.1중량%의 브로마이드.

에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)의 합성

실시예 19

93.6g (0.72mol)의 에틸디이소프로필아민을 260ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 25.0g (0.36mol)의 1H-1,2,3-트리아졸을 혼합시켰다. 수득한 용액을 35℃로 가열하고, 74.8g (0.43mol)의 에틸 브로모아세테이트를 약 90분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 온도를 35℃에서 추가 2시간 동안 유지하고, 그 후 혼합물을 4시간 동안 40℃에서, 후속적으로 16시간 동안 약 22℃에서 교반했다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 에틸디이소프로필아민 히드로브로마이드를 여과해내고 매번 40ml의 에틸 아세테이트으로 3회 세척했다. 이성질체 비율은 7.5:1 (GC, 화학식 (V-Et)의 화합물: 화학식 (VI-Et)의 화합물)이었다. 합한 여과물을 약 45℃에서 감압 하에 약 71g의 이동성 오일로 농축시키고, 79.9g (0.54mol)의 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈을 혼합시키고, 88 내지 95℃에서 2시간 동안 교반하여 형성된 저비점 물질을 증류해내었다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 200ml의 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 약 30분 동안 교반하고, 고온일 때 여과하여 용해되지 않은 구성성분을 제거했다. 잔류한 고체를 매번 12.5ml의 고온의 아세톤으로 4회 세척했다. 합한 여과물을 증류하여 농축시키고 75ml의 이소프로판올을 혼합시키고, 다시 한번 비등하도록 가열했다. 약 83℃의 내부 온도에 도달할 때까지 추가로 저비점 물질을 증류해냈다. 25ml의 이소프로판올을 첨가하고 혼합물을 천천히 20℃로, 이후 0℃로 냉각시켰다. 결정화는 관찰되지 않았다. 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 고온에서 125ml의 메틸 tert-부틸 에테르/이소프로판올 (3:1 v/v) 중에 용해시키고, 다시 한번 천천히 20℃로 냉각시켰다. 소량의 결정이 형성되었다 (여과 및 건조 후 1.5g, 생성물 부재). 모액을 다시 농축시키고, 200ml의 메틸 tert-부틸 에테르 및 50ml의 이소프로판올로 처리하여 결정 현탁액을 수득할 수 있었다. 생성물을 여과하여 단리시키고 매번 100ml의 메틸 tert-부틸 에테르/이소프로판올 (9:1 v/v)로 3회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 29.6g의 화학식 (VII-Et)의 화합물 (이론치의 39%), 98.8면적%, 0.7%의 이성질체, 즉 화학식 (XX-Et)의 화합물.

1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올 (엔올 형태) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (케토 형태) (I)의 합성

실시예 20

교반 용기 내에서, 42.0kg (215.1mol)의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 및 44.0kg (224.2mol)의 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트를 378kg의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 12.1kg (106.1mol)의 트리플루오로아세트산을 혼합시키고, 환류 하 (78 내지 81℃)에 90℃의 재킷 온도에서 26시간 동안 가열했다. 수득한 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 53kg의 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 45℃ 이하에서 건조시켰다. 필터 케이크에 355kg 물 및 11.7kg의 아세트산의 혼합물을 혼합시키고, 50 내지 54℃에서 1시간 동안 현탁시키고 교반했다. 24℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 먼저 90kg의 물로 세척한 후, 매번 50kg의 메탄올로 2회 세척하고 최종적으로 35 내지 45℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 57.4kg (이론치의 84.9%)의 화학식 (I)의 화합물, 99.9면적%.

실시예 21

10.0g (51.2mmol)의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 및 10.15g (51.2mmol)의 메틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트를 100ml의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 2.92g (25.6mmol)의 트리플루오로아세트산을 혼합시키고 환류 하에서 24시간 동안 가열했다. 수득한 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과했다. 필터 케이크를 매번 4ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 잘 흡입 건조시켰다. 필터 케이크를 100ml의 물 중에 현탁시키고, 2.4ml의 아세트산으로 산성화시키고 50℃에서 약 30분 동안 교반했다. 20℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 10ml의 물로 2회 세척하고 40℃로 건조시켰다. 수율: 13.5g (이론치의 83.9%)의 화학식 (I)의 화합물, 99.9면적%, 100중량%.

실시예 22

10.0g (51.2mmol)의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 및 12.2g (61.5mmol)의 메틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트를 100ml의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 2.92g (25.6mmol)의 트리플루오로아세트산을 혼합시키고 환류 하에서 24시간 동안 가열했다. 수득한 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과했다. 필터 케이크를 매번 4ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 잘 흡입 건조시켰다. 필터 케이크를 100ml의 물 중에 현탁시키고, 2.4ml의 아세트산을 혼합시키고 50℃에서 약 30분 동안 교반했다. 20℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 10ml의 물로 2회 세척하고 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 14.4g (이론치의 85.8%)의 화학식 (I)의 화합물, 99.8면적%, 95.9중량%.

실시예 23

10.0g (51.2mmol)의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 및 10.7g (53.8mmol)의 메틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트를 100ml의 n-부틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 2.92g (25.6mmol)의 트리플루오로아세트산을 혼합시키고, 환류 하 (약 120℃)에 6시간 동안 교반했다. 수득한 현탁액을 16시간 동안 20℃에서, 이어서 1시간 동안 0℃에서 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 매번 4ml의 저온의 에틸 아세테이트으로 2회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 건조된 필터 케이크 (15.6 g)를 100ml의 물 중에 현탁시키고, 2.4ml의 아세트산을 혼합시키고 50℃에서 30분 동안 교반했다. 20℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 10ml의 물로 2회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 13.9g (이론치의 86.3%)의 화학식 (I)의 화합물, 99.7면적%, 99.0중량%.

실시예 24

10.0g (51.2mmol)의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 및 10.66g (53.8mmol)의 메틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트를 100ml의 n-부탄올 중에 현탁시키고, 2.92g (25.6mmol)의 트리플루오로아세트산을 혼합시키고, 약 117℃에서 8시간 동안 교반했다. 수득한 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과했다. 필터 케이크를 매번 4ml의 n-부탄올로 2회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시키고, 후속적으로 100ml의 물 중에 현탁시키고, 2.4ml의 아세트산을 혼합시키고, 50℃에서 약 30분 동안 교반했다. 20℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 10ml의 물로 2회 세척하고, 40℃에서 건조시켰다. 수율: 13.2g (이론치의 81.7%)의 화학식 (I)의 화합물, 99.7면적%, 99.0중량%.

실시예 25

10.0g (51.2mmol)의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 및 10.7g (53.8mmol)의 메틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트를 100ml의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 7.01g (61.5mmol)의 트리플루오로아세트산을 혼합시키고 환류 하에 2시간 동안 가열했다. 11.4g (112.7mmol)의 트리에틸아민을 후속적으로 첨가하고 혼합물을 환류 하에 추가 4시간 동안 교반했다. 수득한 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 매번 4ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 잘 흡입 건조시켰다. 필터 케이크를 100ml의 물 중에 현탁시키고, 3.5ml의 아세트산을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 50℃에서 약 30분 동안 교반했다. 20℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 10ml의 물로 2회 세척하고 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 13.5g (이론치의 83.9%)의 화학식 (I)의 화합물, 99.8면적%.

소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (II)의 합성

실시예 26

교반 용기 내에서, 55kg (175.0mol)의 화학식 (I)의 화합물을 200kg의 메탄올 및 30kg의 물의 혼합물 중에 현탁시키고, 17.8kg (175.9mmol)의 트리에틸아민을 혼합시키고, 60℃로 가열하고, 추가로 약 1시간 동안 교반하고, 고온일 때 여과하여 용해되지 않은 구성성분을 분리해냈다. 필터 케이크를 15kg의 메탄올 (60℃)로 세척했다. 18.7kg (210.4mmol)의 45% 농도 수산화나트륨 용액을 60℃에서 천천히 혼입하고 5kg의 메탄올을 첨가했다. 0.12kg의 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트를 종자 결정으로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가 1시간 동안 교반하고 24℃로 약 2시간의 기간에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 8시간 동안 이 온도에서 교반하고, 후속적으로 0℃로 약 1시간의 기간에 걸쳐 냉각시키고, 원심분리기를 수단으로 분량으로 여과했다. 필터 케이크를 모두 24kg의 물 및 168kg의 메탄올의 혼합물로, 또한 각 경우 약 23kg의 메탄올로 세척하고, 건조기 내에서 40℃에서 감압 하에 8시간 동안 함께 건조시켰다. 수율: 57.6kg (이론치의 97.9%)의 화학식 (II)의 화합물; 100중량%, 99.9면적%.

실시예 27

12.4g (39.5mmol)의 화학식 (I)의 화합물을 63ml의 메탄올 및 7ml의 물의 혼합물에 현탁시키고, 4.0g (39.6mmol)의 트리에틸아민을 혼합시키고, 60℃로 가열했다. 4.2g (47.4mmol)의 45% 농도 수산화나트륨 용액을 천천히 60℃에서 첨가했다. 종자 결정의 첨가 후, 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 후속적으로 천천히 약 5℃로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 약 4ml의 메탄올/물 (9:1 v/v)로 2회 세척하고, 40℃에서 16시간 동안 감압 하에 건조시켰다. 수율: 13.1g (이론치의 98.7%)의 화학식 (II)의 화합물; 100중량%, 99.9면적%.

실시예 28

12.4g (39.5mmol)의 화학식 (I)의 화합물을 63ml의 메탄올 및 7ml의 물의 혼합물 중에 현탁시키고, 4.0g (39.6mmol)의 트리에틸아민을 혼합시키고 60℃로 가열했다. 이러한 방식으로 수득한 용액을 50ml의 메탄올 중 1.9g (47.4mmol)의 수산화나트륨의 용액에 60℃에서 약 30분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 종자 결정의 첨가 후, 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 후속적으로 천천히 약 5℃로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 약 10ml의 메탄올/물 (9:1 v/v)로 2회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 18시간 동안 건조시켰다. 수율: 12.7g (이론치의 95.4%)의 화학식 (II)의 화합물; 100중량%, 99.9면적%.

실시예 29

12.4g (39.5mmol)의 화학식 (I)의 화합물을 63ml의 메탄올 및 7ml의 물의 혼합물 중에 현탁시키고, 4.0g (39.6mmol)의 트리에틸아민을 혼합시키고 60℃로 가열했다. 이러한 방식으로 수득한 용액을 50ml의 메탄올 중 8.5g (47.4mmol)의 메탄올성 소듐 메톡시드 용액 (30% 농도)에 60℃에서 약 30분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 종자 결정의 첨가 후, 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 후속적으로 천천히 약 5℃로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 매번 약 4ml의 메탄올/물 (9:1 v/v)로 2회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 16시간 동안 건조시켰다. 수율: 12.8g (이론치의 96.5%)의 화학식 (II)의 화합물; 100중량%, 99.9면적%.

Claims

a) 제1 단계에서, 1,2,3-트리아졸 (III)을, 염기로서의 에틸디이소프로필아민의 존재 하에 용매 중에서 20 내지 80℃의 온도 범위에서 메틸 브로모아세테이트 (IV-Me-Br) 또는 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)와 반응시켜 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물을 형성하고,
b) 제2 단계에서, 서로에 대해 적어도 6:1의 비율로 존재하는 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물을 불활성 용매 중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)과 반응시키고, 후속적으로, 용액을 냉각시키거나 용매를 증류해내고 제2 용매를 첨가함으로써 결정화하여 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me) 또는 에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)를 형성하고,
c) 제3 단계에서, 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me) 또는 에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)를 트리플루오로아세트산의 존재 하에 불활성 용매 중에서 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)과 반응시키고, 화학식 (I)의 화합물을 후속적으로 단리시키는 것
을 특징으로 하는, 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올 (I-엔올 형태) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (I-케토 형태)의 제조 방법.
메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me) 또는 에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)를 트리플루오로아세트산의 존재 하에 불활성 용매 중에서 염기의 후속 첨가 하에 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)과 반응시키고, 화학식 (I)의 화합물을 후속적으로 단리시키는 것을 특징으로 하는, 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올 (I-엔올 형태) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (I-케토 형태)의 제조 방법.
제2항에 있어서, 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 반응 혼합물을 염기의 첨가 후에 20 내지 90℃의 온도에서 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 화학식 (I)의 화합물의 조 생성물의 정제를 물 및 산을 사용하여 pH 4 내지 5.5에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 방식으로 수득된 화학식 (I)의 화합물을, 후속 단계에서, 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 또는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드 또는 소듐 염과 반응시켜 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (II)를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)이, 제1 단계에서, 먼저 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)을 용매 중에서, 임의로는 보조 염기의 존재 하에, 히드라진 수화물 (XII 수화물)과 반응시키고, 제2 단계에서, 모르폴린 (IX) 및 추가적 보조 염기의 첨가 후, 생성된 4-클로로-6-히드라지노피리미딘 (XV)의 단리 없이, 생성된 반응 혼합물을 가열하고, 후속적으로, 결정화 후 화학식 (XI)의 화합물을 단리시킴으로써 제조된 것인 방법.
제1 단계에서, 먼저 4,6-디클로로피리미딘 (VIII)을 용매 중에서, 임의로는 보조 염기의 존재 하에, 히드라진 수화물 (XII 수화물)과 반응시키고, 제2 단계에서, 모르폴린 (IX) 및 추가적 보조 염기의 첨가 후, 4-클로로-6-히드라지노피리미딘 (XV)의 단리 없이, 생성된 반응 혼합물을 가열하고, 후속적으로, 결정화 후 화학식 (XI)의 화합물을 단리시키는 것을 특징으로 하는, 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (XI)의 제조 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 보조 염기로서 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민을 사용하여 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적 보조 염기로서 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서로에 대해 적어도 6:1의 비율로 존재하는 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물을 불활성 용매 중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)과 반응시키고, 후속적으로, 용액을 냉각시키거나 용매를 증류해내고 제2 용매를 첨가함으로써 생성물을 결정화하여 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me) 또는 에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)를 제조하는 것인 방법.
서로에 대해 적어도 6:1의 비율로 존재하는 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물을 불활성 용매 중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (XIX-Me) 또는 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (XIX-Et)과 반응시키고, 후속적으로, 용액을 냉각시키거나 용매를 증류해내고 제2 용매를 첨가함으로써 생성물을 결정화하는 것을 특징으로 하는, 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Me) 또는 에틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (VII-Et)의 제조 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 1,2,3-트리아졸 (III)을, 염기로서의 에틸디이소프로필아민의 존재 하에 용매 중에서 20 내지 80℃의 온도 범위에서 메틸 브로모아세테이트 (IV-Me-Br) 또는 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)와 반응시켜 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물을 제조하는 것인 방법.
1,2,3-트리아졸 (III)을, 염기로서의 에틸디이소프로필아민의 존재 하에 용매 중에서 20 내지 80℃의 온도 범위에서 메틸 브로모아세테이트 (IV-Me-Br) 또는 에틸 브로모아세테이트 (IV-Et-Br)와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (V-Me) 및 (VI-Me)의 화합물 또는 화학식 (V-Et) 및 (VI-Et)의 화합물의 제조 방법.
하기 화학식 (VII-Me)을 갖는 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트.