EA027804B1

EA027804B1 - Способ получения соединений триазола

Info

Publication number: EA027804B1
Application number: EA201492032A
Authority: EA
Inventors: Ханс-Кристиан Милитцер; Ёханнес Эггерт
Original assignee: Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2012-05-08
Filing date: 2013-05-06
Publication date: 2017-09-29
Also published as: CL2014003003A1; AP2014008089A0; EP2847183A1; NZ701661A; HRP20171321T1; SG11201407043PA; HUE034430T2; LT2847183T; JP2015516403A; CN104411704B; BR112014027564B1; CU20140128A7; WO2013167552A1; ZA201408571B; PT2847183T; SG10201609319YA; EP2847183B1; US10301289B2; UA116349C2; PE20142453A1

Abstract

Изобретение касается способа получения 1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-1H-пиразол-5-ола (I-енольная форма) или 2-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она (I-кетоформа) и натрий-1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-1H-пиразол-5-олата (II), исходя из 1,2,3-триазола (III), метилового эфира бромуксусной кислоты (IV-Me-Br) или этилового эфира бромуксусной кислоты (IV-Et-Br), 4,6-дихлорпиримидина (VIII), морфолина (IX) и гидразина (XII).

Description

Изобретение касается способа получения 1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)-1Н-пиразол-5-ола (Σ-енольная форма) или 2-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1Н1,2,3-триазол-1 -ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -она (Ι-кетоформа) и натрий-1 - [6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пиразол-5-олата (II), исходя из 1,2,3-триазола (III), метилового эфира бромуксусной кислоты (Ш-Ме-Вг) или этилового эфира бромуксусной кислоты ОУ-ЕТ-Вг), 4,6дихлорпиримидина (VIII), морфолина (IX) и гидразина (XII).

Соединение 1 - [6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-1 Н-пиразол-5-ола (енольная форма) или 2-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-1,2-дигидро-3Нпиразол-3-она (кетоформа) известно из ШО 2008/067871 и соответствует формуле (I)

Соединение натрий-1 - [6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-1 Н-пиразол-5олата соответствует формуле (II)

Соединения формул (I) и (II) действуют как ингибитор ШТ-пролил-4-гидроксилазы и благодаря этому особому механизму действия ΐπ νίνο после парентерального или орального приема приводят к индукции НТР-целевых генов, как, например, эритропоэтин, и вызванным таким образом биологическим процессам, как, например, эритропоэз.

В ШО 2008/067871 описан синтез получения соединения формулы (I) в граммах, исходя из 1,2,3триазола (III), этилового эфира бромуксусной кислоты (Ш-ЕРВг), 4,6-дихлорпиримидина (VIII), морфолина (IX) и гидразина (XII).

Этот синтез соединения формулы (I) можно разделить на три стадии:

a) Получение соединения формулы (УП-ЕТ), исходя из 1,2,3-триазола (III) и этилового эфира бромуксусной кислоты (Ш-ЕТ-Вг) через соединение формулы (У-ЕТ).

b) Получение соединения формулы (XI), исходя из 4,6-дихлорпиримидина (VIII), морфолина (IX) и гидразина (XII).

c) Получение соединения формулы (I) путем реакции соединений формул (УП-ЕТ) и (XI).

Стадия с)

Для технического выполнения и производства больших количеств в кг описанные в ШО 2008/ 067871 способы получения подходят лишь с ограничениями. Так, при алкилировании 1,2,3-триазола (III) этиловым эфиром бромуксусной кислоты (Ш-ЕТ-Вг) с метилатом натрия в этаноле кроме необходимого соединения формулы (У-ЕТ) также образуется около 30-40% изомерного соединения формулы (У^ЕТ).

- 1 027804

Поэтому необходимое соединение формулы (ν-Εΐ) отделяют дистилляцией под вакуумом от изомерного соединения формулы (νΐ-Εΐ). Во-первых, незначительная селективность приводит к низкому общему выходу (50%), во-вторых, дистилляцию осуществляют в высоком вакууме и вблизи точки распада соединений формул (ν-Εΐ) и (νΐ-Εΐ), и поэтому в техническом масштабе это является достаточно рискованным. Продолжительность реакции алкилирования 2 дня является слишком долгой с технической точки зрения, так как для этого требуются технически дорогие детали устройства и возрастают затраты на производство. Для получения этил-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата (νΐΙ-Εΐ) также необходима длительная реакция в течение 16 ч. На двух этапах достигают выход лишь 50%. Очистку соединения формулы (νΐΐ-Εΐ) можно осуществлять с помощью хроматографии, как описано, например, в Ж) 2008/067871, или путем перемешивания с диэтиловым эфиром, как описано в ΌΕ 102008020113. В техническом масштабе хроматография означает очень высокие затраты на оборудование, которые связаны с соответствующими дополнительными расходами, и перемешивание с диэтиловым эфиром также сопровождается потерей выхода продукта. В общей сложности незначительная селективность алкилирования 1,2,3-триазола (III) этиловым эфиром бромуксусной кислоты (ΐν-Εΐ-Вг) является решительным недостатком этого способа и приводит к очень низкому выходу продукта, максимально 50%.

Известно, что алкилирования 1,2,3-триазола (III) обычно проходят лишь с незначительной селективностью в пользу 1-замещенного вещества. Согласно Н. Θο1ά, ПеЫдз Аппа1еп бег СЕет1е (1965) стр. 205 и последующие, 1,2,3-триазол (III) с алкилгалогенидами можно алкилировать лишь с небольшой селективностью. Обычно в данных веществах композиция 1-й 2-замещенных триазолов составляет примерно 3:2 - максимально 4:1. Для алкилирования 1,2,3-триазола (III) этиловым эфиром бромуксусной кислоты (4У-1Д-Вг) в присутствии метилата натрия было найдено соотношение 3:2 (пример 10 и 11 в Н. Θο1ά). Из-за приблизительной равнозначности атомов азота в 1,2,3-триазоле (III) количественное соотношение было бы 2:1 (Ν-1-изомер к Ν-2-изомеру), что хорошо подходит к экспериментально найденным значениям. Большее количество компонентов необходимого Ν-1-изомера согласно Н. Θο1ά при алкилировании 1,2,3-триазола (III) достигают с помощью пропилбромида и аллилбромида, если используют триазол в избытке. Разумеется, при этом нельзя достичь полных преобразований, выход является небольшим и продолжительность реакции - очень большой.

В Ж) 2006/114706, Ж) 2006/123242 и И5 20050154024 также описано алкилирование 1,2,3триазола (III) этиловым эфиром бромуксусной кислоты (^-ЕЕВг). В этом выполнении с использованием карбоната калия в этаноле наблюдали очень небольшую селективность 5:6 (Ν-1-изомер к Ν-2-изомеру). Подобное преобразование карбонатом натрия в качестве основания в ацетоне в качестве растворителя описано в М. Ките, I. АпйЪюР 46 (1993) 177. Через 5 дней протекания реакции при 30°С и после очистки с помощью хроматографии получили 65% соединения формулы (ν-Εΐ) и 26% соединения формулы (ΥΕ Εΐ), что равно соотношению изомеров 2,5:1.

Этил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил-ацетат (ν-Εΐ) также можно альтернативно получить путем [3+2]циклоприсоединения ацетилена (XIII) и этилового эфира 2-азидоуксусной кислоты (Χΐν-Εΐ), при котором образуется только необходимый региоизомер формулы (ν-Εΐ). Однако выход этой реакции, как сообщает Б. Пзега ипб Ό. Ρανίονίο, Со11есйоп о£ С/есЕ. СЕет. Соттип. 49 (1984) 1990 составляет только 11%. О выходе 74% рассказывает В. ΕΚ^οιή, Огдашс КеаС;юп8 52 (1998). Ацетилен (XIII), а также особенно этиловый эфир 2-азидоуксусной кислоты (Χΐν-Εΐ) являются высокоэнергетическими соединениями. Органические азиды разлагаются уже при поступлении незначительного количества энергии, как, например, удар, а также при повышении давления и температуры, при выделении азота. Кроме того, они способны к взрывчатому разложению. Поэтому для реакции ацетилена (XIII) с этиловым эфиром 2азидоуксусной кислоты (Χΐν-Εΐ) в техническом масштабе под давлением необходимо строго соблюдать требования техники безопасности и использовать подходящие автоклавы. Однако этим требованиям соответствуют лишь немногие технические устройства.

Схема 2

(XIII) (Х1У-Е1) (ν-ΕΙ)

Стадия Ъ)

В описанном в Ж) 2008/067871 получении 4-(6-гидразиннопиримидин-4-ил)морфолина (XI) из 4,6дихлорпиримидина (УШ), морфолина (IX) и 10 молярных эквивалентов гидразингидрата (XII-гидрат) достигают выхода 58% на двух ступенях после протекания реакции в течение 16 ч. Для технического преобразования маленький выход и большая продолжительность реакции являются неудовлетворительными. Применение большого избытка 10 молярных эквивалентов канцерогенного и ядовитого в биологических пробах гидразингидрата (XII-гидрат) не подходит для технического преобразования, так как

- 2 027804 оно требует затратной очистки сточных вод, и содержание гидразина в продукте составляет более 100 ч/млн. В Ж.) 2004/046120 выбран такой же способ синтеза 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина (XI), однако, не названы подробности получения. В Ж.) 2003/101442 также используют подобный способ синтеза, однако на второй стадии реакции путем нагрева микроволнами при 120°С реагирует 3 молярных эквивалента гидразингидрата (ΧΙΙ-гидрат). Соединение формулы (XI) очищают с помощью препаративной хроматографии. Нагревание микроволнами в настоящее время не удобно в использовании в техническом масштабе, необходимая хроматографическая очистка в техническом масштабе означала бы высокие дополнительные затраты.

Схема 3

В ЕР 121341 описано получение соединения формулы (XI) путем преобразования соединения формулы (XV) 2-мя молярными эквивалентами морфолина (IX) в воде в течение 16 ч обратным потоком, последующего экстрагирования соединения формулы (XI) хлороформом и выделения при помощи сгущения экстракта. Экстрагирование хлороформом, а также выделение вещества при сгущении экстракта лишь условно подходят для технического преобразования, так как хлороформ может оказывать канцерогенное действие.

Постовский, Смирнова и Киров, Политехнический Институт, Свердловск, Доклады Академии наук СССР (1966), 166(5), 1136-9 также описывают двухстадийное получение соединения формулы (XI) с помощью промежуточного соединения формулы (XV). Достигнутый выход менее 50% на двух стадиях также является неудовлетворительным.

Исследования безопасности соединения формулы (XV) показали, что это соединение является очень высокоэнергетическим, и в виде порошкообразного твердого вещества оно может быть подвержено дефлаграции. Возможность дефлаграции при использовании этого вещества в техническом масштабе особенно представляет риск для безопасности и требует дополнительных технических мер предосторожности, поскольку это вещество должно находиться в сухом виде в контейнерах с подвижными встроенными элементами, как, например, сушильное оборудование с механическим размешиванием, то при возникновении трения, например, при соприкосновении стенок с мешалкой, могут возникать температуры, достаточные для воспламенения. Однако для получения в техническом масштабе такое оборудование является предпочтительным, так как оно также позволяет закрытое применение большого количества сухого вещества до момента заполнения, без контакта сотрудников с веществом.

В Ж.) 2003/101442 описано получение соединения формулы (XI) путем преобразования соединения формулы (VIII) трет-бутилкарбазатом (XVI) при 120°С с нагревом микроволнами в промежуточное соединение формулы (XVII). Соединение формулы (XVII) с помощью морфолина (IX) преобразуют в другое промежуточное соединение формулы (XVIII), из которого затем при отщеплении защитной группы и с помощью препаративной хроматографии получают соединение формулы (XI) с общим выходом продукта 50%. Как нагрев микроволнами, так и необходимая хроматографическая очистка снова говорят против технического преобразования способа.

Стадия с)

Выход продукта 61% после реакции продолжительностью 16 ч в кипящем этиловом эфире уксусной кислоты и в присутствии трифторуксусной кислоты, описанный в Ж.) 2008/067871 для получения соединения формулы (I) из соединений формул (ΥΠ-Εΐ) и (XI), является неудовлетворительным для технического способа. Кроме того, вещество, выделенное из этилового эфира уксусной кислоты, содержит включенные соли трифторуксусной кислоты и, таким образом, не соответствует требованиям относительно чистоты фармацевтического биологически активного вещества.

- 3 027804

Синтез соединений (II) до сих пор еще не описан. Так как соединение формулы (II) является натриевой солью соединения формулы (I), то получение соединения формулы (II) можно осуществить путем преобразования соединения формулы (I) основной натриевой солью, как, например, гидроксидом натрия:

В итоге задачей данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), а также соединения формулы (II), который особенно подходит для получения вещества в больших объемах с хорошим выходом продукта и с высокой чистотой.

Стадия а)

Неожиданно было обнаружено, что алкилирование 1,2,3-триазола (III) алкиловым эфиром бромуксусной кислоты рУ-К-Вг; К = метил (Ме), этил (ЕЕ)) при использовании этилдиизопропиламина в качестве основания приводит к селективностям >6:1 в пользу необходимого алкил-1Н-1,2,3-триазол-1илацетата (У-К; К = метил (Ме), этил (ЕЕ)) относительно алкил-2Н-1,2,3-триазол-2-илацетата (У1-К; К = метил (Ме), этил (ЕЕ)), не требуя при этом большого избытка алкилирующего агента, или достигая незначительных реакционных степеней преобразований. Эта степень селективности значительно выше, чем значения, упомянутые ранее для алкилирования 1,2,3-триазола (III). Более высокая селективность алкилирования также особенно способствует более высокому выходу при получении соединения формулы (I) или соединения формулы (II) относительно 1,2,3-триазола (III). Преобразование, в общем, осуществляют в инертных растворителях.

Схема 6

Предпочтительно преобразование осуществляют метиловым эфиром бромуксусной кислоты (IVМе-Вг) или этиловым эфиром бромуксусной кислоты ^У-ЕЕ-Вт), особенно предпочтительно метиловым эфиром бромуксусной кислоты ^У-Ме-Вг). Предпочтительно преобразование осуществляют в алкиловом эфире уксусной кислоты спирта с короткой цепью (С-1 - С-4) в качестве растворителя, особенно предпочтительно в этиловом эфире уксусной кислоты в качестве растворителя. Особенно предпочтительно используют 0,9-1,8 молярных эквивалентов, весьма предпочтительно 1,1-1,3 молярных эквивалентов алкилового эфира бромуксусной кислоты ^У-К-Вг) относительно 1,2,3-триазола (III). Предпочтительно реакцию осуществляют при 20-80°С, особенно предпочтительно при 30-50°С, весьма предпочтительно при 35-45°С. Особенно предпочтительно используют 1,2-3 молярных эквивалента, весьма предпочтительно 1,8-2,2 молярных эквивалента этилдиизопропиламина. Предпочтительно к перемешанной смеси из 1,2,3-триазола (III) и этилдиизопропиламина в растворителе через 0,5-16 ч добавляют алкиловый эфир бромуксусной кислоты рУ-К-Вг), весьма предпочтительно это добавление осуществляют при температуре 30-40°С. Предпочтительно после добавления алкилового эфира бромуксусной кислоты ^УК-Вг) реакционную смесь повторно перемешивают еще в течение 2-24 ч при 30-50°С, весьма предпочтительно реакционную смесь повторно перемешивают в течение 4-10 ч при 35-45°С.

В варианте способа предпочтительно применяют 0,05-0,5 молярных эквивалента или весьма предпочтительно 0,1-0,3 молярных эквивалента этилдиизопропиламина в присутствии 1,0-2,0 молярных эквивалента гидрокарбоната натрия в качестве основания.

Соли, образующиеся во время реакции, можно удалить путем фильтрации или растворения веществ в воде. Предпочтительным является отделение солей путем фильтрации реакционной смеси с помощью подходящей фильтровальной установки. Особенно предпочтительно эту фильтрацию осуществляют при температуре от -5 до 25°С.

- 4 027804

Полученный таким образом раствор смеси веществ можно сгустить путем дистилляции и очистить, например, путем кристаллизации. Альтернативно и предпочтительно раствор смеси веществ соединений формул (У-К) и (У1-К) без последующей очистки используют для преобразования в соединение формулы (УП-К). Весьма предпочтительно перед преобразованием в соединение формулы (УП-К) удаляют часть растворителя путем дистилляции.

Затем было обнаружено, что также при алкилировании 1,2,3-триазола (III) алкиловым эфиром бромуксусной кислоты (1У-К-Вг; К = метил (Ме), этил (Εΐ)) при использовании 1,5-3 эквивалентов гидрокарбоната натрия в ацетонитриле достигают высоких селективностей > 6:1. Предпочтительно реакцию осуществляют при температурах 30-90°С, особенно предпочтительно 50 - 70°С при продолжительности реакции 16-48 ч, особенно предпочтительно 20-30 ч.

Неожиданно было обнаружено, что также можно получить соединения формул (У11-Ме) или (VIIΕΐ) в больших количествах и высокого качества простым способом, в котором раствор исходных веществ из полученных соединений формул (У-Ме) и (У1-Ме) или соединений формул (У-Εΐ) и (νΐ-Εΐ), которые находятся в соотношении по отношению друг к другу, по меньшей мере, 6:1, преобразуют с помощью диметилформамид-диметилацеталя (ΧΙΧ-Ме) или диметилформамид-диэтилацеталя (ΧΙΧ-Εΐ) в первом инертном растворителе при повышенных температурах. Затем соответствующий продукт соединения формулы (У11-Ме) или соединения формулы (УП-Εΐ) кристаллизуют путем охлаждения раствора или отгонки растворителя и добавления второго растворителя. При необходимости, перед кристаллизацией добавляют третий растворитель, раствор фильтруют и перегоняют растворитель.

Схема 7

>6:1 <0,7 Н% (ν-Ме) (νί-Ме) (νίί-Ме) (ХХ-Ме)

Предпочтительно преобразование осуществляют раствором исходных веществ из полученных соединений формул (У-Ме) и (У1-Ме), которые находятся в соотношении по отношению друг к другу, по меньшей мере, 6:1, диметилформамид-диметилацеталем (ΧΙΧ-Ме).

Предпочтительно преобразование осуществляют в первом инертном растворителе. Особенно предпочтительно реакцию осуществляют в алкиловом эфире уксусной кислоты или алкиловом спирте, в котором алкил означает метил, этил, 1-пропил, 1-бутил, 2-пропил, 2-бутил. Альтернативно диметилформамид-диметилацеталь (ΧΙΧ-Ме) или диметилформамид-диэтилацеталь (ΧΙΧ-Εΐ) служат растворителем или реагентом.

Относительно количества 1,2,3-триазола (ΙΙΙ), применяемого при соответствующем алкилировании, применяют 0,9-4,0 молярных эквивалента диметилформамид-диметилацеталя (ΧΙΧ-Ме) или диметилформамид-диэтилацеталя (ΧΙΧ-Εΐ). Предпочтительно используют 1,1-3,0 молярных эквивалента, весьма предпочтительно 1,2-2,0 молярных эквивалента диметилформамид-диметилацеталя (ΧΙΧ-Ме) или диметилформамид-диэтилацеталя (ΧΙΧ-Εΐ).

Реакцию осуществляют при температурах 60-120°С. Предпочтительно ее осуществляют при 7090°С. Предпочтительно реакционную смесь перемешивают в течение 0,5-8ч при температуре реакции. Особенно предпочтительно реакционную смесь перемешивают в течение 1-6 ч при температуре 70-90°С. Весьма предпочтительно реакционную смесь перемешивают в течение 2-4 ч при температуре 75-90°С.

Образующиеся во время реакции низкокипящие компоненты предпочтительно отгоняют.

Предпочтительно к реакционной смеси после реакции добавляют такой третий растворитель, как ацетон, этиловый эфир уксусной кислоты или тетрагидрофуран и фильтруют раствор для удаления образовавшихся во время реакции твердых загрязнений. Особенно предпочтительно фильтрацию осуществляют при температурах 50-80°С.

Предпочтительно соединения формул (УП-Ме) или (УП-Εΐ) кристаллизуют из ранее отфильтрованной реакционной смеси путем охлаждения до температуры раствора -5 - +25°С и выделяют кристаллы путем последующей фильтрации. Предпочтительно кристаллизацию осуществляют из второго растворителя, как изопропанол, этиловый эфир уксусной кислоты, ацетон или метил-трет-бутиловый эфир или из

- 5 027804 подходящей смеси этих растворителей. Особенно предпочтительно кристаллизацию осуществляют из изопропанола. Если кристаллизацию осуществляют не в том растворителе, в котором осуществляют реакцию, то перемену растворителя предпочтительно проводить путем дистилляции.

Соединения, полученные таким образом, имеют достаточно высокое качество для использования без хроматографической очистки для получения соединения формулы (I) или соединения формулы (II). Качество особенно отличается низким содержанием изомерных примесей соединения формулы (ХХ-Ме) или соединения формулы (ХХ-ΕΙ). Достижение максимально низкого содержания соответствующих изомерных примесей соединения формулы (ХХ-Ме) или соединения формулы (ХХ-ΕΙ) простым способом без многократных этапов очистки - это доказательство того, что соединение формулы (I) или соединение формулы (II) может обладать качеством, необходимым для фармацевтического биологически активного вещества, также при получении в больших количествах, не требуя при этом технически затратных операций по очистке.

Стадия Ь)

Дополнительно неожиданно было обнаружено, что большие количества соединения формулы (ХЩ могут быть получены простым способом, обладать хорошим качеством и не требовать дополнительных этапов очистки, как, например, хроматографии, исходя из 4,6-дихлорпиримидина (VIII), морфолина ^Х) и только <2 молярных эквивалентов гидразингидрата (ХП-гидрата) (относительно 4,6-дихлорпиримидина (VIII)), если на первом этапе 4,6-дихлорпиримидин (VIII) преобразуют сначала гидразингидратом (ХП-гидратом) в растворителе, при необходимости в присутствии вспомогательного основания, и нагревают полученную реакционную смесь без выделения образовавшегося соединения формулы (XV) на втором этапе после добавления морфолина ^Х) другого вспомогательного основания, а также соединение формулы (ХЩ затем выделяют путем кристаллизации. Таким образом можно предотвратить использование соединения формулы (XV) в сухом, склонном к воспламенению виде, а также использование больших излишек проявившего канцерогенную активность в испытаниях на животных, ядовитого гидразингидрата (ХП-гидрата).

Схема 8

Предпочтительно реакцию осуществляют в воде или алкиловом спирте, в котором алкил означает метил, этил, 1-пропил, 1-бутил, 2-пропил, 2-бутил, или смеси этих растворителей. Особенно предпочтительно реакцию осуществляют в воде. Весьма предпочтительно используют 2,4-3,8 кг воды на 1 кг 4,6дихлорпиримидина (VIII).

Относительно 1 эквивалента 4,6-дихлорпиримидина (VIII) в этом способе на первой стадии предпочтительно применяют 0,9-2,0 молярных эквивалентов гидразингидрата (ХП-гидрата). Особенно предпочтительно используют 1,0-1,5 молярных эквивалента гидразингидрата (ХП-гидрата) и 1,0-1,5 молярных эквивалента триэтиламина или этилдиизопропиламина в качестве вспомогательного основания, весьма предпочтительно используют 1,1-1,3 молярных эквивалента гидразингидрата (ХП-гидрата) и 1,11,3 молярных эквивалента триэтиламина в качестве вспомогательного основания относительно 1 эквивалента 4,6-дихлорпиримидина (VIII).

Предпочтительно дозировку гидразингидрата (ХП-гидрата) к 4,6-дихлорпиримидину (VIII), помещенному в растворитель, и при необходимости, к применяемому основанию осуществляют при 0-25°С, особенно предпочтительно эту дозировку осуществляют при 10-20°С. В этом варианте способа дозировку триэтиламина или этилдиизопропиламина в 4,6-дихлорпиримидин (VIII), помещенный в растворитель, и в гидразингидрат (ХП-гидрат) осуществляют при 0-25°С, особенно предпочтительно дозировку триэтиламина осуществляют при 10-20°С.

Полученную таким образом реакционную смесь первой ступени перемешивают при температуре 10-30°С, особенно предпочтительно при 20-25°С. Предпочтительно продолжительность реакции первой стадии составляет 3-24 ч, особенно предпочтительно реакционную смесь перемешивают в течение 8-16 ч при 20-25°С.

Предпочтительно не осуществляют изоляцию 4-хлор-6-гидразинопиримидина (ХУ), полученного таким способом. Особенно предпочтительно полученный таким образом раствор или суспензию 4-хлор6-гидразинопиримидина (Х¥) сразу преобразуют на второй стадии путем добавления морфолина ^Х) в 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолин (Х^.

Предпочтительно на второй стадии добавляют 0,9-1,5 молярных эквивалента морфолина ^Х) относительно применяемого 4,6-дихлорпиримидина (VIII) реакционной смеси первой стадии. Особенно предпочтительно добавляют 1,0-1,3 молярных эквивалента морфолина ^Х) относительно применяемого 4,6-дихлорпиримидина (VIII) реакционной смеси.

Предпочтительно на второй стадии во время преобразования морфолином ^Х) используют допол- 6 027804 нительное неорганическое вспомогательное основание, например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия или калия. Особенно предпочтительно используют 1,0-2,0 молярных эквивалента гидрокарбоната натрия, весьма предпочтительно 1,1-1,3 молярных эквивалента гидрокарбоната натрия.

Для образования 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина (XI) реакционную смесь второй ступени, содержащую морфолин (IX), перемешивают предпочтительно при температуре 70-110°С и особенно предпочтительно при 75-95°С. Продолжительность реакции составляет 4-24 ч. Особенно предпочтительно реакционную смесь перемешивают при температуре 75-95°С в течение 6-10 ч.

Предпочтительно выделяют 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолин (XI) после реакции путем кристаллизации и фильтрации. Особенно предпочтительно фильтрацию осуществляют при температуре 5-25°С. Предпочтительно полученное соединение формулы (XI) промывают водой.

Стадия с)

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что соединение формулы (I) можно получить в больших количествах с хорошим выходом и очень хорошего качества простым техническим способом.

Для этого предпочтительно преобразуют 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолин (XI) и одно из соединений формул (УП-Ме) или (УП-Εί) в присутствии кислоты и в инертном растворителе. Особенно предпочтительно преобразуют 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолин (XI) и метил-(2Б/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилат (УП-Ме) в присутствии кислоты и в инертном растворителе.

Предпочтительно в качестве растворителя используют алкиловый эфир муравьиной, уксусной или пропионовой кислоты, алкиловый спирт или алкилцианид, причем алкил означает метил, этил, 1-пропил, 1-бутил, 2-пропил, 2-бутил, или применяют подходящую смесь этих растворителей. Особенно предпочтительно в качестве растворителя используют этиловый эфир уксусной кислоты, η-бутиловый эфир уксусной кислоты или п-бутиронитрил.

В качестве кислоты предпочтительно используют трифторуксусную кислоту. Особенно предпочтительно применяют 0,2-1,0 молярных эквивалента трифторуксусной кислоты по отношению к 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолину (XI). Весьма предпочтительно применяют 0,4-0,6 молярных эквивалента трифторуксусной кислоты по отношению к 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолину (XI).

Предпочтительно используют 0,9-1,5 молярных эквивалента соединений формул (УП-Ме) или (УПΕί) по отношению к 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолину (XI). Особенно предпочтительно используют 1,0-1,2 молярных эквивалента соединений формул (УП-Ме) или (УП-Εί) по отношению к 4-(6гидразинопиримидин-4-ил)морфолину (XI).

Предпочтительно реакцию осуществляют при температурах 70-140°С. Особенно предпочтительно реакцию осуществляют при температурах 75-120°С.

Продолжительность реакции в этиловом эфире уксусной кислоты предпочтительно составляет 2030 ч при 75-90°С и продолжительность реакции в п-бутиловом эфире уксусной кислоты или п-бутиронитриле составляет 5-10 ч при 110-120°С.

Для выделения исходного вещества формулы (I) реакционную смесь предпочтительно охлаждают до 0 - 25°С и фильтруют. Особенно предпочтительно эту фильтрацию осуществляют при 0-10°С.

Полученный исходный продукт формулы (I) для очистки смешивают с водой и кислотой и снова фильтруют полученную смесь. Особенно предпочтительно очистку осуществляют водой и кислотой со значением рН 4-5,5. Весьма предпочтительно очистку осуществляют водой и уксусной кислотой со значением рН 4-5,5.

Вещество формулы (I), выделенное при помощи фильтрации, предпочтительно высушивают вакууме.

В варианте способа получения соединения формулы (I) реакционную смесь, состоящую из соединений формул (УП-Ме) или (УП-Εί) и 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина (XI), а также трифторуксусной кислоты в растворителе, смешивают с основанием после первого периода реакции при темпе- 7 027804 ратуре 60 - 120°С, предпочтительно 70-90°С. Предпочтительно в этом варианте способа применяют 1,01,5 молярных эквивалента трифторуксусной кислоты по отношению к 4-(6-гидразинопиримидин-4ил)морфолину (XI). Предпочтительно первый период реакции перед добавлением основания составляет 2-5 ч. В качестве растворителя предпочтительно используют этиловый эфир уксусной кислоты.

В этом варианте способа в качестве основания предпочтительно используют третичный амин. Весьма предпочтительно в качестве основания используют триэтиламин.

Предпочтительно в этом варианте способа используют 1,5-3 молярных эквивалента основания по отношению к применяемому 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолину (XI). Особенно предпочтительно применяют 1,8-2,7 молярных эквивалента основания по отношению к применяемому 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолину (XI).

Предпочтительно в этом варианте способа после добавления основания реакционную смесь выдерживают при температуре 20-90°С, особенно предпочтительно 50-80°С.

Продолжительность реакции после добавления основания в этом варианте способа предпочтительно составляет 1-12 ч, весьма предпочтительно 2-5 ч.

Для выделения исходного вещества формулы (I) в этом варианте способа реакционную смесь предпочтительно охлаждают до температуры от -10 до 25°С и фильтруют. Особенно предпочтительно эту фильтрацию осуществляют при 0-10°С.

Полученный исходный продукт соединения формулы (I) для очистки смешивают с водой и кислотой и снова фильтруют полученную смесь. Особенно предпочтительно очистку осуществляют водой и кислотой со значением рН 4-5,5. Весьма предпочтительно очистку осуществляют водой и уксусной кислотой со значением рН 4-5,5.

Неожиданно было обнаружено, что соединение формулы (II) может быть получено в больших количествах с очень хорошим выходом и очень хорошего качества простым способом из соединения формулы (I) путем преобразования гидроксидом натрия или водным натровым щелоком, или метилатом натрия, или этилатом натрия, или натриевой солью.

Предпочтительно соединение формулы (I) на первой стадии сначала растворяют в подходящем растворителе путем добавления органического основания и, при необходимости, фильтруют для отделения присутствующих, нерастворимых компонентов. Отфильтрованный при необходимости раствор соединения формулы (I) преобразуют на втором этапе с помощью гидрохлорида натрия, или водного натрового щелока, или метилата натрия, или этилата натрия, или натриевой соли.

В качестве растворителей подходят низшие спирты, как, например, метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, н-бутанол, втор-бутанол, изо-бутанол, 1-пентанол, или тетрагидрофуран, или ацетонитрил, или ацетон, или толуол, или 1,4-диоксан или смеси названных растворителей, или смеси названных растворителей с водой. Предпочтительными являются метанол, этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран или смеси названных растворителей с водой. Особенно предпочтительными являются смеси метанола или этанола с водой в соотношении между 1:1 и 50:1 (об/об), весьма предпочтительными являются смеси метанола с водой в соотношении 7:3 и 30:1 (об/об).

В качестве органических оснований на первой ступени подходят третичные амины, как, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Предпочтительным является триэтиламин. Органические основания используют в соотношении 0,9-4 молярных эквивалентов относительно соединения формулы (I). Предпочтительно органические основания используют в соотношении 0,7-1,5 молярных эквивалентов относительно соединения формулы (I). Весьма предпочтительно органические основания используют в соотношении 0,9-1,2 молярных эквивалентов относительно соединения формулы (I).

Особенно предпочтительно растворение соединения формулы (I) и фильтрацию осуществляют при температуре 40-120°С. Весьма предпочтительно растворение соединения формулы (I) и фильтрацию осуществляют при температуре 40-80°С.

Преобразование гидроксидом натрия или водным натровым щелоком, или метилатом натрия, или этилатом натрия, или натриевой солью на второй стадии предпочтительно осуществляют при температуре в диапазоне 20-120°С, особенно предпочтительно при температуре в диапазоне 40-70°С, при нормальном давлении. Соединение формулы (II) выделяют из полученной суспензии при температуре от -20 до 80°С, предпочтительно при температуре 0-20°С, при нормальном давлении путем фильтрации и затем

- 8 027804 высушивают.

Гидроксид натрия и водный натровый щелок, и метилат натрия, и этилат натрия, и натриевую соль применяют в молярном соотношении 0,8-2 молярных эквивалентов относительно соединения формулы (I). Предпочтительно гидроксид натрия и водный натровый щелок, и натриевую соль применяют в молярном соотношении 1,0-1,4 молярных эквивалентов относительно соединения формулы (I).

В качестве натриевой соли подходят, например, такие соли органических кислот, как карбоксилаты натрия, как, например, ацетат или цитрат натрия, или такие соли неорганических кислот, как, например, карбонат, гидрокарбонат, фосфат, гидрофосфат или хлорид натрия. Особенно предпочтительным является использование водного натрового щелока, или метилата или этилата натрия. Особенно предпочтительно использовать водный натровый щелок.

Другим предметом изобретения является способ получения 1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пиразол-5-ола (I- енольная форма) или 2-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4ил]-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она (Ι-кетоформа), отличающийся тем, что

a) на первой стадии 1,2,3-тиразол (III) с помощью метилового эфира бромуксусной кислоты (1У-МеВг) или этилового эфира бромуксусной кислоты ДУ-ЕЕВг) в присутствии этилдиизопропиламина в качестве основания в растворителе при температуре в диапазоне 20-80°С преобразуют в соединения формул (У-Ме) и (УЕМе) или соединения формул (У-Е!) и (УЕЕ!),

b) на второй стадии соединения формул (У-Ме) и (УЕМе) или соединения формул (У-Е!) и (УХЕТ), которые находятся в соотношении друг с другом по меньшей мере 6:1, преобразуют с помощью диметилформамид-диметилацеталя (ХК-Ме) или диметилформамид-диэтилацеталя (ΧΪΧ-ΕΙ) в инертном растворителе и затем кристаллизуют путем охлаждения раствора или путем отгонки растворителя и добавления второго растворителя к метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилату (УПМе) или этил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилату (УП-Е!), и

c) на третьей стадии преобразуют метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилат (УП-Ме) или этил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилат (УП-Е!) с помощью 4-(6гидразинопиримидин-4-ил)морфолина (XI) в присутствии трифторуксусной кислоты с инертным растворителем и затем выделяют соединение формулы (I).

Другим предметом изобретения является способ получения метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н1,2,3-тризол-1 -ил)акрилата (УП-Ме) или этил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)акрилата (УП-Е!), отличающийся тем, что соединения формул (У-Ме) и (УЕМе) или соединения формул (УЕ!) и (У^ЕТ), соотношение которых составляет по меньшей мере 6:1, преобразуют с помощью диметилформамид-диметилацеталя (ХК-Ме) или диметилформамид-диэтилацеталя (ХК-Е!) в инертном растворителе и затем кристаллизуют путем охлаждения раствора или отгонки растворителя и добавления второго растворителя, причем соединения формул (У-Ме) и (УЕМе) или соединения формул (У-Е!) и (У^Е!) получают во время преобразования 1,2,3-триазола (III) с помощью метилового эфира бромуксусной кислоты ДУ-Ме-Вг) или этилового эфира бромуксусной кислоты (ГУ-ЕЕВг) в присутствии этилдиизопропиламина в качестве основания в растворителе при температуре 20-80°С.

Другим предметом изобретения является метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)акрилат с формулой

Отдельные ступени способа согласно изобретению можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0,5-5 бар). Если не указано иное, то, в общем, работают при нормальном давлении.

Далее изобретение разъясняют с помощью предпочтительного примера выполнения, однако не ограничиваются им. Если не указано иное, то все количественные данные относятся к массовым процентам.

Примеры

Сокращения и аббревиатуры: мас.% - массовый процент; пов.% - процент поверхности;

% теор. вых. - процент теоретического выхода; улучш. - улучшенный; неулучш. - неулучшенный; мин - минуты;

ч - часы;

мг - миллиграмм; г - грамм;

- 9 027804 кг - килограмм;

л - литр;

мл - миллилитр;

ГХ - газовая хроматография;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; высокоэффективная жидкостная хроматография;

§ - синглет; ά - дублет; т - мультиплет;

Гц - герц;

Метод ВЭЖХ для соединений формулы (I) и (II)

Обращенно-фазовая хроматография; обнаружение: УФ-область.

Оборудование: высокопроизводительный жидкостный хроматограф с термостатированными колоночными печами, УФ-детектор и система предварительной обработки данных.

Металлические колонны из специальной стали: длина: 15 см; внутренний диаметр: 3,0 мм; наполнитель: например, РогозйеН 120 ЕС-С18, 2,7 мкм, или т.п.

Реагенты: трифторуксусная кислота, для ВЭЖХ; ацетонитрил, для ВЭЖХ; этиловый эфир 4гидроксибензойной кислоты, 99%.

Испытуемый раствор: примерно 25 мг образца, точно взвешенного, растворенного водой/ацетонитрилом (1:1 об/об) на 100,0 мл.

Калибрующий раствор: примерно 25 мг эталона, точно взвешенного, растворенного водой/ацетонитрилом (1:1 об/об) на 100,0 мл.

Эталонный раствор: эталонный раствор получают аналогично калибрующему, который дополнительно содержит органические примеси в незначительном количестве в пределах спецификации.

Условия ВЭЖХ: указанные значения считают ориентировочными и, при необходимости, согласуются с техническими возможностями хроматографии и характеристиками соответствующей колонки для достижения оптимального разделения.

Элюент: А. 0,2%-ой трифторуксусной кислоты (2,0 мл трифторуксусной кислоты растворяют в воде до 1000 мл); В. 0,2%-ой трифторуксусной кислоты а ацетонитриле (2,0 мл трифторуксусной кислоты растворяют в ацетонитриле до 1000 мл); скорость потока: 0,5 мл/мин;

Температура колоночной печи: 35°С; обнаружение: измеряемая длина волны 280 нм, ширина полосы: 6 нм; объем впрыскивания: 3,0 мкл; время эквилибрирования: 10 мин (при начальных условиях); время распространения хроматограммы: 30 мин.

Градиент

время [мин]	% А	% В
0	95	5
20	60	40
25	20	80
30	20	80

Метод ГХ для соединений формул (V), (VI), (VII) и (XX)

Оборудование/детектор: газовый хроматограф с электронным контролем давления, автоматический пробоотборник, детектор ДИП и система предварительной обработки данных.

Температура инжектора: 250°С.

Лейнер: РосизЬшег, 4 мм ГО, 78,5x6,3 мм Ο1), Ра. ЗОЕ, Раг1.-№: 092219.

Поток в колонках 2 мл/мин (равномерное протекание).

Коэффициент деления/коэффициент деления потока: 20/40 мл/мин.

Колонки: НР5 МЗ υΐ (плавленый кварц, 5% фенилсилоксан); длина: 30 м, внутренний диаметр: 0,32 мм, толщина пленки: 1.0 мкм.

Газ-носитель: гелий.

Программа установки температурного режима: начальная температура: 40°С; начальное время: 0 мин; скорость 10°С/мин, окончание 100°С, время пребывания 5 мин; скорость 10°С/мин, окончание 300°С, время пребывания 4 мин.

Итого (общая продолжительность действия): 35 мин.

Температура детектора: 310°С.

Горючий газ: окисляющий поток (синтетический воздух): 450 мл/мин; горючий поток (водород): 40 мл/мин; подпитка (азот): 30 мл/мин

Скорость передачи данных: 10 Гц.

Испытуемый растворитель: вода + ацетонитрил (2 + 8 об/об).

Испытуемый раствор/ калибрующий раствор: примерно 5 мг/мл вещества растворителем с раство- 10 027804 рителем в ультразвуковой ванне и заполнили до калибровочной метки.

Эталонный раствор: эталонные растворы получают аналогично калибрующему, они дополнительно содержат органические примеси в незначительном количестве.

Объем впрыскивания: 1,0 мкл.

Метод ГХ для соединений формул (XI) и (XV)

Температура инжектора: 250°С.

Лейнер: ТосизЬтег, 4 мм ГО, 78,5x6,3 мм ΘΌ, Та. ЗОЕ, Раг1.-№: 092219.

Колонки: НР5 МЗ υΐ (плавленый кварц, 5% фенилсилоксан); длина: 30 м, внутренний диаметр: 0.32 мм, толщина пленки: 1.0 мкм.

Газ-носитель: гелий.

Температура детектора: 310°С.

Горючий газ: окисляющий поток (синтетический воздух): 450 мл/мин; горючий поток (водород): 40 мл/мин; подпитка (азот): 30 мл/мин.

Скорость передачи данных: 10 Гц.

Испытуемый растворитель: вода + ацетонитрил (1 + 1 об/об).

Испытуемый раствор/калибрующий раствор: примерно 5 мг/мл вещества растворили растворителем в ультразвуковой ванне и заполнили до калибровочной метки.

Эталонный раствор: эталонные растворы получают и впрыскивают отдельно.

Объем впрыскивания: 1,0 мкл.

Ионная хроматография для определения анионных примесей

Оборудование: Зушра1ес Не1оз; дисперсионная среда: сухая; давление: 58 рзг (4 бар), ацетат, бромид, трифторацетат; ионная хроматография согласно АМ-ААЕ 61.

Оборудование: ионный хроматограф с супрессорной системой, детектор проводимости и хроматографическая система обработки данных.

Предварительная колонка: А ЗиРР 4/5 Сиагб.

Колонки: фаза разделения: А ЗиРР 5; длина: примерно 250 мм; внутренний диаметр: примерно 4,0 мм.

Реагенты: метанол для ВЭЖХ; карбонат натрия, по аналогии, гидрокарбонат натрия, по аналогии, вода ΜΪ11Ϊ-Ρ, серная кислота, Зиргариг.

Испытуемый раствор: концентрация: 0,1%; (например, 50 мг/50 мл измерительной колбы.

Образец растворяют в 20% общего объема в метаноле, в течение трех минут обрабатывают в ультразвуковой ванне и заполняют до калибровочной метки. Затем фильтруют через неионный фильтр из ацетата целлюлозы (размер пор 0,45 мкм).

Калибрующие растворы: Абсолютная концентрация: 0,5-10 мг/л.

Условия ионной хроматографии: указанные значения считают ориентировочными и при необходимости согласуются с техническими возможностями хроматографии и характеристиками соответствующей колонки для достижения оптимального разделения.

Элюент: 3,2 ммоль карбоната натрия, 2,4 ммоль гидрокарбоната натрия/литр воды.

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Детектор: Детектор проводимости.

Диапазон: 10 тЗ/см.

Полная шкала: 50 цЗ/см.

Супрессор: вода/50 ммоль серной кислоты.

Объем впрыскивания: 20 мл (твердый шлейф).

Продолжительность хроматограммы: 30 мл/мин.

Проведение: испытуемый и калибровочный растворы хроматографируют в указанных условиях. Определяемые и обнаруживаемые пики в хроматограмме испытуемого раствора должны совпадать по времени удерживания с пиками в хроматограмме калибровочных растворов.

анион КТ [мин]

ацетат	около 6
трифторацетат	около 13
бромид	около 14

- 11 027804

Анализ: электронное интегрирование поверхностей пиков.

Вычисление: внешний стандартный метод (ΕδΤΌ) с квадратичной регрессией.

Примеры выполнения

Синтез 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина (XI).

Пример 1.

35.0 кг (234.9 моль) 4,6-дихлорпиримидина преобразовали в суспензию в 82 кг воды при 20°С в баке с мешалкой, смешали с 28.5 кг (281.6 моль) триэтиламина и с еще с 5 кг воды, затем охладили до 12°С. Затем в течение 1 ч добавили 14.0 г (279.4 моль) гидразингидрата при 12-14°С. Добавили еще 5 кг воды, перемешивали в течение 3 ч при 12°С и затем нагрели до 20°С. Через 16 ч при 20°С добавили 23.8 кг (283.3 моль) гидрокарбоната натрия, потом 23.6 кг (270.9 моль) морфолина и 5 кг воды. Смесь нагревали с температурой боковой поверхности 90°С и перемешивали в течение 9 ч. Полученный раствор охладили до 70°С и провели затравку 0.14 кг 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина, затем в течение 5 ч охладили до 3°С. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч при 3°С, охладили до 5°С и отфильтровали через центрифугу с верхней разгрузкой через отводные трубки несколькими порциями. Вещество, выпавшее в осадок, соответственно промыли холодной водой и высушивали в сушилке с мешалкой в вакууме 40°С примерно в течение 8 ч. Выход: 32.9 кг (71.7% теор. вых.) соединения формулы (XI), 98.5 мас.%, всего 0.5 пов.% примесей, 26 ч/млн гидразина Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 196,0 [М+Н]+;

’Н-ЯМР (500,13 ΜΗζ, ά₆-ΌΜδΘ): 7,95 ррт (Ьз, 1Н), 7,68 (Ьз, 1Н), 5,92 (Ьз, 1Н), 4,14 (Ьз, 2Н), 3,64 (I, 4Н), 3,43 (I, 4Н).

Пример 2.

50.65 г (0.34 моль) 4,6-дихлорпиримидина преобразовали в суспензию в 140 мл мводы и охладили до 12°С. 20.4 г (0.41 моль) гидразингидрата и затем 41.3 г (0.41 моль) триэтиламина добавили при 1215°С. Повторно перемешивали при 12°С в течение 2 ч и нагревали в течение 3 ч до 20°С. Через 16 ч при 20°С добавили 34.3 кг (0.41 моль) гидрокарбоната натрия и потом 34.1 г (0.39 моль) морфолина. Смесь нагрели до 80°С, 7 ч перемешивали при 80°С и 2 ч при 82°С, причем отогнали низкокипящие компоненты. Полученный раствор охлаждали в течение 3 ч до 20°С. При этом при внутренней температуре примерно 70-76°С провели затравку кристаллами вещества. Полученную суспензию перемешивали примерно 12 ч при 20°С и затем отфильтровали. Фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз по 25 мл воды и высушивали в вакууме при температуре 40°С, по меньшей мере, в течение 16 ч. Выход: 43.5 г (65.5% теор. вых.) соединения формулы (XI), 97.8 мас.%

Пример 3.

50.65 г (0.34 моль) 4,6-дихлорпиримидина преобразовали в суспензию в 150 мл воды и охладили до 12°С. 41.3 г (0.41 моль) триэтиламина и затем 20.4 г (0.41 моль) гидразингидрата добавили при 12-15°С. Повторно перемешивали при 12°С в течение 2 ч и нагревали в течение 3 ч до 20°С. Примерно через 20 ч при 20°С добавили 34.3 кг (0.41 моль) гидрокарбоната натрия и потом 34.1 г (0.39 моль) морфолина. Смесь нагрели примерно до 78°С и перемешивали 9 ч при 78°С. Полученный раствор охлаждали примерно в течение 5 ч до 20°С. Полученную суспензию перемешивали примерно 16 ч при 20°С и затем отфильтровали. Фильтровальный осадок трижды промыли соответственно по 15 мл воды и высушили в вакууме при температуре 40°С. Выход: 51.7 г (78% теор. вых.) соединения формулы (XI), 97 мас.%.

Пример 4.

50.65 г (0.34 моль) 4,6-дихлорпиримидина растворили в 500 мл метанола и охладили до 0°С. 41.3 г (0.41 моль) триэтиламина и затем 20.4 г (0.41 моль) гидразингидрата добавили при 0-10°С. Повторно перемешивали при 0°С в течение 2 ч и нагрели до 20°С. Через 1 ч при 20°С добавили 41.3 кг (0.41 моль) триэтиламина и потом 34.1 г (0.39 моль) морфолина. Смесь перемешивали примерно в течение 70 ч при обратном потоке. Полученный реакционный раствор охладили до 20°С. При этом при внутренней температуре примерно 30°С провели затравку кристаллами вещества. Полученную суспензию перемешивали примерно 16 ч при 20°С и затем отфильтровали. Фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз по 20мл метанола и высушивали в вакууме при температуре 40°С, по меньшей мере, в течение 16 ч. Выход: 41 г (62% теор. вых. не принимая во внимание содержание) соединения формулы (XI), примерно 80 мас.%.

Пример 5.

50.65 г (0.34 моль) 4,6-дихлорпиримидина поместили в 340 мл изопропанола и 160 мл воды. Добавили 41.3 г (0.41 моль) триэтиламина и охладили до 10°С. Затем добавили 20.4 г (0.41 моль) гидразингидрата при 10-15°С. Повторно перемешивали в течение 2 ч при 10 - 15°С и затем нагрели до 20°С. Через 3 ч при 20°С добавили 34.3 кг (0.41 моль) гидрокарбоната натрия и потом 41.5 г (0.48 моль) морфолина. Смесь нагрели до кипения и отогнали примерно 400 мл растворителя. Затем перемешивали примерно в течение последующих 6 ч при 84°С. Полученный реакционный раствор охладили до 20°С. Полученную суспензию повторно перемешивали при 20°С и затем отфильтровали. Фильтровальный осадок трижды промыли каждый раз по 10мл воды и высушили в вакууме при температуре 40°С. Выход: 40.5 г (61% теор. вых.) соединения формулы (XI), 99 мас.%.

Синтез метил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетата (У-Ме) и метил-2Н-1,2,3-триазол-1-илацетата (УЬМе).

- 12 027804

Пример 6.

К раствору 1.87 кг (14.4 моль) этилдиизопропиламина и 500 г (7.2 моль) 1,2,3-триазола в 5 л этилового эфира уксусной кислоты по каплям в течение 2.5-3 ч добавили 1.34 кг (8.7 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура сохранялась 43°С. Затем реакционную смесь перемешивали 2.5 ч при 40-44°С, последующие 16 ч при комнатной температуре и затем 15 мин при 10°С. Полученную суспензию отфильтровали, фильтровальный осадок промыли 1.5 л этилового эфира уксусной кислоты и сгустили объединенные фильтраты в вакууме (до 30 мб) при 45°С. Выход: 1.24 кг оранжево-красного масла (125% теор. вых. неулучш.), изомерное соотношение 7.6:1 (соединения формулы (У-Мс) : соединение формулы (УЬМе); газовая хроматография); полное преобразование относительно 1,2,3-триазола, еще содержит этилдиизопропиламин и этилдиизопропиламмоний гидробромид. М8(Ы+): т/г= 141,0 [М]+.

Ή-ЯМР (500,13 ΜΗζ, άβ-ΌΜδΘ): 8,13 ррт (5, 1Н, (Υ-Ме)), 7,77 ррт (5, 1Н, (Υ-Ме)), 5,43 ррт (5, 2Н, А-Ме)). 3,71 ррт (5, 3Н, А-Ме)) а также сигналы с сокращенной площадью для АЕМе) при 7,86 ррт (5, 2Н, ((^-Ме)), 5,47 ррт (5, 2Н, ((^-Ме)), 3,69 ррт (5, 3Н, ((^-Ме)).

Пример 7.

К раствору 181.5 г (1.4 моль) этилдиизопропиламина и 50 г (0.7 моль) 1,2,3-триазола в 500 мл этилового эфира уксусной кислоты при 20 - 30°С по каплям добавили 130.2 г (0.84 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С. Изомерное соотношение 8.9:1 (соединения формулы (Υ-Ме) : Соединение формулы (^-Ме); газовая хроматография); содержит еще примерно 2% непревращенного 1,2,3-триазола.

Пример 8.

8.5 г (101 ммоль) гидрокарбоната натрия преобразовали в суспензию в 50 мл ацетона и смешали 5 г (72 ммоль) 1,2,3-триазоля. Медленно при 22°С добавили 9.7 мл (101 ммоль) метилового эфира бромуксусной кислоты и сначала перемешивали смесь примерно при 22°С около 16 ч, а также последующие 3 дня при 40°С. Смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали, фильтровальный осадок промыли ацетоном. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме до желтого масла. Выход: 15.1 г (148% теор. вых. неулучш.), изомерное соотношение 8.4:1 (соединения формулы (АМе) : Соединение формулы (^-Ме); газовая хроматография); содержит примерно 8% непревращенного 1,2,3-триазола, а также неорганические соли.

Пример 9.

121.6 г (1.45 моль) гидрокарбоната натрия преобразовали в суспензию в 500 мл ацетона и смешали

51.5 г (0.724 моль) 1,2,3-триазоля. Добавили 97.3 мл (1.01 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты примерно при 60°С в течение 30 мин и сначала перемешивали смесь при 60°С примерно 20 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали, фильтровальный осадок промыли ацетонитрилом. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме до желтого масла. Выход: 147.8 г (145% теор. вых. неулучш.), изомерное соотношение 7.5:1 (соединения формулы (АМе) : Соединение формулы (VI-Ме); газовая хроматография); содержит примерно 4% непревращенного 1,2,3-триазола, а также неорганические соли.

Синтез метил-(2Е/2)-3 -(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата (VΠ-Ме).

Пример 10.

В баке с мешалкой к раствору 74.9 кг (579.5 моль) этилдиизопропиламина и 20 кг (289.6 моль) 1,2,3триазоля в 184.3 кг этилового эфира уксусной кислоты по каплям в течение 2 ч при 35°С добавили 53.6 кг (4.3 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура сохранялась 35-37°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 40°С. После охлаждения до 10°С отфильтровали полученную суспензию, фильтровальный осадок промыли 53.3 кг этилового эфира уксусной кислоты и объединенные фильтраты сгустили в вакууме при температуре до 60°С (255 кг дистиллята). Выпарной осадок (макс. 289.6 моль) при 40°С смешали с 53.1 кг (445.6 моль) Ν,Νдиметилформамид-диметилацеталя и перемешивали в течение 2 ч при 80-86°С. При этом отогнали возникшие низкокипящие фракции (16 кг дистиллята). Затем охладили до 50°С, добавили 122 кг ацетона, оставили при температуре 50°С и в горячем виде отфильтровали нерастворимые компоненты. Фильтровальный осадок промыли один раз 19 кг ацетона (50°С). Объединенные фильтраты сгустили путем дистилляции (97 кг дистиллята), смешали с 47 кг изопропанола, снова сгустили путем дистилляции при нормальном давлении до достижения температуры примерно 83°С (60 кг дистиллята), охладили до 70°С и смешали с 16 кг изопропанола. Проведи затравку смеси 0.15 кг метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н1,2,3-триазол-1-ил)акрилата и в течение 7 ч охлаждали до 0°С. Еще через час отфильтровали при 0°С, фильтровальный осадок дважды промыли смесью из 16 кг трет-бутилметилового эфира и 16 кг изопропанола, охлажденной до 0°С, и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 43.0 кг (75.7% теор. вых. относительно 1,2,3-триазола) соединения формулы 98.2 мас.%, 0.29 пов.% изомера (ОС), 0.2 мас.% бромида. М§ (Е§фо5): т/ζ = 197,0 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (500,13 МХ, а₆-ПМ§О): 8,10 ррт (ά, 1Н), 7,78 (ά, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 3,55 (5, 3Н), 3,4 - 2,4 (очень широк, 5, 3Н), 2,4 - 1,7 (очень широк, 5, 3Н)

- 13 027804

Пример 11.

К раствору 95.5 г (0.72 моль) этилдиизопропиламина и 25 г (0.36 моль) 1,2,3-триазола в 260 мл этилового эфира уксусной кислоты по каплям примерно в течение 2 ч добавили 67.1 г (0.43 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура сохранялась 35°С. Затем реакционную смесь перемешивали 6 ч при 40°С и последующие 16 ч при 0°С. Полученную суспензию отфильтровали, фильтровальный осадок промыли 60 мл этилового эфира уксусной кислоты и сгустили объединенные фильтраты в вакууме (до 30 мб) при 40°С. Выпарной осадок (59.5 г; 117.1% теор. вых. неулучш., макс. 0.36 моль) при 35°С смешали с 66 г (1.08 моль) Ν,Ν-диметилформамид-диметилацеталя и перемешивали в течение 2 ч при 83-90°С. При этом отогнали возникшие низкокипящие фракции. Затем охладили до 50°С, добавили 200 мл ацетона, в горячем виде отфильтровали нерастворенные компоненты и дважды провели повторную промывку каждый раз по 25 мл ацетона. Объединенные фильтраты сгустили путем дистилляции, смешали с 75 мл изопропанола, снова сгустили путем дистилляции при нормальном давлении до достижения температуры примерно 82°С и смешали с 25 мл изопропанола. Провели затравку при 70°С и медленно охладили до комнатной температуры. Отфильтровали после охлаждения до 0°С, трижды промыли фильтровальный осадок каждый раз соответственно по 30 мл третбутилметилового эфира/изопропанола (1:1 об/об) и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 45.8 г (64.4% теор. вых. улучш.) соединения формулы (УЛ-Ме), 99.3 мас.%, 0.30 пов.% изомера (ГХ), 0.02 мас.% бромида.

Пример 12.

К раствору 124.1 г (0.94 моль) этилдиизопропиламина и 50 г (0.72 моль) 1,2,3-триазола в 520 мл этилового эфира уксусной кислоты по каплям примерно в течение 2 ч добавили 134.2 г (0.87 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура сохранялась 35°С. Затем реакционную смесь перемешивали 2 ч при 35°С, 4 ч при 40°С и последующие 16 ч при 22°С. После охлаждения до 10°С отфильтровали полученную суспензию, фильтровальный осадок промыли 60 мл этилового эфира уксусной кислоты и объединенные фильтраты сгустили в вакууме при 45°С. Выпарной осадок (123.9 г; 121.9% теор. вых. неулучш., макс. 0.72 моль) при 40°С смешали с 133 г (1.08 моль) Ν,Νдиметилформамид-диметилацеталя и перемешивали в течение 2 ч при 76-88°С. При этом отогнали возникшие низкокипящие фракции. Затем охладили до 50°С, добавили 400 мл ацетона, в горячем виде отфильтровали нерастворенные компоненты и четыре раза провели повторную промывку каждый раз по 25 мл ацетона. Объединенные фильтраты сгустили путем дистилляции, смешали со 150 мл изопропанола, снова сгустили путем дистилляции при нормальном давлении до достижения температуры примерно 82°С и смешали с 50 мл изопропанола. Провели затравку при 70°С и медленно охладили до комнатной температуры. Отфильтровали после охлаждения до 0°С, трижды промыли фильтровальный осадок каждый раз соответственно по 60 мл трет-бутилметилового эфира/изопропанола (1:1 об/об) и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 88.8 г (62.8% теор. вых. улучш.) соединения формулы (УП-Ме), 99.9 мас.%, 0.30 пов.% изомера (ГХ), 0.01 мас.% бромида.

Пример 13.

К раствору 1231 мл (7.2 моль) этилдиизопропиламина и 250 г (3.6 моль) 1,2,3-триазола в 2.6 л этилового эфира уксусной кислоты по каплям примерно в течение 2 ч добавили 671 г (4.3 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура сохранялась 35°С. Затем реакционную смесь перемешивали 6 ч при 40°С и последующие 16 ч при 22°С. После охлаждения до 10°С отфильтровали полученную суспензию, фильтровальный осадок промыли 1 л этилового эфира уксусной кислоты и объединенные фильтраты сгустили в вакууме при 45°С. 123.3 г (макс. 0.72 моль) выпарного осадка (616 г; 121% теор. вых. неулучш., макс. 3.6 моль) при 40°С смешали с 133 г (1.08 моль) Ν,Ν-диметилформамид-диметилацеталя и перемешивали в течение 2 ч примерно при 80°С. При этом отогнали возникшие низкокипящие фракции. Затем охладили до 50°С, добавили 400 мл ацетона, в горячем виде отфильтровали нерастворенные компоненты и четыре раза провели повторную промывку каждый раз по 25 мл ацетона. Объединенные фильтраты сгустили путем дистилляции, смешали со 150 мл изопропанола, снова сгустили путем дистилляции при нормальном давлении до достижения температуры примерно 82°С и смешали с 50 мл изопропанола. Провели затравку при 70°С и медленно охладили до комнатной температуры. Отфильтровали после охлаждения до 0°С, трижды промыли фильтровальный осадок каждый раз соответственно по 60 мл трет-бутилметилового эфира/изопропанола (1:1 об/об) и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 98.4 г (68.4% теор. вых. улучш.) соединения формулы (УП-Ме), 98.2 мас.%, 0.29 пов.% изомера (ГХ), 0.2 мас.% бромида.

Пример 14.

Как пример 13, но только с 115 г (0.94 моль; 1.3 эквивалента) диметилформамид-диметилацеталя. Выход: 91.4 г (64.1% теор. вых.) соединения формулы (УП-Ме), 99.1 мас.%, 0.24 пов.% изомера.

Пример 15.

Аналогично примеру 13, но только с 1.3 эквивалентом этилдиизопропиламина (вместо 2 эквив.). Выход: 88.8 г (62.8% теор. вых.) соединения формулы (УП-Ме), 99.9 мас.%, 0.30 пов.% изомера.

Пример 16.

Аналогично примеру 13, но после преобразования диметилформамид-диметилацеталем добавили

- 14 027804

400 мл тетрагидрофурана (вместо ацетона) при 50°С, в горячем виде отфильтровали нерастворенные компоненты и четыре раза провели повторную промывку каждый раз по 25 мл тетрагидрофурана. Объединенные фильтраты сгустили путем дистилляции (приняли примерно 350 мл дистиллята), охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Отфильтровали после охлаждения до 0°С, трижды промыли фильтровальный осадок каждый раз примерно по 40 мл холодного тетрагидрофурана и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 86.8 г (61.4% теор. вых.) соединения формулы (νΐΙ-Ме), 99.8 мас.%, 0.30 пов.% изомера.

Пример 17.

Аналогично примеру 13; после добавления 400 мл ацетона также в горячем виде отфильтровали нерастворенные компоненты и четыре раза провели повторную промывку каждый раз по 25 мл ацетона. Потом также отогнали примерно 400 мл ацетона при нормальном давлении и медленно охладили до 0°С. Полученную суспензию отфильтровали, фильтровальный осадок промыли 3 раза каждый раз соответственно 40 мл холодного ацетона и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 81.0 г (57.3% теор. вых.) соединения формулы (νΐΙ-Ме), 99.8 мас.%, 0.30 пов.% изомера.

Пример 18.

К раствору 93,6 г (0.72 моль) этилдиизопропиламина и 25 г (0.36 моль) 1,2,3-триазола в 260 мл этилового эфира уксусной кислоты по каплям примерно в течение 2 ч добавили 67.1 г (0.43 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура сохранялась 35°С. Затем реакционную смесь перемешивали 6 ч при 40°С, последующие 16 ч при 22°С и затем охладили до 5°С. Полученную суспензию отфильтровали, фильтровальный осадок промыли 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и сгустили объединенные фильтраты при нормальном давлении до половины объема путем дистилляции. Концентрат (198 мл; макс. 0.36 моль) при 45°С смешали с 88,9 г (0,72 моль) Ν,Νдиметилформамид-диметилацеталя и перемешивали обратным потоком в течение 4 ч (74-82°С). После охлаждения полученную суспензию отфильтровали при 60°С, фильтровальный осадок дважды повторно промыли каждый раз соответственно по 25 мл теплого этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные фильтраты сгустили путем дистилляции до внутренней температуры 80°С, смешали с 75 мл изопропанола, снова сгустили путем дистилляции при нормальном давлении до достижения температуры примерно 82°С и смешали с 25 мл изопропанола. Провели затравку при 70°С и медленно охладили до комнатной температуры. Отфильтровали после охлаждения до 0°С, трижды промыли фильтровальный осадок каждый раз соответственно по 30 мл холодного изопропанола и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 48.9 г (67.5% теор. вых. улучш.) соединения формулы (νΐΙ-Ме), 98.0 мас.%, 0.20 пов.% изомера (ГХ), <0.1 мас.% бромида.

Синтез этил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата (νΐΐ-Εΐ).

Пример 19.

93.6 г (0.72 моль) этилдиизопропиламина растворили в 260 мл этилового эфира уксусной кислоты и смешали с 25.0 г (0.36 моль) 1Н-1,2,3-триазоля. Полученный раствор нагрели до 35°С и медленно в течение 90 мин добавили 74.8 г (0.43 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты. В течение последующих 2 ч выдерживали температуру 35°С, потом перемешивали в течение 4 ч при 40°С и затем 16 ч примерно при 22°С. Суспензию охладили до 10°С, отфильтровали этилдиизопропиламин гидробромид и трижды промыли соответственно по 40 мл этилового эфира уксусной кислоты. Изомерное соотношение составило 7.5:1 (ГХ, соединение формулы (ν-Εΐ) : Соединение формулы (νΐ-Εΐ). Объединенные фильтрата сгустили в вакууме примерно при 45°С до 71 г жидкого масла, смешали с 79.9 г (0.54 моль) Ν,Νдиметилформамид-диэтилацеталя и перемешивали при 88 - 95°С в течение 2 ч, при этом отогнали возникшие низкокипящие фракции. После охлаждения примерно до 50°С добавили 200 мл ацетона, повторно перемешивали примерно в течение 30 мин при 50°С и в горячем виде отфильтровали нерастворимые компоненты. Оставшееся твердое вещество четыре раза промыли каждый раз по 12.5 мл горячего ацетона. Объединенные фильтраты сгустили путем дистилляции, смешали с 75 мл изопропанола и снова нагрели до кипения. После достижения внутренней температуры 83°С отогнали низкокипящие компоненты. Добавили 25 мл изопропанола и медленно охладили до 20°С, позже до 0°С. Кристаллизации не наблюдали. После сгущения в вакууме в горячем виде растворили в 125 мл метил-трет-бутилового эфира/изопропанола (3: 1 об/об) и снова медленно охладили до 20°С. Образовалось незначительное количество продуктов кристаллизации (1.5 г после фильтрации и высушивания, не вещество). Снова сгустили маточный щелок и при помощи обработки 200 мл метил-трет-бутилового эфира и 50 мл изопропанола смогли получить суспензию кристаллов. Вещество выделили путем фильтрации, трижды промыли каждый раз по 100 мл метил-трет-бутилового эфира/изопропанола (9:1 об/об) и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 29.6 г соединения формулы (νΐΐ-Εΐ) (39% теор. вых.), 98.8 пов.%, 0.7% изомера соединения формулы (ΧΧ-Εΐ).

Синтез 1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пиразол-5-ола (енольная форма) или 2-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил1-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она (кетоформа) (ΐ).

Пример 20.

В котле с мешалкой 42.0 кг (215.1 моль) 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина и 44.0 кг (224.2

- 15 027804 моль) метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата преобразовали в суспензию в 378 кг этилового эфира уксусной кислоты, смешали с 12.1 кг (106.1 моль) трифторуксусной кислоты и нагревали в течение 26 ч при температуре боковой поверхности 90°С обратным потоком (78-81°С). Полученную суспензию охладили до 0°С, перемешивали 1 ч при 0°С и отфильтровали. Фильтровальный осадок промыли 53 кг этилового эфира уксусной кислоты и высушили в вакууме при температуре до 45°С. Фильтровальный осадок смешали со смесью 355 кг воды и 11.7 кг уксусной кислоты, преобразовали в суспензию и перемешивали при 50-54°С в течение 1 ч. После охлаждения до 24°С суспензию отфильтровали. Фильтровальный осадок сначала промыли 90 кг воды, затем дважды промыли каждый раз по 50 кг метанола и потом высушили в вакууме при 35-45°С. Выход: 57.4 кг (84.9% теор. вых.) соединения формулы (I), 99.9 пов.%. М§ (Ε8Σ+): т/ζ = 315,0 [М+Н]+.

’Н-ЯМР (500,13 МШ, фЩМЗО): 8,55 ррт (5, 1Н), 8,38 ррт (ά, 1Н, 0,6 Ηζ), 8,27 ррт (5, 1Н), 7,86 ррт (ά, 1Н, 0,6 Ш), 7,42 ррт (5, 1Н), 3,71 ррт (5, 8Н).

Пример 21.

10.0 г (51.2 ммоль) 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина и 10.15 г (51.2 ммоль) метил-3(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата преобразовали в суспензию в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, смешали с 2.92 г (25.6 ммоль) трифторуксусной кислоты и нагревали в течение 24 ч обратным потоком. Полученную суспензию охладили до 0°С и отфильтровали. Фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 4 мл этилового эфира уксусной кислоты и откачали до сухого вещества. Фильтровальный осадок преобразовали в суспензию в 100 мл воды, подкислили 2.4 мл уксусной кислоты и перемешивали при 50°С в течение примерно 30 мин. После охлаждения до 20°С отфильтровали суспензию, фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 10 мл воды и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 13.5 г (83.9% теор. вых.) соединения формулы (I), 99.9 пов.%, 100 мас.%.

Пример 22.

10.0 г (51.2 ммоль) 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина и 12.2 г (61.5 ммоль) метил-3(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата преобразовали в суспензию в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, смешали с 2.92 г (25.6 ммоль) трифторуксусной кислоты и нагревали в течение 24 ч обратным потоком. Полученную суспензию охладили до 0°С и отфильтровали. Фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 4 мл этилового эфира уксусной кислоты и откачали до сухого вещества. Фильтровальный осадок преобразовали в суспензию в 100 мл воды, подкислили 2.4 мл уксусной кислоты и перемешивали при 50°С в течение примерно 30 мин. После охлаждения до 20°С отфильтровали суспензию, фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 10 мл воды и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 14.4 г (85.8% теор. вых.) соединения формулы (I), 99.8 пов.%, 95.9 мас.%.

Пример 23.

10.0 г (51.2 ммоль) 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина и 10.7 г (53.8 ммоль) метил-3(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата преобразовали в суспензию в 100 мл н-бутилацетата, смешали с 2.92 г (25.6 ммоль) трифторуксусной кислоты и нагревали в течение 6 ч при обратном потоке (примерно 120°С). Полученную смесь перемешивали 16 ч при 20°С и затем 1 ч при 0°С, и отфильтровали. Фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 4 мл холодного этилового эфира уксусной кислоты и высушили в вакууме при 40°С. Высушенный фильтровальный осадок (15.6 г) преобразовали в суспензию в 100 мл воды, смешали с 2.4 мл уксусной кислоты и перемешивали в течение 30 мин при 50°С. После охлаждения до 20°С отфильтровали суспензию, фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 10 мл воды и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 13.9 г (86.3% теор. вых.) соединения формулы (I), 99.7 пов.%, 99.0 мас.%.

Пример 24.

10.0 г (51.2 ммоль) 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина и 10.66 г (53.8 ммоль) метил-3(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата преобразовали в суспензию в 100 мл н-бутанола, смешали с 2.92 г (25.6 ммоль) трифторуксусной кислоты и нагревали в течение 8 ч примерно при 117°С. Полученную суспензию охладили до 0°С и отфильтровали. Фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз по 4 мл н-бутанола, высушили в вакууме при 40°С, затем преобразовали в суспензию в 100 мл воды, подкислили 2.4 мл уксусной кислоты и размешивали при 50°С примерно в течение 30 мин. После охлаждения до 20°С отфильтровали суспензию, фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 10 мл воды и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 13.2 г (81.7% теор. вых.) соединения формулы (I), 99.7 пов.%, 99.0 мас.%.

Пример 25.

10.0 г (51.2 ммоль) 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолина и 10.7 г (53.8 ммоль) метил-3(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилата преобразовали в суспензию в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, смешали с 7.01 г (61.5 ммоль) трифторуксусной кислоты и нагревали в течение 2 ч обратным потоком. Затем добавили 11.4 г (112.7 ммоль) триэтиламина и перемешивали в течение последующих 4 ч при обратном потоке. Полученную суспензию охладили до 0°С, перемешивали 1 ч при 0°С и отфильтровали. Фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 4 мл этилового

- 16 027804 эфира уксусной кислоты и откачали до сухого вещества. Фильтровальный осадок преобразовали в суспензию в 100 мл воды, подкислили 3.5 мл уксусной кислоты до уровня рН 5 и перемешивали при 50°С в течение примерно 30 мин. После охлаждения до 20°С отфильтровали суспензию, фильтровальный осадок дважды промыли каждый раз соответственно по 10 мл воды и высушили в вакууме при 40°С. Выход: 13.5 г (83.9% теор. вых.) соединения формулы (I), 99.8 пов.%.

Синтез натрий-1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил1-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пиразол-5олата (II).

Пример 26.

В котле с мешалкой преобразовали в суспензию 55 кг (175,0 моль) соединения формулы (I) в смеси из 200 кг метанола и 30 кг воды, смешали с 17,8 кг (175,9 ммоль) триэтиламина, нагрели до 60°С, повторно перемешивали примерно в течение 1 ч и отфильтровали в горячем виде для отделения нерастворимых компонентов. Фильтровальный осадок промыли 15 кг метанола (60°С). К объединенным фильтратам при 60°С медленно добавили 18,7 кг (210,4 ммоль) 45%-ого натрового щелока и 5 кг метанола. Добавили 0,12 кг натрий-1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пиразол-5олата в качестве затравочных кристаллов, смесь размешивали при 60°С в течение 1 ч и охлаждали в течение 2 ч до 24°С. При этой температуре перемешивали смесь в течение 8 ч, затем охладили в течение 1 ч до 0°С и частями фильтровали через центрифугу. Весь фильтровальный осадок промыли смесью из 24 кг воды и 168 кг метанола, а также соответственно примерно 23 кг метанола и вместе высушивали в шаровой сушилке при 40°С в вакууме в течение 8 ч. Выход: 57,6 кг (97,9% теор. вых.) соединения формулы (II); 100 мас.%, 99,9 пов.%. ’Н-ЯМР (500,13 МН/, б₆-ИМ8О): 8,98 ррт (б, 1Н, 1,4 Нг), 8,72 ррт (5, 1Н), 8,68 ррт (5, 1Н), 8,64 ррт (б, 1Н, 1,4 Нг), 7,77 ррт (5, 1Н), 4,00-4,25 ррт (т, 8Н).

Пример 27.

12.4 г (39.5 ммоль) соединения формулы (I) преобразовали в суспензию в смеси из 63 мл метанола и 7 мл воды, смешали с 4.0 г (39.6 ммоль) триэтиламина и нагрели до 60°С. 4.2 г (47.4 ммоль) 45%-ого натрового щелока медленно добавили при 60°С. После добавления затравочных кристаллов смесь охладили до 50°С, перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и затем медленно охладили примерно до 5°С. Отфильтровали полученную суспензию, дважды промыли фильтровальный осадок каждый раз по 4 мл метанола/воды (9:1 об/об) и высушивали в вакууме при 40°С в течение 16 ч. Выход: 13.1 г (98.7% теор. вых.) соединения формулы (II); 100 мас.%, 99.9 пов.%.

Пример 28.

12.4 г (39.5 ммоль) соединения формулы (I) преобразовали в суспензию в смеси из 63 мл метанола и 7 мл воды, смешали с 4.0 г (39.6 ммоль) триэтиламина и нагрели до 60°С. Полученный таким образом раствор добавили к раствору из 1.9 г (47.4 ммоль) гидроксида натрия в 50 мл метанола при 60°С примерно в течение 30 мин. После добавления затравочных кристаллов смесь охладили до 50°С, перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и затем медленно охладили примерно до 5°С. Отфильтровали полученную суспензию, дважды промыли фильтровальный осадок каждый раз по 10 мл метанола/воды (9:1 об/об) и высушивали в вакууме при 40°С в течение 18 ч. Выход: 12.7 г (95.4% теор. вых.) соединения формулы (II); 100 мас.%, 99.9 пов.%.

Пример 29.

12.4 г (39.5 ммоль) соединения формулы (I) преобразовали в суспензию в смеси из 63 мл метанола и 7 мл воды, смешали с 4.0 г (39.6 ммоль) триэтиламина и нагрели до 60°С. Полученный таким образом раствор добавили к раствору из 8.5 г (47.4 ммоль) метанольного раствора метилата натрия (30%-ого) в 50 мл метанола при 60°С примерно в течение 30 мин. После добавления затравочных кристаллов смесь охладили до 50°С, перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и затем медленно охладили примерно до 5°С. Отфильтровали полученную суспензию, дважды промыли фильтровальный осадок каждый раз по 4 мл метанола/воды (9:1 об/об) и высушивали в вакууме при 40°С в течение 16 ч. Выход: 12.8 г (96.5% теор. вых.) соединения формулы (II); 100 мас.%, 99.9 пов.%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (I) - 1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)-1Н-пиразол-5-ола (енольная форма) или 2-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1Н1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она (кетоформа), отличающийся тем, что

a) на первой стадии 1,2,3-триазол (III) с помощью метилового эфира бромуксусной кислоты ОУ-МеВг) или этилового эфира бромуксусной кислоты ОУ-ЕьВг) в присутствии этилдиизопропиламина в качестве основания в растворителе при температуре в диапазоне 20-80°С преобразуют в соединения метил1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Ме) и метил-2Н-1,2,3-триазол-2-илацетат (У-Ме) или соединения этил1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Εΐ) и этил-2Н-1,2,3-триазол-2-илацетат (У-Е1);

b) на второй стадии соединения метил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Ме) и метил-2Н-1,2,3триазол-2-илацетат (У-Ме) в соотношении >6:1 или соединения этил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Εΐ) и этил-2Н-1,2,3-триазол-2-илацетат (У-Εΐ), в соотношении >6:1, преобразуют с помощью диметилформамид-диметилацеталя (ХБХ-Ме) или диметилформамид-диэтилацеталя (ХБХ-Εΐ) в инертном раствори- 17 027804 теле и затем кристаллизуют путем охлаждения раствора или путем отгонки растворителя и добавления второго растворителя к метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилату (УП-Ме) или этил-(2Е/2)-3 -(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилату (УП-Е1); и

с) на третьей стадии преобразуют метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилат (У11-Ме) или этил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилат (УП-Е1) с помощью 4-(6гидразинопиримидин-4-ил)морфолина (XI) в присутствии трифторуксусной кислоты с инертным растворителем и затем выделяют соединение формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистку соединения формулы (I) осуществляют с помощью воды и кислоты при значении рН 4-5,5.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы (I) преобразуют на следующей стадии с помощью гидроксида натрия или водного натрового щелока, или метилата натрия, или этилата натрия, или натриевой соли в натрий-1-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1 Н-пиразол-5-олат (II).
4. Способ по одному из пп.1-3, при котором 4-(6-гидразинопиримидин-4-ил)морфолин (XI) получают таким образом, что на первой стадии сначала преобразуют 4,6-дихлорпиримидин (VIII) с помощью гидразингидрата (ХП-гидрат) в растворителе, при необходимости, в присутствии вспомогательного основания и на второй стадии полученную реакционную смесь нагревают без выделения образовавшегося 4-хлор-6-гидразинопиримидина (XV) после добавления морфолина (IX) и дополнительного вспомогательного основания, а также затем после кристаллизации выделяют соединение формулы (XI).
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что преобразование осуществляют с помощью триэтиламина или этилдиизопропиламина в качестве вспомогательного основания.
6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что преобразование осуществляют с помощью гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидроксида натрия или калия в качестве дополнительного вспомогательного основания.
7. Способ по п.1 или 2, при котором метил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)акрилат (УП-Ме) или этил-(2Е/2)-3-(диметиламино)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)акрилат (УП-Е1) получают таким образом, что соединения метил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Ме) и метил-2Н-1,2,3триазол-2-илацетат (У-Ме) в соотношении >6:1 или соединения этил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Е1) и этил-2Н-1,2,3-триазол-2-илацетат (У-Е1) в соотношении >6:1 преобразуют с помощью диметилформамид-диметилацеталя ^К-Ме) или диметилформамид-диэтилацеталя (XIX-Еΐ) в инертном растворителе и затем кристаллизуют путем охлаждения раствора или путем отгонки растворителя и добавления второго растворителя.
8. Способ по п.7, при котором соединения метил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Ме) и метил-2Н1,2,3-триазол-2-илацетат (У-Ме) или соединения этил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Е1) и этил-2Н1,2,3-триазол-2-илацетат (У!-Е1) получают таким образом, что 1,2,3-триазол (III) преобразуют с помощью метилового эфира бромуксусной кислоты ЦУ-Ме-Вт) или этилового эфира бромуксусной кислоты (IVЕ1-Вт) в присутствии этилдиизопропиламина в качестве основания в растворителе при температуре в диапазоне 20-80°С.
9. Способ получения соединений метил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Ме) и метил-2Н-1,2,3триазол-2-илацетат (У-Ме) или соединений этил-1Н-1,2,3-триазол-1-илацетат (У-Е1) и этил-2Н-1,2,3триазол-2-илацетат (У-Е1), отличающийся тем, что 1,2,3-триазол (III) преобразуют с помощью метилового эфира бромуксусной кислоты ЦУ-Ме-Вт) или этилового эфира бромуксусной кислоты (!У-Е1-Вг) в присутствии этилдиизопропиламина в качестве основания в растворителе при температуре в диапазоне 20-80°С.