JP2007510647A - カンナビノイド受容体調節剤としてのアラルキルアミン類 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)(1)グリタゾン類(例:シグリタゾン;ダルグリタゾン(darglitazone);エングリタゾン;イサグリタゾン(isaglitazone;MCC−555);ピオグリタゾン;ロシグリタゾン;トログリタゾン;BRL49653;CLX−0921;5−BTZDおよびGW−0207、LG−100641およびLY−300512など)ならびにWO97/10813、WO97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685、03/027112、03/035602、03/048130、03/055867などに開示の化合物などのPPARγ作働薬;(2)ブホルミン、メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;(3)ISIS113715およびWO03/032916、WO03/032982、WO03/041729、WO03/055883に開示のものなどのタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;(4)アセトヘキサミド;クロルプロパミド;ダイヤビニーズ;グリベンクラミド;グリピジド;グリブリド;グリメピリド(glimepiride);グリクラジド;グリペンジド(glipentide);グリキドン(gliquidone);グリソラミド(glisolamide);トラザミド;およびトルブタミドなどのスルホニル尿素類;(5)レパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide)などのメグリチニド類;(6)アカルボース;アジポシン(adiposine);カミグリボース(camiglibose);エミグリテート(emiglitate);ミグリトール(miglitol);ボグリボース(voglibose);プラジミシン(pradimicin)−Q;サルボスタチン(salbostatin);CKD−711;MDL−25637;MDL−73945;およびMOR14などのα−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬;(7)テンダミスタット(tendamistat)、トレスタチン(trestatin)およびAl−3688などのα−アミラーゼ阻害薬;(8)リノグリリド(linogliride)およびA−4166などのなどのインシュリン分泌促進剤;(9)クロモキシル(clomoxir)およびエトモキシル(etomoxir)などの脂肪酸酸化阻害剤;(10)ミダグリゾール(midaglizole);イサグリドール(isaglidole);デリグリドール(deriglidole);イダゾキサン(idazoxan);エアロキサン(earoxan);およびフルパロキサン(fluparoxan)などのA2拮抗薬;(11)ビオタ(biota)、LP−100、ノバラミド(novarapid)、インシュリンデテミル、インシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液(レンテおよびウルトラレンテ);Lys−Proインシュリン、GLP−1(73−7)(インシュリントロピン);およびGLP−1(7−36)−NH2)などのインシュリンあるいはインシュリン模倣薬;(12)JT−501およびファルグリタザール(farglitazar)(GW−2570/GI−262579)などの非チアゾリジンジオン類;(13)BVT−142、CLX−0940、GW−1536、GW1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90、MK−0767、SB219994およびレグリタザル(JTT−501)ならびにWO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO99/38850、WO00/23415、WO00/23417、WO00/23445、WO00/50414、WO01/00579、WO01/79150、WO02/062799、WO03/004458、WO03/016265、WO03/018010、WO03/033481、WO03/033450、WO03/033453、WO03/043985、WO03/053976に開示のものなどのPPARα/γ二重作働薬;(14)他のインシュリン増感剤;(15)VPAC2受容体作働薬;(16)WO03/015774に開示のものなどのGLK調節剤;(17)WO03/000249に開示のものなどのレチノイド調節剤;(18)4−[2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル−1H−イミダゾール−5−イル]ピリジンならびにWO03/024447、WO03/037869、WO03/037877、WO03/037891、WO03/068773、EP1295884、EP1295885などに開示の化合物などのGSK3β/GSK3阻害薬;(19)WO03/037864に開示のものなどのグリコーゲンホスホリラーゼ(HGLPa)阻害薬;(20)WO03/007990に開示のものなどのATP消費促進剤;(21)TRB3阻害薬;(22)WO03/049702に開示のものなどのバニロイド受容体リガンド、(23)WO03/015781、WO03/040114に開示のものなどの血糖降下剤;(24)WO03/035663に開示のものなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害薬;(25)WO99/51225およびUS20030134890ならびにWO01/24786、WO03/059870に開示のものなどの薬剤;(26)WO03/057827などに開示されたインシュリン応答性DNA結合タンパク質−1(IRDBP−1);(27)WO03/035639、WO03/035640などに開示のものなどのアデノシンA2拮抗薬のような抗糖尿病薬;
(b)(1)コレスチラミン、コレセベラム(colesevelum)、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;コレスチド(Colestid;登録商標));ロコレスト(LoCholest;登録商標);およびクエストラン(登録商標)などの胆汁酸封鎖剤;(2)アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびZD−4522など、特にはシンバスタチン、そしてWO03/033481に開示の化合物のようなHMG−CoAレダクターゼ阻害薬;(3)HMG−CoA合成酵素阻害薬;(4)スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシド(tiqueside)などのステロールグリコシド類;およびエゼチミベなどのアゼチジノン類のようなコレステロール吸収阻害薬;(5)アバシミベ(avasimibe)、エフルシミベ(eflucimibe)、KY505、SMP797などのアシル補酵素A−コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬;(6)JTT705、トルセトラピブ、CP532632、BAY63−2149、SC591、SC795などのCETP阻害薬;(7)スクアレン合成酵素阻害薬;(8)プロブコールなどの抗酸化剤;(9)ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン(gemcabene)およびゲムフィブロジル(gemfibrozil)、GW7647、BM170744、LY518674;ならびにアトロミド(Atromid(登録商標))、ロピド(Lopid(登録商標))およびトリコール(Tricor(登録商標))などの他のフィブリン酸誘導体、そしてWO03033456、WO03/033481、WO03/043997、WO03/048116、WO03/053974、WO03/059864、WO03/05875などの開示のものなどのPPARα作働薬;(10)GW4064、SR103912などのFXR受容体調節剤;(11)GW3965、T9013137およびXTC0179628ならびにUS20030125357、WO03/045382、WO03/053352、WO03/059874などに開示のものなどのLXR受容体調節剤;(12)ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害薬;(13)レニンアンギオテンシン系阻害薬;(14)WO03/024395に開示のものなどのPPARδ部分作働薬;(15)BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706などの胆汁酸再吸収阻害薬;(16)GW501516およびGW590735など、そしてWO97/28149、WO01/79197、WO02/14291、WO02/46154、WO02/46176、WO02/076957、WO03/016291、WO03/033493に開示のものなどのなどのPPARδ作働薬;(17)トリグリセリド合成阻害薬;(18)インプリタピド(inplitapide)、LAB687およびCP346086などのミクロソームトリグリセリド輸送(MTTP)阻害薬;(19)転写調節剤;(20)スクアレンエポキシダーゼ阻害薬;(21)低密度リポタンパク質(LDL)受容体誘発剤;(22)血小板凝集阻害薬;(23)5−LOまたはFLAP阻害薬;および(24)ナイアシン受容体作働薬;(25)WO99/07357、WO99/11255、WO9912534、WO99/15520、WO99/46232、WO00/12491、WO00/23442、WO00/236331、WO00/236332、WO00/218355、WO00/238553、WO01/25181、WO01/79150、WO02/79162、WO02/100403、WO02/102780、WO02/081428、WO03/016265、WO03/033453、WO03/042194、WO03/043997、WO03/066581などに開示のものなどのPPAR調節剤;(26)WO03/039535に開示のようなナイアシン結合クロム;(27)WO03/040114に開示の置換酸誘導体;(28)WO02/090347、WO02/28835、WO03/045921、WO03/047575に開示のものなどのアポリポタンパク質B阻害薬;(29)WO03/047517、WO03/047520、WO03/048081などに開示のものなどの因子Xa調節剤のような脂質低下剤;
(c)(1)クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド(dichlorophenamide)、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド類などの利尿剤;ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤;アミロリドおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬;ならびにスピロノラクトン、エピレノンなどのアルドステロン拮抗薬;(2)アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール(carvedilol)、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール(metaprolol)、ナドロール、ネビボロール(nebivolol)、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール(tilisolol)およびチモロールなどのβ−アドレナリン遮断薬;(3)アムロジピン(amlodipine)、アラニジピン(aranidipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、バルニジピン(barnidipine)、ベニジピン(benidipine)、ベプリジル、シナルジピン(cinaldipine)、クレビジピン(clevidipine)、ジルチアゼム、エフォニジピン(efonidipine)、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン(isradipine)、ラシジピン(lacidipine)、レミルジピン(lemildipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン(nilvadipine)、ニモデピン(nimodepine)、ニソルジピン、ニトレンジピン(nitrendipine)、マニジピン(manidipine)、プラニジピン(pranidipine)およびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬;(4)ベナゼプリル(benazepril);カプトプリル;シラザプリル(cilazapril);デラプリル(delapril);エナラプリル;フォシノプリル(fosinopril);イミダプリル(imidapril);ロシノプリル(losinopril);モエキシプリル(moexipril);キナプリル(quinapril);キナプリラト(quinaprilat);ラミプリル(ramipril);ペリンドプリル(perindopril);ペリンドロプリル(perindropril);クアニプリル(quanipril);スピラプリル(spirapril);テノカプリル(tenocapril);トランドラプリル(trandolapril)およびゾフェノプリル(zofenopril)などのアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬;(5)オマパトリラト(omapatrilat)、カドキサトリル(cadoxatril)およびエカドトリル(ecadotril)、フォシドトリル(fosidotril)、サムパトリラト(sampatrilat)、AVE7688、ER4030などの中性エンドペプチダーゼ阻害薬;(6)テゾセンタン(tezosentan)、A308165およびYM62899などのエンドテリン拮抗薬;(7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなどの血管拡張薬;(8)カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン、プラトサルタン(pratosartan)、タソサルタン(tasosartan)、テルミサルタン(telmisartan)、バルサルタン(valsartan)およびEXP−3137、FI6828KおよびRNH6270などのアンギオテンシンII受容体拮抗薬;(9)ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなどのα/βアドレナリン遮断薬;(10)テラゾシン、ウラピジル(urapidil)、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル(naftopidil)、インドラミン、WHIP164およびXEN010などのα1遮断薬;(11)ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、チザニジンおよびグアノベンズなどのα2作働薬;ならびに(12)アルドステロン阻害薬;(13)WO03/030833に開示のものなどのアンギオポイエチン−2結合剤などの抗高血圧剤;
(d)(1)パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンならびにWO03/00663に開示のものなどの5HT(セロトニン)輸送体阻害薬;(2)GW320659、デスピラミン(despiramine)、タルスプラム(talsupram)およびノミフェンシンなどのNE(ノルエピネフリン)輸送阻害薬;(3)リモナバント(サノフィ・シンセラボ(Sanofi-Synthelabo))、SR−147778(サノフィ・シンセラボ)、BAY65−2520(バイエル(Bayer))およびSLV−319(ソルベイ(Solvay))、ならびに米国特許第4973587号、5013837号、5081122号、5112820号、5292736号、5532237号、5624941号、6028084号および6509367号;ならびにWO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO03/042174、WO03/51850、WO03/051851、WO03/063781、WO03/077847、WO03/086940、WO03/084943;および米国特許第6509367号、EPONo.EP−658546に開示のものなどのCB1(カンナビノイド−1)拮抗薬/逆作働薬;(4)WO01/87335およびWO02/08250に開示のものなどのグレリン拮抗薬;(5)チオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルN−(4−ペンテニル)カーバメート)、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット(iodophenpropit)、イモプロキシファン(imoproxifan)、GT2394(Gliatech)およびA331440およびWO02/15905に開示のもの;ならびにO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]−カーバメート類(Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3−受容体拮抗薬(Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001))、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物(Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001))、置換N−フェニルカーバメート類(Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000))およびプロキシファン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000))およびプロキシファン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000))などのH3(ヒスタミンH3)拮抗薬/逆作働薬、ならびにUS2003/0134835、米国特許第6316475号、WO02/074758、WO02/40461、WO03/024928、WO03/024929、WO03/031432、WO03/044059、WO03/059341、WO03/066604に開示のものなどのヒスタミンH3受容体調節剤;(6)T−226296(Takeda)、SNP−7941(Synaptic)ならびにWO01/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、WO03/35055、WO03/035624、WO03/045313、WO03/045920、WO03/047568、WO03/045918、WO03/059289、WO03/060475;米国特許第6569861号および日本特許出願JP13226269およびJP1437059に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン1受容体(MCH1R)拮抗薬;(7)MCH2R(メラニン濃縮ホルモン2R)作働薬/拮抗薬;(8)BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906およびGI−264879A;ならびに米国特許第6001836号;およびWO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/23389、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173、WO01/89528、WO03/062209などに開示のものなどのNPY1(神経ペプチドYY1)拮抗薬;(9)152804、GW−569180A、GW−594884A、GW−587081X、GW−548118X;FR235208;FR226928、FR240662、FR252384;1229U91、GI−264879A、CGP71683A、LY−377897、LY366377、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A、JCF−104およびH409/22;ならびに米国特許第6140354号、6191160号、6258837号、6313298号、6326375号、6329395号、6335345号、6337332号、6329395号および6340683号;欧州特許EP−01010691、EP−01044970、EP1306085;およびPCT公開WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726、WO03/059905、WO03/066055;およびノルマンの報告(Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000))に開示の化合物などのNPY5(神経ペプチドYY5)拮抗薬;(10)組換えヒトレプチン(PEG−OB、Hoffman LaRoche)および組換えメチオニルヒトレプチン(Amgen)などのレプチン;(11)特許第5552524号;5552523号;5552522号;5521283号;およびWO96/23513;WO96/23514;WO96/23515;WO96/23516;WO96/23517;WO96/23518;WO96/23519;およびWO96/23520に開示のものなどのレプチン誘導体;(12)ナルメフェン(レベックス(Revex;登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびにWO00/21509、WO03/064375に開示のものなどのオピオイド拮抗薬;(13)SB−334867−AならびにWO99/09024、WO99/58533、WO01/96302、WO01/68609、WO02/44172、WO02/51232、WO02/51838、WO02/089800、WO02/090355、WO03/023561、WO03/032991、WO03/037847、WO03/041711に開示のものなどのオレキシン拮抗薬;(14)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)作働薬;(15)AR−R15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623およびSR146131、ならびに米国特許第5739106号に開示のものなどのCCK−A(コレシストキニン−A)作働薬;(16)GI−181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド、ならびにPD170292、PD149164(Pfizer)などのCNTF(毛様体神経栄養因子);(17)アキソキン(axokine)(Regeneron)ならびにWO94/09134、WO98/22128およびWO99/43813に開示のものなどのCNTF誘導体;(18)NN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424391、L−692429およびL−163255ならびに米国特許第6358951号、米国特許出願2002/049196および2002/022637;およびWO01/56592およびWO02/32888に開示のものなどのGHS(成長ホルモン分泌促進剤受容体)作働薬;(19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R−1065およびYM348ならびに米国特許第3914250号およびWO01/66548、WO02/10169、WO02/36596、WO02/40456およびWO02/40457、WO02/44152、WO02/48124、WO02/51844、WO03/033479、WO03/057161、WO03/057213、WO03/057673、WO03/057674、WO03/0153576などに開示のものなどの5HT2c(セロトニン受容体2c)作働薬;(20)Mc3r(メラノコルチン3受容体)作働薬;(21)CHIR86036(Chiron);ME−10142、ME−10145およびHS−131(Melacure)ならびにWO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/0125192、WO01/52880、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/06276、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/18327、WO02/38544、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO02/081430、WO03/06604、WO03/007949、WO03/009847、WO03/009850、WO03/013509、WO03/031410、WO03/040117、WO03/040118、WO03/053927、WO03/057671、WO03/061660、WO03/066597などに開示のものなどのMc4r(メラノコルチン4受容体)作働薬;(22)シブトラミン(メリジア(Meridia;登録商標)/レズクチル(Reductil;登録商標))およびそれらの塩ならびに米国特許第4746680号、4806570号および5436272号および米国特許公開2002/0006964およびWO01/27068およびWO01/62341に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤;(23)デクスフェンフルラミン、フルオキセチンおよび米国特許第6365633号およびWO01/27060およびWO01/162341のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬;(24)GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)作働薬;(25)トピラメート(Topiramate)(トピマックス(Topimax);登録商標);(26)フィトファーム(phytopharm)化合物57(CP644673);(27)WO02/02101、WO03/057255、WO03/059871に
開示のものなどのACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害薬;(28)AD9677/TAK677(大日本(Dainippon)/武田(Takeda))、CL−316243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、GW427353、トレカドリン(Trecadrine)、ゼネカ(Zeneca)D7114、N−5984(Nisshin Kyorin)、LY−377604(Lilly)およびSR59119A、ならびに米国特許第5705515号、米国特許第5451677号;およびWO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526およびWO98/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、WO03/035620、WO03/037881、WO03/0946、WO03/044016、WO03/044017、WO03/059348に開示のものなどのβ3(β−アドレナリン受容体3)作働薬;(29)DGAT1(ジアシルグリセリンアシルトランスフェラーゼ1)阻害薬;(30)DGAT2(ジアシルグリセリンアシルトランスフェラーゼ2)阻害薬;(31)セルレニンおよびC75などのFAS(脂肪酸合成酵素)阻害薬;(32)テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト(zaprinast)、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド(cilostamide)、ロリプラム(rolipram)およびシロミラスト(cilomilast)ならびにWO03/037432、WO03/037899に記載のものなどのPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害薬;(33)KB−2611(KaroBioBMS)ならびにPCT特許出願WO02/15845および日本特許出願JP2000−256190に開示のものなどの甲状腺ホルモン作働薬;(34)フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)およびレチノイン酸ならびにWO99/00123に開示のものなどのUCP−1(脱共役タンパク質1)、2または3活性化剤;(35)文献(del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001))に開示のオレオイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類;(36)グルココルチコイド拮抗薬;(37)BVT3498、BVT2733、3−(1−アダマンチル)−4−エチル−5−(エチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1−アダマンチル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−アダマンタニル−4,5,6,7,8,9,10,11,12、3a−デカヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a][11]アヌレンならびにWO01/90091、WO01/90090、WO01/90092、WO02/072084、WO03/043999、WO03/044000、WO03/044009、WO03/065983などに開示のものなどの11βHSD−1(11−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害薬;(38)SCD−1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害薬;(39)イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444;ならびにWO01/35988、WO01/62266、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/004498、WO03/004496、WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/03567、WO03/037327、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057200、WO03/057666、WO03/068748、WO03/06757およびEP1258476に開示の化合物などのジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害薬;(40)テトラヒドロリプスタチン(オルリスタット/キセニカル(Xenical;登録商標))、トリトン(Triton)WR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン(teasaponin)およびジエチルアンベリフェリルホスフェート、FL−386、WAY−121898、Bay−N−3176、バリラクトン、エステラシン(esteracin)、エベラクトン(ebelactone)A、エベラクトンB、ATL−962およびRHC80267、ならびにWO01/77094および米国特許第4598089号、4452813号、5512565号、5391571号、5602151号、4405644号、4189438号および4242453号に開示のものなどのリパーゼ阻害薬;(41)脂肪酸輸送体阻害薬;(42)ジカルボキシレート輸送体阻害薬;(43)グルコース輸送体阻害薬;および(44)リン酸輸送体阻害薬;(45)1426(Aventis)および1954(Aventis)ならびにWO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747およびWO03/015769に開示の化合物などの食欲抑制性二環式化合物;(46)PYY3−36のようなWO03/026591に開示のものなどのペプチドYYおよびPYY作働薬;(47)マスリニン酸、エリスロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、ならびにWO03/011267に開示の化合物などの脂質代謝調節剤;(48)WO03/026576に開示のものなどの転写因子調節剤;(49)WO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、US20030092041に開示のものなどのMc5r(メラノコルチン5受容体)調節剤;(50)WO03/40107に開示のものなどの食欲抑制剤;(51)WO03/030901、WO03/035061、WO03/039547などに開示のものなどの5HT6受容体調節剤;(52)WO03/031439などに開示のものなどの5HT1a調節剤;(53)WO03/029210、WO03/047581、WO03/048137、WO03/051315、WO03/051833、WO03/053922、WO03/059904などのに開示のものなどのmGluR5調節剤;(54)WO03/037871、WO03/037887などに開示のもののような5HT拮抗薬;(55)WO03/053451などに開示のもののような脂肪再吸収阻害薬;(56)WO03/057237などに開示のもののようなインターロイキン−6(IL−6)およびそれの調節剤;(57)セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびCOX−189などのシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬等の抗肥満薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
LC/MS分析は、4.5分間かけて10%から95%B、次に95%Bで0.5分間(溶媒A=0.06%TFAの水溶液;溶媒B=0.05%TFAのアセトニトリル溶液)という溶媒勾配を用いて2.5mL/分で溶離を行うYMC ODS−A 4.6×50mmカラムを利用したアジレント(AGILENT)1100シリーズHPLCに連結されたマイクロマス(MICROMASS)ZMD質量分析装置を用いて行った。1H−NMRスペクトラムは、指定のCDCl3またはCD3OD中にて500MHzバリアン(VARIAN)スペクトル装置で得たものであり、化学シフトは溶媒ピークを基準として用いてδとして報告し、カップリング定数はヘルツ(Hz)単位で報告する。
N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン塩酸塩
N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン塩酸塩の2種類のジアステレオマー(αおよびβ)の製造が開示されている(Schultz, E. M. et al., J. Med. Chem., 1967, 10, 717)。ジアステレオマーα:LC−MS:C16H17Cl2Nの計算値:293、実測値m/e294(M+H)+(Rt2.5分)。ジアステレオマーβ:LC−MS:C16H17Cl2Nの計算値:293、実測値m/e294(M+H)+(Rt2.2分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン酸メチルエステル
フェニル酢酸メチル(12g、80mmol)および4−クロロベンジルブロマイド(16g、80mmol)の脱水THF(250mL)溶液に−78℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液、80mL、80mmol)(カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液を用いても同様の結果が得られる)を加えた。反応を終夜で昇温させて室温とした。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム(200mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.36〜7.10(m、9H)、3.81(dd、1H)、3.52(s、3H)、3.36(dd、1H)、3.02(dd、1H)。
3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオン酸メチル(段階A、20g、74mmol)のアセトニトリル(100mL)および水(100mL)中混合物に、水酸化リチウム・1水和物(8.8g、0.21mol)を加えた。室温で3日間攪拌後、揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を水(300mL)とヘキサン/エーテル(1:1、200mL)との間で分配した。水層を分離し、pH=2〜3の酸性とし、EtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.34〜7.10(m、9H)、3.82(dd、1H)、3.36(dd、1H)、2.98(dd、1H)。
3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオン酸(段階B、14g、55mmol)のCH2Cl2(125mL)溶液に0℃で、ジメチルホルムアミド(50μL)およびオキサリルクロライド(14g、0.11mol)を滴下した。反応液を終夜で昇温させて室温とし、濃縮して乾固させて、粗アシルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。そうして、そのアシルクロライドのCH2Cl2(250mL)溶液に、N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩(11g、0.11mol)およびトリエチルアミン(活性化モレキュラーシーブスで脱水、30mL、0.22mol)を0℃で加えた。室温で4時間攪拌後、反応混合物をエーテル(500mL)で希釈し、水、希硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.4〜7.1(m、9H)、4.38(br、1H)、3.48(s、3H)、3.35(dd、1H)、3.10(s、3H)、2.92(dd、1H);LC−MS:m/e304(3.6分)。
N−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパンアミド(段階C、16g、53mmol、トルエンとの共沸によって脱水)の脱水THF(200mL)溶液に0℃で、メチルマグネシウムブロマイド(3Mエーテル溶液、35mL、0.11mol)を加えた。0℃で2時間攪拌後、MeOH(5mL)および2M塩酸(50mL)で反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム(200mL)とエーテル(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.45〜7.02(m、9H)、4.08(dd、1H)、3.34(dd、1H)、2.90(dd、1H)、2.03(s、3H)。
4−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン(段階D、13g、50mmol)のMeOH(100mL)溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(3.8g、100mmol)を加えた。0℃で30分間攪拌後、2M塩酸(50mL)を加えることで反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を水(100mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて粗生成物を得た。それを10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な先に溶出する異性体およびその先に溶出する異性体と遅く溶出する異性体の両方を含む混合物を得た。
4−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2−ブタノール(段階E、先に溶出する異性体、9.0g、34mmol)のEtOAc(100mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(活性化モレキュラーシーブスで脱水、5.8mL.42mmol)およびメタンスルホニルクロライド(3.0mL、38mmol)を加えた。0℃で30分間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を加えることで反応停止した。室温で1時間攪拌後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.3〜7.0(m、9H)、5.05(m、1H)、3.2〜3.0(m、3H)、2.80(s、3H)、1.40(d、3H)。
4−(4−クロロフェニル)−2−メタンスルホニルオキシ−3−フェニルブタン(段階F、12g、34mmol)のDMF(50mL)溶液に、アジ化ナトリウム(11g、0.17mol)を加えた。120℃で1時間攪拌後、反応混合物を水(200mL)に投入し、生成物をエーテルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物をヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
2−アジド−4−(4−クロロフェニル)−3−フェニルブタン(段階G、7.0g、24mmol)のEtOAc(150mL)溶液に、ジ(tert−ブチル)ジカーボネート(8.0g、37mmol)および二酸化白金(0.50g、2.2mmol)を加えた。混合物を脱気し、風船で水素を充填した。1日間攪拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。それは、少量の未反応ジ(tert−ブチル)ジカーボネートを不純物として含んでいた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.25〜6.88(m、9H)、3.89(m、1H)、3.20(m、1H)、2.86〜2.77(m、2H)、1.54(s、9H)、0.92(d、3H)。
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−フェニルブタン(段階H、7.0g、24mmol)を室温で30分間にわたり、飽和塩化水素/EtOAc溶液(100mL)で処理した(4M塩化水素/ジオキサンを用いても同様の結果が得られる)。混合物を濃縮して乾固させて標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.35〜6.98(m、9H)、3.62(m、1H)、3.20(dd、1H)、3.05(m、1H)、2.98(dd、1H)、1.19(d、3H)。LC−MS:m/e260(M+H)+(2.3分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−アミン塩酸塩
段階A:4−(4−クロロフェニル)−3(S)−フェニル−2(R)−ブタノール
マグネシウムのサンプル(20g、0.82mol)を窒素下に12時間攪拌することで活性化し、脱水エーテル(100mL)を加えて固体を覆った。混合物を冷却して0℃とし、4−クロロベンジルクロライド(40g、0.25mmol)の脱水エーテル(400mL)溶液を滴下した。室温で1時間攪拌後、上記溶液のサンプル(32mL)を(1R,2R)−1−フェニルプロピレンオキサイド(1.0g、7.5mmol)のエーテル(100mL)溶液に、注射器によって0℃で加えた。0℃で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えることで反応停止した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、残留物を、ヘキサンから15%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.28〜7.02(m、9H)、4.01(m、1H)、3.14(dd、1H)、2.97(dd、1H)、2.85(m、1H)、1.12(d、3H)。
塩化水素/EtOAcに代えて塩化水素/ジオキサン(4M)を用いた以外は、参照例10段階F〜Iに記載の段階に従って、段階Aの生成物(4−(4−クロロフェニル)−3(S)−フェニル−2(R)−ブタノール、1.8g、7.0mmol)を標題化合物に変換した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.35〜6.98(m、9H)、3.62(m、1H)、3.20(dd、1H)、3.05(m、1H)、2.98(dd、1H)、1.19(d、3H)。LC−MS:m/e260(M+H)+(2.3分)。
2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)ブタン塩酸塩(ジアステレオマーα/β5:1の混合物)
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル
3−フルオロフェニル酢酸(5.0g、32mmol)のMeOH(25mL)およびCH2Cl2(25mL)溶液に0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液、30mL、60mmol)を加えた。室温で15分間攪拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をトルエンと共沸させて、粗3−フルオロフェニル酢酸メチル(5.6g)を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。そうして、上記で得られた粗3−フルオロフェニル酢酸メチル(2.5g、15mmol)を、参照例10段階Aに記載の手順に従って4−クロロベンジルブロマイド(4.6g、22mmol)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液、15mL、15mmol)と反応させることで、標題化合物(シリカゲルで精製)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.35〜6.88(m、8H)、3.92(t、1H)、3.60(s、3H)、3.34(dd、1H)、3.00(dd、1H)。LC−MS:m/e305(M+Na)+(3.9分)。
N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩(2.0g、21mmol)のCH2Cl2(50mL)懸濁液に0℃で、ジメチルアルミニウムクロライド(1Mヘキサン溶液、21mL、21mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル(段階A、2.0g、10mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を加え、得られた混合物を終夜攪拌した。反応混合物を、MeOH(5mL)を加えることで反応停止し、得られた混合物をシリカゲル(50g)とともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを10%EtOAc/ヘキサンから2%アンモニアのMeOH溶液(2M)/10%EtOAc/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.35〜6.90(m、8H)、4.39(br、1H)、3.41(s、3H)、3.38〜3.30(m、1H)、3.08(s、3H)、2.92(dd、1H)。LC−MS:m/e322(M+H)+(3.6分)。
参照例10段階D〜Eに記載の手順に従って、段階Bの生成物(N−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオンアミド)(0.74g、2.3mmol)を標題化合物(ジアステレオマーの5:1混合物)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.22〜6.78(m、8H)、3.98(m、1H)、3.11(dd、1H)、2.94(dd、1H)、2.85(m、1H)、1.08(d、3H)。
4−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−2−ブタノール(段階C、0.65g、2.3mmol)、トリフェニルホスフィン(1.2g、4.7mmol)、イミダゾール(0.32g、4.7mmol)およびアジ化亜鉛・2ピリジン錯体(Viaud, M. C.; Rollin, P., Synthesis 1990, 130)(0.72g、2.3mmol)のCH2Cl2(10mL)中混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.73mL、4.7mmol)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌後、得られた混合物をシリカゲル(20g)とともに濃縮し、シリカゲルカラムに乗せ、それを2%エーテル/ヘキサンから2%アンモニアのMeOH溶液(2M)/2%エーテル/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.25〜6.85(m、8H)、3.76(m、1H)、3.33(m、1H)、2.92(m、2H)、1.15(d、3H)。
参照例10段階H〜Iに記載の段階に従って、段階Dの生成物(2−アジド−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)ブタン)(0.49g、1.6mmol)を標題化合物に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.32〜6.90(m、7H)、3.61(m、1H)、3.20(dd、1H)、3.11(m、1H)、2.92(dd、1H)、1.19(d、3H)。LC−MS:m/e278(M+H)+(2.4分)。
2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−3−フェニルブタン塩酸塩(ジアステレオマーα/β10:1の混合物)
段階A:4−(4−シアノフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン
フェニルアセトン(1.2g、9.0mmol)および4−シアノベンジルクロライド(1.4g、9.0mmol)の(20mL)CH2Cl2溶液に−78℃で、水酸化セシウム・1水和物(4.5g、27mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(20mg)を加えた。反応液を6時間かけて昇温させて室温とし、得られた混合物をブライン(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、残留物を、20%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.52(d、2H)、7.34〜7.16(m、7H)、4.12(dd、1H)、3.41(dd、1H)、3.00(dd、1H)。LC−MS:m/e250(M+H)+(3.2分)。
参照例10段階E〜Iに記載の手順に従って、段階Aの生成物(4−(4−シアノフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン)(1.0g、4.0mmol)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e251(M+H)+(1.9分)。
2−アミノ−4−(5−クロロ−2−ピリジル)−3−フェニルブタン塩酸塩(ジアステレオマーα/β10:1の混合物)
参照例17の段階Aで4−シアノベンジルブロマイドに代えて、5−クロロ−2−クロロメチルピリジン(Weidmann, K. et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 438)を用いた。LC−MS:m/e261(M+H)+。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−アミン塩酸塩(ジアステレオマーα/β10:1の混合物)
段階A:4−(4−クロロフェニル)−3−ピリジル−2−ブタノン
3−ピリジルアセトン塩酸塩(Wibaud, van der V. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1952, 71, 798)および4−クロロベンジルクロライド(9.1g、58mmol)の(100mL)CH2Cl2溶液に−78℃で、水酸化セシウム・1水和物(39g、0.23mol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(1g)を加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、得られた混合物をブライン(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.42(d、1H)、8.34(d、1H)、7.72(d、1H)、7.40(dd、1H)、7.18(d、2H)、7.06(d、1H)、4.23(dd、1H)、3.38(dd、1H)、2.95(dd、1H)、2.10(s、3H)。LC−MS:m/e260(M+H)+(1.9分)。
参照例10段階E〜Iに記載の手順に従って、段階Aの生成物(4−(4−クロロフェニル)−3−ピリジル−2−ブタノン)(14g、57mmol)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e261(M+H)+(1.2分)。
2−アミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)ブタン塩酸塩(3つの異性体)
段階A:3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル
参照例10段階Aに記載の手順に従って、3−フルオロフェニル酢酸に代えて4−クロロフェニル酢酸を用い、4−クロロベンジルブロマイドに代えて2,4−ジクロロベンジルブロマイドを用いて、参照例12段階Aでの手順に従って4−クロロフェニル酢酸のサンプル(4.2g、25mmol)を標題化合物(6.5g)に変換した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.40(d、1H)、7.32〜7.22(m、4H)、7.15(dd、1H)、7.08(d、1H)、4.00(t、1H)、3.62(s、3H)、3.44(dd、1H)、3.12(dd、1H)。
3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(6.4g、8.6mmol)のエーテル(50mL)溶液に−40℃で、水素化リチウムアルミニウム(1.4g、37mmol)を加え、反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。−10℃でMeOH(3mL)を滴下することで反応停止し、混合物を飽和塩化アンモニウム100mLとEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.4〜6.9(m、7H)、3.72(m、2H)、3.24(dd、1H)、3.16(m、1H)、2.85(dd、1H)。
3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパノール(段階B、0.89g、2.8mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、粉砕活性化モレキュラーシーブス(4g)を加えた。室温で10分間攪拌後、クロロクロム酸ピリジニウム(0.90g、4.2mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、セライト珪藻土(4g)を加え、次にエーテル100mLを加えた。得られた混合物をシリカゲル層で濾過し、その層をエーテルで洗浄した(50mLで2回)。濾液を濃縮して乾固させ、トルエンと共沸させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパナール(段階C、0.90g、2.8mmol)のTHF(6mL)溶液に、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミド(0.5g、4.1mmol)を加え、次にチタンテトラエトキシド(1.5mL、8.0mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を十分に攪拌したブライン溶液(50mL)に加えた。得られた混合物をセライト珪藻土で濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄し、濾液をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、残留物を、10%エーテル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.11(m、1H)、7.41(m、1H)、7.35〜7.31(m、4H)、7.16〜7.06(m、2H)、4.26(m、1H)、3.78〜3.58(m、1H)、3.22〜3.14(m、1H)、1.13/1.12(s、9H)。
N−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピリデン]−2−メチルプロパンスルフィンアミド(段階D、0.51g、1.3mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に−60℃で、メチルマグネシウムブロマイド(3Mエーテル溶液、0.90mL、2.7mmol)を加えた。−60℃で6時間攪拌後、反応液を終夜で昇温させて室温とした。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、残留物を、30%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、1種類の純粋な先に溶出するエナンチオマーおよび遅く同時に溶出するジアステレオマーの1:1混合物として得た。メチルグリニャル試薬の付加は、スルフィンアミドジアステレオマーの一方に対して明らかに立体選択的であった。先に溶出する異性体:1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.30(d、1H)、7.22(d、2H)、7.12(d、2H)、7.03(dd、1H)、6.94(d、1H)、3.62(m、1H)、3.56(dd、1H)、2.97(dd、1H)、1.23(s、9H)、1.04(d、3H)。LC−MS:m/e432(M+H)+(4.2分)。遅く溶出する異性体(1:1):1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.33/7.30(d、1H)、7.21/7.18(d、2H)、7.06/7.04(d、2H)、6.99/6.97(dd、1H)、6.79/6.75(d、1H)、3.70〜3.55(m、1H)、3.07/2.97(m、1H)、2.90/2.80(dd、1H)、1.32/0.95(s、9H)、1.49/1.10(d、3H)。
N−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチルプロパンスルフィンアミド(段階F、先に溶出する異性体、50mg、0.11mmol)のMeOH(5mL)溶液に、塩化水素/ジオキサン(4M、2mL)を加えた。室温で10分間攪拌後、反応混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を1種類の純粋な異性体として得た。異性体1:1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.35(d、1H)、7.29(d、2H)、7.15(d、2H)、7.06(dd、1H)、6.91(d、1H)、3.68(m、1H)、3.36(dd、1H)、3.06(dd、1H)、1.18(d、3H)。LC−MS:m/e328(M+H)+(2.8分)。2種類の遅く同時溶出する異性体を同様にして処理して、標題化合物の2種類の他の異性体を得た。異性体2および3(1:1):LC−MS:m/e328(M+H)+(2.7/2.8分)。
2−アミノ−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)ブタン塩酸塩(異性体1、2および3)
2,5−ジクロロベンジルブロマイドを4−クロロ−2−フルオロベンジルブロマイドに代えて、参照例20の手順に従って、標題化合物を製造した。異性体1:LC−MS:m/e312(M+H)+(2.6分)。異性体2および3(1:1):LC−MS:m/e312(M+H)+(2.5/2.6分)。
2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチルアミン塩酸塩
段階A:2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エタノール
2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸(Newman et al J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 718)(1.0g、3.4mmol)のTHF(10mL)懸濁液に0℃で、ボラン(1M THF溶液、6.8mL、6.8mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、2M塩酸(10mL)を加えることで反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物をブライン(20mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。LC−MS:m/e283(M+H)m/z(3.4分)。
参照例12段階Dに記載の手順に従って、2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エタノール(段階A、0.45g、2.4mmol)を標題化合物に変換した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.41(d、2H)、7.37(d、2H)、7.18(d、2H)、6.86(d、2H)、5.42(dd、1H)、3.69(dd、1H)、3.45(dd、1H)。LC−MS:m/e308(M+H)+(4.3分)。
2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチルアジド(段階B、0.23g、0.75mmol)のTHF(4mL)溶液に−20℃で、トリメチルホスフィン(0.18mL、1.8mmol)を加え、反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。水酸化リチウム・1水和物(61mg、1.5mmol)を加え、次に水2mLを加えた。室温で30分間攪拌後、2M塩酸(最終pH=2)を加えることで反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物をブライン(20mL)、5N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、エーテル(20mL)およびトルエン(20mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル(40mL)で抽出した。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それはトリメチルホスフィンオキサイドを不純物として含み、それ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.46〜7.40(m、4H)、7.20(d、2H)、6.91(d、2H)、5.53(m、2H)、3.36(m、2H)。LC−MS:m/e282(M+H)+(2.5分)。
2,2−ビス(4−クロロフェニル)エチルアミン塩酸塩
段階A:3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロペン酸メチル
ジ(4−クロロフェニル)ケトン(7.5g、30mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(10g、30mmol)のトルエン(20mL)中混合物を130℃で加熱しながら、終夜にて溶媒を徐々に留去した。得られた混合物をCH2Cl2(20mL)およびトルエン(20mL)に溶かし、シリカゲル30gとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを6:3:1ヘキサン/CH2Cl2/エーテルで溶離して標題化合物を得た。
3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロペン酸メチル(段階A、3.0g、14mmol)および二酸化白金(0.30g)のMeOH(20mL)および2M塩酸水溶液(1mL)中の懸濁液を脱気し、風船で水素を充填した。室温で2時間攪拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。残留物をエーテル50mLに溶かし、シリカゲル20gとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを10%エーテル/ヘキサンで溶離して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.29〜7.22(m、4H)、4.50(t、1H)、3.56(s、3H)、3.07(d、2H)。LC−MS:m/e309(M+H)+(4.1分)。
3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(段階B、0.78g、3.9mmol)、水酸化リチウム・1水和物(0.33g、7.8mmol)の1:1:1MeOH/THF/水(15mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を2M塩酸水溶液(50mL)とエーテル(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.29〜7.23(m、4H)、4.49(t、1H)、3.02(d、2H)。
3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸(段階C、0.32g、1.1mmol)およびトリエチルアミン(0.60mL、4.3mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃で、クロルギ酸エチル(0.31mL、3.3mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、反応液を冷却して0℃とし、アジ化ナトリウム(0.35g、5.4mmol)の水溶液(水2mL)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物をブライン(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物をアリルアルコール(1mL)およびトルエン(1mL)に溶かした。80℃で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.30〜7.21(m、4H)、5.84(m、1H)、5.17(dd、1H)、5.10(dd、1H)、4.46(d、2H)、4.22(t、1H)、3.68(d、2H)。LC−MS:m/e350(M+H)+(3.9分)。
N−[2,2−ビス(4−クロロフェニル)エチル]アリルカーバメート(段階D、0.26g、0.73mmol)のTHF(1.5mL)溶液に0℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(85mg、0.073mmol)およびトリフェニルシラン(0.18mL、1.1mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌後、反応混合物をエーテル(20mL)と2M塩酸(20mL)との間で分配した。水層を分離し、5N水酸化ナトリウム水溶液(最終pH>12)を加えた。生成物をエーテルで抽出し(30mLで3回)、合わせた抽出液を水酸化ナトリウムで脱水し、セライト珪藻土で濾過した。4M塩化水素/ジオキサン(2mL)を加えた後、濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.40〜7.34(m、4H)、4.28(m、1H)、3.62(d、2H)。LC−MS:m/e266(M+H)+(2.3分)。
2−アミノ−3−(4−クロロフェニルチオ)−3−(4−クロロフェニル)プロパン塩酸塩(2種類のジアステレオマー)
段階A:2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸メチル
2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸(Nicolaescu et al Rev. Roum. Chim. 1979, 24, 137)(1.0g、3.0mmol)のMeOH(10mL)およびCH2Cl2(10mL)溶液に0℃で、黄色が消えなくなるまでトリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液)を加えた。濃縮によって標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
参照例12段階B〜Eに記載の手順に従って、段階Aの生成物(2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸メチル)(1.1g、3.0mmol)を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e312(M+H)+(2.7分)。
2−アミノ−3,4−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチルブタン塩酸塩
段階A:2,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル
フェニル酢酸メチルに代えて4−クロロフェニル酢酸メチルを用い、参照例10段階Aに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.30〜7.22(m、4H)、7.19(d、2H)、7.09(d、2H)、3.90(t、1H)、3.58(s、3H)、3.32(dd、1H)、2.98(dd、1H)。
2,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(2.6g、8.4mmol)のエーテル(20mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(3Mエーテル溶液、8.4mL、25mmol)を−10℃で加え、反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.17(ABq、4H)、7.06(d、2H)、6.93(d、2H)、3.32(dd、1H)、2.94(dd、1H)、2.84(dd、1H)、1.20(s、3H)、1.16(s、3H)。
3,4−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−ブタノール(段階B、1.4g、4.5mmol)およびクロロアセトニトリル(0.57mL、9.1mmol)の酢酸(0.7mL)溶液に−10℃で、濃硫酸(0.31mL、14mmol)を加えた。−10℃で15分間および室温で2時間攪拌後、反応混合物を氷(20g)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液をブライン/飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.19(ABq、4H)、7.06(d、2H)、6.95(d、2H)、3.93(ABq、2H)、3.89(dd、1H)、3.10(dd、1H)、2.99(dd、1H)、1.43(s、3H)、1.25(s、3H)。LC−MS:m/e384(M+H)+(3.9分)。
N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1,1−ジメチルプロピル]クロロアセトアミド(段階C、1.3g、3.8mmol)のエタノール(10mL)および酢酸(2mL)溶液に、チオ尿素(0.34g、4.5mmol)を加えた。反応液を80℃で終夜攪拌して、白色沈澱を得た。その沈澱を濾過によって除去し、エタノール(10mL)で洗浄し、濾液を希水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を水酸化ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を塩化水素/ジオキサン(4M、5mL)によって取り、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):(遊離アミン)δ7.22〜7.14(m、4H)、7.06(d、2H)、6.96(d、2H)、3.22(dd、1H)、2.95(dd、1H)、2.86(dd、1H)、1.16(s、3H)、1.10(s、3H)。
2−アミノ−5−メチル−3−フェニルヘキサン塩酸塩
段階A:4−メチル−2−フェニルペンタン酸
フェニル酢酸0.25g(1.84mmol)の脱水THF(3.6mL)溶液を氷浴で冷却し、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド4mLを加えた。15分後、ヨウ化イソブチル0.23mL(2.02mmol)を加え、冷却浴を外した。反応液を終夜攪拌後、それを水で反応停止し、EtOAcで1回抽出した。水層を1.2N HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.92(d、6H)、1.51(m、1H)、1.72(m、1H)、1.98(m、1H)、3.67(m、1H)、7.0〜7.4(m、5H)。
4−メチル−2−フェニルペンタン酸0.234g(1.22mmol)のCH2Cl2(6mL)およびDMF(2滴)溶液に、オキサリルクロライド0.12mL(1.34mmol)を加えた。溶液を1時間攪拌し、濃縮した。残留物をCH2Cl2 1mLに溶かし、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.142gのCH2Cl2(4mL)および飽和NaHCO3(4mL)中混合物に加えた。4時間攪拌後、層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.94および0.96(2d、6H)、1.5(m、1H)、1.67(m、1H)、2.0(m、1H)、3.19(s、3H)、3.54(s、3H)、4.18(br、1H)、7.2〜7.4(m、5H)。
N−メトキシ−N−メチル−4−メチル−2−フェニルペンタンアミド75mg(0.317mmol)の脱水THF(1mL)溶液に、1.4Mメチルマグネシウムブロマイド0.45mLを加えた。反応液を1時間攪拌し、1.2N HClで反応停止し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物が残った。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.95(2d、6H)、1.42(m、1H)、1.67(m、1H)、1.9(m、1H)、2.06(s、3H)、3.73(m、1H)、7.0〜7.4(m、5H)。
5−メチル−3−フェニル−2−ヘキサノン66mg(0.345mmol)のMeOH(1mL)溶液を水素化ホウ素ナトリウム16mgで処理した。1.5時間後、1.2N HClで反応停止し、濃縮した。残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して粗標題化合物を得て、それを精製せずに用いた。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.88(2d、6H)、1.0〜1.8(m、4H)、1.2(d、3H)、2.64(m、1H)、3.9(m、1H)、7.2〜7.4(m、5H)。
5−メチル−3−フェニル−2−ヘキサノール60mgのCH2Cl2(2mL)溶液に、トリフェニルホスフィン0.163g(0.62mmol)およびアジ化亜鉛ピリジン96mg(0.31mmol)を加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、DEAD 98mL(0.62mmol)を加えた。冷却浴を外し、溶液を3時間攪拌した。反応混合物をセライト珪藻土層で濾過し、その層をCH2Cl2で洗った。濾液を濃縮し、残留物を20%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.88(2d、6H)、1.12(d、3H)、1.31(m、1H)、1.72(m、2H)、2.68(m、1H)、3.53(m、1H)、7.2〜7.4(m、5H)。
2−アジド−5−メチル−3−フェニルヘキサン32mgのMeOH(1mL)および1.2N HCl(2滴)溶液に、PtO2 4mgを加え、溶液をH2雰囲気下に2時間攪拌した。反応液をセライト珪藻土層で濾過し、その層をMeOHで洗った。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.86(m、6H)、0.99(d、3H)、1.25(m、1H)、1.54(m、1H)、1.77(m、1H)、2.73(m、1H)、3.19(m、1H)、7.2〜7.4(m、5H)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Aでフェニル酢酸メチルに代えて3,5−ジフルオロフェニル酢酸メチル(3,5−ジフルオロフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから製造)を用い、段階Eで水素化ホウ素ナトリウム/MeOHに代えて水素化ホウ素トリ(sec−ブチル)リチウム/THFを用い、参考例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e296(M+H)+(2.39分)。
N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Aでフェニル酢酸メチルに代えて3−ブロモフェニル酢酸メチル(3−ブロモフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから製造)を用い、段階Eで水素化ホウ素ナトリウム/MeOHに代えて水素化ホウ素トリ(sec−ブチル)リチウム/THFを用い、参考例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e338(M+H)+(2.5分)。
N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−トリメチルスタンニルフェニル)ブタン
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参照例28の中間体、1.5g、3.4mmol)の脱水ジオキサン(15mL)溶液に、ヘキサメチルジスズ(1.6g、4.8mmol)、トリフェニルホスフィン(18mg、0.068mmol)、塩化リチウム(0.16g、3.8mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0.20g、0.17mmol)を加えた。窒素下に95℃で7.5時間加熱した後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(100mL)で希釈し、10%フッ化カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を、20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.3〜7.2(m、2H)、7.07(d、J=8.5Hz、2H)、7.06〜6.99(m、2H)、6.86(d、J=8.5Hz、2H)、3.93(m、1H)、3.18(m、1H)、2.76(m、2H)、1.51(s、9H)、0.94(d、J=7.0Hz、3H)、0.21(s、9H)。
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−トリメチルスタンニルフェニル)ブタン(0.55g、1.0mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に0℃で、tert−ブトキシクロライド(製造したばかり、0.20mL、1.1mmol)を加えた。反応液を2時間かけて昇温させて室温とし、得られた混合物をシリカゲル2gとともに濃縮した。残留物を、10%エーテル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.25〜7.15(m、2H)、7.11(d、J=8.5Hz、2H)、7.09(m、1H)、6.99(d、J=7.5Hz、1H)、6.92(d、J=8.5Hz、2H)、3.88(m、1H)、3.19(dd、J=13.0、3.5Hz、1H)、2.90〜2.75(m、2H)、1.50(s、9H)、0.94(d、J=6.5Hz)。 段階C:N−[2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩およびN−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ヨードフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(1:1混合物)(ジアステレオマーα)
段階A:2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−ブタンおよび2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヨードフェニル)ブタン
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参照例28の中間体、2.6g、5.9mmol)の脱水THF(7mL)溶液に0℃で、メチルマグネシウムクロライド(3M THF溶液、3.9mL、12mmol)を加えた。30分後、反応混合物を冷却して−78℃とし、tert−ブチルリチウム(1.7M、10mL、17mmol)を加えた。−78℃で2時間攪拌後、反応液を昇温させて0℃とし、得られた混合物の半量を、ヨウ素(5.0g、mmol)のTHF(10mL)懸濁液に−40℃で加えた。反応混合物を2時間かけて昇温させて室温とし、エーテル(100mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(50mLで2回)。合わせた抽出液を希チオ硫酸ナトリウム水溶液(2回)およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を、10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を1:1混合物として得た。
参照例10段階Iについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e338/386/(M+H)+(2.6分)。
2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−シクロブチルメトキシブタン
段階A:2−ジアゾ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル
(D,L)−4−クロロフェニルアラニン・メチルエステル(5.0g、23.36mmol)をクロロホルム120mLに溶かし、冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥機で乾燥させた三頸フラスコに入れた。氷酢酸(0.267mL、4.672mmol)を加えた。最後に、亜硝酸イソアミル(3.8mL、28mmol)を滴下しながら、反応液を徐々に還流するようにした(73℃)。反応液を30分間還流し、冷却して0℃とした。反応混合物を冷1N硫酸溶液、冷水、冷飽和重炭酸ナトリ濃縮しウム水溶液、次に再度冷水で洗浄した。有機抽出液をMgSO4で脱水し、減圧下に濾過した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ(Biotage)40Mカートリッジ、ヘキサンおよびEtOAc(100:1から50:1)を用いる勾配溶離)によって精製して、TLCによって均一でRf=0.48(4:1ヘキサン:EtOAc)の黄色油状物を得た。500MHz1H NMR(CDCl3):δ3.65(s、2H);3.83(s、3H);7.22(d、J=8.5Hz、2H)、7.34(d、J=8.5,2H)。
圧力管中の2−ジアゾ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル(段階Aから取得)500mg(2.23mmol)およびシクロブタンメタノール1.05mL(5当量;11.1mmol)のベンゼン(5mL)溶液に、Rh2(OAc)4触媒10mg(1モル%)を加えた。管を密閉し、加熱して90℃として1.5時間経過させた。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をCH2Cl2に取り、ヘキサンおよびEtOAcの混合液(100:1から50:1)を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。それによって、標題化合物を透明油状物として得た。TLC Rf=0.53(4:1ヘキサン:EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.68(m、2H);1.85(m、1H);1.88(m、1H);2.01(m、2H);2.53(7重線、1H);2.98(m、2H);3.24(dd、1H);3.58(dd、1H);3.76(s、3H);3.98(dd、1H);7.20(d、2H);7.28(d、2H)。
無水条件下にて0℃で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(732mg、7.50mmol)のCH2Cl2(60mL)懸濁液を攪拌しながら、それにをジメチルアルミニウムクロライド(7.5mL、1Mヘキサン溶液)加えた。溶液を1時間の時間をかけて昇温させて室温とした。その時点で、2−シクロブチルメトキシ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル(531mg、1.88mmol、段階Bから取得)のCH2Cl2(8mL)溶液を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌したところ、TLCで反応完結が示された。pH=8のリン酸緩衝液(25mL、約3mL/mmolのMe2AlCl)を加えることで反応を後処理し、室温で30分間攪拌し、クロロホルム(75mL)で希釈し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンおよびEtOAc、20:1から5:1を用いる勾配溶離)によって精製して、ワインレブアミドを透明油状物として得た。その精製取得物(424mg、1.36mmol)をTHF 10mLに溶かし、乾燥機で乾燥させたフラスコに注入し、窒素下に冷却して0℃とした。メチルマグネシウムブロマイド(3Mエーテル溶液1.4mL)を、その溶液に滴下した。反応液を昇温させて室温とした。4時間後、TLCは反応完結を示した。十分な10%クエン酸で反応停止して、溶液のpHを約3とした。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、100:1から50:1)によって精製して、標題化合物が透明油状物として得られた。TLC Rf=0.55(4:1ヘキサン:EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.71(m、2H);1.84(m、1H);1.91(m、1H);2.01(m、2H);2.17(s、3H);2.53(7重線、1H);2.90(m、2H);3.28(dd、1H);3.43(dd、1H);3.81(dd、1H)。
3−シクロブチルメトキシ−4−(4−クロロフェニル)ブタン−2−オン(247mg、0.925mmol、段階Cから得た)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を、NH4OAc(715mg、9.25mmol)およびNaBH3CN(35mg、0.555mmol)の攪拌懸濁液に室温で加え、終夜攪拌した。濃HCl 2.2mLを加えることで反応停止し、30分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテルと水との間で分配した。水層をエーテルでさらに2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物混合物を、CH2Cl2およびMeOHの混合液(100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2)を用いて溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をTLC Rf=0.12(5%MeOH/CH2Cl2)によって均一な黄色油状物として得た。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.16(t、3H);1.67(m、2H);1.85(m、3H);2.01(m、2H);2.48(m、1H);2.74(m、2H);2.90(dd、1H);3.15(2つの5重線、2H);3.37(m、2H)。
2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(1−ピロリジニル)−ブタン塩酸塩
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−ピロリジン−N−イル−プロパン酸エチル
高攪拌しながら、(D,L)−4−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(2.5g、10mmol)、エタノール40mLおよび炭酸ナトリウム(3.18g、30mmol)の混合物に、エタノール20mLに溶かした1,4−ジブロモブタン(2.16g、10mmol)の溶液を滴下した。混合物を終夜還流させた。揮発分を減圧下に除去し、残留物を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで3回再抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物を、CH2Cl2およびMeOHの混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、TLC(95:5CH2Cl2:MeOHでRf=0.55)によって均一な油状物として得た。LC/MSm/e=282.1(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.12(t、J=7.2Hz、3H)、1.72(m、4H)、2.67(m、1H)、2.76(m、1H)、3.05(m、4H)、3.43(m、1H)、4.05(m、2H)、7.13(d、J=8.2Hz、2H)、7.24(d、J=8.2Hz、2H)。
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−プロパン酸エチル(段階Aから)を使用エステル(2段階)とした以外は、参照例10段階Cの手順に従って、標題化合物を製造した。TLC Rf=0.7(95:5CH2Cl2:MeOH)。LC/MSm/e=252(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.86(brs、4H)、2.03(s、3H)、2.66(m、2H)、2.78(m、2H)、2.98(dd、J=2.9、10.3Hz、1H)、3.08(m、1H)、3.43(m、1H)、7.12(d、J=8.3Hz、2H)、7.26(d、J=8.3Hz、2H)。
エタノール(2mL)に溶かした4−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジン−N−イル−ブタン−2−オン(200mg、0.79mmol、段階Bから)の溶液に、ピリジン(63mg、0.79mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(78mg、1.12mmol)を加えた。混合物を24時間還流したところ、その時点でLC/MSでは、全ての原料が消失したことが示された。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、33%炭酸カリウム水溶液で処理し、クロロホルムで5回抽出した。有機層を合わせ、ガラスウールで濾過し、炭酸カリウムで脱水した。焼結ガラスを通した後に得られた濾液を濃縮して、TLC(95:5CH2Cl2:MeOHでRf=0.3)によって均一なオキシムを得た。LC/MSm/e=267(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.73(m、4H)、1.76(s、3H)、2.40(m、2H)、2.60(m、2H)、2.72(dd、J=2.7、10.8Hz、1H)、2.94(dd、J=4.3、8.8Hz、1H)、3.03(dd、J=4.4,13.3Hz、1H)、3.8(s、1H)、6.96(d、J=8.3Hz、2H)、7.11(d、J=8.3Hz、2H)。
室温で、4−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジン−N−イル−ブタン−2−オン・オキシム(173mg、0.648mmol、段階Cから)の脱水THF(1.8mL)溶液に、1M水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液(0.778mmol)を滴下した。混合物を20時間還流させた。飽和硫酸ナトリウム水溶液(0.1mL)を加えることで反応停止し、終夜攪拌した。その混合物をセライト珪藻土層で濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。この取得物の質量分析スペクトラムは汚いように見えたことから、その汚さを解消するために、HCl塩を製造した(HCl(ガス)/エーテル溶液を加えることで)。NMRにより、還元的アミノ化によって、アミンの2種類のジアステレオマー対の約1:1混合物を得た。そのHCl塩はかなり粘稠であり、それを用いて作業することが困難であったことから、それ以上精製せずに次のカップリング実験で用いた。LC/MSm/e=253(M+1)。500MHz1H NMR(CD3OD)δ1.56、1.59(2d、J=7.2Hz、3H)、2.03(m、6H)、2.08(m、2H)、3.20〜4.00(m、3H)、7.43(m、4H)。
3−アミノ−2−(4−クロロベンジル)酪酸ベンジル
段階A:2−(4−クロロベンジル)−3−ケト酪酸ベンジル
アセト酢酸ベンジル(1.92g、10mmol)および4−クロロベンジルブロマイド(2.05g、10mmol)を、脱水THF40mLに溶かし、冷却して−10℃とした。その混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液(0.5M THF溶液)をゆっくり滴下した。−10〜5℃で、ビスアルキル化をほとんど起こさずに、モノアルキル化が起こった。水で反応停止後、有機層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物を、勾配溶離(ヘキサンおよびEtOAcの混合液)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、TLC(4:1ヘキサン:EtOAcでRf=0.4)によって均一な透明黄色液体として得た。NMRにより、その化合物は、ケト型:エノール型の比が約4:1で存在している。400MHz1H NMR(CDCl3)δ2.08,2.18(2s、3H)、3.15(m、2H)、3.80(t、J=7.5Hz、0.8H)、5.14,5.17(2s、2H)、7.05〜7.39(m、9H)。
2−(4−クロロベンジル)−3−ケト酪酸ベンジル(317mg、1mmol、段階Aから得られた)を、7Mアンモニア/MeOH溶液(2.42mL)および氷酢酸(1.6mL)の冷却混合物に加えた。その溶液に約10℃で、水素化ホウ素シアノナトリウム(101mg、1.75mmol)を少量ずつ加えた。その混合物を室温で40時間攪拌した。6M HClを加えることで(pH1まで)、過剰の水素化ホウ素シアノナトリウムを分解した。揮発分除去後に得られた残留物を最小量の水に取り、エーテルで抽出した。水層を固体KOHを用いてpH10の塩基性とした。その層を塩化ナトリウムで飽和させ、EtOAcで抽出した。エーテル層およびEtOAc層をさらに分析することで、所望の生成物がEtOAc層にあることが示唆される。その取得物を、それ以上精製せずに次のカップリング反応で用いた。プロトンNMRスペクトラムは、2対のジアステレオマーが、TLC(95:5CH2Cl2:MeOHでRf=0.4)によって均一な約1:1比で得られていることを示している。LC/MSm/e=318(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.27、1.29(2d、J=7Hz、3H)、2.85(m、1H)、3.03(m、1H)、3.15(m、1H)、3.55(m、1H)、4.85(br、2H)、5.00〜5.18(m、2H)、7.0〜7.2(m、9H)。
2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−シクロペンチルブタン
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルプロパン酸メチル
乾燥機で乾燥したフラスコ中にて、シクロペンチル酢酸メチル(3.52g、25mmol)および4−クロロベンジルブロマイド(4.75g、23mmol)の混合物を、THF 100mLに溶かした。溶液を冷却して−40℃とし、温度を−40℃に維持しながら1M NaHMDSのヘキサン溶液23mLを1時間かけてゆっくり加えた。溶液を−40℃でさらに3時間攪拌した。十分な10%クエン酸溶液を加えてpHを約3.5とすることにより、−40℃で反応停止した。水層をエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー[バイオテージ40M、ヘキサンおよびEtOAcの混合液を用いる勾配溶離(0%から1%EtOAc)]によって精製した。それによって明褐色油状物が得られ、それはメチルエステルピークの積分に基づいて標題化合物:シクロペンチル酢酸メチルの比が3:1のものである。所望の生成物のTLCは、20:1ヘキサン:EtOAcでRf=0.34である。TLCでRfが重なっていたことから、原料から標題化合物を完全に分離することは、この場合は現実的ではなかった。従って、その混合物を次の段階に供した。
段階Aからのメチルエステルの混合物(3.41g、14.48mmol、3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルプロパン酸メチル−段階Aで得られた3:1混合物と仮定)を、DMSO 10mLおよび蒸留水4mLに溶かした。粉末KOH(3.25g、57.92mmol)を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。翌日、2N HClでpHを2とした。水層をエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および揮発分の留去によって、酸の混合物を油状物として得た。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.28(m、2H)、1.64(m、6H)、2.06(m、1H)、2.47(m、1H)、2.86(t、2H)。
段階Bで得られた酸混合物(3.21g、段階Bからの3:1混合物との仮定に基づいて所望の酸14.48mmol)をCH2Cl275mLに溶かした。高攪拌しながら、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.56g、15.95mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(3.06g、16.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.56mL、31.90mmol)および触媒量の4−(ジメチルアミノピリジン)をその順に加えた。攪拌を室温で終夜続けた。翌日、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で処理し、相を分離した。水層をEtOAcで2回再抽出した。合わせた有機層を水3回、次に飽和ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー[バイオテージ40Mカラム、ヘキサンおよびEtOAcの混合液を用いる勾配溶離(100:1から20:1]によって精製して、標題化合物を純粋に油状物として得た。TLC Rf=0.31(4:1ヘキサン:EtOAc)。LC/MSm/e295.9(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.27(m、2H)、1.64(m、6H)、1.97(m、1H)、2.13(q、1H)、2.81(d、1H)、2.97(d、1H)、3.07(s、3H)、3.17(s、3H)。LC/MSm/e295.9(M+1)。
3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチル−N,O−ジメチル−プロパンアミド(514mg、1.737mmol、段階Cから得た)を、脱水THF 15mLに溶かし、乾燥機で乾燥させたフラスコに窒素下にて注入した。その溶液を冷却して0℃とし、CH3MgBr(1Mエーテル溶液)を滴下した。氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、合計で4時間攪拌した。TLCでは、反応がほぼ完結していることが示された。十分な10%クエン酸で溶液のpHを3とすることで反応停止した。水層をエーテルで3回抽出し、抽出液を無水MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ30mL;100:1から50:1ヘキサン:EtOAc)によって精製して、標題化合物を油状物として得た。TLC Rf=0.49(4:1ヘキサン:EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3):δ1.23(m、3H)、1.58(m、1H)、1.71(m、3H)、1.91(s、3H)、1.93(m、1H)、2.05(m、1H)、2.68(m、1H)、2.84(m、2H)。
4−(4−クロロフェニル)−3−シクロペンチルブタン−2−オン(段階Dから取得)を原料として用いた以外は、参照例10段階Dの手順に従って標題化合物を製造した。LC/MSm/e251.9(M+1);500MHz1H NMR(CDCl3):δ0.93(m、1H)、1.29(q、3H)、1.29(m、2H)、1.61(m、4H)、1.87(m、3H)、2.62(m、1H)、2.80(m、1H)、3.26および3.48(m、1H)。
2−アミノ−3−(1−(1,2,3−トリアゾリル))−4−(4−クロロフェニル)ブタン
段階A:2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸ベンジル
1,2,3−トリアゾール(2.07g、30mmol)、ブロモ酢酸ベンジル(6.9g、30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.1mL、30mmol)の(40mL)CH2Cl2中混合物を室温で終夜攪拌した。その混合物を、それ以上沈澱が生成されなくなるまでエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を10%ヘキサン/CH2Cl2を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物の異性体である2−(2−(1,2,3−トリアゾリル)酢酸ベンジルを非晶質固体として得た。等量のエーテルおよびCH2Cl2を含む溶媒混合物でさらに溶離することで、標題化合物を非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ2.251(s、2H)、7.267〜7.390(m、5H)、7.723(s、1H)、7.785(s、1H)。
水酸化パラジウム(20%炭素担持品、800mg)を、2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸ベンジル(段階A、8.68g、39.9mmol)のMeOH(150mL)溶液に加え、室温および約0.31MPa(45psi)で水素雰囲気下にて、混合物をパール振盪器で終夜水素化した。触媒をセライト珪藻土床で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して固体を得て、それを50℃で36時間真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ5.3(s、2H)、7.75(s、1H)、8.016(s、1H)。
オキサリルクロライド(0.95mL、11mmol)を、DMF 0.05mLを含有する2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸(段階B、1.27g、10mmol)のCH2Cl2(10mL)懸濁液に滴下した。激しい発泡が認められた。その混合物を室温で4時間攪拌し、冷却して−78℃とした。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g、13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.0mL、35mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を、3分間かけてゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。それ以上の沈澱が生じなくなるまで、反応混合物をエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcを溶媒として用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.252(s、3H)、3.812(s、3H)、5.379(s、2H)、7.753および7.761(複数のs、2H)。
リチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液、8.4mL、8.4mmol)を、N−メトキシ−N−メチル−2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))アセトアミド(段階C、1.19g、7mmol)のTHF(15mL)溶液に−78℃で滴下した。さらに30分間攪拌した後、4−クロロベンジルブロマイド(1.65g、8mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、5.5時間攪拌した。その混合物を、40%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.186(s、3H)、3.234〜3.267(m、1H)、3.453〜3.506(m、1H)、3.582(s、3H)、6.145〜6.188(m、1H)、7.048〜7.279(m、4H)、7.726(s、1H)、7.954(s、1H)。
参照例10段階D〜Eおよび参照例12段階Dに記載の手順に従って、段階Dの生成物であるN−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(1,2,3−トリアゾリル)プロピオンアミドを標題化合物に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.219〜1.246(複数のd、3H)、3.253〜4.754(m、4H)、6.866〜7.299(複数のd、4H)、7.313、7.618、7.63および7.706(複数のs、2H)。
2−アジド−3−(1−(1,2,3−トリアゾリル))−4−(4−クロロフェニル)ブタン(段階E、138mg、0.5mmol)のMeOH(4mL)溶液に、酸化白金(14mg)を加えた。その混合物を、水素充填した風船を用いて室温で3時間にわたり、水素雰囲気で水素化した。触媒をセライト珪藻土床で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.085〜1.174(複数のd、3H)、3.220〜3.361(m、2H)、3.517〜3.563(m、1H)、4.379〜4.431(m、1H)、6.679〜7.179(複数のd、4H)、7.297、7.40、7.592および7.607(複数のs、2H)。
2−アミノ−3−(1−(1,2,4−トリアゾリル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン
段階Aで1,2,3−トリアゾールに代えて1,2,4−トリアゾールを用い、参照例35に記載の手順に従って標題化合物を製造した。得られたアジドを、20%ヘキサン/EtOAcで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離した。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−メチルフェニル)ブタン
2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参照例28の中間体、0.50g、1.1mmol)、テトラメチルスズ(0.41g、2.3mmol)、トリフェニルホスフィン(0.12g、0.46mmol)、塩化リチウム(0.38g、9.1mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.12g、0.17mmol)の脱水DMF(20mL)中混合物を、窒素下に100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水(100mL)とエーテル(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル(100mL)で抽出した。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.2〜6.8(m、8H)、3.84(m、1H)、3.16(m、1H)、2.80〜2.68(m、2H)、2.24(s、3H)、1.45(s、9H)、0.86(d、3H)。LC−MS:m/e396(M+Na)+(4.4分)。
参照例10段階Iについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e274(M+H)+(2.5分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Aでフルオロフェニル酢酸に代えて3−トリフルオロメチルフェニル酢酸を用い、参照例12に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e328(M+H)+(2.6分)。
N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:5−クロロ−2−メチルピリジン
2,5−ジクロロピリジン(15g、0.10mol)、テトラメチルスズ(15mL、0.11mol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.0g、2.8mmol)の脱水DMF(200mL)中混合物を、110℃で窒素下にて72時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和フッ化カリウム溶液(200mL)に投入した。得られた混合物を水(500mL)とエーテル(500mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル(200mL)で抽出した。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、2%から10%エーテル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.41(d、1H)、7.75(dd、1H)、7.30(d、1H)、2.53(s、3H)。
5−クロロ−2−メチルピリジン(段階A、1.1g、8.7mmol)の脱水エーテル(15mL)溶液に、フェニルリチウム(1.8Mシクロヘキサン/エーテル溶液、7.2mL、13mmol)を0℃で加え、反応液を室温で30分間攪拌した。得られた混合物を再度冷却して0℃とし、(1R,2R)−1−フェニルプロピレンオキサイド(2.3g、17mmol)を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、10%から40%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.28(d、1H)、7.59(dd、1H)、7.25〜7.12(m、5H)、7.05(d、1H)、4.03(m、1H)、3.29(dd、1H)、3.19(dd、1H)、3.12(m、1H)、1.12(d、3H)。
4−(5−クロロ−2−ピリジル)−3−フェニル−2−ブタノール(段階B、0.24g、0.92mmol)、トリフェニルホスフィン(1.5g、1.4mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.30mL、1.4mmol)の脱水THF(5mL)中混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.24mL、1.4mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後、得られた混合物をシリカゲル(10g)とともに濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに乗せた。5%から15%EtOAc/ヘキサンで溶離を行って、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.35(d、1H)、7.52(dd、1H)、7.25〜7.05(m、5H)、6.95(d、1H)、3.81(m、1H)、3.48(m、1H)、3.15〜3.05(m、2H)、1.14(d、3H)。
塩化水素のEtOAc溶液に代えて塩化水素のジオキサン溶液(4M)を用いた以外は、参照例10、段階H〜Iに記載の手順に従って、段階Cの生成物(0.20g、0.70mmol)を標題化合物に変換した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.75(d、1H)、8.19(dd、1H)、7.55(d、1H)、7.4〜7.2(m、5H)、3.78(m、1H)、3.62(dd、1H)、3.48(m、1H)、3.43(dd、1H)、1.22(d、3H)。LC−MS:m/e261(M+H)+(2.2分)。
N−[2−(3−ブロモフェニル)−3−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:3−ブロモフェニルアセトン
N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(10g、100mmol)の脱水エーテル(100mL)溶液に0℃で、3−ブロモベンジルマグネシウムブロマイド(0.25Mエーテル溶液、200mL、50mmol)を加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム(100mL)を加えることで反応停止した。有機層を分離し、水層をヘキサン(100mL)で抽出した。合わせた抽出液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.45〜7.40(m、2H)、7.26(t、1H)、7.19(d、1H)、2.20(s、3H)。
5−クロロ−2−メチルピリジン(参照例18、段階A、6.4g、50mmol)およびN−ブロモコハク酸イミド(12.5g、70mmol)の(100mL)四塩化炭素懸濁液を、加熱して緩やかに還流させ(浴温:90℃)、2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(0.74g)を、30分間かけて数回に分けて加えた。その温度で5時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。得られたスラリーをEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液/飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、2%から15%エーテル/CH2Cl2/ヘキサン(1:1)で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモメチル−5−クロロピリジン(6.0g、60%)を得て、それを次の反応にそのまま用いた。そうして、2−ブロモメチル−5−クロロピリジン(6.0g、29mmol)および3−ブロモフェニルアセトン(段階A、6.0g、28mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(20mg)のCH2Cl2(30mL)溶液を−78℃で高攪拌しながら、それに水酸化セシウム1水和物(10g、60mmol)を加え、反応液を終夜にて徐々に昇温させて室温とした。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、5%から40%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.44(d、1H)、7.66(dd、1H)、7.46〜7.41(m、2H)、7.24(t、1H)、7.22(d、1H)、7.15(d、1H)、4.42(dd、1H)、3.54(dd、1H)、3.07(dd、1H)、2.12(s、3H)。LC−MS:m/e338(M+H)+(3.0分)。
3−(3−ブロモフェニル)−4−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−ブタノン(段階B、6.7g、20mmol)の脱水THF(50mL)溶液に−78℃で、水素化ホウ素トリ(sec−ブチル)リチウム(1.0M THF溶液、30mL、30mmol)を加え、反応液を終夜にて昇温させて室温とした。反応液を冷却して0℃とし、注意深く2M塩酸(50mL)を加え、得られた混合物をヘキサン(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層を分離し、有機層を2M塩酸で抽出した(100mLで2回)。合わせた水系抽出液を5N水酸化ナトリウム水溶液(pH>12)で中和し、EtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
参照例39段階C〜Dに記載の手順に従って、段階Cの生成物を標題化合物に変換した。LC−MS:m/e338(M+H)+(2.3分)。
N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−(3−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Aで2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ブロモフェニル−4−(4−クロロフェニル)ブタンに代えて2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ブロモフェニル−4−(5−クロロ−2−ピリジル)ブタン(参照例40段階Dの中間体)を用い、参照例28に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e295(M+H)+(2.0分)。
N−[2−(5−ブロモ−2−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:5−ブロモ−3−ピリジルアセトン
3,5−ジブロモピリジン(50g、0.21mol)、酢酸イソプロペニル(26mL、0.23mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.0g、1.1mmol)および2−(ジフェニルホスフィノ)−2′(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(1.6g、4.2mmol)のトルエン(400mL)中混合物を、100℃で窒素下に2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮して約100mLとした。得られた混合物をシリカゲルカラムに乗せ、それを0%から60%EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.54(brs、1H)、8.33(brs、1H)、7.88(brs、1H)、3.90(s、2H)、2.25(s、3H)。
2−ブロモメチル−5−クロロピリジンに代えて4−クロロベンジルクロライドを用い、3−ブロモフェニルアセトンに代えて5−ブロモ−3−ピリジルアセトン(段階A)を用いて、参照例40段階B〜Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.43(d、1H)、8.24(d、1H)、7.98(dd、1H)、7.17(d、2H)、7.07(d、2H)、4.04(m、1H)、3.16(dd、1H)、3.0〜2.9(m、2H)、1.04(d、3H)。
参照例11段階Bについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e339(M+H)+(2.5分)。
N−[2−(5−ブロモ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、参照例42について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e323(M+H)+(2.3分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:5−シアノ−3−ピリジルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて5−ブロモニコチノニトリル(5−ブロモ−3−シアノピリジン)を用い、参照例42について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.89(d、1H)、8.60(d、1H)、8.02(t、1H)、3.98(s、2H)、2.24(s、3H)。
3−ピリジルアセトンに代えて5−シアノ−3−ピリジルアセトン(段階A)を用い、参照例19について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e286(M+H)+(1.9分)。
N−[2−(5−シアノ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、参照例44について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e270(M+H)+(2.2分)。
N−[2−(5−シアノ−3−ピリジル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Bで4−フルオロベンジルクロライドに代えて3,4−ジフルオロベンジルクロライドを用い、参照例44について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e288(M+H)+(2.3分)。
N−[3−(3−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Bで4−フルオロベンジルクロライドに代えて3−クロロベンジルクロライドを用い、参照例44について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e286(M+H)+(2.4分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:5−クロロ−3−ピリジルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて3,5−ジクロロピリジンを用い、2−(ジフェニルホスフィノ)−2′(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルを用い、参照例42について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.42(d、1H)、8.27(d、1H)、7.73(dd、1H)、3.90(s、2H)、2.25(s、3H)。
段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンに代えて5−クロロ−3−ピリジルアセトンを用い、参照例42段階B〜Cについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e295(M+H)+(1.9分)。
N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、参照例48について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e279(M+H)+(2.3分)。
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−ピリジル)−5−メチルハン(methylhane)塩酸塩(ジアステレオマーα/β6:1)
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて1−ヨード−2−メチルプロパンを用い、参照例48について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e227(M+H)+(2.2分)。
N−[2−(5−クロロ−3−ピリジル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα/β6:1)
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて(ブロモメチル)シクロブタンを用い、参照例48について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e239(M+H)+(2.3分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:3−シアノフェニルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて3−ブロモベンゾニトリルを用い、2−(ジフェニルホスフィノ)−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを用いて、参照例28について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.6(m、1H)、7.56(brs、1H)、7.50〜7.48(m、2H)、3.88(s、2H)、2.21(s、3H)。
段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンに代えて3−シアノフェニルアセトンを用い、参照例42について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e285(M+H)+(2.2分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:5−フルオロ−3−ピリジルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて3−フルオロ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(3−フルオロ−5−ヒドロキシピリジンおよび無水トリフ酸から製造)を用い、2−(ジフェニルホスフィノ)−2′(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを用いて、参照例42について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.34(d、1H)、8.22(brs、1H)、7.50(ddd、1H)、3.93(s、2H)、2.25(s、3H)。
段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンに代えて5−フルオロ−3−ピリジルアセトンを用い、参照例42段階B〜Cについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e279(M+H)+(2.4分)。
N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−メチル−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Aで2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタンに代えて2−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参照例42段階Bの中間体)を用い、参照例28について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e275(M+H)+(1.3分)。
N−[2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階A:3−ブロモ−5−フルオロフェニルアセトン
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて1,3−ジブロモ−5−フルオロベンゼンを用い、2−(ジフェニルホスフィノ)−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを用いて、参照例42について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ7.23(d、1H)、7.22(s、1H)、6.96(d、1H)、3.81(s、2H)、2.20(s、3H)。
5−ブロモ−3−ピリジルアセトンに代えて3−ブロモ−5−フルオロフェニルアセトンを用い(段階A)、参照例42段階B〜Cについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e356(M+H)+(2.9分)。
N−[2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Bで4−クロロベンジルクロライドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、参照例55について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e340(M+H)+(2.8分)。
2−アミノ−3−インドリン−N−イル−4(4−クロロ)フェニルブタン
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−インドリン−N−イルプロパン酸エチル
乾燥機で乾燥したフラスコ中、窒素雰囲気下に、LiOH・H2O 1.1g(26.25mmol)のDMF(20mL)溶液を、4Åモレキュラーシーブスの攪拌懸濁液に加えた。室温で30分間攪拌後、インドリン2.8mL(25mmol)を滴下した。室温で1時間後、ブロモ酢酸エチル2.9mL(26.25mmol)を滴下した。1.5時間後、固体取得物を濾過し、残留物を大量のEtOAcで洗浄した。有機層を水で3回洗浄し、有機取得物をMgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去した。粗取得物を脱水THF 75mLに溶かし、乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに窒素雰囲気下で入れ、冷却して−78℃とし、1M NaHMDS溶液26.25mLで処理した。溶液を−78℃で30分間攪拌した後、パラクロロベンジルブロマイド5.4g(26.25mmol)(脱水THF 25mL中の溶液)でエノレートを分解した。反応液を終夜にて昇温させて室温とした。翌日、水で反応停止した。水層を多量のEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。LC/MSm/e=331(M+1)。TLC Rf=0.22(20:1ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ1.11(t、J=3.55Hz、3H)、2.96(m、2H)、3.06(m、1H)、3.25(m、1H)、3.60(t、2H)、4.07(m、2H)、4.36(t、J=3.75Hz、1H)。
乾燥機で乾燥させたフラスコ中にて窒素雰囲気下に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.15g(11.75mmol)の攪拌懸濁液に0℃で、1M (CH3)2AlClのCH2Cl2溶液11.75mLを滴下漏斗を用いて加えた。昇温させて室温とした後、3−(4−クロロフェニル)−2−インドリニルプロパン酸エチル970mg(2.94mmol)の(10mL)溶液を滴下漏斗で加えた。室温で5時間攪拌後、pH=8のリン酸緩衝液35mLを加え、得られた溶液を30分間高攪拌した。相を分離し、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。生成物を褐色油状物として回収した。粗取得物を、次の段階に供した。TLC Rf0.12(10:1ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ2.83(m、1H)、2.97(m、2H)、3.13(s、3H)、3.34(m、1H)、3.45(s、3H)、3.61(m、2H)、4.87(b、1H)、6.54(d、1H)、6.66(t、J=7.1Hz、1H)、7.07(t、J=7.1Hz、2H)、7.18(d、J=8.5Hz、2H)、7.24(d、J=8.5Hz、2H)。
乾燥機で乾燥させたフラスコ中にて窒素雰囲気下、N,O−ジメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−インドリニルプロパンアミドの脱水THF(25mL)溶液を攪拌したものに、1M CH3MgBrのTHF溶液2.8mLを滴下した。溶液を4時間攪拌しながら、その間に昇温させて室温とした。次に、水約20mLを加えた。溶液をエーテル50mLで3回抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得て、それを精製せずに次の段階に供した。LC/MSm/e=301(M+1)。TLC Rf=0.5(4:1ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ2.14(s、3H)、2.81(dd、J=14.6,6.6Hz、1H)、2.97(t、J=8.5Hz、2H)、3.26(m、2H)、3.5(m、1H)、4.21(dd、J=6.6,6.6Hz)、6.39(d、J=8Hz、1H)、6.66(dd、J=7,7Hz、1H)、7.07(m、2H)、7.13(d、J=8.5Hz)、7.22(d、J=8.3Hz)。
段階Cの生成物472mg(1.573mmol)およびメトキシルアミン塩酸塩263mg(3.147mmol)の脱水エタノール溶液を、ピリジン255μL(3.147mmol)で処理した。溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水とエーテルとの間で分配した。水層をエーテルで再度抽出した。抽出液を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物を得た。EおよびZの両方の異性体を次の段階に供した。LC/MSm/e=330(M+1)。TLC Rf=.77および.65(4:1ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ1.78(2s、1H)、2.88(dd、J=6.2、13.8Hz、1H)、2.95(m、2H)、3.30(m、2H)、3.45(m、1H)、3.75および3.89(2s、3H)、4.21(dd、J=6.9、7.8Hz、1H)、6.28および6.47(2d、J=8.1,1H)、6.61(m、1H)、7.02(m、2H)、7.22(m、4H)。
水冷の冷却管を取り付けた乾燥機で乾燥させたフラスコ中にて窒素雰囲気下、4−(4−クロロフェニル)−3−インドリニルブタン−2−オン・メトキシム301mg(0.914mmol)の脱水THF(1.5mL)溶液を、1M BH3/THF3.7mL(3.7mmol)で室温にて処理した。溶液を加熱して75℃として2日間経過させた。溶液を冷却して0℃とし、発泡が停止するまで氷片で処理した。20%KOH 500μLを加え、溶液を45℃で2時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、エーテルで3回抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗アミンを得た。それをそれ以上精製せずに次の実験で用いた。LC/MSm/e=302(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ1.13、1.14(2d、J=6.5Hz、1H)、1.55〜1.60(m、2H)、2.80〜3.10(m、4H)、3.30〜3.60(m、2H)、6.348および6.38(2d、J=7.9Hz、1H)、6.50〜6.78(m、2H)、6.95〜7.24(m、5H)。
2−アミノ−3−インドール−N−イル−4(4−クロロ)フェニルブタン
段階Aの際に、水酸化リチウム・1水和物/モレキュラーシーブスの組み合わせに代えて水素化ナトリウムを塩基として用い、インドリンに代えてインドールを用いた以外は、参照例57と同様にして、この化合物を製造した。LC/MS:C18H19ClN2の計算値:299、実測値m/e300(M+H)+(2.4分)。
2−アミノ−3−(N−メチル,N−フェニル)アミノ−4(4−クロロ)フェニルブタン
段階Aでインドリンに代えてN−メチルアニリンを用い、参照例57と同様にして、この化合物を製造した。LC/MS:C17H21ClN2の計算値:289、実測値m/e290(M+H)+(2.4分)。
2−アミノ−3−(7−アザインドール−N−イル)−4(4−クロロ)フェニルブタン
段階Aでインドールに代えて7−アザ−インドールを用い、参照例57と同様にして、この化合物を製造した。LC/MS:C17H18ClN3の計算値:300、実測値m/e301(M+H)+(2.7分)。
2−アミノ−3−(ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−4(4−クロロ)フェニルブタン
段階Bで(ベンゾイソオキサゾール−3−イル)酢酸エチルを原料とした以外は、参照例57と同様にして、この化合物を製造した。LC/MS:C17H17ClN2Oの計算値:300、実測値m/e301(M+H)+(2.2分)。
4−(4−メチルフェニル)−3−フェニルブタン−2−アミン(4種類の異性体の混合物)
段階A:1−フェニルアセトン
N−メチル−N−メトキシアセトアミド(9.9mL.97mmol)のエーテル(300mL)溶液に0℃で、ベンジルマグネシウムクロライド(1Mエーテル溶液97mL)を加えた。濁った白色反応混合物を昇温させて室温として2時間経過させ、1N塩酸(100mL)を注意深く加えることで反応停止した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を0%から10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.36(t、J=7.1Hz、2H)、7.30(t、J=7.3Hz、1H)、7.24(d、J=7.3Hz、2H)、3.72(s、2H)、2.18(s、3H)。LC−MS:m/e135(M+H)+(1.95分)。
無溶媒でフラスコ中にて、1−フェニルアセトン(200mg、1.49mmol)を粉末水酸化カリウム(167mg、2.98mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(1モル%、5mg)と混合した。その混合物を室温で90分間攪拌してから、1−(クロロメチル)−4−メチルベンゼン(198μL、1.49mmol)を加えた。反応混合物を終夜攪拌してから、水およびCH2Cl2で希釈した。水層を分離し、2N塩酸で中和してpH7とし、再度CH2Cl2で抽出した。合わせた有機洗浄液をMgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を、0%から10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.35(t、J=7.0Hz、2H)、7.29(t、J=7.4Hz、1H)、7.23(d、J=7.1Hz、2H)、7.05(d、7.8Hz、2H)、6.98(d、J=7.8Hz、2H)、3.94(t、J=7.3Hz、1H)、3.43(dd、J=13.9、7.5Hz、1H)、2.91(dd、J=14,7.1Hz、1H)、2.32(s、3H)、2.08(s、3H)。LC−MS:m/e239(M+H)+(3.61分)。
前記4−(4−メチルフェニル)−3−フェニルブタン−2−オン(308mg、1.29mmol)の7Mアンモニア/MeOH(5mL)および酢酸(3mL)溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム(130mg、2.06mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。2M炭酸ナトリウム溶液に投入することで反応停止し、EtOAcで抽出した。水層に塩を加え、再度抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を4種類の異性体の混合物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。LC−MS:m/e240(M+H)+(2.22分)。
4−(4−メトキシフェニル)−3−フェニルブタン−2−アミン
段階Bでアルキル化剤として1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンを用い、実施例62段階A〜Cに記載の手順を用いて製造した。LC−MS:m/e256(M+H)+(1.90および2.03分)。
3−[2−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)プロピル]ベンゾニトリル
段階Bでの反応物として3−(2−オキソプロピル)ベンゾニトリルおよび1−(クロロメチル)−4−フルオロベンゼンを用い、実施例10に記載の手順を用いて製造した。LC−MS:m/e269(M+H)+(2.87分)。
N−[2−フェニル−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
ヨウ化イソブチルに代えて4−フルオロベンジルブロマイドを用い、参照例26に記載の方法によって標題化合物を得た。LC−MS、Rt=2.2分、m/e=244。
2−(2,3−ジヒドロ−1−H−インドール−1−イル)−1,4−ジメチルペンチルアミン
段階A:(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−メチルペンタン酸エチル
(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸エチル0.53g(3.3mmol)の脱水CH2Cl2(8mL)溶液を−78℃浴で冷却し、無水トリフ酸0.73mL(4.34mmol)および2,6−ルチジン0.6mL(5.36mmol)を加えた。15分後、ジイソプロピルエチルアミン2mL(11.5mmol)を加え、10分間攪拌した。その溶液に、2,3−ジヒドロインドリン0.36mL(3.21mmol)を加え、終夜攪拌しながら、それを徐々に昇温させて室温とした。飽和NaHCO3溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、5%から10%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.99(d、3H)、1.03(d、3H)、1.22(t、3H)、1.81(m、3H)、3.04(m、2H)、3.57(m、1H)、3.66(m、1H)、4.14(q、2H)、4.24(t、1H)、6.4〜7.1(m、4H)。
(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−メチルペンタン酸エチル0.54g(2.07mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.98g(10mmol)およびトリエチルアミン1.4mLを加えた。混合物を氷浴で冷却し、1Mジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液10mL(10mmol)を加えた。反応液を終夜攪拌しながら、それを昇温させて室温とし、1.2N HClに投入することで注意深く反応停止した。溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮してアミドが残り、それを精製せずに用いた。そのアミドをTHF 5mLに溶かし、1.4Mメチルマグネシウムブロマイド2.5mL(3.5mmol)を加えた。1時間後、溶液を1.2N HClで反応停止し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、5%から10%EtOAc−ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.96(d、3H)、0.99(d、3H)、1.7(m、3H)、2.17(s、3H)、3.06(m、2H)、3.04(q、1H)、3.52(m、1H)、4.11(m、1H)、6.4〜7.1(m、4H)。
3−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−5−メチルヘキサン−2−オン0.185g(0.8mmol)のエタノール(2mL)溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.135gおよびピリジン0.13mL(1.6mmol)を加えた。2時間攪拌後、溶液を濃縮し、残留物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、O−メチルオキシム0.2gを異性体の混合物として得た。その混合物をTHF 2mLに溶かし、1M BH3のTHF溶液1.5mLを加えた。ガス発生が止んだ後、反応液を50℃浴で加熱した。さらに2時間後、1M BH3のTHF溶液1.5mLを加え、加熱を終夜続けた。反応混合物を冷却し、MeOHで反応停止し、濃縮した。残留物をCH2Cl26mLに溶かし、1N NaOH2mLを加えた。15分間攪拌後、層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを精製せずに用いた。LC−MS、Rt=2.24分、m/e=233。
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピルアミン
段階A:2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)酢酸1.77g(10mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.07g(11mmol)、PyBOP 5.8g(11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン3.4mL(24.2mmol)のCH2Cl2(50mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。その混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒除去によって粗生成物を得て、それを60%EtOAC/ヘキサンを溶媒として用いてシリカゲルで精製して、所望のアミド2.01gを固体として得た。1H NMR:(CDCl3):δ3.26(s、3H)、3.84(s、3H)、5.63(s、2H)、7.35〜8.2(m、4H)。
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド2.0g(9mmol)の脱水THF(15mL)溶液に−78℃で、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド10mL(10mmol)を滴下した。25分間攪拌後、4−クロロベンジルブロマイド2.06g(10mmol)の脱水THF(2mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、6時間攪拌した。その反応液を反応停止し、EtOAc75mLで希釈し、ブライン各10mLで3回洗浄した。有機相の脱水後、溶媒除去によって粗生成物を得て、それを40%EtOAc/ヘキサンを溶媒として用いてシリカゲルで精製して、所望の生成物を固体として得た。1H NMR:(CDCl3):δ3.2(s、3H)、3.34(s、3H)、3.52(m、1H)、3.7(m、1H)、6.32(t、1H)、6.9〜8.2(m、8H)。
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロパンアミド1.73g(5mmol)の脱水THF(10mL)溶液に0℃で、2.5Mメチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液4mL(10mmol)を加えた。反応混合物を4時間攪拌しながら、それを昇温させて室温とした。1N HCl 10mLを加えることで反応停止し、得られた混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒除去によって粗ケトンを得て、それを40%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、所望のケトンを得た。
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−ブタン−2−オン1.18g(4mmol)の7Nアンモニア/MeOH(8.5mL、60mmol)溶液に0℃で、氷酢酸4mL(964mmol)を加え、次に水素化ホウ素シアノナトリウム410mg(6.5mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機相を無水MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を5%2Nメタノール性アンモニア溶液および95%CH2Cl2の混合物を用いてシリカゲルで精製して、所望のアミンをジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS、Rt=2.0分、m/e=301。
3−(4−クロロフェニル)−2−(チオフェン−3−イル)−1−メチルプロピルアミン
段階Aで2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)酢酸に代えてチオフェン−3−酢酸を用い、参照例69に記載の方法によって、標題のアミンを製造した。LC−MS、Rt=2.19分、m/e=266。
3−(4−クロロフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)−1−メチルプロピルアミン
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)−ブタン−2−オン
参照例10段階A〜Dに記載の手順に従って、2−チオフェン酢酸から標題化合物を得た。
参照例69段階Dの方法によって、このアミンを合成した。LC−MS、Rt=2.18分、m/e=266。
3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピルアミン
参照例69に記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:Rt=2.5分、m/e=313。
3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(1H−インダゾール−1−イル)プロピルアミン
段階A:3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−1−イル)−ブタン−2−オン
参照例10段階A〜Dの手順に従うことで、標題化合物をインダゾール−1−イル−酢酸から得た。
参照例69段階Dの手順に従って、標題アミンを製造した。LC−MS:Rt=2.24分、m/e=300。
3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)プロピルアミン
段階A:4−クロロ−1−メチルインドール
100mLフラスコ中、水素化ナトリウム0.3g(7.5mmol)を脱水ヘキサンで2回洗浄した。固体を脱水THF 15mLに懸濁させ、4−クロロインドール1g(6.6mmol)を滴下した。15分後、ヨウ化メチル0.5mL(7.9mmol)を加え、溶液を終夜攪拌した。1.2N HClで反応停止し、エーテルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、浴温を30℃以下に維持しながら濃縮した。残留物を、5%から10%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ3.84(s、3H)、6.63(d、1H)、7〜7.3(m、4H)。
4−クロロ−1−メチルインドール0.852g(5.14mmol)の脱水トルエン(15mL)溶液に、酢酸イソプロペニル0.85mL(7.73mmol)およびトリブチルスズメトキシド2.3mL(8mmol)を加えた。溶液を加熱して100℃とした。15分後、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル0.24g(0.61mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム0.14g(0.153mmol)を加え、加熱を続けた。2時間後、溶液を冷却し、セライト珪藻土層で濾過し、濾液を濃縮して約5mLとした。その溶液を5%から20%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるシリカカラムで精製して、標題化合物を得た。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ2.14(s、3H)、3.84(s、3H)、3.97(s、2H)、6.51(d、1H)、7〜7.3(m、4H)。
水素化ナトリウム135mg(3.38mmol)の脱水THF(8mL)懸濁液に、1−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)アセトンのTHF(2mL)溶液を加えた。混合物を45分間攪拌し、その間に水素化ナトリウムが溶解し、黄橙赤色溶液が得られた。反応液を氷浴で冷却し、4−クロロベンジルブロマイド660mg(3.24mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。冷却浴を外し、溶液を1.5時間攪拌した。1.2N HClで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、10%から20%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ2.03(s、3H)、3.07(m、1H)、3.58(m、1H)、3.84(s、3H)、4.23(t、1H)、6.52(d、1H)、6.9〜7.3(m、8H)。
参照例106段階Cの手順に従うことで、標題化合物を4−(4−クロロフェニル)−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−ブタン−2−オンから製造した。LC−MS、Rt=2.4分、m/e=313。
3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(ピリダジン−3−イル)プロピルアミン
段階A:4−(4−クロロフェニル)−3−(ピリダジン−3−イル)−ブタン−2−オン
参照例42段階A〜Dに従って、3−ヨードピリダジンからこの化合物を合成した。
4−(4−クロロフェニル)−3−(ピリダジン−3−イル)−ブタン−2−オン300mg(1.15mmol)のジクロロエタン(4mL)溶液を2,4−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩234mg(1.15mmol)、トリエチルアミン0.16mL(1.15mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム488mg(2.3mmol)で処理した。反応液を終夜攪拌後、それを水とCH2Cl2との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、残留物を3%MeOH−CH2Cl2を用いるフラッシュカラムで精製して、所望のアミンを単離した。
N−2,4−ジメトキシベンジル−N(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(ピリダジン−3−イル)プロピル)アミン300mgのトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を、70℃浴で終夜加熱し、次に100℃浴で6時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残留物をEtOAcで希釈した。その溶液を1N NaOHで反応停止し(pH10まで)、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を1%NH4OHを含む10%MeOH/CH2Cl2を用いる分取TLCで精製して、標題化合物を単離し(ジアステレオマーの混合物)、原料も回収した。LC−MS、Rt=1.63分、m/e=262。
3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(ピリミジン−5−イル)プロピルアミン
段階A:4−(4−クロロフェニル)−3−(ピリミジン−5−イル)−ブタン−2−オン
段階Bでジシクロヘキシルホスフィノ−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルに代えて2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルを用いた以外は、参照例75段階A〜Cの方法に従って、5−ブロモピリミジンから標題化合物を得た。
参照例10段階E〜Iに記載の手順によって、標題化合物を製造した。LC−MS、Rt=1.57分、m/e=262。
2−(3−シアノフェニル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピルアミン
段階A:1−(3−シアノフェニル)アセトン
参照例42段階Aの手順によって、3−ブロモベンゾニトリルおよび酢酸イソプロペニルから標題化合物を製造した。
1−(3−シアノフェニル)アセトン1.45g(9.07mmol)のアセトニトリル(18mL)溶液に、シクロブチルブロマイド1.1mL(9.5mmol)および炭酸セシウム5.91g(18.1mmol)を加えた。溶液を60℃浴で終夜加熱後、それを冷却し、濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、5%から10%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ1.5〜2.2(m、9H)、2.13(s、3H)、3.64(m、1H)、7.4〜7.7(m、4H)。
参照例10段階E〜Iの方法に従うことで、このアミンを製造した。LC−MS、Rt=2.48分、m/e=229。
2−(3−シアノフェニル)−3−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−1−メチルプロピルアミン
段階A:3−(3−シアノフェニル)−4−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−ブタン−2−オン
参照例77段階A〜Bの方法によって、標題化合物を合成した。
段階Gでジ−tert−ブチルジカーボネートを加えなかった以外は、参照例10段階E〜Gの方法によって標題アミンを得た。LC−MS、Rt=2.72分、m/e=258(M−99)。(0.70分)。
N−[3−(4−クロロフェニル−2−(3−メチルチオフェニル)−1−メチルプロピル]アミン塩酸塩(ジアステレオマーα)
段階Aで3,5−ジブロモピリジンに代えて3−ブロモチオアニソールを用い、実施例42に記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e306(M+H)+(2.68分)。
3−(4−クロロフェニル)−2(S)(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン250mg(0.877mmol)のジクロロエタン(3mL)溶液に、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオフェノン134μL(0.88mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム280mg(1.32mmol)を加えた。3時間攪拌後、水で反応停止し、有機層をピペットで取り出した。その層を溶離液として50%EtOAc/ヘキサンを用いる分取TLCによって精製して、Rfが高い方の異性体としての3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)(LC−MS:m/e=433(M+1)、3.09分)およびRfが低い方の異性体としての3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーB)(LC−MS:m/e=433(M+1)、3.09分)を単離した。
3−(4−クロロフェニル)−2(S)−(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン100mg(0.35mmol)のジクロロエタン(2mL)溶液を、フェニルピルビン酸53mg(0.32mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム112mg(0.53mmol)で処理した。3時間攪拌後、水で反応停止し、層を分離した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物をCH2Cl21mL、メタノール1mLで希釈し、2M(トリメチルシリル)ジアゾメタン/ヘキサン0.5mLを加えた。1時間攪拌後、溶液を濃縮した。残留物を、20%EtOAc/ヘキサンを用いる分取TLCプレートで精製して、標題生成物を2種類のジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS:m/e=433(M+1)、3.15分。
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオフェノンに代えて2−ヒドロキシアセトフェノンを用いることで、実施例1の方法によって、標題化合物(2種類の異性体の混合物)を製造した。LC−MS:m/e=405(M+1)、(2.99分)。
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオフェノンに代えて2−メトキシアセトフェノンを用いることで、実施例1の方法によって、標題化合物(2種類の異性体の混合物)を合成した。LC−MS:m/e=419(M+1)、(3.09分)。
段階A:1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−トリメチルシリルオキシ−プロパン−1−オン
4−クロロベンズアルデヒド3.67g(26.1mmol)およびトリメチルシリルシアナイド3.48mLの混合物を80℃で終夜加熱して、(4−クロロフェニル)−(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリルを形成した。乾燥フラスコ中、ジイソプロピルアミン1.92mLのTHF(5mL)溶液に0℃で2.5Mn−ブチルリチウム5.5mLを加えることで、LDAを調製した。そのLDA溶液を氷浴で冷却し、上記で調製したシアノヒドリン3g(12.5mmol)のTHF(20mL)溶液を加えた。15分後、アセトン0.92mL(12.5mmol)を加え、氷浴を外した。1時間攪拌後、NH4Cl水溶液で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−トリメチルシリルオキシ−プロパン−1−オンを得た。それは精製せずに次の段階で用いる上で十分な純度のものであった。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ0.09(s、9H)、1.60(s、6H)、7.42(d、2H)、8.2(d、2H)。
1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−トリメチルシリルオキシ−プロパン−1−オン3.4gのメタノール(10mL)溶液に、2N HCl 4mLを加え、混合物を3時間攪拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ1.65(s、6H)、7.47(d、2H)、8.03(d、2H)。
3−(4−クロロフェニル)−2(S)−(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン塩酸塩100mg(0.31mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン54μL(0.31mmol)および1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−ヒドロキシ−プロパン−1−オン62mg(0.31mmol)を加えた。5分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム99mg(0.47mmol)を加え、3時間攪拌した。水で反応停止し、層を分離した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物を、30%EtOAc/ヘキサンを展開液として用いる分取TLCプレートで精製して、2種類の生成物を単離した。Rfが高い方の帯域は3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)を与え、Rfが低い方の帯域は3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーB)を与えた。ジアステレオマーA、LC−MS:m/e=467(M+1)、469(M+3)(3.28分)。ジアステレオマーB、LC−MS:m/e=467(M+1)、469(M+3)(3.28分)。
3−(4−クロロフェニル)−2(S)(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン塩酸塩のサンプル200mg(0.62mmol)を、1N NaOHとエーテルとの間で分配した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を脱水し、濃縮した。残留物をトルエン3mLで希釈し、ベンゾイルアセトニトリル145mg(1mmol)を加え、次にトルエンスルホン酸3mgを加えた。4Åモレキュラーシーブス数個を混合物に加え、それを18時間加熱還流した。溶液を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して約1mLとした。その残留物を酢酸1mLで希釈し、氷浴で冷却し、NaBH4100mg(2.6mmol)を少量ずつ加えた。30分後、冷却浴を外し、溶液をさらに30分間攪拌した。10%Na2CO3溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、10%から30%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムでのクロマトグラフィーを行って、極性が低い方の異性体(ジアステレオマーA)、LC−MS:m/e=414(M+1)、416(M+3)(3.18分)および極性が高い方の異性体(ジアステレオマーB)、LC−MS:m/e=414(M+1)、416(M+3)(3.11分)を単離した。
3−((1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)98mg(0.237mmol)の脱水THF(1mL)溶液を−78℃浴で冷却し、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド0.7mLを加えた。15分後、ヨウ化メチル50μL(0.79mmol)を加え、30分間攪拌した。冷却浴を外し、反応をさらに30分間続けた。溶液をNH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、0.1%TFA含有10%から90%MeCN−水の勾配を用いるC−18カラムでの逆相HPLCで精製して、標題化合物を単離した。LC−MS:m/e=442(M+1)、444(M+3)(3.98分)。
実施例35の方法により、標題化合物を3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーB)から製造した。LC−MS:m/e=442(M+1)、444(M+3)(4.05分)。
段階A:3,5−ジフルオロベンゾイル−アセトニトリル
3,5−ジフルオロアセトフェノン0.9g(5.8mmol)のCH2Cl2(5mL)および酢酸(1mL)溶液に、臭素0.3mL(5.9mmol)を3〜4分間かけて加えた。1時間攪拌後に、臭素が全て消費され、反応液が透明となり、反応液をCH2Cl2で希釈した。溶液を水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、透明液体1.4gが残った。そのブロモケトン0.7g分をエタノール4mLに溶かし、シアン化カリウム0.4g(6.17mmol)を加えた。1時間攪拌後、反応液を濃縮し、1.2N HClを加えることで(注意!)、残留物をpH2の酸性とした。その溶液をエーテルで抽出し、各エーテル層をブラインで洗浄し、合わせ、脱水し、濃縮した。残留物を、10%から20%EtOAc−ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を単離した。1H NMR:(500MHz、CDCl3):δ4.11(s、2H)、7.17(m、1H)、7.49(m、2H)。
この化合物は、3,5−ジフルオロベンゾイル−アセトニトリル205mg(1.13mmol)および3−(4−クロロフェニル)−2(S)(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン塩酸塩300mg(0.93mmol)から、実施例33の手順に従って合成した。LC−MS:m/e=450(M+1)、452(M+3)(3.55分)。
実施例35の方法によって、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=478(M+1)、480(M+3)(4.24分)。
実施例35の方法によって、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーB)から標題化合物を得た。LC−MS:m/e=478(M+1)、480(M+3)(4.25分)。
実施例33の手順により、3−(4−クロロフェニル)−2(S)(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン塩酸塩および2−メタンスルホニルアセトフェノンから、標題化合物を2種類のジアステレオマーの混合物として製造した。LC−MS:m/e=467(M+1)、469(M+3)(3.05分および4.05分)。
段階A:1−フェニル−2(1H−ピラゾール−1−イル)エタノン
2−クロロアセトフェノン1.5g(9.7mmol)のMeCN(10mL)溶液に、ピラゾール0.7g(10.3mmol)を加えた。全ての固体が溶解した後、粉砕K2CO31.4g(10.1mmol)を加え、混合物を5時間攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、10%から50%EtOAc−ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を単離した。
3−(4−クロロフェニル)−2(S)(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン80mg(0.28mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に、1−フェニル−2(1H−ピラゾール−1−イル)エタノン60mgおよびTsOH 5mgを加えた。粉末4Åモレキュラーシーブス(約300mg)を反応液に加え、それを5時間加熱還流した。混合物を終夜にて放冷し、濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をTHF 1.5mL、酢酸0.1mLに溶かした。その溶液をNaCNBH320mgで1.5時間処理した。反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、展開液として50%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCプレートで精製して、Rfが高い方の異性体である3−(1(S)−(4−クロロベンジル)2(S)−((1−フェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)LC−MS:m/e=455(M+1)、457(M+3)(3.16分)およびRfが低い方の異性体である3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーB)LC−MS:m/e=455(M+1)、457(M+3)(3.12分)を単離した。
3−(4−クロロフェニル)−2(S)(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン80mg(0.28mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に、1−フェニル−2(1H−ピラゾール−1−イル)エタノン60mgおよびTsOH5mgを加えた。粉末4Åモレキュラーシーブス(約300mg)を反応液に加え、それを5時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をTHF 1.5mLで希釈した。溶液を−78℃浴で冷却し、1M LiN(TMS)21.4mLを加えた。5分後、MeI 0.1mLを加え、反応液を終夜攪拌しながら、それを昇温させて室温とした。溶液を飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物は主としてモノメチルイミンであった。それを−78℃浴で冷却したTHF 1.5mLに溶かし、LiN(TMS)2 1.5mLおよびMeI 0.12mLで処理した。10分後、冷却浴を外し、混合物を5時間攪拌した。飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をTHF 1.5mL、HOAc0.1mLに溶かし、NaCNBH332mg(0.5mmol)を加えた。終夜攪拌後、溶液を飽和NaHCO3で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、50%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCプレートで精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として単離した。LC−MS:m/e=483(M+1)、485(M+3)(3.36分)。3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリルのジアステレオマーを含む別の2つの帯域も単離した。LC−MS:m/e=469(M+1)、471(M+3)(3.24分)およびLC−MS:m/e=469(M+1)、471(M+3)(3.94分)。
ピラゾールに代えて1,2,4−トリアゾールを用いることで、実施例40〜41の手順によって、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=456(M+1)、458(M+3)(3.26分)およびLC−MS:m/e=456(M+1)、458(M+3)(3.39分)。
ピラゾールに代えて2−ヒドロキシピリジンを用いることで、実施例40〜41の手順によって、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=482(M+1)、484(M+3)(3.01分)およびLC−MS:m/e=482(M+1)、484(M+3)(2.98分)。
段階A:3−ビフェニル−4−イル−3−オキソ−プロパンニトリル
KCN 105mg(1.6mmol)の水(1mL)溶液に、2−ブロモ−4′−フェニルアセトフェノン220mg(0.8mmol)のMeCN(3mL)溶液を加えた。混合物を50℃浴で加温して、ハライドの一部を溶解させた。約20分後、固体が溶解した。反応液を30分間攪拌し、1.2N HClとEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物210mgが残り、それを精製せずに次の段階で用いた。
エーテル存在下に3−(4−クロロフェニル)−2(S)−(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピルアミン塩酸塩200mgをNaOH水溶液で中和することで、遊離塩基をエーテルで抽出した。層を分離し、エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をトルエン3mLに溶かし、3−ビフェニル−4−イル−3−オキソ−プロパンニトリル210mgおよびTsOHの結晶数個を加えた。混合物を145℃浴で加熱し、トルエンを留去した。ほとんどのトルエンが除去された後、新鮮なトルエンを加え、蒸留を続けた。トルエン3mLを6回除去した後、反応液を冷却し、トルエン2mLおよびHOAc 1mLで希釈した。溶液を氷浴で冷却し、NaBH4100mgを少量ずつ加えた。30分後、氷浴を外し、攪拌をさらに45分間続けた。飽和NaHCO3で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、10%から40%EtOAc−ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を極性が低い方の異性体として得た。LC−MS:m/e=490(M+1)、492(M+3)(3.58分)。極性が高い方の異性体も単離した。LC−MS:m/e=490(M+1)、492(M+3)(3.46分)。
3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−ビフェニル−4−イル−2−シアノエチルアミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)92mg(0.19mmol)のTHF(1mL)溶液を−78℃浴で冷却し、1M LiN(TMS)21mLを加えた。5分後、MeI 0.1mL(1.59mmol)を加えた。30分後に冷却浴を外し、攪拌をさらに30分間続けた。飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、30%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCプレートで精製して、標題化合物を単離した。LC−MS:m/e=518(M+1)、520(M+3)(4.44分)。
3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−ブロモフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(2種類のジアステレオマーの混合物)164mg(0.33mmol)のDMF(2mL)および水(0.02mL)溶液を、シアン化亜鉛35mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム7mg(0.008mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン11mg(0.02mmol)で処理した。N2を30分間吹き込むことで溶液を脱気したところ、その間に色が褐色から黄橙赤色に変化した。バイアルを密閉し、マイクロ波リアクタ中にて180℃で1時間加熱した。反応液を冷却した後、それをセライト珪藻土層で濾過し、固体をエーテルで洗浄した。濾液をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、分取TLCによって精製して、極性が低い方の異性体である3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−シアノフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA);LC−MS:m/e=439(M+1)、441(M+3)(3.62分)および極性が高い方の異性体3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−シアノフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーB);LC−MS:m/e=439(M+1)、441(M+3)(3.41分)を得た。
段階A:3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−シアノフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル
2種類のジアステレオマーを分離しなかった以外、実施例71および72に記載の方法に従って、所望の化合物を得た。
3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−シアノフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(2種類の異性体の混合物)100mg(0.23mmol)のTHF(1mL)溶液を−78℃浴で冷却し、LiN(TMS)21mLを加えた。5分後、MeI 0.1mL(1.59mmol)を加えた。30分後、冷却浴を外し、攪拌をさらに30分間続けた。飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を30%EtOAc−ヘキサンを展開液として用いる分取TLCプレートで精製して、Rfが高い方の異性体3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−シアノフェニル)−2−シアノ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、LC−MS:m/e=467(M+1)、469(M+3)(4.14分)およびRfが低い方の異性体3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−シアノフェニル)−2−シアノ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーB)LC−MS:m/e=467(M+1)、469(M+3)(4.15分)を単離した。
段階A:3−シクロヘキシル−3−オキソ−プロパンニトリル
MeCN 0.53mL(10mmol)の(5mL)THF溶液を−78℃浴で冷却し、1M LiN(TMS)2 12mLを加えた。5分後、シクロヘキサンカルボン酸メチル0.75mL(5.2mmol)を加えた。1時間後に冷却浴を外し、攪拌をさらに1時間続けた。反応液を1.2N HClで酸性とし、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、10%から50%EtOAc−ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を得た。
実施例47段階Bに記載の方法によって、標題化合物を製造した。ジアステレオマーA、LC−MS:m/e=420(M+1)、422(M+3)(3.20分)およびジアステレオマーB、LC−MS:m/e=420(M+1)、422(M+3)(3.21分)。
1Mジメチルアミンのヘキサン溶液0.7mLに、2Mトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液0.35mLを加えた。10分後、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)83mg(0.175mmol)のトルエン(1mL)溶液を加えた。1時間攪拌後、混合物を60℃油浴で終夜加熱した。反応液を1.2N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を50%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を単離した。LC−MS:m/e=485(M+1)、487(M+3)(2.97分)。
実施例48の方法によって、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ジメチルアミノカルボニルフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)から、この化合物を製造した。LC−MS:m/e=513(M+1)、515(M+3)(3.69分)。
段階A:3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)
実施例47の手順により、4−(1H−ピロール−1−イル)−安息香酸メチルから、この化合物を得た。
実施例48の方法により、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=507(M+1)、509(M+3)(4.25分)。
LC−MS:m/e=508(M+1)、510(M+3)(4.18分)。
LC−MS:m/e=508(M+1)、510(M+3)(4.09分)。
LC−MS:m/e=508(M+1)、510(M+3)(3.15分)。
3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)49mg(0.094mmol)のメタノール(0.5mL)およびトルエン(1mL)溶液に、ピリミジン−5−ボロン酸12mg(0.094mmol)、K2CO332.5mg(0.235mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム11mg(0.0094mmol)を加えた。混合物をマイクロ波リアクタ中にて120℃で10分間加熱した。反応液を冷却して室温とした後、それを40%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCプレートで精製して、標題化合物を単離した。LC−MS:m/e=508(M+1)、510(M+3)(3.68分)。
3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メチルチオフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)49mg(0.1mmol)のメタノール(1mL)溶液を氷浴で冷却し、オキソン186mg(0.3mmol)の水(1mL)溶液を加えた。氷浴を外し、反応液を3時間攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を50%EtOAC−ヘキサンを用いる分取TLCプレートで精製して、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、LC−MS:m/e=520(M+1)、522(M+3)(3.88分)および3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メタンスルフィニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル7mg、LC−MS:m/e=504(M+1)、506(M+3)(3.32分)を単離した。
実施例126〜127の手順によって、標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=520(M+1)、522(M+3)(3.90分)およびLC−MS:m/e=504(M+1)、506(M+3)(3.69分)。
3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル22.5mg(0.043mmol)のN−メチル−ピロリドン(0.5mL)溶液に、1,2,4−トリアゾール12mg(0.173mmol)、CuI 2.3mgおよびK2CO324mgを加えた。混合物をマイクロ波リアクタ中にて195℃で4時間加熱した。反応をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、50%EtOAc−ヘキサンを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を単離した。
カンナビノイド受容体−1(CB1)結合アッセイ
結合アフィニティ測定は、チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞で発現された組換えヒトCBA受容体に基づいたものである(Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。総アッセイ容量は250μL(CB1受容体膜溶液240μL+被験化合物溶液5μL+[3H]CP−55940溶液5μL)である。[3H]CP−55940の最終濃度は0.6nMである。結合緩衝液は、50mM Tris−HCl、pH7.4、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.5mg/mL脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬(カタログ番号P8340、シグマ(Sigma)社から)を含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液5μLを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら30℃で5時間インキュベートする。96ウェルハーベスタを用い、0.05%ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたGF/Cフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、IC50値から計算する(DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989)。
カンナビノイド受容体−1(CB1)機能活性アッセイ
CB1受容体の機能活性は、CHO細胞で発現された組換えヒトCB1受容体に基づいたものである(Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。被験化合物の作働薬活性または逆作働薬活性を測定するため、CB1−CHO細胞懸濁液50μLを、96ウェルプレートで被験化合物および0.34mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチンおよび5.1μMのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液70μLと混合する。アッセイ緩衝液は、5mM MgCl2、1mMグルタミン、10mM HEPESおよび1mg/mLウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で30分間インキュベートし、30μL/ウェルの0.5M HClを加えることで停止する。総細胞内cAMPレベルを、ニューイングランド・ニュークレア・フラッシュプレート(New England Nuclear Flashplate)およびcAMPラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。被験化合物の拮抗薬活性を測定するため、反応混合物には0.5nMの作働薬CP55940も含有させ、CP55940効果の逆転を定量する。別法として、CP55940についての一連の用量−応答曲線を、各用量−応答曲線において被験化合物濃度を上昇させながら得る。
ラットまたはマウスでの急性飼料摂取試験 :一般的手順
これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。動物施設条件(湿度および温度を制御し、24時間中12時間の明期)に少なくとも2日間馴致させた後、齧歯類ケージから飼料を取り出す。実験化合物またはそれの媒体を、経口投与、腹腔内投与、皮下投与または静脈投与してから、既知量の飼料をケージに戻す。投与と飼料提供の間の至適な時間間隔は、前記化合物の脳内濃度が最も高くなる時点を基準にした化合物の半減期に基づいたものとする。数回の時間間隔で、飼料残留を測定する。各時間間隔内での体重1g当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果を媒体の効果と比較する。これらの実験では、多くの系統のマウスもしくはラットならびにいくつかの種類の標準的な齧歯類飼料を用いることができる。
ラットまたはマウスでの慢性体重低下試験:一般的手順
これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。離乳の時点または離乳から間もなく、対照飼料より脂肪およびショ糖の割合が高い飼料のみ摂取できるようにすることで、ラットまたはマウスを肥満状態とする。一般に使用されるラット系統には、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Charles River Laboratories)で繁殖させたスプレーグ・ドーリーなどがある。いくつかのマウス系統を用いることが可能であるが、c57B1/6マウスが、他の系統より肥満および高インシュリン血症になりやすい。肥満を誘発するのに用いられる一般的な飼料には、研究用飼料(Research Diet)D12266B(32%脂肪)またはD12451 (45%脂肪)およびバイオサーブ(BioServ)S3282(60%脂肪)などがある。対照ラットと比較して、有意に重くなり、体脂肪率が高くなるまで(多くの場合、9週間)、齧歯類に飼料を摂取させる。その齧歯類には、経口、腹腔内、皮下または静脈のいずれかで、実験化合物またはそれの媒体の注射(1〜4回/日)または連続注入による投与を行う。飼料摂取量および体重を、1日1回以上の頻度で測定する。各時間間隔内での体重1g当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果および体重低下効果を媒体の効果と比較する。
Claims (15)
- 下記構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、
(1)水素、
(2)未置換であるか1、2または3個のRe置換基で置換されたC1−4アルキル、
(3)ハロゲンおよび
(4)−ORd
から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)C1−4アルキルおよび
(3)アリール
から選択され;
この場合に、各アルキルおよびアリール部分は、未置換であるか1、2または3個のRe置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素および
(2)未置換であるか1、2または3個のRe置換基で置換されたC1−4アルキル
から選択され;
R4は、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル、
(3)C2−10アルケニル、
(4)C2−10アルキニル、
(5)C1−10アルキルオキシカルボニル−および
(6)C3−10シクロアルキル、
(7)アリール−C1−6アルキル−および
(8)ヘテロアリール−C1−6アルキル−
から選択され;
この場合に、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は未置換であるか独立にRbおよびオキソから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素および
(2)未置換であるか1、2または3個のRe置換基で置換されたC1−4アルキル
から選択され;
Ar1は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C2−10アルケニル、
(3)C2−10アルキニル、
(4)C3−10シクロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル、
(6)アリールおよび
(7)ヘテロアリール
から選択され;
この場合に各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分は、未置換であるか独立にRbおよびオキソから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Ar2は、
(1)−ORd、
(2)−CO2Rd、
(3)C3−10シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリールおよび
(6)ヘテロアリール
から選択され;
この場合に各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル部分は、未置換であるか独立にRbおよびオキソから選択される1〜4個の置換基で置換されており;各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Ar3は、
(1)シクロアルキル、
(2)アリールおよび
(3)ヘテロアリール
から選択され;
この場合に、各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Xは、
(1)結合、
(2)C1−4アルキル、
(3)酸素、
(4)硫黄および
(5)−NRc−
から選択され;
ただし、Xが酸素、硫黄または−NRc−である場合、R1は水素またはC1−4アルキルでありおよびAr2は−ORdではなく;
各Raは独立に、
(1)−ORd、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)ハロゲン、
(4)−SRd、
(5)−S(O)mRd、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Rd、
(9)−CO2Rd、
(10)−CN、
(11)−C(O)NRcRd、
(12)−NRcC(O)Rd、
(13)−NRcC(O)ORd、
(14)−NRcC(O)NRcRd、
(15)−CF3、
(16)−OCF3および
(17)シクロヘテロアルキル
から選択され;
各Rbは独立に、
(1)Ra、
(2)C1−10アルキル、
(3)アリール、
(4)アリールC1−4アルキル、
(5)ヘテロアリールおよび
(6)ヘテロアリールC1−4アルキル
から選択され;
この場合に、アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にRfから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
RcおよびRdは独立に、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル、
(3)C2−10アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
から選択され;あるいは
RcおよびRdが、それらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rgから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成しており;各RcおよびRdは、未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Reは、
(1)ヒドロキシ、
(2)メトキシ−、
(3)トリフルオロメトキシ−、
(4)メチルカルボニルオキシ−、
(5)ハロゲンおよび
(6)シアノ
から選択され;
Rfは、
(1)ハロゲン、
(2)メチル、
(3)シアノおよび
(4)アミノ
から選択され;
各Rgは独立に、
(1)C1−10アルキルおよび
(2)−C(O)Ri
から選択され;
各Rhは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)C1−10アルキル、
(3)−O−C1−4アルキル、
(4)−S−C1−4アルキル、
(5)−CN、
(6)−NO2、
(7)−CF3および
(8)−OCF3
から選択され;
各Riは独立に、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル、
(3)C2−10アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1〜C10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
から選択され;
mは、1および2から選択される。] - Xが、
(1)結合、
(2)−CH2−、
(3)酸素および
(4)硫黄
から選択され;
ただし、Xが酸素または硫黄である場合、R1は水素またはC1−4アルキルであり;Ar2は−ORd以外であり;
各Raが独立に、
(1)−ORd、
(2)−NHS(O)2Rd、
(3)ハロゲン、
(4)−SRd、
(5)−S(O)2Rd、
(6)−S(O)2NRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−NRcRd、
(9)−CO2Rd、
(10)−CN、
(11)−C(O)NRcRd、
(12)−NHC(O)Rd、
(13)−NHC(O)ORd、
(14)−NHC(O)NRcRd、
(15)−CF3および
(16)−OCF3
から選択され;
各Rbが独立に、
(1)Ra、
(2)C1−3アルキル、
(3)フェニルおよび
(4)ヘテロアリール
から選択され;
この場合に、アリールおよびヘテロアリール部分が未置換であるか独立にRfから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており;
各Rcが水素およびメチルから選択され;各Rdが、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)シクロアルキル、
(4)シクロアルキル−C1−3アルキル−、
(5)シクロヘテロアルキル、
(6)シクロヘテロアルキル−C1−3アルキル−、
(7)フェニル、
(8)ピリジル、
(9)トリアゾリル、
(10)ピラゾリル、
(11)フェニル−C1−3アルキル−、
(12)ピリジル−C1−3アルキル−、
(13)トリアゾリル−C1−3アルキル−および
(14)ピラゾリル−C1−3アルキル−
から選択され;
この場合に、各RcおよびRdが未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - R1、R3およびR5がそれぞれ水素であり;R2がC1−4アルキルおよびフェニルから選択される請求項2に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
- R4が、
(1)C1−6アルキル、
(2)C1−5アルキルオキシカルボニル−および
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)アリール−C1−3アルキル−および
(5)ヘテロアリール−C1−3アルキル−
から選択され;
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか独立にRaから選択される1〜2個の置換基で置換されており;
各アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分が、未置換であるかヒドロキシまたはオキソ置換基で置換されており;
Ar1が、
(1)C1−10アルキル、
(2)C3−10シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)フェニルおよび
(5)ヘテロアリール
から選択され;
この場合に、各アルキル部分が、未置換であるか独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されており、
各アリールおよびヘテロアリール部分が、未置換であるか独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されており、
各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分が、未置換であるか独立にRbおよびオキソから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Ar2が、アリールおよびヘテロアリールから選択され;アリールおよびヘテロアリールが、独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良い請求項3に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - Ar3が、未置換であるかハロゲン、シアノ、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CO2CH3、−SCH3、−S(O)CH3、−S(O)2CH3、−C(O)N(CH3)2、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、−NH−Rdから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはフェニルであり;フェニルおよびヘテロアリール部分が、未置換であるかハロゲン、メチル、シアノおよびアミノから選択される置換基で置換されている請求項4に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
- R2がメチルであり;Xが−CH2−であり;Ar1が4−クロロフェニルであり;Ar2が3−シアノフェニルである請求項5に記載の化合物。
- 3−(1(S)(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、((3−(4−クロロフェニル)−2(S)−(3−シアノフェニル)−1(S)−メチル−プロピル)アミノ)(フェニル)酢酸メチル、3−(1(S)−1−(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−メトキシ−1−フェニルエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル}−ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)−ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)−ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−(((1−ヒドロキシシクロブチル)−(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−(((1−ヒドロキシシクロヘキシル)−(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−(1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−エチル−ブチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−プロピル)アミノ)プロピル)−ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル)−2−アセチルアミノ−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノエチル)−アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−アミノエチル)−アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−メタンスルホニルエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリルから選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
- 3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−メチル−1−フェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−フェニル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル−1−フェニル−エチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−ビフェニル−4−イル−2−シアノエチルアミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−ビフェニル−4−イル−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−ブロモフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−クロロフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−フルオロフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−クロロフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−シアノ−エチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−シアノ−エチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メチルフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メトキシカルボニルフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−メチルフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(2−クロロフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−シアノフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−シアノフェニル)−2−シアノ−2−メチル−プロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−シクロヘキシル−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メチルチオフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−シアノフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メトキシフェニル)−2−シアノエチルアミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−メチルチオフェニル)−2−シアノ−エチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−ビフェニル−3−イル−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、64523−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ジメチルアミノカルボニルフェニル)−2−シアノエチル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ジメチルアミノカルボニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−クロロフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル、3−(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−クロロフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メチルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メトキシカルボニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−メチルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−シアノフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(2−クロロフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メチルチオフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−メチルチオフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−フェニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−シクロヘキシル−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4′−シアノビフェン−4−イル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4′−シアノビフェン−3−イル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3′−シアノビフェン−3−イル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S
)−((1−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−メタンスルホニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−メタンスルフィニルフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−1,2,5−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−(1H−1,2,5−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(4−(3−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)、3−(1(S)−(4−クロロベンジル)−2(S)−((1−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(ジアステレオマーA)から選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、
(1)水素、
(2)未置換であるか1、2または3個のRe置換基で置換されたC1−4アルキル、
(3)ハロゲンおよび
(4)−ORd
から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)C1−4アルキルおよび
(3)アリール
から選択され;
この場合に、各アルキルおよびアリール部分は、未置換であるか1、2または3個のRe置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素および
(2)未置換であるか1、2または3個のRe置換基で置換されたC1−4アルキル
から選択され;
R4は、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル、
(3)C2−10アルケニル、
(4)C2−10アルキニル、
(5)C1−10アルキルオキシカルボニル−および
(6)C3−10シクロアルキル、
から選択され;
この場合に、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にRaから選択される1〜4個の置換基で置換されており、各シクロアルキル部分は未置換であるか独立にRbから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素および
(2)未置換であるか1、2または3個のRe置換基で置換されたC1−4アルキル
から選択され;
Ar1は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C2−10アルケニル、
(3)C2−10アルキニル、
(4)C3−10シクロアルキル、
(5)シクロヘテロアルキル、
(6)アリールおよび
(7)ヘテロアリール
から選択され;
この場合に各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にRaから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分は、未置換であるか独立にRbおよびオキソから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Ar2は、
(1)−ORd、
(2)−CO2Rd、
(3)C3−10シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリールおよび
(6)ヘテロアリール
から選択され;
この場合に各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル部分は、未置換であるか独立にRbおよびオキソから選択される1〜4個の置換基で置換されており;各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Ar3は、
(1)アリールおよび
(2)ヘテロアリール
から選択され;
この場合に、各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にRbから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Xは、
(1)結合、
(2)C1−4アルキル、
(3)酸素、
(4)硫黄および
(5)−NRc−
から選択され;
ただし、Xが酸素、硫黄または−NRc−である場合、R1は水素またはC1−4アルキルであり;Ar2は−ORd以外であり;
各Raは独立に、
(1)−ORd、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)ハロゲン、
(4)−SRd、
(5)−S(O)mRd、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Rd、
(9)−CO2Rd、
(10)−CN、
(11)−C(O)NRcRd、
(12)−NRcC(O)Rd、
(13)−NRcC(O)ORd、
(14)−NRcC(O)NRcRd、
(15)−CF3、
(16)−OCF3および
(17)シクロヘテロアルキル
から選択され;
各Rbは独立に、
(1)Ra、
(2)C1−10アルキル、
(3)アリール、
(4)アリールC1−4アルキル、
(5)ヘテロアリールおよび
(6)ヘテロアリールC1−4アルキル
から選択され;
RcおよびRdは独立に、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル、
(3)C2−10アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
から選択され;あるいは
RcおよびRdが、それらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびN−Rgから選択される0〜2個の別のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成しており;各RcおよびRdは、未置換であるかRhから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Reは、
(1)ヒドロキシ、
(2)メトキシ−、
(3)トリフルオロメトキシ−、
(4)メチルカルボニルオキシ−、
(5)ハロゲンおよび
(6)シアノ
から選択され;
各Rgは独立に、
(1)C1−10アルキルおよび
(2)−C(O)Ri
から選択され;
各Rhは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)C1−10アルキル、
(3)−O−C1−4アルキル、
(4)−S−C1−4アルキル、
(5)−CN、
(6)−NO2、
(7)−CF3および
(8)−OCF3
から選択され;
各Riは独立に、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル、
(3)C2−10アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1〜C10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
から選択され;
mは、1および2から選択される。] - 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
- 処置を必要とするヒト患者でのカンナビノイド−1受容体介在疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、肥満および過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項11に記載の使用。
- 前記カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、肥満、神経性多食症および強迫性摂食障害から選択される請求項12に記載の使用。
- 前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項13に記載の使用。
- 肥満の危険性がある人物での肥満予防のための医薬製造における請求項1に記載の化合物の使用。
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