KR20050088194A - 치환된 아미드 - Google Patents

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KR20050088194A
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리누스 에스 린
윌리엄 케이 해그만
사니이브 쿠마르
웬지 인
조지 도스
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역효능제이며, CB1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료, 예방 및 억제에 유용한 화학식 Ⅰ의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 정신병, 기억 결함, 인지 장애, 편두통, 신경염, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군 및 바이러스성 뇌염의 염증성 후유증을 포함한 신경-염증 장애, 대뇌 혈관 사고, 및 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료에서 중추적인 작용을 하는 약물로서 유용하다. 본 화합물은 물질 남용 장애의 치료, 비만 또는 식이 장애의 치료는 물론, 천식, 변비, 만성 장 가성-폐색, 및 간경화의 치료에도 유용하다.

Description

치환된 아미드{Substituted amides}
마리화나(Cannabis sativa L.)와 그의 유도체는 수백년간 의학적 및 쾌락적 목적에 사용되어 오고 있다. 마리화나와 해시시(hashish)의 주요 활성 성분은 △9-테트라히드로칸나비놀(△9-THC)인 것으로 밝혀졌다. 상세한 연구를 통해 △9-THC 및 칸나비노이드족의 기타 구성원들의 생물학적 작용은 CB1 및 CB2라고 불리는 2개의 G-단백질 결합된 수용체를 통해 일어난다는 사실이 드러났다. CB1 수용체는 주로 중추 및 말초 신경계에서 발견되며 몇몇 말초기관에서 소량으로 발견된다. CB2 수용체는 주로 림프 조직 및 세포에서 발견된다. 아라키돈산으로부터 유래된 칸나비노이드 수용체를 위한 3종의 내생적 리간드(아난다마이드, 2-아라키도노일 글리세롤 및 2-아라키도닐 글리세롤 에테르)가 동정되었다. 각각은 진정 작용, 저체온, 장 부동, 항통증, 무통, 강경증, 항-구토 및 식욕 자극을 포함한, △9-THC와 유사한 활성을 갖는 효능제이다.
생쥐에서 각각의 칸나비노이드 수용체에 대한 유전자를 파괴하였다. CB1-/-수용체 녹아웃(knockout) 생쥐는 정상이며 번식력이 있는 것으로 보였다. 이들은 △9-THC의 영향에 대해 내성을 가지며 모르핀의 강화 특성과 금단 증후군의 정도가 상당히 감소한 것으로 증명되었다. 이들은 또한 감소된 운동 활동과 둔마를 나타내었다. CB2-/-수용체 녹아웃 생쥐도 건강하며 번식력이 있었다. 이들은 투여된 △9-THC의 중추 신경계 매개되는 영향에 대해 내성을 갖지 않았다. 면역계 기능에서의 CB2 수용체에 대한 역할을 강화하는 면역 세포 활성화에 대한 약간의 영향이 있었다,
△9-THC에의 과다한 노출은 과식, 정신병, 저체온증, 기억력 감퇴 및 진정을 유발할 수 있다. 칸나비노이드 수용체에 대해 특이적인 합성 리간드가 개발되었으며 칸나비노이드 수용체: CP55,940(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 247, 1046- 1051); WIN55212-2(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 264, 1352-1363); SR141716A(FEBS Lett. 1994, 350, 240-244; Life Sci. 1995, 56, 1941-1947); 및 SR144528(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589)의 특성 분석을 도와주었다. 칸나비노이드 수용체 리간드에 대한 약리학적 및 치료학적 잠재성이 재검토되었다(Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301-313; Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.; Academic Press, NY 1999, 제34권, 199-208; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529-1538; Trends in Pharma. Sci. 2000, 21, 218-224). 현재 식이장애의 치료를 위한 임상 시험에서는 역효능제 또는 길항제로서 특성화된 적어도 1종의 CB1 조절제, N-(1-피페리디닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카복사미드(SR141716A)가 있다. 사람을 위한 약물로서 사용하기에 적합한 약동학적 및 약력학적 특성을 갖는 강력한 저분자량 CB1 조절제에 대한 요구가 여전히 존재한다.
시냅스전 칸나비노이드 CB1 수용체가 (기니아피그 폐에서) 노르아드레날린 방출의 억제를 매개한다는 사실을 발견함으로써 (CB1 역효능제와 같은) CB1 수용체 조절제를 사용한 천식의 치료가 입증되었다(Europ. J. of Pharmacology, 2001, 431(2), 237-244).
CB1 수용체 조절제가 카본 테트라클로라이드-유도된 간경화를 가진 쥐에서 발견되는 저혈압을 역전시키며 상승된 장간막 혈류와 문맥압을 낮출 것이라는 사실을 발견함으로써 CB1 수용체 조절제를 사용한 간경화의 치료가 입증되었다(Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832).
미국 특허 제5,624,941호 및 제6,028,084호, PCT 출원 W0 제98/31227호, W0 제98/41519호, W0 제98/43636호, W0 제98/43635호 및 WO 제02/076949호, 및 EPO 출원 제EP-658546호에는 칸나비노이드 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 치환된 피라졸이 개시되어 있다.
PCT 출원 W0 제98/37061호, WO 제00/10967호, 및 WO 제00/10968호에는 칸나비노이드 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 디아릴 에테르 설폰아미드가 개시되어 있다.
PCT 출원 W0 제97/29079호 및 W0 제99/02499호에는 칸나비노이드 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 알콕시-이소인돌론 및 알콕시-퀴놀론이 개시되어 있다.
미국 특허 US 제5,532,237호에는 칸나비노이드 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 N-벤조일-인돌 유도체가 개시되어 있다.
미국 특허 US 제4,973,587호, US 제5,013,837호, US 제5,081,122호 및 US 제5,112,820호, US 제5,292,736호에는 칸나비노이드 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 아미노알킬인돌 유도체가 개시되어 있다.
PCT 출원 WO 제01/58869호에는 호흡 및 비-호흡 백혈구 활성-관련 장애의 치료에 유용한 피라졸, 피롤 및 이미다졸 칸나비노이드 수용체 조절제가 개시되어 있다.
PCT 출원 WO 제01/64632호, 제01/64633호, 및 제01/64634호는 칸나비노이드 길항제로서의 아제티딘 유도체에 관한 것이다.
혈장 콜레스테롤 및 페니실린 분비에 영향을 미치는 말레아민산이 개시되어 있다(Schultz, E. M. 등, J. Med Chem. 1967, 10, 717 및 Pines, S. H. 등, J. Med. Chez. 1967, 10, 725).
본 발명의 화합물은 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 조절제이며, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료, 예방 및 억제에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 길항제 또는 역효능제이다. 본 발명은 칸나비노이드-1(CB1) 수용체를 조절하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다. 이와 같이 본 발명의 화합물은 정신병, 기억 결함, 인지 장애, 편두통, 신경염, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군 및 바이러스성 뇌염의 염증성 후유증을 포함한 신경-염증 장애, 대뇌 혈관 사고, 및 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료에서 중추적인 작용을 하는 약물로서 유용하다. 본 화합물은 특히 아편, 알코올, 마리화나 및 니코틴에 대한 물질 남용 장애의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 과도한 음식 섭취를 억제함으로써 식이 장애 및 그에 따른 비만, 그와 관련된 합병증의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 또한 변비 및 만성 장 가성-폐색의 치료는 물론 천식 및 간경화의 치료에도 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역효능제이며 칸나비노이드-1(CB1) 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료, 예방 및 억제에 유용한 화학식 Ⅰ의 신규의 치환된 아민 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 칸나비노이드-1(CB1) 수용체를 선택적으로 길항하는 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 이와 같이 본 발명의 화합물은 정신병, 기억 결함, 인지 장애, 편두통, 신경염, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군 및 바이러스성 뇌염의 염증성 후유증을 포함한 신경-염증 장애, 대뇌 혈관 사고, 및 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료에서 중추적인 작용을 하는 약물로서 유용하다. 본 화합물은 특히 아편, 알코올, 마리화나 및 니코틴에 대한 물질 남용 장애의 치료(금연 포함)에도 유용하다. 본 화합물은 과도한 음식 섭취와 관련한 비만 또는 식이 장애 및 그와 관련된 합병증의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 간경화의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 천식의 치료에도 유용하다.
본 발명은 또한 상기 질환의 치료 방법, 및 상기 질환의 치료에 유용한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 현재 이용가능한 기타 약제와의 배합을 통해 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 중 1종을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법도 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 대표된다.
화학식 Ⅰ
위 화학식 Ⅰ에서,
R1은
(1) 아릴,
(2) 아릴-C1 - 4알킬,
(3) 헤테로아릴,
(4) 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는
(1) C1 - 10알킬,
(2) C3 - 10사이클로알킬-C1 - 4알킬,
(3) 사이클로헤테로알킬,
(4) 사이클로헤테로알킬-C1 - 4알킬,
(5) 아릴,
(6) 아릴-C1 - 4알킬,
(7) 헤테로아릴, 및
(8) 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3는
(1) 수소, 및
(2) C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
R4는
(1) 수소, 및
(2) C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
R5는
(1) C1 - 10알킬,
(2) C2 - 10알케닐,
(3) C3 - 10사이클로알킬,
(4) C3 - 10사이클로알킬-C1 - 10알킬,
(5) 사이클로헤테로알킬-C1 - 10알킬,
(6) 아릴-C1 - 10알킬,
(7) 디아릴-C1 - 10알킬,
(8) 아릴-C2 - 10알케닐,
(9) 헤테로아릴-C1 - 10알킬,
(10) -ORd, 및
(11) -NRcRd로부터 선택되고, 여기서 만일 R5가 -CH=CH-COOH가 아니라면, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R6는
(1) C1 - 4알킬,
(2) C2 - 4알케닐,
(3) C2 - 4알키닐,
(4) -ORd,
(5) 할로겐,
(6) -CN,
(7) -NRcRd로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
각각의 Ra는
(1) -ORd,
(2) -NRcS(O)mRd,
(3) 할로겐,
(4) -S(O)mRd,
(5) -S(O)m NRcRd,
(6) -NRcRd,
(7) -C(O)Rd,
(8) -CO2Rd,
(9) -CN,
(10) -C(O)NRcRd,
(11) -NRcC(O)Rd,
(12) -NRcC(O)ORd,
(13) -NRcC(O)NRcRd,
(14) -CF3,
(15) -OCF3, 및
(16) 사이클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는
(1) Ra,
(2) C1 - 10알킬,
(3) 옥소,
(4) 아릴,
(5) 아릴-C1 - 4알킬,
(6) 헤테로아릴, 및
(7) 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd는
(1) 수소,
(2) C1 - 10알킬,
(3) C2 - 10알케닐,
(4) 사이클로알킬,
(5) 사이클로알킬-C1 - 10알킬,
(6) 사이클로헤테로알킬,
(7) 사이클로헤테로알킬-C1 - 10알킬,
(8) 아릴,
(9) 헤테로아릴,
(10) 아릴-C1 - 10알킬, 및
(11) 헤테로아릴-C1 - 10알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
Rc와 Rd가 그들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 산소, 황 및 N-Rg로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 각각의 Rc 및 Rd는 치환되지 않거나 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 Rg는
(1) C1 - 10알킬, 및
(2) -C(O)Rc로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rh는
(1) 할로겐,
(2) C1 - 10알킬,
(3) -O-C1 - 4알킬,
(4) -S(O)m-C1 - 4알킬,
(5) -CN,
(6) -CF3, 및
(7) -OCF3로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, R1이 치환되지 않은 페닐이고, R2가 치환되지 않은 벤질이며, R3가 치환되지 않은 메틸이고, R4가 수소이면, R5는 치환되지 않은 메틸 또는 치환되지 않은 페닐이 아니고;
R1이 치환되지 않은 벤질이고, R2가 치환되지 않은 페닐이며, R3가 치환되지 않은 메틸이고, R4가 수소이면, R5는 치환되지 않은 메틸 또는 치환되지 않은 페닐이 아니고;
R1이 치환되지 않은 페닐이고, R2가 4-메톡시벤질이며, R3가 메틸이고, R4가 수소이면, R5는 3,4,5-트리메톡시페닐이 아니고;
R1이 4-메톡시벤질이고, R2가 치환되지 않은 페닐이며, R3가 메틸이고, R4가 수소이면, R5는 3,4,5-트리메톡시페닐이 아니다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 치환되지 않은 페닐이고, R2가 치환되지 않은 벤질이며, R3가 치환되지 않은 메틸이고, R4가 수소이면, R5는 치환되지 않은 메틸이 아니고;
R1이 치환되지 않은 벤질이고, R2가 치환되지 않은 페닐이며, R3가 치환되지 않은 메틸이고, R4가 수소이면, R5는 치환되지 않은 메틸이 아니다.
본 발명의 한 양태에서, R1은 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기 양태의 한 종류에서, R1은 페닐, 페닐-C1 - 4알킬, 피리딜 및 피리딜-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 1 또는 2개의 Ra 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 페닐 또는 피리딜은 독립적으로 1 내지 3개의 Rb 치환체를 갖는다.
상기 종류의 하위 부류에서, R1은 페닐, 페닐-C1 - 4알킬, 피리딜 및 피리딜-C1 -4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 및 피리딜은 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 피리딜은 임의로 N-옥사이드로서 존재한다.
상기 종류의 다른 하위 부류에서, R1은 페닐, 페닐-C1 - 4알킬, 피리딜 및 피리딜-C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 및 피리딜은 할로겐, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 피리딜은 임의로 N-옥사이드로서 존재한다.
본 발명의 화합물의 특정한 한 하위 부류에서, R1은 페닐, 페닐-C1 - 4알킬, 피리딜 및 피리딜-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐은 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 피리딜은 임의로 N-옥사이드로서 존재한다.
또 다른 하위 부류에서, R1은 치환되지 않거나 할로겐 또는 시아노 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 양태에서, R2는 C1 - 10알킬, C3 - 10사이클로알킬-C1 - 4알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬-C1 - 4알킬, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 상기 양태의 한 종류에서, R2는 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 1개의 Ra 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기 종류의 하위 부류에서, R2에서 아릴은 페닐이고 헤테로아릴은 피리딜이다.
상기 종류의 다른 하위 부류에서, R2는 이소프로필, 이소부틸, n-프로필, n-부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 피리딜메틸로부터 선택되고, 여기서 각각의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 트리프루오로메틸, 시아노, 메톡시카보닐 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 Rb 치환체로 임의로 치환된다.
다른 하위 부류에서, R2는 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 치환된 벤질이다. 또 다른 하위 부류에서, R2는 4-클로로벤질이다.
본 발명의 다른 양태에서, R3는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 Ra로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기 양태의 한 종류에서, R3는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
상기 종류의 한 하위 부류에서, R3는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
상기 종류의 다른 하위 부류에서, R3는 메틸이다.
본 발명의 다른 양태에서, R4는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 Ra로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기 양태의 한 종류에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
상기 종류의 한 하위 부류에서, R4는 수소이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 10사이클로알킬-C1 - 10알킬, 사이클로헤테로알킬-C1 - 10알킬, 아릴-C1 - 10알킬, 디아릴-C1 - 10알킬, 아릴-C2 - 10알케닐, 헤테로아릴-C1 - 10알킬, -ORd, S(O)mRd 및 -NRcRd로부터 선택되고, 여기서 만일 R5가 -CH=CH-COOH가 아니라면 각각의 알킬 또는 알케닐은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기 양태의 한 종류에서, R5는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 사이클로헤테로알킬-C1 -8알킬, 아릴-C1 - 8알킬, 디아릴-C1 - 8알킬, 아릴-C2 - 8알케닐, 헤테로아릴-C1 - 8알킬, -ORd 및 -NRcRd로부터 선택되고, 여기서 만일 R5가 -CH=CH-COOH가 아니라면 각각의 알킬 또는 알케닐은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기 양태의 한 하위 부류에서, R5는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 사이클로헤테로알킬-C1-8알킬, 아릴-C1 - 8알킬, 디아릴-C1 - 4알킬, 아릴-C2 - 8알케닐, 헤테로아릴-C1 - 8알킬, -ORd 및 -NRcRd로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸리닐, 이속사졸릴, 인돌릴 및 티아졸릴로부터 선택된다.
상기 종류의 하위 부류에서, R5는 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 1-에틸-부틸, 펜틸, 벤질, α-히드록시-벤질, α-아미노-벤질, α-디메틸아미노-벤질, α-메톡시-벤질, α-히드록시-디페닐-메틸, 3-(아미노설포닐)-프로필, 5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-펜틸, 아닐리노, 아닐리노-메틸, t-부톡시, 페녹시, 벤질옥시, 1-나프틸-메틸, 페닐-에틸, 3-페닐-프로필, 3,3-디페닐-프로필, 2-페닐-에틸렌, 1-페닐-프로필, 메톡시메틸, 3-벤조일-프로필, 7-벤조일-헵틸, 2-t-부톡시-에틸, 페녹시-메틸, 1-(페녹시)-에틸, 2-(페녹시)-이소프로필, 2-(피리딜옥시)-이소프로필, 2-(피리미디닐옥시)이소프로필, 2-(피리다지닐옥시)-이소프로필, 사이클로프로필-메틸, 사이클로펜틸-메틸, 2-(사이클로헥실옥시)-이소프로필, (1-인다논)-3-메틸, (2-티아졸릴)-S-메틸, (2-벤조티아졸릴)-S-메틸, (2-벤족사졸릴)-S-메틸, 벤즈티아졸릴-메틸, 2-(벤조티아졸릴)-에틸, 이속사졸릴-메틸, 티아졸릴-메틸, 트리아졸릴-메틸, 2-(트리아졸릴)-에틸, 피라졸릴-메틸, 2-(피라졸릴)-에틸, 및 (3-(1-옥소-이소인돌릴))-메틸로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기 종류의 다른 하위 부류에서, R5는 -ORd 또는 -NRcRd로 치환된 C1 - 8알킬; ORd 또는 NRcRd로 치환된 C2 - 8알케닐; 및 페닐-C1 -8알킬(여기서, 페닐은 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환된다)로부터 선택된다.
또 다른 하위 부류에서, R5는
; ; ; ;;
; 및 로부터 선택되고, 여기서 페닐 그룹은 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 하위 부류에서, R5는 이다.
본 발명의 다른 양태에서, R6는 메틸, 히드록실, 할로겐, -CN 및 -NH2로부터 선택되고, 여기서 메틸은 1 내지 3개의 Ra 치환체로 임의로 치환된다.
상기 양태의 한 종류에서, R6는 메틸, 히드록실, 할로겐 및 -CN으로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, 각각의 Ra는 -ORd, -NHS(O)mRd, 할로겐, -S(O)mRd, -S(O)mNHRd, -NRcRd, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CN, -C(O)NHRd, -NHC(O)Rd, -NHC(O)ORd, -NHC(O)NHRd, -CF3, -OCF3, 및 사이클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 양태의 한 종류에서, 각각의 Ra는 -ORd, -NHS(O)2Rd, 할로겐, -SRd, -SO2Rd, -S(O)2NH2, -NHRd, -N(CH2CH3)Rd, -C(O)Rd, -CO2H, -CN, -C(O)NHRd, -NHC(O)Rd, -NHC(O)ORd, -NHC(O)NHRd, -CF3, -OCF3, 및 사이클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 종류의 한 하위 부류에서, 각각의 Ra는 -ORd, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, 각각의 Rb는 -ORd, -NHS(O)mRd, 할로겐, -S(O)mRd, -S(O)mNHRd, -NHRd, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CN, -C(O)NRcRd, -NHC(O)Rd, -NHC(O)ORd, -NHC(O)NRcRd, -CF3, -OCF3, 사이클로헤테로알킬, C1 - 10알킬, 옥소, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 양태의 한 종류에서, 각각의 Rb는 -ORd, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -S(O)2Rd, 사이클로헤테로알킬, C1 - 4알킬, 옥소, 페닐, 벤질 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
상기 종류의 한 하위 부류에서, 각각의 Rb는 메톡시, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -S(O)2Rd, C1 - 4알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된다.
상기 종류의 다른 하위 부류에서, 각각의 Rb는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 하위 부류에서, 각각의 Rb는 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, 각각의 Rc는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rd는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 6알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1 - 4알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬-C1 - 4알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1 - 4알킬, 및 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Rc와 Rd는 그들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 산소, 황 및 N-Rg로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 각각의 Rc 및 Rd는 치환되지 않거나 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 양태의 한 종류에서, 각각의 Rc는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rd는 수소, C1 - 5알킬, -CH2CH=CH2, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 피롤리디닐, 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 트리아졸릴, 벤질, 및 피리딜-메틸로부터 독립적으로 선택되거나; Rc와 Rd는 그들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 피페리디닐 환을 형성하고, 각각의 Rc 및 Rd는 치환되지 않거나 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
한 하위 부류에서, Rc는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다른 하위 부류에서, Rd는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rh 치환체로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 하위 부류에서, Rd는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rh 치환체로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로부터 선택된다.
또 다른 하위 부류에서, Rd는 페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 3-플루오로-5-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-트리플루오로메틸-2-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 5-메틸설포닐-2-피리딜, 2-피리미디닐, 5-클로로-2-피리미디닐, 4-트리플루오로메틸-2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐 및 3-피리다지닐로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, 각각의 Rg는 C1 - 4알킬, 및 -C(O)C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 양태의 한 종류에서, 각각의 Rg는 메틸 또는 메틸카보닐이다.
상기 종류의 한 하위 부류에서, 각각의 Rg는 메틸이다.
본 발명의 한 양태에서, 각각의 Rh는 할로겐, C1 - 4알킬, -O-C1 - 4알킬, -S(O)m-C1-4알킬, -CN, -CF3, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다.
상기 양태의 한 종류에서, 각각의 Rh는 할로겐, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설포닐, -CN, -CF3, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다.
한 하위 부류에서, 각각의 Rh는 할로겐, 메틸, 메톡시, 메틸설포닐, -CN, -CF3, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, m은 0 및 2로부터 선택된다.
상기 양태의 한 종류에서, m은 2이다.
본 발명의 방법, 용도 및 조성물에 사용될 수 있는 특정한 신규 화합물은 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-1,2-디메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-시아노-2-페닐-1-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1,2-디메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-(5- 트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-l(R)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, 1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-3-[2-(페닐)에틸)우레아, 1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-l(S)-메틸]프로필}-3-[2-(4-클로로페닐)에틸)우레아, 1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-3-메틸-3-[2-(페닐)에틸)우레아, 1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-3-[1-(4-클로로페닐)에틸)우레아, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-페닐부탄아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-1-에틸-사이클로부탄카복스아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-1-페닐-사이클로부탄카복스아미드, N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-페닐-부탄아미드, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
"알킬"은 물론 알콕시, 알카노일과 같이 "알크"의 접두사를 갖는 기타의 그룹은 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 에틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등이 포함된다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등이 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등이 포함된다.
"사이클로알킬"은 각각 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 또는 브릿지된 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 이것은 또한 결합점이 비방향족 부분 위에 있는 아릴 그룹에 융합된 모노사이클릭 환도 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등이 포함된다.
"아릴"은 탄소 원자만을 함유한 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 이것은 결합점이 방향족 부분 위에 있는 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 사이클로헤테로알킬 그룹에 융합된 아릴 그룹도 포함한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조피라닐, 1,4-벤조디옥사닐 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이미다조티아졸릴 등이 포함된다. 헤테로아릴 환은 1개 이상의 탄소 또는 질소 원자 위에서 치환될 수 있다.
"사이클로헤테로알킬"은 결합점이 탄소 또는 질소일 수 있는, N, S 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 또는 브릿지된 포화 환을 의미한다. 이것은 결합점이 비-방향족 부분 위에 있는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클도 포함한다. "사이클로헤테로알킬"의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 벤족사졸리닐, 2-H-프탈라지닐, 이소인돌리닐, 벤족사제피닐, 5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸릴, 테트라히드로히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌릴 등이 포함된다. 이것은 또한 질소를 통해 결합된 2- 또는 4-피리돈 또는 N-치환된-(1H,3H)-피리미딘-2,4-디온(N-치환된 우라실)과 같은 부분적으로 불포화된 비방향족의 모노사이클릭 환도 포함한다. 이것은 또한 5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥틸 및 3-아자비사이클로[3.2.2]노닐 및 아자비사이클로[2.2.1]헵타닐과 같은 브릿지된 환도 포함한다. 사이클로헤테로알킬 환은 환 탄소 및/또는 환 질소 위에서 치환될 수 있다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
모든 구성 요소 또는 화학식 Ⅰ에서 임의의 그룹들(예: R1, Rd 등)은 하나 이상이 존재하는 경우 각각의 정의는 서로 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 그룹들의 조합은 이러한 조합이 적합한 화합물을 만들어내는 경우에만 허용될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에, 명시된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기재된 후 결합점 쪽의 인접한 관능기가 기재된다. 예로서, C1 - 5알킬카보닐아미노C1-6알킬 치환체는 다음과 같다:
본 발명의 화합물의 선택에 있어서, 당업자는 여러 치환체, 즉 R1, R2 등은 화학적 구조 연결성 및 안정성의 주지된 원칙에 따라 선택되어야 함을 인식할 것이다.
"치환된"이란 지정된 치환체에 의한 복수의 치환도 포함하는 것으로 간주한다. 복수 개의 치환체가 개시 또는 청구된 경우에, 치환된 화합물은 하나 이상의 개시 또는 청구된 치환체에 의해 단일 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다 함은 (2개 이상의) 치환체가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 라세메이트 및 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개별적 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 이러한 모든 이성체 형태를 포괄하는 것으로 이해한다.
본 명세서에 설명된 화합물 중 일부는 올레핀 이중 결합을 함유하고, 달리 특정화하지 않는 한 E 및 Z 기하학적 이성체를 모두 포함하는 것으로 이해한다.
토오토머란 화합물의 한 원자로부터 화합물의 다른 원자로 양성자가 빠르게 이동하는 화합물로서 정의한다. 본 명세서에 설명된 화합물 중 일부는 상이한 수소 결합점을 갖는 토오토머로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-에놀 토오토머로 알려진 케톤 및 그의 에놀 형태일 수 있다. 개별적 토오토머는 물론 그의 혼합물도 화학식 Ⅰ의 화합물에 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 예를 들면 적합한 용매(예: MeOH 또는 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물)로부터 분별 결정에 의해 에난티오머의 디아스테레오 이성체 쌍으로 분리될 수 있다. 이렇게 얻은 에난티오머의 쌍을 통상의 수단, 예를 들면 분리제로서 광학 활성 아민을 사용하거나 키랄 HPLC 칼럼 상에서 개별적 스테레오 이성체로 분리할 수 있다.
달리, 화학식 Ⅰ의 화합물의 에난티오머는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용한 입체특이적 합성법에 의해 얻을 수 있다.
일반적으로는 본 발명의 화합물을 에난티오머 순수 조성물 형태로 투여함이 바람직하다. 라세믹 혼합물은 임의의 여러 가지 통상의 방법에 의해 그들의 개별적 에난티오머로 분리될 수 있다. 상기 방법에는 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제를 사용한 유도체화 후 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리, 및 디아스테레오머 염의 분별 결정법이 포함된다.
추가로, 본 발명의 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형태로 존재할 수 있으며 이것도 본 발명에 포함되는 것으로 본다. 그 외에 본 발명의 화합물 중 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물도 본 발명의 범주에 속한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 약제학적으로 허용되는 비독성의 염기 또는 산(무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산 포함)으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 염 등을 포함한다. 이들 중 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 비독성의 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환된 아민, 사이클릭 아민을 포함한 치환된 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시키기 위한 투여 형태로 사용될 수 있거나 지연 방출 또는 프로드럭 조성물에 사용될 수 있는 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 비카보네이트, 말리에이트, 비설페이트, 만델레이트, 비타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 무케이트, 카보네이트, 나프실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄염, 디히드로클로라이드, 올레이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 설페이트, 헥실레소르시네이트, 서바세테이트, 히드라바민, 석시네이트, 히드로브로마이드, 탄네이트, 히드로클로라이드, 타르트레이트, 히드록시나프토에이트, 테오클레이트, 요오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트, 발레레이트 등과 같은 모든 허용가능한 염도 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용된 화학식 Ⅰ의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염도 포함하는 의미임을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 조절제이다. 특히, 화학식 Ⅰ의 화합물은 CB1 수용체의 길항제 또는 역효능제이다.
"효능제"는 수용체에 결합하여 수용체 내에 형태 변화를 가짐으로써, 그 수용체를 위한 생리학적으로 적합한 효능제 리간드(들)에 의해 유도되는 것과 유사한 수축, 이완, 분비, 효소 활성의 변화 등과 같은 반응을 일으키는 화합물(호르몬, 신경전달물질 또는 합성 화합물)이다. "길항제"는 효능제의 효과를 약화시키는 화합물이다. "역효능제"는 수용체에 작용하나 특정 수용체의 효능제에 의해 생기는 반대의 효과를 일으키는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 조절제이며 그 자체로 정신병, 기억 결함, 인지 장애, 편두통, 신경염, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군 및 바이러스성 뇌염의 염증성 후유증을 포함한 신경-염증 장애, 대뇌 혈관 사고, 및 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료에서 중추적인 작용을 하는 약물로서 유용하다. 본 화합물은 특히 아편, 알코올, 마리화나 및 니코틴에 대한 물질 남용 장애의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 과도한 음식 섭취와 관련된 비만 또는 식이 장애 및 그와 관련된 합병증의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 또한 변비 및 만성 장 가성-폐색의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 또한 간경화의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 천식의 치료에도 유용하다.
화합물의을 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"이라 함은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 개체에 제공함을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 치료 방법을 수행하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여는 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에 투여함으로써 달성한다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여의 필요성은 잘 알려진 위험 인자의 사용을 통해 결정한다. 개별적 화합물의 유효량은 최종 분석에서 주치의에 의해 결정되나, 치료하고자 하는 정확한 질환, 질환의 정도, 환자가 앓고 있는 다른 질환 또는 상태, 기타 약물의 선택된 투여 경로 및 환자가 동시에 필요로 할 수 있는 치료와 같은 인자, 및 의사의 판단하의 기타 인자들에 따라 달라진다.
이들 질환 또는 장애에서의 본 발명의 화합물의 유용성은 문헌에 보고된 동물 질병 모델에서 증명될 수 있다. 다음은 이러한 동물 질병 모델의 예이다: a) 쥐의 음식 섭취의 억제 및 그에 따른 체중 감소(Life Sciences 1998, 63, 113-117); b) 명주 원숭이의 단 음식 섭취의 감소(Behavioural Pharm. 1998, 9, 179- 181); c) 생쥐의 수크로오스 및 에탄올 섭취의 감소(Psychopharm. 1997, 132, 104-106); d) 쥐의 증가된 운동 활성 및 위치 조절력(Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30); e) 생쥐의 자발적 운동 활성(J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); f) 생쥐의 아편 자가-투여의 감소(Sci. 1999, 283, 401-404); g) 천식의 여러 상에 대한 모델로서 양 및 기니아피그의 기도 과민 반응성(참조: W. M. Abraham 등, "α4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep." J. Clin. Invest. 93,776 (1993) 및 A. A. Y. Milne 및 P. P. Piper, "Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the gunea-pig." Eur. J. Pharmacol., 282, 243(1995)); h) 사염화탄소에 의해 유도된 진행성 간경화에서 혈관 확장 상태의 매개(Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832); i) 사이노몰구스 원숭이에서 아미트리프틸린-유도된 변비는 하제의 평가에 유리하다(Biol. Pharm. Bulletin(Japan), 2000, 23(5), 657-9); j) 소아 만성 장 가성-폐색의 신경 병리학 및 소아 만성 장 가성-폐색의 신경 병리학과 관한 동물 모델(Journal of Pathology(England), 2001, 194 (3), 277-88).
화학식 Ⅰ의 화합물의 예방적 또는 치료학적 투여량은 물론 치료하고자 하는 질환의 성질 및 정도 및 화학식 Ⅰ의 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서도 달라질 것이다. 일반적으로, 1일 투여량은 단일 또는 분할된 투여 형태로서 포유동물의 체중 1㎏ 당 약 0.001㎎ 내지 약 100㎎, 바람직하게는 1㎏ 당 0.01㎎ 내지 약 50㎎, 가장 바람직하게는 1㎏ 당 0.1㎎ 내지 10㎎이다. 그러나 일부의 경우 이들 범위를 벗어나는 투여량을 사용할 필요가 있을 수 있다.
조성물을 정맥내 투여에 사용하기 위한 적합한 투여량 범위는 1일 체중 1㎏ 당 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.001㎎ 내지 약 25㎎(바람직하게는 0.01㎎ 내지 약 1㎎)이며, 예방 용도를 위해서는 1일 체중 1㎏ 당 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎(바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 더욱 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 10㎎)이다.
경구 조성물을 사용하는 경우 적합한 투여량 범위는 예를 들면 1일 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.01㎎ 내지 약 1,000㎎, 바람직하게는 1일 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎이다. 경구 투여를 위한 조성물은 치료받는 환자의 증상에 맞게 조정된 투여를 위해 0.01 내지 1,000㎎, 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1,000㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공됨이 바람직하다.
눈 질환의 치료를 위해서는 허용 가능한 안약 제형물 내에 화학식 Ⅰ의 화합물의 용액 또는 현탁액을 0.001 내지 1중량% 함유하는 안구 투여용 안약 제제를 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제 조성물을 제공한다. 약제 조성물에서 "조성물"이란 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (약제학적으로 허용되는 부형제)를 포함하는 생성물은 물론, 2종 이상의 임의의 성분들의 직접 또는 간접적 조합, 복합 또는 응집, 또는 1종 이상의 성분의 분해, 또는 1종 이상의 성분들의 다른 형태의 반응 또는 상호작용으로부터 생성된 생성물을 포괄하는 것으로 이해한다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물, 추가의 활성 성분(들) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 만든 임의의 조성물을 포괄한다.
포유동물, 특히 사람에게 본 발명의 화합물 유효량을 제공하기 위해서 임의의 적합한 투여 경로를 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등을 사용할 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하며, 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타의 치료 성분들을 함유할 수도 있다. "약제학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 조성물의 다른 성분들과 상용 가능해야 하고 그의 수용자에 유해하지 않아야 함을 의미한다. 특히, "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비독성의 염기 또는 산(무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산 포함)으로부터 제조된 염을 의미한다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구(안약), 폐(에어로졸 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료하고자 하는 질환의 성질 및 정도 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다. 이들은 편리하게 단위 투여 형태로 존재하고 제약 기술에 주지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여 본 발명의 화합물은 압축 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제제 형태로 편리하게 전달된다. 화합물은 제형화될 수 있는 분말로서 전달될 수도 있으며 분말 조성물은 주입 분말 흡입 장치의 도움으로 흡입될 수 있다. 흡입을 위한 바람직한 전달 시스템은 플루오로카본 또는 히드로카본과 같은 적합한 추진제 중의 화학식 Ⅰ의 화합물의 현탁액 또는 용액으로 제형화될 수 있는 계량된 투여량 흡입(MDI) 에어로졸, 및 추가의 부형제를 갖거나 갖지 않는 화학식 Ⅰ의 화합물의 무수 분말로서 제형화될 수 있는 DPI(dry powder inhalation) 에어로졸이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 적합한 국소 제형은 경피 장치, 에어로졸, 크림, 용액, 연고, 겔, 로션, 분진 분말 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 국소용 약제 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 활성 화합물을 약 0.005중량% 내지 5중량% 함유한다. 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 유용한 경피용 피부 패치는 당업자에 주지된 것들을 포함한다. 경피 전달 시스템 형태의 투여를 위해서는 투여 섭생 전반에 걸쳐서 투여가 간헐적이 아니라 당연히 연속적으로 이루어질 것이다.
실제 사용에서 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상의 약물 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합물 중에 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들면 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 바람직한 제제 형태에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 예로서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 예를 들면 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 착색제 등과 같은 유용한 임의의 약제학적 매질을 사용할 수 있고; 예로서 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고상 제제의 경우에는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용할 수 있다(경구용 고상 제제가 액상 제제보다 바람직하다). 정제 및 캡슐은 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 형태이며 이 경우 고상의 약제학적 담체가 분명하게 사용된다. 필요에 따라 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅할 수 있다.
상기 설명된 통상의 투여 형태 이외에, 화학식 Ⅰ의 화합물은 조절된 방출 수단 및/또는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제3,630,200호 및 제4,008,719호에 설명된 것들과 같은 전달 장치에 의해 투여될 수도 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐(시효성 및 서방성 제제 포함), 환제, 카세, 분말, 과립 또는 정제와 같은 분리된 단위로서, 또는 엘릭시르, 팅쳐(tincture), 용액, 현택액, 시럽 및 유화액을 포함한 수성 액체, 비수성 액체, 유중수 유화액 또는 수중유 액체 유화액 중의 용액 또는 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 조제 방법으로 제조될 수 있으나 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체 또는 이들 둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 후 필요에 따라 생성물을 목적하는 제제로 성형하여 제조한다. 예를 들면, 정제는 하나 이상의 보조 성분과 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 혼합하여 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압착시켜서 제조한다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 바람직하게, 각각의 정제는 치료받는 환자의 증상에 맞게 조정된 투여를 위해 0.01 내지 1,000㎎, 특히 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 및 1,000㎎의 활성 성분을 함유하고 각각의 카쉐 또는 캡슐은 치료받는 환자의 증상에 맞게 조정된 투여를 위해, 0.01 내지 1,000㎎, 특히 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 및 1,000㎎의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물의 추가의 적합한 투여 수단은 폐색과 함께 또는 폐색 없이 주사, 정맥내 일시투여 또는 주입, 복강내, 피하, 근육내 및 국소 투여가 포함된다.
본 발명의 일례는 상기 설명된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제 조성물이다. 또한 본 발명의 일례는 상술한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조한 약제학적 조성물이다. 본 발명의 일례는 상술한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
투약량은 1일 단일 투여 형태로 투여되거나 1일 총 투여량을 매일 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 투여를 위해 선택된 개별 화합물들의 특성에 근거하여 투여량을 예를 들면 주 1회, 주 2회, 월 1회 등으로 더 간격을 두어 투여할 수 있다. 물론 더 간격을 두는 경우 단위 투여량은 그에 상응하여 양이 더 많을 것이다.
비강내 경로, 경피 경로, 직장 또는 질 좌약 또는 연속적 정맥내 용액을 통해 투여하는 경우, 투약량은 투약 계획 전반에 걸쳐서 간헐적이 아니라 연속적으로 투여될 것이다.
다음은 화학식 Ⅰ의 화합물을 위한 대표적인 약제학적 투여 형태의 예이다:
주사형 현탁액(I.M) ㎎/㎖
화학식 Ⅰ의 화합물 10
메틸셀룰로오스 5.0
Tween 80 0.5
벤질 알코올 9.0
벤즈알코늄 클로라이드 1.0
주사용 물 총 부피가 1㎖가 되도록 함
정제 ㎎/정제
화학식 Ⅰ의 화합물 25
미세결정성 셀룰로오스 415
포비돈 14.0
겔라틴화전 전분 43.5
마그네슘 스테아레이트 2.5
500
캡슐 ㎎/캡슐
화학식 Ⅰ의 화합물 25
락토오스 분말 573.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
600
에어로졸 / 캐니스터
화학식 Ⅰ의 화합물 24㎎
레시틴, NF 액체 농축물 1.2㎎
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025g
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물이 유용하게 사용되는 질병 또는 질환의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과 함께 병용될 수 있다. 이러한 기타의 약물은 그에 통상 사용되는 경로와 양으로 화학식 Ⅰ의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용하는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물 이외에 이러한 기타의 약물을 함유한 약제 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분들을 함유하는 조성물도 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물과 배합될 수 있는 기타의 활성 성분의 예로는 별도로 투여되거나 동일한 약제 조성물 중에 투여될 수 있는 항정신병제, 인지력 향상제, 항편두통제, 항천식제, 항염증제, 불안 완화제, 항파킨슨병제, 항간질제, 식욕 감퇴제 및 세로토닌 재흡수 억제제가 포함되며 이들에 제한되지 않는다.
본 발명은 CB1 수용체 조절제 매개된 질병의 치료를 필요로 하거나 이러한 질병이 진행될 위험이 있는 환자에게 CB1 수용체 조절제 소정량과 1종 이상의 활성 성분 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는, CB1 수용체 조절제 매개된 질병의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 약제학적으로 허용되는 적어도 1종의 담체 또는 부형제와 함께 CB1 수용체 조절제 및 1종 이상의 활성 성분을 함유하는 약제 조성물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 CB1 수용체 조절제 매개된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 CB1 수용체 조절제 및 1종 이상의 활성 성분의 용도가 제공된다. 따라서 본 발명의 다른 측면에서, CB1 수용체 조절제 매개된 질환의 치료 또는 예방에서 별도로 사용되거나 동시적 또는 순차적으로 사용되는 CB1 수용체 조절제 및 1종 이상의 활성 성분을 함유하는 배합 제제가 제공된다. 이러한 배합 제제는 예를 들면 트윈 팩(twin pack) 형태를 가질 수 있다.
비만, 폭식증 및 강박적 식이 장애를 포함한 식이 장애의 치료 또는 예방을 위하여 본 발명의 화합물은 기타의 식욕 감퇴제와 병용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 식이 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 소정량과 식욕 감퇴제 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 투여하는 단계를 포함하는 식이 장애의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 적합한 식욕 감퇴제로는 제한 없이 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르테르민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 디페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루오렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로파놀아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
특히 적합한 종류의 식욕 감퇴제는 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 할로겐화 암페타민 유도체이다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 특히 바람직한 할로겐화 암페타민 유도체는 렌플루라민 및 덱스펜플루라민, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
비만의 치료 또는 예방을 위하여 본 발명의 화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 병용될 수도 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 소정량과 SSRI 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 비만의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
본 발명은 비만의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 소정량과, 미국 특허 제5,536,716호에 개시된 것과 같은 성장 호르몬 분비 촉진제; 멜라토탄 Ⅱ 또는 국제 공개 WO 제99/64002호, WO 제00/74679호, WO 제01/70708호, WO 제01/70337호, WO 제01/91752호 및 WO 제02/15909호에 개시된 것들과 같은 멜라노코틴 효능제; 특허 공개 W0 제94/18161호, W0 제95/29159호, W0 제97/46556호, W0 제98/04526호 및 W0 제98/32753호에 상세하게 설명된 것들과 같은 β-3; 5HT-2 효능제; 오렉신 길항제; 멜라닌 농축 호르몬 길항제; 갈라닌 길항제; CCK 효능제; GLP-1 효능제; 코르티코트로핀-방출 호르몬 효능제; NPY-5 길항제; Y1 길항제, 히스타민 수용체-3(H3) 조절제, 멜라닌 농축 호르몬-1 수용체(MCH1R) 길항제, 멜라닌 농축 호르몬-2 수용체(MCH2R) 효능제 및 길항제 및/또는 포스포디에스테라제-3B(PDE3B) 억제제 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 비만 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
비만의 치료 또는 예방을 위하여 본 발명의 화합물은 아편 길항제와 병용될 수도 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 소정량과 아편 길항제 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 비만의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 적합한 아편 길항제로는 날록손, 날트렉손 및 날메펜, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
비만의 치료 또는 예방을 위하여 본 발명의 화합물은 효소 11θ-HSD1의 억제제와 병용될 수도 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 글루코코르티코이드 농축은 조직-특이적 11β-히드록시스테로이드 데하이드로게나제 효소에 의해 조절된다. 11β-히드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소(11θ-HSD1)는 조인자로서 NAD+보다는 오히려 NADP+를 사용하는 낮은 친화성의 효소이다(Agarwal 등, 1989). 시험관내 연구는 11θ-HSD1가 리덕타제 및 데하이드로게나제 모두로서 작용할 수 있음을 보여준다. 그러나, 11θ-HSD1는 생체내에서 일반적으로 코르티손과 같은 11-케토글루코코르티코이드를 코르티솔과 같은 11θ-히드록시글루코코르티코이드로 전환시키는 리덕타제로서 작용한다.
과량의 코르티졸은 아마도 증가된 간의 글루코스 신합성으로 인해 비만과 관련이 있다. 따라서, 11θ-HSD1 억제제 유효량을 본 발명의 CB1 길항제와 함께 투여하는 것은 비만의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하기에 유용한 11θ-HSD1의 특정한 억제제로는 3-(1-아다만틸)-4-에틸-5-(에틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸, 3-(l-아다만틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 및 3-아다만타닐-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-데카히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a][11]아눌렌이 포함된다.
"비만"은 체지방이 과다한 상태이다. 비만의 조작적 정의는 체중을 신장의 제곱으로 나눈 값(㎏/㎡)으로 산출되는 신체 질량 지수(BMI)를 근거로 한다. "비만"이란 건강한 사람이 30㎏/㎡ 이상의 신체 질량 지수(BMI)를 갖거나 적어도 하나의 동반-병적 상태를 갖는 사람이 27㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖는 상태를 의미한다. "비만인"은 30㎏/㎡ 이상의 신체 질량 지수(BMI)를 갖는 건강한 사람, 또는 27㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖고 적어도 하나의 동반-병적 상태를 갖는 사람이다. "비만의 위험이 있는 사람"은 25㎏/㎡ 내지 30㎏/㎡ 미만의 신체 질량 지수(BMI)를 갖는 건강한 사람, 또는 25㎏/㎡ 내지 27㎏/㎡ 미만의 BMI를 갖고 적어도 하나의 동반-병적 상태를 갖는 사람이다.
아시아에서는 더 낮은 신체 질량 지수(BMI)에서 증가된 비만 관련 위험이 발생한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서 "비만"은 체중 감량이 필요하거나 체중 감량에 의해 개선될 적어도 하나의 비만-유도성 또는 비만-관련성 동반-병적 상태를 가진 사람이 25㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖는 상태를 의미한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서 "비만인"은 체중 감량이 필요하거나 체중 감량에 의해 개선될 적어도 하나의 비만-유도성 또는 비만-관련성 동반-병적 상태를 갖고 25㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖는 사람을 말한다. 아시아 국가에서 "비만의 위험이 있는 사람"은 23㎏/㎡ 내지 25㎏/㎡ 미만의 BMI를 갖는 사람이다.
본 명세서에서 "비만"이란 비만의 상기 모든 정의를 포괄하는 의미이다.
비만-유도성 또는 비만-관련성 동반-병적 상태는 제한 없이 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨-제2형, 글루코오스 내성 결함, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성 증후군, 이상지질혈증, 고혈압, 과뇨산혈증, 통풍, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 피크위크 증후군(Pickwickian syndrome), 지방간; 뇌경색, 뇌혈전증, 일시적 허혈성 발작, 정골 장애, 변형성 관절염, 요통, 월경 이상 및 불임을 포함한다. 특히, 동반-병적 상태는 고혈압, 고지혈증, 이상지질혈증, 혈당 조절 장애, 심혈관 질환, 수면 무호흡증, 당뇨 및 기타의 비만-관련 상태를 포함한다.
(비만 및 비만-관련 장애의) "치료"란 비만인의 체중을 감량 또는 유지하기 위하여 본 발명의 화합물을 투여함을 의미한다. 한 치료 방법은 비만인의 체중을 본 발명의 화합물을 투여하기 직전의 체중에 비해 감소시킬 수 있다. 다른 치료 방법은 다이어트, 운동 또는 약물 요법을 통해 감량한 체중이 다시 늘지 않도록 할 수 있다. 또 다른 치료 방법은 비만-관련 질병의 발병률 및/또는 정도를 감소시킬 수 있다. 치료를 통해 환자의 전체적 음식물 섭취의 감소 또는 탄수화물이나 지방과 같은 다이어트의 특정 성분의 섭취 감소를 포함한 음식물 또는 열량 섭취의 감소; 및/또는 영양소 흡수의 억제; 및/또는 대사율 감소의 억제; 및 환자의 체중 감량을 적합하게 얻을 수 있다. 또한 치료를 통해 대사율 감소의 억제가 아닌, 또는 그 이외의 대사율의 증가와 같은 대사율의 변화; 및/또는 보통 체중 감량을 일으키는 대사 조절 장애의 최소화를 얻을 수도 있다.
(비만 및 비만-관련 장애의) "예방"이란 비만의 위험이 있는 사람의 체중을 감량 또는 유지하기 위하여 본 발명의 화합물을 투여함을 의미한다. 한 예방 방법은 비만의 위험이 있는 사람의 체중을 본 발명의 화합물을 투여하기 직전의 체중에 비해 감소시킬 수 있다. 다른 예방 방법은 다이어트, 운동 또는 약물 요법을 통해 감량한 체중이 다시 늘지 않도록 할 수 있다. 또 다른 예방 방법은 비만의 위험이 있는 사람이 비만이 되기 전에 치료제를 투여한 경우 비만이 유발되는 것을 막을 수 있다. 또 다른 예방 방법은 비만의 위험이 있는 사람이 비만이 되기 전에 치료제를 투여한 경우 비만-관련 질병의 발병률 및/또는 정도를 감소시킬 수 있다. 또한, 이미 비만인 환자에게 치료를 개시한 경우 이러한 치료는 제한 없이 동맥 경화증, 제Ⅱ형 당뇨, 다낭포성 난소증, 심장혈관 질환, 골관절염, 피부 질환, 고혈압, 인슐린 내성, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증 및 담석증과 같은 비만-관련 장애의 발명, 진행 또는 정도를 막을 수 있다.
비만-관련 장애는 비만과 관련되거나 그로부터 유발하는 장애이다. 비만-관련 장애의 예로는 과식 및 폭식증, 고혈압, 당뇨, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증, 담석증, 담석, 심장 질환, 심박 이상 및 부정맥, 심근 경색, 울혈성 심부전증, 관상 심장 질환, 급사, 발작, 다낭포성 난소증, 두개 인두종, 프래더-윌리(Prader-Willi) 증후군, 프뢸리히(Frohlich) 증후군, GH-결핍증, 저신장증의 정상적 변형, 터너(Turner) 증후군, 및 감소된 대사 활성 또는 휴식 에너지 대사량의 감소를 총 지방 제외 부분의 백분율로서 나타내는 기타의 병인적 상태, 예를 들면 소아 급성 림프구성 백혈병이 포함된다. 비만-관련 장애의 추가의 예는 X 증후군으로도 알려진 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 불임, 남성 성선 기능 부전 및 여성 조모증과 같은 성기능 및 생식 기능 장애, 비만-관련 위-식도 역류와 같은 위장 운동 장애, 비만-저호흡 증후군(피크위크 증후군)과 같은 호흡 장애, 심장혈관 장애, 맥관의 전신적 염증과 같은 염증, 동맥 경화증, 과콜레스테롤혈증, 과뇨산뇨증, 요통, 담낭 질환, 통풍 및 신장암을 포함한다. 본 발명의 화합물은 좌심실 비대증에 걸릴 위험을 감소시키는 것과 같이 비만의 2차 질병의 위험을 감소시키는 데에도 유용하다.
본 명세서에서 "당뇨"는 인슐린-의존성 당뇨(IDDM, 제Ⅰ형 당뇨로도 알려짐) 및 비-인슐린-의존성 당뇨(NIDDM, 제Ⅱ형 당뇨로도 알려짐)를 포함한다. 제Ⅰ형 당뇨 또는 인슐린-의존성 당뇨는 글루코오스 사용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적 결핍의 결과이다. 제Ⅱ형 당뇨, 또는 인슐린-비의존성 당뇨(즉, 비-인슐린-의존성 당뇨)는 정상적 또는 상승한 인슐린에서 종종 일어나며 조직이 인슐린에 대해 적절하게 반응하지 못한 결과로 보인다. 제Ⅱ형 당뇨 환자의 대부분이 비만이기도 하다. 본 발명의 화합물은 제Ⅰ형 및 제Ⅱ형 당뇨 모두의 치료에 유용하다. 본 화합물은 제Ⅱ형 당뇨의 치료에 특히 효과적이다. 본 발명의 화합물은 임신성 당뇨의 치료 및/또는 예방에도 유용하다.
편두통의 치료 또는 예방을 위하여 본 발명의 화합물은 에르고타민 또는 5HT1 효능제, 특히 수마트립탄, 나라트립탄, 졸마트립탄 또는 리자트립탄과 같은 기타의 항편두통제와 함께 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
우울증 또는 불안증의 치료 또는 예방을 위하여 본 발명의 화합물은 기타의 항우울제 또는 항불안제와 함께 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
적합한 항우울제의 종류에는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다아제의 가역 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레노 수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 부정형 항우울제가 포함된다.
적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제에는 3급 아민 트리사이클릭 및 2급 아민 트리사이클릭이 포함된다. 3급 아민 트리사이클릭의 적합한 예로는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다. 2급 아민 트리사이클릭의 적합한 예는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
적합한 모노아민 옥시다제 억제제로는 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민 및 셀레길릴, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
적합한 모노아민 옥시다제의 가역 억제제로는 모클로베마이드 및 약제학적으로 허용되는 그의 염이 포함된다.
본 발명에 사용되는 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로는 벤라팍신 및 약제학적으로 허용되는 그의 염이 포함된다.
적합한 CRF 길항제로는 국제 특허 WO 제94/13643호, WO 제94/13644호, WO 제94/13661호, WO 제94/13676호 및 WO 제94/13677호에 개시된 화합물들이 포함된다.
적합한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 특성상 펩티드 또는 비-펩티드일 수 있으나, 비-펩티드 뉴로키닌-1 수용체 길항제를 사용함이 바람직하다. 바람직한 양태에서 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 CNS-침투성 뉴로키닌-1 수용체 길항제이다. 이 외에, 경구용 활성 뉴로키닌-1 수용체 길항제를 편리하게 사용함이 바람직하다. 용이한 투여를 위해서 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 장기간 작용하는 뉴로키닌-1 수용체 길항제임이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 특히 바람직한 종류의 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 경구 활성을 갖고 장기간 작용하는 화합물들이다.
본 발명에 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예컨대 미국 특허 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호, 제5,637,699호; 유럽 특허 출원 EP 제0 360 390호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0 514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 제0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호; PCT 국제 특허 출원 WO 제90/05525호, 제90/05729호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제94/04494호, 제94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호, 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호, 제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418호, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/29317호, 제96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206호, 제97/19084호, 제97/19942호, 제97/21702호, 제97/49710호, 제98/24438호~제98/24441호, 제98/24442호~제98/24445호, 제02/16343호, 및 제02/16344호; 및 영국 특허 출원 제2,266,529호, 제2,268,931호, 제2,269,170호, 제2,269,590호, 제2,271,774호, 제2,292,144호, 제2,293,168호, 제2,293,169호 및 제2,302,689호에 충분히 설명되어 있다.
본 발명에 유용한 특정한 뉴로키닌-1 수용체 길항제로는 (±)-(2R,3R,2S,3S)-N-{[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)-페닐]메틸]}-2-페닐피페리딘-3-아민; 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-3-(S)-페닐-모르폴린; 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-3-(S)-페닐-모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N,N-디메틸아미노)메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노)메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린; (3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸; (3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸; 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(4-모노포스포릴-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(1-모노포스포릴-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(2-모노포스포릴-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥시포스포릴-1H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 2-(S)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(1-모노포스포릴-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(4-N,N-디메틸아미노부트-2-인-일)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
적합한 부정형의 항우울제로는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
적합한 항불안제 종류로는 벤조디아제핀 및 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제가 포함된다.
적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
적합한 5-HT1A 수용체 효능제 또는 길항제는 특히 5-HT1A 수용체 부분 효능제 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
적합한 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제는 앞서 논의한 것들을 포함한다.
본 명세서에서 "물질 남용 장애"는 정신적 의존을 갖거나 갖지 않는 물질 의존 또는 남용을 포함한다. 이들 장애와 관련한 물질은 알코올, 암페타민(또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 마리화나, 니코틴, 아편, 펜사이클리딘(또는 펜사이클리딘-유사 화합물), 진정 수면제 또는 벤조디아제핀, 또는 기타의(또는 미공지된) 물질 및 이들의 조합이다.
특히, "물질 남용 장애"는 지각 장애를 갖거나 갖지 않는 알코올 금단; 알코올 금단 섬망; 암페타민 금단; 코카인 금단; 니코틴 금단; 아편 금단; 지각 장애를 갖거나 갖지 않는 진정, 최면 또는 불안완화 금단; 진정, 최면 또는 불안완화 금단 섬망; 및 다른 물질로 인한 금단 증후군과 같은 약물 금단 장애를 포함한다. 니코틴 금단의 치료는 금연과 관련한 증상의 치료를 포함함을 이해할 것이다.
기타의 "물질 남용 장애"는 금단 중에 시작되는 물질-유도성 불안 장애; 금단 중에 시작되는 물질-유도성 기분 장애; 및 금단 중에 시작되는 물질-유도성 수면 장애를 포함한다.
통상의 항정신병 약물과 CB1 수용체 조절제의 배합은 조증의 치료에서 향상된 효과를 제공할 수 있다. 이러한 조합은 조증 삽화를 치료하는 작용을 신속하게 개시함으로써 필요에 근거한 처방을 가능케 할 것으로 기대된다. 또한, 이러한 배합은 항정신병제의 효능을 약화시킴 없이 항정신병제의 투여량을 더 낮춤으로써 부작용의 위험을 최소화할 수 있다. 이러한 조합의 또 다른 이점은 CB1 수용체 조절제의 작용으로 인해 근육 긴장 이상, 이상 운동증, 정좌 불능 및 진전과 같은 항정신병제에 의한 부작용을 감소 또는 예방할 수 있다는 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 조증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 CB1 수용체 조절제 및 항정신병제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 조증의 치료를 필요로 하거나 조증이 진행될 위험이 있는 환자에게 CB1 수용체 조절제 소정량과 항정신병제 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 조증의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 약제학적으로 허용되는 적어도 1종의 담체 또는 부형제와 함께 CB1 수용체 조절제 및 항정신병제를 함유하는 약제 조성물을 제공한다.
CB1 수용체 조절제 및 항정신병제는 조증의 치료 또는 예방을 위해 별개로 또는 동시에 또는 순차적으로 사용되는 배합 제제로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 혼합 제제는 예를 들면 트윈 팩 형태일 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 조증의 치료 또는 예방을 위해 별개로 또는 동시에 또는 순차적으로 사용되는 배합 제제로서 CB1 수용체 조절제 및 항정신병제를 함유하는 생성물을 제공한다.
본 발명의 배합 제제를 사용하는 경우 CB1 수용체 조절제와 항정신병제는 약제학적으로 허용되는 동일한 담체 중에 존재할 수 있고 따라서 동시에 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 이들은 동시에 섭취되는 통상의 경구 투약 형태와 같은 별개의 약제학적 담체 중에 존재할 수 있다. "배합"은 화합물들이 별개의 투여 형태로 제공되고 순차적으로 투여되는 경우도 일컫는다. 따라서, 예로서 항정신병제를 정제로서 투여한 후 적합한 시간 내에 CB1 수용체 조절제를 정제와 같은 경구 투여 형태나 속용해성 경구 투여 형태로서 투여할 수 있다. "속용해성 경구 제형"이란 환자의 혀 위에서 약 10초 안에 용해되는 경구 전달 형태를 의미한다.
경조증의 치료 또는 예방에서 항정신병제와 배합된 CB1 수용체 조절제의 용도도 본 발명의 범위에 속한다.
통상의 항정신병 약물과 CB1 수용체 조절제의 배합은 정신분열 장애의 치료에 향상된 효능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 배합은 정신분열 증상을 치료하는 작용을 신속하게 개시함으로써 필요에 근거한 처방을 가능케 할 것으로 기대된다. 또한, 이러한 배합은 항정신병제의 효능을 약화시킴 없이 CNS제의 사용량을 더 낮춤으로써 부작용의 위험을 최소화할 수 있다. 이러한 배합의 또 다른 이점은 CB1 수용체 조절제의 작용으로 인해 근육 긴장 이상, 이상 운동증, 정좌 불능 및 진전과 같은 항정신병제에 의한 부작용을 감소 또는 예방할 수 있다는 것이다.
본 명세서에서 "정신분열 장애"는 파라노이드, 조직상실형, 긴장성, 미분화형 및 잔류형 정신분열증; 정신분열형 장애; 분열 정동 장애; 망상 장애; 단기 정신병적 장애;공유 정신병적 장애; 물질-유도성 정신병적 장애; 및 특정화되지 않은 정신병적 장애를 포함한다.
통상적으로 정신분열 장애와 관련한 기타의 상태는 자해 행동[예: 렛슈-나이한(Lesch-Nyhan) 증후군] 및 자살 행위를 포함한다.
CB1 수용체 조절제와 병용하기에 적합한 항정신병제는 페노티아진, 티옥산텐, 헤테로사이클릭 디벤자제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론류의 항정신병제를 포함한다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오로페라진을 포함한다. 티옥산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤자제핀의 적합한 예는 클로자핀 및 올란자핀을 포함한다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모자이드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 다른 항정신병제는 록사핀, 설피라이드 및 리스페리돈을 포함한다. 항정신병제는 CB1 수용체 조절제와 병용될 때 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 석시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드의 형태를 가질 수 있음을 이해할 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 올란자핀, 할로페리돌, 피모자이드 및 리스페리돈은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다.
CB1 수용체 조절제와 병용하기에 적합한 다른 종류의 항정신병제는 도파민 수용체 길항제, 특히 D2, D3, D4 도파민 수용체 길항제, 및 무스카리닉 m1 수용체 효능제를 포함한다. D3 도파민 수용체 길항제의 예는 PNU-99194A 화합물이다. D4 도파민 수용체 길항제의 예는 PNU-101387이다. 무스카리닉 m1 수용체 효능제의 예는 크사노멜린이다.
CB1 수용체 조절제와 병용하기에 적합한 다른 종류의 항정신병제는 5-HT2A 수용체 길항제이며, 그 예는 MDL100907 및 파난세린을 포함한다. 5-HT2A 및 도파민 수용체 길항제 활성을 합친 것으로 믿어지는 세로토닌 도파민 길항제(SDA)도 CB1 수용체 조절제와 병용되며, 그 예로는 올란자핀 및 지페라시돈이 포함된다.
통상의 항-천식 약물과 CB1 수용체 조절제의 배합은 천식 치료에 향상된 효능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 천식의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 CB1 수용체 조절제 및 항천식제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 CB1 수용체 조절제 소정량과 항천식제 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 천식의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 적합한 항천식제는 제한 없이 (a) 나탈리주맙 및 미국 특허 제5,510,332호, W0 제97/03094호, W0 제97/02289호, W0 제96/40781호, W0 제96/22966호, W0 제96/20216호, W0 제96/01644호, W0 제96/06108호, W0 제95/15973호 및 W0 제96/31206호에 개시된 화합물들과 같은 VLA-4 길항제; (b) 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 히드로코르티손과 같은 스테로이드 및 코르티코스테로이드; (c) 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카보에톡실오라타딘 등과 같은 항히스타민(H1-히스타민 길항제); (d) β2-효능제(예: 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 살메테롤, 에피네프린 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제(예: 자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이랄루카스트, 포빌루카스트 및 SKB-106,203) 및 류코트리엔 생합성 억제제(예: 질류톤 및 BAY-1005)를 포함한 비-스테로이드 항천식제; (e) 무스카리닉 길항제(예: 이프라트로퓸 브로마이드 및 아트로핀)를 포함한 항콜린제; (f) 케모틴 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3의 길항제; (g) 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 및 기타의 FK-506 타입 면역억제제와 같은 면역억제제; (h) 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 서프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알크로페낙, 클리다낙디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 서독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존)과 같은 비-스테로이드 항염증제(NSAID); (i) 셀레콕시브와 같은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제; (j) 인슐린, 설포닐우레아, 비구아나이드(메트포르민), a-글루코시다제 억제제(아카르보스) 및 글리타존(트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, BRL49653 등)과 같은 항당뇨제; (k) 인터페론 베타(인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b)의 제제; (l) 5-아미노살리실산 및 그의 프로드럭과 같은 기타 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
통상의 항변비제와 CB1 수용체 조절제의 배합은 변비의 치료에 향상된 효능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 변비의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 CB1 수용체 조절제 및 항변비제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 변비의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 CB1 수용체 조절제 소정량과 항변비제 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 변비의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
통상의 항변비제와 CB1 수용체 조절제의 배합은 만성 장 가성-폐색의 치료에 향상된 효능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 만성 장 가성-폐색의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 CB1 수용체 조절제 및 항변비제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 만성 장 가성-폐색의 치료를 필요로 하는 환자에게 CB1 수용체 조절제 소정량과 항변비제 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 만성 장 가성-폐색의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 적합한 항변비제는 제한 없이 삼투제, 하제 및 세정 하제(또는 습윤제), 팽화제 및 자극제, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
특히 적합한 종류의 삼투제는 제한 없이 소르비톨, 락툴로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘, 포스페이트 및 설페이트, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
특히 적합한 종류의 하제 및 세정 하제는 제한 없이 마그네슘, 및 도쿠세이트 나트륨, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
특히 적합한 종류의 팽화제는 제한 없이 실리엄, 메틸셀룰로오스 및 칼슘 폴리카보필, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
특히 적합한 종류의 자극제는 제한 없이 안트로퀴논 및 페놀프탈레인, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
통상의 항경화제와 CB1 수용체 조절제의 배합은 간경화의 치료에 향상된 효능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 간경화의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 CB1 수용체 조절제 및 항경화제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 간경화의 치료를 필요로 하는 환자에게 CB1 수용체 조절제 소정량과 항경화제 소정량을 투여하여 이들이 함께 효과적인 회복 효능을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 간경화의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 적합한 항경화제는 제한 없이 코르티코스테로이드, 페니실라민, 콜키친, 인터페론-γ, 2-옥소글루타레이트 동족체, 프로스타글란딘 동족체 및 기타의 항염증 약물 및 아자티오프린, 메토트렉세이트, 레플룬아미드, 인도메타신, 나프록센 및 6-머캅토푸린과 같은 항대사물, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 CB1 수용체를 조절하는 방법, 및 다른 CB 또는 G-단백질 결합된 수용체보다는 우선적으로 CB1 수용체를 선택적으로 길항하는 본 발명의 화합물의 비독성 치료학적 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 CB1 수용체 매개되는 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
"치료학적 유효량"이란 치료하고자 하는 장애의 증상의 완화를 포함하는 조직, 계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하게 될 화학식 Ⅰ의 화합물의 양을 의미하며, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상학자에 의해 결정된다. 본 발명의 신규한 치료 방법은 당업자들에게 알려진 장애를 위함이다. "포유동물"은 사람을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각각의 성분의 유효 투여량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다. 따라서 예를 들면 화학식 Ⅰ의 화합물을 β-3 효능제와 배합하는 경우 화학식 Ⅰ의 화합물 대 β-3 효능제의 중량비는 일반적으로 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물과 기타 활성 성분의 배합도 일반적으로 상술한 범위 내일 것이나, 각각의 경우에 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 사용되어야 한다.
하기 반응식 및 실시예에서 사용된 약어: API-ES: 대기압 전자 분사 이온화(질량 스펙트럼 용어); DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭시드; EDC:1-에틸-3- (3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 히드로클로라이드; EPA: 에틸렌 폴리아크릴아미드(플라스틱); EtOAc: 에틸 아세테이트; g: 그램; h: 시간; 'HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; HPLC/MS: 고압 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼; 진공: 회전증발; LC: 액체 크로마토그래피; LC/MS, LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼; LDA: 리튬 디이소프로필 아미드; M: 몰농도; Me: 메틸; MeOH: 메탄올; MHz: 메가헤르츠; min: 분; ㎖: 밀리리터; mmol: 밀리몰; MS 또는 ms: 질량 스펙트럼; N: 노르말; NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라자이드; NMR: 핵 자기 공명; PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Rt: 체류 시간; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피.
본 발명의 화합물은 첨부된 반응식에 예시된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1에서, 적합하게 치환된 아민 A를 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서 카복실산 B와 반응시켜서 아릴아미드 C를 수득한다.
본 발명을 예시하기 위하여 하기 실시예를 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명을 실시하기 위한 방법을 제안할 뿐이다. 당업자들은 그들에게 명백한 본 발명의 다른 실시 방법을 찾을 수 있다. 그러나, 이들 방법도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주한다.
일반적 방법
LC/MS 분석은 AGILENT 1100 시리즈 HPLC에 결합된 MICROMASS ZMD 질량 분광계를 사용하여 YMC ODS-A 4.6×50㎜ 칼럼을 써서 4.5분에 걸친 10 to 95% B, 이어서 0.5분에 걸친 95% B의 용매 구배로 2.5㎖/분으로 용리하면서 수행한다: 용매 A = 물 중의 0.06% TFA; 용매 B = 아세토니트릴 중의 0.05% TFA. 1H-NMR 스펙트럼은 지시된 대로 CDC13 또는 CD30D 중에서 500MHz VARIAN 분광계 상에서 수득하고, 화학적 이동을 참조로서 용매 피이크를 사용하여 δ로서 기록하고, 결합 상수를 헤르츠(Hz)로서 기록한다.
참조예 1
2-(2-플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
아세톤(100㎖) 중의 2-플루오로페놀(2.0g, 18mmol) 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올(7.9g, 45mmol)의 용액에 수산화나트륨(7.1g, 0.18mol)를 첨가하고, 온화한 환류를 유지하기 위해 얼음물 욕조를 주기적으로 적용한다. 환류가 가라앉은 후 반응물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 회전 증발기 위에서 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에테르(100㎖), 헥산(100㎖) 및 물(200㎖) 사이에 분배시킨다. 수성층을 분리하고 진한 염산으로 산성화하고(pH=2), 에테르(3×100㎖)로 추출한다. 합친 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D): δ7.15-7. 05(m, 4H), 1.56 (s, 6H). LC-MS: m/e 199 (M +1)+ (2.3 분)
참조예 2 내지 12의 산을 2-플루오로페놀 대신 적합하게 치환된 페놀을 사용하여 참조예 1에 설명된 방법에 따라 제조한다.
참조예 2
2-(3-플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.26 (ddd, 1H), 6.77-6. 70 (m, 2H), 6.64 (dt, 1H), 1.59 (s, 6H). LC-MS:m/e 199 (M + 1) +, (2.4 분)
참조예 3
2-(4-플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ7.02-6. 92 (m, 4H), 1.54 (s, 6H)
참조예 4
2-(3-클로로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.23 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 1.59 (s,6H)
LC-MS:m/e 215 (M + 1) +, (2.7 분)
참조예 5
2-(3-시아노페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.44 (dd,1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (m,2H), 1.62 (s, 6H)
참조예 6
2-(3,4-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ7.16 (q, 1H), 6. 86 (dddd, 1H), 6.72 (m, 1 H), 1.57 (s, 6H). LC-MS: m/e 217 (M + 1) +, (2.5 분)
참조예 7
2-(3,5-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ6.56 (m, 1H), 6.47 (m, 2H), 1.60 (s, 6H)
참조예 8
2-(3,4-디클로로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D):δ7.40 (dd,1H), 7.07 (d, 1H), 6. 85 (dd, 1H), 1.60 (s, 6H)
참조예 9
2-(3,5-디클로로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.05 (t,1H), 6.84 (d, 2H), 1.60 (s, 6H)
참조예 10
2-(3-클로로-4-플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D): δ7.16 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 1.57 (s, 6H)
참조예 11
2-(4-클로로-3-플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D):δ7.36 (t,1H), 6.80 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 1.60 (s, 6H)
참조예 12
2-(3,4,5-트리플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ6.68 (dd,2H), 1.60 (s, 6H)
참조예 13
2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부탄산
단계 A: 벤질 2-(2-피리딜옥시)프로피오네이트
염화메틸렌 100㎖ 중의 2-히드록시피리딘(2.9g, 30mmol), 벤질 락테이트(5.0g, 21mmol) 및 트리페닐포스핀(12g, 47mmol)의 혼합물에 0℃에서 디에틸아조디카복실레이트(7.8㎖, 45mmol)를 첨가한다. 반응물을 4시간 동안 실온으로 가온한다. 생성된 혼합물을 헥산(100㎖)으로 희석하고 20g의 실리카겔로 농축시킨다. 이 물질을 실리카겔 칼럼 위에 부하시키고 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.00 (dd, 1H), 7. 68 (ddd, 1H), 7.36-7. 28(m, 5 H), 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dd,1H), 5.30 (q, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.59 (d, 3H). LC-MS:m/e 258 (M + H) + (3.3 분)
단계 B: 벤질 2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부타노에이트
무수 테트라히드로푸란 10㎖ 중의 벤질 2-(2-피리딜옥시)프로피오네이트(1.6g, 6.2mmol) 및 에틸 요오다이드(1.5㎖, 25mmol)의 용액에 -78℃에서 나트륨 헥사메틸디실라자이드(테트라히드로푸란 중 1M, 9.3㎖, 9.3mmol)(칼륨 헥사메틸디실라자이드를 사용하여도 유사한 결과가 얻어진다). 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 포화된 염화암모늄(100㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 7.87 (dd, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.27(m,3H), 7.18.(m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.74 (dd,1H), 5.08 (ABq,2H), 2.13(m,1H), 1.94(m, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.95 (t, 3H). LC- MS: m/e 286(M + H) + (3.8 분)
단계 C: 2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부탄산
메탄올 50㎖ 중의 벤질 2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부타노에이트(1.6g, 5.5mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(50 mg)의 혼합물을 탈기시키고 벌룬(balloon)을 사용하여 수소로 충전시킨다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 규조토를 통해 여과하고 메탄올(20㎖)로 세척하고 여액을 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 8.03 (dd, 1H), 7.64 (ddd,1H), 6.89 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 2.14(m,1H), 1.94(m, 1H), 1.64 (s, 3H), 0.99 (t, 3H). LC-MS: m/e 196 (M + H) + (1.8 분)
참조예 14
2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산
참조예 13에 설명된 방법에 따르되 단계 B에서 에틸 요오다이드와 나트륨 헥사메틸디실라자이드 대신 각각 요오드화메틸과 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 8.04 (dd, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 1.66 (s, 6H). LC-MS: m/e 182 (M + H) + (1. 5 분)
참조예 15
2-(3-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산
참조예 14에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 2-히드록시피리딘 대신 3-히드록시피리딘을 사용하고 단계 B에서 에틸 요오다이드 대신 요오드화메틸을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 8.21 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.43-7. 35 (m,2H), 1.62 (s,6H)
LC-MS: m/e 182 (M + H)+ (0. 3 분)
참조예 16
2-(4-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산
단계 A : N-트리메틸실릴에톡시메틸-4-피리돈
아세토니트릴 30㎖ 중의 4-히드록시피리딘(3.0g, 32mmol) 및 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드(5.5㎖, 32mmol)의 용액에 탄산세슘(11g, 34mmol)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 염수(100㎖)와 에틸 아세테이트(100㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 합친 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 약간의 O-알킬화 생성물로 오염된 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D):δ7.92 (d, 2H), 6.49 (d,2H), 5.28 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 0.96 (t,2H), 0.024 (s, 9H)
단계 B : 벤질 2-(4-피리딜옥시)프로피오네이트
무수 염화메틸렌 100㎖ 중의 벤질 락테이트(6.0g, 33mmol) 및 N-메틸 모르폴린(2.7㎖, 33mmol)의 용액에 -20℃에서 트리플루오로메탄설포닐 무수물(5.6㎖, 33mmol)을 첨가한다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 헥산 100㎖로 희석시키고, 묽은 황산수소나트륨 수용액 및 염수/중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중 10% 에테르로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트(6.4g)를 수득하고, 이것을 다음의 반응을 위해 즉시 사용한다. 이와 같이, N-트리메틸실릴에톡시메틸-4-피리돈(단계 A, 3.4g, 15mmol)과 벤질 2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트(4.7g, 15mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌에 용해시키고 실리카겔 칼럼 위에 부하시키고 염화메틸렌 중의 5% 메탄올로 용리하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.57 (d,2H), 7.42 (d,2H), 7.4-7. 3(m, 5H), 5.44 (q, 1H), 5.24 (ABq, 2H), 1.72 (d,3H). LC-MS: m/e 258 (M + H)+ (1.8 분)
단계 C: 2-(4-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산
참조예 13, 단계 B~C에 설명된 방법에 따르되 단계 B에서 벤질 2-(2-피리딜옥시)프로피오네이트와 에틸 요오다이드 대신 벤질 2-(4-피리딜옥시)프로피오네이트와 요오드화메틸을 사용하여 단계 B의 생성물(4.5g, 18mmol)을 표제 화합물로 전환시킨다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.44 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 1.70 (s, 6H). LC-MS: m/e 18 (M +H)+ (0.28 분)
참조예 17
2-(2-메톡시페닐옥시)프로펜산
단계 A: 메틸 2-(2-메톡시페닐옥시)프로페노에이트
염화메틸렌(10㎖) 및 메탄올(10㎖) 중의 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카복실산(1.0g, 5.6mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중 2M)을 황색이 지속될 때까지 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 톨루엔으로 공비시킨다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란(20㎖)에 용해시키고, -78℃에서 요오드화메틸(1.8㎖, 28mmol) 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드(톨루엔 중 0.5M, 17㎖, 8.5mmol)를 첨가한다. 반응물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 포화 염화암모늄(100㎖) 및 물(100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.07 (ddd,1H), 6.97 (dd, 1H), 6.94, (dd, 1H), 6.85 (ddd,1H), 5.52 (d, 1H), 4.64 (d,1H), 3.86 (s,3H), 3.83 (s, 3H). LC-MS:m/e 231 (M + Na)+ (2.6 분)
단계 B :2-(2-메톡시페닐옥시)프로펜산
테트라히드로푸란(30㎖) 및 물(30㎖) 중의 메틸 2-(2-메톡시페닐옥시)프로페노에이트(0.30g, 1.4mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.17g, 4.0mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 진한 염산을 첨가하여(최종 pH=2) 반응을 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 합친 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.42 (ddd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.97 (ddd, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.64 (s,3H)
참조예 18
2,2-디메틸-3-페닐프로피온산
단계 A: 1-페닐-2-클로로-2-메틸프로판
1-페닐-2-히드록시-2-메틸프로판 5.92g(40mmol)과 진한 염산 50㎖의 혼합물을 빙욕조 온도에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 1-페닐-2-클로로-2-메틸프로판을 수득한다.
단계 B: 2,2-디메틸-3-페닐프로피온산
1,2-디브로모에탄 0.01㎖를 함유한 THF 20㎖ 중의 상기 클로라이드 3.36g (20mmol) 및 마그네슘 조각 560mg(23mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 대부분의 금속이 분해된다. 호스로 연결된 플라스크 안의 드라이아이스로부터 이산화탄소를 3시간 동안 버블링한다. 그런 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 1N HCl을 사용하여 켄칭시킨다. 이것을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgS04 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고 이를 에테르와 2N NaOH 사이에서 분해한다. 수성층을 에테르로 세척함에 이어서 2N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. EtOAc 용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 목적하는 2,2-디메틸-3-프로피온산을 오일로서 수득한다. NMR: 1.22 (s; 6H), 2.9 (s,2H), 7.15-7. 34(m,5H)
참조예 19
2-메틸-3-(4-클로로페닐)프로피온산
THF 10㎖ 중의 3-(4-클로로페닐)프로피온산(1.85g, 10mmol)의 용액을 드라이아이스-아세톤 욕조 온도에서 새로 제조된 1.5M LDA 16㎖(24mmol)에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -30℃로 승온하면서 교반하고, 요오드화메틸 1.6㎖(25mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 0.5시간 동안 교반하고 계속해서 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고 에테르로 희석한다. 용액을 물, 10% 나트륨 티오설페이트 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 목적하는 메틸화 생성물과 출발 산의 혼합물을 수득한다. 이 잔류물에 대해 상기 과정을 반복하여 약 5%의 출발 산으로 오염되어 있는 목적하는 2-메틸-3-(4-클로로페닐)프로피온산을 오일로서 수득한다. NMR: 1.5 (d, 3H), 4.78 (q, 1H). 6.84 & 7.26 (2d, 4H)
참조예 20
2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐옥시)프로피온산
참조예 1에 설명된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.56 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 1.62 (s,6H)
참조예 21
2-메틸-2-(3-클로로-5-플루오로페닐옥시)프로피온산
단계 A: 3-클로로-5-플루오로페놀
무수 에테르 250㎖ 중의 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(16g, 76mmol)의 용액에 -78℃에서 3급-부틸리튬(1.7 M, 100㎖, 170mmol)을 첨가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트(20㎖, 176mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온이 되게 한다. 생성된 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 과아세트산(아세트산 중 32%, 35㎖)을 첨가한다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 포타슘 비설파이트(5g)를 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후, 수성층을 분리하고 유기 혼합물을 3M 수산화나트륨 수용액(3×100㎖)으로 추출한다. 수성 추출물을 진한 염산으로 산성화하고(pH=2), 에테르(3×150㎖)로 추출한다. 합친 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜서 조 페놀을 수득하고 이것을 헵탄으로 공비시켜서 미량의 아세트산을 제거하고 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D):δ7.51 (br s, 1H), 7.35 (br d, 1H), 7.21 (m,1H)
단계 B: 2-메틸-2-(3-클로로-5-플루오로페닐옥시)프로피온산
참조예 1에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMI (500 MHz, CD30D): δ7.53 (br s, 1H), 7.36 (br d, 1H), 7.20 (m, 1H), 1.24 (s, 6H)
참조예 22
2-메틸-2-(3-피리다지닐옥시)프로피온산
참조예 13에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 2-히드록시피리딘 대신 3-히드록시피리다진을, 단계 B에서 에틸 요오다이드 대신 요오드화메틸을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.98 (dd,1H), 7.45 (dd,1H), 6.96 (dd, 1H), 1.70 (s, 6H)
참조예 23
2-메틸-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)프로피온산
단계 A: 에틸 2-메틸-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)프로피오네이트
아세토니트릴 50㎖ 중의 5-클로로-2-히드록시피리딘(5.0g, 39mmol), 에틸 2-브로모이소부티레이트(5.7㎖, 39mmol) 및 탄산세슘(25g, 77mmol)의 혼합물을 50℃로 밤새 가열한다. 회전 증발기에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물(100㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ7.99 (d,1H), 7.67 (dd, 1H), 6.68 (d,1H), 4.13 (q,2H), 1.64 (s, 6H), 1.14 (t, 3H). LC-MS: m/e 244(M + H) + (3.41 분)
단계 B: 2-메틸-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)프로피온산
아세토니트릴 15㎖와 물 15㎖ 중의 에틸 2-메틸-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)프로피오네이트 및 수산화나트륨(0.85g, 21mmol)의 혼합물을 밤새 50℃로 가열한다. 회전 증발기에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 2M 염산(100㎖)과 에테르(100㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 물(2×50㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 8.02 (d, 1H), 7.65 (dd,1H), 6.77 (d, 1H), 1.62 (s,6H). LC-MS: m/e 216 (M +H) + (2.33 분)
참조예 24
2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 5-트리플루오로메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D):δ 8. 38 (br s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 1.70 (s, 6H). LC-MS: m/e 250 (M + H) + (2.6 분)
참조예 25
2-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 6-메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.51 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.53 (d,1H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LC-MS:m/e 196 (M +H) + (1.3분)
참조예 26
2-메틸-2-(4,6-디메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 4,6-디메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
LC-MS:m/e 210(M + H) + (1.17 분)
참조예 27
2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐옥시)프로피온산
참조예 1에 설명된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D):δ7.45 (t,1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d,1H), 1.62 (s,6H)
참조예 28
2-메틸-2-(3-시아노페닐옥시)프로피온산
참조예 1에 설명된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.63 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 1.65 (s, 6H)
참조예 29
2-메틸-2-(6-클로로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 6-클로로-2-히드록시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ7.64 (t, 1H), 6.95 (d,1H), 6.72 (d,1H), 1.65 (s, 6H). LC-MS:m/e 216 (M + H)+ (2.4 분)
참조예 30
2-메틸-2-(2-피리미딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 2-히드록시피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.53 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 1.74 (s, 6H)
참조예 31
2-메틸-2-(5-클로로-2-피리미딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 5-클로로-2-히드록시피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.55 (s, 2H), 1.73 (s, 6H)
참조예 32
2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 4-트리플루오로메틸-2-히드록시피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.85 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 1.76 (s, 6H)
참조예 33
2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 4-트리플루오로메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 8.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (s,1H), 1.71 (s, 6H)
참조예 34
2-메틸-2-(4-피리미딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 4-히드록시피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (d,1H), 6.91 (d,1H), 1.73 (s, 6H)
참조예 35
2-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-4-피리미딜옥시)프로피온산
참조예 23에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 5-클로로-2-히드록시피리딘 대신 6-트리플루오로메틸-4-히드록시피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ8.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 1.75 (s, 6H). LC-MS: m/e 251 (M +H) + (2.1 분)
참조예 36
2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
단계 A: 2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
무수 디메틸포름아미드 100㎖ 중의 리튬 락테이트(7.8g, 81mmol)의 현탁액에 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 3.2g, 80mmol)을 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후, 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘(10g, 55mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 500㎖에 붓고, 헥산(200㎖)으로 세척한다. 수용액을 진한 염산으로 산성화하고(pH > 2), 에테르(2x500㎖)로 추출한다. 합친 추출물을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다.
단계 B: 메틸 2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피오네이트
0℃에서 염화메틸렌 100㎖와 메탄올 100㎖ 중의 2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산(단계 A, 15g, 55mol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중의 2M 용액)을 황색이 지속될 때까지 첨가한다. 실온에서 15분간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피오네이트를 수득하고, 즉시 이것을 사용하여 참조예 13, 단계 B에 설명된 방법에 따라 에틸 요오다이드 대신 요오드화메틸을 사용해서 메틸화한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D): δ 8.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (s,1H), 3.65 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
단계 C: 2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
메탄올 50㎖, 테트라히드로푸란 50㎖ 및 물 50㎖ 중의 메틸 2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피오네이트(단계 B, 7.5g, 29mol)의 용액에 수산화나트륨(2.3g, 57mmol)을 첨가한다. 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 부분 농축시키고, 2M 염산을 첨가한다(pH > 2). 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x200㎖)로 추출하고, 합친 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 8.28 (d,1H), 7.17 (d,1H), 7.05 (s, 1H), 1.70 (s, 6H)
참조예 37
2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
참조예 36에 설명된 방법에 따르되 단계 A에서 1.5 과잉 당량의 수소화나트륨을 사용하고 리튬 락테이트 대신 히드록시이소부티르산을, 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 대신 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.38 (br, 1H), 7.94 (dd,1H), 6.93 (d,1H), 1.69 (s, 6H)
참조예 38
2(R)-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
단계 A: 2(R)-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피오네이트
참조예 14, 단계 A에 설명된 방법에 따르되 2-히드록시피리딘 대신 5-트리플루오로메틸-2-히드록시피리딘을, 벤질 락테이트 대신 벤질(S)-락테이트를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
LC-MS: m/e 326 (M +H) + (3.1 분)
단계 B: 2(R)-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
참조예 13, 단계 C에 설명된 방법에 따르되 벤질 2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부타노에이트 대신 2(R)-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피오네이트(단계 A)를 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8. 70 (s,1H), 7.67 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.30 (q,1H), 1.67 (d, 3H)
참조예 39
2(R)-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
단계 A: 2(R)-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피오네이트
참조예 13, 단계 A에 설명된 방법에 따르되 2-히드록시피리딘 대신 5-트리플루오로메틸-2-히드록시피리딘을, 벤질 락테이트 대신 벤질(S)-락테이트를 사용하여 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: m/e 326 (M + H) + (3.1 분)
단계 B: 2(R)-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
참조예 13, 단계 C에 설명된 방법에 따르되 벤질 2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부타노에이트 대신 2(R)-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피오네이트(단계 A)를 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.70 (s, 1H), 7.67 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 5.30 (q, 1H), 1.67 (d,3H)
참조예 40
2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
각각 온도계와 환류 응축기가 달린 2개의 질소 충전된 12ℓ들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 THF 중의 KHMDS(0.91M, 각각 3.52ℓ, 3.205mol, 1.5당량)를 채운다. 용액을 -70℃로 냉각시키고 자기 교반한다. 반응 온도를 -62℃로 유지하면서 각각의 플라스크에 에틸-2-히드록시이소부티레이트(98%)(463㎖, 447g, 3.38mol)를 30분에 걸쳐서 첨가한다. 10분 후, 각각의 플라스크에 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(388g, 2.14mol)을 한번에 첨가한다. 냉각조를 제거하고 반응물을 밤새 20℃로 승온시킨다(약 16시간). 반응을 TLC(실리카, 90/10 헥산/EtOAc) 및 HPLC로 관찰한다.
각각의 반응 플라스크에 수산화나트륨(1.36ℓ, 5N)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류한다(약 22시간). 반응물을 회전 증발기에서 반응물을 함께 농축시켜서 THF를 제거한다. 농축물에 물(4ℓ)을 첨가하고 n-헵탄(2×4ℓ)으로 추출한다. 수성층을 교반하면서 10분에 걸쳐 2N HCl(9ℓ, 18mol)에 첨가한다. 생성된 현탁액을 30분간(온도 30℃) 숙성시킨 후 여과한다. 케이크를 물(3×2ℓ)로 세척하고 공기 건조시켜서 축축한 황갈색 고체를 수득한다.
이 물질을 65℃에서 n-헵탄(4ℓ)에 용해시킨다. IPAc(1ℓ) 및 DARCO KB(40g, 100메쉬)를 첨가한다. 혼합물을 15분간 교반하고, 셀라이트 규조토를 통해 여과하고, 케이크를 4:1 헵탄/IPAc(3×500㎖)으로 세척한다. 여액을 약 2ℓ로 농축시켜서 백색 현탁액을 수득한다. 슬러리를 헵탄(2×3ℓ)으로 씻어내리고 약 3ℓ로 농축시킨다. 생성된 백색 현탁액을 0℃로 냉각시키고 1시간 동안 숙성시킨다. 생성물을 여과하고 케이크를 차가운 헵탄(1ℓ)으로 세척하여 표제 화합물을 백색의 결정성 물질로서 수득한다. HPLC 칼럼: YMC Combiscreen Pro C18, 50×4.6mm; 이동상: A H20 중의 0.1% TFA; B CH3CN. 구배: 4분 내에 90/10 A/B 내지 10/90 A/B. 유속: 4㎖/분. 검측: 254nm. Rt 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 2.1분, Rt 2-에톡시-5-트리플루오로메틸피리딘 2.9분, Rt 에스테르 생성물 3.1분, Rt 최종 산 2.05분.
참조예 41
2-메틸-2-(5-메틸설포닐-2-피리딜옥시)프로피온산
단계 A: 에틸 2-(5-메틸설포닐-2-피리딜옥시)프로피오네이트
무수 DMF 30㎖ 중의 에틸 2-히드록시이소부티레이트(0.41㎖, 3.0mmol), 2,5-비스(메틸 설포닐)피리딘(J. Heterocycl. Chez. 1985, 22, 1583)(0.70g, 3.0mmol) 및 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.14g, 3.6mmol)의 혼합물을 80℃로 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액(200㎖)과 에테르(200㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 2-에톡시-5-메틸설포닐피리딘과의 1:1 혼합물로서 수득한다. LC-MS: m/e 288(M+H)+(0.70분).
단계 B: 2-메틸-2-(5-메틸설포닐-2-피리딜옥시)프로피온산
MeOH 5㎖, THF 10㎖ 및 물 10㎖ 중의 에틸 2-메틸-2-(5-메틸설포닐-2-피리딜옥시)프로피오네이트(단계 A, 0.45g, 1.6mol)의 용액에 수산화나트륨(0.19g, 4.7mmol)을 첨가한다. 실온에서 3일간 교반한 후, 반응 혼합물을 부분 농축시키고, 2M 염산을 첨가한다(pH > 2). 생성된 혼합물을 EtOAc(2x20㎖)로 추출하고, 합친 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.60 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)
참조예 42
N-{[2-(3-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)-1,2-디메틸]프로필}아민, 히드로클로라이드(디아스테레오머 α 및 β)
단계 A: 1-(3-브로모페닐)아세톤
0℃에서 에테르 200㎖ 중의 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(10g, 0.10mol)의 용액에 3-브로모벤질마그네슘 브로마이드(0.25M, 200㎖, 50mmol)를 첨가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 헥산과 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D):δ7.5-7. 1(m, 4H), 3.78 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)
단계 B: 3-(3-브로모페닐)-2-부타논
아세토니트릴(100㎖) 중의 3-브로모페닐아세톤(4.7g, 22mmol)의 용액에 요오드화메틸(1.4㎖, 22mmol) 및 탄산세슘(14g, 44mmol)을 첨가한다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르(100㎖) 및 물(100㎖)에 붓는다. 유기층을 분리하고 수성층을 에테르로 추출한다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ7.45-7. 40(m, 2H), 7.3-7. 2(m, 2H), 3.87 (q, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.34 (d, 3H)
단계 C: 3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-부타논
염화메틸렌(100㎖) 중의 3-(3-브로모페닐)-2-부타논(2.0g, 8.8mmol)의 용액에 4-클로로벤질 클로라이드(1.4g, 8.8mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.16g, 0.44mmol) 및 세슘 히드록시드 모노히드레이트(5.9g, 35mmol)를 첨가한다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르(100㎖) 및 물(100㎖)에 붓는다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.5-7. 1(m, 4 H), 7.08 (d, 2H), 6.68 (d,2H), 3. 16 (ABq,2H), 1.98 (s,3H), 1.42 (s, 3H)
단계 D: 3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-부탄올
메탄올(50㎖) 중의 3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-부타논(1.6g, 4.6mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.26g, 6.8mmol)를 첨가한다. 실온에서 10분간 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액(25㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트(25㎖)로 세척한다. 여액의 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 별개의 두 가지 디아스테레오머로서 수득한다. 먼저 용리되는 디아스테레오머(디아스테레오머 α) 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 7.63 (s,1H), 7.42-7. 18 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.92 (q, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (d, 3H). 늦게 용리되는 디아스테레오머(디아스테레오머 β) 1H NMR (400 MHz, CD30D) : 7.40-7. 18 (m,4H), 7.04 (d,2H), 6.64 (d, 2H), 4.12 (q,1H), 3.04 (ABq, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.84 (d, 3H).
단계 E: 2-아지도-3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄
0℃에서 에틸 아세테이트(80㎖) 중의 3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-부탄올(먼저 용리되는 디아스테레오머, 0.90g, 2.5mmol)의 용액에 트리에틸 아민(활성화 분자체 상에서 건조, 0.42㎖. 3.1mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.22㎖, 2.8mmol)를 첨가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액(10㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 조 설포네이트를 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용한다. 예컨대, 디메틸포름아미드(5㎖) 중의 설포네이트 및 나트륨 아지드(0.83g, 0.13mol)의 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(40㎖)에 붓고, 생성물을 에테르(2×20㎖)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(디아스테레오머 α)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 7.43-7. 20(m,4H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.10 (q, 1H), 3.10 (d,1H), 3.00 (d, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (d, 3H)
늦게 용리되는 디아스테레오머를 먼저 용리되는 디아스테레오머에 대해 설명한 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물의 다른 디아스테레오머(디아스테레오머 β)로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CD30D) : 5 7.60-7. 20(m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (d,2H), 3.90 (q,1H), 3.17 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.20 (s, 3H)
단계 F: 2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄
에틸 아세테이트(5㎖) 중의 2-아지도-3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄(디아스테레오머 α, 0.26g, 0.68mmol)의 용액에 디(3급-부틸)디카보네이트(0.18g, 0.82mmol) 및 이산화백금(0.025g)을 첨가한다. 혼합물을 탈기시키고 벌룬을 사용하여 수소로 충전시킨다. 1일간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 규조토를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜서 표제 화합물의 디아스테레오머 α를 수득한다.
디아스테레오머 α에 대해 설명한 것과 동일한 방법에 따라 2-아지도-3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄의 디아스테레오머 β를 표제 화합물의 디아스테레오머 β로 전환시킨다.
단계 G: N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-1,2-디메틸프로필]-아민 히드로클로라이드(디아스테레오머 α 및 β)
2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-3-(3-브로모페닐)-4--(4-클로로페닐)-3-메틸부탄(디아스테레오머 α, 0.35g, 0.76mmol)을 실온에서 2시간 동안 디옥산(5㎖) 중의 4M 염화수소로 처리한다. 혼합물을 농축 건조시켜서 표제 화합물의 디아스테레오머 α를 수득한다. LC-MS: m/e 352 (M+H)+ (3.0분).
디아스테레오머 α에 대해 설명한 것과 동일한 방법에 따라 2-아지도-3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄의 디아스테레오머 β를 표제 화합물의 디아스테레오머 β로 전환시킨다. LC-MS: m/e 352 (M+H)+ (3.0분).
참조예 43
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-2-시아노-1-메틸]프로필}아민, 히드로클로라이드
단계 A: 4-(4-클로로페닐)-3-시아노-3-페닐-2-부타논
아세토니트릴(25㎖) 중의 α-아세틸페닐아세토니트릴(1.0g, 6.3mmol)의 용액에 4-클로로벤질 브로마이드(1.3g, 6.3mmol) 및 탄산세슘(8.2g, 25mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)에 붓는다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 헥산 중의 1 내지 5% 에틸 아세테이트로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.5-6. 9(m, 9H), 3.56 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.22 (s, 3H). LC-MS: m/e 306 (M + Na) + (3.0 분)
단계 B: N-[4-(4-클로로페닐)-3-시아노-3-페닐-2-부틸리덴]-2-메틸프로판-(S)-설핀아미드
테트라히드로푸란(25㎖) 중의 4-(4-클로로페닐)-3-시아노-3-페닐-2-부타논(1.9g, 6.7mmol) 및 (S)-2-메틸설핀아미드(0.74g, 6.1mmol)의 용액에 티타늄 테트라에톡시드(4.0㎖, 18mmol)를 첨가한다. 60℃에서 6시간, 75℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 잘 교반된 염수 용액(50㎖)에 붓는다. 생성된 혼합물을 셀라이트 규조토를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트(20㎖)로 세척하고, 여액을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출한다. 합친 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 헥산 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 디아스테레오머의 1:1 혼합물로서 수득한다. LC-MS: m/e 387 (M+H)+ (3.6분).
단계 C: N-{[3-(4-클로로페닐)-2-시아노-2-페닐-1-메틸]프로필}-2-메틸프로판-(S)-설핀아미드
0℃에서 메탄올(25㎖) 중의 N-[4-(4-클로로페닐)-3-시아노-3-페닐-2-부틸리덴]-2-메틸프로판-(S)-설핀아미드(0.50g, 1.3mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.075g, 1.9mmol)를 첨가한다. 15분간 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액(25㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. LC-MS: m/e 389(M+H)+ (3.4분).
단계 D: N-{[3-(4-클로로페닐)-2-시아노-2-페닐-l-메틸프로필]아민} 히드로클로라이드 염
메탄올(20㎖) 중의 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-시아노-2-페닐-1-메틸]프로필}-2-메틸프로판-(S)-설핀아미드(0.55g, 1.4mmol)에 디옥산(25㎖) 중의 4M 염화수소를 첨가한다. 30분간 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켜서 표제 화합물을 디아스테레오머(α 및 β)의 혼합물로서 수득한다. LC-MS: m/e 285 (M+H)+ (주요 디아스테레오머: 2.0분; 소량 디아스테레오머: 2.1분).
참조예 44
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시]프로필}아민 히드로클로라이드
단계 A: 1-브로모-3-{[(N-3급-부톡시카보닐)아미노]아세틸}벤젠
에테르 200㎖ 중의 1-브로모-3-요오도벤젠(8.8㎖, 69mmol)의 용액에 -78℃에서 3급-부틸리튬(펜탄 중 1.7M, 40㎖, 69mmol)을 첨가한다. -78℃에서 30분간 교반한 후, 테트라히드로푸란 100㎖ 중의 N-(3급-부톡시카보닐)글리신 N'-메톡시-N'-메틸아미드(5.0g, 23mmol)를 첨가한다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃가 되도록 가온시키고, 묽은 염화암모늄 수용액(200㎖)으로 켄칭시킨다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8.12 (s,1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)
단계 B: 3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-1-[(N-부톡시카보닐)아미노-2-히드록시]프로판
에테르 25㎖ 중의 1-브로모-3-{[(N-3급-부톡시카보닐)아미노]아세틸}벤젠(0.65g, 2.1mmol)의 용액에 -78℃에서 4-클로로벤질마그네슘 클로라이드(에테르 중 0.25M, 21㎖, 5.2mmol)를 첨가한다. 반응물을 3.5시간에 걸쳐 -10℃가 되도록 가온시키고, -10℃에서 염화암모늄 포화 수용액(50㎖)으로 켄칭한다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.5-7. 1(m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (d,2H), 3.55 (d, 2H), 3.40 (d,2H), 3.02 (ABq,2H), 1.38 (s,9H)
단계 C: N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시]프로필}아민 히드로클로라이드
에틸 아세테이트(10㎖) 중의 3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-1-[(N-부톡시카보닐)아미노-2-히드록시]프로판(0.38g, 0.86mmol)의 용액에 디옥산(20㎖) 중의 4M 염화수소를 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. LC-MS: m/e 340 (M+H)+ (2.8분).
참조예 45
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}아민 히드로클로라이드
단계 A: 3-(3-브로모페닐)-2(S)-[(N-부톡시카보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시]부탄
참조예 44, 단계 A 및 B에 설명된 것과 동일한 방법에 따르되 N-(3급-부톡시카보닐)글리신 N'-메톡시-N'-메틸아미드 대신 N-(3급-부톡시카보닐)-L-알라닌 N'-메톡시-N'-메틸아미드를 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 7.5-7. 0 (m, 6H), 6.82 (d, 2H), 4.11(m,1H), 3.07 (ABq,2H), 1.50 (s, 9H), 0.87 (d, 3H)
단계 B: 3-(3-브로모페닐)-2(S)-[(N-부톡시카보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-3-플루오로]부탄
염화메틸렌 15㎖ 중의 3-(3-브로모페닐)-2(S)-[(N-부톡시카보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시]부탄(2.0g, 4.4mmol)의 용액에 -78℃에서 (디메틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(1.1㎖, 8.8mmol)를 첨가하고, 반응물을 2.5시간에 걸쳐 실온이 되도록 가온시킨다. 반응물을 잘 교반된 중탄산나트륨 포화 수용액(50㎖)으로 조심스럽게 옮겨서 켄칭한다. 혼합물을 에테르(2×50㎖)로 추출하고, 합친 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 헥산 중의 4 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 상응하는 탈수 생성물로 약간 오염된 하나의 주요 디아스테레오머로서 수득한다. 1H NMR (500MHz, CD30D) : δ 7.4-7. 1 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.93 (d, 3H)
단계 C: N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}아민 히드로클로라이드
에틸 아세테이트(1㎖) 중의 3-(3-브로모페닐)-2(S)-[(N-부톡시카보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-3-플루오로]부탄(0.16g, 0.35mmol)의 용액에 디옥산(4㎖) 중의 4M 염화수소를 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다. LC-MS: m/e 356 (M+H)+ (3.1분).
실시예 1
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-l,2-디메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(디아스테레오머 α 및 β)
염화메틸렌(5㎖) 중의 2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산(참조예 37, 96 mg, 0.38mmol)의 용액에 DMF 및 옥살릴 클로라이드(0.067㎖, 0.77mmol)를 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 회전 증발기에서 반응 혼합물을 농축시키고 진공 하에 건조시키고, 생성된 조 아실 클로라이드를 추가의 정제 없이 사용한다. 예컨대, 조 아실 클로라이드를 염화메틸렌 3㎖에 현탁시키고, 염화메틸렌 3㎖ 중의 N-{[2-(3-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)-1,2-디메틸]프로필}아민 히드로클로라이드(참조예 42, 디아스테레오머 α, 0.10g, 0.26mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.17㎖, 1.5mmol)의 현탁액에 첨가한다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 위에 부하하고 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 먼저 용리되어 나오는 순수한 표제 화합물(디아스테레오머 α)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8.38 (br s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.57 (d,1H), 7.4-7. 0(m, 4H), 6.98 (d, 2H), 6.42 (d, 2H), 4.60(m,1H), 3.03 (d, 1H), 2.73 (d,1H), 1.80 (s, 3H), 1.72 (s,3H), 0.90 (s, 3H), 0.74 (d, 3H). LC-MS:m/e 583 (M +H) + (4.3 분)
디아스테레오머 α에 대해 설명한 것과 동일한 방법에 따라 N-{[2-(3-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)-l,2-디메틸]프로필}아민 히드로클로라이드의 디아스테레오머 α 대신 N-{[2-(3-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)-l,2-디메틸]프로필}아민 히드로클로라이드의 디아스테레오머 β를 사용하여 표제 화합물의 디아스테레오머 β를 제조한다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8. 28(br s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.4-6. 9(m, 7H), 6.70 (d, 2H), 4.38(m, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.20 (s,3H), 1.00 (d, 3H). LC-MS: m/e 583 (M + H)+ (4.4 분)
실시예 2
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-시아노-2-페닐-1-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(에난티오머 A, B, C, D).
염화메틸렌 5㎖ 중의 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-2-시아노-1-메틸]프로필}아민 히드로클로라이드(참조예 43, 0.20g, 0.62mmol) 및 2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산(참조예 37, 0.23g, 0.93mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린(0.41㎖, 3.7mmol) 및 트리스(피롤리디닐)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.49g, 0.93mmol)를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 위에 부하시키고 헥산 중의 10 내지 15% 에틸 아세테이트로 용리시켜서 표제 화합물을 하나의 주요 디아스테레오머 및 두 가지 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다.
그런 다음 디아스테레오머의 혼합물을 Chiralpak AD-H 칼럼(2㎝×25㎝) 위에서 헥산 중의 8% 에탄올로 용리하는(유속 12㎖/분) 분석용 HPLC에 의해 네 가지 입체이성체로 분리한다.
에난티오머 A: 분석용 HPLC: 체류 시간=7.8분 (Chiralpak AD 칼럼, 유속=0.75㎖/분, 8% 에탄올/헥산). 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8.36 (br s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.4-7. 2 (m,4H), 7.11 (d,1H), 7.00 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 4.77 (q, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 1.82 (s,3H), 1.78 (s, 3H), 0.96 (d, 3H)
에난티오머 B: 분석용 HPLC: 체류 시간=9.0분 (Chiralpak AD 칼럼, 유속=0.75㎖/분, 8% 에탄올/헥산). 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8.36 (br s,1H), 8.02 (dd, 1H), 7.3-7. 0 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 4.80 (q, 1H), 3.33 (ABq 2H), 1.56 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (d, 3H)
에난티오머 C: 분석용 HPLC: 체류 시간=10.1분 (Chiralpak AD 칼럼, 유속=0.75㎖/분, 8% 에탄올/헥산). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.36 (br s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.4-7. 1 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.78 (q, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 0.95 (d, 3H)
에난티오머 D: 분석용 HPLC: 체류 시간=10.4분 (Chiralpak AD 칼럼, 유속=0.75㎖/분, 8% 에탄올/헥산). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.36 (br s,1H), 8.02 (dd, 1H), 7.3-7. 0 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.79 (q, 1H), 3.33 (ABq 2H), 1.57 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (d, 3H)
실시예 3
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
염화메틸렌 5㎖ 중의 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시]프로필}아민 히드로클로라이드(참조예 44, 0.35g, 0.93mmol) 및 2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산(참조예 37, 0.35g, 1.4mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린(0.62㎖, 5.6mmol) 및 트리스(피롤리디닐)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.73g, 1.4mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 위에 부하시키고 헥산 중의 15 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8.24 (br s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15-7. 05 (m, 3H), 7.92-7. 85 (m, 3H), 3.76 (d, 2H), 3.42 (d, 2H), 2.98 (ABq, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LC-MS:m/e 593 (M + Na)+ (4.3 분)
실시예 4
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
톨루엔(2㎖) 중의 2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산(참조예 37, 0.13mg, 0.53mmol)의 용액에 염화티오닐(0.077㎖, 1.1mmol)을 첨가한다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 회전 증발기에서 반응 혼합물을 농축시키고 진공 하에 건조시키고, 생성된 조 아실 클로라이드를 추가의 정제 없이 사용한다. 예컨대, 조 아실 클로라이드를 아세토니트릴 3㎖에 현탁시키고 아세토니트릴 3㎖ 중의 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}아민 히드로클로라이드(참조예 45, 0.15g, 0.35mmol) 및 트리에틸 아민(0.10㎖, 1.4mmol)의 현탁액에 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 묽은 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 헥산 중의 4 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 약간의 탈수 생성물을 갖는 하나의 주요 디아스테레오머로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.27 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.37 (br d, 1H), 7.28 (br s,1H), 7.20 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.33 (dd,1H), 2.98 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 0.85 (d, 3H). LC-MS:m/e 587 (M + H)+ (4.4 분)
실시예 5
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
디옥산 2㎖ 중의 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(실시예 4, 0.12g, 0.22mmol), 시안화나트륨(0.015g, 0.31mmol), 18-크라운-6(63mg, 0.32mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(50mg, 0.04mmol)의 혼합물을 질소 하에 5시간 동안 100℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 미량의 탈수 생성물을 갖는 하나의 주요 디아스테레오머로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.26 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52-7. 44 (m, 2H), 7.08 (d,1H), 7.02 (d,1H), 7.01 (d,1H), 6.67 (d, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.84 (d, 3H). LC-MS: m/e 534 (M +H) + (4.2 분)
실시예 6
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1,2-디메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(디아스테레오머 α)
실시예 5에 설명된 것과 동일한 방법에 따르되 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드 대신 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1,2-디메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(실시예 1, 디아스테레오머 α)를 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ8.37 (br s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.66-7. 46 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d,1H), 6.42 (d, 2H), 4.63 (q, 1H), 3.07 (d,1H), 2.79 (d,1H), 1. 80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.72 (d, 3H). LC-MS:m/e 552 (M + Na)+ (4.2 분)
실시예 7
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(디아스테레오머 α 및 β)
단계 A: N-{[2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸]프로피오닐-L-알라닌 메틸 에스테르
염화메틸렌 100㎖ 중의 L-알라닌 메틸 에스테르(Aldrich, 5.0g, 36mmol) 및 2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산(참조예 37, 6.3g, 25mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린(14㎖, 0.10mol) 및 트리스(피롤리디닐)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(20g, 38mmol)를 첨가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르(300㎖)로 희석하고 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 붓고 헥산 중의 15 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8.38 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 6.99 (d,1H), 4.42 (q, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.71 (s,3H), 1.69 (s, 3H), 1.27 (d, 3H)
단계 B: N-{[2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸]프로피오닐-L-알라닌 N'-메톡시-N'-메틸아미드
0℃에서 염화메틸렌 100㎖ 중의 N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드(4.4g, 45mmol)의 현탁액에 디메틸알루미늄 클로라이드(4.0㎖, 45mmol)를 첨가한다. 실온에서 10분간 교반한 후, 염화메틸렌(100㎖) 중의 N-{[2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸]프로피오닐-L-알라닌 메틸 에스테르(7.0g, 21mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2M 염산(200㎖) 및 얼음(200g)의 교반 혼합물에 부어 켄칭한다. 유기층을 분리하고 수성층을 에테르(2×100m)로 추출한다. 합친 추출물을 2M 염산으로 세척하고, 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 희석하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 C: N-[1(S)-(3-브로모벤조일)에틸]-2-(6-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
-78℃에서 에테르 100㎖ 중의 1-브로모-3-요오도벤젠(7.7㎖, 60mmol)의 용액에 3급-부틸리튬(펜탄 중 1.7M, 35㎖, 60mmol)을 첨가한다. -78℃에서 15분간 교반한 후 에테르 50㎖ 중의 N-{[2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸]프로피오닐-L-알라닌 N'-메톡시-N'-메틸아미드(7.7g, 21mmol)의 용액을 첨가한다. -78℃에서 30분간 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액(20㎖)으로 반응을 켄칭하고, 실온으로 승온되도록 한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액(200㎖) 및 에테르/헥산(1:1, 200㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 60% 에테르로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.2-6. 9(m. 7H), 5.28 (q, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s,3H), 1.27 (d,3H)
단계 D: N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸-프로판아미드 (디아스테레오머 α 및 β)
-10℃에서 에테르 50㎖ 중의 N-[1(S)-(3-브로모벤조일)에틸]-2-(6-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(6.6g, 14mmol)의 용액에 4-클로로벤질마그네슘 클로라이드(에테르 중 0.25M, 125㎖, 31mmol)를 첨가한다. 반응물을 2시간에 걸쳐 0℃가 되도록 가온시키고, 염화암모늄 포화 수용액(200㎖)에 부어 반응을 켄칭한다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 먼저 용리되는 디아스테레오머(디아스테레오머 α, 3급-부틸 메틸 에테르 및 헥산으로부터 재결정화한 후) 및 늦게 용리되는 디아스테레오머(디아스테레오머 β) 및 두 가지 디아스테레오머와 회수된 출발 물질을 함유한 혼합 분획물로서 수득한다.
디아스테레오머 α: 1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 8.34 (d, 1H), 8.00 (dd,1H), 7.38(m, 1H), 7.34(m,1H), 7.22-7. 16(m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d,2H), 6.68 (d, 2H), 4.46 (q, 1H), 2.91 (ABq, 2H), 1.82 (s,3H), 1.78 (s, 3H), 0.80 (d, 3H). LC-MS: m/e 585 (M +H) + (4.4분)
디아스테레오머 β: 1H NMR (500 MHz, CD30D) :δ 8.30 (d, 1H), 7.33 (dd,1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.12 (ddd,1H), 7.09-7. 02(m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.46 (q, 1H), 3.07 (ABq, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, 3H). LC-MS:m/e 585 (M + H)+ (4.4 분)
실시예 8
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(디아스테레오머 α)
디옥산 50㎖ 중의 N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(디아스테레오머 α, 실시예 7, 1.8g, 3.1mmol), 시안화나트륨(0.23g, 4.6mmol), 18-크라운-6(1.2g, 4.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.8g, 1.6mmol)의 혼합물을 질소 하에 4시간 동안 100℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르(200㎖)와 물(200㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 에테르(200㎖)로 추출한다. 합친 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/염화메틸렌(1:1) 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 물 중의 50 내지 100% 아세토니트릴로 용리하면서 역상 HPLC를 수행하고 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정하여 분석적으로 순수한 시료를 제조한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 8.32 (br s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.58-7. 41(m,3H), 7.42 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.68 (d,2H), 4.49 (q, 1H), 2.94 (ABq, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 0.78 (d, 3H). LC-MS: m/e 532 (M +H) + (4.0 분)
실시예 9
N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-1(R)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(디아스테레오머 α)
D-알라닌 메틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 8에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: m/e 532 (M+H)+ (4.0분).
생물학적 실시예 1
칸나비노이드 수용체-1(CB1) 결합 분석
결합 친화력 측정은 중국산 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포에서 발현되는 재조합 사람 CB1 수용체에 기초한다(Felder 등, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). 총 분석 부피는 250㎕(CB1 수용체 막 용액 240㎕ + 시험 화합물 용액 5㎕ + [3H]CP-55940 용액 5㎕)이다. [3H]CP-55940 용액의 최종 농도는 0.6nM이다. 결합 완충액은 50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 2.5mM EDTA, 5mM MgCl2, 0.5mg/㎖ 지방산 유리 소 혈청 알부민 및 프로테아제 억제제(Cat#PP8340, Sigma사 제)를 함유한다. 결합 반응을 개시하기 위하여, 방사선 리간드 용액 5㎕를 첨가하고, 혼합물을 진탕기에서 30℃에서 1.5시간 동안 온화하게 진탕하면서 배양한다. 96-웰 수확기를 사용하고 0.05% 폴리에틸렌이민에 미리 담가 둔 GF/C 여과기를 통해 여과함으로써 결합을 종결한다. 결합된 방사능 표지를 섬광 계수기를 사용하여 정량한다. 여러 가지 화합물에 대해 겉보기 결합 친화력을 IC50값으로부터 산출한다(DeBlasi 등, Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989).
CB2 수용체에 대한 결합 분석은 CHO 세포에서 발현되는 재조합 사람 CB2 수용체를 사용하여 동일한 방법으로 수행한다.
생물학적 실시예 2
칸나비노이드 수용체-1(CB1) 기능 활성 분석
CB1 수용체의 기능 활성은 CHO 세포에서 발현되는 재조합 사람 CB1 수용체에 기초한다(Felder 등, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). 시험 화합물의 작용 활성 또는 역작용 활성을 측정하기 위하여, 96-웰 플레이트에서 CB1-CHO 세포 현탁액 50㎕를 시험 화합물, 및 0.34mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 및 5.1μM 포르스콜린을 함유한 분석 완충액 70㎕와 혼합한다. 분석 완충액은 5mM MgCl2, 1mM 글루타민, 10mM HEPES 및 1㎎/㎖의 소 혈청 알부민이 보충된 얼 균염 용액(Earle's Balanced Salt Solution)으로 구성된다. 혼합물을 실온에서 30분간 배양하고 0.5M HCl 30㎕/웰을 첨가하여 종결한다. 총 세포내 cAMP 농도를 뉴 잉글랜드 뉴클리어 플래쉬플레이트(New England Nuclear Flashplate) 및 cAMP 방사능 면역 분석 키트를 사용하여 정량한다.
시험 화합물의 길항 활성을 측정하기 위하여, 반응 혼합물에 0.5nM의 효능제 CP55940을 추가로 함유시키고, CP55940 효과의 반전을 정량한다. 다른 방법으로, 일련의 CP55940에 대한 투여량 반응 곡선을 각각의 투여량 반응 곡선에서 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 작성한다.
CB2 수용체에 대한 기능적 분석은 CHO 세포에서 발현되는 재조합 사람 CB2 수용체를 사용하여 동일한 방법으로 수행한다.
본 발명을 특정 양태를 들어 설명하고 예시하였으나, 당업자들은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남 없이 여러 가지 변화, 변형 및 대체가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 상기 지시된 본 발명의 화합물의 임의의 조치에 대해 치료되는 포유동물의 반응에서 다양한 변화가 일어나기 때문에 본 명세서에 설명된 특정한 투여량이 아닌 유효 투여량을 적용할 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 특정한 약물학적 반응식에서 선택되는 특정한 활성 화합물, 약제학적 담체의 존재 여부, 및 사용되는 조성물 형태 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있으며, 이렇게 기대되는 변형과 결과에서의 차이도 본 발명의 목적 및 실시에 속하는 것으로 간주한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구의 범위에 의해서 정의되며 이러한 청구 범위는 합당한 범위 안에서 광범위하게 해석되는 것으로 의도한다.
관련 출원에 대한 참조
해당사항 없음

Claims (27)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위 화학식 Ⅰ에서,
    R1은
    (1) 아릴,
    (2) 아릴-C1 - 4알킬,
    (3) 헤테로아릴,
    (4) 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는
    (1) C1 - 10알킬,
    (2) C3 - 10사이클로알킬-C1 - 4알킬,
    (3) 사이클로헤테로알킬,
    (4) 사이클로헤테로알킬-C1 - 4알킬,
    (5) 아릴,
    (6) 아릴-C1 - 4알킬,
    (7) 헤테로아릴, 및
    (8) 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3는
    (1) 수소, 및
    (2) C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R4는
    (1) 수소, 및
    (2) C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R5는
    (1) C1 - 10알킬,
    (2) C2 - 10알케닐,
    (3) C3 - 10사이클로알킬,
    (4) C3 - 10사이클로알킬-C1 - 10알킬,
    (5) 사이클로헤테로알킬-C1 - 10알킬,
    (6) 아릴-C1 - 10알킬,
    (7) 디아릴-C1 - 10알킬,
    (8) 아릴-C2 - 10알케닐,
    (9) 헤테로아릴-C1 - 10알킬,
    (10) -ORd,
    (11) -S(O)mRd, 및
    (12) -NRcRd로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 단 R5는 -CH=CH-COOH가 아니고;
    R6는
    (1) C1 - 4알킬,
    (2) C2 - 4알케닐,
    (3) C2 - 4알키닐,
    (4) -ORd,
    (5) 할로겐,
    (6) -CN, 및
    (7) -NRcRd로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
    각각의 Ra는
    (1) -ORd,
    (2) -NRcS(O)mRd,
    (3) 할로겐,
    (4) -S(O)mRd,
    (5) -S(O)m NRcRd,
    (6) -NRcRd,
    (7) -C(O)Rd,
    (8) -CO2Rd,
    (9) -CN,
    (10) -C(O)NRcRd,
    (11) -NRcC(O)Rd,
    (12) -NRcC(O)ORd,
    (13) -NRcC(O)NRcRd,
    (14) -CF3,
    (15) -OCF3, 및
    (16) 사이클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는
    (1) Ra,
    (2) C1 - 10알킬,
    (3) 옥소,
    (4) 아릴,
    (5) 아릴-C1 - 4알킬,
    (6) 헤테로아릴, 및
    (7) 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc 및 Rd는
    (1) 수소,
    (2) C1 - 10알킬,
    (3) C2 - 10알케닐,
    (4) 사이클로알킬,
    (5) 사이클로알킬-C1 - 10알킬,
    (6) 사이클로헤테로알킬,
    (7) 사이클로헤테로알킬-C1 - 10알킬,
    (8) 아릴,
    (9) 헤테로아릴,
    (10) 아릴-C1 - 10알킬, 및
    (11) 헤테로아릴-C1 - 10알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    Rc와 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 산소, 황 및 N-Rg로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 각각의 Rc 및 Rd는 치환되지 않거나 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
    각각의 Rg는 C1 - 10알킬, 및 -C(O)Rc로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Rh는
    (1) 할로겐,
    (2) C1 - 10알킬,
    (3) -O-C1 - 4알킬,
    (4) -S(O)m-C1 - 4알킬,
    (5) -CN,
    (6) -CF3, 및
    (7) -OCF3로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R4가
    (1) 수소, 및
    (2) 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R4가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서, R3가 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제3항에 있어서, R3가 메틸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제4항에 있어서, R1이
    (1) 페닐
    (2) 페닐-C1 - 4알킬,
    (3) 피리딜, 및
    (4) 피리딜-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 및 피리딜은 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 피리딜은 임의로 N-옥사이드로서 존재하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서, R1이 치환되지 않거나 할로겐 또는 시아노 치환체로 치환된 페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제6항에 있어서, R2가
    (1) 이소프로필,
    (2) 이소부틸,
    (3) n-프로필,
    (4) n-부틸,
    (5) 사이클로프로필메틸,
    (6) 사이클로부틸메틸,
    (7) 사이클로펜틸메틸,
    (8) 사이클로헥실메틸,
    (9) 페닐,
    (10) 벤질,
    (11) 페닐에틸,
    (12) 3-페닐프로필,
    (13) 2-페닐프로필, 및
    (14) 피리딜메틸로부터 선택되고, 여기서 각각의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시카보닐 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 Rb 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제7항에 있어서, R2가 4-클로로벤질인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, R6가
    (1) 메틸,
    (2) 히드록실,
    (3) 할로겐, 및
    (4) -CN으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제9항에 있어서, R5가
    (1) C1 - 8알킬,
    (2) C2 - 8알케닐,
    (3) 사이클로헤테로알킬-C1 - 8알킬,
    (4) 아릴-C1 - 8알킬,
    (5) 디아릴-C1 - 4알킬,
    (6) 아릴-C2 - 8알케닐,
    (7) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
    (8) -ORd, 및
    (9) -NRcRd로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 사이클로헤테로알킬은 피롤리디닐, 2H-프탈라지닐, 아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 벤족사피닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디히드로이미다조[2.1-b]티아졸릴, 및 피페리디닐로부터 선택되고, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되며, 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸리닐, 이속사졸릴, 인돌릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제10항에 있어서, R5가
    (1) -ORd 또는 NRcRd로 치환된 C1 - 8알킬,
    (2) ORd 또는 NRcRd로 치환된 C2 - 8알케닐, 및
    (3) 페닐-C1 - 8알킬(여기서, 페닐은 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환된다)로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제12항에 있어서, R5가
    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-1,2-디메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-시아노-2-페닐-1-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1,2-디메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시-1(R)-메틸]프로필}-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드,
    1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-3-[2-(페닐)에틸)우레아,
    1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-3-[2-(4-클로로페닐)에틸)우레아,
    1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-3-메틸-3-[2-(페닐)에틸)우레아,
    1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-3-[1-(4-클로로페닐)에틸)우레아,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-페닐부탄아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-플루오로-1(S)-메틸]프로필}-1-에틸-사이클로부탄카복스아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-1-페닐-사이클로부탄카복스아미드,
    N-{[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-2-히드록시-1(S)-메틸]프로필}-2-페닐-부탄아미드로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 칸나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 칸나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 칸나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질환이 정신병, 기억 결함, 인지 장애, 편두통, 신경염, 신경-염증 장애, 대뇌 혈관 사고, 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열증, 물질 남용 장애, 변비, 만성 장 가성-폐색, 간경화, 천식, 비만 및 과식과 관련한 다른 식이 장애로부터 선택되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 칸나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질환이 과식과 관련한 식이 장애인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 과식과 관련한 식이 장애가 비만, 신경성 폭식증, 및 강박성 식이 장애로부터 선택되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 과식과 관련한 식이 장애가 비만인 방법.
  20. 비만의 위험이 있는 사람에게 제1항에 따른 화합물 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏을 투여함을 포함하는 상기 사람의 비만 예방 방법.
  21. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물.
  22. 사람에서 칸나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데에 유용한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 칸나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질환이 정신병, 기억 결함, 인지 장애, 편두통, 신경염, 신경-염증 장애, 대뇌 혈관 사고, 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열증, 물질 남용 장애, 변비, 만성 장 가성-폐색, 간경화, 천식, 비만 및 과식과 관련한 다른 식이 장애로부터 선택되는 용도.
  24. 제23항에 있어서, 칸나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질환이 과식과 관련한 식이 장애인 용도.
  25. 제24항에 있어서, 과식과 관련한 식이 장애가 비만, 신경성 폭식증, 및 강박성 식이 장애로부터 선택되는 용도.
  26. 제25항에 있어서, 과식과 관련한 식이 장애가 비만인 용도.
  27. 비만의 위험이 있는 사람의 비만 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
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