DE1223388B - Verfahren zur Herstellung von neuen Isonicotinsaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Isonicotinsaeureamiden

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DE1223388B
DE1223388B DEF25947A DEF0025947A DE1223388B DE 1223388 B DE1223388 B DE 1223388B DE F25947 A DEF25947 A DE F25947A DE F0025947 A DEF0025947 A DE F0025947A DE 1223388 B DE1223388 B DE 1223388B
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isonicotinic acid
chlorophenyl
amide
dichlorophenyl
propyl
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DEF25947A
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Dr Manfred Schorr
Dr Heinrich Leditschke
Dr Karl Heinz Schmidt-Ruppin
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ -1/01
Nummer: 1 223 388
Aktenzeichen: F 25947 IV d/12 ρ
Anmeldetag: 12. Juni 1958
Auslegetag: 25. August 1966
Es ist bekannt, daß man Isonicotinsäureamide durch Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten der Isonicotinsäure mit Aminen erhält.
Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch wertvolle Isonicotinsäureamide der allgemeinen Formel
Ri
-CH-CH2-NH-CO
in der Ri, R2, R3 und R4 Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl- und bzw. oder Alkoxygruppen bedeuten, wobei Ri und R3 auch für Wasserstoff stehen können, erhält, indem man in an sich bekannter Weise substituierte 2,3-Diphenyl-propylamine der allgemeinen Formel
Ri
R2
CH2 — CH — CH2 — NH2
worin Ri, R2, R3 und Rj die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Isonicotinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.
Als Amine, wie sie nach dem Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe eingesetzt werden können, seien z. B. genannt:
2,3-Di-(4-chlorphenyl)-propylamin, 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3",4"-dichlorphenyl)-
propylamin,
2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-
propylamin,
2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2",4"-dichlorphenyl)-propylamin,
2,3-Di-(3',4'-dichlorphenyl)-propylamin, 2-(2',4'-Dichlorphenyl\-3-(4"-chlorphenyl)-
propylamin,
2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyl)-
propylamin,
2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-bromphenyl)-propylamin,
2-(4/-Chlorphenyl)-3-(4"-methoxyphenyl)-propylamin,
Verfahren zur Herstellung von neuen
Isonicotinsäureamiden
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Manfred Schorr, Frankfurt/M.- Schwanheim; Dr. Heinrich Leditschke,
Frankfurt/M.- Unterliederbach;
Dr. Karl Heinz Schmidt-Ruppin, Birsfelden
(Schweiz)
2-(2',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-methylphenyl)-propylamin.
Diese Amine können beispielsweise hergestellt werden, indem man entsprechend subsitutierte Benzaldehyde oder Benzylhalogenide in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit substituierten Benzylcyaniden umsetzt und die erhaltenen subsituierten α,β-Diphenyl-acrylnitrile bzw. α,^-Diphenylpropionitrile in üblicher Weise reduziert.
Man kann die Umsetzung in der Weise durchführen, daß man ein reaktionsfähiges Derivat der Isonicotinsäure, beispielsweise ein Isonicotinsäurehalogenid in Form des halogenwasserstoffsauren Salzes, z. B. das Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid, in Gegenwart einer basischen Verbindung und eines Lösungsmittels auf das substituierte 2,3-Diphenylpropylamin einwirken läßt. Zum Abfangen der frei werdenden Säure ist es vorteilhaft, Pyridin zu verwenden, das im Überschuß angewendet wird und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Man arbeitet bei normalen oder schwach erniedrigten Temperaturen.
Eine andere Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, als reaktionsfähiges Derivat einen Ester der Isonicotinsäure, ζ. Β. den Äthylester, zu verwenden. Man geht dabei so vor, daß der Isonicotinsäurester mit dem umzusetzenden Amin vermischt wird und beide Komponenten miteinander auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise auf 180 bis 25O0C, erhitzt werden.
Man kann jedoch auch die freie Isonicotinsäure direkt mit dem substituierten 2,3-Diphenyl-propylamin umsetzen. In diesem Fall mischt man äquimolekulare Mengen der Säure und des Amine und
609 657/384
erhitzt das entstehende Salz im offenen Kolben kurze Zeit auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise auf 270 bis 3200C, bis die Wasserentwicklung beendet ist.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Isonicotinsäureamide sind in der Mehrzahl farblose bis gelbstichige feste Substanzen; einige konnten nur in Form gelber, sehr zähflüssiger öle erhalten werden.
Die Verfahrenserzeugnisse hemmen das Wachstum maligner Tumore und sind in dieser Hinsicht bekannten Verbindungen vergleichbarer Struktur zum Teil erheblich überlegen. Sie weisen bei absolut höherer Dosis tolerata einen besseren chemotherapeutischen Index bei einigen Transplantationstumoren auf als bekannte Cytostatica; beispielsweise zeigt das Isonicotinsäure-2-(3',4'-dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamid eine sehr gute Wachstumshemmung von Tumoren.
Das Verfahrensprodukt wurde am transplantablen Benzpyren-Sarkom der Maus und am Jensen-Sarkom der Ratte mit dem bekannten Isonicotinsäurebis-(/S-chloräthyl)-amid-hydrochlorid und dem bekannten Isonicotinsäure - [2' - (p - chlorphenyl) - äthyl]-amid verglichen und zeigte sich gegenüber den beiden bekannten Verbindungen als deutlich überlegen. Auch die Verträglichkeit des Verfahrensproduktes ist wesentlich größer als die der bekannten Isonicotinsäurederivate.
Beispiel 1
Isonicotinsäure-[2,3-di-(4'-chlorphenyl)-propyl]-amid
13,5 g Isonicotinsäure werden mit 28 g 2,3-Di-(4'-chlorphenyi)-propylamin im offenen Gefäß 5 Minuten auf 300 bis 3100C (Badtemperatur) erhitzt, wobei sich die Wasserabspaltung durch Aufbrausen bemerkbar macht. Man löst die noch warme Schmelze in 30 ecm Äthylalkohol und filtriert. Beim Erkalten kristallisieren 18,8 g Isonicotinsäure-[2,3-di-(4' - chlorphenyl) - propyl] - amid vom Schmelzpunkt 126 0C aus.
Beispiel 2
Isonicotinsäure-[2-(4'-chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyl)-propyl]-amid
24.4 g Isonicotinsäure und 47 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyl)-propylamin werden vermischt und im offenen Kolben 5 Minuten auf 300 bis 310°C erhitzt. Die noch warme Schmelze löst man in wenig warmem Äthylalkohol, filtriert und versetzt das Filtrat mit etwa der fünffachen Menge Di-isopropyläther. Man erhält 37 g rohes Isonicotinsäure-2-(4'-chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyi)-propyl]-amid, das durch Lösen in Benzol und Ausfällen mit Petroläther weiter gereinigt werden kann; die Verbindung schmilzt bei 115 bis 116° C.
Beispiel 3
Isonicotinsäure-[2-(3',4'-dichorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propyl]-amid
33.5 g Isonicotinsäure und 78 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin werden 5 Minuten im offenen Kolben auf 300 bis 3100C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird auf dem Dampfbad in 100 ecm Äthanol gelöst, lilirierl und die warme Lösung mit Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach dem Erkalten saugt man ab und erhält 66 g Isonicotinsäure - [2 - (3',4' - dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propyl]-amid. Durch Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser kann man es reinigen; es bildet ein farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C.
Beispiel 4
Isonico tinsäure-[2-(4'-chlorphenyl)-3-(2",4"-dichlorphenyl)-propyl]-amid
27 g Isonicotinsäure und 62,9 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2",4"-dichlorphenyl)-propylamin werden vermischt und im offenen Gefäß 5 Minuten auf 290 bis 3100C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in 100 ecm warmem Äthanol gelöst, filtriert und mit 500 ecm Diisopropyläther versetzt. Beim Stehen im Eisschrank erfolgt Kristallisation. Man erhält 64 g Isonicotinsäure - [2 - (4/ - chlorphenyl) - 3 - (2",4" - dichlorphenyl)-
propyl]-amid. Die Verbindung läßt sich durch Umkristallisieren aus Benzol weiter reinigen und schmilzt dann bei 139 bis 141° C.
Beispiel 5
Isonicotinsäure-[2-(4'-chlorphenyl)-3-(4"-methoxyphenyl)-propyl]-amid
27 g Isonicotinsäure und 55,1 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-methoxyphenyl)-propylamin erhitzt man im offenen Kolben 5 Minuten auf 300 bis 3100C. Die noch warme Schmelze löst man in wenig Äthanol, filtriert und fällt durch Zugabe von Diisopropyläther das Isonicotinsäure - [2 - (4' - chlorphenyl)-3-(4"-methoxyphenyl)-propyl]-amid aus; die Verbindung schmilzt bei 125°C; die Ausbeute beträgt 58 g. Durch Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther wird der Schmelzpunkt nicht mehr verändert.
Beispiel 6
Isonicotinsäure-ß^-bis-P'^'-dichlorphenyl)-propyl]-amid
13 g Isonicotinsäure und 35 g 2,3-Bis-(3',4'-dichlorphenyl)-propylamin werden gemischt und im offenen Kolben 10 Minuten auf 300 bis 3100C erhitzt. Die Schmelze wird nach dem Erkalten in 150 ecm Alkohol gelöst. Das sich nach Zugabe von etwas Wasser ausscheidende öl erstarrt langsam beim längeren Stehen. Nach dem Absaugen erhält man 35 g eines gelblichen Produktes. Durch Umkristallisieren aus Benzol—Diisopropyläther läßt sich das erhaltene Isonicotinsäure-[2,3-bis-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-amid reinigen und schmilzt dann bei 146 bis 148 C.
B e i s ρ iel 7
Isonicotinsäure-[2-(2',4'-dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenylpropyl]-amid
13 g Isonicotinsäure und 31,5 g 2-(2',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin werden vermischt und 5 bis 10 Minuten auf 300 bis 3100C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze löst man in 150 ecm Benzol und filtriert von ungelösten Anteilen ab. Nach Zugabe von etwas Petroläther kristallisieren 26 g Isonicotinsäure - [2 - (2',4' - dichlorphenyl) - 3 - (4" - chlorphenyl)-propyl]-amid langsam aus. Durch Umlösen aus Benzol—Petroläther erhält man ein farbloses, bei 117 bis 118°C schmelzendes Pulver.
Beispiel 8
Isonico tinsäure-[2-(4'-chlorphenyl)-3-(3"-chlorphenyl)~propyl]-amid
27 g Isonicotinsäure und 56 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(3"-chlorphenyl)-propylamin werden gemischt und im offenen Kolben 5 Minuten auf 300 bis 3100C erhitzt. Man nimmt die erkaltete Schmelze mit Chloroform auf, wäscht mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Lauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert schließlich im Vakuum. Das Isonicotinsäure-[2-(4'-chlorphenyl)-3-(3"-chlorphenyl)-propyl]-amid geht bei Kp.3 305 bis 31O0C als sehr zähes gelbes öl über.
Beispiel 9
Isonicotinsäure-[2-(4'-chlorphenyl)-3-(3",4"-dichlorphenyl)-propyl]-amid
Im offenen Kolben werden 27 g Isonicotinsäure und 62,7 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(3",4'/-dichlorphenyl)-propylamin 5 Minuten auf 300 bis 3100C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Lauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 47 g Isonicotinsäure-2-[4'-chlorphenyl)-3-(3",4"-dichlorphenyl)-propyl]-amid vom Kp.2 308 bis 312°C.
Beispiel 10
Isonicotinsäure-[2-(3',4'-dichlorphenyl)-3-(4"-methoxyphenyl)-propyl]-amid
45 g Isonicotinsäure und 109 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl) - 3 - (4" - methoxyphenyl) - propylamin werden 10 Minuten auf 300 bis 31O0C erhitzt. Man löst die erkaltete Schmelze in Benzol, wäscht mit Wasser und trocknet. Bei der Destillation erhält man ein sehr zähes braunes Produkt vom Kp.1,7 315 bis 320°C; die Ausbeute beträgt 77 g.
Beispiel 11
Isonicotinsäure-[2-(4'-chlorphenyl)-3-(4"-bromphenyl)-propyl]-amid
Man erhitzt eine Mischung von 14,5 g Isonicotinsäure und 35 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-bromphenyl)-propylamin im offenen Gefäß 5 Minuten auf 290 bis 3000C. Die erkaltete Schmelze löst man in 50 ecm Äthanol und versetzt mit 500 ecm Diisopropyläther. Dabei findet Kristallisation statt. Man erhält 34 g Isonicotinsäure - [2 - (4' - chlorphenyl) - 3 - (4" -bromphenyl)-propyl]-amid, das sich aus einer Mischung von Äthylacetat und Diisopropyläther im Verhältnis 1 : 2 Umkristallisieren läßt und bei 134 bis 1350C schmilzt.
Beispiel 12
Isonico tinsäure-[2-(4/-chlorphenyl)-3-(4"-methylphenyl)-propyl]-amid
27 g Isonicotinsäure und 52 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-methylphenyl)-propylamin werden 5 Minuten im offenen Gefäß auf 300 bis 310°C erhitzt. Die noch warme Schmelze löst man in 50 ecm Äthanol. Beim Abkühlen kristallisieren 55 g Isonicotinsäure- [2 - (4' - chlorphenyl) - 3 - (A" - methylphenyl) - propyl]-amid aus. Die Verbindung kann durch Umkristallisation aus verdünntem Äthanol weiter gereinigt werden und schmilzt dann bei 133 bis 134°C.
5
Beispiel 13
Isonicotinsäure-[2,3-di-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-amid
34,9 g 2,3-Di-(2',4'-dichlorphenyl)-propylamin und 13 g Isonicotinsäure werden im offenen Kolben 10 Minuten lang auf 300 bis 310°C erhitzt. Die beim Erkalten glasig erstarrende Schmelze wird in Äther aufgenommen, der Äther mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel wieder abdestilliert. Der Rückstand erstarrt beim Behandeln mit Petroläther nach mehrtägigem Stehen kristallin, wobei die Kristallisation durch Animpfen beschleunigt werden kann. Man erhält 30 g Isonicotinsäure-[2,3-di-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-amid in Form eines gelblichen Produktes, das durch Umkristallisieren aus Acetonitril weiter gereinigt werden kann und dann bei 128 bis 1300C schmilzt.
Beispiel 14
Isonicotinsäure-[2-(4'-chlorphenyl)-3-(2"-chlorphenyl)-propyl]-amid
28 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2"-chlorphenyl)-propylamin und 13 g Isonicotinsäure werden 10 Minuten auf 300 bis 31O0C erhitzt. Nach dem Erkalten löst man die Schmelze in 50 ecm Alkohol und gibt 25 ecm Wasser zu. Beim Stehen kristallisieren 28 g Isonicotinsäure - [2 - (A' - chlorphenyl) - 3 - (2"- chlorphenyl)-propyl]-amid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol—Diisopropyläther schmilzt die Substanz bei 117 bis 118°C.
B e i s ρ i e 1 15
Isonicotinsäure- [2-(3 /,4'-dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propyl]-amid
63 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin und 30,2 g Isonicotinsäure-äthylester werden in einem Kolben mit aufgesetztem Kühlrohr 6 Stunden auf 200 bis 220°C erhitzt. Die erkaltete Schmelze löst man in 50 ecm Äthanol und gibt 500 ecm Diisopropyläther zu. Es kristallisieren 41 g Isonicotinsäure - [2 - (3 ',4'- dichlorphenyl) - 3 - (A" - chlorphenyl)-propyl]-amid aus, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser bei 138 bis 1390C schmelzen.
Beispiel 16
Isonicotinsäure-[2-(3',4'-dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propyl]-amid
Man löst 63 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin in 150 ecm Pyridin und gibt unter Eiskühlung 40 g Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid in kleinen Anteilen zu. Die erhaltene Mischung erhitzt man noch 30 Minuten auf dem Dampfbad und gießt sie dann in 41 Wasser ein, wobei das ausgefällte Produkt nach einiger Zeit erstarrt. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft erhält man 77 g Isonicotinsäure-[2-(3',4'-dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propyl]-
amid. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol— Wasser schmilzt die Verbindung bei 138 bis 139°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen Isonicotinsäureamiden der allgemeinen Formel
    R2
    CH2-CH-CH2-NH-CO
    10
    R3 R4
    in der Ri, R2, R3 und R4 Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl- und bzw. oder Alkoxygruppen bedeuten; wobei Ri und R3 auch für Wasserstoffatome stehen können, dadurch gekenn-
    zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise substituierte 2,3-Diphenylpropylamine der allgemeinen Formel
    Ri
    <^ V- CH2 — CH — CH2 — NH2
    R2
    worin Ri, R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, mit Isonicotinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Chem. Ber., Bd. 87, S. 1631 (1954); Journ. Chem. Soc, London 1951, S. 1529.
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