MXPA05006728A - Amidas sustituidas. - Google Patents

Amidas sustituidas.

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Abstract

Los compuestos novedosos de la formula estructural (1) son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor Canabinoide-1 (GB1) y son utiles en el tratamiento, prevencion y supresion de enfermedades mediadas por el receptor CB1; los compuestos de la presente invencion son utiles como farmacos que actuan centralmente en el tratamiento de psicosis, deficits de la memoria, trastornos cognitivos, migrana, neuropatia, trastornos neuroinflamatorios incluyendo esclerosis multiple y sindrome de Guillain-Barre y las secuelas inflamatorias de la encefalitis viral, accidentes cerebrales vasculares, y trauma craneal, trastornos de ansiedad, estres, epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, y esquizofrenia; los compuestos tambien son utiles para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias, el tratamiento de obesidad o trastornos alimenticios, asi como el tratamiento del asma, constipacion, pseudo-obstruccion intestinal cronica, y cirrosis hepatica.

Description

AMIDAS SUSTITUIDAS REFERENCIA RECIPROCA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS No aplicable.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La mariguana (Cannabis sativa L.) y sus derivados se han utilizado por siglos para propósitos médicos y recreacionales. Se ha determinado que un ingrediente activo principal en la mariguana y en el hachís es el A9-tetrahidrocanabinol (A9-THC). La investigación detallada ha revelado que la acción biológica del A9-THC y otros miembros de la familia canabinoide ocurre a través de dos receptores acoplados a la proteína G denominados CB1 y CB2. El receptor CB1 se encuentra principalmente en los sistemas nerviosos central y periférico y en un menor grado en diversos órganos periféricos. El receptor CB2 se encuentra principalmente en tejidos y células linfoides. Se han identificado tres Iigandos endógenos para los receptores canabinoides derivados a partir del ácido araquidónico (anandamida, 2-araquidonoil glicerol, y éter de 2-araquidonil glicerol). Cada uno es un agonista con actividades similares al A9-THC, incluyendo sedación, hipotermia, inmovilidad intestinal, antinocicepcion, analgesia, catalepsia, anti-emesis, y estimulación del apetito.
Los genes para los receptores del canabinolde respectivos han sido desorganizados cada uno en el ratón. Los ratones knockout para el receptor CB1"7" se observan normales y fértiles. Estos fueron resistentes a los efectos del A9-THC y demostraron una fuerte reducción en las propiedades de reforzamiento de la morfina y en la severidad del síndrome de abstinencia. Estos también demostraron una actividad motora reducida e hipoalgesia. Los ratones knockout para el receptor CB2'1' también se observaron saludables y fértiles. Estos no fueron resistentes a los efectos mediados por el A9-THC administrado al sistema nervioso central. Existieron algunos efectos sobre la activación de la célula inmune, reforzamiento del papel para el receptor CB2 en las funciones del sistema inmune. La exposición excesiva al A9-THC puede desarrollar sobre alimentación, psicosis, hipotermia, pérdida de la memoria, y sedación. Se han desarrollado los ligados sintéticos específicos para los receptores de canabinoides y han ayudado en la caracterización de los receptores de canabinoides: CP55.940 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 247, 1046-1051 ); WIN55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 264, 1352-1363); SR141716A (FEBS Lett. 1994, 350, 240-244; Life Sci. 1995, 56, 1941-1947); y SR 44528 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589). Se ha revisado el potencial farmacológico y terapéutico para los ligados del receptor de canabinoide (Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301-313; Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.; Academic Press, NY 1999, Vol. 34, 199-208; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529-1538; Trends in Pharma. Sci. 2000, 21 , 218-224). Existe hasta la fecha al menos un modulador de CB1 caracterizado como un agonista inverso o un antagonista, N-(1-piperidinil)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida (SR141716A), en los ensayos clínicos para el tratamiento de los trastornos alimenticios. Aún permanece una necesidad para moduladores del CB1 potentes de bajo peso molecular que tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas para uso como elementos farmacéuticos para uso humano. El tratamiento del asma con moduladores del receptor de CB1 (tales como antagonistas inversos de CB1 ) se apoya por el hallazgo de que los receptores presinápticos canabinoides de CB1 median la inhibición de la liberación de noradrenalina (en el pulmón de conejillo de indias) (Europ. J. of Pharmacology, 2001 , 431 (2), 237-244). El tratamiento de la cirrosis hepática con los moduladores del receptor de CB1 se apoya por el hallazgo de que un modulador del receptor de CB1 revertirá la baja presión sanguínea observada en las ratas con cirrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono y disminuirá el elevado flujo sanguíneo mesentérico y la presión de la vena portal (Nature Medicine, 2001 , 7 (7), 827-832). Las Patentes de E.U.A. US 5,624,941 y US 6,028,084, Aplicaciones PCT Nos. WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/43636, WO 98/43635 y WO 02/076949, y la Aplicación EPO No. EP-658546 describen pirazoles sustituidos que tienen actividad en contra de los receptores de canabinoides.
Las Aplicaciones PCT Nos. WO 98/37061, WO 00/10967, y WO 00/10968 describen diariléter sulfonamidas que tienen actividad en contra de los receptores de canabinoides. Las Aplicaciones PCT Nos. WO 97/29079 y WO 99/02499 describen alcoxi-isoindolonas y alcoxi-quinolonas que tienen actividad en contra de los receptores de canabinoides. La Patente de E.U.A. US 5,532,237 describe derivados de N-benzoil-indol que tienen actividad en contra de los receptores de canabinoides. Las Patentes de E.U.A. US 4,973,587, US 5,013,837, US 5,081 ,122, y US 5,112,820, US 5,292,736 describen derivados de aminoalquilindol que tienen actividad en contra de los receptores de canabinoides. La Publicación PCT WO 01/58869 describe moduladores del receptor de canabinoide pirazoles, pirróles e imidazol útiles para tratar trastornos respiratorios y no respiratorios asociados con la activación de leucocito. Las Publicaciones PCT WO 01/64632, 01/64633, y 01/64634 se dirigen a derivados de azetidina como antagonistas del canabinoide. Schultz, E. M, et al. J. Med Chem. 1967, 10, 717 y Pines, S. H. et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 725 describen ácidos maleámicos que afectan el colesterol en plasma y la excreción de penicilina.
Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de Canabinoide-1 (CB1 ) y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por el receptor de Canabinoide-1 (CB1). En particular, los compuestos de la presente invención son antagonistas o agonistas inversos del receptor CB1. La invención se refiere al uso de estos compuestos para modular el receptor de Canabinoide-1 (CB1). Como tal, los compuestos de la presente invención son útiles como fármacos que actúan centralmente en el tratamiento de psicosis, déficits de la memoria, trastornos cognitivos, migraña, neuropatía, trastornos neuro-inflamatorios incluyendo esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barre y las secuelas inflamatorias de la encefalitis viral, accidentes cerebrales vasculares, y trauma craneal, trastornos de ansiedad, estrés, epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, y esquizofrenia. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias, particularmente de opioides, alcohol, mariguana, y nicotina. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos alimenticios al inhibir la ingesta excesiva de alimento y la obesidad y complicaciones resultantes asociadas con esto. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de constipación y pseudo-obstrucción intestinal crónica, así como para el tratamiento del asma, y de la cirrosis hepática.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a amidas sustituidas novedosas de la fórmula general I: . (0 y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas las cuales son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de Canabinoide-1 (CB1 ) y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por el receptor de Canabinoide-1 (CB1 ). La invención se refiere al uso de estos compuestos novedosos para antagonizar selectivamente el receptor de Canabinoide-1 (CB1 ). Como tales, ios compuestos de la presente invención son útiles como fármacos que actúan centralmente en el tratamiento de psicosis, déficits de la memoria, trastornos cognitivos, migraña, neuropatía, trastornos neuro-inflamatorios incluyendo esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barre y las secuelas inflamatorias de la encefalitis viral, accidentes cerebrales vasculares, y trauma craneal, trastornos de ansiedad, estrés, epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, y esquizofrenia. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias, particularmente de opioides, alcohol, mariguana, y nicotina, incluyendo suspensión del acto de fumar. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de obesidad o trastornos alimenticios asociados con la ingesta excesiva de alimento y complicaciones asociadas con esto. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de constipación y pseudo-obstrucción intestinal crónica. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de cirrosis hepática. Los compuestos también son útiles para el tratamiento del asma. La presente invención también se refiere al tratamiento de estas condiciones, y el uso de compuestos de la presente invención para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de estas condiciones. La presente invención también se refiere al tratamiento de estas condiciones a través de una combinación de compuestos de la fórmula I y otros elementos farmacéuticos actualmente disponibles. La invención también se refiere a compuestos novedosos de la fórmula estructural I. La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos como un ingrediente activo. La invención se refiere adicionalmente a los procedimientos para preparar los compuestos de esta invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención se representan por el compuesto de la fórmula estructural I: (D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde; R1 se selecciona a partir de: (1) arilo, (2) aril-alquilo de C-i-4, (3) heteroarilo, (4) heteroaril-alquilo de C- , en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb; R2 se selecciona a partir de: (1) alquilo de C1-10, (2) cicioalquilo de C3-i0-alquilo de C1-4, (3) cicloheteroalquilo, (4) cicloheteroalquil-alquilo de C1-4, (5) arilo, (6) aril-alquilo de C-M, (7) heteroarilo, y (8) heteroaril-alquilo de C1-4, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb; R3 se selecciona a partir de: (1) hidrógeno, y (2) alquilo de C1-4, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra; R4 se selecciona a partir de: (1) hidrógeno, y (2) alquilo de C- , en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra; R5 se selecciona a partir de: (1) alquilo de C-MO, (2) alquenilo de C2-io> (3) cicloalquilo de C3-10, (4) cicloalquilo de C3-io-alquilo de C1-10, (5) cicloheteroalquii-alquilo de C-MO, (6) aril-alquilo de C-MO, (7) diaril-alquilo de C-MO, (8) aril-alquenilo de C2-io, (9) heteroaril-alquilo de C1-10, (10) -ORd, y (11 ) -NRcRd, en donde alquilo, alquenilo, cicloalquilo, y cicioheteroalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra y cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb, con la condición de que R5 no sea -CH=CH-COOH; R6 se selecciona a partir de: (1) alquilo de C1-4, (2) alquenilo de C2-4, (3) alquinilo de C2-4, (4) -ORd, (5) halógeno, (6) -CN, (7) -NRcRd, en donde alquilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra cada Ra se selecciona independientemente a partir de: (1) -ORd, 2) -NRcS(0)mRd, 3) halógeno, 4) -S(0)mRd, 5) -S(0)mNRcRd, 6) -NR°Rd, 7) -C(0)Rd, 8) -C02Rd, 9) -CN, 10) -C(0)NR°Rd, 11 ) -NRcC(0)Rd, 12) -NRcC(0)ORd, 13) -NRcC(0)NRcRd, 14) -CF3> 15) -OCF3l y 16) cicloheteroalquilo; cada Rb se selecciona independientemente a 1 ) Ra, 2) alquilo de C- O, 3) oxo, 4) arilo, 5) arilalquilo de C^, 6) heteroarilo, y 7) heteroarilalquilo de C^; R° y Rd se seleccionan independientemente a partir de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de C-MO, (3) alquenilo de C2-io, (4) cicloalquilo, (5) cicloalquil-alquilo de C-MO; (6) cicloheteroalquilo, (7) cicloheteroalquil-alquilo de C-MO; (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) aril-alquilo de C^o, y (11 ) heteroaril-alquilo de C-MO, o Rc y Rd junto con el átomo(s) al cual están unidos a partir de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y N-Rg, cada R° y Rd puede estar sustituido o no sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de Rh; cada Rg se selecciona independientemente a partir de (1) alquilo de C-MO, y (2) -C(0)Rc; cada Rh se selecciona independientemente a partir de: (1) halógeno, (2) alquilo de C-|.10, (3) -O-alquilo de C1-4, (4) -S(0)m-alquilo de C1-4, (5) -CN, (6) -CF3, y (7) -OCF3; y m se selecciona a partir de 0, 1 y 2. En una modalidad de la presente invención, cuando R1 es fenilo no sustituido, R2 es bencilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido, y R4 es hidrógeno, entonces R5 no es ni metilo no sustituido ni fenilo no sustituido; y cuando R1 es bencilo no sustituido, R2 es fenilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido, y R4 es hidrógeno, entonces R5 no es ni metilo no sustituido ni fenilo no sustituido; y cuando R1 es fenilo no sustituido, R2 es 4-metoxibencilo, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, entonces R5 no es 3,4,5,-trimetoxifenilo; y cuando R1 es 4-metoxibencilo, R2 es fenilo no sustituido, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, entonces R5 no es 3,4,5,-trimetoxifenilo. En otra modalidad de la presente invención, cuando R1 es fenilo no sustituido, R2 es bencilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido, y R4 es hidrógeno, entonces R5 no es metilo no sustituido; y cuando R1 es bencilo no sustituido, R2 es fenilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido, y R4 es hidrógeno, entonces R5 no es metilo no sustituido .
En una modalidad de la presente invención, R se selecciona a partir de: arilo, aril-alquilo de C1-4) heteroarilo, heteroaril-aiquilo de C-i-4; en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R . En una clase de esta modalidad, R se selecciona a partir de: fenilo, fenil-alquilo de C1-4, piridilo, y piridil-alquilo de C-M; en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Ra y cada fenilo o piridilo está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes Rb. En una subclase de esta clase de la presente invención, R1 se selecciona a partir de: fenilo, fenil-alquilo de C-M, piridilo, y piridil-alquilo de C-i- 4, en donde cada fenilo y piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, metilo, trifluorometilo, ciano y metoxi, y cada piridilo está opcionalmente presente como el N-óxido. En incluso otra subclase de esta clase de la presente invención, R se selecciona a partir de: fenilo, fenil-alquilo de C1.4, piridilo, y piridil-alquilo de C- ; en donde cada fenilo y piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano y metoxi, y cada piridilo está opcionalmente presente como el N-óxido. En una subclase particular de los compuestos de la presente invención, R1 se selecciona a partir de: fenilo, fenil-alquilo de Ci-4, piridilo, y piridil-alquilo de C-i-4; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, y metoxi, y cada piridilo está opcionalmente presente como el N-óxido. En incluso otra subclase, R es fenilo, sustituido o no sustituido con un sustituyente halógeno o ciano. En otra modalidad de la presente invención, R2 se selecciona a partir de: alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3-io-alquilo de C-M, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquil-alquilo de Ci-4, arilo, aril-alquilo de C-1-4, heteroarilo, y heteroaril-alquilo de C- ; en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb. En una clase de esta modalidad de la presente invención, R2 se selecciona a partir de: alquilo de Ci-6, arilo, aril-alquilo de C -4, heteroarilo, y heteroaril-alquilo de C-i-4; en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente Ra, y cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb. En una subclase de esta clase de la presente invención, arilo es feniio y heteroarilo es piridilo en R2. En otra subclase de esta clase de la presente invención, R2 se selecciona a partir de: isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, ciciopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, feniio, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, y piridiimetilo; en donde cada cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, ciano, metoxicarbonilo, y metoxi. En incluso otra subclase, R2 es bencilo, sustituido o no sustituido con halógeno, ciano, trifluorometilo o metoxi. En incluso otra subclase, R2 es 4-clorobencilo. En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona a partir de: hidrógeno, y alquilo de C-M; en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de Ra. En una clase de esta modalidad de la presente invención, R3 se selecciona a partir de: hidrógeno, metilo, etilo, e isopropilo.
En una subclase de esta clase de la presente invención, R3 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo y etilo. En otra subclase de esta clase de la presente invención, R3 es metilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona a partir de: hidrógeno, y alquilo de C- ; en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de RA. En una clase de esta modalidad de la presente invención, R4 se selecciona a partir de: hidrógeno, y metilo. En una subclase de esta clase, R4 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, R5 se selecciona a partir de: alquilo de Ci.i0, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-io-alquilo de C-MO, cicloheteroaiquil-alquilo de C-MO, aril-alquilo de C-MO, diaril-alquilo de C-i-io, aril-alquenilo de C2-10, heteroaril-alquilo de C-MO, -ORD, S(0)MRD, y -NR°RD; en donde cada alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de RA, y cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de RB, con la condición de que R5 no sea -CH=CH-COOH. En una clase de esta modalidad de la presente invención, R5 se selecciona a partir de: alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-8, cicloheteroalquil- alquilo de 0 -8, aril-alquilo de C1-8, diaril-alquilo de Ci-8, aril-alquenilo de C2-8. heteroaril-alquilo de Ci-8, -ORd, y -NR°Rd, en donde cada alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R , con la condición de que R5 no sea -CH=CH-COOH. En una subclase de esta modalidad de la presente invención, R5 se selecciona a partir de: alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-8, cicloheteroalquil-alquilo de C1-8, aril-alquilo de Ci-8, diaril-alquilo de C1-4, aril-alquenilo de C2-8, heteroaril-alquilo de Ci-8, -ORd, y -NRcRd; en donde: cada alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb y en donde arilo se selecciona a partir de fenilo y naftilo; y heteroarilo se selecciona a partir de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, triazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolinilo, isoxazolilo, indolilo y tiazolilo. En una subclase de esta clase de la presente invención, R5 se selecciona a partir de: isopropilo, ¡sobutilo, t-butilo, 1-etil-butilo, pentilo, bencilo, a-hidroxi-bencilo, a-amino-bencilo, a-dimetilamino-bencilo, -metoxi-bencilo, a- hidroxi-difenil-metilo, 3-(aminosulfon¡l)-prop¡lo, 5-(t-butiloxicarbonilamino)-pentilo, anilino, anilino-metilo, t-butoxi, fenoxi, benciloxi, 1-naftil-metilo, fenil-etilo, 3-fenil-propilo, 3,3-difenil-propiIo, 2-fenil-etileno, 1-fenil-propiio, metoximetilo, 3-benzoil-propilo, 7-benzoil-heptilo, 2-t-butoxi-etilo, fenoxi-metilo, 1-(fenoxi)-etilo, 2-(fenoxi)-isopropiIo, 2-(piridiIoxi)-isopropiio, 2-(pirimidiniloxi)-isopropilo, 2-(piridaziniloxi)-isopropilo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, 2-(ciclohexiloxi)-isopropilo, (1-indanona)-3-metilo, (2-tiazolil)-S-metilo, (2-benzotiazolil)-S-metilo, (2-benzoxazolil)-S-metilo, benztriazolil-metilo, 2-(benzotiazolil)-etilo, isoxazolil-metilo, tiazolil-metilo, triazolil-metilo, 2-(triazoIil)-etilo, pirazolil-metilo, 2-(pirazoIil)-etilo, y (3-(1-oxo-isoindolil))-metilo; en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb. En incluso otra subclase de esta clase de la invención, R5 se selecciona a partir de: alquilo de C-i-8 sustituido con -ORd o NRcRd; alquenilo de C2-s sustituido con ORd o NRcRd; y fenil-alquilo de C-i-s en donde fenilo está sustituido con uno a tres sustituyentes Rb. En incluso otra subclase, R5 se selecciona a partir de: en donde el grupo fenilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes Rb . En una subclase de la presente invención, R es H N=¾ En otra modalidad de la presente invención, R6 se selecciona a partir de: metilo, hidroxilo, halógeno, -CN, y -NH2; en donde metilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra. En una clase de esta modalidad, R6 se selecciona a partir de: metilo, hidroxilo, halógeno, y -CN. En una modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente a partir de: -ORd, -NHS(0)mRd, halógeno, -S(0)mRd, -S(0)mNHRd, -NRcRd, -C(0)Rd, -C02Rd, -CN, -C(0)NHRd, -NHC(0)Rd, -NHC(0)ORd, -NHC(0)NHRd, -CF3, -OCF3, y cicloheteroalquilo. En una clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente a partir de: -ORd, -NHS(0)2Rd, halógeno, -SRd, -S02Rd, -S(0)2NH2l -NHRd, -N(CH2CH3)Rd, -C(0)Rd, -C02H, -CN, -C(0)NHRd, -NHC(0)Rd, -NHC(0)ORd, -NHC(0)NHRd, -CF3, -OCF3, y cicloheteroalquilo. En una subclase de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente a partir de: -ORd, halógeno, -CN, -CF3, y -OCF3. En una modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente a partir de: -ORd, -NHS(0)mRd, halógeno, -S(0)mRd, -S(0)mNHRd, -NHRd, -C(0)Rd, -C02Rd, -CN, -C(0)NRcRd, - NHC(0)Rd, -NHC(0)ORd, -NHC(0)NRcRd, -CF3, -OCF3, cicloheteroalquilo, alquilo de C1.10, oxo, arilo, arilalquilo de Ci-4, heteroarilo, y heteroarilalquilo de Ci- . En una clase de esta modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente a partir de: -ORd, halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -S(0)2Rd, cicloheteroalquilo, alquilo de C1-4, oxo, fenilo, bencilo, y heteroarilo. En una subclase de esta clase, cada Rb se selecciona independientemente a partir de: metoxi, halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -S(0)2Rd, alquilo de C-M, y oxo. En otra subclase de esta clase, cada Rb se selecciona independientemente a partir de: halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, y metilo. En incluso otra subclase, cada Rb se selecciona independientemente a partir de halógeno y ciano. En una modalidad de la presente invención, cada Rc se selecciona independientemente a partir de: hidrógeno, y alquilo de C- ; y cada Rd se selecciona independientemente a partir de: hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de Ci-4, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquil-alquilo de C-M, fenilo, heteroarilo, fenil-afquilo de C- , y heteroaril-alquilo de C1-4; o Rc y Rd junto con el átomo(s) al cual están unidos a partir de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y N-Rg, cada R° y Rd puede estar sustituido o no sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de Rh. En una clase de esta modalidad de la presente invención, cada R° se selecciona independientemente a partir de: hidrógeno, y alquilo de C-i^; y cada Rd se selecciona independientemente a partir de: hidrógeno, alquilo de Ci-5, -CH2CH=CH2, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, pirrolidinilo, fenilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, triazolilo, bencilo, y piridil-metil-, o Rc y Rd junto con el átomo(s) al cual están unidos a partir de un anillo piperidinilo, cada Rc y Rd puede estar sustituido o no sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de Rh. En una subclase, Rc se selecciona a partir de hidrógeno y metilo. En otra subclase, Rd se selecciona a partir de fenilo y heteroarilo, sustituido o no sustituido con uno a tres sustituyentes Rh. En incluso otra subclase, Rd se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo, sustituido o no sustituido con uno a tres sustituyentes Rh. En incluso otra subclase, Rd se selecciona a partir de: fenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fiuorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 3-fluoro-5- clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-trifIuorometil-2-piridilo, 4-trifluoromet¡l-2-pirid¡Io, 6-cloro-2-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridiIo, 6-metil-2-piridilo, 5-metilsulfonil-2-piridilo, 2-pirimidinilo, 5-cIoro-2-pirim¡dinilo, 4-trifluorometil-2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 6-trifluorometil-4-p¡rimid¡nilo, y 3-piridazinilo. En una modalidad de la presente invención, cada Rg se selecciona independientemente a partir de: alquilo de C1-4, y -C(0)alquilo de En una clase de esta modalidad, cada Rg es metilo o metilcarbonilo. En una subclase de esta clase, cada Rg es metilo. En una modalidad de la presente invención, cada Rh se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de C-M, -O-alquilo de C1-4, -S-(0)malquilo de CWl -CN, -CF3, y -OCF3. En una clase de esta modalidad, cada Rh se selecciona independientemente a partir de: halógeno, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, -CN, -CF3) y -OCF3. En una subclase, cada Rh se selecciona independientemente a partir de: halógeno, metilo, metoxi, metilsulfonilo, -CN, -CF3, y -OCF3. En una modalidad de la presente invención, m se selecciona a partir de cero y dos. En una clase de esta modalidad, m es dos.
Los compuestos novedosos particulares los cuales se pueden emplear en los métodos, usos y composiciones de la presente invención, incluyen: N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-1 ,2-dimetil]propiI}-2-(5-trifluorometil-2-pir¡diloxi)-2-metilpropanamida, N{[3-(4-clorofenil)-2-ciano-2-fenil-1-metil]propiI}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanam¡da, N-{[3-(4-clorofen¡l)-2-(3-bromofenil)-2-hidroxi]propil}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofeniI)-2-fluoro-1(S)-metil]propil}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-fluoro-1 (S)-met¡l]propil}-2-(5-trifluoromet¡l-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1 ,2-dimetil]prop¡l}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanam¡da, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofen¡l)-2-hidroxi-1(S)-metiI]propil}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-hidroxi-1(R)-metil]propil}-2-(5-trifIuorometil-2-pirid¡loxi)-2-metilpropanamida, 1-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-fluoro-1 (S)-metil]propil}-3-[2-(fenil)et¡l) urea, 1-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-hidroxi-1(S)-metil]propil}-3-[2-(4-clorofenil)etil)urea, 1 -{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-h¡droxi-1 (S)-metil]prop¡i}-3-metil-3-[2-(fenil)et¡l)urea, 1-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-hidroxi-1 (S)-metil]propil}-3-[1 -(4-clorofenil)etil)urea, N-{[3-(4-cIorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-hidroxi-1(S)-metil]propil]-2-fenilbutanam¡da, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-fluoro-1 (S)-metil]propil}-1 -etil-ciclobutancarboxamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-hidroxi-1 (S)-metil]propil}-1-fenil-ciclobutancarboxamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-hidroxi-1(S)- met¡l]propil}-2-fenii-butanamida, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. "Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "ale", tales como alcoxi, alcanoilo, significa cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y los similares. "Alquenilo" significa cadenas de carbono las cuales contienen al menos un enlace doble carbono-carbono, y las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, y los similares. "Alquinilo" significa cadenas de carbono las cuales contienen al menos un enlace triple carbono-carbono, y las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y los similares. "Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados mono- o bicíclicos o formando puentes, cada de los cuales tiene de 3 a 10 átomos de carbono. El término también incluye anillos monocíclicos fusionados a un grupo arilo en el cual el punto de unión está en la porción no aromática. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, indanilo, y los similares.
"Arilo" significa anillos aromáticos mono o bicíclicos que contienen solamente átomos de carbono. El término también incluye un grupo arilo fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico o cicloheteroalquilo monocíclico en el cual el punto de unión está en la porción aromática. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzopiranilo, 1 ,4-benzodioxanilo, y los similares. "Heteroarilo" significa un anillo aromático mono o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S, con cada anillo que contiene de 5 a 6 átomos. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furo(2,3-b)piridilo, quinolüo, indolilo, isoquinolilo, imidazotiazolilo, y los similares. El anillo heteroarilo puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono o de nitrógeno. "Cicloheteroalquilo" significa anillos saturados mono o bicíclicos o que forman puentes que contienen al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, S y O, cada uno de dichos anillos teniendo de 3 a 10 átomos en el cual el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno. El término también incluye heterociclo monocíclico fusionado a un grupo arilo o heteroarilo en el cual el punto de unión está en la porción no aromática. Los ejemplos de "cicloheteroalquilo" incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dioxanilo, imidazolidinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo, benzoxazolinilo, 2-H-ftalazinilo, ¡soindoünilo, benzoxazepinilo, 5,6-d¡h¡dro¡midazo[2,1-b]tiazolilo, tetrahidrohidroquinolinilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolilo, y los similares. El término también incluye anillos monocíclicos parcialmente insaturados que no son aromáticos, tales como 2- o 4-piridonas unidas a través del nitrógeno o ( H, 3H)-pirimidina-2,4-dionas N-sustituidas (uracilos N-sustituidos). El término también incluye anillos enlazados tales como 5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, y 3-azabiciclo[3.2.2]nonilo, y azabiciclo[2.2.1]heptanilo. El anillo cicloheteroalquilo puede estar sustituido en los carbonos del anillo y/o los nitrógenos del anillo. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y iodo. Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, R1, Rd, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición cada otra vez que se presenta. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Bajo nomenclatura estándar utilizada a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe inicialmente, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión.
Por ejemplo, un sustituyente alquilcarbonilamino de C-i-s alquilo de C-i-6 es equivalente a: O II alquilo (leC^g - C-MH- alquilo <le Cl S~ .
Para la elección de los compuestos de la presente invención, un experto en la técnica reconocerá que los diversos sustituyentes, por ejemplo R , R2, etc., se eligen de conformidad con principios bien conocidos de conectividad y estabilidad de la estructura química. El término "sustituido" debe ser considerado para que incluya múltiples grados de sustitución mediante un sustituyente nombrado. En donde se describen o reclaman las múltiples porciones sustituyentes, el compuesto sustituido puede estar independientemente sustituido por uno o más de las porciones sustituyentes descritas o reclamadas, particularmente o pluralmente. Por independientemente sustituidos, se entiende que los (dos o más) sustituyentes pueden ser los mismos o pueden ser diferentes. Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto se pueden presentar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros particulares, mezclas diaesteroméricas y diaesterómeros individuales. Se pretende que la presente invención comprenda todas esas formas isoméricas de los compuestos de fórmula I. Algunos de los compuestos descritos en la presente invención contienen enlaces dobles olefínicos, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z.
Los tautómeros se definen como compuestos que llevan a cabo cambios rápidos del protón a partir de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos en la presente invención pueden existir como tautómeros con diferentes puntos de unión del hidrógeno. Dicho ejemplo puede ser una cetona y su forma enol conocida como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales así como una mezcla de los mismos se abarcan con los compuestos de fórmula I. Los compuestos de la fórmula I se pueden separae en pares diaestereoisoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccional a partir de un solvente adecuado, por ejemplo MeOH o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros así obtenidos se pueden separar hacia estereoisómeros individuales mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante el uso de una amina ópticamente activa como un agente para resolución o en una columna de CLAR quiral. Alternativamente, se puede obtener cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I mediante síntesis estereoespecífica utilizando materias primas ópticamente puras o reactivos de configuración conocida. Generalmente es preferible administrar los compuestos de la presente invención como formulaciones enantioméricamente puras. Las mezclas racémicas se pueden separar en sus enantiómeros individuales mediante cualesquiera de numerosos métodos convencionales. Estos incluyen cromatografía quiral, derivación con un auxiliar quiral seguido por separación mediante cromatografía o cristalización, y cristalización fraccional de sales diaestereoméricas. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o con solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos se abarcan dentro del alcance de esta invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc, y las similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que ocurren de manera natural, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y las similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye adicionalmente a todas las sales aceptables tales como acetato, lactobionato, bencensulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, bromuro de metilo, bromuro, nitrato de metilo, edetato de calcio, sulfato de metilo, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, giuconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, compuesto con tres unidades de yoduro de etilo (trieth yodide), lactato, panoato, valerato, y los similares que se pueden utilizar como una forma de dosis para modificar las características de solubilidad o de hidrólisis o que se pueden utilizar en formulaciones de liberación sostenida o en formulaciones de pro-fármaco. Se entenderá que, como se utiliza en la presente invención, se pretende que las referencias a los compuestos de la fórmula I también incluyan las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor CB1. En particular, los compuestos de la fórmula estructural I son antagonistas o agonistas inversos del receptor CB1. Un "agonista" es un compuesto (hormona, neurotransmisor o compuesto sintético) el cual se une a un receptor, induciendo un cambio conformacional en el receptor el cual, a su vez, produce una respuesta tal como contracción, relajación, secreción, cambio en actividad enzimática, etc. similar a aquella inducida por el ligando(s) agonista fisiológicamente relevante para ese receptor. Un "antagonista" es un compuesto el cual atenúa el efecto de un agonista. Un "agonista inverso" es un compuesto el cual actúa sobre un receptor pero produce el efecto opuesto producido por el agonista del receptor particular. Los compuestos de esta invención son moduladores del receptor CB1 y como tales son útiles como fármacos que actúan centralmente en el tratamiento de la psicosis, déficits de la memoria, trastornos cognitivos, migraña, neuropatía, trastornos neuro-inflamatorios incluyendo esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barre y las secuelas inflamatorias de la encefalitis viral, accidentes cerebrales vasculares, y trauma craneal, trastornos de ansiedad, estrés, epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, y esquizofrenia. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias, particularmente de opioides, alcohol, mariguana, y nicotina. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de obesidad o trastornos alimenticios asociados con la ingesta excesiva de alimento y complicaciones asociadas con ésto. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de constipación y pseudo-obstrucción intestinal crónica. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de cirrosis hepática. Los compuestos también son útiles para el tratamiento del asma. Se debe entender que los términos "administración de" y o "administrar un" compuesto significan proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesita del tratamiento. La administración del compuesto de la fórmula estructural 1 con el objeto de practicar los presentes métodos de terapia se lleva a cabo al administrar una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula estructural I al paciente que necesita de dicho tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica de conformidad con los métodos de la presente invención se determina vía el uso de factores de riesgo bien conocidos. La cantidad efectiva de un compuesto individual se determina, en el análisis final, por el médico a cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta a ser tratada, la severidad de la enfermedad y otras enfermedades o condiciones de las que padece el paciente, la ruta de administración elegida otros fármacos y tratamientos que el paciente puede requerir concomitantemente, y otros factores a juicio del médico. Las utilidades de los presentes compuestos en estas enfermedades o trastornos se pueden demonstrar en modelos animales de la enfermedad que se han reportado en la literatura. Los siguientes son los ejemplos de dichos modelos animales de la enfermedad: a) supresión de la ingesta de alimento y pérdida de peso resultante en las ratas (Life Sciences 1998, 63, 1 13-117); b) reducción de ingesta de alimento dulce en titíes (Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181 ); c) reducción de ingesta de sacarosa y etanol en los ratones (Psychopharm. 1997,132, 104-106); d) actividad motora incrementada y acondicionamiento del lugar en ratas (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151 : 25-30); e) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); f) reducción en auto-administración de opioides en ratones (Sci. 1999, 283, 401-404); g) hiperresponsividad bronquial en ovejas y conejillos de indias como modelos para las diversas fases del asma (por ejemplo, véase W. M. Abraham et al.,"oc4-lntegrins medíate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep." J. Clin. Invest. 93, 776 (1993) y A. A. Y. Milne y P. P. Piper, "Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig." Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)); h) mediación del estado vasodilatado en cirrosis hepática avanzada inducida por tetracloruro de carbono (Nature Medicine, 2001 , 7(7), 827-832); i) la constipación inducida por amitriptilina en monos cynomolgus es benéfica para la evaluación de laxantes (Biol. Pharm. Bulletin (Japón), 2000, 23 (5), 657-9); j) neuropatología de pseudo-obstrucción intestinal crónica pediátrica y modelos animales relacionados con la neuropatología de pseudo-obstrucción intestinal crónica pediátrica (Journal of Pathology (Inglaterra), 2001 , 194 (3), 277-88). La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de la fórmula I variará, por supuesto, con la naturaleza de la severidad de la condición a ser tratada y con el compuesto particular de la fórmula I y su ruta de administración. Esta también variará de conformidad con la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria yace dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de 0.01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, y más preferiblemente de 0.1 a 10 mg por kg, en dosis particulares o divididas. Por otra parte, en algunos casos puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos límites. Para uso en donde se emplea una composición para administración intravenosa, un intervalo de dosis adecuado es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 25 mg (preferiblemente de 0.01 mg a aproximadamente 1 mg) de un compuesto de la fórmula I por kg de peso corporal por día y para uso preventivo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg (preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg) de un compuesto de la fórmula I por kg de peso corporal por día.
En el caso en donde se emplea una composición oral, un intervalo de dosis adecuado es, por ejemplo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la fórmula I por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por día. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en la forma de tabletas que contienen de 0.01 a 1 ,000 mg, preferiblemente de 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 ó 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado. Para el tratamiento de enfermedades del ojo, se pueden utilizar las preparaciones oftálmicas para administración ocular que comprenden de 0.001-1 % en peso de soluciones o suspensiones de los compuestos de la fórmula I en una formulación oftálmica aceptable. Otro aspecto de la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como en la composición farmacéutica, se pretende que abarque un producto que comprende el ingrediente(s) activo(s), y el ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituye el vehículo, así como cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, a partir de la combinación, formación en complejo o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o a partir de la disociación de uno o más de los ingredientes, o a partir de otro tipo de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mediante la mezcla de un compuesto de la fórmula I, ingrediente(s) activo(s) adicionales, y excipientes farmacéuticamente aceptables. Se puede emplear cualquier ruta adecuada de administración para proveer a un mamífero, especialmente a un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede emplear la ruta oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y las similares. Las formas de dosis incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y los similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la fórmula I como un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser deletéreo al recipiente del mismo. En particular, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación de aerosol), o nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones a ser tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Estas se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se preparan mediante cualesquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se administran convenientemente en la forma de una presentación de aerosol en aspersión a partir de paquetes presurizados o nebulzadores. Los compuestos también se pueden adminstrar como polvos los cuales se pueden formular y la composición en polvo se puede inhalar con la ayuda de un dispositivo para inhalación de polvo por insuflación. Los sistemas de administración preferidos para inhalación son aerosoles para inhalación de dosis medida (MDI), los cuales se pueden formular como una suspensión o solución de un compuesto de la fórmula I en propelentes adecuados, tales como fluorocarbonos o hidrocarburos y aerosoles para inhalación en polvo (DPI), los cuales se pueden formular como un polvo seco de un compuesto de la fórmula I con o sin excipientes adicionales. Las formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de la fórmula I incluyen dispositivos transdermales, aerosoles, cremas, soluciones, ungüentos, geles, lociones, polvos finos, y los similares. Las composiciones farmacéuticas tópicas que contienen los compuestos de la presente invención ordinariamente incluyen de aproximadamente 0.005% a 5% en peso del compuesto activo en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los parches transdermales para la piel útiles para la administración de compuestos de la presente invención incluyen aquellos bien conocidos por los expertos en la esa técnica. Para ser administrados en la forma de un sistema de administración transdermal, la administración de dosis será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosis. En el uso práctico, los compuestos de la fórmula I se pueden combinar con el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas convencionales de formación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para forma de dosis oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y los similares, en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y los similares, en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, con las preparaciones sólidas orales siendo preferidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa en cuyo caso se emplean obviamente los vehículos sólidos farmacéuticos. Si se desea, las tabletas se pueden revestir mediante técnicas estándares acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosis comunes establecidas anteriormente, los compuestos de la fórmula I también se pueden administrar mediante métodos de liberación controlada y/o dispositivos de administración tales como aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 y 4,008,719. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación en tiempo y formulaciones de liberación sostenida), pildoras, sellos, polvos, granulos o tabletas cada uno conteniendo una cantidad determinada del ingrediente activo, como un polvo o gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión aceite-en-agua o una emulsión líquida de agua-en-aceite, incluyendo elíxires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones. Dichas composiciones se pueden preparar mediante cualesquiera de los métodos de farmacia pero todos los métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo el cual constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mediante la mezcla uniformemente e íntimamente del ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dándole forma al producto en la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante la compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre tales como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie o agente para dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar mediante moldeado, en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente liquido inerte. De manera deseable, cada tableta contiene de 0.01 a 1,000 mg, particularmente de 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 y 1 ,000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado, y cada sello o cápsula contiene de aproximadamente 0.01 a 1 ,000 mg, particularmente de 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 y 1 ,000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado. Los métodos de administración adicionales adecuados de los compuestos de la presente invención incluyen inyección, bolo intravenoso o infusión, ¡ntraperitoneal, subcutánea, intramuscular y tópica, con o sin oclusión. Ejemplificando a la invención se encuentra una composición farmacéutica que comprende cualesquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También ejemplificando a la invención se encuentra una composición farmacéutica elaborada mediante la combinación de cualesquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar cualesquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis se puede administrar en una dosis diaria particular o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, basándose en las propiedades del compuesto individual seleccionado para la administración, la dosis se puede administrar menos frecuentemente, por ejemplo, semanalmente, dos veces a la semana, mensualmente, etc. Por supuesto, la unidad de dosis será correspondientemente más larga para la administración menos frecuente. Cuando se administra vía rutas intranasales, rutas transdermales, mediante supositorios rectales o vaginales, o a través de una solución intravenosa continua, la administración de dosis será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosis. Los siguientes son los ejemplos de formas de dosis farmacéuticas representativas para los compuestos de fórmula I: Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento/prevención/supresión o mejoría de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la fórmula I son útiles. Dichos otros fármacos se pueden administrar, mediante una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada para esto, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de la fórmula I se utiliza contemporáneamente con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que comprende a dichos otros fármacos además del compuesto de la fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de la fórmula 1. Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden combinar con un compuesto de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a: agentes antisicóticos, agentes mejoradores de la cognición, agentes anti-migraña, agentes anti-asmáticos, agentes antiinflamatorios, ansiolíticos, agentes anti-Parkinson, anti-epilépticos, agentes anorécticos, e inhibidos de la retoma de serotonina, los cuales se pueden administrar separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por el modulador del receptor de CB1 , dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad mediada por el modulador del receptor de CB1 de una cantidad de un modulador del receptor de CB1 y una cantidad de uno o más ingredientes activos, de manera que juntos proporcionan alivio efectivo. En un aspecto adicional de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un modulador del receptor de CB1 y uno o más ingredientes activos, con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de un modulador del receptor de CB1 y uno o más ingredientes activos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por el modulador del receptor de CB1. Por lo tanto en un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se provee un producto que comprende un modulador del receptor de CB1 y uno o más ingredientes activos como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por el modulador del receptor de CB1. Dicha preparación combinada puede estar, por ejemplo, en la forma de un paquete doble. Se apreciará que para el tratamiento o prevención de los trastornos de la alimentación, incluyendo obesidad, bulimia nervosa y trastornos de ingesta compulsiva, se puede utilizar un compuesto de la presente invención en conjunción con otros agentes anorécticos. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de trastornos alimenticios, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de un agente anoréctico, de manera que juntos proporcionan alivio efectivo. Los agentes anorécticos adecuados para uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aminorex, amfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropiona, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazlndol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, piciiorex y sibutramina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase particularmente adecuada de agentes anorécticos son los derivados halogenados de anfetamina, incluyendo clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, piciiorex y sibutramina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados halogenados de anfetamina particularmente preferidos que se utilizan en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fenfluramina y dexfenfluramina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Se apreciará que para el tratamiento o prevención de la obesidad, los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de la toma selectiva de serotonina (SSRI). La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de la obesidad, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de un SSRI, de tal manera que juntos proporcionan alivio efectivo. Los inhibidores selectivos de la retoma de serotonina adecuados para uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de la obesidad, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento o prevención, de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de secretagogos de la hormona de crecimiento tales como aquellos publicados y específicamente descritos en la Patente de E.U.A. 5,536,716; agonistas de melanocortina tales como Melanotan II o aquellos descritos en los documentos WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752 y WO 02/15909; los ß-3 agonistas tales como aquellos publicados y específicamente descritos en las publicaciones de Patentes WO 94/18161 , WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526 y WO 98/32753; agonistas de 5HT-2; antagonistas de orexina; antagonistas de la hormona concentradora de la melanina; antagonistas de la galanina; agonistas de CCK; agonistas de GLP-1 ; agonistas de la hormona liberadora de corticotropina; antagonistas de NPY-5; antagonistas de Y1 , moduladores del receptor-3 (H3) de histamina, antagonistas del receptor de la hormona concentradora de la melanina-1 (MCH1 R), agonistas y antagonistas del receptor de la hormona concentradora de la melanina-2 (MCH2R) y/o inhibidores de la fosfodiesterasa-3B (PDE3B), de manera que juntos proporcionan alivio efectivo. Se apreciará que para el tratamiento o prevención de la obesidad, ios compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con un antagonista opioide.
La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de la obesidad, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y de una cantidad de un antagonista opioide, de manera que juntos proporcionan alivio efectivo. Los antagonistas opioides adecuados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: naloxona, naltrexona, y nalmefeno, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se apreciará que para el tratamiento o prevención de la obesidad, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con inhibidores de la enzima 11&-HSD1. Generalmente, las concentraciones de glucocorticoide se modulan mediante enzimas 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas específicas de tejido. La enzima 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11 -HSD1) es una enzima de baja afinidad que generalmente utiliza NADP+ como un cofactor más que NAD+ (Agarwal et al., 1989). Los estudios in vitro han mostrado que 11S-HSD1 es capaz de actuar tanto como una de reductasa como una deshidrogenasa. No obstante, la 11S-HSD1 in vivo generalmente actúa como una reductasa, convirtiendo 11 -cetoglucocorticoides, tales como cortisona, hacia 11-hidroxiglucocorticoides tales como cortisol. Los niveles excesivos de cortisol se han asociado con la obesidad, tal vez debido a la gluconeogénesis hepática incrementada. Por lo tanto, la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de la 113~ HSD1 en combinación con un antagonista de CB1 de la presente invención puede ser útil en el tratamiento o control de la obesidad. Los inhibidores particulares de la 1 1 -HSD1 útiles en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: 3-(1-adamantil)-4-etil-5-(etiltio)-4H-1 ,2,4-triazoi,3-(l-adaman il^S-ÍS^.S-trimetoxifeni ^-metil^H-l ^^-triazol, y 3-adamantanil-4,5,6,7,8,9,10,1 ,12,3a-decahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a][11]anuleno. La "obesidad" es una condición en la cual existe un exceso de grasa corporal. La definición operacional de la obesidad se basa en el Indice de Masa Corporal (BMl), el cual se calcula como el peso corporal por altura en metros cuadrados (kg/m2). La "obesidad" se refiere a una condición en donde un sujeto de otra manera saludable tiene un Indice de Masa Corporal (BMl) mayor de o igual a 30 kg/m2, o una condición en donde un sujeto con al menos una co-morbidez tiene un BMl mayor de o igual a 27 kg/m2. Un "sujeto obeso" es un sujeto de otra manera saludable con un Indice de Masa Corporal (BMl) mayor de o igual a 30 kg/m2 o un sujeto con al menos una co- morbidez con un BMl mayor de o igual a 27 kg/m2. Un "sujeto en riesgo de desarrollar obesidad" es un sujeto de otra manera saludable con un BMl de 25 kg/m2 a menos de 30 kg/m2 o un sujeto con al menos una co- morbidez con un BMl de 25 kg/m2 a menos de 27 kg/m2. Los riesgos incrementados asociados con la obesidad se presentan a un Indice de Masa Corporal menor (BMl) en los asiáticos. En los países asiáticos, incluyendo Japón, la "obesidad" se refiere a una condición en donde un sujeto con ai menos una co-morbidez inducida por obesidad o relacionada con la obesidad que requiere reducción de peso o que se podría mejorar mediante la reducción de peso, tiene un BMI mayor de o igual a 25 kg/m2. En los países asiáticos, incluyendo Japón, un "sujeto obeso" se refiere a un sujeto con al menos una co-morbidez inducida por obesidad o relacionada con la obesidad que requiere reducción de peso o que se podría mejorar mediante reducción de peso, con un BMI mayor de o igual a 25 kg/m2. En los países asiáticos, un "sujeto en riesgo de desarrollar obesidad" es un sujeto con un BMI mayor de 23 kg/m2 a menor de 25 kg/m2. Como se utiliza en la presente invención, el término "obesidad" se pretende que abarque todas las definiciones anteriormente mencionadas de obesidad. Las co-morbidez inducidas por obesidad o relacionadas con obesidad incluyen, pero no se limitan a, diabetes, diabetes mellitus tipo 2 no dependiente de insulina, tolerancia alterada a la glucosa, alteración por ayuno de glucosa, síndrome de resistencia a insulina, dislipidemia, hipertensión, hiperácidoúricodemia, gota, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, angina de pecho, síndrome de apnea de sueño, síndrome de Pickwickian, hígado grado; infarto cerebral, trombosis cerebral, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, artritis deformante, lumbodinia, emmeniopatía, e infertilidad. En particular, las co-morbidez incluyen: hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, enfermedad cardiovascular, apnea del sueño, diabetes mellitus, y otras condiciones relacionadas con la obesidad.
El "tratamiento" (de obesidad y trastornos relacionados con la obesidad) se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto obeso. Un resultado del tratamiento puede ser la reducción del peso corporal de un sujeto obeso con relación al peso corporal del sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otro resultado del tratamiento puede ser la prevenció de la recuperación del peso corporal previamente perdido como un resultado de la dieta, ejercicio, o farmacoterapia. Otro resultado del tratamiento puede ser la disminución de la presencia de y/o la severidad de las enfermedades relacionadas con la obesidad. El tratamiento puede resultar de manera adecuada en una reducción de la ingesta de alimentos o de calorías por el sujeto, incluyendo una reducción en la ingesta total de alimento, o una reducción en la toma de componentes específicos de la dieta tales como carbohidratos o grasas y/o la inhibición de la absorción de nutrientes; y/o la inhibición de la reducción de la velocidad metabolica; y en la reducción de peso en pacientes que necesitan de la misma. El tratamiento también resultar en una alteración de la velocidad metabolica, tal como un incremento en la velocidad metabolica, más que o además de una inhibición de la reducción de la velocidad metabolica; y/o en la minimización de la resistencia metabolica que normalmente resulta a partir de la pérdida de peso. La "prevención" (de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad) se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto en riesgo de desarrollar obesidad. Un resultado de la prevención puede ser la reducción del peso corporal de un sujeto en riesgo de desarrollar obesidad con relación a aquel peso corporal del sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otro resultado de la prevención puede ser prevenir la recuperación del peso corporal previamente perdido como un resultado de la dieta, ejercicio, o farmacoterapia. Otro resultado de la prevención puede ser la prevención de la ocurrencia de obesidad si el tratamiento se administra antes del inicio de la obesidad en un sujeto en riesgo de desarrollar obesidad. Otro resultado de la prevención puede ser disminuir la presencia y/o severidad de trastornos relacionados con la obesidad si el tratamiento se administra antes del inicio de la obesidad en un sujeto en riesgo de desarrollar obesidad. Además, si el tratamiento se comienza en sujetos ya obesos, dicho tratamiento puede prevenir la ocurrencia, progresión o severidad de los trastornos relacionados con la obesidad, tales como, pero no limitados a, arteriesclerosis, diabetes tipo II, enfermedad de ovario poliquístico, enfermedades cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y colelitiasis. Los trastornos relacionados con la obesidad en la presente invención están asociados con, ocasionados por, o resultan a partir de la obesidad. Los ejemplos de trastornos relacionados con la obesidad incluyen sobrealimentación y bulimia, hipertensión, diabetes, concentraciones elevadas de insulina en plasma y resistencia a insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer endometrial, cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer de colon, osteoartritis, apnea obstructiva del sueño, colelitiasis, cálculos biliares, enfermedad cardiaca, ritmos y arritmias cardiacas anormales, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca coronaria, muerte repentina, accidente cerebrovascular, enfermedad de ovario poliquístico, craneofaringioma, el síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, sujetos deficientes en GH, talla pequeña variante normal, síndrome de Turner, y otras condiciones patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una disminución en el gasto de energía durante el reposo como un porcentaje de la masa total libre de grasa, por ejemplo, niños con leucemia aguda linfoblástica. Adicionalmente los ejemplos de los trastornos relacionados con la obesidad son el síndrome metabólico, también conocido como síndrome X, síndrome de resistencia a insulina, disfunción sexual y reproductiva, tales como infertilidad, hipogonadismo en varones e hirsutísimo en mujeres, los trastornos de motilidad gastrointestinal, tales como reflujo gastro-esofageal relacionado con la obesidad, trastornos respiratorios, tales como síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwickian), trastornos cardiovascular, inflamación, tales como inflamación sistémica de la vasculatura, arteriesclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor de la espalda baja, enfermedad de la vesícula biliar, gota, y cáncer renal. Los compuestos de la presente invención también son útiles para reducir el riesgo de resultados secundarios de la obesidad, tal como reducción del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda. El término "diabetes", como se utiliza en la presente invención, incluye tanto diabetes mellitus dependiente de insulina (por ejemplo, IDDM, también conocida como diabetes tipo I) como diabetes mellitus no dependiente de insulina (por ejemplo, NIDDM, también conocida como diabetes tipo II). La diabetes tipo I, o diabetes dependiente de insulina, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La diabetes tipo II, o diabetes independiente de insulina (por ejemplo, diabetes mellitus no dependiente de insulina), frecuentemente se presenta en referencia a los niveles normales, o incluso elevados de insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos para responder adecuadamente a la insulina. La mayoría de los diabéticos tipo II también son obesos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar tanto la diabetes tipo I como la diabetes tipo II. Los compuestos son especialmente efectivos para el tratamiento de la diabetes tipo II. Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar y/o prevenir la diabetes mellitus gestational. Se apreciará que para el tratamiento o prevención de la migraña, se puede utilizar un compuesto de la presente invención en conjunción con otros agentes anti-migraña, tales como ergotaminas o agonistas de 5-HTi, especialmente sumatriptana, naratriptano, zolmatriptano o rizatriptano.
Se apreciará que para el tratamiento de depresión o ansiedad, se puede utilizar un compuesto de la presente invención en conjunción con otros agentes anti-depresivos o anti-ansiedad. Las clases adecuadas de agentes anti-depresivos incluyen inhibidores de la retoma de norepinefrina, inhibidores de la retoma selectiva de serotonina (SSRIs), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOls), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMAs), inhibidores de la retoma de serotonina y noradrenalina (SNRIs), antagonistas del factor liberador de la corticotropina (CRF), antagonistas del cc-adrenoreceptor, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y antidepresivos atípicos. Los inhibidores adecuados de la retoma de norepinefrina incluyen tricíclicos de amina terciaria y amina tricíclicas secundarias. Los ejemplos adecuados de tricíclicos de amina terciaria incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepin, imipramina y trimipramina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de tricíclicos de amina secundaria incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores adecuados de la retoma selectiva de serotonina incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores adecuados de la monoamina oxidasa incluyen: ¡socarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores adecuados reversibles de la monoamina oxidasa incluyen: moclobemida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores adecuados de la retoma adecuada de serotonina y noradrenalina de uso en la presente invención incluyen: venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los antagonistas adecuados de CRF incluyen aquellos compuestos descritos en las Especificaciones de Patente Internacional Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/ 3661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antagonistas adecuados del receptor de neuroquinina-1 pueden ser de naturaleza peptídica o no-peptídica, no obstante, se prefiere el uso de un antagonista no-peptídico del receptor de neuroquinina-1. En una modalidad preferida, el antagonista del receptor de neuroquinina-1 es un antagonista del receptor de la neuroquinina-1 penetrante del SNC. Además, para conveniencia se prefiere el uso de un antagonista del receptor activo de la neuroquinina-1. Para facilitar la dosificación, también se prefiere que el antagonista del receptor de la neuroquinina-1 sea un antagonista del receptor de la neuroquinina-1 de larga duración. Una clase especialmente preferida de antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 de uso en la presente invención son aquellos compuestos los cuales son oralmente activos y de larga duración. Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 de uso en la presente invención se describen completamente, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699; Publicaciones de Patentes Europeas Nos. EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771 , 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901 , 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681 , 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101 , 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891 , 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893; Publicaciones de Patentes Internacionales PCT Nos. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151 , 92/15585, 92/17449, 92/20661 , 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331 , 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181 , 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461 , 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311 , 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338; 95/28418; 95/306747, 95/30687; 95/337447, 96/05181-96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661 , 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702, 97/49710, 98/24438-98/24441 , 98/24442-98/24445, 02/16343, y 02/16344; -y en las Publicaciones de Patente Británica Nos. 2 266 529, 2 268 931 , 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, y 2 302 689. Los antagonistas específicos del receptor de neuroquinina-1 de uso en la presente invención incluyen: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)-fenil]met¡l}-2-fenilpiper¡din-3-am¡na; 2-(S)-(3,5-bis(triTluorometil)benciloxi)-3(S)-(4-fIuorofenil)-4-(3-(5-oxo- H,4H- ,2,4-triazolo)metil)morfolina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fó morfolina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfol¡na; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-N,N-d¡metilamino)metil-1 ,2,3-triazol-4-¡l)m 3-(S)-fenilmorfolina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1 ,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; (3S,5R,6S)-3-[2-c¡clopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-aza-spiro[4.5]decano; (3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1 -oxa-7-aza-spiro[4.5]decano; 2-(R)-(1 -(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidrox¡etoxi)-3-(S)-(4-fluorofen¡l)-4-(1,2,4-tr¡azol-3-il)metilmorfolina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(4-monofosforil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-tr¡azolo)metil)morfolina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenii)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H- 1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina; 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(2-monofosforil-5-oxo-1H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)feniI)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxifosforil-1 H-1 )2,4-triazolo)metil)morfolina; 2-(S)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo 1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina; 2-(RH1-(R)-(3,5-bis(tnfluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los anti-depresivos atípicos adecuados incluyen: bupropiona, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las clases adecuadas de agentes anti-ansiedad incluyen benzodiacepinas y agonistas o antagonistas de 5-HT , especialmente los agonistas parciales de 5-HT A, y los antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF). Las benzodiacepinas adecuadas incluyen: alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, ciorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agonistas o antagonistas adecuados del receptor de 5-HT A incluyen, en particular, los agonistas parciales del receptor de 5-HT A buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los antagonistas adecuados del factor liberador de corticotropina (CRF) incluyen aquellos previamente descritos en la presente invención. Como se utiliza en la presente invención, el término "trastornos por abuso de sustancias" incluyen dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica. Las sustancias asociadas con estos trastornos son: alcohol, anfetaminas (o sustancias semejantes a anfetamina), cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, mariguana, nicotina, opioides, fenciclidina (o compuestos semejantes a fenciclidina), sedantes-hipnóticos o benzodiazepinas, y otras sustancias (o desconocidas) y las combinaciones de todos los anteriormente mencionados. En particular, el término "trastornos por abuso de sustancias" incluye trastornos de abstinencia de la droga tales como abstinencia de alcohol con o sin alteraciones perceptuales; delirio por abstinencia de alcohol; abstinencia de anfetamina; abstinencia de cocaína; abstinencia de nicotina; abstinencia de opioide; abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos con o sin alteraciones perceptuales; delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; y síntomas de abstinencia debido a otras sustancias. Se apreciará que la referencia al tratamiento de abstinencia de nicotina incluye el tratamiento de síntomas asociados con la suspensión del acto de fumar. Otros "trastornos por abuso de sustancias" incluyen trastornos de ansiedad inducidos por sustancias con inicio durante la abstinencia; alteraciones del humor inducidas por sustancias con inicio durante la abstinencia; y trastorno del sueño inducido por sustancias con inicio durante la abstinencia. Se apreciará que una combinación de un fármaco antisicótico convencional con un modulador del receptor CB1 puede proveer un efecto mejorado en el tratamiento de la manía. Se podría esperar que dicha combinación se provea para un inicio de acción rápido para tratar un episodio maníaco por lo tanto facilitando la prescripción en una "base como sea necesaria". Además, dicha combinación puede facilitar una dosis menor del agente antisicótico para ser utilizado sin comprometer la eficiencia del agente antisicótico, por lo tanto minimizando el riesgo de efectos laterales adversos. Una ventaja incluso adicional de dicha combinación es que, debido a la acción del modulador del receptor de CB1 , los efectos laterales adversos ocasionados por el agente antisicótico tales como distonias agudas, disquinesias, acatesia y estremecimiento se pueden reducir o prevenir. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de un modulador del receptor de CB1 y un agente antisicótico para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de la mania. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de la mania, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento o en riesgo de desarrollar mania de una cantidad de un modulador del receptor de CB1 y una cantidad de un agente antisicótico, de tal manera que juntos proporcionan alivio efectivo. En un aspecto adicional de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un modulador del receptor de CB1 y un agente antisicótico, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se apreciará que el modulador del receptor de CB1 y el agente antisicótico pueden estar presentes como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de la mania. Dichas preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en la forma de un paquete doble. Por lo tanto en un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se provee un producto que comprende un modulador del receptor de CB1 y un agente antisicótico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la mania. Se apreciará que cuando se utiliza una combinación de la presente invención, el modulador del receptor de CB1 y el agente antisicótico pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo tanto se pueden administrar simultáneamente. Estos pueden estar en vehículos farmacéuticos separados tales como formas de dosis orales convencionales las cuales se toman simultáneamente. El término "combinación" también se refiere al caso cuando los compuestos se proveen en formas de dosis separadas y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a manera de ejemplo, el agente antisicótico se puede administrar como una tableta y por lo tanto, dentro de un periodo de tiempo razonable, el modulador del receptor de CB1 se puede administrar ya sea como una forma de dosis oral tal como una tableta o una forma de dosis oral de disolución rápida. Por una "formulación oral de disolución rápida" se entiende, una forma de administración oral la cual cuando se coloca en la lengua de un paciente, se disuelve en aproximadamente 10 segundos. Incluido dentro del alcance de la presente invención se encuentra el uso de moduladores del receptor de CB1 en combinación con un agente antisicótico en el tratamiento o prevención de hipomania. Se apreciará que una combinación de un fármaco antisicótico convencional con un modulador del receptor de CB1 puede proveer un efecto mejorado en el tratamiento de trastornos esquizofrénicos. Se podría esperar que dicha combinación se provea para un inicio rápido de acción para tratar síntomas esquizofrénicos facilitando así la prescripción en una "base como sea necesaria". Además, dicha combinación puede facilitar una dosis baja del agente del SNC para ser utilizada sin comprometer la eficiencia del agente antisicótico, minimizando así el riesgo de efectos laterales adversos. Una ventaja incluso adicional de dicha combinación es que, debido a la acción del modulador del receptor de CB1 , los efectos laterales adversos ocasionados por el agente antisicótico tales como distonias agudas, disquinesias, acatesia y estremecimiento se pueden reducir o prevenir.
Como se utiliza en la presente invención, el término "trastornos esquizofrénicos" incluyen esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual; trastorno de forma esquizofrénica; trastorno esquizoafectivo; trastorno por alucinaciones; trastorno sicótico breve; trastorno sicótico compartido; trastorno sicótico inducido por sustancia; y trastorno sicótico no especificado de otra manera. Otras condiciones comúnmente asociadas con los trastornos esquizofrénicos incluyen conducta auto-injuriosa (por ejemplo síndrome de Lesch-Nyhan) y ademanes suicidas. Los agentes antisicóticos adecuados de uso en combinación con un modulador del receptor de CB1 incluyen las clases de agentes antisicóticos fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina y ¡ndolona . Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Los ejemplos adecuados de dibenzazepinas incluyen clozapina y olanzapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes antisicóticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes antisicóticos cuando se utilizan en combinación con un modulador del receptor de CB1 pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorpromazina clorhidrato, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. La perfenazina, clorprotixena, clozapina, olanzapina, haloperidol, pimozida y risperidona se utilizan comúnmente en una forma no salina. Otras clases de agentes antisicóticos de uso en combinación con un modulador del receptor de CB1 incluyen antagonistas del receptor de dopamina, especialmente antagonistas del receptor de dopamina D2, D3 y D4, y agonistas de receptor muscarínico m1. Un ejemplo de un antagonista del receptor de dopamina D3 es el compuesto PNU-99194A. Un ejemplo de un antagonista del receptor de dopamina D4 es PNU-101387. Un ejemplo de un antagonista del receptor muscarínico m1 es xanomelina. Otras clases de agentes antisicóticos de uso en combinación con un modulador del receptor de CB1 son los antagonistas del receptor de 5-HT2A, los ejemplos de los cuales incluyen MDL100907 y fananserina. También de uso en combinación- con un modulador del receptor de CB1 son los antagonistas de serotonina dopamina (SDAs) los cuales se cree que se combinan con la actividad agonista del rector de 5-HT2A y de dopamina, Los ejemplos de los cuales incluyen olanzapina y ziperasidona. Se apreciará que una combinación de un fármaco anti-asmático conventional con un modulador del receptor de CB1 puede proveer un efecto mejorado en el tratamiento del asma.
Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de un modulador del receptor de CB1 y un agente anti-asmático para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención del asma. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención del asma, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de un agente anti-asmático, de manera que juntos proporcionan alivio efectivo. Los agentes anti-asmáticos adecuados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas de VLA-4 tales como natalizumab y los compuestos descritos en US 5,510, 332, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 96/40781 , WO 96/22966, WO 96/20216, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 95/15973 y WO 96/31206; (b) esferoides y corticosteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (c) antihistaminas (antagonistas de H1-histam¡na) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y los similares; (d) anti-asmáticos no-esteroideos incluyendo agonistas ß2 (tales como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol, epinefrina, y pirbuterol), teofilina, cromolina sódica, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (tales como zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, y SKB-106,203), e inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno (tales como zileuton y BAY-1005); (e) agentes anti-colinérgicos incluyendo antagonistas muscarínicos (tales como bromuro de ipratropio y atropina); (f) antagonistas de los receptores de quimiocina, especialmente CCR-1 , CCR-2, y CCR-3; (g) inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina y otros inmunosupresores del tipo FK-506; (h) agentes anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofénico, y tioxaprofen), derivados de ácido acético (indometacin, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (i) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib; (j) agentes anti-d ¡abéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y los similares); (k) preparaciones de interferón beta (interferón beta-l a, interferón beta-1 b); (1 ) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se apreciará que una combinación de un fármaco anticonstipación convencional con un modulador del receptor CB1 puede proveer un efecto mejorado en el tratamiento de la constipación. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de un modulador del receptor CB1 y un agente anti-constipación para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de la constipación. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de la constipación, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de un agente anti-constipación, de manera que juntos proporcionan alivio efectivo. Se apreciará que una combinación de un fármaco anti-cristipacion convencional con un modulador del receptor de CB1 puede proveer un efecto mejorado en el tratamiento de la pseudo-obstrucción intestinal crónica.
Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de un modulador del receptor CB1 y un agente anti-constipación para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de la pseudo-obstrucción intestinal crónica. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de la pseudo-obstrucción intestinal crónica, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de un agente anti-constipación, de manera que juntos proporcionan alivio efectivo. Los agentes anti-constipación adecuados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes osmóticos, laxantes y laxantes detergentes (o agentes humectantes), agentes formadores de volumen, y estimulantes; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase particularmente adecuada de agentes osmóticos incluye, pero no se limitan a sorbitol, lactulosa, polietilenglicol, magnesio, fosfato, y sulfato; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase particularmente adecuada de laxantes y laxantes detergentes, incluyen, pero no se limitan a, magnesio, y docusato sódico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una clase particularmente adecuada de agentes formadores de volumen incluye, pero no se limitan a, psilium, metilcelulosa, y policarbofil cálcico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase particularmente adecuada de estimulantes incluye, pero no se limita a, antroquinonas, y fenoiftaleína; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Se apreciará que una combinación de un fármaco conventional anti-cirrosis con un modulador del receptor CB1 puede proveer un efecto mejorado en el tratamiento de la cirrosis hepática. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de un modulador del receptor de CB1 y un agente anti-cirrosis para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de la cirrosis hepática. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de la cirrosis hepática, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y un agente anti-cirrosis, de manera que juntos proporcionan alivio efectivo. Los agentes anti-cirrosis adecuados de uso en combination con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, corticosteroides, penicilamina, colchicina, interferón-?, análogos de 2-oxoglutarato, análogos de prostaglandinas, y otros fármacos anti-inflamatorios y antimetabolitos tales como azatioprina, metotrexato, leflunamida, indometacina, naproxen, y 6-mercaptopurina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El método de tratamiento de esta invención comprende un método de modulación del receptor CB1 y de tratamiento de las enfermedades mediadas por el receptor de CB1 mediante la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva no-tóxica de un compuesto de esta invención que antagoniza selectivamente el receptor de CB1 en preferencia a los otros receptores acoplados a CB o a la proteína G. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto de la fórmula estructural I que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que se ha buscado por el investigador, veterinario, médico u otro clínico, el cual incluye el alivio de los síntomas del trastorno a ser tratado. Los métodos novedosos del tratamiento de esta invención son para trastornos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El término "mamífero" incluye humanos. La relación en peso del compuesto de la fórmula I con respecto al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la fórmula I se combina con un agonista ß-3 la relación en peso del compuesto de la fórmula I con respecto al agonista ß-3 generalmente tendrá un intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la fórmula I y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, se deberá utilizar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. Las abreviaturas utilizadas en los siguientes esquemas y ejemplos son: aq.: acuoso; API-ES: ionización por electroaspersión a presión atmosférica (término espectro de masas); DEAD: azodicarboxilato de dietilo; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMF:dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; EDC: clorhidrato de 1-et¡l-3-(3-dimetilaminoprop¡l)-carbodiimida; EPA: etilenpoliacrilamida (un plástico); EtOAc: acetato de etilo; g: gramo; h: horas; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; HPLC: cromatografía líquida a la alta presión; HPLC/MS: cromatografía líquida a la alta presión/espectro de masas; in vacuo: rotoevaporación; LC: cromatografía líquida; LC/MS, LC-MS: cromatografía liquida-espectro de masas; LDA: litio diisopropil amida; M: molar; Me: metilo; MeOH: metanol; MHz: megahertz; min: minuto; mL: mililitro; milimoles: millimole; MS o ms: espectro de masas; N: normal; NaHMDS: hexametildisilazida sódica; RMN: resonancia magnética nuclear; PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfonio; Rt: tiempo de retención; rt o RT: temperatura ambiente; TFA: ácido trifluoroacético;THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografía en capa fina. Los compuestos de la presente invención se pueden mediante los procedimientos ilustrados en el esquema anexo.
ESQUEMA 1 A B En el Esquema 1 , una amina A adecuadamente sustituida se hace reaccionar con un ácido carboxílico B bajo condiciones estándares para formación de enlace de amida para obtener la arilamida C. Con el objeto de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Se pretende que éstos solamente sugieran un método para someter la invención a la práctica. Aquellos expertos en la técnica pueden encontrar otros métodos para practicar la invención los cuales ya son evidentes para ellos. No obstante, también se considera que esos métodos se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Procedimientos generales. Los análisis LC/MS se llevaron a cabo utilizando un espectrómetro de masas MICROMASS ZMD acoplado a un HPLC AGILENT Serie 1 100 utilizando una columna YMC ODS-A 4.6 x 50 mm eluyendo a 2.5 mL/minuto con ingrediente de solvente de 10 a 95% B durante 4.5 minutos, seguido por 0.5 minutos a 95% B: solvente A = 0.06% de TFA en agua; solvente B = 0.05% de TFA en acetonitrilo. Los espectros 1H-RMN se obtuvieron en un espectrómetro 500 MHz VARIAN en CDCI3 o CD3OD como se indica y los cambios químicos se reportan como d utilizando el pico del solvente como referencia y las constantes de acoplamiento se reportan en hertz (Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Acido 2-(2-fluorofen¡lox0-2-metilpropiónico A una solución de 2-fluorofenol (2.0 g, 18 milimoles) y 1 ,1 ,1-tricloro-2-metil-2-propanol (7.9 g, 45 milimoles) en acetona (100 mL) se le añadió hidróxido de sodio (7.1 g, 0.18 moles), y se aplicó periódicamente un baño de agua con hielo para mantener un reflujo suave. Después de que el reflujo desciende, la reacción se agitó por una hora adicional. Los materiales volátiles se removieron en un evaporador rotatorio, y el residuo se particionó entre éter (100 mL), hexano (100 mL) y agua (200 mL). La capa acuosa se separó y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (pH = 2), y se extrajo con éter (3 x 100 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos para producir el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.15-7.05 (m, 4H), 1.56 (s, 6H). LC- S: m/e 199 (M +1 )+ (2.3 minutos).
Los ácidos de los ejemplos de referencia 2-12 se prepararon siguiendo los procedimientos para el Ejemplo de Referencia 1 sustituyendo 2-fluorofenol con fenoles adecuadamente sustituidos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Acido 2-(3-fluorofen¡loxi)-2-metilpropiónico 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.26 (ddd, 1 H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.64 (dt, 1 H), 1.59 (s, 6H). LC-MS: m/e 199 (M + 1)+, (2.4 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Acido 2-(4-fluorofeniloxi)-2-metilpropiónico H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.02-6.92 (m, 4H), 1.54 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Acido 2-(3-clorofenilox)-2-metilpropión¡co 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.23 (t, 1H), 7.00 (dd, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 6.84 (dd, 1H), 1.59 (s, 6H). LC-MS: m/e 215 (M + 1)+, (2.7 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Acido 2-(3-cianofeniloxi)-2-metilpropiónico. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.44 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.22 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Acido 2-(3,4-difluorofenilox0-2-metilpropiónico. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.16 (q, 1H), 6.86 (dddd, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 1.57 (s, 6H).
LC-MS: m/e 217 (M + 1)+, (2.5 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Acido 2-(3,5-difluorofeniloxi)-2-metilpropiónico H RMN (500 MHz, CD3OD): d 6.56 (m, 1 H), 6.47 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
Acido 2-(3,4-diclorfeniloxi)-2-metilpropiónico. H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.40 (dd, 1H), 7.07 (d, H), 6.85 (dd, 1H), 1.60 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Acido 2-(3,5-diclorofen¡lox¡)-2-metilpropióníco 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.05 (t, 1 H), 6.84 (d, 2H), 1.60 (s EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Acido 2-(3-cioro-4-fluorofeniloxi)-2-metilpropiónico. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.16 (t, 1H), 7.05 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 1.57 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Acido 2-(4-cloro-3-fluorofeniloxQ-2-metilpropión¡co 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.36 (t, 1H), 6.80 (dd, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 1.60 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Acido 2-(3A5-tr¡fluorofeniloxi)-2-metilpropiónico. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 6.68 (dd, 2H), 1.60 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Acido 2-(2-piridiloxi)-2-metilbutanóico.
Paso A: Bencil 2-(2-pir¡diloxQprop¡onato A una mezcla de 2-hidroxipiridina (2.9 g, 30 milimoles), lactato de bencilo (5.0 g, 21 milimoles) y trifenilfosfina (12 g, 47 milimoles) en 100 mL de cloruro de metileno se le añadió dietilazodicarboxilato (7.8 mL, 45 milimoles) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con hexano (100 mL) y se concentró con 20 g de gel de sílice. El material se cargó sobre una columna de gel de sílice, la cual se eluyó con 10% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.00 (dd, 1H), 7.68 (ddd, 1 H), 7.36-7.28 (m, 5H), 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1 H), 5.30 (q, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.59 (d, 3H). LC-MS: m/e 258 (M + H)+ (3.3 minutos).
Paso B: Bencil 2-(2-piridiloxQ-2-metilbutanoato. A una solución de bencilo 2-(2-piridiloxi)propionato (1.6 g, 6.2 milimoles) y yoduro de etilo (1.5 mL, 25 milimoles) en 10 mL de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se le añadió hexametildisilazida de sodio (1 M en tetrahidrofurano, 9.3 mL, 9.3 milimoles) (hexametildisilazida de potasio en tolueno se puede utilizar con resultados similares). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y se particionó entre cloruro de amonio saturado (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluída con 10% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.87 (dd, 1H), 7.63 (ddd, 1 H), 7.27 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.85 (dd, 1 H), 6.74 (dd, 1H), 5.08 (ABq, 2H), 2.13 (m, 1 H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.95 (t, 3H). LC-MS: m/e 286 (M + H)+ (3.8 minutos).
Paso C: Acido 2-(2-piridiloxQ-2-metilbutanóico Una mezcla de bencil 2-(2-piridiloxl)-2-metilbutanoato ( .6 g, 5.5 milimoles) y 10% de paladio sobre carbono (50 mg) en 50 ml_ de metanol se desgasificó y se llenó con hidrógeno utilizando un balón. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea CELITE y se lavó con metanol (20 ml_), y el filtrado se concentró hasta secarlo para producir el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.03 (dd, 1 H), 7.64 (ddd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.64 (s, 3H), 0.99 (t, 3H). LC-MS: m/e 196 (M + H)+ (1.8 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Acido 2-(2-piridilox0-2-met¡lpropiónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 13 sustituyendo yoduro de etilo y hexametildisilazida de sodio con yoduro de metilo y hexametildisilazida de potasio respectivamente en el Paso B. H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.04 (dd, 1 H), 7.64 (ddd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 1.66 (s, 6H). LC-MS: m/e 182 (M + H)+ (1.5 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Acido 2-(3-p¡r¡diloxi)-2-metilpropiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 14 sustituyendo 2-hidroxipiridina con 3-hidroxipiridina en el Paso A y yoduro de etilo con yoduro de metilo en el Paso B. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.21 (d, 1 H), 8.19 (dd, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 1.62 (s, 6H). LC-MS: m/e 182 (M + H)+ (0.3 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Acido 2-(4-piridilox0-2-metilprop¡ónico Paso A: N-trimetilsililetoximetil-4-piridona. A una solución de 4-hidroxipiridina (3.0 g, 32 milimoles) y cloruro de trimetilsililetoximetilo (5.5 mL, 32 milimoles) en 30 mL de acetonitrilo se le añadió carbonato de cesio (11 g, 34 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se particionó entre salmuera (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos para producir el compuesto del título contaminado con cierto producto O-alquilatado. H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.92 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 0.96 (t, 2H), 0.024 (s, 9H).
Paso B: Bencil 2-(4-pirid¡loxQpropionato A una solución de lactato de bencilo (6.0 g, 33 milimoles) y N-metil morfolina (2.7 mL, 33 milimoles) en 100 mL de cloruro de metileno anhidro a -20°C se le añadió anhídrido de trifluorometansulfonilo (5.6 mL, 33 milimoles). Después de agitar a -20°C por 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de hexano y se lavó con sulfato ácido de sodio acuoso diluido y salmuera/bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró hasta secarla, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluída con 10% de éter en hexano para producir propionato de bencil 2-trifluorometansulfoniloxi (6.4 g), el cual se utilizó inmediatamente para la reacción subsecuente. Por lo tanto, se calentó una mezcla de N-trimetilsililetoximetil-4-piridona (Paso A, 3.4 g, 15 milimoles) y propionato de bencil 2-triflurometansulfoniloxi (4.7 g, 15 milimoles) a 60°C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disolvió en cloruro de metileno y se cargó sobre una columna de gel de sílice, la cual se eluyó con 5% de metanol en cloruro de metileno para producir el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.57 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H), 5.44 (q, 1 H), 5.24 (ABq, 2H), 1.72 (d, 3H). LC-MS: m/e 258 (M + H)+ (1.8 minutos).
Paso C: Acido 2-(4-pir¡dilox0-2-metilprop¡ónico. El producto del Paso B (4.5 g, 18 milimoles) se convirtió hacia el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 13, Pasos B-C sustituyendo bencil 2-(2-piridiloxi)propionato y yoduro de etilo con bencil 2-(4-piridiloxi)propionato y yoduro de metilo en el Paso B. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.44 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 1.70 (s, 6H). LC-MS: m/e 18 (M +H)+ (0.28 minutos).
Acido 2-(2-metoxifeniloxi)propenóico Paso A: Metil 2-(2-metox¡feníloxQpropenoato. A una solución de ácido 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-2-carboxílico (1.0 g, 5.6 milimoles) en cloruro de metileno (10 mL) y metanol (10 mL) a 0°C se le añadió trimetilsilildiazometano (2M en hexano) hasta que persistió un color amarillo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró hasta secarla y se azeotropó con tolueno. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (20 mL), y se le añadió yoduro de metilo (1.8 mL, 28 milimoles) y hexametildisilazida de potasio (0.5 en tolueno, 17 mL, 8.5 milimoles) a -78°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con cloruro de amonio saturado (100 mL) y agua (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró hasta secarla para producir el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.07 (ddd, 1H), 6.97 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.85 (ddd, 1 H), 5.52 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). LC-MS: m/e 231 (M + Na)+ (2.6 minutos).
Paso B: Acido 2-(2-metoxifeniloxi propenóico. A una solución de metil 2-(2-metoxifeniIoxi)propenoato (0.30 g, 1.4 milimoles) en tetrahidrofurano (30 ml_) y agua (30 ml_) se le añadió hidróxido de litio monohidratado 0.17 g, 4.0 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la reacción se detuvo mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (pH final = 2), y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml_). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos para producir el compuesto del título, H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.42 (ddd, 1 H), 7.22 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1 H), 6.97 (ddd, 1 H), 5.48 (d, H), 4.51 (d, 1 H), 3.64 (s, 3H).
Acido 2,2-dimetil-3-fenilpropióníco Paso A: 1-Fenil-2-cloro-2-metilpropano. Una mezcla de 5.92 g (40 milimoles) de 1-fenil-2-hidroxi-2-metilpropano y 50 mL de ácido clorhídrico concentrado se agitó a temperatura de baño de hielo por 1 hora y a temperatura ambiente por 3 horas. Luego la mezcla de reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre MgS0 . La remoción del solvente produjo 1-fenil-2-cloro-2-metilpropano.
Paso B: Acido 2,2-dimetil-3-fenilpropiónico. Una mezcla de 3.36 g (20 milimoles) del cloruro anteriormente mencionado, y 560 mg (23 milimoles) de granallas de magnesio en 20 mL de THF que contiene 0.01 mL de 1 ,2-dibromoetano se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La mayoría del metal se digirió. Dióxido de carbono a partir de hielo seco en una botella conectada con una manguera se burbujeó por 3 horas. Luego la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se detuvo con HCI 1 N. Luego ésta se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La remoción del solvente produjo un residuo, el cual se particionó entre éter y NaOH 2N. La capa acuosa se lavó con éter luego se acidificó con HCI 2N y se extrajo con EtOAc. La solución de EtOAc se secó sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo para producir el ácido 2,2-dimetil-3-propiónico deseado como un aceite. RMN: 1.22 (s; 6H), 2.9 (s, 2H), 7.15-7.34 (m, 5H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Acido 2-metil-3-(4-clorofenil)propiónico. Una solución de ácido 3-(4-clorofenil)propiónico (1.85 g, 10 milimoles) en 10 mL de THF se le añadió a 16 mL de LDA 1.5 M recientemente preparado (24 milimoles) a temperatura de baño de hielo seco-acetona. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora conforme se calentaba a -30°C y se añadieron 1.6 mL (25 milimoles) de yoduro de metilo. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 0.5 horas y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se detuvo con HCI 1 N, y se diluyó con éter. La solución se lavó con agua, 10% de tiosulfato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04. La remoción del solvente produjo una mezcla del producto metilado deseado y el ácido inicial. La repetición del procedimiento anteriormente mencionado sobre este residuo produjo el ácido 2-metil-3-(4-clorofeniI)propiónico deseado contaminado con ~5% del ácido inicial como un aceite. RMN: 1.5 (d, 3H), 4.78 (q, 1 H). 6.84 & 7.26 (2d, 4H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Acido 2-metil-2-(4-trifluorometilfeniloxi)propiónico El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo de Referencia 1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.56 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 1.62 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Acido 2-metil-2-(3-cloro-5-fluorofen¡lox0propiónico Paso A: 3-Cloro-5-fluorofenol A una solución de 1 -bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (16 g, 76 milimoles) en 250 mL de éter anhidro a -78°C se le añadió ter-butil litio (1.7 M, 100 mL, 170 milimoles). Después de agitar a -78°C por 1 hora, se añadió borato de trimetilo (20 mL, 176 milimoles), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió a -10°C, y se le añadió ácido peracético (32% en ácido acético, 35 mL). Después de agitar a 0°C por 30 minutos, se añadió bisulfito de potasio (5 g).
Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, la capa acuosa se separó y la mezcla orgánica se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 3M (3 x 100 ml_). Los extractos acuosos se acidificaron con ácido clorhídrico concentrado (pH = 2), y se extrajeron con éter (3 x 150 mL). Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el fenol sin purificar, el cual se azeotropó con heptano (100 mL) para remover las trazas de ácido acético para producir el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.51 (br s, 1 H), 7.35 (br d, 1H), 7.21 (m, 1 H).
Paso B: Acido 2-met¡l-2-(3-cloro-5-fluorofeniloxQpropiónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 1. H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.53 (br s, 1 H), 7.36 (br d, 1H), 7.20 (m, 1 H), 1.24 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Acido 2-metil-2-(3-p¡ridazin¡lox¡)propión¡co El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 13 sustituyendo 2-hidroxpiridina con 3-hidroxipiridazina en el Paso A y yoduro de etilo con yoduro de metilo en el Paso B. H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.98 (dd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 1.70 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Acido 2-metil-2-(5-cloro-2-p¡rid¡lox0propiónico Paso A: Etil 2-metil-2-(5-cloro-2-piridiloxQpropionato Una mezcla de 5-cloro-2-hidroxipiridina (5.0 g, 39 milimoles), etil 2-bromoisobutirato (5.7 mL, 39 milimoles) y carbonato de cesio (25 g, 77 milimoles) en 50 mL de acetonitrilo se calentó a 50°C durante toda la noche. Los materiales voláiles se removieron mediante concentración en un evaporador rotatorio, y el residuo se particionó entre agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarlos, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluída con 5% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.99 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.68 (d, 1 H), 4.13 (q, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.14 (t, 3H). LC-MS: m/e 244 (M + H)+ (3.41 minutos).
Paso B: Acido 2-metil-2-(5-cloro-2-piridiloxi)prop¡ónico Una mezcla de etil 2-metil-2-(5-cloro-2-piridiloxi)propionato e hidróxido de sodio (0.85 g, 21 milimoles) en 15 mL de acetonitrilo y 15 mL de agua se calentó a 50°C durante toda la noche. Los materiales voláiles se removieron mediante concentración en un evaporador rotatorio, y el residuo se particionó entre ácido clorhídrico 2M (100 mL) y éter (100 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta secarla para producir el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.02 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1H), 1.62 (s, 6H). LC-MS: m/e 216 (M +H)+ (2.33 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Acido 2-metil-2-(5-trifluoromet¡l-2-pir¡diloxQpropiónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxpiridina con 5-tr¡fluorometil-2-hidroxpiridina en el Paso A. H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.38 (br s, 1 H), 7.93 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 1.70 (s, 6H). LC-MS: m/e 250 (M + H)+ (2.6 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Acido 2-metil-2-(6-metil-2-p¡ridiloxQpropiónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxpiridina con 6-metil-2-hidroxipiridina en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.51 (t, 1 H), 6.74 (d, 1H), 6.53 (d, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LC-MS: m/e 196 (M + H)+ (1.3 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Acido 2-metil-2-(4,6-d¡metil-2-piridilox¡)propiónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 4,6-dimetil-2-hidroxipir¡dina en el Paso A. LC-MS: m/e 210 (M + H)+ (1.17 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Acido 2-metil-2-(3-trifluorometilfeniloxQprop¡ón¡co El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo de Referencia 1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.45 (t, 1 H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 1.62 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 28 Acido 2-metil-2-(3-cianofeniloxQprop¡ón¡co El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo de Referencia 1. H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.63 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 1.65 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 Acido 2-metil-2-(6-clorometil-2-piridiloxi)propiónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 6-cloro-2-hidroxipiridina en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.64 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72 (d, 1 H), 1.65 (s, 6H). LC-MS: m/e 216 (M + H)+ (2.4 minutos).
Acido 2-metil-2-(2-p¡rimidilox¡)prop¡ónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-c!oro-2-hidroxipiridina con 2-hidroxipirimidina en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.53 (d, 2H), 7.09 (t, 1 H), 1.74 (s, 6H). EJEMPLO DE REFERENCIA 31 Acido 2-metil-2-(5-cloro-2-pirimidiloxflpropiónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 5-cloro-2-hidroxipirimidina en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.55 (s, 2H), 1.73 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 Acido 2-metil-2-(4 rifluoromet¡l-2-p¡rimidiloxnpropiónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 4-trifluoromet¡l-2-hidrox¡pirimidina en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.85 (d, 1H), 7.48 (d, 1 H), 1.76 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 33 Acido 2-metil-2-(4-trifluoromet¡l-2-pir¡diloxnpropión¡co El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 4-trifluorometil-2-hidroxipiridina en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 1.71 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 Acido 2-metil-2-(4-p¡r¡m¡dilox¡)prop¡ón¡co El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 4-hidroxipirimidina en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.67 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 1.73 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 35 Acido 2-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-4-p¡rimidiloxi)prop¡ónico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo de Referencia 23 sustituyendo 5-cIoro-2-hidroxipiridina con 6-trifluorometil-4-hidroxipirim¡dina en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.81 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 1.75 (s, 6H). LC-MS: m/e 251 (M +H)+ (2.1 minutos).
Acido 2-metil-2-(4-trifluoromet¡l-2-piridilox¡)prop¡ónico Paso A: Acido 2-f4-tr¡fluorometil-2-piridiloxi)propiónico A una suspensión de lactato de litio (7.8 g, 81 milimoles) en 100 mL de dimetilformamida anhidra se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 3.2 g, 80 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, se añadió 2-cloro-4-triflurometilpiridina (10 g, 55 milimoles), y la mezcla se calentó a 100°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 500 mL de agua, y se lavó con hexano (200 mL). La solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (pH > 2), y se extrajo con éter (2 x 500 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarlos para producir el compuesto del título.
Paso B: Metil 2-metil-2-(4-trifluorometil-2-p¡ridilox¡)propionato A una solución de ácido 2-(4-trifluorometil-2-piridiloxi)propiónico (Paso A, 5 g, 55 moles) en 00 mL de cloruro de metileno y 100 mL de metanol a 0°C se le añadió trimetilsilildiazometano (solución 2M en hexano) hasta que persistió un color amarillo. Después de agitar a temperatura ambiente por 15 minutos, la mezcla de reacción se concentró hasta secarla, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluído con 0 a 10% de acetato de etilo en hexano para producir metil 2-(4-trifluorometil-2-piridiloxi)propionato, el cual se utilizó inmediatamente para metilación siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 13, Paso B sustituyendo yoduro de etilo con yoduro de metilo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 3.65 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).
Paso C: Acido 2-metil-2-(4-trifluorometil-2-pir¡diloxi)propiónico A una solución de metil 2-metil-2-(4-trifluorometil-2-piridiloxi)prop¡onato (Paso B, 7.5 g, 29 moles) en 50 ml_ de metanol, 50 mL de tetrahidrofurano y 50 mL de agua se le añadió hidróxido de sodio (2.3 g, 57 milimoles). Después de agitar a 50°C por 5 horas, la mezcla de reacción se concentró parcialmente, y se le añadió ácido clorhídrico 2M a pH > 2. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL), y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 1.70 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 37 Acido 2-metil-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)propiónico El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 36, Paso A con 1.5 equivalentes extras de hidruro de sodio sustituyendo lactato de litio con ácido hidroxiisobutírico y 2-cloro-4-trifluorometilp¡ridina con 2-cloro-5-trifluorometilpiridina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.38 (br, 1 H), 7.94 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 1.69 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 38 Acido 2(R)-(5-trifluorometil-2-pir¡d¡loxi)propión¡co Paso A: 2(RM5-tr¡fluorometil-2-p¡ridiloxQprop¡onato El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 14, Paso A sustituyendo 2-hidroxipiridina con 5-trifluorometil-2-hidroxip¡ridina y lactato de bencilo con (S)-lactato de bencilo. LC-MS: m/e 326 (M +H)+ (3.1 minutos).
Paso B: Acido 2(R)-(5-trífluorometil-2-p¡r¡diloxi)prop¡ónico El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 13, Paso C sustituyendo bencilo 2-(2-piridiloxi)-2-metilbutanoato con 2(R)-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)propionato (Paso A). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.70 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.30 (q, 1 H), 1.67 (d, 3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 39 Acido 2(R)-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)prop¡ón¡co Paso A 2(RV(5-trifluorometil-2-piridiloxi)propionato El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 13, Paso A sustituyendo 2-hidroxipiridina con 5-trifluorometil-2-hidroxip¡ridina y lactato de bencilo con (S)-lactato de bencilo. LC-MS: m/e 326 (M + H)+ (3.1 minutos).
Paso B Acido 2(RH5-tr¡fluoromet¡l-2-pir¡diloxQprop¡ón¡co El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 13, Paso C sustituyendo bencil 2-(2- piridiIoxi)-2-metilbutanoato con 2(R)-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)prop'ionato (Paso A). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.70 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.30 (q, 1 H), 1.67 (d, 3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 40 Acido 2-Met¡l-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi propiónico Dos matraces de fondo redondo de 12 L con 3 cuellos, con nitrógeno a chorro, cada una ajustada con un termómetro y un condensador a reflujo se cargaron con KHMDS en THF (0.91 M, 3.52 L cada uno, 3.205 moles, 1.5 equivalentes). Las soluciones se enfriaron a -70°C y se agitaron magnéticamente. Se añadió etil-2-hidroxiisobutirato (98%) (463 mL, 447 g, 3.38 moles) a cada matraz durante 30 minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -62°C. Después de 10 minutos se le añadió 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (388 g, 2.14 moles) a cada matraz en una porción. El baño para enfriamiento se removió y las reacciones se dejaron calentar a 20°C durante toda la noche (casi 16 horas). Las reacciones se monitorearon mediante CCF (sílice, 90/10 Hex/EtOAc) y HPLC: Se le añadió hidróxido de sodio (1.36 L, 5N) a cada matraz de reacción y las reacciones se sometieron a reflujo durante toda la noche (casi 22 horas). Las reacciones se concentraron juntas en un evaporador rotatorio para remover el THF. Al concentrado se le añadió agua (4 L) y la solución se extrajo con n-heptano (2 x 4 L). La capa acuosa se añadió durante 10 minutos a HCI 2N (9 L, 18 moles) con agitación. La suspensión resultante se dejó envejecer por 30 minutos (temperatura 30°C) luego se filtró. El concentrado se lavó con agua (3 x 2L), y se secó al aire hasta un sólido empapado color canela. El material se disolvió en n-heptano (4 L) a 65°C. Se añadieron IPAc (1 L) y DARCO KB (40 g, malla 100). La mezcla se agitó por 15 minutos, se filtró a través de tierra diatomácea CELITE, y el concentrado se lavó con heptano/IPAc 4:1 (3 x 500 mL). El filtrado se concentró a casi 2 L obteniendo una suspensión blanca. La pasta aguada se sometió a chorro con heptano (2 x 3 L) y se concentró a casi 3 L. La suspensión blanca resultante se enfrió a 0°C y se dejó envejecer por 1 hora. El producto se filtró y el concentrado se lavó con heptano frío (1 L) para proveer el compuesto del título como un material cristalino blanco. Columna de CLAR: YMC Combiscreen Pro C18, 50 x 4.6 mm; Fase móvil: A 0.1 % de TFA en H20; B CH3CN. Gradiente: 90/10 de A/B a 10/90 A/B en 4 minutos. Velocidad de flujo: 4 mL/minuto. Detección: 254 nm. Rt 2-cloro-5-trifluorometilpiridina 2.1 minutos. Rt 2-etoxi-5-trifluorometilpiridina 2.9 minutos. Rt Producto éster 3.1 minutos. Rt Acido final 2.05 minutos EJEMPLO DE REFERENCIA 41 Acido 2-metil-2-(5-met¡lsulfon¡l-2-p¡r¡diloxQpropiónico Paso A Etil 2-(5-metilsulfon¡l-2-piridiloxi)propionato Una mezcla de etil 2-hidroxüsobutirato (0.41 mL, 3.0 milimoles), 2,5-bis(metilsulfonil)piridina (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1583) (0.70 g, 3.0 milimoles) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.14 g, 3.6 milimoles) en 30 mL de DMF anhidro se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se particionó entre cloruro de amonio acuoso saturado (200 mL) y éter (200 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta secarla, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 80% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título como una mezcla 1 :1 con 2-etoxi-5-metilsulfonilpiridina. LC-MS: míe 288 ( +H)+ (0.70 minutos).
Paso B Acido 2-metil-2-f5-metilsulfonil-2-piridiloxi)propiónico A una solución de etil 2-metil-2-(5-metilsulfonil-2-pir¡diloxi) propionato (Paso A, 0.45 g, .6 moles) en 5 mL de MeOH, 10 mL de THF y 10 mL de agua se le añadió hidróxido de sodio (0.19 g, 4.7 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 días, la mezcla de reacción se concentró parcialmente, y se le añadió ácido clorhídrico 2M a pH > 2. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL), y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 Hz, CD3OD): d 8.60 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 42 Clorhidrato de N-(r2-(3-Bromofenil>3-(4-clorofen¡n-1.2-dimetillpropillamina (diaestereómero a v ß) Paso A: 1-(3-Bromofen¡0 acetona A una solución de N-metoxi-N-metilacetamida (10 g, 0.10 moles) en 200 mL de éter a 0°C se le añadió bromuro de 3-bromobencilmagnesio (0.25 M, 200 mL, 50 milimoles). Después de agitar a 0°C por 2 horas, la mezcla de reacción se particionó entre hexano y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta secarla para producir ei compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (500 MHz, CD3OD): ß 7.5-7.1 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
Paso B: 3-(3-Bromofenil)-2-butanona. A una solución de 3-bromofenilacetona (4.7 g, 22 milimoles) en acetonitrilo (100 ml_) se le añadió yoduro de metilo (1.4 mL, 22 milimoles) y carbonato de cesio (14 g, 44 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 17 horas, la mezcla de reacción se vertió en éter (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): ß 7.45-7.40 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 3.87 (q H), 2.06 (s, 3H), 1.34 (d, 3H).
Paso C: 3-(3-Bromofenil)-4-(4-clorofenin-3-metil-2-butanona. A una solución de 3-(3-bromofenil)-2-butanona (2.0 g, 8.8 milimoles) en cloruro de metileno (100 mL) se le añadió cloruro de 4-clorobencilo (1.4 g, 8.8 milimoles), yoduro de tetrabutilamonio (0.16 g, 0.44 milimoles) y hidróxido de cesio monohidratado (5.9 g, 35 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 3.5 horas, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, CD3OD): d 7.5-7.1 (m, 4 H), 7.08 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 3.16 (ABq, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
Paso D: 3-(3-Bromofeni[H-(4-clorofenil)-3-metil-2-butanol. A una solución de 3-(3-bromofenil)-4-(4-clorofenil)-3-metiI-2-butanona (1.6 g, 4.6 milimoles) en metanol (50 mL) se le añadió borohidruro de sodio (0.26 g, 6.8 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (25 mL). El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo (25 mL). La capa orgánica del filtrado se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta secarla. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluído con 5% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título como dos diaestereómeros separados. El diaestereómero que eluye más rápido (Diastereómero a) 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.63 (s, 1H), 7.42-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.92 (q, 1 H), 3.19 (d, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (d, 3H). El diaestereómero que eluye más lento (Diastereómero ß) 1H N (400 MHz, CD3OD): 5... 7.40-7.18 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.12 (q, 1 H), 3.04 (ABq, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.84 (d, 3H).
Paso E: 2-Azido-3-(3-bromofenil)-4-(4-clorofenil)-3-metilbutano. A una solución de 3-(3-bromofenil)-4-(4-clorofenil)-3-metil-2-butanol (diaestereómero que eluye más rápido, 0.90 g, 2.5 milimoles) en acetato de etilo (80 mL) a 0°C se le añadió trietilamina (secada sobre tamices moleculares activados, 0.42 mL. 3.1 milimoles) y cloruro de metansulfonilo (0.22 mL, 2.8 milimoles). Después de agitar a 0°C por 2 horas, la reacción se detuvo mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 0.5 horas, ia capa orgánica, se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró hasta secarla para producir el sulfonato sin purificar, el cual se utilizó sin purificación adicional. Por lo tanto, una mezcla del sulfonato y azida de sodio (0.83 g, 0.13 moles) en dimetilformamida (5 mL) se calentó a 120°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (40 mL), y el producto se extrajo con éter (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta secarlos, y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con hexano para producir el compuesto del título (Diastereómero ). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.43-7.20 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.10 (q, 1 H), 3.10 (d, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (d, 3H). El diaestereómero que eluye más lento se convirtió al otro diaestereómero (Diaestereómero ß) del compuesto del título siguiendo el mismo procedimiento como se describió para el diaestereómero que eluye más rápido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.60-7.20 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.90 (q, 1 H), 3.17 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.20 (s, 3H).
Paso F: 2-(N-ter-Butoxicarboníl)am¡no-3-(3-bromofenin-4-(,4-clorofeniO-3-metilbutano A una solución de 2-az¡do-3-(3-bromofenil)-4-(4-clorofen¡l)-3-metilbutano (Diaestereómero , 0.26 g, 0.68 milimoles) en acetato de etilo (5 ml_) se le añadió di(ter-butil)dicarbonato (0.18 g, 0.82 milimoles) y dióxido de platino (0.025 g). La mezcla se desgasificó y se cargó con hidrógeno con un balón. Después de agitar por 1 día, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomacea CELITE, y el filtrado se concentró para producir el diaestereómero a del compuesto del título. El diaestereómero ß de 2-azido-3-(3-bromofenil)-4-(4-clorofenil)-3-metilbutano se convirtió al Diaestereómero ß del compuesto del título siguiendo el mismo procedimiento como se describió para el Diaestereómero a.
Paso G: Clorhidrato de N-r3-(4-clorofen¡l)-2-(3-bromofenin-12-dimetilpropin-amina (Diastereómero y 3). 2-(N-ter-butoxicarbonil)amino-3-(3-bromofenil)-4-(4-clorofen¡l)-3-metilbutano (diaestereomero a, 0.35 g, 0.76 milimoles) se trató con cloruro ácido 4 M en dioxano (5 mL) a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se concentró hasta secarla para producir Diaestereomero a del compuesto del título. LC-MS: m/e 352 (M + H)+ (3.0 minutos). El diaestereomero ß de 2-azido-3-(3-bromofen¡l)-4-(4-clorofenil)-3-metilbutano se convirtió al diaestereomero ß del compuesto del título siguiendo el mismo procedimiento como se describió para el diaestereomero ce. LC-MS: m/e 352 (M +H)+ (3.0 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 43 N-r3-(4-clorofenil)-2-fenil-2-ciano-1 -metillpropil} amina, clorhidrato Paso A: 4-(4-clorofenin-3-ciano-3-fenil-2-butanona. A una solución de a-acetilfenilacetonitrilo (1.0 g, 6.3 milimoles) en acetonitrilo (25 mL) se le añadió bromuro de 4-clorobencilo (1.3 g, 6.3 milimoles) y carbonato de cesio (8.2 g, 25 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (100 mi_) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró hasta secarla, y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1 a 5% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.5-6.9 (m, 9H), 3.56 (d, H), 3.37 (d, 1H), 2.22 (s, 3H). LC-MS: míe 306 (M + Na)+ (3.0 minutos).
Paso B: N 4-(4-clorofeni0-3-ciano-3-fenil-2-butilidenl-2-metiipropano-ÍSI-sulfinamida. A una solución de 4-(4-clorofeniI)-3-ciano-3-fen¡I-2-butanona (1.9 g, 6.7 milimoles) y (S)-2-metilsu!finamida (0.74 g, 6.1 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mL) se le añadió tetraetóxido de titanio (4.0 mL, 18 milimoles). Después de agitar a 60°C por 6 horas y 75°C por 8 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución de salmuera bien agitada (50 mL). La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea CELITE y se lavó con acetato de etilo (20 mL), y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluída con 10 a 20% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título como un mezcla 1:1 de diaestereómeros. LC- S: m/e 387 ( + H)+ (3.6 minutos).
Paso C: N-(r3-f4-Chorofenin-2-ciano-2-fenil-1-met¡l1proDÍIV2-met¡lpropano-(S)-sulfinamida A una solución de N-[4-(4-clorofenil)-3-ciano-3-fenil-2-butiliden]-2-metilpropano-(S)-sulfinamida (0.50 g, 1.3 milimoles) en metanol (25 mL) a 0°C se le añadió borohidruro de sodio (0.075 g, 1.9 milimoles). Después de agitar por 15 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (25 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarlos para producir el compuesto del título. LC-MS: m/e 389 (M +H)+ (3.4 minutos).
Paso D: Sal de clorhidrato de N-(f3-(4-clorofen¡0-2-ciano-2-fenil-1-metilprop¡namina> N-{[3-(4-clorofenil)-2-ciano-2-fenil-1-metil]propil}-2-metilpropano-(S)-sulfinamida (0.55 g, 1.4 milimoles) en metanol (20 mL) se le añadió cloruro ácido 4 M en dioxano (25 mL). Después de agitar por 30 minutos, la mezcla se concentró hasta secarla para producir el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (a y ß).
LC-MS: m/e 285 ( +M)+ (Diaestereómero principal: 2.0; Diaestereómero menor: 2.1 minutos).
Clorhidrato de N-fl3-(4-clorofenH)-2-(3-bromofenin-2- hidroxilpropiDamina Paso A: 1-Bromo-3-{f(N-ter-butoxicarbonil)amino1acetil) benceno A una solución de 1-bromo-3-iodobenceno (8.8 mL, 69 milimoles) en 200 mL de éter a -78°C se le añadió ter-butil litio (1.7 M en pentano, 40 mL, 69 milimoles). Después de agitar a -78°C por 30 minutos, se añadió una solución de N-(ter-butoxicarbonil)glicina N'-metoxi-N'-metilamida (5.0 g, 23 milimoles) en 100 mL de tetrahidrofurano. Después de agitar a -78°C por 2 horas, la reacción se dejó calentar hasta 0°C, y se detuvo con cloruro de amonio acuoso diluido (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró hasta secarla, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluída con 5-10% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
Paso Bj 3-(4-Clorofenil)-2-(3-bromofen¡n-1-r(N-butoxicarboniOamino-2-hidroxiílpropano A una solución de 1-bromo-3-{[(N-ter-butoxicarbonil)amino]acetil}benceno (0.65 g, 2.1 milimoles) en 25 mL de éter a -78°C se le añadió cloruro de 4-clorobencilmagnesio (0.25 M en éter, 21 mL, 5.2 milimoles). La reacción se dejó calentar hasta -10°C durante 3.5 horas y se detuvo a -10°C con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró hasta secarla. El residuo se purificó mediante cromatografía Instantánea en columna de gel de sílice eluída con 5-10% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.5-7.1 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.02 (ABq, 2H), 1.38 (s, 9H).
Paso C: Clorhidrato de N-(f3-(4-clorofen¡n-2-(3-bromofenin-2-hidroxilpropiljamína A una solución de 3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-1-[(N-butoxicarbonil)amino-2-hidroxi]propano (0.38 g, 0.86 milimoles) en acetato de etilo (10 mL) se le añadió cloruro ácido 4 M en dioxano (20 mL). Después de agitar por 1 hora, la mezcla se concentró hasta secarla para producir el compuesto del título. LC-MS: m/e 340 (M +H)+ (2.8 minutos).
EJEMPLO DE REFERENCIA 45 Clorhidrato de N-(f3-(4-clorofenin-2-(3-bromofen¡n-2-fluoro-1 (S V metillpropiljamina Paso A: 3-(3-Bromofenin-2(S)-r(N-butoxicarbonil)amino-4-(4-clorofenilV3-h¡droxiÍ1butano El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo de Referencia 44, Paso A y B sustituyendo N-(ter-butoxicarbonil)glicina N'-metoxi-N'-metilamida con N-(ter-butoxicarbonil)-L-alanina N'-metoxi-N'-metilamida. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.5-7.0 (m, 6H), 6.82 (d, 2H), 4.1 1 (m, 1 H), 3.07 (ABq, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.87 (d, 3H).
Paso B: 3-(3-BromofeniO-2(S)-r(N-butoxicarboninamino-4-(4-clorofenin-3-fluoro]butano A una solución de 3-(3-bromofenil)-2(S)-[(N-butoxicarbonil)amino-4-(4-clorofenil)-3-hidroxi]butano (2.0 g, 4.4. milimoles) en 15 mL de cloruro de metileno a -78°C se le añadió trifluoruro de (dimetilamino)azufre (1.1 mL, 8.8 milimoles), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se detuvo al transferirla cuidadosamente a un bicarbonato de sodio acuoso saturado bien saturado (50 ml_). La mezcla se extrajo con éter (2 x 50 mL), y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarlos. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluída con 4-20% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título como un diaesterómero principal y cierta contaminación del producto de deshidratación correspondiente. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.4-7.1 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.19 (m, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 1.50 (s, 9H), 0.93 (d, 3H).
Paso C: Clorhidrato de N- 3-(4-clorofenin-2-(3-bromofenin-2-fluoro-1 (S)-met¡npropil)amina A una solución de 3-(3-bromofenil)-2(S)-[(N-butoxicarbon¡l)amino-4-(4-clorofenil)-3-fluoro]butano (0.16 g, 0.35 milimoles) en acetato de etilo (1 mL) se le añadió cloruro ácido 4 M en dioxano (4 mL). Después de agitar por 2 horas, la mezcla se concentró hasta secarla para producir el compuesto del título. LC-MS: m/e 356 (M +H)+ (3.1 minutos).
EJEMPLO 1 N-f[3-(4-clorofenin-2-f3-bromofen¡l)-1 ,2-dimetil1prop¡l)-2-f5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida (Diaestereómero y ß). A una solución de ácido 2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropiónico (Ejemplo de Referencia 37, 96 mg, 0.38 milimoles) en cloruro de metileno (5 mL) se le añadió una gota de DMF y cloruro de oxalilo (0.067 mL, 0.77 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y se secó bajo vacío, y el cloruro de acilo sin purificar resultante se utilizó sin purificación adicional. Por lo tanto, el cloruro de acilo sin purificar se suspendió en 3 mL de cloruro de metileno y se añadió a una suspensión de clorhidrato de N-{[2-(3-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-1 ,2-dimet¡IJpropil}amina (Ejemplo de Referencia 42, Diaestereómero a, 0.10 g, 0.26 milimoles) y N-metilmorfolina (0.17 mL, 1.5 milimoles) en 3 mL de cloruro de metileno. Después de agitar a temperatura ambiente por 6 horas, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice, la cual se eluyó con 10% de acetato de etilo para producir un isómero puro que eluye más rápido del compuesto del título (diaestereómero a). 1H RMN (400 Hz, CD3OD): d 8.38 (br s, 1 H), 8.02 (dd, 1H), 7.57 (d,1 H), 7.4-7.0 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 6.42 (d, 2H), 4.60 (m, 1 H), 3.03 (d, 1 H), 2.73 (d, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.74 (d, 3H). LC-MS: m/e 583 (M +H)+ (4.3 minutos). El diaestereómero ß del compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento como se describió para Diaestereómero a sustituyendo el diaestereómero a del clorhidrato de N-{[2-(3-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-1,2-dimetil]propil}amina con el diaestereómero ß del clorhidrato de N{[2-(3-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-1 ,2-dimetii]propil}amina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.28 (br s, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.4-6.9 (m, 7H), 6.70 (d, 2H), 4.38 (m, 1 H), 3.19 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.00 (d, 3H). LC-MS: m/e 583 (M + H)+ (4.4 minutos).
EJEMPLO 2 N-(r3-(4-clorofenin-2-ciano-2-fenil-1-metil1propil)-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida (enantiómeros A, B, C, D). A una mezcla de clorhidrato de N-{[3-(4-clorofenil)-2-fenil-2-ciano-1-metil]propil}amina (Ejemplo de Referencia 43, 0.20 g, 0.62 milimoles) y ácido 2-(5-trifluoromet¡l-2-pirid¡loxi)-2-metilpropiónico (Ejemplo de Referencia 37, 0.23 g, 0.93 milimoles) en 5 ml_ de cloruro de metileno se le añadió N-metilmorfolina (0.41 mL, 3.7 milimoles) y hexafluorofosfato de tris(pirrolindinil)fosfonio (0.49 g, 0.93 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice eluído con 10-15% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título como un diaestereómero principal y una mezcla de los dos diaestereómeros. Luego la mezcla de diaestereómeros se separó en cuatro estereoisómeros mediante CLAR preparativa, eluyendo en una columna Chiralpak AD-H (2 cm x 25 cm) con 8% de etanol en hexano (Velocidad de flujo 2 mL/minuto). Enantiómero A: CLAR analítica: tiempo de retención = 7.8 minutos (columna Chiralpak AD, Velocidad de flujo = 0.75 mUminuto, 8% de etanol/hexano). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.36 (br s, 1H), 8.02 (dd, 1 H), 7.4-7.2 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 4.77 (q, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 0.96 (d, 3H). Enantiómero B: CLAR analítica: tiempo de retención = 9.0 minutos (columna Chiralpak AD, Velocidad de flujo = 0.75 mUminuto, 8% de etanol/hexano). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.36 (br s, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.3- 7.0 (m, 6H), 7.00 (d, 1 H), 6.83 (d, 2H), 4.80 (q, 1H), 3.33 (ABq, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (d, 3H). Enantiómero C: CLAR analítica: tiempo de retención = 10.1 minutos (columna Chiralpak AD, Velocidad de flujo = 0.75 mUminuto, 8% etanol/hexano). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.36 (br s, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.4- 7.1 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.78 (q, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 0.95 (d, 3H). Enantiómero D: CLAR analítica: tiempo de retención = 10.4 minutos (columna Chiralpak AD, Velocidad de flujo = 0.75 mUminuto, 8% de etanol/hexano). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.36 (br s, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.3-7.0 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.79 (q, 1H), 3.33 (ABq, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (d, 3H).
N-(r3-(4-clorofenin-2-(3-bromofen¡n-2-hidroxi1propil)-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida A una mezcla de clorhidrato de N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-hidroxi]propil} amina (Ejemplo de Referencia 44, 0.35 g, 0.93 milimoles) y ácido 2-(5-trifluoromet¡l-2-p¡r¡d¡loxi)-2-metilpropiónico (Ejemplo de Referencia 37, 0.35 g, 1.4 milimoles) en 5 mL de cloruro de metileno se le añadió N-metilmorfolina (0.62 mL, 5.6 milimoles) y hexafluorofosfato de tris (pirrolindinil)fosfonio (0.73 g, 1.4 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice eluída con 15-20% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.24 (br s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.92-7.85 (m, 3H), 3.76 (d, 2H), 3.42 (d, 2H), 2.98 (ABq, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LC-MS: m/e 593 (M + Na)+ (4.3 minutos).
EJEMPLO 4 N-(r3-(4-clorofen¡l)-2-(3-bromofen¡n-2-fluoro-1(S)-metil1propilV2-(5-trifluorometil-2-piridiloxiV2-metilpropanamida A una solución de ácido 2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropiónico (Ejemplo de Referencia 37, 0.13 mg, 0.53 milimoles) en tolueno (2 mL) se le añadió cloruro de tionilo (0.077 mL, 1.1 milimoles).
Después de agitar a 50°C por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y se secó bajo vacío, y el cloruro de acilo sin purificar resultante se utilizó sin purificación adicional. Por lo tanto, el cloruro de acilo sin purificar se suspendió en 3 mL de acetonitrilo y se le añadió a una suspensión de clorhidrato de N -{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-fIuoro-1 (S)-metil]propil}amina (Ejemplo de Referencia 45, 0.15 g, 0.35 milimoles) y trietilamina (0.10 mL, 1.4 milimoles) en 3 mL de acetonitrilo. Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con hidróxido de sodio acuoso diluido, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta secarla. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 4-25% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título como un diaestereómero principal junto con cierto producto de deshidratación. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.27 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.37 (br d, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.02 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.58 (m, 1 H), 3.33 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1 H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 0.85 (d, 3H). LC-MS: m/e 587 (M + H)+ (4.4 minutos).
N-{r3-(4-clorofen¡n-2-(3-cianofen¡n-2-fluoro-1(S)-metillpropil)-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida Una mezcla de N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-fluoro-1(S)-met¡l]prop¡l}-2-(5-tr¡fluoromet¡l-2-piridiloxi)-2-met¡lpropanamida (Ejemplo 4, 0.12 g, 0.22 milimoles), cianuro de sodio (0.015 g, 0.31 milimoles), 18-corona-6 (63 mg, 0.32 milimoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (50 mg, 0.04 milimoles) en 2 ml_ de dioxano se calentó bajo nitrógeno a 100°C por 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los materiales volátiles se removieron bajo vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con 5 a 50% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título como un diaestereómero principal junto con una cantidad traza del producto de deshidratación. H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.26 (d, 1H), 7.98 (dd, 1 H), 7.58 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.01 (d, 1 H), 6.67 (d, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.38 (dd, 1 H), 3.03 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.84 (d, 3H). LC- S: m/e 534 (M +H)+ (4.2 minutos).
EJEMPLO 6 N-fr3-(4-clorofenin-2-f3-cianofenin-1 ,2-dimetinpropil)-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida fDiaestereómero a). El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 5 sustituyendo N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-fluoro-1 (S)-met¡l]propil}-2-(5-trifIuorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida con N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1 ,2-dimetil]propil}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida (Ejemplo 1 , Diaestereómero a). H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.37 (br s, 1H), 8.03 (dd, 1 H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.09 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.42 (d, 2H), 4.63 (q, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 2.79 (d, 1 H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.72 (d, 3H). LC-MS: m/e 552 (M + Na)+ (4.2 minutos).
N-{r3-(4-clorofenin-2-f3-bromofenin-2-hidroxi-1 fSVmet¡npropil>-2-(5-trifluorometil-2-p¡r¡d¡loxi)-2-metilpropanamida (Diaestereómero y ß) Paso A: Metil éster de la N-{[2-(5-trifluorometil-2-p¡r¡diloxi)-2-metillpropionil-L-alanina. A una mezcla del metil éster de L-alanina (Aldrich, 5.0 g, 36 milimoles) y ácido 2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropiónico (Ejemplo de Referencia 37, 6.3 g, 25 milimoles) en 100 ml_ de cloruro de metileno se le añadió N-metilmorfolina (14 mL, 0.10 moles) y hexafluorofosfato de tris(pirrolindinii)fosfonio (20 g, 38 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter (300 mL), se lavó con hidróxido de sodio acuoso diluido, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta secarla. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice eluída con 15-20% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.38 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.42 (q, 1 H), 3.64 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), .69 (s, 3H), 1.27 (d, 3H).
Paso B: N-ff2-(5-trifluororrietil-2-piridiloxi)-2-metinpropioriil-L-alanina N'-metoxi-N'-metilamida A una suspensión de clorhidrato de N-metoxi-N-metilamina (4.4 g, 45 milimoles) en 100 mL de cloruro de metileno a 0°C se le añadió cloruro de dimetilaluminio (4.0 mL, 45 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, se añadió una solución de metil éster de N-{[2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metil]propionil-L-alan¡na (7.0 g, 21 milimoles) en cloruro de metileno (100 mL), y la mezcla resultante se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se detuvo mediante vertido en una mezcla en agitación de ácido clorhídrico 2 M (200 mL) y hielo (200 g). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 100 mi). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2M, hidróxido de sodio acuoso diluido, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarlos para producir el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional.
Paso C: N-ri(SH3-bromobenzoil)etin-2-(6-trifluorometil-2-piridiloxO-2-metilpropanamída A una solución de 1-bromo-3-yodobenceno (7.7 mL, 60 milimoles) en 100 mL de éter a -78°C se le añadió ter-butil litio (1.7 M en pentano, 35 mL, 60 milimoles). Después de agitar a -78°C por 15 minutos, se añadió una solución de N-{[2-(5-trifluorometil-2-pir¡diloxi)-2-metil]propionil-L-alanina N'-metoxi-N'-metilamida (7.7 g, 21 milimoles) en 50 mL de éter.
Después de agitar a -78°C por 30 minutos, la reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL), y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particionó entre cloruro de amonio saturado (200 mL) y éter/hexano (1 :1 , 200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró hasta secarla, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluído con 0-60% de éter en hexano para producir el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, CD3OD): d 8.2-6.9 (m. 7H), 5.28 (q, 1 H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), .27 (d, 3H).
Paso D: N-(r3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-hidroxi-1 fS)-metil1propil>-2-(5-trifluorometil-2-p¡ridiloxi)-2-metil-propanamida (Diaestereómeros a v ß) A una solución de N-[1 (S)-(3-bromobenzoil)etil]-2-(6-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida (6.6 g, 14 milimoles) en 50 mL de éter a -10°C se le añadió cloruro de 4-clorobencilmagnesio (0.25 M en éter, 125 mL, 31 milimoles). La reacción se dejó calentar hasta 0°C durante 2 horas y se detuvo al verter dentro cloruro de amonio acuoso saturado (200 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluída con 0-50% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título como un diaestereómero que eluye más rápido (Diaestereómero a, después de la recristalización a partir de ter-butil metil éter y hexano) y un diaestereómero que eluye más lento (Diaestereómero ß) y fracciones mezcladas que contienen ambos diaestereómeros y materia prima recuperada. Diaestereómero a: 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.34 (d, 1H), 8.00 (dd, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.46 (q, 1 H), 2.91 (ABq, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 0.80 (d, 3H). LC-MS: m/e 585 (M +H)+ (4.4 minutos). Diaestereómero ß: 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.12 (ddd, 1 H), 7.09-7.02(m, 3H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (d, 2H), 4.46 (q, 1 H), 3.07 (ABq, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, 3H). LC-MS: m/e 585 (M + H)+ (4.4 minutos).
EJEMPLO 8 N-{[3-(4-clorofenilV2-(3-c¡naofenin-2-h¡drox¡-1 (S met¡llpropil>-2- (5-trifluorometil-2-pirídiloxi)-2-met¡lpropanamida (Diaestereómero ) Una mezcla de N-{[3-(4-cIorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-hidroxi- 1(S)-metil]prop¡l}-2-(5-tr¡fluorometil-2-pir¡dilox¡)-2-metilpropanamida (Diaestereómero a, Ejemplo 7, 1.8 g, 3.1 milimoles), cianuro de sodio (0.23 g, 4.6 milimoles), 18-corona-6 (1.2 g, 4.6 milimoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.8 g, 1.6 milimoles) en 50 ml_ de dioxano se calentó bajo nitrógeno a 100°C por 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se particionó entre éter (200 mL) y agua (200 ml_). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (200 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta secarlos. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con 5 a 20% de acetato de etilo en hexano/cloruro de metileno (1 :1 ) para obtener el compuesto del título después de la recristalización a partir de acetato de etilo/hexano. La muestra analíticamente pura se preparó mediante CLAR en fase reversa eluyendo con 50-100% de acetonitrilo en agua (0.1 % de ácido trifiuoroacético en cada solvente) y recristalización a partir de acetato de etilo y hexano. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.32 (br s, 1 H), 7.98 (dd, 1H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.42 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.49 (q, 1H), 2.94 (ABq, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 0.78 (d, 3H). LC-MS: m/e 532 (M +H)+ (4.0 minutos).
N-{f3-(4-clorofen¡n-2-(3-cianofenin-2-hidroxi-1 (RVmetinpropil)-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida (Diaestereómero ) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como se describió en el Ejemplo 8 iniciando a partir de metil éster de la D-alanina. LC-MS: m/e 532 (M +H)+ (4.0 minutos).
EJEMPLO BIOLOGICO 1 Ensayo de Unión del Receptor Canabinoide-1 (CB1). La determinación de la afinidad de unión se basa en el receptor de CB1 recombinante de humano expresado en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) (Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). El volumen total del ensayo es de 250 µ? (240 µ? de solución de receptor de membrana CB1 plus 5 µ? de solución de compuesto prueba plus 5 µ? [3H]CP-55940 en solución). La concentración final de [3H]CP-55940 es de 0.6 nM. El regulador de pH para unión contiene Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, EDTA 2.5 mM, MgCI2 5 mM, 0.5 mg/mL de albúmina de suero de bovino libre de ácido graso e inhibidores de proteasa (Cat #P8340, a partir del Sigma). Para iniciar la reacción de unión, se añadieron 5 ul de solución de radioligando, la mezcla se incubó con agitación suave en un agitador por 1.5 horas a 30°C. La unión se terminó mediante el uso un cosechador de 96-pozos y filtrando a través del filtro GF/C preempapado en 0.05% de polietilenimina. Las radiomarcas unidas se cuantifican utilizando un contador de centelleo. Las afinidades de unión evidentes para diversos compuestos se calculan a partir de los valores IC50 (DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989). El ensayo de unión para el receptor CB2 se realiza de manera similar con el receptor CB2 recombinante de humano expresado en células CHO.
EJEMPLO BIOLOGICO 2 Ensayo de actividad funcional del receptor Canabinoide-1 (CB1 ). La activación funcional del receptor de CB1 se basa en el receptor CB1 recombinante de humano expresado en células CHO (Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). Para determinar la actividad agonista o actividad agonista inversa de cualquier compuesto prueba, 50 ul de CB1- suspensión de células CHO se mezclan con el compuesto prueba y 70 ul de regulador de pH para ensayo que contiene 3-isobutil-1-metilxantina 0.34 mM y forscolina 5.1 uM en placas de 96-pozos. El regulador de pH para ensayo comprende solución salina balanceada de Earle suplementada con MgC½ 5 mM, glutamina 1 mM, HEPES 10 mM, y 1 mg^L de albúmina de suero de bovino. La mezcla se incubó a temperatura ambiente por 30 minutos, y se terminó mediante la adición de 30 ul/pozo de HCI 0.5M . El nivel intracelular total de AMPc se cuantifica utilizando New England Nuclear Flashplate y el equipo de radioinmunoensayo para AMPc. Para determinar la actividad antagonista del compuesto prueba, la mezcla de reacción también contiene 0.5 nM del agonista CP55940, y se cuantificó el efecto reverso por CP55940. Alternativamente, se llevó a cabo una serie de curvas dosis respuesta para CP55940 con concentración en incremento del compuesto prueba en cada una de las curvas dosis respuesta. El ensayo funcional para el receptor CB2 se realizó de manera similar con el receptor CB2 recombinante de humano expresado en células CHO. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con reference a ciertas modalidades particulares de la misma, aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar diversos cambios, modificaciones y sustituciones en éstos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, las dosis efectivaa diferentes a las dosis particulares como se establecieron anteriormente en la presente invención pueden ser aplicables como una consecuencia de las variaciones en la respuesta del mamífero a ser tratado para cualesquiera de las indicaciones para los compuestos de la invención anteriormente indicados. De manera similar, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de conformidad con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o si éstos están presentes como vehículos farmacéuticos, así como el tipo de formulación y método de administración empleado, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de conformidad con los objetivos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que la invención se defina por el alcance de las reivindicaciones a continuación y que dichas reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (18)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula estructural I: « ñ3 O *<- LXR5 R2 R* o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde; R1 se selecciona a partir de: (1 ) arilo, (2) aril-alquilo de C-M, (3) heteroarilo, (4) heteroaril-alquilo de GM, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R ; R2 se selecciona a partir de: (1 ) alquilo de C1-10, (2) cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C1.4, (3) cicloheteroalquilo, (4) cicloheteroalquil-alquilo de C^, (5) arilo, (6) aril-alquilo de Ci-4, (7) heteroarilo, y (8) heteroaril-alquilo de Ci.4, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb; R3 se selecciona a partir de: (1 ) hidrógeno, y (2) alquilo de C-i-4, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de RA; R4 se selecciona a partir de: (1 ) hidrógeno, y (2) alquilo de C1-4, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de RA; R5 se selecciona a partir de: (1 ) alquilo de C-MO, (2) alquenilo de C-2-10, (3) cicloalquilo de C3-io, (4) cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C-MO, (5) cicloheteroalquil-alquilo de C-MO, (6) aril-alquilo de C-MO, (7) diaril-alquilo de C-i. io, (8) aril-alquenilo de C2-io, (9) heteroaril-alquilo de C1-10L (1 0) -ORD, (1 1 ) -S(0)MRD, y (12) -NRCRD, en donde alquilo, alquenilo, cicloalquilo, y cicloheteroalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de RA y cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de RB, con la condición de que R5 no sea -CH=CH-COOH; R6 se selecciona a partir de: (I ) alquilo de C1-4, (2) alquenilo de C2-4, (3) alquinilo de C2- , (4) -ORD, (5) halógeno, (6) -CN, y (7) -NRCRD, en donde alquilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de RA; cada RA se selecciona independientemente a partir de: (1 ) -ORD, (2) -NRCS(0)MRD, (3) halógeno, (4) -S(0)MRD, (5) -S(0)MNRCRD, (6) -NRCRD, (7) -C(0)RD, (8) -C02RD, (9) -CN, (10) -C(0)N RCRD, (I ) -NRCC(0)RD, (12) -NRCC(0)ORD, (13) -NRCC(0)NRCRD, (14) -CF3, (15) -OCF3, y (16) cicloheteroalquilo; cada RB se selecciona independientemente a partir de: (1 ) RA, (2) alquilo de C1-10, (3) oxo, (4) arilo, (5) arilalquilo de d-*, (6) heteroarilo, y (7) heteroarilalquilo de C^; RC y RD se seleccionan independientemente a partir de: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C - 0, (3) alquenilo de C2-10, (4) cicloalquilo, (5) cicloalquil-alquilo de C-i-10; (6) cicloheteroalquilo, (7) cicloheteroalquil-alquilo de C-i-i0; (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) aril-alquilo de C1.10, y (11) heteroaril-alquilo de C1.10, o Rc y Rd junto con el átomo(s) al cual están unidos a partir de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y N-Rg, cada Rc y Rd puede estar no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de Rh; cada Rg se selecciona independientemente a partir de alquilo de C- O, y -C(0)Rc; cada Rh se selecciona independientemente a partir de: (1) halógeno, (2) alquilo de C1.10, (3) -O-alquilo de d-4, (4) -S(0)m-alquilo de d-4, (5) -CN, (6) -CF3, y (7) -OCF3; y m se selecciona a partir de 0, 1 y 2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona a partir de: (1) hidrógeno, y (2) metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo y etilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 se selecciona a partir de: (1) fenilo, (2) fenil-alquilo de Ci-4, (3) piridilo, y (4) piridil-alquilo de C1-4, en donde cada fenilo y piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, metilo, trifluorometilo, ciano y metoxi, y cada piridilo está opcionalmente presente como el N-óxido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es fenilo, sustituido o no sustituido con un sustituyente halógeno o ciano; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 se selecciona a partir de: (1) isopropilo, (2) ¡sobutilo, (3) n-propilo, (4) n-butilo (5) ciclopropilmetilo, (6) ciclobutilmetilo, (7) ciclopentilmetiio, (8) ciclohexilmetilo, (9) fenilo, (10) bencilo, (11) feniletilo, (12) 3-fenilpropilo, (13) 2-fenilpropilo, y (14) piridilmetilo, en donde cada cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rb seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, ciano, metoxicarbonilo, y metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es 4-clorobencilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 se selecciona a partir de: (1) metilo, (2) hidroxilo, (3) halógeno, y (4) -CN; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 11. - Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R5 se selecciona a partir de: (1 ) alquilo de C-i-s, (2) alquenilo de C2-8, (3) cicloheteroalquil-alquilo de C1-8, (4) aril-alquilo de Ci-8, (5) diaril-alquilo de C-i-4, (6) aril-alquenilo de C2-8, (7) heteroaril-alquilo de Ci-s, (8) -ORd, y (9) -NR°Rd, en donde cada alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ra, y cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Rb y en donde cicloheteroalquilo se selecciona a partir de pirrolidinilo, 2H-ftalazinilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, benzoxapinilo, morfoliniio, piperazinilo, dihidroim¡dazo[2,1-b]tiazolilo, y piperidinilo; arilo se selecciona a partir de fenilo y naftilo; y heteroarilo se selecciona a partir de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, triazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolinilo, isoxazolilo, indolilo y tiazolilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R5 se selecciona a partir de: (1) alquilo de C1-8 sustituido con -ORd o NRcRd, (2) alquenilo de C2-8 sustituido con ORd o NRcRd, y (3) fenil-alquilo de C1-8, en donde el fenilo está sustituido con uno a tres sustituyentes Rb; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R5 es: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es seleccionado a partir de: N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-1,2-dimetil]propil}-2-(5-trifluorometil-2-pir¡diloxi)-2-metilpropanamida, N{[3-(4-clorofenil)-2-ciano-2-fenil-1-metil]prop¡l}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofen¡l)-2-hidroxi]propil}-2-(5-tr¡fluorometil-2-p¡r¡diloxi)-2-metiIpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-fluoro-1(S)-metil]propil}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-fluoro-1(S)-metil]propil}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)- ,2-dimetil]propil}-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metiIpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-hidroxi-1 (S)-metil]propil}-2-(5-trifluorometil-2-pir¡diloxi)-2-metilpropanamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-bromofenil)-2-hidroxi-1(R)- metil]propil}-2-(5-trifIuoromet¡l-2-p¡rid¡lox¡)-2-metilpropanam¡da, 1-{[3-(4-dorofenil)-2-(3-c¡anofenil)-2-fluoro-1 (S)-metil]propil}-3-[2-(fenil)etil)urea, 1 -{[3-(4-clorofen¡l)-2-(3-cianofenil)-2-h¡droxi-1 (S)-metil]prop¡l}-3-[2-(4-clorofenil)etil)urea, 1 -{[3-(4-clorofen¡l)-2-(3-cianofenil)-2-h¡drox¡-1 (S)-metil]propil}-3-metil-3-[2-(fen¡l)etil)urea, 1 -{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-hidroxi-1 (S)-metil]prop¡l}-3-[1 -(4-clorofenil)etil)urea, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-hidroxi-1 (S)-metil]prop¡l]-2-fenilbutanam¡da, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-c¡anofenil)-2-fluoro-1 (S)-met¡l]propil}-1 -etil-ciciobutancarboxamida, N-{[3-(4-clorofenil)-2-(3-c¡anofen¡l)-2-hidrox¡-1 (S)-metil]prop¡l}-1-fenil-ciclobutancarboxamida, N-{[3-(4-clorofen¡l)-2-(3-cianofenil)-2-hidroxi-1 (S)-metil]prop¡l}-2-fenil-butanamida, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 15. - Una composición que comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor Canabinoide- en un paciente humano que necesita de dicho tratamiento. 17.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde la enfermedad mediada por el receptor Canabinoide-1 se selecciona a partir de: psicosis, déficit de memoria, trastornos cognitivos, migraña, neuropatía, trastornos neuroinflamatorios, accidentes cerebrales vasculares, trauma craneal, trastornos de ansiedad, estrés, epilepsia, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, trastornos por abuso de sustancias, constipación, pseudo-obstrucción intestinal crónica, cirrosis hepática, asma, obesidad, y otros trastornos alimenticios asociados con una ingesta excesiva de alimento. 18.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde la enfermedad mediada por el receptor Canabinoide-1 es un trastorno alimenticio asociados con una ingesta excesiva de alimento. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el trastorno alimenticio asociado con una ingesta excesiva de alimento se selecciona a partir de obesidad, bulimia nervosa, y trastornos de ingesta compulsiva. 20. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno alimenticio asociado con la ingesta excesiva de alimento es obesidad. _ 21.- El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para la prevención de la obesidad en una persona en riesgo de ésta. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 23.- Una composición que comprende el compuesto que describe en la reivindicación 22 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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