KR920003819B1 - (s)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

(S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법
본 발명은 임상 치료 분야에 유용한 새로운 활성 화합물인 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
영국 특허 제1,309,692호에는 알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(융점 122℃) 화합물이 기재되어 있고 이런 형태의 화합물을 예를들어 멀미, 과운동증, 고혈압 및 간질병의 치료 목적에 사용할 수 있다고 기재되어 있다.
더우기 상기 특허에는 이들 화합물들을 정상 또는 병적 상태에 있어서 기억장애 분야에도 사용할 수 있다고 기재하고 있다.
알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 저 산소증, 뇌의 허혈(피가 모자람)등에 의해 유발되는 중추신경계의 공격(aggression)에 대하여 예방활성을 지닌다고 알려져 있다.
이 분야의 계속적인 연구 결과로 알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 좌선성 거울상이성질체를 제조 분리하였고 이 화합물은 다음과 같은 점에서 공지의 라세미체와는 완전하게 다른, 예견되지 않은 상이점이 발견되었다:
(1) 저 산소증에 대한 예방 활성(항-저 산소증)이 10배 이상 더 높고
(2) 허혈에 대한 예방 활성(항-허혈증)이 4배 이상 더 높다
이와같은 기대치 않았던 성질들이 결합하여 알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 좌선성 거울상이성질체는 중추신경계에 대한 저 산소성 및 허혈성 형태의 공격을 예방하고 치료하는데 더욱 적당하게 되었다. 중추신경계의 어떤 병적 상태에 있어 저 산소 현상의 중요한 공헌은 이들 화합물이 노혈관 사고 및 두개골 외상으로 야기되는 증상, 노화 현상의 후유증 또는 예를들어 출산 도중에 일어나는 뇌성 허혈 또는 저 산소증으로 야기되는 중추신경계의 순환 장애를 치료하는데에 있어서 치료 효과를 가진다는 것이다. 또한 상기 화합물은 심장 및 신장과 같은 다른 신체 기관 또는 조직들의 저 산소 형태의 질환에도 사용할 수 있다.
따라서 본 발명은 입체적으로 S절대 배열을 갖는 알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 좌선성 거울상이성질체의 제조 방법에 관한 것으로 이 화합물은 R 절대 배열을 갖는 우선성 거울상이성질체는 실제적으로 함유하지 않는 것이다.
본 발명에 따라 제조된 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 두 거울상이성질체를 분리함으로써, 라세미체로부터 직접 얻을 수 없다.
본 발명에 따라, 치료학적으로 활성이 있는 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법이 제공된다.
첫번째 구현에 따라, 반응은 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 (1)식 HalCOOZ(식중, Hal은 할로겐 원자이고, Z는 C1내지 C4의 알킬기임)의 알킬 할로포름에이트와 반응시키고, 계속하여 (2)암모니아와의 반응으로 구성된다. 일반적으로 상기 반응은 -10 및 -60℃ 사이의 온도에서, 디클로로메탄중에서 수행할 수 있다.
상기 반응에 사용하는 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산은 그 자체로 공지된 방법에 따라 화학적 분할에 의하여, 라세미형(±)-(S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산으로 부터 얻을 수 있는데 예를들면 광학 활성 염기로 상기 염을 형성하고 형성된 염을 적당한 용매(예를들면 벤젠)중에서 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산으로 연속 결정화하여 분리시키면 얻어진다.
이러한 분할에 사용할 수 있는 임의의 활성 염기의 예로는 브루신, 퀴닌, 스트리크닌, 퀴니딘 및 신코니딘과 같은 알칼로이드 및 알파-메틸-벤질아민 및 디하이드로아비에틸아민과 같은 아민을 언급할 수 있다[참조, S.H.WILEN 등, Tetrahedron, 33, (1977), 2725-2736]. 특히 좋은 결과는 알파-메틸-벤질아민 및 디하이드로아비에틸아민을 사용했을때 얻어진다. 출발물질로 사용되는 라세미형(±)-(S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산은 상응하는 알킬 에스테르를 영국 특허 제1,309,692호에 기재된 합성법에 따라 비누화시켜 얻을 수 있다.
두번째 구현에 따라, 반응은 불활성 용매중에서 염기성 물질의 존재하에 다음 일반식(A)의 (S)-2-아미노-부탄아미드를 고리화시키는 것으로 구성된다 :
X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2(A)
상기식에서 X는 ZOOC- 또는
Figure kpo00001
기를 나타내고, Z는 1 내지 4탄소원자를 갖는 알킬기이고, Hal은 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, Y는 -CH2- 또는 -CO-기를 나타내며, (단 X가 ZOOC-기를 나타낼때 Y는 -CH2-기이고, X가 HalCH2-기를 나타낼때는 Y는 -CO-기이다.
일반식(A)의 (S)-2-아미노-부탄아미드의 고리화는 0℃ 내지 용매의 비점사이의 온도에서, 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 주에서 수행된다. 고리화는 유리하게 촉매로서 염기성 물질의 존재하에 수행할 수 있다. 이런 촉매는 일반식(A)의 화합물이 에스테르(X=ZOOC-)일때는 2-하이드록시피리딘이고, 일반식(A)의 화합물이 할리드(X=HalCH2 -)일때는 브롬화 테트라부틸암모늄이 바람직하다.
X가 ZOOC-기를 나타내고 Y가 -CH2-기일때 일반식(A)의 화합물은 Z가 상기 정의한 바와같은 일반식 ZOOCCH2CH2CH2NHCH(C2H5)CONH2로 표시되는 알킬 (S)-4-[[1-(아미노카보닐)프로필]아미노]-부티레이트이다. 일반식(A)의 화합물은 (S)-2-아미노-부탄아미드를 일반식 ZOOCCH2CH2CH2Hal(식중 Z는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.)의 알킬 4-할로부티레이트로 축합시켜 제조할수 있다.
X가 HalCH2 -기를 나타내고 Y가 -CO-기를 나타날때 일반식(A)의 화합물은 일반식, HalCH2CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2의 (S)-N-[1-(아미노카보닐)프로필[-4-할로부탄아미드이고, 여기서 Hal은 상기한 의미를 가진다.
이 후자의 화합물은 (S)-2-아미노-부탄아미드를 Hal이 할로겐 원자를 나타내는 일반식 HalCH2CH2CH2COHal의 4-1-할로부티릴 할리드로 축합시켜 제조할 수 있다.
한편, (S)-2-아미노-부탄아미드와 알킬 4-할로부티레이트 또는 다른 한편으로 4-할로부티릴 할리드사이의 반응은 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서, -5 내지 +100℃ 사이의 온도에서 3차 유기 염기(예를들면 트리에틸아민) 또는 무기 염기(예를들면 탄산칼륨, 수산화 칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨)과 같은 산 수용체의 존재하에 일반적으로 수행된다.
X가 HalCH2 -기를 나타내고 Y가 -CO-기를 나타내면 상기한 출발물질로 부터 얻어진 일반식(A)의 화합물을 분리하는 것이 절대적으로 필요하지는 않다. 사실상 그 자체내에서 얻어진 일반식(A)의 화합물은 본 발명에 따라 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드로 직접 고리화시킬 수 있다(다음 실시예 4참조).
출발물질로 사용하는 (S)-2-아미노-부탄아미드는 다음 문헌에 기재된 방법에 따라 상응하는 메틸 에스테르를 암모니아 분해하여 (S)-2-아미노-부티르산으로 부터 얻을 수 있다[K. FOLKERS 등. J. Med. Chem.
Figure kpo00002
(6), (1971), 484-487.].
다음 실시예들을 단지 설명할 목적으로 제시하였다.
이들 실시예에 있어 얻어진 화합물들의 광학적 순도는 미분 엔탈피의 열량 결정에 의하여 입증하였다[참고, C. FOUQUERY 및 J. JACQUES, Tetrahedron,
Figure kpo00003
(1967), 4009-19].
[실시예 1]
a) (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산의 (R)-알파-메틸-벤젠아민염의 제조
8.7kg(50.8몰)의 라세미형(±)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 50ι반응기 중에서 21.5ℓ의 무수 벤젠에 현탁한다. 상기 현탁액에 2.4ℓ무수벤젠 중의 2.575kg(25.49몰)의 트리에틸아민과 3.08kg(25.45몰)의 (R)-(＋)-알파-메틸-벤질아민을 함유하는 용액을 점차로 첨가한다. 이어서 냉각하고 몇시간 동안 결정화시킨다. 그 결과 5.73kg의 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산의 (R)-알파-메틸-벤질아민염이 얻어졌다.
융점 : 148-151℃.
수율 : 77.1%.
상기 염은 4시간 동안 48.3ι의 벤젠 중에서 환류하에 가열하여 정제한다. 혼합물은 냉각하고 여과하여 5.040kg의 원하는 염을 얻는다.
융점 : 152-153.5℃.
수율 : 67.85%.
b) (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산의 제조
상기 a)에서 얻어진 5.04kg의 염을 9ℓ의 물에 용해시킨다. 710g의 30% 수산화나트륨 용액은 온도가 25℃를 초과하지 않고 용액의 PH가 12.6이 되도록 서서히 첨가한다. 용액은 20분간 더 교반하고 유리된 알파-메틸-벤질아민은 총 18ℓ벤젠으로 반복하여 추출한다.
이어서 수용액상은 3.2ℓ의 6N 염산을 첨가하여 PH 1.1로 산성화 한다. 형성된 침전물은 여과하고, 물로서 세척하고 건조시킨다.
여과액은 총부피 50ℓ의 디클로로메탄으로 반복하여 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압하에 건조시킨다.
증발후 얻어진 잔류물과 단리된 침전물은 14ℓ의 뜨거운 디클로로메탄중에서 함께 용해시킨다. 디클로로메탄을 증류하고 용매를 14ℓ의 톨루엔으로 교체하여 생성물을 결정화시킨다.
혼합물은 주위 온도까지 냉각하고 결정체는 여과하여 2.78kg의 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 얻었다.
융점 : 125.9℃.
Figure kpo00004
=-26.4°(c=1, 아세톤).
수율 : 94.5%.
c) (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조
34.2g(0.2몰)의 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 -30℃까지 냉각된 225ml의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 24.3g(0.224몰)의 에틸 클로로포름에이드를 12분에 걸쳐 첨가한다. 그이후, 암모니아 증기를
Figure kpo00005
시간 동안 혼합물에 통과시킨다. 이어서 반응 혼합물은 주위 온도까지 환원시키고 형성된 암모니아 염은 여과하여 제거하고 디클로로메탄으로서 세척한다. 용매는 감압하에서 증류 제거한다. 얻어진 고체 잔류물은 55ml 톨루엔중에서 분산시키고 분산액을 30분간 교반시키고 이어서 여과한다. 생성물은 분말 형태의 9g의 0.4mm 분자체의 존재하에서 280ml 초산 에틸로부터 결정화시킨다.
24.6g의 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 얻었다.
융점 : 115-118℃.
Figure kpo00006
=-89.7°(c=1, 아세톤).
수율 : 72.3%.
C8H14N2O2에 대한 분석(%)
계산치 : C ; 56.45, H ; 8.29, N ; 16.46
실측치 : C ; 56.71, H ; 8.22, N ; 16.48
합성 중에 사용된 라세미형(±)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 아래에 기술한 방법으로 제조하였다.
4.35ℓ의 물중에 788g(19.7몰)의 수산화나트륨을 함유하는 용액을 60℃를 초과하지 않는 온도에서 3.65kg(18.34몰)의 에틸(±)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세테이트를 함유하는 20ℓ플라스크 내로 2시간에 걸쳐 가한다. 상기 첨가가 완료되었을때, 혼합물의 온도는 80℃까지 상승시키고 형성된 알코올은 반응 혼합물의 온도가 100℃에 달할때가지 증류 제거한다.
이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 1.66ℓ(19.8몰)의 12N 염산을 2시간 30분에 걸쳐 가한다. 형성된 침전물은 여과하고, 2ℓ의 톨루엔으로 세척하고 이소프로필 에탄올로 결정화시킨다. 2.447kg의 라세미형 (±)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 얻었다.
융점 : 155-156℃.
수율 : 78%.
C8H13NO3에 대한 분석(%)
계산치 : C ; 56.12, H ; 7.65, N ; 8.18
실측치 : C ; 55.82, H ; 8.10, N ; 7.97
[실시예 2]
a) 에틸 (S)-4-[[1-(아미노카르보닐)프로필]아미노]-부티레이트의 제조
143.6ml(1.035몰)의 트리에틸아민을 400ml 톨루엔중의 47.75g(0.345몰)의 (S)-2-아미노-부탄아미드하이드로클로라이드(
Figure kpo00007
: ＋26.1°; c=1, 메탄올)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 80℃까지 가열하고 67.2g(0.345몰)의 에틸 4-브로모부티레이트를 한방울씩 가한다.
반응 혼합물은 80℃에서 10시간 동안 유지하고, 이어서 트리에틸아민 염이 제거될때까지 뜨겁게 여과한다. 이어서 여과액은 감압하에서 증발시켜 소량의 디알킬화된 유도체를 함유하면서 주로 모노알킬화 생성물로 구성되는 59g의 오일상 잔류물을 얻었다.
조생성물 상태로 얻어진 생성물은, 추가의 정제없이, 고리화에 의해 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조에 사용하였다.
b) (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조
54g의 상기 a)에서 얻어진 조생성물은 2g의 2-하이드록시피리딘의 존재하에서 125ml의 톨루엔에 용해시킨다. 혼합물은 110℃에서 12시간 동안 가열한다.
불용성 물질은 뜨겁게 여과 제거하고, 이어서 여과액은 감압하에서 증발시킨다.
잔류물은 1.1kg의 실리카 컬럼(컬럼 직경 :5cm : 용리액 : 초산 에틸, 메탄올 및 진한 암모니아 용액의 85 : 12 : 3의 부피비 혼합물 상에서 크로마토그래피시켜 정제한다.
단리된 생성물은 50ml의 초산 에틸로 재결정시켜 17.5g (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 얻었다.
융점 : 117℃.
Figure kpo00008
: -90.0°(c=1, 아세톤).
수율 : 41%.
[실시예 3]
a) (S)-N-[1-(아미노카르보닐)프로필]-4-클로로부탄아미드의 제조
345.6g(2.5몰)의 분쇄된 탄산칼륨을 2.5ℓ의 아세토니트릴 중의 138.5g(1몰)의 (S)-2-아미노-부탄아미드 하이드로클로라이드와 혼합시킨다. 반응혼합물은 0℃까지 냉각하고 500ml의 아세토니트릴 중의 129.2g(1.2몰)의 4-클로로부티릴 클로라이드의 용액을 한방울씩 가한다. 첨가한후, 반응 혼합물은 주위 온도까지 올리고; 불용성 물질은 여과하고 여액은 감압하에서 증발시킨다. 얻어진 조생성 잔류물은 5℃와 10℃ 사이의 온도에서 30분간 1.2ℓ의 무수에테르 중에서 교반시킨다. 침전물은 여과하고, 225ml의 에테르로서 두번 세척하고 진공속에서 건조시켜 162.7g의 (S)-N-[1-(아미노카르보닐)프로필]-4-클로로부탄아미드를 얻었다.
융점 : 118-123℃.
Figure kpo00009
=-18°(c=1, 메탄올).
수율 : 78.7%.
상기 얻어진 조생성물은 수반하는 고리화 단계에 대해 매우 적합하다. 그렇지만 무수 초산 에틸 중에서 한시간 동안 교반하여 정제할 수도 있다.
융점 : 120-122℃.
Figure kpo00010
=-22.2°(c=1, 메탄올).
b) (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조
6.2g(0.03몰)의 (S)-N-[1-(아미노카르보닐)프로필]-4-클로로부탄아미드와 0.484g(0.0015몰)의 테트라부틸암모늄 브롬마이드를 질소 대기하에 0℃에서 45ml의 디클로로메탄 중에서 혼합한다. 2.02g(0.036몰)의 수산화칼륨 분말을 반응 혼합물의 온도가 ＋2℃ 이상 초과하지 않는 속도에서 30분간에 걸쳐 가한다. 이어서 혼합물은 한시간 동안 교반시키며, 다음에 0.1g(0.0018몰)의 분쇄한 수산화칼륨을 첨가하고 0℃에서 30분간 교반을 지속한다. 혼합물은 주위 온도까지 환원시킨다. 불용성 물질은 여과하고 여액은 감압하에서 응축한다. 얻어진 잔류물은 1.9g의 0.4nm 분자체의 존재하에서 40ml의 초산 에틸로 결정화시킨다. 후자는 뜨거운 여과에 의해 제거하고 3.10g의 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 얻었다.
융점 : 116.7℃.
Figure kpo00011
=-90.1°(c=1, 아세톤).
수율 : 60.7%.
[실시예 4]
(S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조
본 실시예는 실시예 3의 방법의 변형으로서, 자체내 얻어진 중간물 4-클로로부탄아미드는 단리하지 않았다. 84g의 무수 황산나트륨을 주위 온도에서 600ml의 디클로로메탄중의 69.25g(0.5몰)의 (S)-2-아미노-부탄아미드 하이드로클로라이드의 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 0℃까지 냉각하고 115g의 분쇄한 수산화칼륨을 첨가하며, 이어서 100ml의 디클로로메탄 중에 8.1g(0.025몰)의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 용해시킨다. 100ml의 디클로로메탄 중의 77.5g의 4-클로로부티릴 클로라이드의 용액을 강하게 교반하면서 0℃에서 한방울씩 첨가한다. 5시간 동안 반응 시킨후, 29g의 분쇄한 수산화칼륨을 첨가한다. 두시간 후에, 반응 혼합물은 하이플로 셀(Hyflo-cel)상에서 여과하고 여과액은 감압하에서 증발시킨다. 잔류물(93.5g)은 130ml의 뜨거운 톨루엔중에 45분간 분산시킨다. 얻어진 혼합물은 여과하고 여과액은 감압하에서 증발시킨다. 잔류물(71.3g)은 뜨거운 380ml의 에틸 아세테이트에 용해시키며 여기에 분말 형태의 23g의 0.4nm분자체를 첨가한다. 혼합물은 환류 온도까지 가열시키고 뜨겁게 여과한다. 여과액을 냉각시킨후, 원하는 생성물을 결정화하여 63g의 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 얻었다.
융점 : 117℃.
Figure kpo00012
=-91.3°(c=1, 아세톤).
수율 : 74.1%.
[약물학적 시험]
라세미형 알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(화합물 A) 및 본 발명에 따라 제조된 알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(화합물 B)에 대하여 약물 시험을 행한다.
I. 저 산소증에 대한 예방(마우스)
a. 원리(C. GIURGEA 및 F. MOURAVIEFF-LESUISSE ; Proc. Xth Intern, Congr. of the Coll. Intern. Neuro-psych. -Pergamon Press, Oxford 및 New York, 1978, p. 1623-1631).
이 시험의 원리는 산소 농도를 점차로 감소시키는 대기중에서 동물의 생존 가능성을 측정하는데 있다. 이런 형태의 공격에 대한 신경계의 예민도가 특수하기 때문에 이 시험에서 얻어진 결과는 중추신경계의 내성의 척도로 해석할 수 있다. 이런 억압에 대한 동물의 내성을 증가시키는 화합물들이 중추신경계에 대한 이런 형태의 저 산소증 공격을 예방하고 처치하는데 적합하다.
b. 방법
실험 장치는 37cm 높이, 39cm 깊이 및 97cm 넓이를 갖는 대기조절 투명 케이지로 구성되어 있다. 이러한 140ι케이지를 60마리의 대조건이 분리 수용할 수 있도록 각각 6×10×10cm 크기로 60개의 투명한 칸막이를 한다.
환풍기로 그릿 통로(grid floor)를 통하여 칸막이 사이에 공기 순환이 이루어지게 한다. 그 케이지는 일정 유속으로 질소를 도입시키는 장치와 주위 대기와 교류하는 도관이 장치되어 있다. 체중 20 내지 22g의 수컷 마우스(NMRI 종)를 시험 전날부터 금식시킨다. 시험은 다음 날에 행하는데 20마리의 마우스를 한그룹으로 하여 세개의 그룹에 동시에 행한다. 대조군은 경구로 물(25ml/kg)을 주고 다른 두개의 그룹에는 시험하고자 하는 화합물을 각각 경구 투여한다. 투여 25분후 그 동물들을 칸막이 가운데에 아무데나 두고 세 그룹의 어느것도 그 케이지의 어떤 특정 지점에 집중되지 않게 한다.
투여 30분후 케이지를 밀폐하고 질소를 약 37분간 일정 유속으로 주입하고(분당 7.75ι의 공업용 질소) 그 단계에서 그 대기에는 3.7% 산소를 함유한다. 케이지를 20마리의 무처리 동물 가운데서 3마리 이하의 생존 동물이 발견되는 임계점까지 닫아둔채 그냥 둔다. 그 직후에 케이지를 열고 대기를 들여 보낸다. 수분후 각각의 그룹의 동물 가운데서 살아 남은 것을 세어본다. 시험하고자 하는 화합물의 각각의 투여량에 대하여 한번 또는 두번씩 시험을 반복하고 그 결과들을 모아서 투여 용량당 처리된 40(또는 60) 마리 동물의 최저치 및 상응하는 무처리된 40 (또는 60)마리 동물의 최저치를 얻는다. 시험된 각각의 용량의 화합물에 대하여, 화합물로 처리된 것 가운데 생존 동물의 수를 무처리 동물 가운데 살아있는 동물의 수와 비교한다. 이들 숫자 사이의 차이가 산소 박탈에 의한 저 산소증에 대한 화합물의 예방 활성을 나타내는 것으로 본다. 이 차이의 통계학적 유의미 (P)를 Fischer-Yates 시험법에 의하여 평가한다.
c. 결과
다음 표 1 은 화합물 A 및 B의 증가시킨 용량에 따라 얻어진 결과를 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00013
NS=통계적으로 유의성이 없음.
d. 결론
이 시험에 있어 본 발명의 좌선성 거울상이성질체(화합물 B)는 0.032mmol/kg이상(1차 유효 용량)을 주입할때만 유사한 활성을 나타내었다. 그래서 본 발명에 따라 제조된 좌선성 거울상이성질체는 상응하는 라세미형 보다 10배 이상의 활성을 나타낸다.
Ⅱ. 뇌의 허혈에 대한 예방(쥐)
a. 원리(C. GIURGEA FL. MOURAVIEFF-SESUISSE ; 상기 1a항 참조)
뇌파 조절은 진성 뇌 허혈을 일으키는 쥐의 경동맥 두개의 결찰했음을 나타낸다: 뇌파 흔적이 평탄하며 등전점이 되기도 한다(전자 침묵).
b. 방법
250 및 350g 체중의 수컷 윌스타형 쥐를 50mg/kg의 용량에서 복강내 투여하여 펜토바비탈로 마취시킨다.(0.5ml/100g). 마취후 즉시 그 동물들에게(0.5ml/100g의 양으로 염화나트륨 등장 용액 중에 용해시킨 시험하고자 하는 화합물(처리 동물군), 또는 염화나트륨 등장 용액 또는 플라세보(대조 동물군)를 복강내 투여한다. 약 20분후 2개의 보통 경동맥을 노출하고 약 10분후 동시에 결찰한다. 이 수술은 대조 동물과 처리 동물군에 동시에 행한다. 시험하고자 하는 화합물 또는 플라세보의 투여 1시간후 시험하고자 하는 화합물을(시험 동물에) 또는 플라세보를(무처리 대조 동물에) 동량으로 복강내 재 투여한다. 1차 투여 5시간후 시험하고자 하는 화합물을(시험 동물에) 또는 플라세보를 (살아있는 무처리 동물에)같은 양으로 세번 투여한다. 1차 투여 24시간후 결찰사의 경동맥 하부의 절개로 펜토바비탈 마취하에 모든 동물에 대한 결찰의 효과를 증명한다. 생존 동물의 수를 처리 동물과 무처리 동물 모두에 대하여 기록한다. 시험된 화합물의 각각의 용량에 대하여 기록한다. 시험된 화합물의 각각의 용량에 대하여, 화합물로 처리한 것 가운데 생존 동물의 수를 무처리 동물 가운데 생존 동물의 수와 비교한다. 차이는 2개의 경동맥의 동시 결찰에 의하여 야기된 치사에 대한 화합물의 예방 활성을 나타낸다. 이 차이는 통계학적 유의미성(P)를 Brandt-Snedcvor법에 의하여 평가한다.
c. 결과
다음 표 2는 화합물 A 및 B의 증가된 용량에 대하여 얻어진 결과를 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00014
NS=유의성의 차이가 없음.
d. 결론
상기 표 2는 라세미체(화합물 A)는 0.64mmol/kg 이상의 용량에서만 활성을 나타내었다. 반면에 본 발명에 따라 제조한 좌선성 거울상이성질체(화합물 B)는 2개의 경동맥의 동시 결찰에 의하여 야기된 치사에 대하여 0.16mmol/kg 이상의 용량에서 동물을 보호하여 라세미체 보다 4배 이상 활성이 큼을 증명한다.
Ⅲ. 독성
다음 표 3은 혈관 투여후 마우스 수컷과 수컷 쥐에 대하여 결정한 화합물 A 및 B에 대한 LD50을 mg/kg으로 나타낸 것이다 :
[표 3]
Figure kpo00015
이 표에서 볼 수 있는 바와같이 본 발명에 따라 제조한 좌선성 거울상이성질체(화합물 B)는 라세미체(화합물 A)와 같이 매우 낮은 독성을 가지며 독성 용량은 활성 용량 이상이다.
본 발명에 따라 제조한 화합물들은 정제, 환제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 용제 또는 시럽의 형태와 같이 고체 또는 액체 조성의 형태 또는 주사 용제 또는 현탁제의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 용제 또는 정제와 같은 약제 형태는 통상적인 약제법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 제조한 화합물은 고체 또는 액체 1-독성 약제학적으로 수용 가능한 부형제 및 임의로 분산제, 안정제 및 필요하면 발색제 및 감미제와 혼합시킬 수 있다. 유사하게 이런 조성에 사용하는 고체 또는 액체 약제학적 부형제는 잘 알려져 있다. 정제 또는 캡슐의 제조를 위한 고체 약제학적 중량제로는 예를들어 전분, 장석, 중탄산 칼슘염, 락토스, 슈크로스 및 스테아린산 마그네슘염을 포함한다.
약제 조성중의 활성 성분의 백분비는 투여 형태 및 환자의 상태에 따라 매우 광범위한 한계내에서 바꾸어 질 수 있다. 인체에 대한 용량은 일일 250mg 및 3g 사이에서 변할 수 있다. 경구 투여용 100mg 젤라틴 캡슐인 본 발명에 따라 제조한 화합물을 함유하는 조성물의 제한되지 않는 예를들면 다음과 같다 :
화합물 100mg
아비셀(미세 결정성 섬유소) 217mg
스테아린산 마그네슘염 5mg

Claims (4)

  1. (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 (1) Hal은 할로겐 원자를 갖는 알킬기를 나타내는 일반식 HalCOOZ의 알킬 할로포름에이트와 반응시키고, 계속하여 (2) 암모니아와 반응시킴을 특징으로 하는 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법.
  2. 불활성 용매중에서, 염기성 물질의 존재하에, 다음 일반식 (A)의 (S)-2-아미노-부탄아미드를 고리화시킴을 특징으로 하는 (S)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법.
    X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2(A)
    상기식에서 X는 XOOC- 또는 HalCH2 -기를 나타내며, Z는 1내지 4탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내며, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Y는 -CH2-또는 -CO-기를 나타낸다. (단, X가 ZOOC-기를 나타낼 때 Y는 -CH2-기이고, X가 HalCH2-기를 나타낼때 Y는 -CO-기이다.)
  3. 제 2 항에 있어서, Z는 2 항에 기재된 바와같고, Hal이 할로겐원자를 나타내는 일반식(A)의 화합물은 식 ZOOCCH2CH2CH2NHCH(C2H5)CONH2로 표시되는 알킬 (S)-4-[[1-(아미노카보닐)프로필]아미노]-부티레이트이고, (S)-2-아미노-부탄아미드를 일반식ZOOCCH2CH2CH2Hal의 알킬-4-할로부티레이트로 축합시켜 얻음을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, Hal이 할로겐 원자를 나타내는 일반식 (A)의 화합물은 식 HalCH2CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2로 표시되는 (S)-N-[1-(아미노카보닐)프로필]-4-할로부탄아미드이고, (S)-2-아미노-부탄아미드를 일반식HalCH2CH2CH2COHal의 4-할로부티릴 할리드로 축합시켜 얻음을 특징으로 하는 방법.
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