NO164534B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomt (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomt (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164534B NO164534B NO851933A NO851933A NO164534B NO 164534 B NO164534 B NO 164534B NO 851933 A NO851933 A NO 851933A NO 851933 A NO851933 A NO 851933A NO 164534 B NO164534 B NO 164534B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- oxo
- radical
- alpha
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 6
- IODGAONBTQRGGG-LURJTMIESA-N Levetiracetam acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 6
- -1 C1-C4 alkyl radical Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N Etiracetam Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminobutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(N)=O HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IODGAONBTQRGGG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av en ny, terapeutisk virksom forbindelse, (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, med formelen:
I britisk patentskrift nr. 1 309 692 beskrives forbindelsen alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (smeltepunkt 122°C), og det angis der at forbindelser av denne type kan benyttes for terapeutiske formål, f.eks. for behandling av sykdommer i bevegelsessystemet, hyperkinesia, hypertonia og epi-lepsi. Videre er det også nevnt at disse forbindelser kan anvendes på området hukommelsesforstyrrelser under normale eller pathologiske betingelser.
Det er videre kjent at alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid oppviser en beskyttende virkning mot påkjenninger på sentralnervesystemet forårsaket av hypoxia, cerebral ischae-
mia osv. (Pharmazie, 37/11, (1982), 753-765).
Det har nu vist seg at den venstredreiende enantiomer
av alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid avviker fra den kjente racemiske form på en helt uforutsigbar måte, ved at den:
(1) oppviser 10 ganger høyere beskyttende virkning mot hypo-
xia (anti-hypoxia) og
(2) oppviser en 4 ganger sterkere beskyttende virkning mot ischaemia (anti-ischaemia).
Som en følge av denne uventede kombinasjon av egenska-per er den venstredreiende enantiomer av alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid bedre egnet for behandling og forebygging av påkjenninger av hypoxisk og ischaemisk type på sentralnervesystemet. Den viktige innvirkning av det hypoxiske fenomen ved visse pathologiske tilstander av sentralnervesystemet gir grunn til å anta at denne forbindelse har en terapeutisk virkning ved behandlingen av konsekvensene av cerebrale vasculære forstyrrelser og kranieskader, av følgene av aldringsprosessen eller av utilstrekkelig sirkulasjon i sentralnervesystemet som følge av cerebral-ischaemiske eller hypoxiske forstyrrelser oppstått f.eks. under fødselen. Forbindelsen kan også anvendes ved behandling av sykdommer av hypoxisk type i andre organer eller vev, såsom i hjerte og nyrer.
Den foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av den venstredreiende enantiomer av alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, som har absolutt S-konfigurasjon, hvilken forbindelse er i det vesentlige fri for den høyredreiende enantiomer, som har absolutt R-konfigurasjon.
(S)-alfa-ethyl-2-oxo-pyrrolidinacetamid kan ikke fremstilles direkte ut fra den racemiske form ved adskillelse av de to enantiomerer, men fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at (a) forbindelsen ( S )-ot-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddik-syre omsettes suksessivt med (1) et alkylhalogenformiat med formelen HalCOOZ hvor Hal betegner et halogenatom og Z betegner et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, og med (2) ammoniakk, eller (b) det foretaes ringslutning, i et inert oppløsnings-middel og i nærvær av et basisk materiale, av et (S)-2-ami-no-butanamid med formelen
X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2 (A)
hvor X betegner et radikal ZOOC- eller HalCH2~, hvor Z er et alkylradikal med 1-4 carbonatomer og Hal er et halogenatom, og Y betegner et radikal -CH2- eller -CO-, med det forbehold at Y er et radikal -CH2~ når X betegner et radikal ZOOC- og Y er et radikal -CO- når Z betegner et radikal HalCH2-.
Ved reaksjonen ifølge punkt (a) ovenfor er alkylhalo-genf ormiatet fortrinnsvis ethylklorformiat. Reaksjonen utfø-res fortrinnsvis i diklormethan ved en temperatur mellom -10 og -60°C. (S)-alfa-ethyl-2-oxo-pyrrolodineddiksyre, som anvendes ved denne reaksjon, kan fåes fra den racemiske {-)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre ved kjemisk spaltning i henhold til i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at det dannes et salt av denne syre med en optisk aktiv base og det med (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre dannede salt isoleres ved suksessive krystallisasjoner i et egnet opp-løsningsmiddel (f.eks. benzen).
Som eksempler på optisk aktive baser som kan benyttes ved denne spaltning, kan nevnes alkaloider såsom brucin, kinin, strychnin, kinidin og cinchonidin, og aminer såsom alfa-methyl-benzylamin og dehydroabietylamin (cf. S.H. Wilen et al., Tetrahedron, 33, (1977), 2725-2736). Særlig gunstige resultater oppnås ved bruk av alfa-methyl-benzylamin og dehydroabietylamin .
Den racemiske ( t)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre som benyttes som utgangsmateriale, kan fåes ved forsåpning av de tilsvarende alkylestere, hvis fremstilling er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 309 692.
Ringslutningsreaksjonen ifølge punkt (b) ovenfor utfø-res i et inert oppløsningsmiddel, såsom toluen eller diklormethan, ved en temperatur på fra 0°C til oppløsningsmidlets kokepunkt. Denne ringslutning utføres fortrinnsvis i nærvær
av et basisk materiale som katalysator. Denne katalysator er fortrinnsvis 2-hydroxypyridin når forbindelsen av formel A er en ester(X = ZOOC-), og tetrabutylammoniumbromid når forbindelsen av formel A er et halogenid (x = HalCH0-).
2 A (X 1
Når X betegner et radikal ZOOC- og Y er et radikal -CH2~,
er forbindelsen av formel A et alkyl (S)-4-[[1-(aminocarbo-nyl)-propylj-aminoj-butyrat av formelen ZOOCCH2CH2CH2NHCH (C2H(.) - CONH2 hvor Z har den ovenfor angitte betydning. Den sistnevnte forbindelse kan fremstilles ved kondensering av (S)-2-amino-butanamid med et alkyl-4-halogenbutyrat av formelen ZOOCCH2~ CH2CH2Hal, hvor Z har den ovenfor angitte betydning og Hal er et halogenatom.
Når X betegner et radikal HalCH2~ og Y således er et radikal -CO-, er forbindelsen av formel A forbindelsen (S) -N-/_l-amino-carbonyl)-propyl_7-4-halogenbutanamid av formelen HalCH2CH2~ CH2CONHCH(C2H5)CONH2, hvor Hål har den ovenfor angitte betydning. Denne sistnevnte forbindelse kan fremstilles ved kondensering av (S)-2-amino-butanamid med et 4-halogenbutyryl-halo-gen av formelen HalCH2CH2CH2COHal, hvor Hal er et halogenatom. Reaksjonen mellom (S)-2-amino-butanamidet på den ene side og alkyl-4-halogenbutyratet eller 4-halogehbutyrylhalogenidet på den annen side utføres vanligvis i et inert oppløsnings-raiddel, såsom benzen, toluen, diklormethan eller acetonitril, ved en temperatur fra -5 til +100°C og i nærvær av en syre-akseptor som f.eks. en tertiær organisk base,(f.eks. triethylamin) eller en uorganisk base (f.eks. kaliumcarbonat eller -hydroxyd eller natriumcarbonat eller -hyrdoxyd).
Når X betegner et radikal HalC^- og Y betegner et radikal -CO-, er det ikke absolutt nødvendig å isolere forbindelsen av formel A som fåes ut fra de ovennevnte utgangsmaterialer. Den in situ erholdte forbindelse av formel A kan således ringsluttes direkte til det nye (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrro-lidinacetamidet (se eksempel 4 nedenfor).
Det som utgangsmateriale benyttede (S)-2-amino-butanamid kan fremstilles ut fra (S)-2-amino-smørsyre ved ammono-lyse av den tilsvarende methylester i henhold til metoden beskrevet av K. Folkers et al., i J.Med.Chem. j_4, (6), (1 977), 484-487.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I disse eksempler ble den optiske renhet av forbindelsene be-kreftet ved kalorimetrisk bestemmelse av enthalpidifferensene (C. Fouquey og J. Jacques, Tetrahedron, 23, (1967), 4009-19).
Eksempel 1
Fremstilling av ( S)- alfa- ethyl- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid. Fremstilling av et_utgangsmaterialei_£S2-alfa^ethyl-^-oxo-1-pyrrolidineddiksyre.
a) 8,7 kg (50,8 mol) racemisk ( t)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre ble oppslemmet i 21,5 1 vannfritt benzen
i en 50 liters reaktor. Til denne oppslemning ble det gradvis tilsatt en oppløsning inneholdende 3,08 kg (25,45 mol) (R)-(+)-alfa-methyl-benzylamin og 2,575 kg (25,49 mol) triethylamin i 2,4 liter vannfritt benzen. Blandingen ble så kokt ved til-bakeløpstemperatur inntil alt var oppløst. Den ble så avkjølt og ble tillatt å stå og krystallisere i noen timer. Det ble
derved erholdt 5,73 kg av (R)-alfa-methyl-benzylaminsaltet av (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre.
Smeltepunkt 148-151°C. Utbytte 77,1%.
Dette salt ble renset ved at det ble kokt med tilbake-løpskjøling i 48,3 liter benzen i 4 timer. Blandingen ble av-kjølt og filtrert, hvorved man fikk 5,040 kg av det ønskede stoff.
Smeltepunkt 152-153°C. Utbytte 67,85%.
b) 5,04 kg av saltet fremstilt under punkt a) ovenfor ble oppløst i 9 liter vann. 710 g av en 30% natriumhydroxydopp-løsning ble tilsatt langsomt, slik at oppløsningens pH-verdi
nådde opp i 12,6, og temperaturen ikke overskred 25°C. Oppløs-ningen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, og det frigjorte alfa-methyl-benzylamin ble ekstrahert flere ganger med benzen i en mengde av totalt 18 liter.
Den vandige fase ble så surgjort til pH 1,1 ved tilsetning av 3,2 liter 6 N saltsyre. Den dannede utfeining ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Filtratet ble ekstrahert flere ganger med diklormethan i en total mengde av 50 liter. Den organiske fase ble tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet som ble oppnådd etter inndampningen, og den tidligere isolerte utfeining ble oppløst sammen i 14 liter varmt diklormethan. Diklormethanet ble avdestillert og ble erstattet, i takt med destillasjonen, med 14 liter toluen, fra hvilket produktet krystalliserte ut. Blandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur, og krystallene ble frafiltrert. Det ble erholdt 2,78 kg (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre. Smeltepunkt 125,9°C. £ilfaj£°= -26,4°C (c=1, aceton). Utbytte 94,5%.
Fremstilling av_(Sj-alfa-fthyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
34,2 g (0,2 mol) (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidined-diksyreble oppslemmet i 225 ml diklormethan kjølt til -30°C. 24,3 g (0,24 mol) triethylamin ble så tildryppet i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble så kjølt til -40°C, bg 24,3 g (0,224 mol) ethylklorformiat ble tilsatt i løpet av 12
minutter. Deretter ble en strøm av ammoniakkk ledet gjennom blandingen i 4$ time. Reaksjonsblandingen ble så tillatt å vende tilbake til omgivelsenes temperatur, og de dannede am-moniumsalter ble fjernet ved filtrering og vasket med diklormethan. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det således erholdte faste residum ble dispergert i 55 ml toluen, og dispersjonen ble omrørt i 30 minutter, hvoretter den ble filtrert. Produktet ble omkrystallisert fra 280 ml ethylacetat i nærvær av 9 g 0,4 nm molekylsil i pulverform.
Det ble oppnådd 24,6 g (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Smeltepunkt 115-118°C. /falfa7 £<5>= -89,7° (c = 1 , aceton). Utbytte 72,3%.
Analyse for CgH^N,^, i <%>
Den racemiske.( 1)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddik-syre som ble benyttet i denne syntese, ble fremstilt på den nedenfor beskrevne måte.
En oppløsning inneholdende 788 g (19,7 mol) natriumhyd-roxyd i 4,35 1 vann ble i løpet av 2 timer innført i en 2 0 liters kolbe inneholdende 3,65 kg (18,34 mol) ethyl-{-)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat ved en temperatur som ikke fikk overskride 60°C. Etter fullført tilsetning ble blandingens temperatur øket til 80°C, og den dannede alkohol ble avdestillert inntil reaksjonsblandingens temperatur nådde opp i 100°C.
Reaksjonsblandingen ble så kjølt til 0°C, og 1,66 liter (19,8 mol) 12 N saltsyre ble tilsatt i løpet av 2\ time. Den dannede utfeining ble frafiltrert, vasket med 2 liter toluen og omkrystallisert fra isopropylalkohol. Det ble således erholdt 2,447 kg racemisk it)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidined-diksyre med smeltepunkt 155-156°C. Utbytte 78%.
Analyse for CgH^<NC>^, i %
Eksempel 2
Fremstilling av ( S)- alfa- ethyl- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid. Fremstilling av et utgangsmaterialei_ethyl-(S)-4-[|l-£amino-carbonyl2-propyl|-amino2-butyrat.
143,6 ml (1,035 mol) triethylamin ble tilsatt til en oppslemning av 47,75 g (0,345 mol) (S)-2-amino-butanamid-hydroklorid { £alfaj25:+26,1°; c = 1, methanol) i 400 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet til 80°C, og 67,2 g (0,345 mol) ethyl-4-brombutyrat ble tilført dråpevis.
Reaksjonsblandingen ble erholdt ved 80°C i 10 timer
og ble så filtrert varm for å fjerne triethylaminsaltene. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 59 g av et oljeaktig residum bestående hovedsakelig av monoalkyleringsproduktet men inneholdende også en liten mengde dialkylert derivat.
Det erholdte urene produkt ble benyttet som sådant, uten ytterligere rensning, ved fremstillingen av (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ved ringslutning.
Fremstilling_av |S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
54 g av det urene produkt erholdt under trinn a) ovenfor ble oppløst i 125 ml toluen i nærvær av 2 g 2-hydroxypyridin. Blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 12 timer. Det uopp-løselige materiale ble frafiltrert varmt, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromato-grafering på en søyle av 1,1 kg silica (søylediameter 5 cm; elueringsmidlet var en blanding av ethylacetat, methanol og konsentrert ammoniakkoppløsning i volumforholdet 85:12:3.
Det isolerte proudkt ble omkrystallisert fra 50 ml ethylacetat, hvorved man fikk 17,5 g (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Smeltepunkt 117°C. falfaj^ 5: -90,0°C (c=1, aceton). Utbytte 41%.
Eksempel 3
Fremstilling av ( S)- alfa- ethyl- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid. Fremstilling av et utgangsrnaterialei_£S)-N=|=£aminocarbonyl)-propyl2-4-klorbutanamid.
345,6 g (2,5 mol) malt kaliumcarbonat ble blandet med
138,5 g (1 mol) (S)-2-amino-butanamid-hydroklorid i 2,5 liter acetonitril. Réaksjonsblandingen ble kjølt til 0°C, og en opp-løsning av 129,2 g (1,2 mol) 4-klorbutyrylklorid i 500 ml acetonitril ble tildryppet. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen tillatt å vende tilbake til omgivelsenes temperatur.
Det uoppløselige materiale ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det erholdte urene residum ble omrørt i 1,2 liter vannfri ether i 30 minutter ved en temperatur mellom 15° og 10°C. Utfeiningen ble frafiltrert, vasket to ganger med 225 ml ether og tørret i våkum, hvorved det ble erholdt 162,7 g (S)-N-/1-(amino-carbonyl)-propyl/-4-klorbutanamid.
Smeltepunkt 118-123°C. ZalfaJ<2>,<5>: -18° (c = 1 , methanol). Utbytte 78,7%.
Det således erholdte råprodukt er meget velegnet for det påfølgende ringslutningstrinn. Det kan imidlertid renses ved å omrøres i 1 time ved vannfritt ethylacetat.
Smeltepunkt 120-122°C. Z£lfa7<25>: -22,2° (c=1, methanol).
?£5 mEtiiling_av_^S2-alf a-e^hyl-2^oxo-l-pyr^olid^nace^amid.
6,2 g (0,03 mol) (S)-N-/1-(aminocarbonyl)-propyl7~4-klorbutanamid og 0,484 g (0,0015 mol) tetrabutylammoniumbromid ble blandet i 45 ml diklormethan ved 0°C under nitrogen-atmosfære. 2,02 g (0,036 mol) kaliumhydroxydpulver ble å tilsatt i løpet av 3 0 minutter, med en slik hastighet at reaksjonsblandingens temperatur ikke overskred +2°c. Blandingen ble å omrørt i 1 time, hvoretter det ble tilsatt ytterligere 0,1 g (0,0018 mol) malt kaliumhydroxyd og omrøringen ble fort-satt i 30 minutter ved 0°C. Blandingens temperatur ble tillatt å vende tilbake til omgivelsenes temperatur. Det uopplø-selige ma teriale ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet
under redusert trykk. Det erholdte residum ble omkrystallisert fra 40 ml ethylacetat i nærvær av 1,9 g 0,4 nm molekylsil. Sistnevnte materiale ble fjernet ved filtrering i varm tilstand hvorved man fikk 3,10 g (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Smeltepunkt 116,7°C. /alfa/<25>: -90,1° (c=1, aceton). Utbytte 60,7%.
Eksempel 4
Fremstilling av ( S)- alfa- ethyl- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid.
Dette eksempel illustrerer en variant av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, hvor det in situ erholdte mellompro-dukt 4-klorbutanamid ikke isoleres. 84 g vannfritt natriumsulfat ble satt til en oppslemning av 69,25 g (0,5 mol)
(S)-2-amino-butanamid-hydroklorid i 600 ml diklormethan ved' omgivelsenes temperatur. Blandingen ble kjølt til 0°C, og 115 g malt kaliumhydroxyd ble tilsatt, etterfulgt av 8,1 g (0,025 mol) tetrabutylammoniumbromid oppløst i 100 ml diklormethan. En oppløsning av 77,5 g 4-klorbutyrylklorid i 100 ml diklormethan ble tildryppet ved 0°C under kraftig om-røring. Etter 5 timers reaksjon ble det tilsatt ytterligere 29 g malt kaliumhydroxyd. 2 timer senere ble reaksjonsblandingen filtrert over Hyflo<®->cel og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet (93,5 g) ble dispergert i 130 ml varmt toluen i' 4 5 minutter. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet (71,3 g) ble oppløst varmt i 380 ml ethylacetat til hvilket det var tilsatt 23 g 0,4 nm molekylsil i pulverform. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og filtrert varm. Etter kjøling av filtratet krystalliserte det ønskede produkt, hvorved det ble erholdt 63 g (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Smeltepunkt 117°C. /alfaj<25>: -91,3° (c = 1, aceton). Utbytte 74,1%.
Farmakologiske undersøkelser.
Racemisk alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (forbindelse A) og (S)-alfa-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (forbindelse B) ble underkastet farmakologiske undersøkelser.
I. Beskyttelse mot hypoxia ( mus).
a) Prinsipp (C. GIURGEA og F. MOURAVIEFF-LESUISSE; Proe.
Xth Intern. Congr. of the Coll. Intern.Neuro-psych.-Pergamon Press, Oxford og New York, 1978, sider 1623-1 631 ) .
Prinsippet for denne test er å måle mulighetene for overle-velse i en atmosfære i hvilken oxygeninnholdet progressivt reduseres. På grunn av nervesystemets spesielle følsomhet for denne type påkjenninger kan de resultater som oppnås ved denne test, tolkes som et mål på sentralnervesystemets mot-standsdyktighet. Forbindelser som øker dyrenes motstands-dyktighet overfor denne påkjenning, egner seg for behandling og forebygging av påkjenninger av hypoxisk type på sentralnervesystemet .
b. Metode
Apparatet består av et lufttett, gjennomsiktig bur av høyde 37 cm, dybde 39 cm og bredde 9 7 cm. Dette bur av rom-innhold 140 liter er utstyrt med 60 gjennomsiktige avdelin-ger, hver av dimensjoner 6 cm x 10 cm x 10 cm og det mulig-gjør således separat plassering av 60 mus. En vifte gir sirkulasjon av atmosfæren mellom avdelingene gjennom en gulv-rist. Buret er forsynt med innretning for innføring av nitrogen med konstant strømningshastighet og med en åpning som kommuniserer med den omgivende atmosfære. Hanhmus (av NMRI-stammen) av vekt 20-22 g tvinges til å faste til dagen før testen. Forsøket utføres den følgende dag, idet det utføres samtidig for tre grupper å 20 mus. En kontrollgruppe gis vann (25 ml/kg) oralt, og de øvrige to grupper gis oralt en forbindelse som skal testes. 25 minutter etter administreringen fordeles dyrene tilfeldig på avdelingene, slik at ingen av de tre grupper blir konsentrert i noen foretrukken del av buret. 30 minutter etter administreringen lukkes buret, og nitrogen ledes inn i buret med en konstant strømningshastig-het (7,75 liter nitrogen av teknisk kvalitet pr. minutt) i ca. 37 minutter, etter hvilket tidsrom atmosfæren inneholder 3,7% oxygen. Buret holdes lukket, inntil det avgjørende øyeblikk da ikke mer enn tre overlevende dyr observeres blant de 20 kontrolldyr. På dette tidspunkt åpnes buret, og luft fra atmosfæren slippes inn. Noen øyeblikk senere telles de overlevende dyr i hver gruppe.
For hver dose av forbindelsen som testes, gjentas forsøkene
én eller to ganger, og resultatene samles for minst 40 (eller 60) behandlede dyr pr. dose og 40 (eller 60) tilsvarende kontrolldyr. For hver dose av den testede forbindelse sammenlignes antallet av overlevende dyr blant dyrene behandlet med forbindelsen med antallet av overlevende dyr blant kontrolldyrene. Differansen mellom disse antall gir et uttrykk for forbindelsens beskyttende virkning mot hypoxia forårsaket av oxygenmangel. Den statistiske signifikans (P) av denne differanse bedømmes etter Fischer-Yates-testen.
c. Resultater
Tabell I nedenfor gir resultatene som ble oppnådd med økende doser av forbindelser A og B.
d. Konklusjoner
Ved denne test øker den nye, venstredreiende enantiomer (forbindelse B) overlevelsesfrekvensen for dyrene som fikk utilstrekkelig medoxygen, når den ble administrert i doser på fra 0,032 mmol/kg og oppover. Racematet (forbindelse A) utøver en tilsvarende aktivitet bare når den administreres i en mengde av fra 0,32 mmol/kg og oppover (første effektive dose). Den nye, venstredreiende enantiomer er således 10 ganger mer aktiv enn det tilsvarende racemat.
II. Beskyttelse mot cerebral ischaemia ( rotter)
a. Prinsipp (C. GIURGEA og F. MOURAVIEFF-LESUISSE; se ovenfor under Ia.)
Elektroencefalografiske kontrollprøver har vist at avsnøring av to vanlige carotider hos rotter forårsaker en ekte cerebral ischaemia. Electroencefalogramkurver flater ut og blir sågar isoelektriske (elektrisk stillhet).
b. Metode
Hannrotter av Wistar-stammen av vekt mellom 250 og 350 g be-døves med pentobarbital som administreres intraperitonealt i en dose av 50 mg/kg (0,5 ml/100g). Umiddelbart etter bedøvelsen gis dyrene intraperitonealt, i en mengde av 0,5 ml/100 g, enten forbindelsen som skal testes, oppløst i en isotonisk nat-triumkloridoppløsning (de behandlede dyr), eller bare en isotonisk natriumkloridoppløsning eller placebo-oppløsning (kontrolldyrene). Ca. 20 minutter senere blottlegges de to vanlige carotider, og ca. 10 minutter senere blir disse avsnøret samtidig. Denne operasjon utføres samtidig på kontrolldyrene og på de behandlede dyr.
En time etter administreringen av forbindelsen som skulle testes, eller placebo-oppløsningen,administreres på ny intraperitonealt den samme dose av enten testforbindelsen (de behandlede dyr) eller placebo-oppløsningen (kontrolldyrene). 5 timer etter den førete administrering administreres for tredje gang den samme dose av enten testforbindelsen (til de overlevende behandlede dyr) eller placebo-oppløsningen (til de overlevende kontrolldyr). 24 timer etter den første administrering kontrolleres effek-tiviteten av avsnøringen hos samtlige dyr, under bedøvelse med pentobarbital, ved gjennomskjæring av carotidene på ned-strømssiden av avsnøringen. Antallet overlevende dyr noteres blant såvel de behandlede dyr som kontrolldyrene. For hver dose av den testede forbindelse sammenlignes antallet av overlevende dyr blant dem behandlet med forbindelsen med antallet overlevende dyr blant kontrolldyrene. Differansen gir et uttrykk for forbindelsens beskyttende virkning mot dødelighet forårsaket av den samtidige avsnøring av de to carotider.
Den statistiske signifikans (P) av denne differanse finnes
ved hjelp av Brandt-Snedecor-testen.
c. Resultater
Tabell II nedenfor gir de oppnådde resultater for økende doser av forbindelser A og B.
NS = ikke-signifikant differanse,
d. Konklusjoner
Tabell II viser at racematet (forbindelse A) bare er aktivt når anvendt i en dose av 0,64 mmol/kg og oppover. I motsetning hertil beskytter den nye, venstredreiende enantiomer dyrene, når anvendt i en dose av fra 0,16 mmol/kg og oppover, mot letalitet forårsaket av samtidig avsnøring av de to carotider, og den viser seg således å være 4 ganger mer aktiv enn racematet.
III. Toksisitet
Den nedenstående tabell III angir LD5Q i mg/kg for forbindelser A og B, bestemt på hannmus og.hannrotter etter intravenøs administrering.
Det vil sees av denne tabell at den nye, venstredreiende enantiomer (forbindelse B) i likhet med racematet (forbindelse A) er meget lite toksisk og at den toksiske dose lig-ger godt over den aktive dose.
Den nye forbindelse kan administreres enten oralt i
form av faste eller væskeformige preparater, f.eks. i form av
tabletter, eller, drageer, gelatinkapsler, oppløsninger eller siruper, eller parenteralt i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. Formasøytiske preparatformer såsom opp-løsninger eller tabletter fremstilles i henhold til konven-sjonelle farmasøytiske metoder. Den nye forbindelse kan blan-des med en fast eller væskeformig, ikke-toksisk, i farmasøy-tisk henseende aksepterbar bærer og eventuelt med et disper-geringsmiddel, et stabiliseringsmiddel og, om nødvendig, farvestoffer og søtningsmidler. På tilsvarende måte er de faste og væskeformige farmasøytiske bærere som anvendes i disse preparater, velkjente. Faste farmasøytiske eksipienter for fremstilling av tabletter eller kapsler innbefatter f.eks. stivelse, talkum, kalsiumcarbonat, lactose, sucrose og mag-nesiumstearat.
Det prosentvise innhold av den aktive forbindelse i de farmasøytiske preparater kan variere innenfor vide grenser, avhengig av administreringsmåten og pasientens tilstand. For mennesker vil dagsdosen kunne variere nellom 250 mg og 3 g.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomt (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid med formelenkarakterisert ved at (a) forbindelsen (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre omsettes suksessivt med (1) et alkylhalogenformiat med formelen HalCOOZ hvor Hal betegner et halogenatom og Z betegner et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, og med (2) ammoniakk, eller (b) det foretaes ringslutning, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av et basisk materiale, av et (S)-2-amino-butanamid med formelen hvor X betegner et radikal ZOOC- eller-HalCH2-, hvor Z er et alkylradikal med 1-4 carbonatomer og Hal er et halogenatom, og Y betegner et radikal -CH2~ eller -CO-, med det forbehold at Y er et radikal -CH2- når X betegner et radikal ZOOC- og Y er et radikal -CO- når Z betegner et radikal HalCH2~.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412357A GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851933L NO851933L (no) | 1985-11-18 |
| NO164534B true NO164534B (no) | 1990-07-09 |
| NO164534C NO164534C (no) | 1990-10-17 |
Family
ID=10560974
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851933A NO164534C (no) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomt (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. |
| NO2001008C NO2001008I2 (no) | 1984-05-15 | 2001-05-25 | Levetiracetam |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2001008C NO2001008I2 (no) | 1984-05-15 | 2001-05-25 | Levetiracetam |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4696943A (no) |
| EP (1) | EP0162036B1 (no) |
| JP (1) | JPH0629186B2 (no) |
| KR (1) | KR920003819B1 (no) |
| CN (1) | CN1015541B (no) |
| AT (1) | ATE45567T1 (no) |
| AU (1) | AU574465B2 (no) |
| BG (2) | BG50156A3 (no) |
| CA (1) | CA1235129A (no) |
| CY (2) | CY1567A (no) |
| DE (3) | DE10075021I1 (no) |
| DK (1) | DK163501C (no) |
| ES (2) | ES8608485A1 (no) |
| FI (1) | FI80673C (no) |
| GB (1) | GB8412357D0 (no) |
| GE (1) | GEP20002001B (no) |
| GR (1) | GR851155B (no) |
| HK (1) | HK52391A (no) |
| IE (1) | IE59950B1 (no) |
| IL (1) | IL75179A (no) |
| LT (1) | LT2584B (no) |
| LU (2) | LU90615I2 (no) |
| LV (1) | LV5233A3 (no) |
| MY (2) | MY101726A (no) |
| NL (1) | NL300028I2 (no) |
| NO (2) | NO164534C (no) |
| PL (2) | PL147386B1 (no) |
| PT (1) | PT80460B (no) |
| SA (1) | SA01210656A (no) |
| SG (1) | SG80090G (no) |
| SU (3) | SU1402260A3 (no) |
| UA (1) | UA6158A1 (no) |
| ZA (1) | ZA853635B (no) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8827389D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| GB9319732D0 (en) * | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
| US6124473A (en) * | 1998-05-08 | 2000-09-26 | Ucb, S.A. | Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| EA002380B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Антиишемическое средство |
| EA002379B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
| JP4249415B2 (ja) * | 1999-12-01 | 2009-04-02 | ユセベ，ソシエテ アノニム | Ｃｎｓ疾患の治療のためのピロリジンアセトアミド誘導体単体又は組み合わせ物 |
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| WO2002042256A2 (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Ucb, S.A. | N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments |
| JPWO2002053153A1 (ja) | 2000-12-28 | 2004-04-30 | 第一製薬株式会社 | 神経因性疼痛治療及び予防薬 |
| JP2004523557A (ja) * | 2001-02-23 | 2004-08-05 | ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | チック、振せん、および関連疾患の治療 |
| IL160045A0 (en) | 2001-08-10 | 2004-06-20 | Ucb Sa | Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues |
| CA2461961A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-17 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders |
| AU2003242538A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-11 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
| US7132552B2 (en) * | 2003-02-03 | 2006-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing levetiracetam |
| ES2214147B1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
| AU2003217438A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-10-11 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of levetiracetam |
| WO2005023763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
| WO2005028435A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Ucb, S.A. | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| ES2323313T3 (es) | 2003-12-02 | 2009-07-13 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de imidazol, procedimientos para prepararlos y sus usos. |
| US7531673B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-05-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
| CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| CA2595988A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Alembic Limited | Extended release formulation of levetiracetam |
| US20070298098A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam |
| WO2006088864A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising levetiracetam |
| WO2006090265A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions |
| EP1863761A1 (en) * | 2005-03-10 | 2007-12-12 | Rubamin Limited | Process for preparing levetiracetam |
| US8216611B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-07-10 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | Combined-step process for pharmaceutical compositions |
| EP1879861A2 (en) * | 2005-04-01 | 2008-01-23 | Rubamin Laboratories Limited | Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives |
| EP2308870A3 (en) | 2005-06-01 | 2011-10-19 | UCB Pharma S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses |
| BRPI0606121A2 (pt) * | 2005-07-26 | 2009-10-06 | Ucb Pharma Sa | composição farmacêutica, processo de manufaturar a mesma, e, uso de uma composição farmacêutica |
| US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| CN101360493A (zh) * | 2006-01-24 | 2009-02-04 | 特瓦制药工业有限公司 | 左乙拉西坦制剂和制备方法 |
| US20080014271A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Ucb, S.A. | Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam |
| WO2008012268A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| CN101130504B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-07-28 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| EP1932922A1 (de) * | 2006-12-13 | 2008-06-18 | Desitin Arzneimittel GmbH | Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen |
| WO2008077035A2 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of levetiracetam |
| CN101333180B (zh) * | 2007-06-29 | 2011-05-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦中间体的方法 |
| US20090082422A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levetiracetam |
| WO2009050735A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Lupin Limited | A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation |
| US20090263481A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Atul Vishvanath Patil | Levetiracetam formulations |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| CN102227217A (zh) * | 2008-10-16 | 2011-10-26 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
| EP2179725A1 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam |
| CA2741660A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novabay Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions |
| US20100172979A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-08 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
| US20100159009A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
| US8785661B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-07-22 | Nektar Therapeutics | Oligome-containing pyrrolidine compounds |
| CN101885696A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-11-17 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法 |
| US20120171125A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-07-05 | Ucb Pharma, S.A. | Methods for Enhancing the Cognitive Function |
| EP2298290A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Controlled release composition comprising levetiracetam |
| US7939676B2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| CN102574869A (zh) | 2009-10-23 | 2012-07-11 | Ucb医药有限公司 | 2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物 |
| EA037187B1 (ru) | 2010-02-09 | 2021-02-17 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства |
| EP2539444A4 (en) | 2010-02-26 | 2013-09-18 | Univ California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PRODUCTION OF L-HOMOALANINE |
| WO2011136751A2 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | Water soluble pharmaceutical composition |
| US9333175B2 (en) | 2010-06-16 | 2016-05-10 | Mylan Inc. | Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same |
| EP2492354A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) | Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy |
| DK2699581T3 (en) | 2011-04-18 | 2016-01-11 | Ucb Biopharma Sprl | 2-oxo-1-IMIDAZOLIDINYLIMIDAZOTHIADIAZOLDERIVATIVER |
| EP2524910A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | DSM IP Assets B.V. | Process for the resolution of aminobutyramide |
| CN102382027B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-11-13 | 浙江江北药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN102617436B (zh) * | 2012-03-20 | 2014-02-12 | 浙江洪波化工有限公司 | 2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法 |
| CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
| CN102675181B (zh) * | 2012-06-07 | 2013-11-20 | 北京师宏药物研制中心 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN102702063B (zh) * | 2012-06-15 | 2013-09-04 | 孙威 | 一种左乙拉西坦制备方法 |
| WO2014012563A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds for enhancing the cognitive function |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103012190B (zh) * | 2012-12-05 | 2015-03-18 | 江苏拜克新材料有限公司 | 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法 |
| US9339489B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| AU2014228990B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-02 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| LT3096790T (lt) | 2014-01-21 | 2019-10-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| CN103922988A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 |
| CN103910649A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-09 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法 |
| CN104860863B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 左乙拉西坦和含其的药物组合物 |
| US10925834B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-02-23 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| EP3397253A1 (en) | 2015-12-30 | 2018-11-07 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders |
| CN106432032B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-07-12 | 苏州天马药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN106591179B (zh) * | 2016-12-05 | 2018-07-03 | 长兴制药股份有限公司 | 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用 |
| BR112019011208A2 (pt) | 2016-12-16 | 2019-10-15 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | combinação farmacêutica, composição farmacêutica, e, kit de partes. |
| CN108503610B (zh) | 2017-02-24 | 2019-09-13 | 北京艾百诺医药股份有限公司 | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 |
| CN107337628B (zh) * | 2017-08-10 | 2022-02-08 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦的方法 |
| TWI826531B (zh) | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
| CN110003074A (zh) | 2019-04-23 | 2019-07-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 |
| TW202114655A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 瑞士商辛鐵堤卡公司 | 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥 |
| US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
| IL305471A (en) | 2021-02-26 | 2023-10-01 | Syndesi Therapeutics Sa | Compounds for the treatment of cognitive disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
| FR2418790A1 (fr) * | 1978-03-02 | 1979-09-28 | Philagro Sa | Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
-
1984
- 1984-05-15 GB GB848412357A patent/GB8412357D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-04 BG BG89449/89A patent/BG50156A3/xx unknown
- 1985-05-13 GR GR851155A patent/GR851155B/el unknown
- 1985-05-13 IL IL75179A patent/IL75179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 FI FI851875A patent/FI80673C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 CA CA000481512A patent/CA1235129A/en not_active Expired
- 1985-05-14 PT PT80460A patent/PT80460B/pt unknown
- 1985-05-14 ES ES543124A patent/ES8608485A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 IE IE119385A patent/IE59950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 BG BG70238A patent/BG47497A3/xx unknown
- 1985-05-14 DE DE2000175021 patent/DE10075021I1/de active Pending
- 1985-05-14 US US06/733,790 patent/US4696943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 PL PL1985257385A patent/PL147386B1/xx unknown
- 1985-05-14 DE DE8585870069T patent/DE3572348D1/de not_active Expired
- 1985-05-14 PL PL1985253374A patent/PL144346B1/pl unknown
- 1985-05-14 UA UA3968802A patent/UA6158A1/uk unknown
- 1985-05-14 DE DE2001199005 patent/DE10199005I2/de active Active
- 1985-05-14 AU AU42530/85A patent/AU574465B2/en not_active Expired
- 1985-05-14 ES ES000551428A patent/ES8704893B9/es not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 DK DK212985A patent/DK163501C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 NO NO851933A patent/NO164534C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-05-14 SU SU853898053A patent/SU1402260A3/ru active
- 1985-05-14 EP EP85870069A patent/EP0162036B1/fr not_active Expired
- 1985-05-14 ZA ZA853635A patent/ZA853635B/xx unknown
- 1985-05-14 AT AT85870069T patent/ATE45567T1/de active
- 1985-05-14 JP JP60102529A patent/JPH0629186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-15 KR KR1019850003322A patent/KR920003819B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 CN CN85105301A patent/CN1015541B/zh not_active Expired
- 1985-10-25 SU SU853968802A patent/SU1430392A1/ru active
-
1986
- 1986-08-13 SU SU864027938A patent/SU1428195A3/ru active
-
1987
- 1987-03-12 US US07/025,277 patent/US4837223A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-20 MY MYPI87000507A patent/MY101726A/en unknown
- 1987-04-20 MY MYPI87000506A patent/MY101725A/en unknown
-
1989
- 1989-02-16 US US07/311,631 patent/US4943639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-02 SG SG800/90A patent/SG80090G/en unknown
-
1991
- 1991-07-11 HK HK523/91A patent/HK52391A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CY CY1567A patent/CY1567A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-19 LV LV930379A patent/LV5233A3/xx unknown
- 1993-08-17 LT LTRP873A patent/LT2584B/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 GE GEAP19994979A patent/GEP20002001B/en unknown
-
2000
- 2000-07-31 LU LU90615C patent/LU90615I2/fr unknown
- 2000-11-17 NL NL300028C patent/NL300028I2/nl unknown
- 2000-11-30 LU LU90682C patent/LU90682I2/fr unknown
-
2001
- 2001-01-20 SA SA01210656A patent/SA01210656A/ar unknown
- 2001-05-25 NO NO2001008C patent/NO2001008I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400007C patent/CY2004007I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO164534B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomt (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. | |
| CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| US4510156A (en) | Bisindolyl alkylene ureas lipid absorption-inhibiting agents and their use thereas | |
| EP0250361B1 (de) | Disubstituierte Piperazine | |
| US5270339A (en) | Phenoxybenzene derivative | |
| DE69302544T2 (de) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen derivate mit wirkung auf das kardiovasculäre system, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| US4158060A (en) | 2-Methoxy-benzamide derivatives | |
| DE68910593T2 (de) | Chinolinoncarbonsäuren. | |
| US4189495A (en) | 2-Methoxy-benzamide derivatives | |
| HU176033B (en) | Process for preparing 1,3-disubstituted carbamide derivatives | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| EP0525571A1 (de) | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyharnstoffe als Lipoxygenasehemmer | |
| WO1983002610A1 (en) | Derivatives of 3,3-dialkyl-indolin and of 3,3-alkylene-indolin, method for producing them and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5091403A (en) | Sulfinyl imidazole derivatives and antiulcer agents containing the same | |
| JPH0667892B2 (ja) | アシルアミノアルカノイル化合物 | |
| DD210266A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten | |
| US4172143A (en) | 2-Methoxy-benzamide derivatives | |
| US3894058A (en) | Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines | |
| EP0965591B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin | |
| EP0025501A1 (de) | Neue N-Aminoalkylindol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE4424828A1 (de) | Neue substituierte Arylsulfonamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US5229414A (en) | Diamine compounds | |
| DE3813416A1 (de) | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
| AT346841B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3- phenylindolinen und ihren salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: LEVETIRACETAM; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1/00/14 2001205; FIRST REG. NO/DATE: LI , 55297 20000329 Spc suppl protection certif: 2001008 Filing date: 20010525 Extension date: 20100514 |