ES2323313T3 - Derivados de imidazol, procedimientos para prepararlos y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, que tiene la fórmula I, sus tautómeros, isómeros geométricos (incluyendo los isómeros cis y trans, Z y E), enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, **(Ver fórmula)** en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C1 - 20, cicloalquilo de C3 - 8, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilo o heterociclo; R2 es hidrógeno, alquilo de C1 - 20, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de C1 - 20, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo; R4 es hidrógeno, alquilo de C1 - 20, alquenilo de C2 - 12, alquinilo de C2 - 12, arilo, azido, alcoxicarbonilamino, arilsul-foniloxi o heterociclo; R4a es hidrógeno o alquilo de C1 - 20; o R4 y R4a pueden formar juntos un cicloalquilo de C3 - 8; R 5 es hidrógeno;
Description
Derivados de imidazol, procedimientos para
prepararlos y sus usos.
La presente invención se refiere a derivados de
imidazol, a procedimientos para prepararlos, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a sus uso como productos
farmacéuticos.
La patente europea No. 0 162 036 B1 describe el
compuesto de
(S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrrolidin
acetamida, que se conoce con la Denominación Común Internacional de
levetiracetam.
El levetiracetam, un compuesto levógiro, es
descrito como un agente protector para el tratamiento y prevención
de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso
central. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la
epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado
que su enantiómero dextrógiro
(R)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidin
acetamida, también conocido de la patente europea No. 0 165 919 B1,
carece completamente de actividad (Gower A. J. et al., Eur.
J. Pharmacol. (1992), 222 193-203).
Belavin I. Yu. et al.
(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1992),
26(9-10), 74-76) describe la
1-[1-(1H-bencimidazol-1-il)etil]-2-pirrolidinona
y su actividad anticonvulsiva.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
algunos derivados de imidazol demuestran propiedades terapéuticas
marcadamente mejoradas.
En un aspecto, la invención proporciona por lo
tanto un compuesto que tiene la fórmula I o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable,
en
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, cicloalquilo de
C_{3-8}, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, un derivado de amino,
alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilo o heterociclo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster,
amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster,
amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, alquenilo de C_{2-12},
alquinilo de C_{2-12}, arilo, azido,
alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo;
R^{4a} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-20};
o R^{4} y R^{4a} pueden formar juntos un
cicloalquilo de C_{3-8};
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-ona
R^{6} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-20};
R^{7} es hidrógeno;
o R^{6} y R^{7} están unidos juntos para
formar un cicloalquilo de C_{3-6};
R^{12} es hidrógeno o halógeno;
R^{13} es hidrógeno, nitro, halógeno,
heterociclo, amino, arilo, alquilo de C_{1-20}
substituido o no substituido con halógeno, o alcoxi substituido o
no substituido con halógeno;
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20} o halógeno;
R^{15} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20} o halógeno;
El asterisco * indica el punto de unión de los
substituyentes.
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, sus tautómeros,
isómeros geométricos (que incluye cis y trans, isómeros Z y E),
enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (que
incluye todas las mezclas posibles de estereoisómeros), o sales de
los mismos farmacéuticamente aceptables,
en
donde:
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, cicloalquilo de
C_{3-8}, halógeno, hidroxi, éster, amido, ciano,
nitro, amino, guanidina, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilo o heterociclo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, halógeno, ciano, éster, carbamato o
amido;
R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo de
C_{1-20}, halógeno o éster;
R^{4} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, alquenilo de C_{2-12}
o arilo;
R^{4a} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona:
R^{6} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-20};
R^{7} es hidrógeno;
o R^{6} y R^{7} se unen juntos para formar
un cicloalquilo de C_{3-6};
El término "alquilo" como se utiliza en la
presente memoria, representa radicales hidrocarbonados monovalentes,
saturados, que tienen cadenas lineales (no ramificadas) o
ramificadas o cíclicas, o combinaciones de las mismas y que
contienen 1-20 átomos de carbono, preferiblemente
1-10 átomos de carbono, más preferiblemente
1-4 átomos de carbono, lo más preferiblemente
grupos alquilo que tienen 1-3 átomos de carbono. Los
restos alquilo pueden estar substituidos opcionalmente con 1 a 5
substituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, ciano, azido, ariloxi, alcoxi,
alquiltio, alcanoilamino, arilcarbonilamino, aminocarbonilo,
metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o arilo. Grupos alquilo
habituales, en el presente caso, son metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, 1-etilpropilo,
n-heptilo, 2,4,4-trimetilpentilo,
n-decilo, clorometilo, trifluorometilo,
2-bromo-2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo, hidroximetilo, cianometilo,
azidometilo, (acetilamino)metilo,
(propionilamino)metilo, (benzoilamino)metilo,
(4-clorofenoxi)metilo, bencilo,
2-feniletilo, o 2-(metiltio)etilo. Los grupos
alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo,
1-etilpropilo,
2,4,4-trimetilpentilo, clorometilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
hidroximetilo, cianometilo, azidometilo, (acetilamino)metilo,
(propionilamino)metilo, (benzoilamino)metilo o
2-(metiltio)etilo. Los grupos alquilo más preferidos son
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, azidometilo o
trifluorometilo. Los grupos alquilo más preferidos son metilo o
n-propilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en
la presente memoria, representa un grupo monovalente de 3 a 8 átomos
de carbono, normalmente 3-6 átomos de carbono
derivado de un hidrocarburo cíclico saturado, que puede estar
substituido con cualquier grupo adecuado que incluye, pero sin estar
limitado a, uno o más restos seleccionados de los grupos que se
describieron anteriormente para los grupos alquilo. Los grupos
cicloalquilo preferidos son ciclopropilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo" como se usa en la
presente memoria, representa radicales hidrocarbonados lineales,
ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos que tienen al
menos un doble enlace carbono-carbono, que
contienen 2-12 átomos de carbono, preferiblemente
normalmente 2-4 átomos de carbono. Los grupos
alquenilo están substituidos opcionalmente con cualquier grupo
adecuado, que incluye, pero sin estar limitado a, uno o más restos
seleccionados de los grupos como se describieron anteriormente para
los grupos alquilo. Normalmente un grupo alquenilo es etenilo
(vinilo) substituido opcionalmente con 1 a 3 halógenos. El grupo
alquenilo preferido, en el presente caso, es el
2,2-difluorovinilo.
El término "alquinilo" como se usa en la
presente memoria, representa radicales hidrocarbonados lineales,
ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos que contienen
al menos un triple enlace carbono carbono, que contienen
2-12 átomos de carbono, preferiblemente
2-6 átomos de carbono, y que están substituidos
opcionalmente con cualquier grupo adecuado, que incluye, pero sin
estar limitado a, uno o más restos seleccionados de los grupos como
se describieron anteriormente para los grupos alquilo.
Preferiblemente un grupo alquinilo es un grupo halógenoalquinilo
(grupo haloalquinilo).
Los grupos calificados por prefijos tales como
"s", "i", "t" y similares (por ejemplo
"i-propilo", "s-butilo"),
son derivados ramificados.
El término "arilo" como se usa en la
presente memoria, está definido como fenilo substituido
opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilo de
C_{1-3} o azido, preferiblemente halógeno o
azido. Normalmente los grupos arilo, en el presente caso son
fenilo, 3-clorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
2,3,4-trifluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
2,3,5-trifluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
3-azido-2,4-difluorofenilo
o
3-azido-2,4,6-trifluorofenilo.
Preferiblemente, los grupos arilo son fenilo,
3-clorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
2,3,4-trifluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
2,3,5-trifluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo o
3-azido-2,4-difluorofenilo.
Los grupos arilo más preferidos son fenilo,
3-clorofenilo, 3-fluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,3,4-trifluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
2,3,5-trifluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo o
3-azido-2,4-difluorofenilo.
El término "heterociclo", como se usa en la
presente memoria, se define como que incluye un resto de
cicloalquilo aromático o no aromático como se definió
anteriormente, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que
interrumpe la estructura del anillo carbocíclico. Los restos del
anillo heterocíclico pueden estar substituidos opcionalmente con
grupos alquilo o halógenos y opcionalmente, uno de los carbonos de
la estructura del anillo carbocíclico puede ser reemplazado con un
carbonilo. Heterociclos habituales son 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-tetrahidrofuranilo,
1H-pirrol-2-ilo,
1-metil-1H-pirrol-2-ilo,
1H-pirazol-2-ilo,
1H-pirazol-3-ilo,
4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-ilo,
5-cloro-1,3-dimetil-H-pirazol-4-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4-ilo,
3,5-dimetil-4-isotiazilo,
1H-imidazol-2-ilo,
1-metil-1H-imidazol-2-ilo,
4-metil-1H-imidazol-5-ilo,
o
2-metil-1,3-tiazol-4-ilo.
Los heterociclos preferidos son
1H-imidazol-2-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4-ilo,
1H-pirazol-3-ilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo,
1-metil-1H-pirrol-2-ilo,
1H-pirrol-2-ilo.
El término "halógeno" como se usa en la
presente memoria, incluye una átomo de cloro, bromo, flúor, iodo.
Los halógenos normalmente son cloro, bromo y flúor. Los halógenos
preferidos son flúor, bromo y cloro.
El término "hidroxi", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-OH.
El término "alcoxi", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-OR^{a} en donde R^{a} es un grupo alquilo, como se definió
anteriormente. El grupo alcoxi preferido es metoxi.
El término "ariloxi", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-OR^{b} en donde R^{b} es un grupo arilo, como se definió
anteriormente. El grupo ariloxi preferido es fenoxi.
El término "éster" como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-COOR^{c} en donde R^{c} es un grupo alquilo o grupo arilo,
como se definió anteriormente. El grupo éster preferido es
metoxicarbonilo.
El término "amido" como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-CONH_{2,}
El término "amino", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-NH_{2,}
El término "derivado de amino", como se usa
en la presente memoria, representa un alquilamino o un grupo
arilamino, en donde los términos "alquilo" y "arilo" son
como se definieron anteriormente.
El término "ciano", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-CN.
El término "nitro", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-NO_{2,}
El término "azido" como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-N_{3,}
El término "guanidina", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-NHC(=NH)NH_{2,}
El término "alquiltio", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-SR^{d} en donde R^{d} es un grupo alquilo, como se definió
anteriormente. El grupo alquiltio preferido es metiltio.
El término "alquilsulfonilo", como se usa
en la presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-S(=O)_{2}R^{e} en donde R^{e} es un grupo
alquilo, como se definió anteriormente. El grupo alquilsulfonilo
preferido es metilsulfonilo.
El término "alquilsulfinilo", como se usa
en la presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-S(=O)R^{f} en donde R^{f} es un grupo
alquilo, como se definió anteriormente. El grupo alquilsulfinilo
preferido es metilsulfinilo.
El término "ariltio", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-SR^{g} en donde R^{g} es un grupo arilo, como se definió
anteriormente.
El término "arilsulfonilo", como se usa en
la presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-S(=O)_{2}R^{h} en donde R^{h} es un grupo arilo, como
se definió anteriormente.
El término "arilsulfinilo", como se usa en
la presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-S(=O)R^{i} en donde R^{i} es un grupo arilo, como se
definió anteriormente.
El término "carbamato", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-N(H)C(O)OR^{j}, en donde R^{j} es
un alquilo o un arilo, como se definió anteriormente. Los grupos
carbamato habituales son (propoxicarbonil)amino o
(benciloxicarbonil)amino. El grupo carbamato preferido es
(benciloxicarbonil)amino.
El término "alcanoilamino" como se usa en
la presente memoria, representa un grupo de la fórmula
-NHC(=O)R^{k} en donde R^{k} es un grupo alquilo, como
se definió anteriormente.
El término "(arilcarbonil)amino"
como se usa en la presente memoria, representa un grupo de la
fórmula
-NHC(=O)R^{m} en donde R^{m} es un grupo arilo, como se definió anteriormente. El (arilcarbonil)amino preferido es benzoilamino.
-NHC(=O)R^{m} en donde R^{m} es un grupo arilo, como se definió anteriormente. El (arilcarbonil)amino preferido es benzoilamino.
Normalmente, R^{1} es hidrógeno; alquilo de
C_{1-10} substituido o no substituido con
halógeno, hidroxi, ciano, metiltio, fenilo o
4-clorofenoxi; hidroxi; cicloalquilo de
C_{3-6}; halógeno; éster; amido; nitro; ciano;
amino; fenilo; alquiltio; alquilsulfonilo; alquilsulfinilo;
heterociclo substituido o no substituido con grupos alquilo; o
guanidina. Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno; metilo; etilo;
i-propilo, n-propilo; ciclopropilo;
n-butilo; i-butilo;
t-butilo; 1-etilpropilo;
2,4,4-trimetilpentilo; hidroximetilo; clorometilo;
trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; cianometilo;
2-(metiltio)etilo; cloro; bromo, nitro, ciano; amino;
aminocarbonilo; metoxicarbonilo; metiltio; metilsulfinilo;
metilsulfonilo; fenilo; 2-furilo;
3-furilo;
1H-pirrol-2-ilo;
1-metil-1H-pirrol-2-ilo;
2-tienilo;
1H-pirazol-3-ilo;
1,2,3-tiadiazol-4-ilo
o 1H-imidazol-2-ilo.
Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno; metilo; etilo;
i-propilo, n-propilo;
n-butilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro o
1H-pirrol-2-ilo. Lo
más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno; metilo; metiltio; nitro;
ciano; amino o cloro.
Normalmente, R^{2} es hidrógeno; alquilo de
C_{1-4} substituido o no substituido con hidroxi,
alcanoilamino o benzoilamino; halógeno, éster; ciano; carbamato de
alquilo;
[(N-metoxi-N-metil)amino]carbonilo.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno; metilo; hidroximetilo;
(acetilamino)metilo; (propionilamino)metilo;
(benzoilamino)metilo;
[(benciloxi)carbonil]amino; cloro o ciano. Más
preferiblemente, R^{2} es hidrógeno; cloro o ciano.
Normalmente, R^{3} es hidrógeno; alquilo de
C_{1-4} substituido o no substituido con hidroxi;
halógeno; éster o ciano. Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno;
hidroximetilo; cloro; ciano. Más preferiblemente, R^{3} es
hidrógeno o ciano. Lo más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.
Normalmente, R^{4} es hidrógeno; alquilo de
C_{1-4} substituido o no substituido con
halógenos; alquenilo de C_{2-4} substituido con
halógenos o un grupo fenilo no substituido o substituido con azido
y/o halógenos. Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno;
n-propilo; 2,2-difluorovinilo;
fenilo; 3-clorofenilo;
3-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo;
3,4-difluorofenilo;
3-cloro-4-fluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-trifluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo;
3-azido-2,4-difluorofenilo
o
3-azido-2,4,6-trifluorofenilo.
Más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno,
n-propilo; 2,2-difluorovinilo;
fenilo; 3-clorofenilo;
3-fluorofenilo; 4-clorofenilo;
4-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo;
3,4-difluorofenilo;
3-cloro-4-fluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-trifluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo o
3-azido-2,4-difluorofenilo.
Lo más preferiblemente, R^{4} es n-propilo;
2,2-difluorovinilo; fenilo;
3-clorofenilo; 3-fluorofenilo;
3,5-difluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-trifluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo o
3-azido-2,4-difluorofenilo.
Normalmente, R^{4a} es hidrógeno.
Normalmente, R^{5} es hidrógeno.
Normalmente, R^{6} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-10} substituido o no substituido con hidroxi
o azido. Preferiblemente, R^{6} es hidrógeno o azidometilo. Más
preferiblemente R^{6} es hidrógeno.
Normalmente, R^{7} es hidrógeno.
En otras realizaciones preferidas, R^{6} y
R^{7} están unidos para formar un ciclopropilo.
En otras realizaciónes preferidas, R^{4},
R^{4a} y R^{5} pueden formar junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona:
Normalmente, R^{12} es hidrógeno o halógeno.
Preferiblemente R^{12} es hidrógeno; cloro o fluoro. El más
preferido R^{12} es hidrógeno.
Normalmente, R^{13} es hidrógeno; alquilo de
C_{1-3}; halógeno o tiazolilo substituido o no
substituido con grupos alquilo, tales como metiltiazolilo.
Preferiblemente R^{13} es hidrógeno; cloro; bromo o metilo. Los
más preferidos R^{13} son cloro; bromo o metilo.
Normalmente, R^{14} es hidrógeno.
Normalmente, R^{15} es hidrógeno.
Las combinaciones de uno o más de estos grupos
compuestos preferidos, son preferidas especialmente.
En una realización general de la invención, los
compuestos de la fórmula I, o las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, son aquellos en donde
R^{1} es seleccionado de hidrógeno; alquilo de
C_{1-10} substituido o no substituido con
halógeno, hidroxi, ciano, metiltio, fenilo o
4-clorofenoxi; cicloalquilo de
C_{3-6}; halógeno; éster; amido; nitro; ciano;
amino; fenilo; alquiltio; alquilsulfonilo; alquilsulfinilo;
heterociclo substituido o no substituido con un grupo alquilo; o
guanidina.
R^{2} es seleccionado de hidrógeno; alquilo de
C_{1-4} substituido o no substituido con hidroxi,
alcanoilamino o benzoilamino; halógeno; éster; ciano; carbamato de
alquilo o
[(N-metoxi-N-metil)amino]carbonilo.
R^{3} es seleccionado de hidrógeno; alquilo de
C_{1-4} substituido o no substituido con hidroxi;
halógeno; éster o ciano.
R^{4} es seleccionado de hidrógeno; alquilo de
C_{1-4} substituido o no substituido con
halógenos; alquenilo de C_{2-4} substituido con
halógenos o un grupo fenilo substituido o no substituido con azido
y/o halógenos;
R^{4a} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es seleccionado de hidrógeno o alquilo
de C_{1-10} substituido o no substituido con
hidroxi o azido;
R^{7} es hidrógeno;
o R^{6} y R^{7} pueden ser enlazados para
formar un ciclopropilo;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} es seleccionado de hidrógeno o
halógeno;
R^{13} es seleccionado de hidrógeno; alquilo
de C_{1-3}; halógeno; tiazolilo substituido o no
substituido con grupos alquilo, tales como metiltiazolilo;
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es hidrógeno.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de la fórmula I, o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable, son aquellos en donde
R^{1} es seleccionado de hidrógeno; metilo;
etilo; i-propilo; n-propilo;
ciclopropilo; n-butilo; 0i-butilo;
t-butilo; i-etilpropilo;
2,4,4-trimetilpentilo; trifluorometilo;
2,2,2-trifluoroetilo; hidroximetilo; clorometilo;
cianometilo; 2-(metiltio)etilo; cloro; bromo; nitro; ciano;
amino; aminocarbonilo; metoxicarbonilo; metiltio; metilsulfinilo;
metilsulfonilo; fenilo; 2-furilo;
3-furilo;
1H-pirrol-2-ilo;
1-metil-1H-pirrol-2-ilo;
2-tienilo;
1H-pirazol-3-ilo;
1,2,3-tiadiazol-4-ilo;
o
1H-imidazol-2-ilo;
R^{2} es seleccionado de hidrógeno; metilo,
hidroximetilo; (acetilamino)metilo;
(propionilamino)metilo; (benzoilamino)metilo;
(benciloxicarbonil)amino; cloro; o ciano;
R^{3} es seleccionado de hidrógeno;
hidroximetilo; cloro; ciano;
R^{4} es seleccionado de hidrógeno;
n-propilo; 2,2-difluorovinilo;
fenilo; 3-clorofenilo;
3-fluorofenilo; 4-clorofenilo;
4-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo;
3,4-difluorofenilo;
3-cloro-4-fluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-trifluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo;
3-azido-2,4-difluorofenilo;
o
3-azido-2,4,6-trifluorofenilo.
R^{4a} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} es seleccionado de hidrógeno; cloro;
fluoro;
R^{13} es seleccionado de hidrógeno; cloro;
bromo; metilo;
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es hidrógeno;
R^{16} es seleccionado de hidrógeno;
azidometilo;
R^{7} es hidrógeno;
o R^{6} y R^{7} están enlazados para formar
un ciclopropilo.
En una realización más preferida de la
invención, los compuestos de la fórmula I, o las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, son aquellos en donde
R^{1} es seleccionado de hidrógeno; metilo;
etilo; i-propilo; n-propilo;
n-butilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro; o
1H-pirrol-2-ilo;
R^{2} es seleccionado de hidrógeno; cloro;
ciano;
R^{3} es seleccionado de hidrógeno; ciano;
R^{4} es seleccionado de hidrógeno,
n-propilo; 2,2-difluorovinilo;
fenilo; 3-clorofenilo;
3-fluorofenilo; 4-clorofenilo;
4-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo;
3,4-difluorofenilo;
3-cloro-4-fluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-triluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo; o
3-azido-2,4-difluorofenilo;
R^{4a} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{12} es hidrógeno;
R^{13} es seleccionado de metilo; cloro;
bromo;
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno.
En una realización lo más preferida de la
invención, los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable, son aquellos en donde
R^{1} es seleccionado de hidrógeno; metilo;
metiltio; nitro; ciano; amino; cloro;
R^{2} es seleccionado de hidrógeno; cloro;
ciano;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es seleccionado de
n-propilo; 2,2-difluorovinilo;
fenilo; 3-clorofenilo;
3-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-trifluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo;
3-azido-2,4-difluorofenilo;
R^{4a} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
R^{12} es hidrógeno;
R^{13} es seleccionado de cloro; bromo;
metilo;
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno;
Los compuestos preferidos son:
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
4-(3-azido-2,4,6-trifluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
(-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-etil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
4-propil-1-[(2-propil-1H-imidazol-1-il)metil]pirrolidin-2-ona;
(+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
(-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-{(2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il)metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-{(2-(metilsulfinil)-1H-imidazol-1-il)metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-terc-butil-1H-imidazol-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[1-(1H-imidazol-1-il)ciclopropil]pirrolidin-2-ona;
1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-{[2-metilsulfonil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxamida;
4-(4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(4-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxilato
de metilo;
1-[(2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-2-carbonitrilo;
1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2,4-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(5-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-triflurofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
(-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(+)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(+)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)-1-pirrolidinil]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(+)-1-{[2-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo,
(-)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo,
1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
1-[(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(5-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(5-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-etil-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2,5,-dimetil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[2-azido-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(4-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-bromo-4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
1-{[5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-{[4-hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-5-ilcarbamato
de bencilo;
N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metil]acetamida;
N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metil]benzamida;
N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metil]propanamida;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
5-bromo-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
5-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
y
1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos son:
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
(-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)
pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)
pirrolidin-2-ona;
1-[(2-etil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
4-propil-1-[(2-propil-1H-imidazol-1-il)metil]pirrolidin-2-ona;
(+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
(-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona;
4-(4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(4-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-2-carbonitrilo;
1-{[2-amino-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(5-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
(-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[2-azido-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
5-bromo-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
5-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos los más preferidos son:
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
(-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(3-azido-2-4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)
pirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)
pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-tifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-2-carbonitrilo;
1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(5-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
(-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
5-bromo-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
5-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los mejores compuestos son:
(-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)
pirrolidin-2-ona;
4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de
acuerdo con la invención incluyen las formas de la sal ácida o
básica, no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de
la fórmula I son capaces de formar.
La forma de la sal de adición ácida de un
compuesto de la fórmula I que está presente en su forma libre como
una base puede ser obtenida por el tratamiento de la base libre con
un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un
ácido hidrohálico tal como clorhídrico o bromídrico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por
ejemplo, ácido acético, trifluoroacético, hidroxiacético,
propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maléico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y similares.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I que contienen
protones ácidos pueden ser convertidos en sus formas de la sal de
adición básica, no tóxicas, terapéuticamente activas, por ejemplo,
sales de amina o de metal, por el tratamiento con bases orgánicas e
inorgánicas apropiadas. Las formas de la sal básica apropiada
incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metal alcalino y
de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio,
magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por
ejemplo
N-metil-D-glucamina,
sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por
ejemplo, arginina, lisina y similares.
Por el contrario, las formas de las sales pueden
ser convertidas en las formas libres por el tratamiento con una
base o ácido apropiado.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
pueden estar en la forma de un solvato, que está incluido dentro
del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen por
ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
Muchos de los compuestos de la fórmula I y
algunos de sus compuestos intermedios tienen al menos un centro
estereogénico en sus estructuras. Este centro estereogénico puede
estar presente en una configuración R o S, la notación R y S es
utilizada en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appl.
Chem., 45(1976) 11-30.
La invención también se refiere a todas las
formas estereoisoméricas tales como las formas enantioméricas y
diastereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I o las mezclas
de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de
estereoisómeros).
Algunos de los compuestos de la fórmula I
también pueden existir en las formas tautoméricas. Tales formas
aunque no indicadas explícitamente en la fórmula anterior están
propuestas pretenden ser incluidas dentro del alcance de la
presente invención.
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere también a los compuestos de la fórmula IA y a
su forma tautomérica IB
Con respecto a la presente invención, la
referencia a un compuesto o compuestos está propuesta para abarcar
este compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y
mezclas de las mismas, a menos que la forma isomérica particular
sea referida específicamente.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden existir en diferentes formas polimórficas.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención pueden ser preparados de manera análoga a los métodos
convencionales como son entendidos por la persona experta en la
materia de la química orgánica sintética.
A. De acuerdo con una realización, algunos
compuestos que tienen la fórmula general I en donde R^{7} es H,
pueden ser preparados por cloración de un compuesto de la fórmula II
y la reacción del derivado correspondiente de la fórmula III con un
imidazol de la fórmula IV de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción puede ser llevada a cabo
utilizando cloruro de tionilo (o cualquier otro agente de cloración
tal como HCl, POCl_{3}, PCl_{5} ...) puro o en tolueno a una
temperatura que varía desde 20ºC hasta 80ºC.
Los compuestos de la fórmula II pueden ser
preparados por hidroalquilación de un compuesto de la fórmula V con
un aldehído de la fórmula R^{6}CHO de acuerdo con la ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se puede llevar a cabo calentando
el derivado de pirrolidona con un aldehído (o su equivalente
sintético tal como paraformaldehído en el caso del formaldehído) en
la presencia de un ácido o una base tal como CF_{3}CO_{2}H o
NaOH.
Las pirrolidonas de la fórmula V son
sintetizadas utilizando métodos ya sea convencionales descritos en
la bibliografía (véase por ejemplo: Gouliaev A. H., Monster J. B.,
Vedso M., Senning A., Org. Prep. Proceed. Int. (1995), 27,
273-303) o los métodos descritos en la solicitud de
patente internacional WO 01/62726,
B. De acuerdo con otra realización, algunos
compuestos que tienen la fórmula general I en donde R^{7} es H,
pueden ser preparados por transformación del compuesto de la fórmula
II en el carbamato correspondiente de la fórmula VI y la reacción
de este carbamato con un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con
la ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{16} y R^{17} son
seleccionados independientemente de hidrógeno; alquilo de
C_{1-20}; arilo o juntos forman un heterociclo;
teniendo R^{4}, R^{4a}, R^{5} y R^{6} las mismas
definiciones que las descritas
anteriormente.
Esta reacción para la síntesis del carbamato VI
puede ser llevada a cabo bajo cualquier método convencional
conocido por la persona experta en la materia o como se describe en
el documento de patente US 3,903,110.
La reacción del carbamato VI con un derivado de
imidazol de la fórmula IV puede ser llevada a cabo de tres maneras
diferentes:
- la versión estequiométrica consiste en mezclar
el carbamato VI con un exceso del nucleófilo IV (se utilizan
normalmente 2,2 equivalentes para asegurar el consumo completo del
carbamato de partida VI) en un disolvente inerte tal como
acetonitrilo y en el calentamiento de la mezcla ya sea a la
temperatura de reflujo en un aparato convencional, o bajo
irradiación de microondas (la irradiación de 100 W es normalmente
suficiente para asegurar el consumo completo del carbamato de
partida VI);
- la versión catalítica consiste en calentar una
mezcla del compuesto II y un exceso ligero del nucleófilo IV
(normalmente se requieren 1,2 equivalentes) en la presencia de una
cantidad catalítica del carbamato VI (nótese que la porción de
pirrolidona de II y VI puede ser diferente) ya sea en un aparato
convencional (el reflujo del disolvente utilizado es requerido), o
bajo irradiación de microondas (la irradiación de 100 W normalmente
es suficiente para asegurar el consumo completo del carbamato de
partida VI);
\newpage
- una alternativa al método catalítico es
generar el compuesto II in situ y preparar el compuesto I en
una reacción de una etapa de acuerdo con la ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción puede ser llevada a cabo utilizado
un exceso ligero del nucleófilo IV (normalmente se requieren 1,2
equivalentes), un exceso de aldehído R^{6}CHO (normalmente se
requieren 4 equivalentes) y carbamato VI como un catalizador (10%
mol son utilizados normalmente pero la cantidad del catalizador
puede ser reducida fácilmente) en un disolvente inerte tal como el
acetonitrilo bajo la irradiación de microondas (la irradiación de
100 W es normalmente suficiente para asegurar el consumo completo de
la pirrolidona de partida V). Nótese que el calentamiento
convencional de la mezcla de reacción contra la irradiación de
microondas también puede ser utilizada. El cloruro de carbamoilo
N,N-disubstituido también puede ser utilizado como
un catalizador en lugar del carbamato VI.
C. De acuerdo con otra realización, algunos
compuestos que tienen la fórmula general I en donde R^{6} y
R^{7} están enlazados conjuntamente para formar un cicloalquilo de
C_{3-6} y R^{5} es hidrógeno, pueden ser
preparados por ciclización de un compuesto de la fórmula VII de
acuerdo con la ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción puede ser llevada a cabo
utilizando carbonato de potasio como una base en un disolvente
inerte (tal como DMF) a una temperatura que varía desde 20ºC hasta
100ºC.
El compuesto de la fórmula VII puede ser
preparado por cloración de un compuesto de la fórmula VIII y la
reacción del derivado correspondiente de la fórmula IX con un
imidazol de la fórmula IV de acuerdo con la ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción puede ser llevada a cabo como se
describe en A.
El compuesto de la fórmula VIII puede ser
preparado por cualquier método convencional conocido por la persona
experta en la materia.
\newpage
D. De acuerdo con otra realización, algunos
compuestos que tienen la fórmula general I en donde R^{6} es
amido o CH_{2}OH pueden ser preparados por la transformación de un
compuesto de la fórmula (IX)
en donde R^{18} es un alquilo de
C_{1-4}, preferiblemente metilo o
etilo.
Estas transformaciones pueden ser efectuadas de
acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en la
materia.
E. De acuerdo con otra realización, algunos
compuestos que tienen la fórmula general I en donde R^{7} es H y
R^{4}, R^{4a} y R^{5} forman junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
pueden ser preparados por la
reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con un aldehído de la
fórmula R^{1}CHO de acuerdo con la
ecuación:
Esta reacción puede ser efectuada de acuerdo con
cualquier método conocido por la persona experta en la materia.
Los compuestos de la fórmula XI pueden ser
preparados por reducción de un compuesto de la fórmula XII.
Esta reacción puede ser efectuada de acuerdo con
cualquier método conocido por la persona experta en la materia.
Los compuestos de la fórmula XII pueden ser
preparados por la reacción de un derivado de amino de la fórmula
XIII con un compuesto de la fórmula XIV de acuerdo con la
ecuación
Esta reacción puede ser efectuada de acuerdo con
cualquier método conocido por la persona experta en la materia.
Los compuestos de la fórmula XIII pueden ser
obtenidos del compuesto correspondiente de la fórmula III de
acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en la
materia.
F. De acuerdo con otra realización, algunos
compuestos que tienen la fórmula general I pueden ser preparados
por la transformación del grupo funcional.
(a) El compuesto de la fórmula I en donde
R^{4} es -CH=CF_{2} puede ser preparado a partir
del compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{4} es
-CH_{2}-CBrF_{2} por el tratamiento
con una base;
(b) los derivados de
metiltio-imidazol pueden ser oxidados utilizando
NaIO_{4} en MeOH para la síntesis del derivado de
metilsulfinil-imidazol correspondiente de la fórmula
I;
(c) los derivados del éster de alquilo del ácido
1H-imidazol-2-carboxílico
de la fórmula I pueden ser transformados en las amidas
correspondientes o en el alcohol correspondiente;
(d) los derivados de
nitro-imidazoles de la fórmula I pueden ser
reducidos por hidrogenación en la presencia de Pd/C en los
derivados de amino-imidazoles correspondientes de
acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en la
materia;
(e) el compuesto de la fórmula I en donde
R^{6} es -CH_{2}N_{3} puede ser preparado a
partir del compuesto correspondiente de la fórmula I en donde
R^{6} es -CH_{2}OH, utilizando un compuesto
intermedio de mesilato de la fórmula (XV);
(f) los compuestos de la fórmula I en donde
R^{2} y/o R^{3} es -NHCOR^{19}, siendo R^{19} un
alquilo o un grupo arilo, pueden ser preparados por la
transposición de Curtius del ácido correspondiente en donde al
menos uno de los substituyentes R^{2} o R^{3} es
-COOH, en cualquier condición conocida por la persona experta en la
materia (por ejemplo por la acción del difenilfosforazidato y
trietilamina y enfriamiento in situ con un alcohol
(R^{19}OH) como se describe en: Kim D., Weinreb S. M., J. Org.
Chem. (1978), 43, 125);
(g) los compuestos de la fórmula I en donde
R^{2} y/o R^{3} es -CH_{2}NHCOR^{20}, siendo
R^{20} un alquilo o un grupo arilo, pueden ser preparados por
reducción selectiva de la amida correspondiente (R^{2} y/o
R^{3} es -CONH_{2}) o nitrilo (R^{2} y/o R^{3}
es -CN) de la fórmula I en el derivado de aminometilo
de la fórmula I (R^{2} y/o R^{3} es
-CH_{2}NH_{2}), y la reacción con un cloruro ácido en cualquier
condición conocida por el experto en la materia;
\newpage
(h) los compuestos de la fórmula I en donde
R^{2} y/o R^{3} es amido, son preparados por la activación del
ácido correspondiente en donde R^{2} y/o R^{3} es
-COOH, y la reacción con una amina primaria o secundaria bajo
cualquier condición conocida por el experto en la materia.
(i) los compuestos de la fórmula I en donde
R^{2} y/o R^{3} es -CH_{2}OH, pueden ser
preparados a partir del compuesto correspondiente en donde al menos
uno de los substituyentes R^{2} o R^{3} es
-CH_{2}OSiMe_{2}tBu, de acuerdo con cualquier condición
conocida por la persona experta en la materia, por ejemplo por la
reacción con n-Bu_{4}NF en THF a temperatura
ambiente. Tales transformaciones pueden ser efectuadas de acuerdo
con cualquier método conocido por cualquier persona experta en la
materia.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en
una variedad de trastornos farmacéuticos.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la
invención, son útiles para el tratamiento de la epilepsia,
epileptogénesis, trastornos convulsivos y convulsiones.
Estos compuestos también pueden ser utilizados
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos
también pueden ser utilizados para el tratamiento de la discinesia
inducida por la terapia de reemplazo de dopamina, discinesia tardía
inducida por la administración de fármacos neurolépticos o Corea de
Huntington.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto que tiene la fórmula I para la manufactura de un
medicamento para el tratamiento y la prevención de la epilepsia,
epileptogénesis, trastornos convulsivos, convulsiones, enfermedad
de Parkinson, discinesia inducida por terapia de reemplazo de
dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de
fármacos neurolépticos, Corea de Huntington, y otros trastornos
neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión,
ansiedad, trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD),
migraña, neuralgia trigeminal y otras neuralgias, dolor crónico,
dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía,
abuso de la cocaína, ataques, mioclonus, temblores, temblores
esenciales, tics simples o complejos, síndrome de Tourette,
síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento,
hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica,
espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado
asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad
bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y
vasomotora y rinoconjuntivitis.
Además, los compuestos de acuerdo con la
invención también pueden ser utilizados para el tratamiento de otros
trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía,
depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad por falta de
atención (ADHD), migraña, neuralgia trigeminal y otras neuralgias,
dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia
cardiaca, miotonía, abuso de la cocaína, ataques, mioclonus,
temblores, temblores esenciales, tics simples y complejos, síndrome
de Tourette, síndrome de las piernas inquietas y otros trastornos
del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedades degenerativas y de espasticidad, asma
bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático,
hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como
rinitis y rinoconjuntivitis alérgica y vasomotora.
Por consiguiente, la presente invención también
se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable como se definió anteriormente para
su uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico y otros
trastornos, tales como los mencionados anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la epilepsia, enfermedad de Parkinson,
discinesia, migraña, temblores, temblores esenciales, trastornos
bipolares, dolor crónico, dolor neuropático, o condiciones
bronquiales, asmáticas o alérgicas.
Los métodos de la invención comprenden la
administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que
sufre los trastornos o afecciones mencionadas anteriormente, de un
compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente
para aliviar o prevenir el trastorno o la afección.
El compuesto es administrado convenientemente en
cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, incluyendo pero
sin estar limitado a, una que contiene 3 a 3000 mg, preferiblemente
25 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación
unitaria.
El término "tratamiento" como se usa en la
presente memoria incluye el tratamiento curativo y el tratamiento
profiláctico.
Por "curativo" se entiende la eficacia en
el tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o
afección.
Por "profiláctico" se entiende la
prevención de la presentación o recurrencia de un trastorno o
afección.
El término "epilepsia" como se usa en la
presente memoria, se refiere a una afección neurológica crónica
caracterizada por ataques convulsivos epilépticos recurrentes, no
provocados. Un ataque convulsivo epiléptico es la manifestación de
una descarga sincronizada anormal y excesiva de un conjunto de
neuronas cerebrales; sus manifestaciones clínicas son repentinas y
transitorias. El término "epilepsia" como se uiliza en la
presente memoria, también se refiere a un trastorno de la función
cerebral caracterizado por la presentación periódica de ataques
convulsivos. Los ataques convulsivos pueden ser "no
epilépticos" cuando son evocados en un cerebro normal por
condiciones tales como fiebre elevada o exposición a toxinas o
"epiléptico" cuando es evocado sin provocación evidente.
El termino "ataque convulsivo" como se usa
en la presente memoria, se refiere a una alteración transitoria del
comportamiento debido a la descarga desordenada, sincrónica, y
rítmica de poblaciones de neuronas del cerebro.
El término "síntomas parkinsonianos" se
refiere a un síndrome caracterizado por la lentitud del movimiento
(bradiscinesia), rigidez y/o temblores. Los síntomas parkinsonianos
son observados en una variedad de condiciones, más comúnmente en el
Parkinsonismo idiopático (es decir la enfermedad de Parkinson) pero
también después del tratamiento de la esquizofrenia, exposición a
toxinas/fármacos y lesiones de la cabeza. Se apreciará ampliamente
que la patología primaria subyacente de la enfermedad de Parkinson
es la degeneración, en el cerebro, de la proyección dopaminérgica
desde la substancia nigra hasta el cuerpo estriado. Esto ha
conducido al uso amplio de agentes de reemplazo de dopamina (por
ejemplo L-3,4-dihidroixifenilalanina
(L-DOPA) y los agonistas de dopamina) como los
tratamientos sintomáticos para la enfermedad de Parkinson, y tales
tratamientos han sido exitosos en el incremento de la calidad de
vida de los pacientes que padecen de la enfermedad de Parkinson.
Sin embargo, los tratamientos de reemplazo de dopamina tienen
limitaciones, especialmente después del tratamiento a largo plazo.
Los problemas pueden incluir una desaparición de la eficacia
anti-parkinsoniana del tratamiento y la aparición
de una gama de efectos secundarios que se manifiestan como
movimientos involuntarios anormales, tales como la discinesia.
El término "discinesia" está definido como
el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales.
Esto aparece en pacientes con la enfermedad de Huntington, en
pacientes con la enfermedad de Parkinson expuestos a la terapia de
reemplazo de dopamina crónica, y en pacientes con esquizofrenia
expuestos a un tratamiento crónico con substancias neurolépticas.
Las discinesias, como un todo, están caracterizadas por el
desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales. Una
manera en la cual las discinesias pueden surgir, es como un efecto
lateral de la terapia de reemplazo de dopamina para el parkinsonismo
y otros trastornos del movimiento relacionados con los ganglios
basales.
El término "migraña" como se usa en la
presente memoria significa un trastorno caracterizado por ataques
recurrentes de dolores de cabeza que varían ampliamente en
intensidad, frecuencia, y duración. Los ataques son comúnmente
unilaterales y están asociados normalmente con anorexia, nausea,
vómito, fonofobia, y/o fotofobia. En algunos casos, los mismos
están precedidos por, o asociados con, alteraciones neurológicas y
del humor. Los dolores de cabeza migrañosos pueden durar desde 4
horas hasta aproximadamente 72 horas. La International Headache
Society (IHS, 1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica)
y la migraña sin aura (migraña común) como los tipos principales de
migraña. La migraña con aura consiste de una fase del dolor de
cabeza precedida por los síntomas visuales, sensoriales, de la voz,
o motrices, característicos. En la ausencia de tales síntomas, el
dolor de cabeza es llamado de migraña sin aura.
El término "trastornos bipolares" como se
usa en la presente memoria se refiere a aquellos trastornos
clasificados como trastornos del humor de acuerdo con el Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM-IV TM), American Psichiatry Association,
Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares están caracterizados
generalmente por episodios repetidos desencadenados espontáneamente
(es decir, al menos dos), en los cuales la hiperexcitabilidad del
paciente, la actividad y el humor son alterados significativamente,
esta alteración consiste en algunas ocasiones de una elevación del
humor y de la actividad y la energía incrementadas (manía o
hipomanía), y en otras ocasiones una reducción del humor y una
actividad y energía reducidas (depresión). Los trastornos bipolares
están separados en cuatro categorías principales en el
DSM-IV (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y
ciclotimia, y trastornos bipolares no especificados de otra
manera).
El término "episodio maníaco", como se usa
en la presente memoria, se refiere a un período distinto durante el
cual existe un humor anormal y persistentemente elevado, expansivo,
o irritable con señales de agitación psicomotora y un habla
comprimida.
El término "hipomanía", como se usa en la
presente memoria, se refiere a un episodio maníaco menos extremo,
con un grado inferior de severidad.
El término "episodio depresivo mayor", como
se usa en la presente memoria se refiere a un período de al menos 2
semanas durante el cual existe un estado de humor deprimido o la
pérdida de interés o placer en casi todas las actividades con
señales de concentración alterada y retardo psicomotor.
El término "episodio mezclado", como se usa
en la presente memoria, se refiere a un período de tiempo (que dura
al menos 1 semana) en el cual los criterios son satisfechos tanto
para un episodio maníaco como para un episodio depresivo mayor casi
cada día.
\newpage
El término "dolor crónico", como se usa en
la presente memoria, se refiere a la afección que es reconocida
gradualmente como un procedimiento de enfermedad distinto del dolor
agudo. Definido convencionalmente como dolor que persiste más allá
del tiempo normal de sanado, el dolor también puede ser considerado
crónico en el punto cuando el individuo percibe que el dolor se
está volviendo una parte persistente de sus vidas para el futuro
predicible. Es probable que una mayoría de síndromes de dolor
crónico involucren un componente neuropático, que normalmente es
más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
El término "dolor neuropático" como se usa
en la presente memoria, se refiere al dolor iniciado por un cambio
patológico en un nervio que envía señales de la presencia de un
estímulo nocivo cuando no existe alguno de tales estímulos
reconocibles, ocasionando una falsa sensación de dolor. En otras
palabras, parece que el sistema de dolor ha sido activado y no
puede ser desactivado por sí mismo.
El término "tics" se refiere a trastornos
neurológicos comunes y frecuentemente incapacitantes. Los mismos
están asociados frecuentemente con dificultades del comportamiento,
incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo, el
trastorno de hiperactividad por falta de atención y control de los
impulsos. Los tics son movimientos o vocalizaciones de
estereotipos, involuntarios, repentinos, rápidos, repetitivos, no
rítmicos. Los tics son manifestados en una variedad de formas, con
diferentes duraciones y grados de complejidad. Los tics motrices
simples son movimientos rápidos breves que frecuentemente involucran
solamente un grupo de músculos. Los tics motrices complejos son
movimientos abruptos que involucran ya sea un grupo de movimientos
simples o una secuencia de movimientos más coordinados. Los tics
vocales simples incluyen sonidos tales como gruñidos, ladridos,
aullidos, y otros sonidos. Los tics vocales complejos incluyen
hablar en sílabas, con frases, repetir las palabras de otras
personas y repetir las propias palabras de uno mismo.
La actividad de los compuestos de la fórmula I,
o sus sales farmacéuticamente aceptables, como anticonvulsivos,
puede ser determinada en el modelo de ataques audiogénicos. El
objetivo de esta prueba es evaluar el potencial anticonvulsivo de
un compuesto por medio de los ataques audiogénicos inducidos en
ratones susceptibles al sonido, un modelo de animal genético con
ataques de reflejo. En este modelo de epilepsia generalizada
primaria, los ataques son evocados sin estimulación eléctrica o
química y los tipos de ataques son, al menos en parte, similares en
su fenomenología clínica a los ataques que se presentan en el hombre
(Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2,
145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34,
S31-S41). Los resultados obtenidos con los
compuestos de la fórmula I son indicativos de un fuerte efecto
farmacológico.
Otro ensayo indicativo de la actividad
anticonvulsiva potencial es la unión al levitiracetam que se
aglutina al sitio (LBS) como se describe aquí posteriormente. Como
se describe en las solicitudes de patente U.S. 10/308,163 y
60/430,372, el LBS se ha identificado que pertenece a la familia de
proteínas SV2, Cuando de utiliza aquí la referencia a "LBS" se
va a entender que incluye la referencia a SV2.
La actividad en cualquiera de las indicaciones
mencionadas anteriormente puede ser determinada por supuesto
llevando a cabo ensayos clínicos adecuados de una manera conocida
por una persona experta en la materia relevante para la indicación
particular y/o en el diseño de ensayos clínicos generales.
Para el tratamiento de las enfermedades, los
compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables
pueden ser empleados en una dosificación diaria efectiva y
administrados en la forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica de
acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de la formula
I o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable es mezclada
íntimamente con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con
las técnicas de composiciones farmacéuticas convencionales conocidas
por el especialista médico.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden
tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la ruta de
administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o
intranasal.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden ser
administradas oralmente, parenteralmente, es decir,
intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente,
intratecalmente, por inhalación o intranasalmente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden, por
ejemplo, estar en la forma de comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas de gelatina, disoluciones, jarabes, gomas masticables y
similares.
Para este fin, el ingrediente activo puede ser
mezclado con un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente
aceptable, no tóxico, tal como almidón o lactosa. Opcionalmente,
estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un
aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o
gelatina, un desintegrante tal como ácido algínico, un lubricante
tal como esterarato de magnesio, un agente
anti-fricción tal como dióxido de silicio coloidal,
un endulzante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o
un agente saborizante tal como menta o salicilato de metilo.
La invención también contempla las composiciones
que pueden liberar la substancia activa de una manera controlada.
Las composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas para
administración parenteral están en una forma conveniente tales como
soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas contenidas
generalmente en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o
plástico, o recipientes de infusión.
Además del ingrediente activo, estas soluciones
o suspensiones también pueden contener opcionalmente un diluyente
estéril tal como el agua para inyección, una solución salina
fisiológica, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros
disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol
bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de
sodio, agentes quelantes tales como ácido etileno
diamino-tetra-acético,
amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes
para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o
dextrosa.
Estas formas farmacéuticas son preparadas
utilizado métodos que son utilizados rutinariamente por los
farmacéuticos.
La cantidad del ingrediente activo en las
composiciones farmacéuticas pueden caer dentro de un amplio
intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores
tales como el sexo del paciente, la edad, el peso y la condición
médica, así como el método de administración. Por consiguiente, la
cantidad del compuesto de la fórmula I en las composiciones para la
administración oral es de al menos 0,5% en peso y puede ser de
hasta 80% en peso con respecto al peso total de la composición.
De acuerdo con la invención, también se ha
encontrado que los compuestos de la fórmula I o las sales de los
mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados solos o
en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos.
Los ejemplos no limitativos de tales compuestos adicionales que
pueden ser citados para su uso en combinación con los compuestos de
acuerdo con la invención son antivirales, antiespásticos (por
ejemplo Baclofen), antieméticos, agentes estabilizantes del humor
anti-maníacos, analgésicos (por ejemplo aspirina,
ibuprofeno, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos
tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (por
ejemplo mianserina, fluoxetina, trazodona), antidepresivos
tricíclicos (por ejemplo imipramina, desipramina), anticonvulsivos
(por ejemplo ácido valproico, carbamazepina, fenitoina),
antipsicóticos (por ejemplo risperidona, haloperidol),
neurolépticos, benzodiazepinas (por ejemplo diacepam, clonacepam),
fenotiazinas (por ejemplo clorpromacina), bloqueadores de los
canales de calcio, anfetaminas, clonidina, lidocaina, mexiletina,
capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina,
bloqueadores \beta, antiarrítmicos, triptanos, derivados de ergot
y amantadina.
Son de interés particular de acuerdo con la
presente invención las combinaciones de al menos un compuesto de la
fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y al menos
un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los
receptores GABA_{A}. Los compuestos de la fórmula I exhiben un
efecto potenciador sobre los compuestos que inducen una inhibición
neural mediada por los receptores GABA_{A} haciendo posible, en
muchos casos, el tratamiento efectivo de las condiciones y los
trastornos bajo riesgo reducido de efectos adversos.
Los ejemplos de los compuestos que mejoran la
inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A} incluyen
los siguientes: benzodiacepinas, barbituratos, esteroides, y
anticonvulsivos tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o
sales de las mismas farmacéuticamente aceptables.
Las benzodiazepinas incluyen la
1,4-benzodiazepina, tales como el diazepam y
clonazepam, y las 1,5-benzodiazepinas, tales como
clobazam. El compuesto preferido es clonazepam.
Los barbituratos incluyen fenobarbital y
pentobarbital. El compuesto preferido es fenobarbital.
Los esterotides incluyen hormonas
adrenocorticotrópicas tales como acetato de tetracosactida, etc.
Los anticomvulsivos incluyen hidantoínas
(fenitoína, etotoína, etc.), oxazolidinas (trimetadiona, etc.),
succinimidas (etosuximida, etc.), fenacemidas (fenacemida
acetilfenoturida etc.), sulfonamidas (sultiame, acetoazolamida,
ect.), ácidos aminobutíricos (por ejemplo ácido
gama-amino-beta-hidroxibutírico),
valproato de sodio y derivados, carbamazepina y etc.
Los compuestos preferidos incluyen ácido
valproico, valpromida, valproato pivoxilo, valproato de sodio,
valproato de semi-sodio, divalproex, clonazepam,
fenobarbital, vigabatrina, tiagabina, amantadina.
Para las composiciones orales preferidas, la
dosificación diaria está en el intervalo de 3 a 3000 miligramos
(mg) de los compuestos de la fórmula I.
En las composiciones para administración
parenteral, la cantidad del compuesto de la fórmula I presente es
de al menos 0,5% en peso y puede ser de hasta 33% en peso con
respecto al peso total de la composición. Para las composiciones
parenterales preferidas, la dosificación unitaria está en el
intervalo de 3 mg a 3000 mg de los compuestos de la fórmula I.
La dosis diaria puede estar considerada dentro
de una amplia gamma de unidades de dosificación del compuesto de la
fórmula I y generalmente está en el intervalo de 3 a 3000 mg. Sin
embargo, se debe entender que las dosificaciones específicas pueden
ser adaptadas a los casos particulares dependiendo de los
requerimientos individuales, a criterio del médico.
Los compuestos de unión de LBS propuestos por
esta invención y los derivados etiquetados de los mismos pueden ser
útiles como patrones y reactivos para determinar la capacidad de los
compuestos probados (por ejemplo, un potencial farmacéutico) para
aglutinarse al receptor de LBS.
Los derivados etiquetados de los ligandos de LBS
propuestos por esta invención también pueden ser útiles como
radiotrazadores para la formación de imágenes por tomografía de
emisión de positrones (PET) o para tomografía computarizada de
emisión de fotones únicos (SPECT).
La presente invención por lo tanto proporciona
además ligandos etiquetados como herramientas para seleccionar
bibliotecas químicas para el descubrimiento de agentes farmacéuticos
potenciales, en particular, para el tratamiento y prevención de las
condiciones que se describieron aquí, con base en la unión más
potente a las proteínas de LBS/SV2, para localizar las proteínas de
SV2 en los tejidos, y para caracterizar las proteínas de SV2
purificadas. Las proteínas de SV2 incluyen SV2A, SV2B, y SV2C, por
lo cual SV2A es el sitio de unión para el fármaco levetiracetam
anti-ataques y sus análogos. Las isoformas de SV2,
SV2A, SV2B, o SV2C pueden ser derivadas de los tejidos,
especialmente del cerebro, de cualesquiera especies de mamíferos,
incluyendo el ser humano, la rata o los ratones. Alternativamente
las isoformas pueden ser versiones clonadas de cualquier especie de
mamífero, incluyendo el ser humano, la rata, y los ratones,
expresadas heterólogamente y utilizadas para los ensayos. El método
de selección comprende exponer las membranas del cerebro, tales como
las membranas del cerebro de un mamífero o del ser humano, o las
proteínas SV2A o fragmentos de las mismas que expresan las líneas
celulares, especialmente SV2A, pero que incluyen SV2B y SV2C, a un
agente putativo e incubar las membranas o proteínas o fragmentos y
el agente con el compuesto etiquetado de la fórmula I. El método
comprende además determinar si la unión del compuesto de la fórmula
I a la proteína es inhibida por el agente putativo, por lo cual se
identifican copartícipes de unión para la proteína. Así, los
ensayos de selección hacen posible la identificación de nuevos
fármacos o compuestos que interactúan con LBS/SV2, La presente
invención también proporciona ligandos fotoactivables de SV2/LBS.
El método también incluye un ensayo de unión para la isoforma de
SV2, SV2C, con el compuesto etiquetado de la fórmula I. Aunque la
isoforma de SV2, SV2A se aglutina a una serie de ligandos derivados
de levetiracetam con afinidad idéntica a los LBS, la isoforma SV2C
muestra la unión selectiva a un subconjunto de estos ligandos, y
específicamente tiene una unión de afinidad elevada hacia el
compuesto de la fórmula I.
Los ligandos etiquetados también pueden ser
utilizados como herramientas para evaluar el estado de conformación
de las proteínas SV2 después de la solubilización, purificación y
cromatografía. Los ligandos etiquetados pueden ser etiquetados
directa o indirectamente. Los ejemplos de las etiquetas adecuadas
incluyen una radioetiqueta, tal como ^{3}H, una etiqueta
fluorescente, una enzima, europio, biotina y otras etiquetas
convencionales para los ensayos de este tipo. Un compuesto
particularmente preferido para su uso en este aspecto de la
invención es la
[^{3}H]-(+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona
([^{3}H]-compuesto 7).
La descripción de las figuras (en todas las
figuras
(+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(iH-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona
es referido como el "compuesto 7" y el "compuesto Z"
significa
(2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxopirrolidin-1-il]butanamida
(refiriéndose al compuesto 86 en la solicitud de patente PCT WO
01/62726). L059 se refiere a la
(S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, la cual es conocida con la Denominación común Internacional de levitiracetam.
(S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, la cual es conocida con la Denominación común Internacional de levitiracetam.
La figura 1 muestra las curvas de unión de
saturación del compuesto 7-[^{3}H] con las membranas del cerebro
de la rata. El eje Y representa la proporción de radioligando
aglutinado con respecto al libre: B/F (fmol/ensayo/nM) y el eje X
representa el radioligando aglutinado: B/F (fmol/ensayo). Bmax = 9,2
pmol/mg proteína y Kd = 13 nM.
Las figuras 2a y 2b muestran curvas de unión de
competición que muestran que el compuesto 7 se aglutina a LBS con
una afinidad aproximadamente 30 veces más elevada que levetiracetam.
El eje Y representa el compuesto 7-[^{3}H] aglutinado (% de
control) y el eje X representa el Log de [fármaco] (M). Los fármacos
de prueba son leviteracetam (2a) y el compuesto 7 (2b).
La figura 3 muestra la electrofóresis en un gel
de las proteínas de la membrana etiquetada por el compuesto
7-[^{3}H]. El eje Y representa la radioactividad (DPM) en
rebanadas de gel y el eje X representa en número de rebanadas del
gel. Cada número y flecha en la gráfica representa la posición y el
tamaño en kilodaltons de los patrones de peso molecular.
La figura 4 muestra una gráfica de IC_{50} del
compuesto 7 utilizando perlas de SPA recubiertas con membranas del
cerebro de la rata y el compuesto 7, El eje Y representa el
compuesto 7-[^{3}H] aglutinado (DPM/ensayo) y el eje X representa
el Log del [Fármaco] (M). El fármaco de prueba es el compuesto 7
(experimento duplicado).
La figura 5 muestra la unión de dos
radioligandos (compuesto 7-[^{3}H] y compuesto A-[^{3}H] contra
las células COS-7 transfectadas transitoriamente
con SV2C. El eje Y representa el CPM aglutinado. En el eje X, el
primer par de barras (etiquetadas "1") representa la unión
específica a las células que expresan hSV2C utilizando el compuesto
7-[^{3}H] como una sonda (a = [^{3}H]-solo, B =
compuesto 7-[^{3}H] más levetiracetam en exceso, el cual desplaza
la sonda aglutinada específicamente). El segundo par de barras
(etiquetadas "2") es el mismo experimento en las células no
transfectadas (A y B tienen el mismo significado que anteriormente),
que no muestra una unión específica. El último par de barras
(etiquetadas "3"), muestra la ausencia de unión a las células
transfectadas con hSV2C utilizando la sonda del compuesto
Z-[^{3}H] (C = compuesto Z-[^{3}H] solo y D = compuesto
Z-[^{3}H] más el levetiracetam en exceso).
La figura 6 muestra una gráfica de IC_{50} que
compara la unión de dos diferentes ligandos a SV2A y SV2C humanos
utilizando el compuesto 7-[^{3}H] como un radioligando. El eje Y
representa el compuesto 7-[^{3}H] aglutinado (% de control) y el
eje X representa el Log del [Fármaco] (M). Son mostradas las curvas
de IC_{50} del compuesto 7 que se aglutina a hSV2A (X) y hSV2C
(\Box), y el compuesto Z que se aglutina a hSV2A (\blacksquare)
y hSV2C (\Diamond). Nótense las diferentes afinidades del
compuesto Z con respecto a hSV2A y hSV2C, y la afinidades
equivalentes del compuesto 7 a hSV2A y hSV2C (\bullet).
Los ensayos de selección de la presente
invención incluyen métodos de identificación de los agentes o
compuestos que compiten por la unión al LBS (especialmente SV2A).
Los compuestos etiquetados de la fórmula I son útiles en los
métodos de la invención como sondas en ensayos para seleccionar
nuevos compuestos o agentes que se aglutinan a LBS (especialmente
SV2A). En tales realizaciónes del ensayo, los ligandos pueden ser
utilizados sin modificación o pueden ser modificados en una
variedad de formas; por ejemplo, por etiquetación, tal como la
unión de manera covalente o no covalente de una porción que
proporciona de manera directa o indirecta una señal detectable. En
cualquiera de estos ensayos, los materiales pueden ser etiquetados
ya sea directa o indirectamente. Las posibilidades para la
etiquetación directa incluyen grupos de etiquetas tales como:
radioetiquetas que incluyen, pero que no están limitadas a,
[^{3}H], [^{14}C], [^{32}P] o [^{125}I], las enzimas tales
como peroxidasa y fosfatasa alcalina, y etiquetas fluorescentes
capaces de verificar el cambio en la intensidad de fluorescencia,
el desplazamiento de la longitud de onda, o la polarización por
fluorescencia, incluyendo, pero sin estar limitado a, fluoresceína
o rodamina. Las posibilidades de etiquetación indirecta incluyen
biotinilación de un constituyente seguido por unión a la avidina
acoplada a uno de los grupos de etiquetas anteriores o al uso de
anticuerpos anti-ligando. Los compuestos también
pueden incluir espaciadores o enlazadores en los casos en donde los
compuestos van a ser fijados a un soporte sólido. Para identificar
los agentes o compuestos que compiten o interactúan con los
ligandos etiquetados de acuerdo con la invención para la unión al
LBS (especialmente SV2A), las células intactas, los fragmentos
celulares o de membranas que contienen SV2A o la proteína de SV2
completa o un fragmento que comprende el LBS de la proteína SV2,
puedan ser utilizadas. El agente o compuesto puede ser incubado con
las células, membranas, proteína de SV2 o un fragmento previo a, al
mismo tiempo que, o después de la incubación con L059 o un análogo
o derivado del mismo. Los ensayos de la invención pueden ser
modificados o preparados en cualquier formato disponible, incluyendo
los ensayos de selección de rendimiento elevado (HTS) que verifican
la unión de L059 o la unión de los derivados o análogos de los
mismos a SV2 o al LBS de la proteína de SV2, En muchos programas de
selección del fármaco que prueban la biblioteca de los compuestos,
son deseables ensayos de alto rendimiento para maximizar el número
de compuestos que sobrevivieron en un período dado de tiempo. Tales
ensayos de selección pueden utilizar células intactas, fragmentos
celulares o de una membrana que contienen SV2 así como sistemas
libres de células o libres de membranas, tales como las que pueden
ser derivadas con proteínas purificadas o
semi-purificadas. La ventaja del ensayo con el
fragmento de la membrana que contiene SV2 o proteínas de SV2
purificadas y péptidos, es que los efectos de la toxicidad celular
y/o la biodisponibilidad del compuesto de prueba generalmente pueden
ser ignoradas, el ensayo en lugar de esto es enfocado
principalmente al efecto del fármaco sobre el objetivo molecular
como puede ser manifestado en una inhibición de, por ejemplo, la
unión entre dos moléculas. El ensayo puede ser formulado para
detectar la capacidad de un agente de prueba o compuesto para
inhibir la unión del ligando etiquetado, de acuerdo con la
invención, a SV2 o un fragmento de SV2 que comprende el LBS o de
L059, o los derivados o análogos de los mismos, a SV2 o un
fragmento de SV2 que comprende el LBS. La inhibición de la formación
del complejo puede ser detectada por una variedad de técnicas tales
como los ensayos de filtración. Flashplates (Perkin Elmer, ensayos
de proximidad de centelleos (SPA, Amersham Biosciences). Para
selecciones de rendimiento elevado (HTS), el ensayo de proximidad
de centelleos es un método poderoso que utiliza microesferas
recubiertas con membranas biológicas y no requiere etapas de
separación o lavado. Esta invención describe un método para utilizar
el compuesto de la fórmula I como una sonda para ensayos de unión,
de rendimiento tanto bajo como elevado, contra la isoforma SV2C de
la proteína SV2, Además, la demostración de la unión diferencial de
los ligandos a SV2C sobre SV2A muestra que es posible identificar
compuestos específicos para la isoforma que pueden ser utilizados
para el tratamiento de la enfermedad teniendo como objetivo SV2A o
SV2C selectivamente. El ligando para los estudios de SV2C podría
ser etiquetado directa o indirectamente. La etiqueta podría ser
cualquiera de un número de porciones químicas, tales como ^{3}H,
una etiqueta fluorescente, una biotina o una enzima. Los ligandos
etiquetados también son útiles para la evaluación del estado de
conformación de SV2 después de la solubilización, purificación, y
cromatografía. Además, la presente invención proporciona versiones
fotoactivables de los ligandos para la etiquetación y detección en
las muestras biológicas. Los ligandos fotoactivables también pueden
ser utilizados para localizar y purificar SV2 desde los tejidos,
células aisladas, fracciones subcelulares y membranas. La porción
fotoactivable también podría ser utilizada para la reticulación de
SV2 y la identificación de los dominios de unión de los ligandos de
LBS.
Los siguientes ejemplos son provistos para
propósitos ilustrativos.
A menos que se especifique de otra manera en los
ejemplos, la caracterización de los compuestos es efectuada de
acuerdo con los siguientes métodos:
Los espectros de RMN son registrados en un
espectrómetro de RMN con transformadas de Fourier BRUKER AC 250,
equipado con una computadora Aspect 3000 y una cabeza de sonda doble
de ^{1}H/^{13}C de 5 mm, o BRUKER DRX 400 FT NMR equipado con
una computadora SG Indigo^{2} y una cabeza de sondas triples
^{1}H/^{13}C/^{15}N de geometría inversa de 5 mm. El
compuesto es estudiado en una solución de
DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}) a una temperatura de la
sonda de 313 K o 300 K y a una concentración de 20 mg/ml. El
instrumento es fijado sobre la señal de deuterio de
DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}). Los desplazamientos
químicos son provistos en ppm campo abajo del TMS tomado como el
patrón interno.
Los análisis de HPLC son efectuados utilizando
uno de los siguientes sistemas:
- un sistema de HPLC serie 1100 de Agilent,
montado con una columna de 250 X 4,6 mm, DP 5 \mum, INERTSIL ODS
3 C18, El gradiente corrió desde 100% del disolvente A
(acetonitrilo, agua, H_{3}PO_{4} (5/95/0,001, v/v/v)) hasta
100% del disolvente B (acetonitrilo, agua, H_{3}PO4 (95/5/0,001,
v/v/v)) en 6 minutos con una retención a 100% de B de 4 minutos. La
velocidad de flujo es fijada en 2,5 ml/minuto. La cromatografía es
llevada a cabo a 35ºC.
- un sistema de HPLC serie HP 1090, montado con
una columna de 250 X 4,6 mm, HPCL Waters Symetry C18, El gradiente
corrió desde 100% del disolvente A (MeOH, agua, H_{3}PO_{4}
(15/85/0,001 M, v/v/v M)) hasta 100% del disolvente B (MeOH, agua,
H_{3}PO_{4} (85/15/0,001 M, v/v/v M)) en 10 minutos con una
retención al 100% de B de 10 minutos. La velocidad de flujo es
fijada en 1 ml/minuto. La cromatografía es llevada a cabo a
40ºC.
Las mediciones espectrométricas de masa en el
modo de LC/MS son efectuadas como sigue:
Los análisis son efectuados utilizando un
sistema HPLC, WATERS Alliance montado con una columna de 250 X 4,6
mm, DP 5 \mum, INERTSIL ODS 3.
El gradiente varió desde 100% del disolvente A
(acetonitrilo, agua, TFA 10/90/01, v/v/v)) hasta 100% del
disolvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) en 7
minutos con una retención al 100% de B de 4 minutos. La velocidad
de flujo es fijada en 2,5 ml/minuto y se utiliza una reducción de
1/25 justo antes de la fuente de API.
Las muestras se disuelven en acetonitrilo/agua,
70/30, v/v a la concentración de aproximadamente 250 \mug/ml. Los
espectros de API (+ o -) son efectuados utilizando un
espectrómetro de masa con trampa de iones de LCQ de FINNIGAN (San
José, CA, USA). La fuente de APCI operó a 450ºC y el calentador
capilar a 160ºC. La fuente de ESI operó a 350 kV y el calentador
capilar a 210ºC.
Las mediciones espectrométricas de la masa en el
modo DIP/EI son efectuadas como sigue: las muestras son evaporadas
por el calentamiento de la sonda desde 50ºC hasta 250ºC durante 5
minutos. Los espectros (Electro Impact) son registrados utilizando
un espectrómetro de masa de cuadrupolos en serie TSQ 700 de FINNIGAN
(San José, CA, USA). La temperatura de la fuente es fijada a
150ºC.
Las mediciones espectrométricas de la masa sobre
un espectrómetro de masa de cuadrupolos en serie TSQ 700 (Finnigan
MAT, San José, CA, USA) en el modo GC/MS, son efectuadas con un
cromatógrafo de gases modelo 3400 (Varian, Walnut Creek, CA, USA)
equipado con un inyector con divisiones/sin divisiones y una columna
de sílice-DB-5MS fusionado (15 m x
0,25 mm, I.D. 1 \mum) de J & W Scientific (Folsom, CA, USA).
Se utilizó helio (pureza 99,999%) como el gas portador. El inyector
(automuestreador CTC A200S) y la línea de transferencia operan a
290 y 250ºC, respectivamente. La muestra (1 \mul) es inyectada en
el modo sin divisiones y la temperatura del horno es programada
como sigue: 50ºC durante 5 minutos, incremento a 280ºC (23ºC/minuto)
y manteniéndolo durante 10 minutos. El espectrómetro TSQ 700 opera
en un modo de impacto de electrones (EI) o ionización química
(Cl/CH_{4}) (intervalo de masa 33-800, tiempo de
exploración 1,00 segundos). La temperatura de la fuente es
fijada
a 150ºC.
a 150ºC.
La rotación específica es registrada sobre un
polarímetro Perkin-Elmer 341, El ángulo de rotación
es registrado a 25ºC sobre soluciones al 1% en MeOH. Para algunas
moléculas, el disolvente es CH_{2}Cl_{2} o DMSO, debido a
problemas de solubilidad.
Los puntos de fusión son determinados sobre un
fusionómetro del tipo de Büchi 535 o Tottoli 545, y no están
corregidos, o por la temperatura de inicio sobre un DSC 7 de
Perkin-Elmer.
Las separaciones cromatográficas preparativas
son efectuadas sobre gel de sílice 60 de Merck, tamaño de partícula
de 15-40 \mum, referencia 1,15111,9025, utilizando
una columna de compresión axial Novasep (80 mm i.d.) velocidades de
flujo entre 70 y 150 ml/minuto. La cantidad de gel de sílice y las
mezclas de disolventes de describen en los procedimientos
individuales.
Las separaciones cromatográficas quirales
preparativas son efectuadas sobre una columna Chiralpak AD de 20
\mum de DAICEL, de 100*500 mm utilizando un instrumento integrado
casero con varias mezclas de alcoholes inferiores y alcanos
lineales, ramificados o cíclicos de C5 a C8 a \pm 350 ml/minuto.
Las mezclas de disolventes son como se describieron en los
procedimientos individuales.
\newpage
En los ejemplos se usanron las siguientes
abreviaturas:
- AcOEt
- Acetato de etilo
- CH_{3}CN
- Acetonitrilo
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- NBS
- N-bromosuccinimida
- NCS
- N-clorosuccinimida
- NIS
- N-iodosuccinimida
- TFA
- Ácido tritrifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran como los
compuestos cubiertos por la fórmula (I) pueden ser sintetizados.
Las pirrolidinas de partida son sintetizadas
utilizando cualquiera de los métodos convencionales descritos en la
bibliografía (véase por ejemplo: Gouliaev, A. H.; Monster, J. B.;
Vedso, M.; Senning, A. Org. Prep. Proceed. Int. 1995, 27,
273-303,) o son descritos de la solicitud de patente
PCT WO 01/62726/A2,
En un recipiente de tres cuellos de 250 ml,
equipado con un agitador magnético y condensador de reflujo, bajo
atmósfera inerte, se disuelven 10 g (73 mmol, 1 eq.) de
4-metoxi-bencilamina y 12,7 g (81
mmol, 1,1 eq.) de itaconato de dimetilo en 100 ml de MeOH. La
mezcla es llevada a reflujo durante 10 horas, y se enfría
descendentemente de manera gradual hasta 20ºC durante 4 horas y se
concentra a sequedad. En un recipiente de tres cuellos de 250 ml,
equipado con un agitador magnético y una columna de Rashing y un
brazo de destilación, bajo atmósfera inerte, el compuesto
intermedio bruto y 0,69 g (7,30 mmol, 0,1 eq.) de
2-hidroxipiridina se disuelven en 200 ml de
tolueno. La mezcla es llevada a reflujo y el metanol formado se
retira por destilación durante 8 horas, hasta que ya no se colectó
más metanol. La temperatura en el recipiente alcanzó 112ºC. La
mezcla es enfriada descendentemente y concentrada a sequedad para
dar el éster bruto. La misma se purifica por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (AcOEt/n-hexano: 1/1
(v/v)) para dar el éster puro a1 (16,48 g, 85,9%).
RMN ^{1}H (250 MHz, C_{2}D_{6}SO) \delta
(ppm): 2,40-2,60 (m, 2H); 3,25-3,50
(m, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,20 (1H, d, J 13,8); 4,35
(1H, d, J 13,8); 6,87 (2H, d, J 7,4); 7,15 (2H, d, J 7,4).
En un recipiente de tres cuellos de 250 ml
equipado con un agitador magnético y condensador de reflujo, bajo
atmósfera inerte, una solución de 8,48 g (32 mmol, 1 eq.) del éster
metílico del ácido
1-(4-metoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico
a1 en 120 ml de EtOH es enfriada descendentemente hasta 0ºC. El
NaBH_{4} sólido (3,6 g, 96 mol, 3 eq.) es agregado entonces en
porciones durante 1,5 h, todo esto mientras que se mantiene la
temperatura entre 2 y 4ºC. Después de 2 horas, la temperatura es
elevada a 12ºC durante 1 hora y se reduce nuevamente a
2-4ºC. Una solución saturada de NH_{4}Cl (240 ml)
es agregada por goteo durante 1 hora, seguida por 120 ml de
acetona, y la mezcla se deja toda la noche a temperatura ambiente.
La mezcla es extraída por CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se seca sobre
MgSO_{4} se filtra y se concentra in vacuo para dar el
alcohol bruto el cual se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/05 (v/v)) para dar el alcohol
puro a2 (4,3 g, 57%).
RMN ^{1}H (250 MHz, C_{2}D_{6}SO) \delta
(ppm): 2,15 (1H, dd, J 7,4); 2,40-2,60 (m, 2H); 2,95
(1H, dd, J 3,7; 9,2); 3,25-3,50 (m, 3H con la señal
del disolvente); 3,70 (s, 3H); 4,20 (1H, d, J 13,8); 4,35 (1H, d, J
13,8); 4,65 (1H, t, J 4,6); 6,87 (2H, d, J 7,4); 7,20 (2H, d, J
7,4).
En un recipiente de tres cuellos, bajo argón, se
enfría descendentemente una solución de
4-hidroximetil-1-(4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona
a2 (4,3 g, 0,018 mol) y Et_{3}N (8,9 ml) en CH_{2}Cl_{2} (25
ml), descendentemente hasta -10ºC. Se agrega
piridina-SO_{3} (10,1 g, 0,064 mol, 3,5 eq.) en
porciones y la temperatura es elevada hasta 1ºC. Después de 3 horas
a -10ºC la reacción es apagada con agua (100 ml) y se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). La fase orgánica se lava
sucesivamente con una solución 1 M de KHSO_{4}, agua, salmuera, se
seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora in vacuo para
dar el aldehído bruto a3 (3,2 g, 87%). La misma se seca varias veces
por destilación azeotrópica con tolueno y es utilizada como tal en
la siguiente etapa. RMN^{1}H (250 MHz, C_{2}D_{6}SO) \delta
(ppm): 2,45-2,60 (m, 2H); 3,25-3,55
(m, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,30 (2H, s); 6,80 (2H, d, J 7,4); 7,20 (2H,
d, J 7,4); 9,60 (s, 1H).
En un recipiente de tres cuellos, bajo argón, se
agrega (Me_{2}N)_{3}P (11,53 ml, 0,063 mol) a una
solución de CF_{2}Br_{2} (6,6 g, 0,031 mol) en THF (30 ml) a
-78ºC (la aparición de un precipitado blanco) y se
calienta a temperatura ambiente. Una solución de
1-(4-metoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-3-carbaldehído
a3 (3,7 g, 0,016 mol) en THF (30 ml) es agregada por goteo a la sal
de fosfonio pre-formada. Después de 1 hora, la
mezcla de reacción es filtrada a través de celite y se concentra
in vacuo. La mezcla de reacción es diluida con hexano, se
lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra in
vacuo para dar la olefina cruda que es purificada por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
99/01 (v/v/)) para dar 2,45 g del derivado de difluorovinilo a4
(58%).
RMN ^{1}H (250 MHz, C_{2}D_{6}SO) \delta
(ppm): 2,15 (1H, dd, J 15,0; 7,5); 2,42-2,55 (1H, m
+ señal del disolvente); 2,93 (1H, dd, J 10,0; 7,5);
2,97-3,10 (1H, m); 3,35 (1H, dd, J 10,0; 7,5); 3,71
(s, 3H); 4,24 (1H, d, J 15,0); 4,27 (1H, d, J 15,0); 4,60 (1H, ddd,
J 25,0; 7,5, 2,5); 6,86 (2H, d, J 7,4); 7,12 (2H, d, J 7,4).
En un recipiente de tres cuellos de 200 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
nitrato de amonio y cerio (11,2 g, 0,02 mol, 3 eq.) a una solución
de
4-(2,2-difluoro-vinil)-1-(4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona
a4 (1,8 g, 6,8 mmol en MeCN/H_{2}O (70 ml/110 ml respectivamente)
enfriada a 4ºC. Después de 5 horas a 10ºC, la mezcla de reacción se
diluye con agua, se extrae con AcOEt, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra in vacuo. El residuo se diluye con tolueno, el
sólido se filtra y el disolvente es evaporado. El residuo es
purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/01 (v/v)) para dar la fracción A1 (0,5 g
del compuesto esperado) y la fracción B (0,7 g de una mezcla de los
compuestos intermedios sintéticos y los materiales de partida). La
fracción B se hace reaccionar nuevamente con nitrato de amonio y
cerio como anteriormente (CAN: 0,78 g, MeCN (30 ml), H_{2}O (50
ml)) para dar después de la purificación, otra fracción A2 (0,3 g).
Las fracciones A1 + A2 colocadas juntas proporcionan 0,8 g de la
4-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona
a5 (81%) contaminada por trazas del ácido
4-metoxibenzoico.
LC/MS (MH^{+}): 148.
En un recipiente de 3 cuellos de 50 ml equipado
con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se calientan 0,1
g de
4-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona
a5 (0,6 mmol) en HBr (62% p/p en H_{2}O, 10 ml) durante 0,75
horas a reflujo. La mezcla de reacción es enfriada descendentemente
hasta temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (tres veces), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y
se concentra in vacuo para dar 0,076 g de la
4-(2-bromo-2,2-difluoro-etil)-pirrolidin-2-ona
a6 (49%).
GC/MS (M^{+}º): 227/229.
El siguiente ejemplo es representativo de la
hidroximetilación de un derivado de
pirrolidin-2-ona.
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se
calienta una solución de
4-(2-bromo-2,2-difluoro-etil)-pirrolidin-2-ona
a6 (0,46 g, 2 mmol), paraformaldehído (0,12 g) y TMSCl (10 ml) a
60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora para dar la
4-(2-bromo-2,2-difluoro-etil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
cruda a7 (0,48 g, 92%).
RMN ^{1}H (250 MHz, C_{2}D_{6}SO) \delta
(ppm): 2,10-2,23 (1H, m); 2,40-2,80
(4H, m + señal del disolvente); 3,21 (1H, dd, J 10,0; 7,5); 3,57
(1H, d, J 10,0; 7,5); 4,53 (1H, d, J 10,0); 4,60 (1H, d, J
10,0).
Los siguientes compuestos pueden ser
sintetizados de acuerdo con el mismo método:
1-(hidroximetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-hidroximetil-4-propil-pirrolidin-2-ona;
1-hidroximetil-4-fenil-pirrolidin-2-ona;
4-(3-cloro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona;
4-(3-fluoro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona;
4-(4-cloro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona;
4-(4-fluoro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona;
4-(3,5-difluoro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona;
1-hidroximetil-4-(2,3,5-trifluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona;
1-hidroximetil-4-(2,3,4-trifluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona;
4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona;
4-(3,4,-difluoro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona;
1-hidroximetil-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
y
4-(3-azido-2,4,6-trifluoro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona.
En un recipiente de tres cuellos de 200 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
HCl (13 M, 10 ml) a -5ºC a una solución de
4-bromo-2,6-difluoroanilina
(5,45 g, 0,026 mol) en éter. Se agrega cuidadosamente NaNO_{2}
(3,62 g, 0,056 mol) en agua (8 ml) mientras que se mantiene la
temperatura abajo de 0ºC. Después de 0,5 horas a 0ºC, la mezcla de
reacción es separada rápidamente y la capa orgánica es agregada
sobre una solución de pirrolidina (8,8 ml) y KOH (2 M, 66 ml)
enfriada a -15ºC. La temperatura se incrementó como
máximo a -10ºC. La mezcla se dejó que alcance 0ºC y
después de 0,5 horas, se extrae con éter y la capa orgánica se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo. El
triaceno bruto es purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/hexano: 30/70 (v/v)) para dar 5,46 g del
(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-pirrolidin-1-il)-diaceno
a8 (73%).
GC/MS (M^{+\bullet}): 289/291.
En un recipiente de tres cuellos de 200 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-pirrolidin-1-il-diaceno
a8 (6,06 g, 0,021 mol) en THF (50 ml) a una solución de
diisopropilamida (2 M en THF, 12,5 ml) enfriada a -78ºC.
Después de 2 horas a esta temperatura, se agrega DMF seco (3,2 ml)
a la solución verde. Después de una hora, la misma se vierte en agua
(200 ml), se extrae con éter (3 x 200 ml) y la fase orgánica es
secada sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo
para dar el aldehído bruto a9 (6,62 g, 99%).
GC/MS (M^{+\bullet}): 317/319.
En un recipiente de tres cuellos de 0,3 litros
equipado con un agitador magnético y un embudo de goteo, bajo
atmósfera inerte, se disuelven 6,62 g (20,8 mmol, 1 eq.) de
6-bromo-2,4-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilazo)-benzaldehído
a9 en THF (100 ml) y se enfrían descendentemente a 0ºC. Luego se
agrega (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (9,43 g,
1,3 eq.) entonces bajo agitación eficiente, la temperatura se eleva
a 10ºC. La mezcla es mantenida bajo agitación 1 hora a 0ºC y luego
toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla es concentrada a
sequedad, el residuo se suspende en éter dietílico, el óxido de
trifenilfosfina es retirado por filtración y el filtrado se
concentra a sequedad. El residuo es purificado por PrepLC sobre gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2}/pentano: 50/50 (v/v)) para dar 4,17 g
del éster etílico del ácido
3-[6-bromo-2,4-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilazo)-fenil]-acrílico
puro a10 (47%).
GC/MS (M^{+}º): 387/389.
En un recipiente de tres cuellos de 500 ml
equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnético y un
embudo de goteo, bajo atmósfera inerte, se disuelven 10,14 g (26
mmol, 1 eq) de éster etílico del ácido
3-[6-bromo-2,4-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilazo)-fenil]acrílico
a10 en 25 ml de nitrometano. El diasabicicloundeceno (4 ml, 1 eq.)
es agregado entonces por goteo bajo agitación eficiente, manteniendo
la temperatura abajo de 25ºC (baño de hielo/agua). La mezcla rojo
intenso es agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla
es diluida con éter dietílico, se lava con HCl 1 N, la fase acuosa
se reextrae dos veces con éter etílico. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran a sequedad para dar 12,6 g del nitro éster bruto. El
residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/pentano: 50/50 (v/v)) para dar 10,6 g del éster
etílico del ácido
3-[6-bromo-2,4-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilazo)-fenil]-4-nitro-butírico
a11 (91%).
LC/MS (MH^{+}): 449/451.
En una jarra a presión de 500 ml, bajo atmósfera
inerte, se disuelven 6,29 g (14 mmol) del éster etílico del ácido
3-[6-bromo-2,4-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilazo)-fenil]-4-nitro-butírico
a11 y Et_{3}N (5,9 ml) en 120 ml de etanol. Una suspensión de 6 g
de níquel de Raney presecado (3 veces, etanol) es agregada y la
mezcla es hidrogenada sobre un hidrogenador de Parr a un máximo de
presión de H_{2} a 1,40 kg/cm^{2} (20 psi) (reacción
fuertemente exotérmica, enfriamiento de hielo/agua requerido). La
mezcla es desgasificada, filtrada sobre una almohadilla de
celite/norite, y el filtrado se concentra in vacuo para dar
6,2 g del material bruto. El mismo es hidrogenado nuevamente como
se describió anteriormente para remover el bromuro utilizando 0,59
g de Pd/C en lugar de níquel de Raney durante 0,75 horas sobre un
hidrogenador de Parr a un máximo de 2,80 kg/cm^{2} (40 psi) de
presión de H_{2,} El amino-éster bruto es purificado por
cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH: 94,5/5/0,5 (p/p/p)) para dar 3,6
g del éster etílico del ácido
4-amino-3-[2,4-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilazo)-fenil]-butírico
a12 (76% de rendimiento) utilizado como tal en la siguiente
etapa.
LC/MS (MH^{+}): 341.
En un recipiente de 100 ml equipado con un
condensador de reflujo y un agitador magnético, se disuelven 1,03 g
(3 mmol) del amino-éster a12 en 10 ml de tolueno, y la mezcla es
sometida a reflujo durante 16 horas. La solución es concentrada a
sequedad para dar 0,82 g (92%) de la
4-[2,4-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilazo)-fenil]-pirrolidin-2-ona
pura a13, GC/MS (M^{+}º): 294,
En un recipiente de tres cuellos de 25 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
NaN_{3} (0,133 g, 2 mmol) a13 a una solución de
4-[2,4-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilazo)-fenil]-pirrolidin-2-ona
a13 (0,2 g, 0,68 mol) y HCl (1 N, 10 ml) a temperatura ambiente.
Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción es apagada por NaOH (1
N, 10 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), y la capa
orgánica es secada sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in
vacuo para dar la
4-(3-azido-2,4-difluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
cruda a14 la cual es utilizada como tal en la siguiente etapa.
GC/MS (M^{+}º): 238.
El siguiente ejemplo es representativo para la
hidroximetilación de un derivado de
pirrolidin-2-ona.
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo una atmósfera inerte, se
calienta una solución de
4-(3-azido-2,4-difluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
a14 (1,84 g, 7,73 mmol), formaldehído (35% p/p en agua, 2,3 g) y
NaOH (0,015 g) en EtOH (20 ml) a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción es evaporada y se seca azeotrópicamente con tolueno para
dar el alcohol bruto el cual es purificado por cromatografía sobre
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/02 (v/v)) para dar la
4-(3-azido-2,4-difluoro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
a15 (1,64 g, 79%).
GC/MS (M^{+\bullet}): 268.
El siguiente ejemplo es representativo para la
síntesis de los derivados de
1-imidazol-1-ilmetil-pirrolidin-1-onas.
En un recipiente de tres cuellos de 100 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
tetrametil-cloro-enamina (1,1 ml,
8,5 mmol) destilado a una solución de
4-(3-azido-2,4-difluoro-fenil)-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
a15 (1,9 g, 7,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) a 0ºC. Después
de 3,5 horas, la mezcla es transferida por medio de una cánula
hacia un segundo recipiente de tres cuellos equipado con un agitador
magnético, bajo atmósfera inerte, que contiene una solución de
imidazol (2,4 g, 35,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) a
temperatura ambiente. La temperatura se elevó hasta 28ºC y aparece
un precipitado. Después de 1 hora, la mezcla de reacción es
filtrada, evaporada in vacuo, diluida con CH_{2}Cl_{2} y
la capa orgánica es lavada con agua, se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se evapora in vacuo. El residuo es purificado por
cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH: 93,5/06/0,5 (v/v)) para dar la
4-(3-azido-2,4-difluoro-fenil)-1-imidazol-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
5 (1,66 g, 75%). El racemato es resuelto por cromatografía quiral
preparativa (Chiralpak AD, bencina/EtOH) y los enantiómeros son
recristalizados sucesivamente en tolueno y AcOEt para dar los dos
enantiómeros 6 (eluidos primero) y 7 (eluidos en segundo lugar)
como sólidos blancos (0,5 g y 0,45 g).
LC/MS (MH^{+}): 319.
Alternativamente, cuando las mezclas de los
isómeros son obtenidas (racemato, regioisómeros, ...) los compuestos
pueden ser purificados por HPLC preparativa sobre gel de sílice o
en la fase quiral.
Alternativamente al método 2,1, los derivados de
1-imidazol-1-ilmetil-pirrolidin-2-onas
también pueden ser obtenidos por una reacción semejante del
derivado de hidroximetilo con cloruro de tionilo sucesivamente en
tolueno durante 16 horas a temperatura ambiente, seguido por apagado
del derivado de clorometilo con un imidazol en la presencia de
Et_{3}N a temperatura ambiente. Por ejemplo, la
1-hidroximetil-4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
reacciona con cloruro de tionilo y
4-cloroimidazolpara dar la
1-[(4-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)-pirrolidin-2-ona
72.
LC/MS (MH^{+}): 330/332.
\newpage
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agitan
toda la noche la
4-(2-bromo-2,2-difluoro-etil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
17 (0,16 g, 0,52 mmol) y
diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(0,1 ml, 0,62 mmol) en CHCl_{3} (0,5 ml) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción es filtrada, evaporada in vacuo,
diluida con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se lava con agua,
se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora in vacuo. El
residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH: 93,5/06/0,5 (v/v/v)) para dar la
4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona
18 (0,092 g, 80%) la cual es cristalizada como una sal maléica en
THF.
LC/MS (MH^{+}): 228.
Alternativamente, otra transformación del grupo
funcional puede ser utilizada para sintetizar los derivados de
1-imidazol-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona:
(a) los derivados de
metiltio-imidazol pueden ser oxidados utilizando
NaIO_{4} en MeOH (por ejemplo para la síntesis de
1-{[2-(metilsulfinil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
21):
(b) el éster metílico del ácido
1H-imidazol-2-carboxílico
puede ser transformado en las amidas correspondientes (por la
reacción con una amina en MeOH; por ejemplo para la síntesis de
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxamida
26) o en el alcohol correspondiente (por la reducción de NaBH_{4}
en MeOH; por ejemplo para la síntesis de
1-{[2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
37):
(c) los nitro-imidazoles pueden
ser reducidos por hidrógeno en la presencia de Pd/C en los
amino-imidazoles correspondientes (por ejemplo,
para la síntesis de
1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona
42).
Tales transformaciones están dentro de la
competencia de cualquier persona con experiencia en la materia de
la síntesis orgánica.
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, el
cloruro de 4-bromo-butirilo (1,69
g, 9,13 mmol) es agregado sobre una suspensión de hidrocloruro de
1-aminociclopropanol (1,0 g, 9,13 mmol; sintetizado
siguiendo el método de Matthies, D. Buechling, U. en Arch. Pharm.
(Weinheim Ger.) 1983, 316, 598-608) y Et_{3}N
(2,21 g, 0,022 moles en THF seco (20 ml a 0ºC). Después de 4 horas,
la mezcla de reacción se deja toda la noche en hielo seco y se
agrega otra porción de cloruro de
4-bromo-butirilo (0,34 g) y
Et_{3}N (0,44 g). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se enfría descendentemente a 0ºC, se filtra y
concentra in vacuo para dar el producto de
4-bromo-N-(1-hidroxi-ciclopropil)-butiramida
cruda a16, el cual es utilizado en la siguiente etapa sin alguna
purificación adicional.
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
cloruro de tionilo (2,72 g, 0,023 mmol) a la
4-bromo-N-(1-hidroxi-ciclopropil)-butiramida
cruda a16 (2,3 g, 9,13 mmol) en CHCl_{3} (20 ml). Después de tres
horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción color
anaranjado claro es evaporada, diluida en THF (5 ml) y agregada a
otro recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador
magnético, bajo atmósfera inerte, que contiene una solución de
imidazol (0,622 g, 9,1 mmol) y Et_{3}N (2,8 g) en THF (20 ml) a
temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción es
enfriada descendentemente a 0ºC, filtrada y concentrada in
vacuo para dar la
4-bromo-N-(1-imidazol-1-il-ciclopropil)-butiramida
cruda a18 (2,76 g) la cual es utilizada en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se
calientan la
4-bromo-N-(1-imidazol-1-il-ciclopropil)-butiramida
cruda a18 (2,76 g), K_{2}CO_{3} (1,26 g, 9,1 mmol) y KI (0,0075
g) en DMF (25 ml) durante 3 horas a 60ºC, 17 horas a 80ºC, se
enfrían descendentemente a temperatura ambiente y se concentran
in vacuo. La mezcla de reacción es diluida con
CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se concentra in vacuo para dar
la pirrolidona cruda (1,7 g). El residuo es purificado por
cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 95/4,5/05 (v/v/v)) para dar,
después del tratamiento con HCl en éter (1 eq.) y la
recristalización en MeCN, la
1-[1-(1H-imidazol-1-il)ciclopropil]pirrolidin-2-ona
23 (0,033 g, 7,5%) como un hidrocloruro.
LC/MS (MH^{+}): 192.
En un recipiente de tres cuellos de 250 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, una
mezcla de
4-propil-pirrolidin-2-ona
(0,5 g, 3,9 mmol) y glioxilato de etilo (50% en tolueno, 2,4 ml, 11
mmol) en acetona, es calentada hasta 60ºC durante 6 horas y se
agrega otra porción de glioxilato de etilo (0,4 ml). Después de 17
horas a 50ºC, la mezcla de reacción se concentra in vacuo
para dar el éster etílico del ácido
hidroxi-(2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il)-acético
bruto a19 (2,02 g). El mismo es utilizado en la siguiente etapa sin
alguna purificación adicional.
RMN ^{1}H \deltaH (250 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (3H, t, J 7,5); 1,25-1,50 (7H, m);
2,10-2,25 (1H, m); 2,25-2,50 (1H,
m); 2,58 (1H, dd, J 10,0; 7,5); 2,85 (1H, dd, J 10,0; 7,5 para un
diastereoisómero); 3,17 (1H, dd, J 7,5; para un diastereoisómero);
3,20 (1H, dd, J 10,0; 7,5 para un diastereoisómero); 3,63 (1H, dd, J
7,5; 7,5 para un diastereoisómero); 4,32 (2H, c, J 7,5); 5,75 (1H,
s).
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, el éster
etílico del ácido
hidroxi-(2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il)-acético
bruto a19 (0,901 g, 3,9 mmol) y carbonil-diimidazol
(0,95 g, 5,9 mmol) en MeCN (20 ml) se dejan reaccionar durante 48
horas a temperatura ambiente y se concentran in vacuo. La
mezcla de reacción se diluye con HCl (0,1 M) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2,} La capa acuosa se basifica hasta pH 9 con
Na_{2}CO_{3} sólido, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca en
MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo. Este residuo
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 96/3,6/0,04 (v/v/v)) para dar el
éster etílico del ácido
imidazol-1-il(2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il)-acético
a20 (0,8 g, 82%).
LC/MS (MH^{+}): 280.
En un recipiente de tres cuellos equipado con un
agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega NaBH_{4}
(1,92 g, 0,05 mol) en porciones en una solución del éster etílico
del ácido
imidazol-1-il-(2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il)-acético
a20 (9,4 g, 0,034 mol, en EtOH seco (200 ml) a 0ºC. Después de 2,5
horas, la mezcla de reacción es apagada cuidadosamente con una
solución saturada de NH_{4}Cl y la temperatura se eleva a 10ºC. El
disolvente es evaporado a sequedad y el residuo se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/05
(v/v)) para dar la
1-(2-hidroxi-1-imidazol-1-il-etil)-4-propil-pirrolidin-2-ona
39 (5,47, 68%).
LC/MS (MH^{+}): 238.
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
cloruro de mesilo (0,36 g, 3,2 mmol) en una solución de
1-(2-hidroxi-1-imidazol-1-il-etil)-4-propil-pirrolidin-2-ona
39 (0,5 g, 2,1 mmol) y Et_{3}N (0,59 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml) a 0ºC. Después de una hora a 0ºC, la suspensión blanca se trata
con K_{2}CO_{3} saturado, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, y la
capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra
in vacuo para dar el mesilato a21 utilizado como tal en la
siguiente etapa. En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado
con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se calienta el
mesilato bruto a21 (0,6 g, 0,002 mol), NaN_{3} (0,178 g, 0,002
mol) y NaI (0,017 g) en MeCN (5 ml) durante 1,5 horas a 60ºC, se
deja toda la noche a temperatura ambiente, se calienta a 60ºC
durante otras 4 horas, se enfría descendentemente hasta temperatura
ambiente y se concentra in vacuo. La mezcla de reacción es
diluida con CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se concentra in
vacuo para dar la azida cruda que es purificada por
cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH:
95/4,5/05 (v/v/v)) para dar la
1-(2-azido-1-imidazol-1-il-etil)-4-propil-pirrolidin-2-ona
71 (0,29g, 51%).
LC/MS (MH^{+}): 263.
En un autoclave de alta presión se calientan la
5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona
(5 g, 0,029 mol), paraformaldehído (1,07 g) y tolueno (60 ml) hasta
120ºC durante 4 horas. La mezcla es enfriada descendentemente a
temperatura ambiente, se diluye con éter y se filtra para dar la
5-cloro-1-hidroximetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
a22 como cristales blancos (4,03 g, 70%).
RMN ^{1}H \deltaH (250 MHz,
C_{2}D_{6}SO): 3,61 (2H, s); 5,04 (2H, d); 6,26 (1H, t); 7,08
(1H, d); 7,29-7,34 (2H, m).
Los siguientes compuestos pueden ser
sintetizados de acuerdo con el mismo método:
1-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-cloro-1-hidroximetil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
4-fluoro-1-hidroximetil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-bromo-1-hidroximetil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-hidroximetil-5-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
y
1-hidroximetil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
En un recipiente de tres cuellos de 50 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se dejan
reaccionar la
5-cloro-1-hidroximetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
cruda a22 (4,0 g, 24 mmol) y el carbonil-diimidazol
(4,26 g, 26,31 mmol) en MeCN (20 ml) durante 1 hora a temperatura
ambiente y se concentran in vacuo. El residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 96/3,6/0,4 (v/v)) para dar la
5-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
160 (2,82 g, 56%).
LC/MS (MH^{+}): 248/250.
La
1-(hidroximetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
a23 es sintetizada como se describió en el ejemplo 1.
LC/MS (MH^{+}): 246.
En un recipiente de tres cuellos de 100 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
por goteo fosgeno (20% en peso en tolueno, 0,95 eq., 2,02 mmol, 1
g) a temperatura ambiente a una solución de
2-nitroimidazol (2,5 eq., 5,1 mmol, 0,577 g) y
trietilamina (3 eq., 6,1 mmol, 0,628 g, 0,85 ml) en THF (30 ml).
Después de 0,5 horas, se agrega por goteo la
1-hidroximetil-4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
a23 (1 eq., 2,1 mmol, 0,5 g) en THF (5 ml) a temperatura ambiente.
Después de 4 horas, la mezcla cruda fue vertida en una mezcla de
carbonato de sodio saturada, enfriada con hielo. Después de la
extracción (AcOEt), secado de las capas orgánicas acumuladas
(MgSO_{4}), filtración y evaporación de los disolventes, la mezcla
cruda fue purificada por cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (diclorometano/metanol: 98/2 (v/v)) para dar, después de la
recristalización en AcOEt, la
1-(2-nitro-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
40 (138 mg, 20,3%).
LC/MS (MH^{+}): 341.
En un recipiente de tres cuellos de 500 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega
el
4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol
(21,9 g, 0,109 mol) en DMF seco (10 ml) a una suspensión de NaH en
DMF seco (280 ml) a 0ºC. Después de 0,5 horas, se agrega por goteo
la
4-propil-1-clorometil-pirrolidin-2-ona
(12,08 g, 0,0687 mol, a partir de la
4-propil-1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona,
véase el procedimiento 2,1) en DMF (10 ml) a 0ºC y se agita durante
3,5 horas a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de
reacción es filtrada, evaporada in vacuo, diluida con
CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se evapora in vacuo. El residuo es
purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH: 93,5/06/0,5 (v/v)) y los dos
regioisómeros son separados por cromatografía sobre una fase quiral
para dar la
1-{[5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil]-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
a30 (8,9 g) y
1-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil]-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
a31 (7,45 g).
- Compuesto a30:
- RMN ^{1}H \delta (250 MHz, CDCl_{3}): 0,02 (6H, s); 0,82-0,87 (12H, m); 1,17-1,37 (4H, m); 2,05 (1H, dd); 2,22-2,32 (1H, m); 2,49 (1H, dd); 2,91 (1H, dd); 3,49 (1H, dd); 4,63 (1H, s); 5,38 (2H, s); 6,84 (1H, s); 7,53 (1H, s).
- Compuesto a31:
- RMN ^{1}H \delta (250 MHz, CDCl_{3}): 0,15 (6H ,s); 0,88-0,91 (12H, m); 1,20-1,45 (4H, m); 2,08 (1H, dd); 2,25-2,40 (1H, m); 2,52 (1H, dd); 2,90 (1H, dd); 3,43 (1H, dd); 4,67 (1H, s); 5,28 (1H, d); 5,32 (1H, d); 6,90 (1H, s); 7,49 (1H, s).
En un recipiente de tres cuellos de 250 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se
calienta la
1-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-ilmetil]-4-propil-pirrolidin-2-ona
a30 (0,5 g, 0,0014 mol) a 80ºC en una mezcla de AcOH/THF/H_{2}O
(9 ml/3 ml/3 ml), durante 9 horas, luego se agita toda la noche a
temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo es
secado por destilación azeotrópica con tolueno, purificado por
cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH), y el
sólido es recristalizado a partir de AcOEt para dar la
1-{[5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
80 (0,114 g, 35%).
LC/MS (MH^{+}): 238.
Alternativamente, la
1-{[4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidn-2-ona
81 es obtenida de la
1-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
a31 utilizando un procedimiento muy semejante.
LC/MS (MH^{+}): 238.
En un recipiente de tres cuellos de 250 ml
equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, una
mezcla de
1-{[5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
80 (0,5 g, 0,0014 mol) en un amortiguador de
KH_{2}PO_{4}/Na_{2}HPO_{4} (10 ml) y MeCN (10 ml) se
calienta a 60ºC. El N-óxido de tetrametilpiperidina (0,131 g, 0,83
mmol) es agregado seguido por NaClO_{2} (1,17 g, 0,013 mol
disuelto en 2 ml de agua) y NaClO (0,155 g, 0,0021 mol disuelto en
1 ml de agua), agregados simultáneamente. Después de 17 horas a
60ºC, la mezcla de reacción es enfriada descendentemente a
temperatura ambiente, se acidifica hasta pH 5,5, y se concentra
in vacuo. El sólido resultante es extraído con
CH_{2}Cl_{2} y se concentra in vacuo. Una fracción (0,15
g) del ácido bruto es purificada por cromatografía sobre gel de
sílice (AcOEt/MeOH) para dar 0,57 g de una mezcla de 75/25
respectivamente del ácido
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxílico
a32 y el ácido
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-carboxílico
a33 como un aceite.
LC/MS (MH^{+}): 252.
En un recipiente de tres cuellos, bajo argón, se
calienta una solución del ácido
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carboxílico
a32 (0,35 g, 1,39 mmol presecado por destilación azeotrópica con
tolueno), azida de difenilfosforilo (0,58 g, 2,1 mmol) y Et_{3}N
(0,29 ml) en tolueno (5 ml) a 40ºC con formación de N_{2,} La
temperatura es mantenida a 40ºC durante 4 horas y se agrega alcohol
bencílico (0,301 g, 0,21 mmol). La solución es calentada a 90ºC
durante 1 hora, se enfría descendentemente a temperatura ambiente,
se agita 48 horas, se calienta a 90ºC durante 1 hora y se concentra
in vacuo. El carbamato bruto es purificado por cromatografía
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar el
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-5-ilcarbamato
de bencilo 83 (0,011 g) como un sólido de color blanco mate.
LC/MS (MH^{+}): 357.
En un aparato de Parr de 250 ml, se agrega Pd/C
(0,1 g, 10% p/p) sobre una solución del
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo
79, enantioméricamente puro, (0,2 g, 0,624 mmol) en NH_{3}/MeOH
(3 M, 30 ml), y la suspensión se agita bajo una presión de
hidrógeno de 3,51 kg/cm^{2} (50 psi) durante 6 horas. La mezcla de
reacción es concentrada in vacuo, se disuelve en AcOEt, se
seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo para
dar 0,14 g de la
1-(5-aminobutil-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
a34 cruda, la cual es utilizada como tal en la siguiente etapa.
LC/MS (MH+): 325.
En un recipiente de tres cuellos, bajo argón, se
agrega cloruro de propionilo (0,0134 ml) a una solución de
1-(5-aminometil-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
a34 (0,050 g, 0,15 mmol) y Et3N (0,29 ml) en CH_{2}Cl_{2} (3
ml) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción es apagada con
agua enfriada con hielo, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca
sobre MgSO4, se filtra y se evapora in vacuo. La mezcla de
reacción cruda es purificada por cromatografía sobre gel de sílice
de fase inversa para dar la
N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metil]propanamida
86 (37,2 mg).
LC/MS (MH^{+}): 381.
La tabla I indica la información estereoquímica
en las columnas tituladas "configuración": la primera indica
si un compuesto no tiene un centro estereogénico (aquiral), es un
enantiómero (puro), un racemato o es una mezcla de dos
estereoisómeros, posiblemente en proporciones desiguales (mezcla);
la segunda contiene la asignación estereoquímica para el centro
reconocido, siguiendo la numeración IUPAC utilizada en la columna
"nombre de la IUPAC". Un número solo indica la existencia de
ambas configuraciones en ese centro. Un número seguido por "R"
o "S" indica la configuración absoluta conocida en ese centro.
Un número seguido por "\NAK" indica la existencia de
solamente una pero que es una configuración absoluta desconocida en
ese centro. La letra (A, B) en la parte del frente es una forma de
distinguir los diversos enantiómeros de la misma estructura. La
tabla I indica también el tipo de sal, la cual fue sintetizada (si
no está en la base libre), el nombre de la IUPAC del compuesto, el
pico iónico observado en la espectometría de masa y la rotación
óptica en el caso de los compuestos quirales.
[LBS significa Levetiracetam Binding Site.
(Sitio de Unión de Levetiracetam), cotéjese M. Noyer et al.,
Eur. J. Pharmacol. (1995), 286, 137-146].
La constante de inhibición (K_{i}) de un
compuesto es determinada en experimentos de unión competitivos
midiendo la unión de una concentración única de un ligando
radioactivo en el equilibrio con varias concentraciones de la
substancia de prueba no etiquetada. La concentración de la
substancia de prueba que inhibe 50% de unión específica del
radioligando es llamada la IC_{50,} La constante de disociación en
el equilibrio K_{i} es proporcional a la IC_{50} y es calculada
utilizando la ecuación de Cheng and Prusoff (Cheng Y. et al.,
Biochem. Pharmacol. (1972), 22, 3099-3108).
El intervalo de concentración normalmente abarca
6 unidades logarítmicas con etapas variables (0,3 a 0,5 log). Los
ensayos fueron efectuados de una sola manera o por duplicado, cada
determinación de la K_{i} es efectuada en dos muestras diferentes
de la substancia de prueba.
La corteza cerebral de las ratas
Sprague-Dawley macho de 200-250 g,
es homogeneizada utilizando un homogenizador Potter S (10
recorridos a 1,000 rpm; Braun, Alemania) en 20 mmol/1
Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l sacarosa
(amortiguador A); todas las operaciones son efectuadas a 4ºC. El
homogenato es centrifugado a 30,000 g durante 15 minutos. La
pelotilla de la membrana cruda obtenida es resuspendida en 50 mmol/l
Tris-HCl (pH 7,4), (amortiguador B) y se incuba 15
minutos a 37ºC, se centrifuga a 30,000 g durante 15 minutos y se
lava dos veces con el mismo amortiguador. La pelotilla final es
resuspendida en el amortiguador A a una concentración de la proteína
que varía desde 15 hasta 25 mg/ml y se almacena en nitrógeno
líquido.
Las membranas (150-200 \mug de
proteína/ensayo) son incubadas a 4ºC durante 120 minutos en 0,5 ml
de un amortiguador Tris-HCl 50 mmol/l (pH 7,4) que
contiene 2 mmol/l MgCl_{2}, 1 a 2 10^{-9} mol/l de
[^{3}H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida
y concentraciones incrementadas de la substancia de prueba. La
unión no específica (NSB) está definida como la unión residual
observada en la presencia de una concentración de la substancia de
referencia (por ejemplo 10^{-3} mol/l de Levetiracetam) que se
aglutina especialmente a la totalidad de los receptores. Los
radioligandos libres y la membrana aglutinada son separados por
filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio
(equivalentes a Whatman GF/C o GF/B; VEL, Bélgica)
pre-remojadas en polietilenimina al 0,1% y 10^{-3}
mol/l de Levetiracetam para reducir la unión no específica. Las
muestras y filtros son enjuagados con al menos 6 ml de 50 mmol/l
del amortiguador Tris-HCl (pH 7,4). El procedimiento
de filtración completo no excedió 10 segundos por muestra. La
radioactividad atrapada en los filtros es contada por centelleos del
líquido en un contador de partículas \beta
(Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard,
Bélgica, o cualquier otro contador equivalente). Los análisis de
datos son efectuados por un método de ajuste de la curva no lineal
computarizado utilizando un conjunto de ecuaciones que describen
varios modelos de unión que asumen poblaciones de receptores que no
interactúan entre ellos, independientes, los cuales obedecen la ley
de masa.
El objetivo de esta prueba es evaluar la
potencia anticonvulsiva de un compuesto en ratones susceptibles al
sonido, un modelo de animal genético con ataques de reflejo. En este
modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques son evocados
sin estimulación eléctrica o química y los tipos de ataques son, al
menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques
que ocurren en el ser humano (Löscher W. & Schimidt D.,
Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter. J. R.,
Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Los ratones genéticamente sensibles al sonido,
machos o hembra (14-28 g; N=10), derivados de una
cepa DBA seleccionados originalmente por el Dr. Lehmann del
Laboratory of Acoustic Physiology (París) y engendrados en la
unidad de manejo del UCB Pharma Sector desde 1978, son utilizados.
El diseño experimental consistió de varios grupos, un grupo que
recibe el control del vehículo y otros grupos diferentes dosis del
compuesto de prueba. Los compuestos son administrados
intraperitonealmente 60 minutos antes de la inducción de los ataques
audiogénicos. El intervalo de las dosis administradas tuvo un
progreso logarítmico, generalmente entre 1,0 x 10^{-5} mol/kg y
1,0 x 10^{3} mol/kg, pero se prueban dosis más altas o más bajas
si es necesario.
Para la prueba, los animales son colocados en
jaulas pequeñas, un ratón por jaula, en una cámara atenuada en el
sonido. Después de un período de orientación de 30 segundos, los
estímulos acústicos (90 dB, 10-20 kHz) son
suministrados durante 30 segundos por medio de altavoces colocados
arriba de cada jaula. Durante este intervalo, los ratones son
observados y la presencia de las 3 fases de la actividad del ataque
especialmente las convulsiones con corridas sin control, clónicas y
tónicas, son registradas. La proporción de ratones protegidos
contra las convulsiones de la corrida sin control, clónicas y
tónicas, respectivamente, es calculada.
Para compuestos activos, un valor de ED_{50},
es decir la dosis que produce 50% de protección con relación al
grupo de control, junto con los límites de confianza del 95%, es
calculado utilizando un análisis Probit (SAS/STAT® Software,
versión 6,09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de los
ratones protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad con
ataques.
El Levetiracetam o L059 se mostró que se
aglutina a un sitio de unión específico localizado preferiblemente
en el cerebro (sitio de unión de Levetiracetam o LBS: Noyer M. et
al., Euro. J. Pharmacol. (1995), 286, 137-146,
Sin embargo, el [^{3}H]-L059 exhibió solo una
afinidad micromolar para este sitio, haciéndolo inadecuado para una
caracterización profunda. Este ejemplo describe las propiedades de
unión del [^{3}H]-compuesto 7, Los experimentos
de unión fueron llevados a cabo sobre membranas crudas del cerebro
de la rata a 4ºC como se describe en Noyer M. et al. (Euro.
J. Pharmacol. (1995), 286, 137-146). El tiempo de
incubación para los estudios de equilibrio fue de 120 minutos. El
[^{3}H]-compuesto 7 (25 Ci/mmol) fue utilizado a
una concentración de 0,4 nM en 0,5 ml de un amortiguador de
Tris-HCl (pH 7,4) que contiene 2 mM Mg^{2+}. La
figura 1 muestra que las curvas de unión en la saturación del
[^{3}H]-compuesto 7 fueron compatibles con la
etiquetación de una población homogénea de los sitios de unión.
K_{D} y B_{max} fueron respectivamente de 13 nM y 9 pmol/mg de
la proteína. La B_{max} es semejante al valor estimado utilizando
[^{3}H]-L059 como el radioligando en
preparaciones similares de la membrana (5 pmol/mg proteína). Las
curvas de unión de competición mostraron que el compuesto 7 se
aglutina a LBS con una afinidad aproximadamente 30 veces más elevada
que L059 (figura 2). La pKi del compuesto 7 (7,5) se adapta bien
con la K_{D} del [^{3}H]-compuesto 7 como se
determinó por la curva de unión en la saturación (figura 2).
Este ejemplo proporciona un ligando
fotoactivable para la etiquetación de SV2A/LBS y su detección en las
muestras biológicas. Este ligando fue diseñado para reticular el
LBS/SV2A con una porción de azidofenilo capaz de formar un complejo
covalente con la proteína durante la irradiación con luz UV. La
figura 3 muestra un experimento típico con el
[^{3}H]-compuesto 7 en donde la membrana del
cerebro de la rata irradiada es cargada sobre
SDS-PAGE. Después de rebanar el gel y el conteo de
la radioactividad, se encontró que la radioetiqueta se incorpora en
una proteína de
90 kDa.
90 kDa.
Para identificar los compuestos o agentes que
interactúan con las proteínas de LBS/SV2, las células transfectadas
SV2 o las membranas del cerebro son expuestas a un copartícipe de
unión potencial de una biblioteca del compuesto especialidad y el
compuesto 7 etiquetado. Las células o membranas son incubadas a 4ºC
durante 2 horas, y luego se filtran y se transfieren rápidamente a
viales para el conteo de los centelleos con el fluido centelleante
y se cuentan para verificar la emisión por desintegración del
^{3}H. Los compuestos que se encuentra que compiten con la sonda
para la etiquetación al LBS/SV2 son sometidos a análisis adicionales
utilizando las curvas de dosis-respuesta y la
determinación de IC_{50}, Alternativamente, el compuesto
etiquetado 7 puede ser utilizado en un ensayo de proximidad de
centellos (SPA, Amersham Biosciences) con microesferas recubiertas
con membranas que contienen SV2A/LBS. Los ensayos de HTS típicos son
efectuados en placas de 96 cavidades con perlas recubiertas con las
membranas del cerebro de la rata. Brevemente, la aglutación por
competición del [^{3}H]-compuesto 7 (9 nM) a las
membranas del cerebro de la rata (100 \mug) se llevó a cabo
utilizando perlas de WGA SPA y fármacos de prueba en 200 \mul de
volumen de ensayo total a 25ºC durante 2 h en
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 2
mM y 1% de DMSO seguido por conteo de partículas beta. La unión no
específica fue medida en la presencia de L059 1 mM. Los datos en la
Figura 4 mostraron perfiles de potencia del compuesto 7 obtenidos
con el [^{3}H]-compuesto 7 y las perlas
recubiertas en las placas de 96 cavidades que están en línea con
los estudios que utilizan los ensayos de unión con filtración en
DMSO al 1%.
La prueba de la unión de dos derivados de
[^{3}H]-L059 con afinidad semejante hacia SV2A
humana, muestra una unión diferencial hacia SV2C. El
[^{3}H]-compuesto Z muestra una falta de unión a
SV2C expresado en las células COS-7 bajo las
condiciones estándares (véase anteriormente), en donde la misma se
aglutina bien a SV2A. Por el contrario, el
[^{3}H]-compuesto 7 se aglutina bien a SV2C
expresado bajo las mismas condiciones (Figura 5). Esta unión
diferencial de los dos ligandos a SV2C es confirmada midiendo las
IC_{50}s de los ligandos no etiquetados contra SV2A y SV2C
utilizando el [^{3}H]-compuesto 7 como la sonda
etiquetada (Figura 6). Como se puede observar, el compuesto Z y el
compuesto 7 muestran afinidades similares a SV2A. Además, el
compuesto 7 muestra afinidades similares hacia SV2A y SV2C. Sin
embargo, el compuesto Z muestra una afinidad mucho más débil hacia
SV2C que lo que lo hace hacia SV2A. Esto confirma que el compuesto Z
etiquetado tiene una afinidad pobre para la utilización como una
sonda contra SV2C, y este compuesto etiquetado 7 es una sonda
preferida para la utilización en la selección frente a SV2C.
Claims (19)
1. Un compuesto, que tiene la fórmula I, sus
tautómeros, isómeros geométricos (incluyendo los isómeros cis y
trans, Z y E), enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los
mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros),
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, cicloalquilo de
C_{3-8}, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, un derivado de amino,
alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilo o heterociclo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster,
amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster,
amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, alquenilo de C_{2-12},
alquinilo de C_{2-12}, arilo, azido,
alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo;
R^{4a} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-20};
o R^{4} y R^{4a} pueden formar juntos un
cicloalquilo de C_{3-8};
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-ona:
R^{6} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-20};
R^{7} es hidrógeno;
o R^{6} y R^{7} están enlazados
conjuntamente para formar un cicloalquilo de
C_{3-6};
R^{12} es hidrógeno o halógeno;
R^{13} es hidrógeno, nitro, halógeno,
heterociclo, amino, arilo, alquilo de C_{1-20}
substituido o no substituido con halógeno, o alcoxi substituido o
no substituido con halógeno;
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20} o halógeno;
R^{15} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20} o halógeno;
2. Un compuesto que tiene la fórmula I, sus
tautómeros, isómeros geométricos (incluyendo los isómeros cis y
trans, Z y E), enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los
mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros),
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, cicloalquilo de
C_{3-8}, halógeno, hidroxi, éster, amido, ciano,
nitro, amino, guanidina, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilo o heterociclo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, halógeno, ciano, éster, carbamato o
amido;
R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo de
C_{1-20}, halógeno o éster;
R^{4} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-20}, alquenilo de C_{2-12}
o arilo;
R^{4a} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
R^{6} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-20};
R^{7} es hidrógeno;
o R^{6} y R^{7} son enlazados conjuntamente
para formar un cicloalquilo de C_{3-6};
R^{12} es hidrógeno o halógeno;
R^{13} es hidrógeno, halógeno, heterociclo o
alquilo de C_{1-20};
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es hidrógeno;
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en
donde R^{1} es hidrógeno; metilo; etilo;
i-propilo; n-propilo; ciclopropilo;
n-butilo; i-butilo;
t-butilo; 1-etilpropilo;
2,4,4-trimetilpentilo; hidroximetilo; clorometilo;
trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; cianometilo;
2-(metiltio)etilo; cloro; bromo; nitro; ciano; amino;
aminocarbonilo; metoxicarbonilo; metiltio;, metilsulfinilo;
metilsulfonilo; fenilo; 2-furilo;
3-furilo;
1H-pirrol-2-ilo;
1-metil-1H-pirrol-2-ilo;
2-tienilo;
1H-pirazol-3-ilo;
1,2,3-tiadiazol-4-ilo
o
1H-imidazol-2-ilo.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 2 ó
3, en donde R^{2} es hidrógeno; metilo; hidroximetilo;
(acetilamino)metilo; (propionilamino)metilo;
(benzoilamino)metilo;
[(benciloxi)carbonil]amino; cloro o ciano.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 2, 3
ó 4, en donde R^{3} es hidrógeno, hidroximetilo, cloro o
ciano.
6. Un compuesto según las reivindicaciones 2, 3,
4 ó 5, en donde R^{4} es hidrógeno; n-propilo;
2,2-difluorovinilo; fenilo;
3-clorofenilo; 3-fluorofenilo;
4-clorofenilo; 4-fluorofenilo;
3,5-difluorofenilo;
3,4-difluorofenilo;
3-cloro-4-fluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-trifluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo;
3-azido-2,4-difluorofenilo
o
3-azido-2,4,6-trifluorofenilo.
7. Un compuesto según las reivindicaciones 2, 3,
4, 5 ó 6, en donde R^{4a}, R^{5} y R^{7} son
independientemente hidrógeno.
8. Un compuesto según las reivindicaciones 2, 3,
4, 5, 6 ó 7, en donde R^{6} es hidrógeno o azidometilo.
9. Un compuesto según las reivindicaciones 2, 3,
4, 5, 7 u 8, en donde R^{6} y R^{7} están enlazados para formar
un ciclopropilo.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, en donde R^{4} y R^{4a} y R^{5} pueden
formar junto con el anillo de
2-oxo-pirrolidina el siguiente ciclo
de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
R^{12} es seleccionado de hidrógeno; cloro;
fluoro;
R^{13} es seleccionado de hidrógeno; cloro;
bromo; metilo;
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 2, en
donde
R^{1} es seleccionado de hidrógeno; metilo;
etilo; i-propilo; n-propilo;
n-butilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro; o
1H-pirrol-2-ilo;
R^{2} es seleccionado de hidrógeno; cloro;
ciano;
R^{3} es seleccionado de hidrógeno; ciano;
R^{4} es seleccionado de hidrógeno,
n-propilo; 2,2-difluorovinilo;
fenilo; 3-clorofenilo;
3-fluorofenilo; 4-clorofenilo;
4-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo;
3,4-difluorofenilo;
3-cloro-4-fluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-triluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo; o
3-azido-2,4-difluorofenilo;
R^{4a} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en
donde:
R^{12} es hidrógeno;
R^{13} es seleccionado de metilo; cloro;
bromo;
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno;
12. Un compuesto según la reivindicación 2, en
donde
R^{1} es seleccionado de hidrógeno; metilo;
metiltio; nitro; ciano; amino; cloro;
R^{2} es seleccionado de hidrógeno; cloro;
ciano;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es seleccionado de
n-propilo; 2,2-difluorovinilo;
fenilo; 3-clorofenilo;
3-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo;
2,3,4-trifluorofenilo;
2,4,5-trifluorofenilo;
2,3,5-trifluorofenilo;
3,4,5-trifluorofenilo;
3-azido-2,4-difluorofenilo;
R^{4a} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4}, R^{4a} y R^{5} pueden formar
junto con el anillo de
2-oxo-1-pirrolidina
el siguiente ciclo de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona:
R^{12} es hidrógeno;
R^{13} es seleccionado de cloro. Bromo. o
metilo;
R^{14} es hidrógeno;
R^{15} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque se selecciona del grupo de:
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
4-(3-azido-2,4,6-trifluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
(-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-etil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
4-propil-1-[(2-propil-1H-imidazol-1-il)metil]pirrolidin-2-ona;
(+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
(-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-{(2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il)metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-{(2-(metilsulfinil)-1H-imidazol-1-il)metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-terc-butil-1H-imidazol-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[1-(1H-imidazol-1-il)ciclopropil]pirrolidin-2-ona;
1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-{[2-metilsulfonil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxamida;
4-(4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(4-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxilato
de metilo;
1-[(2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-2-carbonitrilo;
1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2,4-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(5-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-triflurofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
(-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(+)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(+)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)-1-pirrolidinil]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(+)-1-{[2-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
(-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo,
(-)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo,
1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
1-[(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(5-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(5-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-etil-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2,5,-dimetil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[2-azido-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(4-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-bromo-4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
1-{[5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-{[4-hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-5-ilcarbamato
de bencilo;
N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metil]acetamida;
N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metil]benzamida;
N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metil]propanamida;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
5-bromo-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
5-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
y
1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación 2,
seleccionado de
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
(-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(3-azido-2-4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)
pirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
4-(3-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)
pirrolidin-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-tifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-2-carbonitrilo;
1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(5-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
(-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
(+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo;
5-bromo-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
5-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según la reivindicación 2,
seleccionado de
(-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)
pirrolidin-2-ona;
4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona.
16. Un compuesto según la reivindicación 2 que
es
1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-2-carbonitrilo.
17. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para uso como un medicamento.
18. Una composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un
compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a
16 en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
19. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 16, o de una composición farmacéutica de
conformidad con la reivindicación 19, para la manufactura de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la epilepsia,
epileptogénesis, trastornos de ataques apopléticos, convulsiones,
enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia de
reemplazo de dopamina, discinesia tardía inducida por la
administración de fármacos neurolépticos, corea de Huntington, y
otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares,
manías, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad por falta
de atención (ADHD), migraña, neuralgia trigeminal y otras
neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral,
arritmia cardiaca, miotonía, abuso de la cocaína, ataques,
mioclonus, temblores, temblores esenciales, tics simples o
complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y
otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal,
esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y trastornos
degenerativos, asma bronquial, estado asmático y bronquitis
alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes
broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y
rinoconjuntivitis.
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