EA010031B1 - Производные имидазола, способы их получения и применения - Google Patents

Производные имидазола, способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA010031B1
EA010031B1 EA200601065A EA200601065A EA010031B1 EA 010031 B1 EA010031 B1 EA 010031B1 EA 200601065 A EA200601065 A EA 200601065A EA 200601065 A EA200601065 A EA 200601065A EA 010031 B1 EA010031 B1 EA 010031B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
imidazol
pyrrolidin
propylpyrrolidin
alkyl
Prior art date
Application number
EA200601065A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601065A1 (ru
Inventor
Бенуа Кенда
Филипп Мишель
Янник Кесне
Original Assignee
Юсб, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб, С.А. filed Critical Юсб, С.А.
Publication of EA200601065A1 publication Critical patent/EA200601065A1/ru
Publication of EA010031B1 publication Critical patent/EA010031B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

В изобретении описаны производные имидазола формулы (I)способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве лекарственных препаратов.

Description

Настоящее изобретение относится к производным имидазола, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных препаратов.
В Европейском патенте №0162036 В1 заявлено соединение (8)-а-этил-2-оксо-1пирролидинацетамид, которое известно под международным непатентуемым названием как леветирацетам.
Леветирацетам, левовращающий изомер, заявлен в качестве защитного агента для лечения и профилактики поражений центральной нервной системы типа гипоксии и ишемии. Указанное соединение также эффективно при лечении эпилепсии, при терапевтических показаниях на которую было установлено, что его правовращающий изомер, (К)-а-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, также описанный в Европейском патенте №0165919 В1, не проявляет биологической активности (Соуег АЛ. и др., Еиг. 1. Рйагтасо1., 222, 193-203 (1992)).
В статье Белавина И.Ю. и др. (Химико-фармацевтический журнал, 26(9-10), 74-76 (1992)) описан 1[1-(1Н-бензимидазол-1-ил)этил]-2-пирролидинон и его противосудорожная активность.
Неожиданно было установлено, что некоторые производные имидазола проявляют более высокое терапевтическое действие.
Таким образом, первым объектом изобретения является соединение формулы I и его фармацевтически приемлемая соль
где
К1 означает водород, С1-С20алкил, С3-С8циклоалкил, галоген, гидрокси, алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидогруппу, циано, нитро, аминогруппу, гуанидин, замещенную аминогруппу, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арил или гетероцикл,
К2 означает водород, С1-С20алкил, алкокси, аминогруппу, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидогруппу, нитро, циано, карбамат или арил,
К3 означает водород, С1-С20алкил, алкокси, аминогруппу, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидогруппу, нитро, циано, карбамат или арил, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют 1Н-бензимидазольный цикл
К4 означает водород, С1-С20алкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, арил, азидо, алкоксикарбониламино, арилсульфонилокси или гетероцикл, К4а означает водород или С£-С20алкил, или К4 и К4а вместе образуют С3-С8циклоалкил, К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2 она
К6 означает водород или С1-С20алкил,
К7 означает водород, или К6 и К7 вместе образуют С3-С6циклоалкил,
К8 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С20алкил или алкокси,
К9 означает водород, С1-С20алкил, галоген, гидрокси, алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидогруппу, циано, нитро, аминогруппу, замещенную аминогруппу, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил или арилсульфинил,
К10 означает водород, С1-С20алкил, галоген, гидрокси, алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидогруппу, циано, нитро, аминогруппу, замещенную аминогруппу, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил или арилсульфинил,
К11 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С20алкил или алкокси,
К12 означает водород или галоген,
- 1 010031
К13 означает водород, нитро, галоген, гетероцикл, аминогруппу, арил, С1С20алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или алкокси, незамещенный или замещенный галогеном, К14 означает водород, С1-С20алкил или галоген, К15 означает водород, С1-С20алкил или галоген, при условии, что К4 не означает водород, если группа
означает группу формулы
Знак * указывает место присоединения заместителей.
Предпочтительным вариантом изобретения является соединение формулы I, его таутомеры, геометрические изомеры (включая цис- и транс-, Ζ и Е изомеры), энантиомеры, диастереизомеры и их смеси (включая все возможные смеси стереоизомеров), или его фармацевтически приемлемые соли
где
К1 означает водород, С1-С20алкил, С3-С8циклоалкил, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидогруппу, циано, нитро, аминогруппу, гуанидин, алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, арил или гетероцикл,
К2 означает водород, С1-С20алкил, галоген, циано, сложноэфирную группу, карбамат или амидогруппу,
К3 означает водород, циано, С1-С20алкил, галоген или сложноэфирную группу, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют указанный 1Н-бензимидазольный цикл
К4 означает водород, С1-С20алкил, С2-С12алкенил или арил,
К4а означает водород,
К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
К6 означает водород или С1-С2оалкил,
К7 означает водород, или К6 и К7 вместе образуют С3-С6циклоалкил,
К8 означает водород,
К9 означает водород, С1-С20алкил, галоген или алкокси,
К10 означает водород, С1-С20алкил, галоген или циано,
К11 означает водород,
К12 означает водород или галоген,
К13 означает водород, галоген, гетероцикл или С1-С20алкил,
К14 означает водород,
К15 означает водород, при условии, что К4 не означает водород, если группа
- 2 010031
Термин «алкил», используемый в описании заявки, означает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с прямой (неразветвленной) или разветвленной цепью или циклические радикалы или их комбинации, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода, наиболее предпочтительно 1-3 атома углерода. Алкильные группы необязательно замещены 1-5-заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, азидо, арилокси, алкокси, аклилтио, алканоиламино, арилкарбониламино, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил или арил. Типичными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1-этилпропил, н-гептил, 2,4,4триметилпентил, н-децил, хлорметил, трифторметил, 2-бром-2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3трифторэтил, гидроксиметил, цианометил, азидометил, (ацетиламино)метил, (пропиониламино)метил, (бензоиламино)метил, (4-хлорфенокси)метил, бензил, 2-фенилэтил или 2-(метилтио)этил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, 1-этилпропил, 2,4,4-триметилпентил, хлорметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, гидроксиметил, цианометил, азидометил, (ацетиламино)метил, (пропиониламино)метил, (бензоиламино)метил или 2-(метилтио)этил. Более предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, азидометил или трифторметил. Наиболее предпочтительными алкильными группами являются метил или н-пропил.
Термин циклоалкил, используемый в описании заявки, означает одновалентную насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую обычно 3-6-атомов углерода и замещенную одним или более заместителями, включающими, без ограничения перечисленным, группы, указанные выше для алкильных групп. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил и циклогексил.
Термин «алкенил», используемый в описании заявки, означает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью или циклические радикалы или их комбинации, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и 2-12 атомов углерода, предпочтительно обычно 2-4 атома углерода. Алкенильные группы необязательно замещены одним или более заместителями, включающими, без ограничения перечисленным, группы, указанные выше для алкильных групп. Типичной алкенильной группой является этенил (винил), необязательно замещенный 1-3 галогенами. Предпочтительной алкенильной группой является 2,2-дифторвинил.
Термин «алкинил», используемый в описании заявки, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью или циклические радикалы или их комбинации, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и 2-12 атомов углерода, предпочтительно 2-6 атома углерода. Алкенильные группы необязательно замещены одним или более заместителями, включающими, без ограничения перечисленным, группы, указанные выше для алкильных групп. Предпочтительной алкинильной группой является галогеналкинильная группа.
Термин «арил», используемый в описании заявки, означает фенил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, алкокси, алкилтио, С1С3алкил или азидо, предпочтительно галоген или азидо. Типичными арильными группами в описании заявки являются фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5трифторфенил, 3-азидо-2,4-дифторфенил или 3-азидо-2,4,6-трифторфенил. Предпочительно арильные группы означают фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5трифторфенил или 3-азидо-2,4-дифторфенил. Наиболее предпочтительными арильными группами являются фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил или 3-азидо-2,4-дифторфенил.
Термин «гетероцикл», используемый в описании заявки, означает ароматическую или неароматическую циклоалкильную группу, указанную выше, содержащую в карбоциклическом цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и/или N. Гетероциклическая группа необязательно замещена алкильными группами или галогенами, а в карбоциклическом цикле один из атомов углерода необязательно заменен на карбонил. Типичными гетероциклами являются 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-тетрагидрофуранил, 1Н-пиррол-2-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-2-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил, 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 3,5-диметил-4-изотиазол, 1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 4метил-1Н-имидазол-5-ил или 2-метил-1,3-тиазол-4-ил. Предпочтительными гетероциклами являются 1Нимидазол-2-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 1-метил-1Н-пиррол2-ил, 1Н-пиррол-2-ил.
Термин галоген, используемый в описании заявки, означает атом хлора, брома, фтора, иода. Типичными галогенами являются хлор, бром и фтор. Предпочтительными галогенами являются фтор, бром и хлор.
Термин гидрокси, используемый в описании заявки, означает группу формулы -ОН.
Термин алкокси, используемый в описании заявки, означает группу формулы -ОКа, где Г'1 означа
- 3 010031 ет алкильную группу, указанную выше. Предпочтительной алкоксигруппой является метокси.
Термин арилокси, используемый в описании заявки, означает группу формулы -ОКЬ, где К1’ означает арильную группу, указанную выше. Предпочтительной арилоксигруппой является фенокси.
Термин сложноэфирная группа, используемый в описании заявки, означает группу формулы СООКс, где Кс означает алкильную группу или арильную группу, указанную выше. Предпочтительной сложноэфирной группой является метоксикарбонил.
Термин амидогруппа, используемый в описании заявки, означает группу формулы -СОКН2.
Термин аминогруппа, используемый в описании заявки, означает группу формулы -ΝΗ2.
Термин замещенная аминогруппа, используемый в описании заявки, означает алкиламиногруппу или ариламиногруппу, где термины алкил и арил имеют значения, указанные выше.
Термин циано, используемый в описании заявки, означает группу формулы -СК
Термин нитро, используемый в описании заявки, означает группу формулы -КО2.
Термин азидо, используемый в описании заявки, означает группу формулы -Ν3.
Термин гуанидин, используемый в описании заявки, означает группу формулы -ΝΗί.'(=ΝΗ)ΝΗ2.
Термин алкилтио, используемый в описании заявки, означает группу формулы -8К.'1. где К4 означает алкильную группу, указанную выше. Предпочтительной алкилтиогруппой является метилтио.
Термин алкилсульфонил, используемый в описании заявки, означает группу формулы -8(=О)2Ке, где Ке означает алкильную группу, указанную выше. Предпочтительной алкилсульфонильной группой является метилсульфонил.
Термин алкилсульфинил, используемый в описании заявки, означает группу формулы -8(=О)КГ, где Кг означает алкильную группу, указанную выше. Предпочтительной алкилсульфинильной группой является метилсульфинил.
Термин арилтио, используемый в описании заявки, означает группу формулы -8К6, где означает арильную группу, указанную выше.
Термин арилсульфонил, используемый в описании заявки, означает группу формулы -§(=О)2КЬ, где К1' означает арильную группу, указанную выше.
Термин арилсульфинил, используемый в описании заявки, означает группу формулы -8(=О)К‘, где К1 означает арильную группу, указанную выше.
Термин карбамат, используемый в описании заявки, означает группу формулы -К(Н)С(О)ОК·1, где К означает алкил или арил, указанные выше. Типичными карбаматными группами являются (пропоксикарбонил)амино или (бензилоксикарбонил)амино. Предпочтительной (арилкарбонил)аминогруппой является бензоиламиногруппа.
Термин алканоиламино, используемый в описании заявки, означает группу формулы -КНС(=О)Кк, где Кк означает алкильную группу, указанную выше.
Термин (арилкарбонил)амино, используемый в описании заявки, означает группу формулы -КНС(=О)Кт, где К.1 означает арильную группу, указанную выше. Предпочтительной (арилкарбонил)аминогруппой является бензоиламиногруппа.
Обычно К1 означает водород, С1-С10алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидрокси, циано, метилтио, фенил или 4-хлорфенокси, гидрокси, С3-Сбциклоалкил, галоген, сложноэфирную группу, амидогруппу, нитро, циано, аминогруппу, фенил, алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, гетероцикл, незамещенный или замещенный алкильными группами, или гуанидин. Предпочтительно К1 означает водород, метил, этил, изопропил, н-пропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1этилпропил, 2,4,4-триметилпентил, гидроксиметил, хлорметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, цианометил, 2-(метилтио)этил, хлор, бром, нитро, циано, амино, аминокарбонил, метоксикарбонил, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фенил, 2-фурил, 3-фурил, 1Н-пиррол-2-ил, 1-метил-1Н-пиррол2-ил, 2-тиенил, 1Н-пиразол-3-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил или 1Н-имидазол-2-ил. Более предпочтительно К1 означает водород, метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, метилтио, нитро, циано, амино, хлор или 1Н-пиррол-2-ил. Наиболее предпочтительно К1 означает водород, метил, метилтио, нитро, циано, амино или хлор.
Обычно К2 означает водород, С1-С4алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, алканоиламино или бензоиламино, галоген, сложноэфирную группу, циано, алкилкарбамат, [(Ν-метокси-Кметил)амино] карбонил. Предпочтительно К2 означает водород, метил, гидроксиметил, (ацетиламино)метил, (пропиониламино)метил, (бензоиламино)метил, [(бензилокси)карбонил]амино, хлор или циано. Более предпочтительно К2 означает водород, хлор или циано.
Обычно К3 означает водород, С1-С4алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, галоген, сложноэфирную группу или циано. Предпочтительно К3 означает водород, гидроксиметил, хлор, циано. Более предпочтительно К3 означает водород или циано. Наиболее предпочтительно К3 означает водород.
Обычно К4 означает водород, С1-С4алкил, незамещенный или замещенный галогенами, С2С4алкенил, замещенный галогенами, или фенильную группу, незамещенную или замещенную азидо и/или галогенами. Предпочтительно К4 означает водород, н-пропил, 2,2-дифторвинил, фенил, 3хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлор-4фторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-азидо- 4 010031
2,4-дифторфенил или 3-азидо-2,4,6-трифторфенил. Более предпочительно К4 означает водород, н-пропил, 2,2-дифторвинил, фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5трифторфенил или 3-азидо-2,4-дифторфенил. Наиболее предпочтительно К4 означает н-пропил, 2,2дифторвинил, фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил или 3-азидо-2,4-дифторфенил.
Обычно К4а означает водород.
Обычно К5 означает водород.
Обычно К6 означает водород или С1-Сюалкил, незамещенный или замещенный гидрокси или азидо. Предпочтительно К6 означает водород или азидометил. Более предпочтительно К6 означает водород.
Обычно К7 означает водород.
В других предпочтительных вариантах К6 и К7 вместе образуют циклоалкил.
Обычно К8 означает водород.
Обычно К9 означает водород, галоген, С1-С3алкил или алкокси. Предпочтительно К9 означает водород, метил, хлор или метокси. Более предпочтительно К9 означает водород.
Обычно К10 означает водород, галоген, циано, С1-С3алкил, незамещенный или замещенный галогенами, или алкокси. Предпочтительно К10 означает метил, водород, трифторметил, фтор, циано или метокси. Более предпочтительно К10 означает водород, трифторметил, фтор или циано.
Обычно К11 означает водород.
В других предпочтительных вариантах К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Обычно К12 означает водород или галоген. Предпочтительно К12 означает водород, хлор или фтор. Более предпочтительно К12 означает водород.
Обычно К13 означает водород, С1-С3алкил, галоген или тиазолил, незамещенный или замещенный алкильными группами, такой, как метилтиазолил. Предпочтительно К13 означает водород, хлор, бром или метил. Наиболее предпочтительно К13 означает хлор, бром или метил.
Обычно К14 означает водород. Обычно К15 означает водород.
Предпочтительны прежде всего соединения, содержащие комбинации одной или более указанных предпочтительных групп.
Наиболее общим вариантом изобретения являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, в которых
К1 выбирают из группы, включающей водород, С1-С10алкил, незамещенный или замещенный группами галоген, гидрокси, циано, метилтио, фенил или 4-хлорфенокси; С3-С6циклоалкил, галоген, сложноэфирную группу, амидогруппу, нитро, циано, аминогруппу, фенил, алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, гетероцикл, незамещенный или замещенный алкильной группой; или гуанидин,
К2 выбирают из группы, включающей водород, С1-С4алкил, незамещенный или замещенный группами гидрокси, алканоиламино или бензоиламино; галоген, сложноэфирную группу, циано, алкилкарбамат или [(К-метокси-Ы-метил)амино]карбонил,
К3 выбирают из группы, включающей водород, С1-С4алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой; галоген, сложноэфирную группу или циано,
К4 выбирают из группы, включающей водород, С1-С4алкил, незамещенный или замещенный галогенами, С2-С4алкенил, замещенный галогенами, или фенильную группу, незамещенную или замещенную азидо и/или галогенами,
К4а означает водород,
К5 означает водород,
К6 выбирают из группы, включающей водород или С1-С10алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или азидогруппой,
К7 означает водород,
- 5 010031 или К6 и К7 вместе образуют циклопропил, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют указанный 1Н-бензимидазольный цикл
К8 означает водород,
К9 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С3алкил, алкокси,
К10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано или С1-С3алкил, незамещенный или замещенный галогенами, или алкокси, К11 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2она
К12 выбирают из группы, включающей водород или галоген,
К13 выбирают из группы, включающей водород, С1-С3алкил, галоген, тиазолил, незамещенный или замещенный алкильными группами, такой как метилтиазолил, К14 означает водород, К15 означает водород, при условии, что К4 не означает водород, если группа
Предпочтительным вариантом изобретения являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, в которых К1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, н-пропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1-этилпропил, 2,4,4-триметилпентил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, гидроксиметил, хлорметил, цианометил, 2-(метилтио)этил, хлор, бром, нитро, циано, амино, аминокарбонил, метоксикарбонил, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фенил, 2фурил, 3-фурил, 1Н-пиррол-2-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 2-тиенил, 1Н-пиразол-3-ил, 1,2,3-тиадиазол-4ил или 1Н-имидазол-2-ил,
К2 выбирают из группы, включающей водород, метил, гидроксиметил, (ацетиламино)метил, (пропиониламино)метил, (бензоиламино)метил, (бензилоксикарбонил)амино, хлор или циано,
К3 выбирают из группы, включающей водород, гидроксиметил, хлор, циано, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют указанный 1Н-бензимидазольный цикл
К8 означает водород,
К9 выбирают из группы, включающей водород, метил, хлор, метокси, К10 выбирают из группы, включающей метил, водород, трифторметил, фтор, циано или метокси,
К11 означает водород,
К4 выбирают из группы, включающей водород, н-пропил, 2,2-дифторвинил, фенил, 3-хлорфенил, 3фторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3,4трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-азидо-2,4-дифторфенил или 3-азидо-2,4,6-трифторфенил,
К4а означает водород,
К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют указанный цикл 1,3-дигидро2Н-индол-2-она
- 6 010031
К12 выбирают из группы, включающей водород, хлор, фтор,
К13 выбирают из группы, включающей водород, хлор, бром, метил, К14 означает водород,
К15 означает водород,
К6 выбирают из группы, включающей водород, азидометил,
К7 означает водород, или К6 и К7 вместе образуют циклопропил, при условии, что К4 не означает водород, если группа
означает группу формулы
Более предпочтительным вариантом изобретения являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, в которых К1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, метилтио, нитро, циано, амино, хлор или 1Н-пиррол-2-ил, К2 выбирают из группы, включающей водород, хлор, циано, К3 выбирают из группы, включающей водород, циано, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют указанный 1Н-бензимидазольный цикл
К8 означает водород,
К9 означает водород,
К10 выбирают из группы, включающей водород, трифторметил, фтор, циано,
К11 означает водород,
К4 выбирают из группы, включающей водород, н-пропил, 2,2-дифторвинил, фенил, 3-хлорфенил, 3фторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3,4трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил или 3-азидо-2,4дифторфенил,
К4а означает водород,
К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют указанный цикл 1,3-дигидро2Н-индол-2-она
где
К12 означает водород,
К 13 выбирают из группы, включающей метил, хлор, бром,
К14 означает водород,
К15 означает водород,
К6 означает водород,
К7 означает водород, при условии, что К4 не означает водород, если группа
- 7 010031
означает группу формулы
Наиболее предпочтительным вариантом изобретения являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, в которых В1 выбирают из группы, включающей водород, метил, метилтио, нитро, циано, амино, хлор,
В2 выбирают из группы, включающей водород, хлор, циано,
В3 означает водород,
В4 выбирают из группы, включающей н-пропил, 2,2-дифторвинил, фенил, 3-хлорфенил, 3фторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5трифторфенил, 3-азидо-2,4-дифторфенил,
В4а означает водород,
В5 означает водород, или В4, В4а и В5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют указанный цикл 1,3-дигидро2Н-индол-2-она
В12
В13 выбирают из группы, включающей хлор, бром, метил,
В14 означает водород,
В15 означает водород, В6 означает водород, В7 означает водород.
Предпочтительными соединениями являются: 1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-(1Нимидазол-1 -илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, 4-(3-азидо-2,4,6-трифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 илметил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, (-)-4-(3 -азидо-2,4дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, (+)-4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)- 1-(1Нимидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 1 -[(2-этил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-метил-1Н-имидазол-1 ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-фенил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он,
4-пропил-1-[(2-пропил-1Н-имидазол-1-ил)метил]пирролидин-2-он, (+)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4пропилпирролидин-2-он, (-)-1-( 1Н-имидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, 4-(2,2-дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 4-(3 -хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 1-{ [2-(метилтио)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{ [2-(метилсульфинил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-трет-бутил-1Н-имидазол-1ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 - [ 1 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклопропил] пирролидин-2-он, 1 - [(2метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-фенилпирролидин-2-он, 1-{[2-(метилсульфонил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-1Н-имидазол-2карбоксамид, 4-(4-фторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 4-(3 -фторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,5-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,4-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол1-илметил)пирролидин-2-он, 4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(4хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -(1Нимидазол-1-илметил)-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-{[2-(гидроксиметил}-1Н-имидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, метиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, 1 -[(2-нитро-1Н-имидазол-1-ил)метил] -4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-2карбонитрил, 1 -[(2-амино-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2,4-дихлор-1Нимидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5 -трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 - [(5 -хлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Нимидазол-4-карбонитрил, 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5карбонитрил, (+)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, (-)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)4-фенилпирролидин-2-он, 1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5карбонитрил, (-)-1-{[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, (+)-1-{[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, (-)1-{[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (+)-1-{[2-оксо- 8 010031
4-(2,3,4-трифторфенил)-1-пирролидинил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (-)-1-{[2-оксо-4-(3,4,5трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (+)-1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (+)-1-{[2-оксо-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (-)-1-{[2-оксо-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (-)-1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}1Н-имидазол-4-карбонитрил, (-)-1 -{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1 -ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, 1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, 1-{ [2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, 1-[(5метил-2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(5-фенил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2этил-5-метил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 - [(2,5 -диметил-1Н-имидазол-1 ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-хлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[2-азидо-1-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(4-хлор-1Н-имидазол-
1- ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[(2-бром-4,5-дихлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, (+)-1-{ [2-оксо-
4- (3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, 1-{[5-(гидроксиметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -{[4-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4пропилпирролидин-2-он, бензиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5илкарбаминовой кислоты, Ν-[(1-{ [2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-
5- ил)метил] ацетамид, ил)метил]бензамид, ил)метил]пропанамид, бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-[(2-пропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]пирролидин-2-он, 1 -[(2-изопропил-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 4пропил-1-{ [2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил}пирролидин-2-он, 1 -{[2-(метилтио)-1Нбензимидазол-1 -ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он, 1-{[2-(хлорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, {1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил}ацетонитрил, 1-[(5-метокси-1Нбензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 - [(5 -метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он, 1-[(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1{[2-изопропил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(6-хлор1Н-бензимидазол-1 -ил}метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-
2- пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, 1-{[2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-
4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-{[2-(1Н-пиррол-2-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}пирролидин2-он, 1-[(5-фтор-2-пропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{ [6-метил-2-(1Нпиррол-2-ил)-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(6-метокси-2-пропил-1Нбензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 2-бутил-1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, пирролидин-2-он, 1-{[5-фтор-2-(2,4,4-триметилпентил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 2-циклопропил-1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, 1-[(2-циклопропил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(5-фтор2-изопропил-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -{[2-(3 -фурил)-6-метокси-1Нбензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-циклопропил-6-метокси-1Н-бензимидазол-1ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-изопропил-6-метокси-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, пропилпирролидин-2-он, пирролидин-2-он, 1 -{[2-( 1 -этилпропил)-6-метокси-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил}-4-пропилпирролидин1 -{[6-метокси-2-(1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил}-4-пропилпирролидин-21-{[2-(2-фурил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 4Ы-[(1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5Ы-[(1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-51-(1Н-бензимидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-метил-1Н1-{ [2-[2-(метилтио)этил]-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1 1 -[(5-фтор-2-изобутил-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропил1-{[2-(1Н-имидазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-41-{[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропил2-он, он, пропил-1-{ [2-тиен-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2-он, 1-{ [2-(3фурил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{[2-циклопропил5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-{[2-(1Н-пиррол2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-он, 5-бром-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 5-хлор-1-(1Нимидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 4-фтор-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он, 4-хлор-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1-( 1Н-имидазол-1 -илметил)5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5карбонитрил и 1-[(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5-карбонитрил.
Более предпочтительными соединениями являются 1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1- 9 010031 (1Н-имидазол-1 -илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2он, (-)-4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, (+)-4-(3-азидо-2,4дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1 -[(2-этил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-[(2-пропил-1Н-имидазол-1ил)метил]пирролидин-2-он, (+)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, (-)-1 -(1Нимидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, 4-(2,2-дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3-хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-{ [2-(метилтио)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-фенилпирролидин-2-он, 4-(4-фторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1илметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 4-(3 -фторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,5-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,4-дифторфенил)-1 (1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(4-хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1илметил)-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[(2-нитро1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-2-карбонитрил, 1 -[(2-амино-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он, 1-[(5-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он,
1-{ [2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, 1-{ [2-оксо-4(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, (+)-1-(1Н-имидазол-1илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, (-)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, (+)-1 -{[2оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, 1-[(2-хлор-1Нимидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -[2-азидо-1 -(1Н-имидазол-1 -ил)этил]-4пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, (+)-1-{ [2-оксо-
4- (3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, 1-[(2-оксо-4-пропилпир- ролидин-1 -ил)метил]-2-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, 1 -{[2-этил-5-(трифторметил)-1Нбензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-{[2-(1Н-пиррол-2-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2-он, 1-[(5-фтор-2-пропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 2-бутил-1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, 1-[(5-фтор-2-изопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 5-бром-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он, 5-хлор-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1-( 1Н-имидазол-1 -илметил)-
5- метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1-[(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метил]-1Н-имидазол5-карбонитрил.
Наиболее предпочтительными соединениями являются 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4фенилпирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, (-)-4-(3 -азидо-2,4дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, (+)-4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)- 1-(1Нимидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(2,2-дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2он, 4-(3 -хлорфенил)-1 -(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1 -{[2-(метилтио)-1Н-имидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-фенилпирролидин-2-он, 1(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 4-(3 -фторфенил)-1-(1Н-имидазол-1илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,5-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 1 -(1Нимидазол-1-илметил)-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-(2,3,5трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[(2-нитро-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1 -ил]метил}-1Н-имидазол-2-карбонитрил, 1 -[(2-амино-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(5-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, (+)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, (-)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)4-фенилпирролидин-2-он, 1-[(2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[(2-хлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, (+)-1 -{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, 5-бром-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-он, 5-хлор-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1-илметил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1-[(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метил]-1 Н-имидазол-5 -карбонитрил.
Самыми предпочтительными соединениями являются (-)-4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Нимидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, (+)-4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролдини-2-он.
Фармацевтически приемлемые соли по изобретению включают терапевтически активные, нетоксичные соли кислот или оснований, которые способны образовывать соединения формулы I.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые являются основаниями, получают обработкой свободного основания соответствующей кислотой, такой, как неорганическая кислота, напри
- 10 010031 мер, галоидводородная кислота, такая, как хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислота и т.п., или органическая кислота, такая например, как уксусная трифторуксусная, гидроксиуксусная, пропионовая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, пара-аминосалициловая, памовая кислоты и т.п.
Из соединений формулы I, содержащих кислотные протоны, можно получить терапевтически активные нетоксичные основно-аддитивные соли, например, соли металла или амина, при взаимодействии с соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие соли оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например соли Ν-метилΌ-глюкамина, гидрабамина, и соли аминоксилот, например, таких как аргинин, лизин и т.п.
Свободные основания получают при обработке солей соответствующим основанием или кислотой.
Соединения формулы I и их соли могут находиться в форме сольвата, который также включен в объем настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Многие соединения формулы I и некоторые промежуточные соединения содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода, который может находиться в К или 8 конфигурации; такие обозначения используются в соответствии с правилами, описанными в статье Риге Арр1. Сйеш., 45, 11-30 (1976).
Изобретение также относится ко всем стереоизомерным формам, таким, как энантиомерные и диастереизомерные формы соединений формулы I или их смеси (включая все возможные смеси стереоизомеров).
Некоторые соединения формулы I могут также существовать в виде таутомерных форм. Подразумевается, что такие формы, не описанные подробно в указанной выше формуле, также включены в объем настоящего изобретения.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются также соединения формулы ТА и их таутомерная форма ГВ.
Подразумевается, что ссылка на соединение или соединения в описании настоящего изобретения, в каждом случае включает все возможные изомерные формы и их соли, если не указана конкретная изомерная форма.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных полиморфных формах. Подразумевается, что такие формы, не не описанные подробно в указанной выше формуле, также включены в объем настоящего изобретения.
Изобретение включает также все пролекарственные формы соединений формулы I и их различные семейства и подгруппы.
Для специалиста в области синтетической органической химии представляется очевидным, что соединения формулы I по изобретению можно получить методами, аналогичными известным методам.
А. В первом варианте изобретения некоторые соединения общей формулы I, в которых К означает водород, получают хлорированием соединения формулы II и последующим взаимодействием соответствующего производного формулы III с имидазолом формулы IV по следующему уравнению реакции
Указанную реакцию можно проводить с использованием тионилхлорида (или любого другого хлорирующего агента, такого как НС1, РОС13, РС15 и т.п.) в чистом реагенте или в толуоле при температуре от 20 до 80°С.
Соединения формулы II можно получить гидроксиалкилированием соединения V альдегидом формулы К6СНО по уравнению
- 11 010031
Указанную реакцию можно проводить при нагревании производного пирролидона в присутствии альдегида (или его эквивалента, такого как параформальдегид в случае формальдегида) в присутствии кислоты или основания, таких как СЕ3СО2Н или ΝαΟΗ.
Пирролидоны формулы V синтезируют соответствующими методами, описанными в литературе (см., например, СоиОает А.Н., Моп§!ег 1.В., Уейхо М., 8еишид А., Огд. Ргер. Ргосеей. Ιηΐ., 27, 272-303 (1995)) или методами, описанными в Международной патентной заявке \¥О 01/62726.
Б. В другом варианте изобретения некоторые соединения общей формулы I, в которых В7 означает водород, можно получить превращением соединения формулы II в соответствующий карбамат формулы
где В16 и В17 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С20алкил, арил, или эти радикалы вместе образуют гетероцикл, а В4, В4а, В5 и В6 имеют значения, указанные выше.
Синтез карбамата VI можно проводить любым соответствующим методом, известным специалисту в данной области, или методом, описанным в И8 3903110.
Реакцию карбамата VI с производным имидазола формулы IV можно проводить тремя различными способами:
стехиометрический вариант включает смешивание карбамата VI с избытком нуклеофила IV (обычно для полного потребления исходного карбамата VI используют 2,2 эквивалента реагента) в инертном растворителе, таком, как ацетонитрил, и нагревание смеси при температуре кипения растворителя в соответствующем реакторе или при воздействии микроволнового излучения (обычно для полного потребления исходного карбамата VI достаточно мощности излучения 100 Вт);
каталитический вариант включает нагревание смеси соединения II с небольшим избытком нуклеофила IV (обычно необходимо 1,2 эквивалента) в присутствии каталитического количества карбамата VI (причем пирролидоновые остатки в соединениях II и VI могут быть различными) в соответствующем реакторе (при температуре кипения растворителя) или при воздействии микроволнового излучения (обычно для полного потребления исходного карбамата VI достаточно мощности излучения 100 Вт);
в альтернативном варианте каталитический метод заключается в получении соединения II ίη δίΐιι и получении соединения I в одну стадию по уравнению реакции
Эту реакцию можно проводить при использовании небольшого избытка нуклеофила IV (обычно необходимо 1,2 эквивалента), избытка альдегида В6СНО (обычно необходимо 4 эквивалента) и карбамата VI в качестве катализатора (обычно необходимо 10 мол.%, но количество катализатора можно уменьшить) в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при воздействии микроволнового излучения (обычно для полного потребления исходного пирролидона V достаточно мощности излучения 100 Вт). Вместо микроволнового излучения можно также использовать обычное нагревание реакционной смеси. Вместо карбамата V в качестве катализатора можно также использовать Ν,Ν-дизамещенный карбамоилхлорид.
В. В еще одном варианте изобретения некоторые соединения общей формулы I, в которых В6 и В7
- 12 010031 вместе образуют Сз-СбДиклоалкил, а Я5 означает водород, можно получить циклизацией соединения формулы VII по уравнению
Указанную реакцию проводят при использовании в качестве основания карбоната калия в инертном растворителе (таком, как ДМФА) при температуре от 20 до 100°С.
Соединение формулы VII можно получить хлорированием соединения формулы VIII и последую-
Указанную реакцию проводят, как описано в варианте А.
Соединение формулы VIII можно получить любым соответствующим методом, известным специалисту в данной области.
Г. В еще одном варианте изобретения некоторые соединения общей формулы I, в которых Я6 означает амидогруппу или СН2ОН, можно получить из соединения формулы IX
где Я18 означает С1-С4алкил, предпочтительно метил или этил.
Реакцию проводят любым соответствующим методом, известным специалисту в данной области.
Д. В еще одном варианте изобретения некоторые соединения общей формулы I, в которых Я7 означает водород, а Я4, Я4а и Я5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Ниндол-2-она
получают при взаимодействии соединения формулы (XI) с альдегидом формулы Я1СНО по уравнению
Указанную реакцию проводят любым методом, известным специалисту в данной области. Соединения формулы XI можно получить восстановлением соединения формулы XII.
- 13 010031
Указанную реакцию проводят любым методом, известным специалисту в данной области.
Соединения формулы XII можно получить при взаимодействии производного амина формулы XIII
Указанную реакцию проводят любым методом, известным специалисту в данной области.
Соединения формулы XIII можно получить из соответствующего соединения формулы III любым методом, известным специалисту в данной области.
Е. В еще одном варианте изобретения некоторые соединения общей формулы I получают модификацией функциональных групп.
(а) Соединения общей формулы I, в которых К4 означает -СН=СЕ2, можно получить из соответствующего соединения формулы I, в котором К4 означает -СН2-СВгЕ2, при обработке основанием, (б) производные метилтиоимидазола можно оксилить с использованием ХаЮ4 в МеОН с образованием соответствующего производного метилсульфинилимидазола формулы I, (в) из производных алкилового эфира 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты формулы I можно получить соответствующие амиды или соответствующий спирт, (г) производные нитроимидазола формулы I можно восстановить водородом в присутствии Ρά/С с образованием соответствующих производных аминоимидазолов любым методом, известным специалисту в данной области, (д) соединение формулы I, в котором К6 означает -СН2Ы3, можно получить из соответствующего соединения формулы I, в котором К6 означает -СН2ОН, с использованием промежуточного мезилата формулы (XV)
(XV) з 1919 (е) соединения формулы I, в которых К и/или К означает -ЫНСОК , где К означает группу алкил или арил, можно получить перегруппировкой Курциуса из соответствующей кислоты, где по меньшей мере один из заместителей К2 или К3 означает -СООН, в условиях, известных специалисту в данной области (например, при действии дифенилфосфоразидата и триэтиламина с поледующей остановкой ίη δίΐιι спиртом (К19ОН), как описано в статье К1т Ό., ХУстгсЬ 8.М., I. Огд. Сйет., 43, 125 (1978), (ж) соединения формулы I, в которых К и/или К означает -СН2ЫНСОК , где К означает группу алкил или арил, можно получить селективным восстановлением соответствующего амида (К2 и/или К3 означает -СОЫН2) или нитрила (К2 и/или К3 означает -СЫ) формулы I с образованием производного аминометила формулы I (К2 и/или К3 означает -СН2ЫН2), и реакцией с хлорангидридом кислоты в любых условиях, известных специалисту в данной области,
з) соединения формулы I, в которых К2 и/или К3 означает амидогруппу, получают активацией соответствующей кислоты, в которой К2 и/или К3 означает -СООН, и реакцией с первичным или вторичным амином в любых условиях, известных специалисту в данной области,
- 14 010031 (и) соединения формулы I, в которых К2 и/или К3 означает -СН2ОН, можно получить из соответствующего соединения, в котором по меньшей мере один из заместителей К2 или К3 означает -СН2О8!Ме21Ви, в любых условиях, известных специалисту в данной области, например, по реакции с н-Вн./ΝΓ в ТГФ при комнатной температуре. Такие модификации проводят любым методом, известным специалисту в данной области.
Ж. В еще одном варианте изобретения некоторые соединения общей формулы I, в которых К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют указанный 1Н-бензимидазольный цикл
получают по реакции соединения формулы (XI) с карбонилдиимидазолом.
Указанную реакцию проводят любым методом, известным специалисту в данной области.
Другим вариантом изобретения является синтез следующих промежуточных соединений формулы II:
4-(2-бром-2,2-дифторэтил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 1-(гидроксиметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-(гидроксиметил)-4-пропилпирролидин-2-он,
4-(3 -хлорфенил)-1 -гидроксиметилпирролидин-2-он,
4-(3 -фторфенил)-1 -гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(4-хлорфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(4-фторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(3,5-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 1-гидроксиметил-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-гидроксиметил-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-2-он,
4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(3,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 1-гидроксиметил-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он,
4-(3 -азидо-2,4,6-трифторфенил)-1 -гидроксиметилпирролидин-2-он,
4- (3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он,
5- хлор-1 -гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он, 1-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он,
4-хлор-1 -гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он,
4- фтор-1 -гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он,
5- бром-1 -гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он,
1-гидроксиметил-5-метил-1,3 -дигидроиндол-2-он и 1-гидроксиметил-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он.
Другим вариантом настоящего изобретения является также синтез промежуточных соединений формулы VII
в которых К6 и К7 вместе образуют С3-С6циклоалкил, а К1, К2, К3, К4 и К4а имеют значения, указанные выше, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют указанный 1Н-бензимидазольный цикл
где К8, К9, К10 и К11 имеют значения, указанные выше.
Другим вариантом настоящего изобретения является синтез промежуточного соединения формулы VII, 4-бром-№( 1 -имидазол-1 -илциклопропил)бутирамида.
Еще одним вариантом настоящего изобретения является синтез промежуточного соединения формулы X
- 15 010031
где К18 означает С1-С4алкил,
К1, К2 и К3 имеют значения, указанные выше, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом могут образовать указанный 1Н-бензимидазольный цикл
где К8, К9, К10 и К11 имеют значения, указанные выше, К4, К4а и К5 имеют значения, указанные выше, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют указанный цикл 1,3-дигидро2Н-индол-2-она
где К12, К13, К14 и К15 имеют значения, указанные выше.
Еще одним вариантом настоящего изобретения является синтез промежуточного соединения формулы X, этилового эфира имидазол-1-ил-(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты.
Еще одним вариантом настоящего изобретения является синтез промежуточного соединения формулы XI
где К4, К4а, К5, К6, К8, К9, К10 и К11 имеют значения, указанные выше, или К4, К4а и К5 вместе с 2оксо-1-пирролидиновым циклом образуют указанный цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
где К12, К13, К14 и К15 имеют значения, указанные выше.
Еще одним вариантом настоящего изобретения является синтез промежуточного соединения формулы XI, (2-аминофенил){(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил}амина.
Еще одним вариантом настоящего изобретения является синтез промежуточного соединения формулы XII
где К4, К4а, К5, К6, К8, К9, К10 и К11 имеют значения, указанные выше, или К4, К4а и К5 вместе с 2- 16 010031 оксо-1-пирролидиновым циклом образуют указанный цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
где К12, К13, К14 и К15 имеют значения, указанные выше.
Еще одним вариантом настоящего изобретения является синтез промежуточного соединения формулы XII, (2-нитрофенил){(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил}амина.
Другим вариантом изобретения является синтез следующих промежуточных соединений: 1-(4-метоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбальдегид, 4-(2,2-дифторвинил)-1 -(4-метоксибензил)пирролидин-2-он, 4-(2,2-дифторвинил)пирролидин-2-он, 4-(2-бром-2,2-дифторэтил)пирролидин-2-он, (4-бром-2,6-дифторфенил)пирролидин-1-илдиазен,
6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)бензальдегид, этиловый эфир 3-[6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]акриловой кислоты, этиловый эфир 3-[6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]-4-нитромасляной кислоты, 4-[2,4-дифтор-3 -(пирролидин-1-илазо)фенил]пирролидин-2-он, 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)пирролидин-2-он, 4-бром-Ы-1 -(гидроксициклопропил)бутирамид, этиловый эфир гидрокси(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и 1-аминометил-4-пропилпирролидин-2-он.
В настоящее время установлено, что соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться при лечении многих нарушений.
Например, соединения по изобретению могут использоваться при лечении эпилепсии, эпилептогенеза, нарушений в виде эпилептических припадков и судорог.
Указанные соединения можно также использовать для лечения болезни Паркинсона. Указанные соединения можно также использовать для лечения дискинезии, индуцированной заместительной терапией допамином, поздней дискинезии, индуцированной приемом нейролептических средств, или хореи Гентингтона.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики эпилепсии, эпилептогенеза, эпилептических припадков, судорог, болезни Паркинсона, дискинезии, индуцированной заместительной терапией допамином, поздней дискинезии, индуцированной приемом нейролептических средств, или хореи Гентингтона и других неврологических нарушений, включающих биполярные нарушения, маниакальный синдром, депрессию, тревогу, гиперактивное расстройство в виде потери внимания (ΑΌΗΌ), мигрень, невралгию тройничного нерва и другие виды невралгии, хроническую боль, нейропатическую боль, церебральную ишемию, сердечную аритмию, миотонию, злоупотребление кокаином, инсульт, миоклонию, тремор, наследственный тремор, простой или комплексный тик, синдром Туре, синдром усталых ног и другие нарушения движения, неонатальное церебральное кровотечение, боковой амиотрофический склероз, спастичность и дегенеративные заболевания, бронхиальную астму, астматическое состояние и аллергический бронхит, астматический синдром, повышенную чувствительность бронхов и бронхоспастические синдромы, а также аллергические и вазомоторные риниты и риноконъюнктивиты.
Кроме того, соединения по изобретению можно также использовать для лечения других неврологических нарушений, включающих биполярные нарушения, маниакальный синдром, депрессию, тревогу, гиперактивное расстройство в виде потери внимания (ΑΌΗΌ), мигрень, невралгию тройничного нерва и другие виды невралгии, хроническую боль, нейропатическую боль, церебральную ишемию, сердечную аритмию, миотонию, злоупотребление кокаином, инсульт, миоклонию, тремор, наследственный тремор, простой или комплексный тик, синдром Туре, синдром усталых ног и другие нарушения движения, неонатальное церебральное кровотечение, боковой амиотрофический склероз, спастичность и дегенеративные заболевания, бронхиальную астму, астматическое состояние и аллергический бронхит, астматический синдром, повышенную чувствительность бронхов и бронхоспастические синдромы, а также аллергические и вазомоторные риниты и риноконъюнктивиты.
Таким образом, настоящее изобретение включает также соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, указанную выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения неврологических и других расстройств, указанных выше.
Настоящее изобретение прежде всего относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения
- 17 010031 эпилепсии, болезни Паркинсона, дискинезии, мигрени, тремора, наследственного тремора, биполярных нарушений, хронической боли, нейропатической боли или бронхиальных астматических или аллергических состояний.
Способы по изобретению включают введение млекопитающему (предпочтительно человеку), страдающему от вышеуказанных состояний или нарушений, соединения по изобретению в количестве, достаточном для снижения интенсивности симптомов или профилактики нарушения или состояния.
Обычно соединение вводят в любой пригодной стандартной лекарственной форме, включающей, без ограничения перечисленным, от 3 до 3000 мг, предпочтительно от 25 до 500 мг активного ингредиента в стандартной лекарственной форме.
Термин «лечение», используемый в описании изобретения, включает лечебное и профилактическое действие.
«Лечебное действие» означает эффективное лечение наблюдаемых симптомов нарушения или состояния.
«Профилактическое действие» означает предотвращение проявлений или рецидивов нарушения или состояния.
Термин «эпилепсия», используемый в описании заявки, означает хроническое неврологическое расстройство, которое характеризуется неспровоцированными, повторяющимися эпилептическими припадками. Эпилептический припадок означает проявление аномального и избыточного синхронизированного разряда группы церебральных нейронов, причем клинические проявления такого разряда являются неожиданными и кратковременными. Термин «эпилепсия», используемый в описании заявки, означает также нарушение функции головного мозга, которое характеризуется периодическими припадками. Припадки бывают «неэпилептические», которые происходят в здоровом состоянии при сильном нервном возбуждении или при воздействии токсинов, или «эпилептические», которые происходят без видимых причин.
Термин «припадок», используемый в описании заявки, означает временное изменение поведения вследствие нарушенного, синхронизировнного и ритмичного возбуждения популяций нейронов головного мозга.
Термин «симптомы болезни Паркинсона» означает синдром, который характеризуется замедленностью движения (брадикинезия), ригидностью и/или тремором. Симптомы болезни Паркинсона наблюдаются при ряде состояний, чаще всего при идиопатическом паркинсонизме (т.е. болезни Паркинсона), но также после лечения шизофрении, воздействия токсинов/лекарственных средств и травмы головы. Принято считать, что первичной причиной болезни Паркинсона является дегенерация в головном мозге допаминергического проецирования из черного вещества в полосатое тело мозга. Это привело к широкому применению допамин-заместительных агентов (например, Ь-3,4-дигидроксифенилаланина (Ь-ЭОРА) и агонистов допамина) с целью симптоматического лечения болезни Паркинсона, причем такое лечение является достаточно эффективным, поскольку в результате повышается качество жизни пациентов, страдающих от болезни Паркинсона. Однако допамин-заместительное лечение характеризуется ограничениями, прежде всего из-за продолжительного лечения. Проблемы могут включать снижение эффективности лечения и появление ряда побочных действий, которые проявляются в виде аномальных непроизвольных движений, таких как дискинезия.
Термин «дискинезия» означает развитие у субъекта аномальных непроизвольных движений. Такое состояние наблюдается у пациентов, страдающих от болезни Гентингтона, от болезни Паркинсона, которые прошли курс продолжительной допамин-заместительной терапии, и у пациентов, страдающих шизофренией, которые прошли курс продолжительного лечения нейролептиками. Дискинезия в целом характеризуется развитием у субъекта аномальных непроизволдных движений. Одной из причин дискинезии являются побочные действия при допамин-заместительной терапии паркинсонизма или другие нарушения движения, связанные базальными ганглиями.
Термин «мигрень», используемый в описании заявки, означает нарушение, которое харатеризуется повторяющимися приступами головной боли, которые широко варьируют по интенсивности, частоте и продолжительности. Приступы обычно являются односторонними и обычно ассоциируются с анорексией, тошнотой, рвотой, фонофобией и/или фотофобией. В некоторых случаях они обусловлены или ассоциированы с неврологическими и депрессивными нарушениями. Мигрень может длиться от 4 до 72 ч. Международное общество по головной боли (ГН8, 1988) подразделяет мигрень на два основных типа: мигрень с аурой (предвестником эпилептического припадка, классическая мигрень) и мигрень без ауры (обычная мигрень). Мигрень с аурой включает фазу головной боли, которой предшествуют характерные зрительные, сенсорные, речевые или двигательные симптомы. При отсутствии таких симптомов головную боль классифицируют, как мигрень без ауры.
Термин «биполярные нарушения», используемый в описании заявки, означает такие нарушения, которые согласно Ассоциации психиатров США классифицируются как нарушения настроения (см. ΌίадиоШс аиб 81аЙ8Йса1 Мапиа1 о£ Меп1а1 Эйогйсге (Э8М-Ш). 4 изд., Ашепсаи РкусЫаРу А^оаайои, Вашингтон, ЭС (1994). Биполярные нарушения обычно характеризуются спонтанно запускаемыми повторяющимися (т.е. по меньшей мере дважды) эпизодами, при которых существенно нарушается гипервоз
- 18 010031 будимость, активность и настроение пациента, причем это нарушение в некоторых случаях заключается в повышении настроения, повышенной энергии и активности (мания или гипомания), а в других случаях в снижении настроения, пониженной энергии и активности (депрессия). Согласно ΌδΜ-ΐν биполярные нарушения подразделяются на четыре основных категории (биполярное нарушение I, биполярное нарушение II, циклотимия и иные биполярные нарушения).
Термин «маниакальный приступ», используемый в описании заявки, означает определенный период времени, в течение которого наблюдается аномально и устойчиво повышенное экспансивное или раздражительное состояние, которое сопровождается назидательной речью и психомоторным возбуждением.
Термин «гипоманиакальное состояние», используемый в описании заявки, означает менее экстремальный маниакальный эпизод с меньшей степенью остроты.
Термин «основное депрессивное состояние», используемые в описании заявки, означает период по меньшей мере две недели, в течение которого наблюдается либо подавленное состояние, либо потеря интереса или удовлетворения при почти любом виде активности, которое сопровождается пониженной концентрацией и психомоторной заторможенностью.
Термин «смешанный приступ», используемый в описании заявки, означает период времени (по меньшей мере одна неделя), при котором почти каждый день наблюдаются признаки маниакального приступа и основного депрессивного состояния.
Термин «хроническая боль», используемый в описании заявки, означает состояние, которое в настоящее время принято считать как патологическим процессом, отличающимся от острой боли. Обычно это боль, которая сохраняется после нормального периода выздоровления, причем такая боль может рассматриваться как хроническая в тот момент, когда пациент осознает, что боль будет занимать составную часть его жизни в обозримом будущем. По-видимому, большинство синдромов хронической боли включает невропатический компонент, который обычно сложнее поддается лечению, чем острая соматическая боль.
Термин «невропатическая боль», используемый в описании заявки, означает боль, которая вызывается патологическим изменением в том нерве, который сигнализирует о присутствии вредного стимула, при этом такой стимул не распознается организмом, что приводит к ошибочному ощущению боли. Иными словами, это означает, что система болевого ощущения включена и не может отключиться.
Термин «тик (судорога)» означает обычные и часто втречающиеся неврологические нарушения. В большинстве случаев они ассоциируются с нарушениями поведения, включающими обсессивнокомпульсивное нарушение, недостаточность внимания, нарушение в виде гиперактивности и регуляции побуждений. Тик означает непроизвольные, неожиданные, быстрые, повторяющиеся, неритмичные стереотипные движения или звуки. Тик проявляется во многих формах, различной продолжительности и степени сложности. Простой моторный тик означает короткие быстрые движения, которые часто включают только одну группу мышц. Сложные моторные тики означают резкие движения, которые включают группу простых движений или более координированную последовательность движений. Простой звуковой тик включает звуки, такие, как хрюканье, лай, тявканье и их отмену. Сложный звуковой тик включает слоги, фразы, повтор чужих слов и повтор собственных слов человека.
Активность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противосудорожных средств определяют на модели аудиогенного припадка. Целью таких испытаний является оценка противосудорожной активности соединения с использованием аудиогенных припадков, вызванных у мышей, чувствительных к шуму, т. е. на модели генетического животного с ответной реакцией в виде припадков. На этой модели первичного большого эпилептического припадка симптомы заболевания вызываются без применения электрической или химической стимуляции, а типы припадков по меньшей мере частично аналогичны по клинической феноменологии припадкам у человека (ЬоксЕег ^., 8с1ишШ Ό., ЕрИерку Кек., 2, 145-181 (1998), ВисЬЕаНег 1.К., ЕрПерЦа, 34, 831-841 (1993)). Результаты, полученные при испытании соединений формулы I, свидетельствуют о наличии у них высокой фармакологической активности.
Другим методом определения высокой противосудорожной активности является исследование взаимодействия соединения с участком связывания леветирацетама (ЬВ8), как описано в тексте заявки. Как указано в заявках США 10/308163 и 60/430372, ЬВ8 идентифицирован как белок семейства 8ν2. Предполагается, что ссылка в описании заявки на ЬВ8 включает ссылку на 8ν2.
Активность в любом из вышеуказанных показаний можно определить при проведении соответствующих клинических испытаний способом, известным специалисту в данной области, предназначенным для конкретного показания и/или в общем случае при проведении основных клинических испытаний.
При лечении заболеваний соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в виде эффективной суточной дозы и вводить в форме фармацевтической композиции.
Следовательно, еще одним вариантом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Для получения фармацевтической композиции по изобретению одно или более соединений форму
- 19 010031 лы I или их фармацевтически приемлемых солей тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем обычным методом, известным специалисту в данной области.
Пригодные разбавители и носители выбирают в зависимости от требуемого способа введения, например перорального, ректального, парентерального или интраназального.
Фармацевтические композиции, включающие соединения по изобретению, можно вводить, например, пероральным способом, парентеральным способом, т.е. внутривенным, внутримышечным и подкожным способом, подоболочечным способом, ингаляцией или интраназальным способом.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в твердой или жидкой форме и могут иметь форму таблеток, пилюлей, драже, желатиновых капсул, растворов, сиропов, жевательных резинок и т.п.
Для этого активный ингредиент смешивают с инертным разбавителем или нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как крахмал или лактоза. Указанные фармацевтические композиции необязательно могут также содержать связующий компонент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта или желатин, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, замасливатель, такой как стеарат магния, глидант, такой как коллоидный диоксид кремния, посластитель, такой как сахароза или сахарин, красители, ароматизаторы, такие как перечная мята или метилсалицилат.
Кроме того, изобретение включает композиции, которые высвобождают активное вещество контролируемым способом. Фармацевтические композиции для парентерального введения обычно представляют собой водные или масляные растворы или суспензии, обычно в ампулах, одноразовых шприцах, стеклянных или пластиковых флаконах или контейнерах для вливания.
Кроме активного ингредиента такие растворы или суспензии необязательно могут также содержать стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический солевой раствор, масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители, антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия, хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота, буферные вещества, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регуляции осмотического давления, такие как хлорид натрия или декстроза.
Указанные фармацевтические формы получают с использованием методов, известных фармакологам.
Количество активного ингредиента в фармацевтических композициях может варьировать в широком интервале концентраций и в зависимости от ряда факторов, таких как пол пациента, возраст и масса, состояние здоровья, а также от способа введения. Таким образом, количество соединения формулы I в композициях для перорального введения составляет по меньшей мере от 0,5 до 80 мас.% в расчете на общую массу композиции.
В настоящем изобретении установлено также, что соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить отдельно или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами. Такими дополнительными соединениями, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, являются, без ограничения перечисленным, противовирусные агенты, антиспазматические средства (например, баклофен), противорвотные средства, агенты, стабилизирующие антиманиакальное состояние, аналгетики (например, аспирин, ибупрофен, парацетамол), наркотические аналгетики, местные анестетики, опиоидные аналгетики, соли лития, антидепрессанты (например, миансерин, флуоксетин, тразодон), трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, десипрамин), противосудорожные средства (например, валпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин), антипсихотические средства (например, рисперидон, галоперидол), нейролептики, бензодиазепины (например, диазепам, клоназепам), фенотиазины (например, хлорпромазин), блокаторы кальциевых каналов, амфетамин, клонидин, лидокаин, мексилетин, капсаицин, кофеин, кветиапин, антагонисты серотонина, βблокаторы, антиаритмические средства, триптаны, производные (алкалоидов) спорыньи и амантадин.
По настоящему изобретению особый интерес представляют композиции по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере одного соединения, индуцирующего невральное ингибирование, опосредованное рецепторами СЛВЛА. Соединения формулы I проявляют эффективное действие на соединения, индуцирующие невральное ингибирование, опосредованное рецепторами САВАа. и во многих случаях способны эффективно излечивать состояния или нарушения при уменьшенном риске побочных действий.
Примеры соединений, индуцирующих невральное ингибирование, опосредованное рецепторами САВАа, включают следующие соединения: бензодиазепины, барбитураты, стероиды и противосудорожные агенты, такие, как валпроат, виагабатрин, тиагабин или их фармацевтически приемлемые соли.
Бензодиазепины включают 1,4-бензодиазепины, такие как дизепам и клоназепам, и 1,5бензодиазепины, такие как клобазам. Предпочтительным соединеним является клоназепам.
Барбитураты включают фенобарбитал и пентобарбитал. Предпочтительным соединением является фенобарбитал.
Стероиды включают адренокортикотропные гормоны, такие как тетракозактид ацетат.
Противосудорожные средства включают гидантоины (фенитоин, этотоин и т.п.), оксазолидины
- 20 010031 (триметадион и т.п.), сукцинимиды (этосукцимид и т.п.), фенацемиды (фенацемид, ацетилфенетурид и т.п.), сульфонамиды (султиам, ацетоазоламид и т.п.), аминомасляные кислоты (например у-амино-βгидроксимасляная кислота и т.п.), валпроат натрия и его производные, карбамазепин и т.п.
Предпочтительные соединения включают валпроевую кислоту, валпромид, валпроат пивоксила, валпроат натрия, полувалпропат натрия, дивалпроекс, клоназепам, фенобарбитал, вигабатрин, тиагабин, амантадин.
Для предпочтительных пероральных композиций суточная доза составляет от 3 до 3000 мг соединений формулы I.
В композициях, предназначенных для парентерального введения, количество соединения формулы I составляет по меньшей мере от 0,5 до 33 мас.% в расчете на общую массу композиции. В предпочтительных парентеральных композициях стандартная доза составляет от 3 до 3000 мг соединений формулы I.
Суточная доза может варьировать в широком интервале стандартных лекарственных форм, содержащих доз соединение формулы I, в общем случае в интервале от 3 до 3000 мг. Однако подразумевается, что конкретные дозы изменяются в каждом случае в зависимости от индивидуальных требований по усмотрению лечащего врача.
Связывающиеся с ЬВ8 соединения по настоящему изобретению и их меченые производные можно использовать в качестве стандартов и реагентов при определении способности анализируемых соединений (например, эффективности фармацевтических средств) связываться с рецептором ЬВ8.
Меченые производные лигандов ЬВ8 по настоящему изобретению также можно использовать в качестве радиоактивных индикаторов при визуализации в позитрон-эмисионной томографии (РЕТ) или фотон-эмиссионной компьютерной томографии (8РЕСТ).
Следовательно, в настоящем изобретении предлагаются меченые лиганды в качестве средства для поиска в химическиих базах (библиотеках) эффективных фармацевтических агентов, прежде всего, предназначенных для лечения и профилактики состояний, указанных выше, на основании более эффективного связывания белков ΕΒ8/§ν2, для локализации белков 8ν2 в тканях и для характеризации очищенных белков 8ν2. Белки 8ν2 включают 8ν2Α, 8ν2Β и 8ν2ί.\ причем белки 8ν2Α представляют собой участок (мишень) связывания противосудорожного средства леветирацетама и его аналогов. Изоформы белков 8ν2, а именно 8ν2Α, 8ν2Β или 8ν2^ можно выделить из тканей, прежде всего головного мозга, различных видов млекопитающих, включая человека, крысу или мышь. В другом варианте изоформы могут представлять собой клонированные варианты белков любых видов млекопитающих, включая человека, крысу и мышь, гетерологично экспрессированные и используемые при анализе. Способ поиска включает обработку мембран головного мозга млекопитающих или человека, или клеточных линий, экспрессирующих белки 8ν2 или их фрагменты, прежде всего 8ν2Α, но включающих 8ν2Β и 8ν2^ предполагаемым агентом и инкубацию мембран или белков или их фрагментов и агента с меченым соединением формулы I. Кроме того, способ включает определение ингибирования предполагаемым агентом связывания соединения формулы I с белком, т.е. идентификацию конкурентов за связывание с белком (8ν2). Таким образом, тестирование позволяет идентифицировать новые лекарственные средства или соединения, которые связываются с ΕΒ8/8ν2. Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются фотоактивные лиганды 8ν2/ΕΒ8. Способ также включает анализ связывания изоформы 8ν2, например, 8ν2^ с меченым соединением формулы I. В то время как изоформа 8ν2, такая, как 8ν2Α, связывает серию лигандов, которые являются производными леветирацетама, с идентичным сродством к ЬВ8, изоформа 8V2С селективно связывается с подгруппой этих лигандов, и прежде всего обладает высоким сродством связывания с соединениями формулы I.
Меченые лиганды можно также использовать в качестве средства определения конформационного состояния белков 8ν2 после их солюбилизации, очистки и хроматографии. В лиганды можно ввести метку непосредственно или опосредованно. Примеры пригодных меток включают радиоактивную метку, такую, как 3Н, флуоресцентную метку, ферментативную метку, европий, биотин и другие соответствующие метки, принятые для анализов этого типа. Для таких целей прежде всего предпочтительным соединением является [3Н]-(+)-4-(3-азидо-2,4-дифтофенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он ([3Н]соединение 7).
Описание фигур
На всех чертежах (+)-4-(3-азидо-2,4-дифтофенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он обозначается как соединение 7, соединение Ζ означает (28)-2-[4-(3-азидофенил)-2-оксопирролидин-1ил]бутанамид (соединение 86 в заявке РСТ XVО 01/62726), ЬО59 означает (8)-(-)-а-этил-2-оксо-1пирролидинацетамид, который известен под международным непатентуемым названием леветирацетам.
На фиг. 1 приводится кривая насыщения связывания [3Н]-соединения 7 мембранной фракции ткани головного мозга крысы. На оси Υ приводится относительное связывание со свободным радиоактивным лигандом: соотношение В/Б (фмоль/образец/нмоль), а на оси X указано количество связанного радиоактивного лиганда: В (фмоль/образец). Вмакс равно 9,2 пмоль/мг белка, а Κ,ι равно 13 нМ.
На фиг. 2а и 2б представлены кривые конкурентного связывания, которые свидетельствуют о том, что при связывании с ЬВ8 сродство соединение 7 в 30 выше по сравнению с леветирацетамом. На оси Υ
- 21 010031 приводится связывание [3Н]-соединения 7 (% от контроля), а на оси X представлен Ьод[лек.средство]М. Аанализируемые соединения включают леветирацетам (2а) и соединение 7 (2Ь).
На фиг. 3 представлены результаты электрофореза в геле мембранных белков, меченых [3Н]соединением 7. На оси Υ представлена радиоактивность (расп./мин) в срезах геля, а на оси X приведен номер среза геля. Каждый номер и стрелка на графике указывает положение и величину мол. массы (в кДа) стандартных белков.
На фиг. 4 представлен график 1С50 соединения 7 с использованием 8РА-гранул, покрытых мембранной фракцией клеток головного мозга крысы и соединением 7. На оси Υ приводится свзывание [3Н]соединения 7 (расп./мин/образец), а на оси X представлен Ьод[лек.средство]М. Анализируемое лекарственное средство включает соединение 7 (двухкратный повтор).
На фиг. 5 приводится связывание двух меченых радиоактивных лигандов ([3Н]-соединения 7 и [3Н]соединения А) с временно трансфектированными клетками СО8-7, содержащими 8У2С. На оси Υ представлено связывание в имп./мин. На оси X первая пара гистограмм (1) означает специфическое связывание с клетками, экспрессирующими 118У2С с использованием в качестве зонда [3Н]-соединения 7 ((А) означает связывание только [3Н], а (В) означает связывание [3Н]-соединения 7 + избыток леветирацетама, который вытесняет специфически связанный зонд). Вторая пара гистограмм (2) представляет результаты аналогичного эксперимента с использованием нетрансфектированных клеток (А и В имеют значения, указанные выше), которые свидетельствует об отсутствии специфического связывания. Третья пара гистограмм (3) свидетельствует об отсутствии специфического связывания с клетками, трансфектированными Е8У2С, с использованием в качестве зонда [3Н]-соединения Ζ ((С) означает связывание [3Н]соединения Ζ, а (Ό) означает связывание [3Н]-соединения Ζ + избыток леветирацетама).
На фиг. 6 представлен график 1С50, где приводится сравнение связывания двух различных лигандов с 8У2А и 8У2С человека с использованием в качестве радиоактивного лиганда [3Н]-соединения 7. На оси Υ приводится связывание [3Н]-соединения 7 (% от контроля), а на оси X представлен
Ьод[лек.средство]М. Графики 1С50 связывания соединения 7 с 118У2Л и 118У2С обозначаются знаками (х) и (), соответственно, графики связывания соединения Ζ с 118У2А и 118У2С представлены знаками ( * ) и (0), соответственно. Следует отметить различное сродство соединения Ζ к 118У2Л и 118У2С и одинаковое сродство соединения 7 к 118У2А и 118У2С (*).
Способы анализа по настоящему изобретению включают методы идентификации агентов или соединений, которые конкурируют за связывание с ЬВ8 (прежде всего с 8У2А). Меченые соединения формулы I используются в методах по изобретению в качестве зондов для поиска новых соединений или агентов, которые связываются с ЬВ8 (прежде всего с 8У2А). В таких вариантах анализа лиганды можно использовать в нативном виде (не используя модификацию) или их можно модифицировать различными способами, например, введением метки, например, за счет ковалентного или нековалентного связывания с группировкой, которая прямым или косвенным образом, обеспечивает формирование регистрируемого сигнала. В любом из этих методов анализа в материал можно ввести метку прямым или косвенным способом. Прямое введение метки включает присоединение меченых групп, таких как радиоактивные изотопы, включая, без ограничения перечисленным, [ Н], [ С], [ Р], [ 8] или [ I], ферменты, такие как пероксидаза и щелочная фосфатаза, флуоресцентные метки, позволяющие регистрировать изменение интенсивности флуоресценции, сдвиг длины волны или поляризацию флуоресценции, включая, без ограничения перечисленным, флуоресцеин или родамин. Непрямое введение метки включает биотинилирование одного компонента с последующим связыванием с авидином, коньюгированным с одной из вышеуказанных меток, или применение антител к лиганду. Если соединения предполагается фиксировать на твердом носителе, то такие соединения могут также включать промежуточные группы (спейсеры или линкеры). Для идентификации агентов или соединений, конкурирующих за свзывание или взаимодействующих с мечеными лигандами по изобретению при связывании с ЬВ8 (прежде всего с 8У2А), можно использовать интактные клетки, клеточные или мембранные фрагменты, содержащие 8У2А или весь 8У2, или фрагмент, включающий ЬВ8 белка 8У2. Агент или соединение можно инкубировать с клетками, мембранами, белком 8У2 или фрагментом, до, во время или после инкубации с соединением Ь059 или его аналогом или производным. Методики анализа по изобретению можно модифицировать или проводить в любом пригодном формате, влючающем высокопроизводительные тест-системы, при которых регистрируется связывание соединения Ь059 или связывание его производных или аналогов с 8У2 или с участками ЬВ8 в составе белка 8У2. Многие программы поиска лекарственных средств с использованием библиотек соединений требуют применения высокопроизводительных тест-систем, поскольку необходимо максимизировать количество соединений, исследованных за данный период времени. В таких тест-системах можно использовать интактные клетки, клеточные или мембранные фрагменты, содержащие 8У2, а также безклеточные или немембранные системы, например, полученные из очищенных или полуочищенных белков. Преимущества использования при анализе мембранного фрагмента, содержащего 8У2, или очищенных белков 8У2 или пептидов состоит в том, что обычно можно не принимать во внимание клеточную токсичность и/или биодоступность анализируемого соединения. Указанный анализ преимущественно направлен на исследование воздействия лекарственного средства на молекуляр
- 22 010031 ную мишень, например, при ингибировани связывания двух молекул. Такой метод анализа можно использовать для исследования способности анализируемого агента или соединения ингибировать связывание меченого лиганда по изобретению с 8V2 или фрагментом 8V2, включающим ЬВ8, или связывание Ь059 или его производных или аналогов с 8V2 или или фрагментом 8V2, включающим ЬВ8. Ингибирование комплексообразования можно определять различными методами, такими, как метод фильтрования на планшетах для быстрого фильтрования (Е1а8Йр1а!е8, фирма Регкт Е1тег), анализ на сцинтилляционных гранулах (8РА, фирма АтегкЕат Вюкшепсек). 8РА-Метод является эффективным высокопроизводительным методом анализа (НТ8), в котором используются микрогранулы, покрытые биологическим мембранами и который позволяет исключить стадии отделения или промывки. В настоящей заявке описан метод применения соединений формулы I в качестве зонда для в составе низко- и высокопроизводительных тест-систем при анализе связывания с изоформой белка 8V2, например, 8V2С. Кроме того, различие между связыванием лигандов с 8V2С и 8V2А свидетельствует о возможности идентификации специфичных к изоформам соединений, которые можно использовать для лечения заболеваний за счет селективного воздействия на 8V2А или 8V2С. В лиганд для исследования 8V2С можно ввести метку прямым или косвенным способом. В качестве метки можно использовать любую из химических групп, такую, как Н, флуоресцентная метка, биотин или фермент. Меченые лиганды можно также использовать для анализа конформационного состояния 8V2 после солюбилизации, очистки и хроматографии. Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются фотоактивируемые производные лигандов для введения метки и обнаружения в биологических образцах. Фотоактивируемые лиганды можно также использовать для локализации и выделения 8V2 из тканей, изолированных клеток, субклеточных фракций и мембран. Фотоактивируемые лиганды можно также использовать для сшивания 8V2 и идентификации лиганд-связывающих доменов ЬВ8.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Если не указано иное, соединения, приведенные в примерах, идентифицировали следующими методами.
Спектры ЯМР снимали на ЯМР-спектрофотометре Вгикег АС 250 с фурье-преобразованием, снабженным компьютером Акрес! 3000 и 5 мм датчиком двойного резонанса !Н/13С, или на ЯМРспектрофотометре Вгикег ЭВХ 400 ЕТ, снабженном компьютером 8С ШЛдо2 и 5 мм датчиком тройного резонанса с обращенной геометрией !Н/13С/15К Соединения растворяли в ДМСО-й6 (или в СЭСЕ,) при концентрации 20 мг/мл, температуре образца составляла 313 или 300 К. Прибор регистрирует сигнал дейтерия в ДМСО-й6 (или СЭС13). Химические сдвиги приведены в част./млн относительно ТМС в качестве внутреннего стандарта.
Анализы методом ЖХВР проводили с использованием следующей системы:
Система ЖХВР АдПеп! 1100, укомплектованная колонкой ЕчеПкП ΟΌ8 3 С18, 250x4,6 мм, диаметр частиц 5 мкм, элюент: градиент от 100% растворителя А (ацетонитрил/вода/Н3РО4, 5:95:0,001, об./об./об.) до 100% растворителя Б (ацетонитрил/вода/Н3РО4, 95:5:0,001, об./об./об.), 6 мин, промывка 100% растворителем Б в течение 4 мин, скорость элюирования 2,5 мл/мин, температура 35°С.
Система ЖХВР НР 1090, укомплектованная колонкой ЖХВР \Уа1егк 8уте1гу С18, 250х 4,6 мм, элюент: градиент от 100% растворителя А (МеОН/вода/Н3РО4, 15:85:0,001 М, об./об./М) до 100% растворителя Б (МеОН/вода/Н3РО4, 85:15:0,001 М, об./об./М), 10 мин, промывка 100% растворителем Б в течение 10 мин, скорость элюирования 1 мл/мин, температура 40°С.
Масс-спектрометрию проводили в системе ЖХ-МС в следующих условиях.
Условия проведения ЖХВР
Система ЖХВР \Уа1егк АШаисе 1100, укомплектованная колонкой ЕчеПкП ΟΌ8 3, 250x4,6 мм, диаметр частиц 5 мкм, элюент: градиент от 100% растворителя А (ацетонитрил/вода/ТФУ, 10:90:0,1, об./об./об.) до 100% растворителя Б (ацетонитрил/вода/ТФУ, 90:10:0,1, об./об./об.), 7 мин, промывка 100% растворителем Б в течение 4 мин, скорость элюирования 2,5 мл/мин, расщепление потока 1/25 непосредственно перед источником АРЕ
Условия проведения МС
Образцы растворяли в ацетонитриле/воде, 70:30, об./об., при концентрации 250 мкг/мл. Спектры АРI (+ или -) снимали с использованием масс-спектрометра Е1пшдап ЬСО (8ап 1оке, СА, США) с ионной ловушкой. Температура источника АРШ 450°С, а нагревателя капилляра 160°С. Источник Е8I работает при 3,5 кВ, а температура нагревателя капилляра составляет 210°С.
МС ОГР^ проводят в следующих условиях:
Образцы испаряли при нагревании от 50 до 250°С в течение 5 мин. ЕI (электронный удар) регистрировали с использованием масс-спектрометра Ешшдап Т8О 700 (8ап 1оке, СА, США) с тандемквадрупольным анализатором. Источник температуры нагревался при 150°С.
При проведении МС на масс-спектрометре Т8Ц 700 (фирма Ешшдап МАТ, 8ап 1оке, СА, США) с тандем-квадрупольным анализатором в режиме ГХ-МС использовали газовый хроматограф 3400 (фирма Уаг1ап, \Уа1гш1 Сгеек, СА, США), снабженном вводом пробы с делителем потока/без делителя потока и колонкой с плавленным силикагелем ЭВ-5М8 (15м х 0,25 мм вн.д., 1 мкм, фирма 1&\У 8с1еп!Шс, Ео1кот,
- 23 010031
СА, США). В качестве газа-носителя использовали гелий (чистота 99,999%). Устройство ввода пробы (автосамплер СТС А2008) и соединительную линию нагревали при температуре 290 и 250°С, соответственно. Образец (1 мкл) вводили с использованием делителя потока, а температуру термостата программировали в следующем режиме: 50°С в течение 5 мин, увеличение до 280°С (23°С/мин) и выдерживали в течение 10 мин. Спектрометр Т8О 700 работал в режиме электронного удара (ΕΙ) или химической ионизации (С1/СН4) (интервал масс 33-800 Да, время сканирования 1,00 с). Источник температуры нагревали при 150°С.
Удельное вращение регистрировали на поляриметре Регкт-Е1тег 341. Угол вращения регистрировали при 25°С в 1% растворе в МеОН. Из-за плохой растворимости некоторые соединения растворяли в СН2С12 или ДМСО.
Температуру плавления определяли на плавильном столике ВисЫ 535 или ΤοΙΙοΙί 545 или с использованием нагревателя Регкш Е1тег И8С 7. Температуры приводятся без поправки.
Препаративную хроматографию проводили на силикагеле 60 Мерк, размер частиц 15-40 мкм, кат.№1.15111.9025, с использованием колонки Иоуакер с осевым сжатием (внутренний диаметр 80 мм), скорость элюирования от 70 до 150 мл/мин. Количество силикагеля и смеси растворителей описаны в конкретных методиках.
Препаративную хиральную хроматографию проводили на колонке Иа1се1 СЫга1рак АО, 20 мкм, 100x500 мм, с использованием лабораторного оборудования. В качестве элюента использовали смеси низших спиртов и линейных, разветвленных или циклических С5-С8алканов, при скорости элюирования ±350 мл/мин. Смеси растворителей указаны в кокретных методиках.
В примерах используются следующие сокращения:
АсОЕ1 этилацетат
СН3СИ ацетонитрил
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ΝΒ8 Ν-бромсукцинимид
NС8 Ν-хлорсукцинимид
ΝΙ8 Ν-иодсукцинимид
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Синтез соединений формулы (I) иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Синтез 4-замещенных 1-гидроксиметилпирролидин-2-онов Исходные пирролидоны синтезируют соответствующими методами, описанными в литературе (см., например, СоиКает А.Н., Мопк1ег 1.В., Уебко М., 8епшпд А., Огд. Ргер. Ргосееб. Ιηΐ., 27, 273-303 (1995)) или описанными в заявке РСТ \УО 01/62726-А2.
1.1. 4-(2-Бром-2,2-дифторэтил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он (ν (а7)
1.1.1. Синтез метилового эфира 1-(4-метоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (а1)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, в атмосфере инертного газа. 4-Метоксибензиламин (10 мг, 73 ммоля, 1 экв.) и диметиловый эфир итаконовой кислоты (12,7 г, 81 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в 100 мл МеОН. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч, медленно охлаждали до 20°С в течение 4 ч и концентрировали досуха. Неочищенное промежуточное соединение и 0,69 г (7,30 ммоля, 0,1 экв.) 2гидроксипиридина растворяли в 200 мл толуола в трехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной магнитной мешалкой, колонкой с кольцами Рашига и насадкой для перегонки, в атмосфере инертного газа. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, полностью удаляя образующийся метанол перегонкой. Температуру смеси поднимали до 112°С. Затем смесь охлаждали и концентрировали досуха, при этом получали неочищенный сложный эфир. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: АсОЕ1/н-гексан, 1:1, об./об.), при этом получали очищенный эфир а1 (16,48 г, 85,9%).
'Н-ЯМР (250 МГц, С2И68О): δ 2,40-2,60 (т, 2Н), 3,25-3,50 (т, 3Н), 3,60 (к, 3Н), 3,75 (к, 3Н), 4,20 (1Н, ά, 1 13,8), 4,35 (1Н, а, 1 13,8), 6,87 (2Н, ά, 1 7,4), 7,15 (2Н, ά, 1 7,4).
- 24 010031
1.1.2. Синтез 4-гидроксиметил-1-(4-метоксибензил)пирролидин-2-она (а2)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, в атмосфере инертного газа. Раствор 8,48 г (32 ммоля, 1 экв.) метилового эфира 1(4-метоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (а1) в 120 мл Е1ОН охлаждали до 0°С, а затем медленно порциями добавляли твердый ЫаВН4 (3,6 г, 96 молей, 3 экв.) в течение 1,5 ч, поддерживая температуру от 2 до 4°С. Через 2 ч температуру поднимали до 12°С в течение 1 ч, а затем снова понижали до 2-4°С. К смеси добавляли по каплям насыщенный раствор ЫН4С1 (240 мл) в течение 1 ч, а затем 120 мл ацетона и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь трижды экстрагировали СН2С12, экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный спирт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН, 95:5, об./об.), при этом получали очищенный спирт а2 (4,3 г, 57%).
Ή-ЯМР (250 МГц, С2О68О): δ 2,15 (1Н, άά, I 7,4), 2,40-2,60 (т, 2Н), 2,95 (1Н, άά, I 3,7, 9,2), 3,253,50 (т, 3Н+сигнал растворителя), 3,70 (8, 3Н), 4,20 (1Н, ά, I 13,8), 4,35 (1Н, ά, I 13,8), 4,65 (1Н, ΐ, I 4,6), 6,87 (2Н, ά, I 7,4), 7,20 (2Н, ά, I 7,4).
1.1.3. Синтез 1-(4-метоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбальдегида (а3)
Раствор 4-гидроксиметил-1-(4-метоксибензил)пирролидин-2-она (а2) (4,3 г, 0,018 моля) и Εΐ3Ν (8,9 мл) в 25 мл СН2С12 в трехгорлой колбе в атмосфере аргона охлаждали до -10°С. Затем порциями добавляли пиридин/8О3 (10,1 г, 0,064 моля, 3 экв.) и температуру смеси поднимали до 1°С. Смесь выдерживали при -10°С в течение 3 ч, реакцию останавливали добавлением воды (100 мл) и трижды экстрагировали СН2С12. Органическую фазу последовательно промывали 1М раствором КН8О4, водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали в вакууме, при этом получали неочищенный альдегид (а3) (3,2 г, 87%). Продукт несколько раз высушивали азеотропной перегонкой с толуолом и использовали на следующей стадии.
Ή-ЯМР (250 МГц, С2О68О): δ 2,45-2,60 (т, 2Н), 3,25-3,55 (т, 3Н), 3,75 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 6,80 (2Н, ά, I 7,4), 7,20 (2Н, ά, I 7,4), 9,6 (8, 1Н).
1.1.4. Синтез 4-(2,2-дифторвинил)-1-(4-метоксибензил)пирролидин-2-она (а4)
В раствор СЕ2Вг2 (6,6 г, 0,031 моля) в 30 мл ТГФ в трехгорлой колбе в атмосфере аргона при -78°С добавляли (Ме2Ы)3Р (11,53 мл, 0,063 моля), при этом образуется осадок белого цвета, и смесь нагревали до комнатной температуры. Затем к предварительно полученной соли фосфония добавляли по каплям раствор 1-(4-метоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбальдегида (а3) (3,7 г, 0,016 моля) в ТГФ (30 мл). Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь разбавляли гексаном, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный олефин, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН2С12/МеОН, 99:1, об./об.), при этом получали 2,45 г дифторвинилпроизводного а4 (58%).
Ή-ЯМР (250 МГц, С2О68О): δ 2,15 (1Н, άά, I 15,0, 7,5), 2,42-2,55 (т, 1Н + сигнал растворителя), 2,93 (1Н, άά, I 10,0, 7,5), 2,97-3,10 (т, 1Н), 3,35 (1Н, άά, I 10,0, 7,5), 3,71 (8, 3Н), 4,24 (1Н, ά, I 15,0), 4,27 (1Н, ά, I 15,0), 4,60 (1Н, άάά, I 25,0, 7,5, 2,5), 6,86 (2Н, ά, I 7,4), 7,12 (2Н, ά, I 7,4).
1.1.5. Синтез 4-(2,2-дифторвинил)пирролидин-2-она (а5)
В трехгорлую колбу объемом 200 мл, снабженную магнитной мешалкой, содержащую раствор 4(2,2-дифторвинил)-1-(4-метоксибензил)пирролидин-2-она (а4) (1,8 г, 6,8 ммоля) в МеСЫ/Н2О (70 мл:110 мл) в атмосфере инертного газа при 4°С, добавляли нитрат церия/аммония (11,2 г, 0,02 моля, 3 экв.) и смесь выдерживали при 10°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЛеОЕ1. сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли толуолом, твердое вещество отделяли фильтрованием и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН, 99:1, об./об.), при этом получали фракцию А1 (0,5 г целевого соединения) и фракцию Б (0,7 г смеси синтезированного промежуточного соединения и исходного материала). Фракцию Б в МеСЫ/Н2О (30 мл:50 мл) повторно обрабатывали нитратом церия/аммония (0,78 г) по вышеуказанной методике и продукт очищали, при этом получали фракцию А2 (0,3 г). Объединенные фракции А1+А2 содержали 0,8 г 4-(2,2-дифторвинил)пирролидин-2-она (а5) (81%), содержащего следы 4метоксибензойной кислоты. ЖХ/МС: 148 (МН).
1.1.6. Синтез 4-(2-бром-2,2-дифторэтил)пирролидин-2-она (а6)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа. 4-(2,2-Дифторвинил)пирролидин-2-он (а5) (0,1 г, 0,6 ммоля) в 10 мл раствора НВг в Н2О (62 мас.%) кипятили с обратным холодильником в течение 0,75 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, трижды экстрагировали СН2С12, экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали 0,076 г 4-(2-бром-2,2дифторэтил)пирролидин-2-она (а6) (49%). ГХ/МС: 227/229 (М+ °).
1.1.7. Синтез 4-(2-бром-2,2-дифторэтил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-она (а7)
В следующем примере описано гидроксиметилирование производного пирролидин-2-она.
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмо
- 25 010031 сфере инертного газа. Раствор 4-(2-бром-2,2-дифторэтил)пирролидин-2-она (а6) (0,46 г, 2 ммоля), параформальдегида (0,12 г) и ТМ8С1 (10 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали, при этом получали неочищенный 4-(2-бром-2,2-дифторэтил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он (а7) (0,48 г, 92%).
Ή-ЯМР (250 МГц, С2О68О): δ 2,10-2,23 (т, 1Н), 2,40-2,80 (т, 4Н + сигнал растворителя), 3,21 (1Н, аа, I 10,0, 7,5), 3,57 (1Н, аа, ι 10,0, 7,5), 4,53 (1Н, а, ι 10,0), 4,60 (1Н, а, ι 10,0).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано выше: 1-(гидроксиметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-гидроксиметил-4-пропилпирролидин-2-он,
1-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-2-он,
4-(3 -хлорфенил)-1 -гидроксиметилпирролидин-2-он,
4-(3 -фторфенил)-1 -гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(4-хлорфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(4-фторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(3,5-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 1-(гидроксиметил)-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-(гидроксиметил)-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-2-он,
4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(3,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 1-гидроксиметил-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он,
4-(3 -азидо-2,4,6-трифторфенил)-1 -гидроксиметилпирролидин-2-он.
1.2. Синтез 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-она (а15)
1.2.1. Синтез (4-бром-2,6-дифторфенил)пирролидин-1-илдиазена (а8)
В раствор 4-бром-2,6-дифторанилина (5,45 г, 0,026 моля) в эфире в трехгорлой колбе объемом 200 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа при -5°С добавляли НС1 (13 М, 10 мл). Затем осторожно добавляли раствор ΝαΝΟ2 (3,62 г, 0,056 моля) в воде (8 мл), поддерживая темературу ниже 0°С. Смесь выдерживали при 0°С в течение 0,5 ч, затем реакционную смесь быстро разделяли, и органический слой добавляли к раствору пирролидина (8,8 мл) в КОН (2 М, 66 мл), охлажденному до -15°С, при этом температура смеси повышалась максимум до -10°С. Смесь нагревали до 0°С в течение 0,5 ч, экстрагировали эфиром, органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный триазен очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/гексан, 30:70, об./об.), при этом получали 5,46 г (4-бром-2,6-дифторфенил)пирролидин-1-илдиазена (а8) (73%). ГХ/МС: 289/291 (М*).
1.2.2. Синтез 6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)бензальдегида (а9)
В раствор диизопропиламида (2М в ТГФ, 12,5 мл) в трехгорлой колбе объемом 200 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа при -78°С добавляли раствор (4-бром-2,6дифторфенил)пирролидин-1-илдиазена (а8) (6,06 г, 0,021 моля) в ТГФ (50 мл) и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 2 ч. Затем к раствору зеленого цвета добавляли сухой ДМФА (3,2 мл), через 2 ч смесь выливали в воду (200 мл), экстрагировали эфиром (3 х 200 мл), органическую фазу сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный альдегид а9 (6,62 г, 99%). ГХ/МС: 317/319 (М+’).
1.2.3. Синтез этилового эфира 3-[6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]акриловой кислоты (а10)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 0,3 л, снабженной магнитной мешалкой и капельной воронкой, в атмосфере инертного газа. 6-Бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)бензальдегид (а9)
- 26 010031 (6,62 г, 20,8 ммоля, 1 экв.) растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали до 0°С. Затем при интенсивном перемешивании добавляли этиловый эфир (трифенилфосфоранилиден)уксусной кислоты (9,43 г, 1,3 экв.), при этом температура повышалась до 10°С. Затем смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, остаток суспендировали в диэтиловом эфире, оксид трифенилфосфина отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали препаративной ЖХ на силикагеле (элюент: СН2С12/пентан, 50:50, об./об.), при этом получали 4,17 г очищенного этилового эфира 3-[6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1илазо)фенил]акриловой кислоты (а10) (47%). ГХ/МС: 387/389 (М+*).
1.2.4. Синтез этилового эфира 3-[6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]-4- нитромасляной кислоты (а11)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 500 мл, снабженной обратным холодильником, магнитной мешалкой и капельной воронкой, в атмосфере инертного газа. Этиловый эфир 3-[6-бром-2,4дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]акриловой кислоты (а10) (10,14 г, 26 ммолей,1 экв.) растворяли в 25 мл нитрометана. Затем при интенсивном перемешивании добавляли по каплям диазабициклоундецен (4 мл, 1 экв.), поддерживая температуру смеси ниже 25°С (на ледяной бане). Смесь ярко-красного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли диэтиловым эфиром, промывали 1 н. НС1 и водную фазу дважды реэкстрагировали этиловым эфиром.
Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали досуха, при этом получали 12,6 г неочищенного нитроэфира. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/пентан, 50:50, об./об.), при этом получали 10,6 г этилового эфира 3-[6-бром-2,4-дифтор-
3-(пирролидин-1-илазо)фенил]-4-нитромасляной кислоты (а11) (91%). ЖХ/МС: 449/451 (МН+).
1.2.5. Синтез 4-[2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]пирролидин-2-она (а13)
Синтез проводили а автоклаве объемом 500 мл в атмофере инертного газа. Этиловый эфир 3-[6бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]-4-нитромасляной кислоты (а11) (6,29 г, 14 ммолей) и Εΐ3Ν (5,9 мл) растворяли в 120 мл этанола, добавляли суспензию предварительно высушенного трехкратной промывкой этанолом никеля Ренея (6 г) и смесь гидрировали в аппарате Парра при давлении водорода максимум 20 фунт./кв. дюйм, (реакция высоко экзотермическая, поэтому смесь необходимо охлаждать на ледяной бане). Смесь дегазировали, фильтровали через слой целита/норита и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали 6,2 г неочищенного продукта. Продукт повторно гидрировали в аппарате Парра для удаления брома в присутствии вместо никеля Ренея 0,59 г Ρά/С при давлении водорода максимум 40 фунт./кв.дюйм в течение 0,75 ч. Неочищенный аминоэфир очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/ЕЮН^Н4ОН, 94,5:5:0,5, об./об./об.), при этом получали 3,6 г этилового эфира 4-амино[2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]масляной кислоты (а12) (выход 76%), который использовали на следующей стадии. ЖХ/МС: 341 (МН+).
В колбе объемом 100 мл, снабженной обратным холодильником и магнитной мешалкой, растворяли 1,03 г (3 ммоля) аминоэфира (а12) в 10 мл толуола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем раствор концентрировали досуха, при этом получали 0,82 г (92%) очищенного 4-[2,4дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]пирролидин-2-она (а13). ГХ/МС: 294 (М'*).
1.2.6. Синтез 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)пирролидин-2-она (а14)
В раствор 4-[2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]пирролидин-2-она (а13) (0,2 г, 0,68 ммоля) и НС1 (1н., 10 мл) в трехгорлой колбе объемом 25 мл, снабженной магнитной мешалкой, при комнатной температуре в атмосфере инертного газа добавляли Ν;·ιΝ3 (0,133 г, 2 ммоля). Смесь выдерживали в течение 1,5 ч, реакцию останавливали добавлением ΝαΟΗ (1н.,10 мл), трижды экстрагировали СН2С12, органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)пирролидин-2-он (а14), который использовали на следующей стадии. ГХ/МС: 238 (М'*).
1.2.7. Синтез 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-она (а15)
В следующем примере описано гидроксиметилирование производных пирролидин-2-она.
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа. Раствор 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил(пирролидин-2-она (а14) (1,84 г, 7,73 ммоля) и формальдегида (35 мас.% в воде, 2,3 г) и №1ОН (0,015 г) в ЕЮН (20 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали и высушивали азеотропной перегонкой с толуолом, при этом получали неочищенный спирт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН, 98:2, об./об.), при этом получали 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он (а15) (1,64 г, 79%). ГХ/МС: 268 (М' *).
Пример 2. Синтез 1-имидазол-1-илметилпирролидин-2-онов из 1-гидроксиметилприролидин-2-онов
2.1. Синтез 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-имидазол-1-илметилпирролидин-2-она с использованием α-хлоренаминов
В следующем примере описан синтез производных 1-имидазол-1-илметилпирролидин-2-она.
- 27 010031
Ρ Ν3 7 3
Г /X I
X- ' С1 % рац =о б£г'
) о )
Хин 7(+)
НС)
а15
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 100 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа. В раствор 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-она (а15) (1,9 г, 7,08 ммоля) в СН2С12 (45 мл) при 0°С добавляли перегнанный тетраметилхлоренамин (1,1 мл, 8,5 ммоля) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Затем смесь переносили пипеткой в другую трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, содержащую в атмосфере инертного газа при комнатной температуре раствор имидазола (2,4 г, 35,4 ммоля) в СН2С12 (45 мл) и температуру смеси поднимали до 28°С, при этом наблюдалось образованием осадка. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали, упаривали в вакууме, разбавляли СН2С12, органический слой промывали водой, сушили над Мд§04, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/Е10Н/КН40Н, 93,5:6:0,5, об./об.), при этом получали 4-(3-азидо-2,4-дифтофенил)-1-имидазол-1-илметилпирролидин-2он (5) (1,66 г, 75%). Рацемат разделяли препаративной хиральной хроматографией (колонка: СЫга1рак ΑΌ, элюент: петролейный эфир/ЕЮН), энантиомеры перекристаллизовывали из толуола и Ас0Е1, при этом получали два энантиомера в виде твердого вещества белого цвета: 6 (первая фракция, 0,5 г) и 7 (вторая фракция, 0,45 г). ЖХ/МС: 319 (МН+).
В другом варианте полученную смесь изомеров (рацемат, региоизомер и т.п.) разделяли препаративной ЖХВР на силикагеле или на хиральной фазе.
2.2. Синтез 1-[(4-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-она (72) с использованием тионилхлорида
Кроме метода 2.1, производные 1-имидазол-1-илметилпирролидин-2-она можно также получить по аналогичной реакции гидроксиметильных производных с тионилхлоридом в толуоле прн комнатной температуре в течение 16 ч, с последующим взаимодействием хлорметил-производного с имидазолом в присутствии Е13Ы при комнатной температуре. Например, 1-гидроксиметил-4-(3,4,5трифторфенил)пирролидин-2-он обрабатывают тионилхлоридом и 4-хлоримидазолом, при этом получают 1- [(4-хлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5 -трифторфенил)пирролидин-2-он (72).
ЖХ/МС: 330/332 (МН+).
2.3. Синтез 4-(2,2-дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирроллидин-2-она (18) модификацией функциональной группы
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа. 4-(2-Бром-2,2-дифторэтил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирроллидин-2-он (17) (0,16 г, 0,52 ммоля) и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 мл, 0,62 ммоля) в СНС13 (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, упаривали в вакууме, разбавляли СН2С12, органический слой промывали водой, сушили над Мд§04, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/Е10Н/МН40Н, 93,5:6:0,5, об./об./об.), при этом получали 4-(2,2-дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирроллидин2-он (18) (0,092 г, 80%), который кристаллизовали из ТГФ в виде малеата. ЖХ/МС: 228 (МН+).
В другом варианте для синтеза производных 1-имидазол-1-илметилпирролидин-2-она используют модификацию других функциональных групп.
(а) Производные метилтиоимидазола можно окислить с использованием ЫаЮ4 в МеОН (например, для синтеза 1-{[2-(метилсульфинил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-она (21)).
(б) Из метилового эфира 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты можно получить соответствующие амиды (по реакции с амином в МеОН, например, для синтеза 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил]-1Н-имидазол-2-карбоксамида (26)) или соответствующий спирт (восстановлением ЫаВН4 в МеОН, например для синтеза 1-{[2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2она (37)).
(в) Нитроимидазол можно восстановить водородом в присутствии Ρά/С с образованием соответствующих аминоимидазолов (например, для синтеза 1-[(2-амино-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4пропилпирролидин-2-она (42)).
Такие модификации известны любому специалисту по органическому синтезу.
- 28 010031
Пример 3. Синтез 1-[1-(1Н-имидазол-1-ил)циклопропил]пирролидин-2-она (23)
С1Н
Вг Вг
3.1. Синтез 4-бром-Ы-(1-гидроксициклопропил)бутирамида (а16)
В трехгорлую колбу объемом 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, содержащую суспензию гидрохлорида аминоциклопропанола (1,0 г, 9,13 ммоля, синтезированного по методу, описанному в статье МайЫек Ό., ВиесЫшд и., АгсН. РНагт. (ХУетНеи бег.), 316, 598-608 (1983)) и Εΐ3Ν (2,21 г, 0,022 моля) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере инертного газа при 0°С добавляли 4-бромбутирилхлорид (1,69 г, 9,13 ммолей). Через 4 ч реакционную смесь выдерживали на бане с сухим льдом в течение ночи, добавляли вторую порцию 4-бромбутирилхлорида (0,34 г) и Εΐ3Ν (0,44 г) и выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный 4-бром-Ы-(1-гидроксициклопропил)бутирамид (а16), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3.2. Синтез 4-бром-Ы-(1-имидазол-1-илциклопропил)бутирамида (а18)
В трехгорлую колбу объемом 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, содержащую неочищенный
4-бром-Ы-(1-гидроксициклопропил)бутирамид (а16) (2,3 г, 9,13 ммоля) в СНС13 (20 мл) в атмосфере инертного газа добавляли тионилхлорид (2,72 г, 0,023 моля) и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь светло-оранжевого цвета упаривали, разбавляли ТГФ (5 мл) и добавляли в другую трехгорлую колбу объемом 50 мл, снабженнуюй магнитной мешалкой, содержащую раствор имидазола (0,622 г, 9,1 ммоля) и Εΐ3Ν (2,8 г) в ТГФ (20 мл) в атмосфере инертного газа при комнатной температуре. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный 4-бром-Ы-(1-имидазол-1-илциклопропил)бутирамид (а18) (2,76 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3.3. Синтез 1-[1-(1Н-имидазол-1-ил)циклопропил]пирролидин-2-она (23)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа. Неочищенный 4-бром-Ы-(1-имидазол-1-илциклопропил)бутирамид (а18) (2,76 г), К2СО3 (1,26 г, 9,1 ммоля) и ΚΙ (0,0075 г) в ДМФА (25 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч и при 80°С в течение 17 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь разбавляли СН2С12, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный пирролидон (1,7 г). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН/НН4ОН, 95:4,5:0,5, об./об./об.) и после обработки НС1 в эфире (1 экв.) и перекристаллизации из МеСN получали гидрохлорид 1-[1-(1Н-имидазол-1-ил)циклопропил]пирролидин-2-она (23) (0,033 г, 7,5%). ЖХ/МС: 192 (МН+).
Пример 4. Синтез и получение производных этилового эфира имидазол-1-ил(2-оксо-4пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты
- 29 010031
4.1. Синтез этилового эфира гидрокси(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (а19)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа. Смесь 4-пропилпирролидин-2-она (0,5 г, 3,9 ммоля) и этилового эфира глиоксиловой кислоты (50% раствор в толуоле, 2,4 мл, 11 ммолей) в ацетоне нагревали при 60°С в течение 6 ч, добавляли вторую порцию этилового эфира глиоксиловой кислоты (0,4 мл) и смесь нагревали при 50°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный этиловый эфир гидрокси(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (а19, 2,02 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (250 МГц, СОС13): δ 0,92 (3Н, ΐ, I 7,5), 1,25-1,50 (7Н, т), 2,10-2,25 (1Н, т), 2,25-2,50 (т, 1Н), 2,58 (1Н, аа, I 10,0, 7,5), 2,85 (1Н, аа, I 10,0, 7,5, один из диастереоизомеров), 3,17 (1Н, аа, I 7,5, 7,5, один из диастереоизомеров), 3,20 (1Н, аа, I 10,0, 7,5, один из диастереизомеров), 3,63 (1Н, аа, I 7,5, 7,5, один из диастереоизомеров), 4,32 (2Н, с.|. I 7,5), 5,75 (1Н, к).
4.2. Синтез этилового эфира имидазол-1-ил(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (а20)
Неочищенный этиловый эфир гидрокси(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (а19) (0,901 г, 3,9 ммоля) и карбонилдиимидазол (0,95 г, 5,9 ммоля) в МеСЫ (20 мл) в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа выдерживали при комнатной температуре в течение 48 ч, а затем смесь концентрировали в вакууме. Реакционную смесь разбавляли 0,1М НС1 и экстрагировали СН2С12. Водный слой подщелачивали до рН 9 добавлением твердого Ыа2СО3, экстрагировали СН2С12, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН/ЫН4ОН, 96:3,6:0,4, об./об./об.), при этом получали этиловый эфир имидазол-1-ил(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (а20) (0,8 г, 82%). ЖХ/МС: 280 (МН+).
4.3. Синтез 1-(2-гидрокси-1-имидазол-1-илэтил)-4-пропилпирролидин-2-она (39)
В раствор этилового эфира имидазол-1-ил(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (а20) (9,4 г, 0,034 ммоля) в сухом Е(ОН (200 мл) в трехгорлой колбе объемом 500 мл, снабженной магнитной мешалкой, при комнатной температуре в атмосфере инертного газа при 0°С порциями добавляли ЫаВН4 (1,92 г, 0,05 моля). Через 2,5 ч реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 и температуру повышали до 10°С. Растворитель выпаривали досуха, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН, 95:5, об./об.), при этом получали 1-(2гидрокси-1-имидазол-1-илэтил)-4-пропилпирролидин-2-он (39) (5,47 г, 68%). ЖХ/МС: 238 (МН+).
4.4. Синтез 1-(2-азидо-1-имидазол-1-илэтил)-4-пропилпирролидин-2-она (71)
В раствор 1-(2-гидрокси-1-имидазол-1-илэтил)-4-пропилпирролидин-2-она (39) (0,5 г, 2,1 ммоля) и Εΐ3Ν (0,59 мл) в СН2С12 (10 мл) в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа при 0°С добавляли мезилхлорид (0,36 г, 3,2 ммоля) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к суспензии белого цвета добавляли насыщнный раствор К2СО3, экстрагировали СН2С12, органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентировали в вакууме, при этом получали мезилат (а21), который использовали на следующей стадии.
Неочищенный мезилат (а21) (0,6 г, 0,002 моля), ЫаЫ3 (0,178 г, 0,002 моля) и NаI (0,17 г) в МеСЫ (5 мл) в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа нагревали при 60°С в течение 1,5 ч, выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, нагревали при 60°С в течение еще 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь разбавляли СН2С12, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный азид, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН/ЫН4ОН, 95:4,5:0,5, об./об./об.), при этом получали 1-(2-азидо-1-имидазол-1-илэтил)-4-пропилпирролидин-2-он (71) (0,29 г, 51%). ЖХ/МС: 263 (МН+).
Пример 5.
Синтез 5-хлор-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (160)
160 \=/
5.1. Синтез 5-хлор-1-гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-она (а22)
5-Хлор-1,3-дигидроиндол-2-он (5 г, 0,029 моля), параформальдегид (1,07 г) и толуол (60 мл) нагревали в автоклаве для высокого давления при 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эфиром и фильтровали, при этом получали 5-хлор-1-гидроксиметил-1,3дигидроиндол-2-он (а22) в виде кристаллов белого цвета (4,03 г, 70%).
!Н-ЯМР (250 МГц, С2О68О): δ 3,61 (2Н, к), 5,04 (2Н, а), 6,26 (1Н, ΐ), 7,08 (1Н, а), 7,29-7,34 (2Н, т). Следующие соединения получали аналогично тому, как описано выше: 1-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он,
4-хлор-1-гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он, 4-фтор-1-гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он,
- 30 010031
5-бром-1-гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он,
1-гидроксиметил-5-метил-1,3 -дигидроиндол-2-он и 1-гидроксиметил-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он.
5.2. Синтез 5-хлор-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидроиндол-2-она (160)
Неочищенный 5-хлор-1-гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он (а22) (4,0 г, 24 ммоля) и карбонилдиимидазол (4,26 г, 26,31 ммоля) в МеСЫ (20 мл) в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН/ЫН4ОН, 96:3,6:0,4, об./об.), при этом получали 5-хлор-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3дигидроиндол-2-он (160) (2,82 г, 56%). ЖХ/МС: 248/250 (МН+).
Пример 6.
Синтез 4-(3,4,5-трифторфенил)-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-она (40)
Л,
О- Чн г N°
а23 О 40
1-(Гидроксиметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он (а23) синтезировали, как описано в примере 1.
ЖХ/МС: 246 (МН+).
В раствор 2-нитроимидазола (2,5 экв., 5,1 ммоля, 0,577 г) и триэтиламина (3 экв., 6,1 ммоля, 0,628 г, 0,85 мл) в ТГФ (30 мл) в трехгорлой колбе объемом 100 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа при комнатной температуре добавляли по каплям фосген (20 мас.% в толуоле, 0,95 экв., 2,02 ммоля, 1 г). Через 0,5 ч к смеси при комнатной температуре добавляли по каплям раствор 1(гидроксиметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-она (а23) (1 экв., 2,1 ммоля, 0,5 г) в ТГФ (5 мл). Через 4 ч реакционную смесь выливали в насыщенный раствор карбоната натрия, охлажденный льдом. Смесь экстрагировали АсОЕ1, объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН, 98:2, об./об.), при этом после перекристаллизации из АсОЕ1 получали 1-(2нитроимидазол-1-илметил-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он (40) (138 мг, 20,3%). ЖХ/МС: 341 (МН+).
Пример 7.
Синтез 1-(1Н-бензимидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-она (91)
1-(Гидроксиметил)-4-пропилпирролидин-2-он (а24) синтезировали, как описано в примере 1. ЖХ/МС: 158 (МН+).
Раствор 1-(1-гидроксиметил)-4 пропилпирролидин-2-она (а24) (2,5 ммоля, 400 мг) и бензимидазола (1 экв., 2,5 ммоля, 300 мг) в уксусной кислоте (20 мл) в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали, уксусную кислоту удаляли в вакууме, неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией на силикагеле и после перекристаллизации в диизопропиловом эфире получали 1-(1Нбензимидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-он (91) (16%).
ЖХ/МС: 258 (МН ).
Пример 8.
Синтез 1-(1Н-бензимидазол-1-илметил)- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (167)
1-(Гидроксиметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (а25) синтезировали, как описано в примере 1.
- 31 010031 !Н-ЯМР (250 МГц, С2О68О): δ 3,60 (2Н, 8), 5,10 (2Н, 8), 6,20 (1Н, ушир.8), 6,25-7,40 (4Н, т).
Раствор 1-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (а25) (1 экв., 3,06 ммоля, 500 мг), бензимидазола (4 экв., 12,26 ммоля, 1,45 г) и карбонилдиимидазола (1 экв., 3,06 ммоля, 500 мг) в ацетонитриле (3 мл) выдерживали в микроволновом реакторе (СЕМ ЭАсоуег) в течение 10 мин (100 Вт). Ацетонитрил выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВР на обращенной фазе и после перекристаллизации в диизопропиловом эфире получали 203 мг 1-(1Нбензимидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (167) (25%).
ЖХ/МС: 263 (МН+).
Пример 9.
Синтез 1-{ [2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилдирролидин-2-она (90)
9.1. Синтез (2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты (а26)
В раствор 1-(1-гидроксиметил)-4 пропилпирролидин-2-она (а24) (4 г, 25,44 ммоля) и триэтиламина (1,2 экв., 30,53 ммоля, 3,089 г, 4,26 мл) в 25 мл дихлорметана при комнатной температуре добавляли по каплям раствор диэтилкарбамилхлорида (1,1 экв., 27,99 ммоля, 3,795 г, 3,55 мл) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали в атмосфере инертного газа в течение ночи. Затем смесь гидролизовали водой (15 мл), экстрагировали СН2С12, объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали (2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метиловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты (а26) (100%), который использовали без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (250 МГц, СОС13): δ 0,93 (3Н, ΐ), 1,22 (6Н, ф, 1,4 (1Н, т), 2,10 (1Н, 44), 2,34 (1Н, квинтет), 2,53 (1Н, 44), 3,20 (1Н, 44), 3,45 (4Н, т), 3,65 (1Н, 44), 4,78 (2Н, ф.
9.2. Синтез 1-{[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-она (90)
Раствор (2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты (а26) (1 экв., 3,18 ммоля, 0,5 г) и 2-(метилтио)бензимидазола (1,25 экв., 3,90 ммоля, 0,64 г) в ацетонитриле (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 42 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали препаративной хроматографией на обращенной фазе, при этом получали 390 мг 1{[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил)]метил}-4-пропилпирролидин-2-она (90) (чистота по данным ЖХВР с УФ-детектором 85%, выход 40,3%). ЖХ/МС: 262 (МН+).
Пример 10.
Синтез 1-[(2-пропилбензимидазол-1 -ил)метил 1-4-пропилпирролидин-2-она (94)
10.1. Синтез 1-аминометил-4-пропилпирролидин-2-она (а27)
К жидкому аммиаку (300 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор 1-хлорметил-4пропилпирролидин-2-она (41,34 г, 0,235 моля) в толуоле (350 мл). После добавления реагента температуру медленно повышали до комнатной температуры и выпаривали аммиак при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтровали и упаривали, при этом получали 55 г неочищенного соединения а27, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХ/МС: 157 (МН+).
10.2. Синтез (2-нитрофенил){(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил} амина (а28)
Смесь 1-аминометил-4-пропилпирролидин-2-она (а27) (1 экв., 17,09 ммоля, 2,67 г), 2фторнитробензола (1 экв., 17,09 ммоля, 2,411 мг, 1,802 мл) и триэтиламина (1,1 экв., 18,8 ммоля, 1,902 г, 2,62 мл) в диоксане (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем смесь охлаждали,
- 32 010031 фильтровали и диоксан выпаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией на обращенной фазе, при этом получали 2-нитрофенил){(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил}амин (а28) (2,747 г, 58%).
ЖХ/МС: 278 (МН+).
10.3. Синтез (2-аминофенил){(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил}амина (а29) В раствор (2-нитрофенил){(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил}амина (а28) (1 экв., 2,747 г, 9,905 ммоля) и НСО2ИН4 (5 экв.,49,9 ммоля, 3,123 г) в воде и метаноле (35 мл, 1:1, об./об.) добавляли палладий на угле (10 мас.%) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали, при этом получали (2-аминофенил) {(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил} амин (а29) (2,232 г, 91%).
!Н-ЯМР (250 МГц, СОС13): δ 0,86 (3Н, ΐ), 1,20-1,35 (4Н, т), 2,05 (1Н, άά), 2,25 (1Н, квинтет), 2,50 (1Н, άά), 2,94 (1Н, άά), 3,37 (2Н, к), 3,43 (1Н, άά), 4,14 (1Н, к), 4,73 (2Н, к), 6,70-6,84 (4Н, т).
10.4. Синтез 1-[(2-пропилбензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-она (94)
Раствор (2-аминофенил) {(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил}амина (а29) (1 экв., 0,69 ммоля, 170 мг), пропионового альдегида (1,4 экв., 0,966 ммоля, 56 мг, 71 мкл), уксусной кислоты (0,3 мл) в диоксане (4 мл) в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа нагревали при 65°С в течение 40 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме, неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (элюент: СН2С12/МеОН/ИН4ОН, 96:3,6:0,4), при этом получали 1-[(2-пропилбензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он (94) (65 мг, 33%).
ЖХ/МС: 300 (МН+).
Пример 11.
Синтез 1-{[5-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-она (80) и 1-{[4(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-она (81)
11.1. Синтез 1-{[5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1Н-имидазол-1-ил1метил}-4- пропилпирролидин-2-она (а30) и 1-{[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-она (а31)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 500 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа. В суспензию NаН в сухом ДМФА (280 мл) при 0°С добавляли 4-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)имидазол (21,9 г, 0,109 моля) в сухом ДМФА (10 мл). Через 0,5 ч при 0°С добавляли по каплям раствор 4-пропил-1-хлорметилпирролидин-2-она (12,08 г, 0,0687 моля, полученный из 4-пропил-1-гидроксиметилпирролидин-2-она по методике, описанной в примере 2.1) в ДМФА (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной тепературе в течение 3,5 ч. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали, упаривали в вакууме, разбавляли СН2С12, органические слои промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/ЕЮН^Н4ОН, 93,5:6:0,5, об./об.), а два региоизомера разделяли хроматографией на хиральной фазе, при этом получали 1-{[5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4пропилпирролидин-2-он (а30) (8,9 г) и 1-{[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он (а31) (7,45 г).
Соединение а30: !Н-ЯМР (250 МГц, СПС13): δ 0,02 (6Н, к), 0,82-0,87 (12Н, т), 1,17-1,37 (4Н, т), 2,05 (1Н, άά), 2,22-2,32 (1Н, т), 2,49 (1Н, άά), 2,91 (1Н, άά), 3,49 (1Н, άά), 4,63 (1Н, к), 5,38 (2Н, к), 6,84 (1Н, к), 7,53 (1Н, к). Соединение а31: Ή-ЯМР (250 МГц, СПС13): δ 0,15 (6Н, к), 0,88-0,91 (12Н, т), 1,20-1,45 (4Н, т), 2,08 (1Н, άά), 2,25-2,40 (1Н, т), 2,52 (1Н, άά), 2,90 (1Н, άά), 3,43 (1Н, άά), 4,67 (1Н, к), 5,28 (1Н, ά), 5,32 (1Н, ά), 6,90 (1Н, к), 7,49 (1Н, к).
11.2. Синтез 1-{[5-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил}-4-пропилпирролидин-2-она (80)
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмо
- 33 010031 сфере инертного газа.
1-[5-трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-имидазол-1-илметил]-4-пропилпирролидин-2-он (а30) (0,5 г, 0,0014 моля) в АсОН/ТГФ/Н2О (9 мл/3 мл/3 мл) нагревали при 80°С в течение 9 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентировали в вакууме. Остаток сушили азеотропной перегонкой с толуолом и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из Α^Εί, при этом получали 1-{[5-(гидроксиметил)1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он (80) (0,114 г, 35%). ЖХ/МС: 238 (МН+).
В другом варианте 1-{[4-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он (81) получали из 1-{[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-она (а31) по аналогичной методике. ЖХ/МС: 238 (МН+).
Пример 12. Синтез бензилового эфира 1[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5илкарбаминовой кислоты (83)
12.1. Синтез смеси 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (а32) и 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (а33), 75:25
Синтез проводили в трехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере инертного газа.
1-{[5-(Гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-он (80) (0,5 г, 0,0014 моля) в смеси буферного раствора КН2РО4/№2НРО4 (10 мл) и МеСN (10 мл) нагревали до 60°С. В раствор добавляли тетраметилпиридин-№оксид (0,131 г, 0,83 ммоля), а затем одновременно добавляли №1С1О2 (1,17 г, 0,013 моля, раствор в 2 мл воды) и №1С1О (0,155 г, 0,0021 моля, раствор в 1 мл воды) и смесь перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до рН 5,5 и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество экстрагировали СН2С12 и экстракт концентрировали в вакууме. Фракцию неочищенной кислоты (0,15 г) очищали хроматографией на силикагеле (ΑсОΕί/МеОН), при этом получали 0,57 г смеси 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил]-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (а32) и 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (а33) (75:25) в виде масла.
ЖХ/МС: 252 (МН+).
12.2. Синтез бензилового эфира 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5илкарбаминовой кислоты (83)
Раствор 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (а32) (0,35 г, 1,39 ммоля, предварительно высушенный азеотропной перегонкой с толуолом), дифенилфосфорилазида (0,58 г, 2,1 ммоля) и Εΐ3Ν (0,29 мл) в толуоле (5 мл) в трехгорлой колбе в атмосфере аргона нагревали при 40°С в течение 4 ч, при этом наблюдалось образование Ν2. Затем добавляли бензиловый спирт (0,301 г, 0,21 ммоля) и раствор нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение 48 ч, нагревали при 90°С в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенный карбамат очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН), при этом получали бензиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5илкарбаминовой кислоты (83) (0,011 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС: 357 (МН+).
Пример 13. Синтез №[(1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифтофенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5ил)метил]пропанамида (86)
- 34 010031
13.1. Синтез 1-(5-аминометилимидазол-1-илметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-она (а34)
В раствор энантиомерно чистого (+)-1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}1Н-имидазол-4-карбонитрила (79) (0,2 г, 0,624 ммоля) в ЯН3/МеОН (3М, 30 мл) в аппарате Парра объемом 250 мл добавляли Ра/С (0,1 г, 10 мас.%) и суспензию перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт./кв. дюйм) в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в ЛсОЕ1, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали 0,14 г неочищенного 1(5-аминометилимидазол-1-илметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-она (а34), который использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС: 325 (МН+).
13.2. Синтез Ν-[(1-{ [2-оксо-4-(3,4,5-трифтофенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5- ил)метил]пропанамида (86)
В раствор 1-(5-аминометилимидазол-1-илметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-она (а34) (0,050 г, 0,15 ммоля) и Εΐ3Ν (0,29 мл) в СН2С12 (3 мл) в трехгорлой колбе в атмосфере аргона при 0°С добавляли пропионилхлорид (0,0134 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакцию останавливали добавлением воды/льда, экстрагировали СН2С12, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с обращенной фазой, при этом получали Ы-[(1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифтофенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-ил)метил]пропанамид (86) (37,2 мг).
ЖХ/МС: 381 (МН+).
Пример 14. Синтез 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2она (152)
В раствор карбонилдиимидазола (2,43 ммоля, 0,393 г) в ЛсОЕ( (30 мл) при перемешивании в атмосфере инертного газа при 0°С медленно добавляли раствор дианилина (а29) (0,3 г, 1,21 ммоля) в ЛсОЕ( (10 мл) и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 16 ч. Органический слой промывали 1 н. НС1, насыщенным раствором ЫаС1, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН/10% ХН4ОН, 99:0,9:0,1), после перекристаллизации в СН2С12/гексане получали 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (152) в виде твердого вещества белого цвета (220 мг, 67%). ЖХ/МС: 274 (МН+).
Пример 15. Синтез 1-[1-(1Н-бензимидазол-1-ил)ундецил]-4-пропилпирролидин-2-она (149)
Смесь 4-пропилпирролидона (2 ммоля, 254 мг), ундецилового альдегида (8 ммолей, 1,651 мл) бензимидазола (2,2 ммоля, 260 мг) и производного Ν,Ν-диэтилкарбамата (а26) (0,2 ммоля, 51 мг) в 2 мл ацетонитрила нагревали в течение 1 ч в микроволновом реакторе (СЕМ ОЕсоуег максимальная мощность 150 Вт, 1макс. 110°С). Смесь охлаждали, растворитель упаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода), при этом получали 1-[1-(1Н-бензимидазол-1-ил)ундецил]-4-пропилпирролидин-2-он (149) (135 мг, 17%).
В табл. 1 в столбцах, озаглавленных конфигурация, приводится информация о стереохимии со
- 35 010031 единений: в первой графе указаны варианты стереохимической структуры соединения: ахиральное соединение, чистый энантиомер, рацемат или смесь двух стереоизомеров, возможно в неравных пропорциях (смесь), во второй графе указано положение хирального центра в структуре соединения, обозначенного в последующе графе в соответствии с номенклатурой ИЮПАК. Отдельная цифра означает существование двух конфигураций этого центра. Цифра в сочетании с В и Б указывает известную абсолютную конфигурацию указанного центра. Цифра в сочетании со знаком § означает существование только одной, но неизвестной абсолютой конфигурации этого центра. Буква (А,В) перед названием соединения означает соответствующий энантиомер в указанной структуре. В табл. 1 указан также тип полученной соли (если соединение не является свободным основанием), название соединения по номенклатуре ИЮПАК, ионный пик, наблюдаемый по данным МС и угол оптического вращения в случае хиральных соединений.
Таблица 1
№ Конфигурация Соль Название по номенклатуре ИЮПАК МН+ (М+)
1 Ахиральны й - 1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он 166
2 Рацемат 4 1 -(1 Н-имидазол-1 -илметил)-4-фенилпирролидин-2-он 242
3 Рацемат 4 4-(3-аз идо-2,4,6-трифторфенил)-1 -(1 Н-имидазол-1 илметил)пирролидин-2-он 337
4 Рацемат 4 1-(1 Н-имидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-он 208
5 Рацемат 4 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1 -(1 Н-имидазол-1 илметил)пирролидин-2-оп 319
6 Чистый А-4§ (-)-4-(3 -азидо-2,4- дифторфени л)-1 -(1 Н-имидазол-1 илметил)пирролидин-2-он 319 -15,43
7 Чистый В-4§ (+)-4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1илметил)пирролидин-2-он 319 + 17,41
8 Рацемат 4 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-имидазол-4,5- дикарбонитрил 258
9 Рацемат 4 Диметиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил!-1Н-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты 324
10 Рацемат 4 1-[(2-этил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2- он 236
И Рацемат 4 1-1(2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4- пропилпирролидин-2-он 250
12 Рацемат 4 1 -[(2-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2он 222
13 Рацемат 4 1-[(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил] -4-пропилпирролидин-2он 284
14 Рацемат 4 4-пропил-1- [(2-пропил-1Н-имид азол-1 -ил)метил]пирроли дин- 2-он 250
15 Чистый В-4$ малеат (+)-1 -(1 Н-имидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-ои 208 τ6,64
16 Чистый А-4§ малеат (-)-1 -(1 Н-имидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-он 208 -6,70
17 Рацемат 4 4-(2-бром-2,2-дифторэтил)-1 -(1 Н-имидазол-1 илметил)пирролидин-2-он 308/310
18 Рацемат 4 малеат 4-(2,2-дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин- 2-он 228
19 Рацемат 4 4-( 3 -хлорфенил)-1 -(1 Н-имидазол-1 -илмети л)пирро лидин-2-он 276/278
20 Рацемат 4 1 - {[2-(метилтио)-1 Н-имидазол-1 -ил] метил} -4пропилпирролидин-2-он 254
21 Смесь 4 1 - {[2-(метилсу льфинил)-1 Н-имидазол-1 -и л]метил} -4пр о пилпирр о лидин - 2- он 270
22 Рацемат 4 1 -[(2-трет-бутил- 1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 264
23 Ахиральны й - НС1 1-[1-(1Н-имидазол-1-ил)циклопропил]пирролидин-2-он 192
24 Рацемат 4 1 -[(2-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-фенилпирролидин-2он 202
25 Рацемат 4 1-{[2-(метилсульфонил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4- пропилпирролидин-2-он 286
26 Рацемат 4 1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-1 Н-имидазол-2карбоксамид 251
27 Рацемат 4 малеат 4-(4-фторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он 260
28 Рацемат 4 малеат 1-(1 Н-имидазол-1 -илметил)-4-(3,4,5трифторфенил)пирролидин-2-он 296
29 Рацемат 4 малеат 4-(3-фторфенил)-1 -(1 Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он 260
30 Рацемат 4 малеат 4-(3,5-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин- 2-он 278
31 Рацемат 4 малеат 4-(3,4-дифторфенил)-1 -(1 Н-имидазол-1-илметил)пирроли дин- 2-он 278
32 Рацемат 4 малеат 4-(3-хлор-4-фторфенил)-1 -(1 Н-имидазол-1 илметил)пирролидин-2-он 294/296
33 Рацемат 4 малеат 4-(4-хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он 276
- 36 010031
34 Рацемат 4 малеат 1 -(1 Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,3,4трифторфенил)пирролидин-2-он 296
35 Рацемат 4 малеат 1-(1 Н-имидазол-1-илметил)-4-(2..3,5трифторфенил)пирролидин-2-он 296
36 Рацемат 4 малеат 1 -(1 Н-имидазол-1-илметил)-4-(2,4,5трифторфенил)пирролидин-2-он 296
37 Рацемат 4 НС1 1-([2-(гидроксиметил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-4пропилпирролидин-2-он 238
38 Рацемат 4 Метиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил]-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты 266
39 Смесь А-4§,1 1 -[2-тидрокси-1 -(1 Н-ими дазо л-1 -ил)этил]-4пропилпирролидин-2-он 238
40 Рацемат 4 1-[(2-нитро-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4>$трифторфенил)пирролидин-2-он 341
41 Рацемат 4 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}- 1 Н-имидазол-2-карбонитри л 321
42 Рацемат 4 1 -[(2-амино-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2он 223
43 Рацемат 4 1-[(2,4-дихлор- 1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5- трифторфенил)пирролидин-2-он 364/366/ 368
44 Смесь А-4§ (20%) В-4§ (80%) 1-[(5-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5- трифторфенил)пирролидин-2-он 330/ 332
45 Рацемат 4 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}- 1Н-имидазол-4-карбонитрил 321
46 Рацемат 4 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}- 1Н-имидазол-5-карбонитрил 321
47 Чистый В-4§ (+)-1-(1 Н-имидазол-1 -и лметил)-4-фенилпирролидин-2-он 242 +0,264
48 Чистый А-4§ (-)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он 242 -0,299
49 Рацемат 4 1 - {[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирро лидин-1 -ил]метил}- 1 Н-имидазол-5-карбо нитрил (320)
50 Чистый А-4§ (-)-1-([2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1- ил]метил)-1Н-имидазол-5-карбо нитрил (320) -16,12
51 Чистый В-4§ (+)-1-{[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил) -1 Н-имидазол-5-карбонитрил (320) +16,51
52 Чистый В-4§ (-)-1-( [2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1 ил]метил) -1 Н-имидазол-4-карбонитрил (320) -15,17
53 Чистый А-4§ (+)-1 - {[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)-1пирролидинил!метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил (320) +16,03
54 Чистый А-4§ (-)-1 -{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)иирролидлн-1 ил]метил} -1 Н-имидазол-4-карбонитрил (320) -13,56
55 Чистый В-4§ (+)-1 - {[2-оксо-4-(3,4,5 -три фтор фенил )пирролидин-1 ил]метил) -1 Н-имидазол-4-карбонитрил (320) + 15,02
56 Чистый А-4§ (+)-1-{[2-оксо-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил) -1 Н-имидазол-4-карбонитрил 321 + 12,79
57 Чистый В-4§ (-)-1 - {[2-оксо-4-(2,4,5 -трифторфенил)пирролидин-1 ил]метил} -1 Н-имидазол-4-карбонитрил 321 -11,70
58 Чистый А-4§ (+)-1 - {[2-оксо-4-(2,455-трифторфенил)пирролидин-1 ил]метил} -1 Н-имидааол-5-карбонитрил 321 + 13,37
59 Чистый В-4§ (-)-1-( [2-оксо-4-(2,4,5-трифторфенил)пирро лидин-1 ил]метил} -1 Н-ими дазол-5-карбонитрил 321 -12,91
60 Чистый А-4§ (-)-1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил} -1 Н-ими дазол-4-карбонитри л 321 -0,19
61 Чистый А-4§ Η-1 - {[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1 -ил]метил }- 1 Н-имидазол-5-карбоиитрил (320) -11,87
62 Чистый А-4§ 1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирроли дин-1-ил]метил}- 1 Н-имидазол-5-карбонитрил (320)
Чистый
В-4§
321
1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}1 Н-имидазол-5-карбонитрил
- 37 010031
64 Рацемат 4 1-[(5-метил-2-фенил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 298
65 Рацемат 4 Метиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил1 -1 Н-ими дазол-5 -карбоновой кислоты 266
66 Рацемат 4 1-[(5-метил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2- он 222
67 Рацемат 4 1-[(5-фенил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2- он 284
68 Рацемат 4 1-((2-этил-5-метил-1 Н-имидазол-1-ил )метил]-4- пропилпирролидин-2-он 250
69 Рацемат 4 1 -[(2,5-диметил- 1Н-имидазол-1 -ил)метил] -4иропилпирролидин-2-он 236
70 Рацемат 4 1 -[(2-хлор-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4>5- трифторфенил)пирролидин-2-он 330/332
71 Смесь А-4§,1 1-[2-азидо-1-(1 Н-имидазол-1-ил)этил]-4-пропилпирролидин-2он 263
72 Чистый А-4§ 1-[(4-хлор-1 Н-имидазол- 1-ил)метил]-4-(3,4,5- трифторфенил)пирролидин-2-он 330/332
73 Рацемат 4 1-((2-бром-4,5-дихлор-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-4- пропилпирролидин-2-он 354/356/35 8
74 Рацемат 4 1-((4,5-дихлор-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 276/278
75 Рацемат 4 1-[(4,5-дихлор-2-метил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-4- пропилпирролидин-2-он 290/292
76 Рацемат 4 1 -[(2-хлор-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]“4-пропилпирролидин-2он 242/244
77 Рацемат 4 4-пролил-1-[(2,4,5-трибром-1Н-имидазол-1- ил)метил1пирролидин-2-он 442/444/44 6
78 Рацемат 4 1 -[(2-нитро-1 Н-имидазол-1 -ил )метил]-4-пропилпирролидин-2он 253
79 Чистый В-4§ (+)-1 - {[2-оксо-4-(3,4,5 -трифторфенил)пирролидин-1 - ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил 321 + 12,57
80 Рацемат 4 1- {(5-(гидроксиметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил} -4пропилпирролидин-2-он 238
81 Рацемат 4 фумарат 1 - {[4-(гидроксимети л}-1 Н-имидазол-1 -ил]мети л} -4пропилпирролидин-2-он 238
82 Рацемат 4 ><-метокси-1Ч-метил-1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил1-1 Н-ими дазол-5 -карбоксамид 295
83 Рацемат 4 Бензиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидии-1ил)метил]-1Н-имидазол-5-илкарбамаминовой кислоты 357
84 Чистый А-4§ ^-[(1-{[2-оксо-4-(3?4,5-трифторфенил)пирролидин-1- ил]метил}-1Н-имидазол-5-ил)метил]ацетамид 367
85 Чистый А-4§ N-[(1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил (пирролидин-1ил]метил}-1Н-имидазол-5-ил)метил]бензамид 429
86 Чистый А-4§ М-[(1-([2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил} -1 Н-ими дазо л-5-ил(мети л]пропанамид 381
88 Рацемат 4 Пропиловый эфир{1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил]-1Н-имидазол-5-ил)карбамаиновой кислоты 309
89 Ахиральны й - 1 -(1 Н-бензимидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он 215
90 Ахиральны й - 1-{[2-(метилтио)-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2он 262
91 Рацемат 4 СР3СООН 1 -(1 Н-бензимидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-он 258
92 Рацемат 4 1-((2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил(метил]-4пропилпирролидин-2-он 272
93 Рацемат 4 4-пропил-1 -[(2-пиридин-2-ил-1 Н-бензимидазол-1 ил)метил]нирролидин-2-он 335
94 Рацемат 4 4-пропил-1 -[(2-пропил-1 Н-бензимидазол-1 ил)метил]пирролидин-2-он 300
- 38 010031
95 Рацемат 4 1 -[(2-иаопропил- 1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 300
96 Рацемат 4 4-пропил-1-{[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1- ил]метил}пирролидин-2-он 326
97 Рацемат 4 1 -[(2-фенил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 334
98 Рацемат 4 1 - {[2-(метилтио)-1 Н-бензимидазол-1 -ил]метил} -4пропилпирролидин-2-он 304
99 Рацемат 4 1 -[(2-амино-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 273
100 Рацемат 4 Ν- {1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил}метил]-1Нбензимидазол-2-ил} гуанидин 315
101 Рацемат 4 1 - {[2-(гидроксимети л)-1 Н-бензимидазол-1 -ил]метил } -4пропилпирролидин-2-он 288
102 гацемат 4 1-{[2-(хлормётил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4- пропилпирролидин-2-он 306/308
103 Рацемат 4 {1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-2-и л) ацетонитрил 297
104 Рацемат 4 1-({2-[(4-хлорфенокси)метил]-1Н-бензимидазол-1-ил}метил)- 4-пропилпирролидин-2-он 398/400
105 Рацемат 4 1 -[(5 -метокси-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 288
106 Рацемат 4 1 -[(5-метил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил] -4пропилпирролидин-2-он 272
107 Рацемат 4 1-[{5,6-диметил-1 Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 286
108 Рацемат 4 1-{[2-изопропил-5-(трифторметил)-1 Н-бензимидазол-1- ил]метил}-4- пропилпирролидин-2-он 368
109 Рацемат 4 1 -[(6-хлор-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил] -4пропилпирролидин-2-он 292/294
НО Рацемат 4 СР3СООН 1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-2-пропил-1Нбензимидазол-5-карбонитрил 325
111 Рацемат 4 СК3СООН 2-бензил-1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-1 Нбензимидазол-5-карбонитрил 373
112 Рацемат 4 СРзСООН 1 - {[2-этил-5-(трифторметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил} -4пропилпирролидин-2-он 354
113 Рацемат 4 СРзСООН 1-{[2-бензил-5-(трифторметил)-1 Н-бензимидазол-1- ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он 416
114 Рацемат 4 СРзСООН 4-пропил-1 ~{[2-( 1 Н-пиррол-2-ил)-1 Н-бензимидазол-1ил]метил] пирролидин-2-он 323
115 Рацемат 4 СРзСООН 1-[(5-фтор-2-пропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил] -4- пропилпирролидин-2-он 318
116 Рацемат 4 СРзСООН 1-[(2-циклогексил-5-фтор-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он 358
117 Рацемат 4 СРзСООН 1-[(2-бензил-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4- пропилпирролидин-2-он 362
118 Рацемат 4 СРзСООН 1 - {[6-метил-2-( 1 Н-пиррол-2-и л)-1 Н-бензимидазол-1 ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он 337
119 Рацемат 4 СРзСООН 1 -[(6-метокси-2-пропи л-1 Н-бензимидазол-1 -и л)метил] -4пропилпирролидин-2-он 330
120 Рацемат 4 СРзСООН 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-2-пиридин-3-ил- 1 Н-бенз имидазол-5-карбонитрил 360
121 Рацемат 4 СРзСООН 2-бутил-1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н- беизимидазол-5-карбонитрил 339
122 Рацемат 4 СРзСООН 1 - ([2-[2-(метилтио)этил]-5-(трифторметил}- 1Н-беизимидазол1-ил]метил} -4-пропилпирролидин-2-он 400
123 Рацемат 4 СРзСООН 1-[(5-фтор-2-изобутил-1Н-бепзимидазол-1-ил)метил]-4пропилпирролндин-2-он 332
- 39 010031
124
Смесь
4,2
СР3СООН
388
376
370
384
323
125
Рацемат
СР3СООН
126
Рацемат
СР3СООН
127
Рацемат
СРзСООН
128
Рацемат
СР3СООН
129
Рацемат
СРзСООН
130
Рацемат
СРзСООН
131
Рацемат
СРзСООН
132
Рацемат
СРзСООН
133
Рацемат
СРзСООН
134
Рацемат
СРзСООН
135
Рацемат
СРзСООН
136 рацемат
СРзСООН
137 рацемат
СРзСООН
138 рацемат
СРзСООН
139 рацемат
СРзСООН
140 рацемат
СРзСООН
141 рацемат
СРзСООН
142 рацемат
СР3СООН
143 смесь
2,4
СРзСООН
144 рацемат
СРзСООН
145 рацемат
СРзСООН
146 рацемат
СРзСООН
147 рацемат
СРзСООН
148 рацемат
СР3СООН
149 смесь
4,1
150 рацемат
151 рацемат
152 рацемат
153 рацемат
1-{[5-фтор-2-(2,4,4-триметилпентил)-1Н-бензимидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он______________________
1- {[6-метил-2-(2-фенилэтил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4- пропилпирролидин-2-он________
-[(2-гептил-6-метил- 1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он__________________________________
-{[6-метокси-2-(3,3,3-трифторпропил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он______________________
2- циклопропил-1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-
1Н-бензимидазол-5-карбонитрил__________________________
1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-2-пиридин-4-ил1Н-бензимидазол-5-карбонитрил__________________________
Г[(2-окео-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-2-(1Н-пиразол-3ил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил_______________________
1-[(2-циклопропил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он__________________________________
1-{[2-(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фтор-1Нбензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он________
-[(5-фтор-2-изопропил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он__________________________________
- {[2-(3 -фурил )-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 -ил]метил} -4пропилпирролидин-2-он__________________________________
-[(6-метокси-2-тиен-3-ил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирро лидин-2-он ___________
1-{[6-метокси-2-(1-метил-1Н-имидаз ол-2-ил)-1Нбензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он________
1-{[6-метокси-2-(4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1Нбензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он________
-[(2-циклопропил-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил]4-пропилпирролидин-2-он________________________________
1-{[2-(3,5-диметилизотиазол-4-ил)-6-метокси-1Нбензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он________
1-[(2-изопропил-6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он__________________________________
1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-2-(1,2,3тиадиазол-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил
-{[2-(1 Н-имидазол-2-ил)-5-(трифторметнл)-1Нбензимидазол-1 -ил] метил} -4-пропилпирролидин-2-он________
1-[(5-фтор-2-тетрагидрофуран-2-ил-1Н-бензимидазол-1ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он_______
1-{[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-бензимидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он______________
1-][2-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-фтор-1Нбензимидазол-1 -ил]метил} -4-пропилпирролидин-2-он________
- {[2-( 1 -этилпропил)-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 ил]метил} -4-пропи лпирро лидин-2-он_____
-{[6-метокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)-1 Н-бензимидазол1 -ил]метил} -4-пропилпирролидин-2-он______________________
-[(6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин-2-он__________________________________
1-[1-(1Н-бензимидазол-1-ил)ундецил]-4-пропилпирролидин-2он______________________________________________________
6-метокси-1 -[(2-оксо-4-пропи лпирролидин-1 -ил)метил]-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он____________________________
6-метил-1 -[(2-оксо~4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он____________________________
1-[(2-оксо-4-пропилпирро лидин-1 -ил)метил]-1,3-ди гидро-2Нбензимидазол-2-он_______________________________________
1-{[2-(2-фурил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1ил]метил)-4-пропилпирролидин-2-он _
360
349
316
404/406
318
354
370
368
368
328
399
330
367
392
346
358
390/392
358
367
288
398
304
288
274
392
- 40 010031
154 рацемат 4 4-пропил-1 - {[2-тиен-2-ил-5 -(трифторметил)-! Н-бензимидазол- 1-ил]метил}пирролидин-2-он 408
155 рацемат 4 1 - {[2-(3 -фурил)-5-(трифторметил)-1 Н-бензимидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он 392
156 рацемат 4 1-{[2-циклопролил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1- ил1метил}-4-пропилпирролидин-2-он 366
157 рацемат 4 4-пропил-1- {[2-( 1Н-пиррол-2-ил)-5 -(трифторметил)-1Нбензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2-он 391
158 ахиральный - 1-(1 Н-имидазол-1-илметил)-!,3-дигидро-2Н-индол-2-он 214
159 ахиральный 5-бром-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-Дигидро-2Н-индол-2он 293
160 ахиральный - 5-хлор-1-(1 Н-имидазол-1-илметил)-1>3-дигидро-2Н-индол-2он 248/250
161 ахиральный - 4-фтор-1 -(1 Н-имидазол-1 -илметил)-1,3 -дигидро-2Н-индол-2он‘ 232
162 ахиральный - 4-хлор-1 -(1 Н-имидазол-1 -илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2он 248/250
163 ахиральный - 1 -(1 Н-имидазол-1 -нлметил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2он (227]
164 ахиральный - 1-(1Н-имндазол-1-илметил)-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,3- дигидро-2Н-индол-2-он 311
165 ахиральный 1 -[(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-1 -ил)метил]-1 Н-имидазол-4карбонитрил (238)
166 ахиральный - 1 -[{2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-1 -ил)метил]-1 Н-имидазол-5карбонитрил (238)
167 ахиральный - 1-( 1Н-бензимидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он 263
168 ахиральный - 1-[(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)метил]-1Нимидазол-5-карбонитрил 273
Пример 16. Анализ связывания с ЬВ8 (ЬВ8 означает участок связывания леветирацетама, см. М.Ыоуег и др., Еиг. I. Рйагтасо1., 286, 137146 (1995)).
Константу ингибирования (К1) соединения определяли в экспериментах по конкурентному связыванию, измеряя связывание при одной концентрации радиоактивного лиганда в равновесии с немеченным анализируемым соединением в различных концентрациях. Концентрацию анализируемого соединения, ингибирующую специфическое связывание радиоактивного лиганда на 50% называется Константа равновесной диссоциации К1 пропорциональна ГС50 и рассчитывается по уравнению Ченга и Прусофа (СЕеид Υ. и др., Вюсйет. Рйагтасо1., 22, 3099-3108 (1972).
Интервал концентраций обычно составляет 6 логарифмических единиц, в диапазоне от 0,3 до 0,5 1од. Анализы проводят при однократном иземерении или при двойном повторе, каждое определение К1 проводят с использованием двух различных образцов анализируемого соединения.
Кору головного мозга 200-250 самцов крыс 8ргадие-ОаМеу гомогенизировали в гомогенизаторе Поттера 8 (10 циклов при 1000 об./мин, фирма Вгаии, Германия) в 20 ммоль/л трис-НС1 буферном растворе (рН 7,4), содержащем 250 ммоль/л сахарозы (буферный раствор А), все операции проводили при 4°С. Гомогенат центрифугировали при 30000 д в течение 15 мин. Полученный осадок неочищенной мембранной фракции ресуспендировали в 50 ммоль/л трис-НС1 (рН 7,4) (буферный раствор Б), инкубировали в течение 15 мин при 37°С, центрифугировали при 30000 д в течение 15 мин, и дважды промывали указанным буферным раствором. Конечный осадок ресуспендировали в буферном растворе А при концентрации белка от 15 до 25 мг/мл и хранили в жидком азоте.
Мембраны (150-200 мкг белка в образце для анализа) инкубировали при 4°С в течение 120 мин в 0,5 мл 50 ммоль/л трис-НС1 буферном растворе (рН 7,4), содержащем 2 ммоля/л МдС12, 1-2-10-9 моля/л [3Н]-
2-[4-(3-азидофенил)-2-оксо-1-пирролидинил]бутанамида и анализируемое соединение в увеличивающихся концентрациях. Неспецифическое связывание означает остаточное связывание, которое наблюдается в присутствии концентрации контрольного соединения (например, 10-3 моля/л леветирацетама), причем такое связывание происходит практически со всеми рецепторами. Мембрано-связанный и свободный радиоактивный меченый лиганд выделяли быстрой фильтрацией через стекловолоконные фильтры (эквивалентные фильтрам Ватман СЕ/С или СЕ/В, фирмы Vе1, Бельгия), предварительно пропитанные 0,1% полиэтиленимином и 10-3 моля/л леветирацетамом для снижения неспецифического связывания. Образцы и фильтры промывали по меньшей мере 6 мл 50 ммоль/л трис-НС1 буферным раствором (рН 7,4), причем весь процесс фильтрации не превышал 10 с на образец. Радиоактивность на фильтрах измеряли с использоанием сцинтилляционной жидкости на счетчике β-излучения (Тп-СагЬ 1900 или ТорСоии! 9206, фирма СатЬегга Раскаг4, Бельгия, или на любом эквивалентном ему счетчике). Результаты анализа обрабатывали на компьютере методом построения нелинейной кривой с использованием ряда уравнений, описывающих несколько моделей связывания предполагаемыми популяциями независимых невзаимодействующих рецепторов, которые подчиняются закону действующих масс.
Пример 17. Модель мышей, чувствительных к звуку
Целью настоящего испытания является определение противосудорожной активности соединения на модели мышей, чувствительных к звуку, генетической модели животного с рефлексом припадков. У этой
- 41 010031 модели генерализованной эпилепсии припадки вызываются не электрической или химической стимуляцией, и тип припадка по меньшей мере частично напоминает по клинической феноменологии припадки у человека (Ьоксйег ^. и 8с1ши<11 Ό., Ерйерку Кек., 2, 145-181 (1998), ВисЬЬаНег 1.К., ЕрПерма. 34, 831-841 (1993)).
В испытаниях использовали генетических самцов или самок звукочувствительных мышей (массой
14-28 г, N =10), полученных из штамма ЭВА, первоначально выведенного д-ром Леманом в лаборатории Акустической физиологии (Париж) и размножаемых в виварии ИСВ РНагта 8ес1ог с 1978 г. Схема эксперимента включала несколько групп, причем одна группа получала контрольный носитель, а другие группы получали различные дозы анализируемого соединения. Соединения вводили внутрибрюшинно за 60 мин до индукции аудиогенных припадков. Интервал вводимых доз изменяли в логарифмической прогрессии, в общем случае от 1,0х10-5 моля/кг до 1,0х10-3 моля/кг, однако при необходимости проводили испытания при более низких или более высоких дозах.
При проведении испытаний животных помещали в небольшие клетки, по одному животному в клетку, в звукопоглощающую камеру. После периода адаптации в течение 30 с, в течение следующих 30 с подавали акустический импульс (90 4В, 10-20 кГц) через громкоговорители, установленные над каждой клеткой. В это время за мышами вели наблюдение и регистрировали присутствие трех фаз судорожной активности, координированные, клонические и тонические судороги. Затем рассчитывали долю мышей, защищенных от координированных, клонических и тонических судорог, соответственно.
Для определения ЕЭ50 активных соединений, т.е. дозы, обеспечивающей 50% защиту по сравнению с контрольной группой и 95% интервалы достоверности, рассчитывали доли защищенных мышей для каждой из трех фаз судорожной активности с использованием программы РгоЬй Аиа1ук1к (8А8/8ТАТ® версия 6.09, метод РгоЬй).
Пример 18.
Определение связывающей активности [3Н]-(+)-4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1илметил)пирролидин-2-она ([3Н]-соединения 7)
Установлено, что леветирацетам или Ь059 свзываются со специфически-связывающим участком (ЬВ8), локализованным предпочтительно в головном мозге (Ыоуег М. и др., Еиго. 1. РНагшасоГ 286, 137146 (1995)). Однако [3Н]-Ь059 проявляет сродство к этому сайту только при микромолярной концентрации, что не позволяет использовать его для сравнительных испытаний в широком диапазоне. В настоящем примере описаны связывающие свойства [3Н]-соединения 7. Эксперименты по связыванию проводили с использованием неочищенной мембраной фракции головного мозга крысы при 4°С, как описано в статье Ыоуег М. и др., Еиго. 1. РйагтасоЕ, 286, 137-146 (1995). Продолжительность инкубации при исследовании равновесного связывания составляла 120 мин. [3Н]-Соединение 7 (25 Ки/ммоль) использовали при концентрации 0,4 нМ в 0,5 мл трис-НС1 (рН 7,4) буферного раствора, содержащего 2 мМ Мд+2. На фиг. 1 показано, что кривые насыщения связывания [3Н]-соединения 7 соответствуют введению метки в гомогенную популяцию участков связывания. Кс и Втах составляют соответственно 13 нМ и 9 пмоль/мг белка. Величина Втах аналогично значению, установленному при использовании в качестве радиоактивного лиганда [3Н]-Ь059 и аналогичных мембранных фракций (5 пмоль/мг белка). Кривые конкурентного связывания свидетельствуют о том, что аффиность соединения 7 в отношении ЬВ8 в 30 раз выше по сравнению с Ь059 (фиг. 2). Величина рК1 соединения 7 (7,5) соответствует величине Кс [3Н]-соединения 7, определенной по кривой насыщения связывания (фиг. 2).
Пример 19.
Введение фотометки ЬВ8 мембранных фракций головного мозга крысы с использованием активности [3Н]-(+)-4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-она ([3Н] -соединения 7).
В примере предлагается фотоактивируемый лиганд для введения метки в 8У2А/ЙВ8 и метод его обнаружения в биологических образцах. Указанный лиганд предназначен для связывания ЬВ8/8У2А с азидофенильным фрагментом, способным образовывать ковалентный комплекс с белком при облучении УФ-светом. На фиг. 3 приводится типичный эксперимент с использованием [3Н]-соединения 7, в котором облученные мембранные фракции головного мозга крысы анализировали методом ДДС/ПААГ. Затем в срезах геля определяли радиоактивность, при этом было установлено, что радиоактивный лиганд связан с белком массой 90 кДа.
Пример 20. Скрининг соединений для идентификации более эффективных лигандов ЬВ8/8У2А
Для идентификации соединений или агентов, которые взаимодействуют с белками ЬВ8/8У2А, клетки, трансфектированные 8У2, или мембранные фракции клеток головного мозга подвергали воздействию возможного лиганда из библиотеки запатентованных соединений и меченого соединения 7. Клетки или мембраны инкубировали при 4°С в течение 2 ч, быстро фильтровали, переносили в флаконы, содержащие сцинтилляционную жидкость и определяли снижение излучения 3Н. Соединения, которые конкурировали с зондом за связывание с ЬВ8/8У2, являлись объектами последующего анализа с использованием кривых зависимости ответной реакции от дозы и определением величины Κ50. В другом варианте меченое соединение 7 можно использовать в методе анализа на сцинтилляционных гранулах (8РА
- 42 010031 гранулы, фирма АтегкЕат Вюкаепсек) с использованием микросфер, покрытых мембранами, содержащими 8У2А/ЕВ8. Типичные НТ8-анализы проводят в 96-луночных планшетах с гранулами, покрытыми мембранными фракциями головного мозга крысы. Конкурентное связывание [3Н]-соединения 7 (9 нМ) с мембранными фракциями головного мозга крысы (100 мкг) проводили с использованием \УСА/8РАгранул и анализируемых лекарственных средств в общем объеме 200 мкл при 25°С в течение 2 ч в 50 мМ трис-НС1 (рН 7,4) буферном растворе, содержащем 2 мМ МдС12 и 1% ДМСО, с последующим измерением β-излучения. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 1мМ Ь059. На фиг. 4 приводятся профили эффективности соединения 7, полученные с использованием [3Н]-соединения 7 и 8РЛ-гранул в 96-луночных планшетах в сочетании с фильтрационным анализом связывания в 1% ДМСО.
Пример 21. Селективность связывания 8У2С’ с [3Н]-(+)-4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Нимидазол-1-илметил)пиролидин-2-оном ([3Н]-соединением 7) по сравнению 8V2Л
Анализ связывания двух производных [3Н]-Ь059 с одинаковой активностью в отношении 8V2Л человека свидетельствует о различном связывании по сравнению с 8V2С. [3Н]-Соединение Ζ не связывается с 8V2С, экспрессированном на клетках СО8-7 в стандартных условиях (см. выше), при которых оно эффективно связывается с 8V2Л. Напротив, [3Н]-соединение 7 эффективно связывается с 8V2С, экспрессированным в тех же условиях (фиг. 5). Это различие в связывании двух лигандов с 8V2С подтверждается при измерении величин Κ.'50 немеченых лигандов при связывании с 8V2Л и 8V2С с использованием [3Н]-соединения 7 в качестве меченого зонда (фиг. 6). Как видно на фиг. 6, соединение Ζ и соединение 7 обладают одинаковым сродством к 8V2Л. Кроме того, соединение 7 обладает одинаковой аффиностью к 8V2Л и 8V2С. Однако соединение Ζ обладает существенно меньшим сродством к 8V2С по сравнению с 8V2Л. Это подверждает тот факт, что меченое соединение Ζ обладает слишком низкой аффиностью для использования в качестве зонда 8V2С, а меченое соединение 7 является предпочтительным зондом для использования при анализе соединений на связывание с 8V2С.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I, его таутомеры, геометрические изомеры (включая цис и транс, Ζ и Е изомеры), энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси (включая все возможные смеси стереоизомеров), или их фармацевтически приемлемые соли где
    В1 означает водород, С1-С!0алкил, С3-С8циклоалкил, галоген, гидрокси, С1-С!0алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, гуанидин, производное по аминогруппе, С1С10алкилтио, арилтио, С1-С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С!0алкилсульфинил, арилсульфинил, арил или гетероцикл,
    В2 означает водород, С1-С10алкил, С1-Сюалкокси, амино, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидо, нитро, карбамат, циано или арил,
    В3 означает водород, С1-С10алкил, С1-Сюалкокси, амино, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидо, нитро, карбамат, циано или арил, или В2 и В3 вместе с имидазольным циклом образуют 1Н-бензимидазольный цикл
    В4 означает водород, С1-С10алкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, арил, азидо, С1С10алкоксикарбониламино, арилсульфонилокси или гетероцикл, В4а означает водород или С1-С10алкил, или В4 и В4а вместе образуют С3-С8циклоалкил,
    В5 означает водород, или В4, В4а и В5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2 она
    - 43 010031
    К6 означает водород или С1-С10алкил, замещенный гидрокси или азидо,
    К7 означает водород, или К6 и К7 вместе образуют С3-С6циклоалкил,
    К8 означает водород, галоген, нитро, циано, С|-С|0алкил или С|-С|0алкокси.
    К9 означает водород, С1-С!0алкил, галоген, гидрокси, С1-С!0алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К10 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К11 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С10алкил или С1-С10алкокси,
    К12 означает водород или галоген,
    К13 означает водород, нитро, галоген, гетероцикл, амино, арил, С1-С10алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или С1-С£0алкокси, незамещенный или замещенный галогеном,
    К14 означает водород, С1-С10алкил или галоген,
    К15 означает водород, С1-С10алкил или галоген, при условии, если означает группу формулы то К4 не означает водород, где «сложноэфирная группа» означает группу формулы -СООКс, где Кс означает С1-С10алкил или арил;
    «карбамат» означает группу формулы -Ы(Н)С(О)ОШ, где К1 означает С1-С10алкил или арил;
    «гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую одновалентную насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, содержащую в карбоциклическом цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и/или Ν.
  2. 2. Соединение формулы I, его таутомеры, геометрические изомеры (включая цис и транс, Ζ и Е изомеры), энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси (включая все возможные смеси стереоизомеров), или их фармацевтически приемлемые соли где
    К1 означает водород, С1-С10алкил, С3-С8циклоалкил, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, гуанидин, С1-Сюалкилтио, С1-С10алкилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил, арил или гетероцикл,
    К2 означает водород, С1-С10алкил, галоген, циано, сложноэфирную группу, карбамат или амидо,
    К3 означает водород, циано, С1-С10алкил, галоген или сложноэфирную группу, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют 1Н-бензимидазольный цикл
    К4 означает водород, С1-С10алкил, С2-С12алкенил или арил,
    К4а означает водород,
    К5 означает водород,
    - 44 010031 или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2она
    К6 означает водород или С1-С10алкил, замещенный гидрокси или азидо,
    К7 означает водород, или К6 и К7 вместе образуют С3-С6циклоалкил,
    К8 означает водород,
    К9 означает водород, С1-С10алкил, галоген или С1-С10алкокси,
    К10 означает водород, С1-С10алкил, галоген или циано,
    К11 означает водород,
    К12 означает водород или галоген,
    К13 означает водород, галоген, гетероцикл или С1-С10алкил, К14 означает водород, К15 означает водород, при условии, если
    Ю
    К2 •Ν р.’ означает группу формулы то К4 не означает водород, где «сложноэфирная группа» означает группу формулы -С00Кс, где Кс означает С1-С10алкил или арил;
    «карбамат» означает группу формулы -МН)С(0)0К'. где К1 означает С1-С10алкил или арил;
    «гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую одновалентную насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, содержащую в карбоциклическом цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и/или N.
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 означает водород, метил, этил, изопропил, н-пропил, циклопропил, н- бутил, изобутил, трет-бутил, 1-этилпропил, 2,4,4-триметилпентил, гидроксиметил, хлорметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, цианометил, 2-(метилтио)этил, хлор, бром, нитро, циано, амино, аминокарбонил, метоксикарбонил, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фенил, 2-фурил, 3-фурил, 1Нпиррол-2-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 2-тиенил, 1Н-пиразол-3-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил или 1Нимидазол-2-ил.
  4. 4. Соединение по п.2 или 3, где К2 означает водород, метил, гидроксиметил, (ацетиламино)метил, (пропиониламино)метил, (бензоиламино)метил, [(бензилокси)карбонил]амино, хлор или циано.
  5. 5. Соединение по пп.2-4, где К3 означает водород, гидроксиметил, хлор или циано.
  6. 6. Соединение по пп.2-5, где К4 означает водород, н-пропил, 2,2-дифторвинил, фенил, 3-хлорфенил,
    3-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-азидо-2,4- дифторфенил или 3-азидо-2,4,6-трифторфенил.
  7. 7. Соединение по пп.2-6, где К4а, К5 и К7 независимо означают водород.
  8. 8. Соединение по пп.2-7, где К6 означает водород или азидометил.
  9. 9. Соединение по пп.2-8, где К6 и К7 вместе образуют циклопропил.
  10. 10. Соединение по пп.2-9, где К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют 1Нбензимидазольный цикл
    К8 означает водород.
    К9 выбирают из группы, включающей водород, метил, хлор, метокси,
    К10 выбирают из группы, включающей метил, водород, трифторметил, фтор, циано или метокси, К11 означает водород.
  11. 11. Соединение по пп.2-10, где К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
    - 45 010031
    К12 выбирают из группы, включающей водород, хлор, фтор,
    К13 выбирают из группы, включающей водород, хлор, бром, метил,
    К14 означает водород,
    К15 означает водород.
  12. 12. Соединение по п.2, где
    К1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, метилтио, нитро, циано, амино, хлор или 1Н-пиррол-2-ил,
    К2 выбирают из группы, включающей водород, хлор, циано,
    К3 выбирают из группы, включающей водород, циано, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют 1Н-бензимидазольный цикл
    К8 означает водород,
    К9 означает водород,
    К10 выбирают из группы, включающей водород, трифторметил, фтор, циано,
    К11 означает водород,
    К4 выбирают из группы, включающей водород, н-пропил, 2,2-дифторвинил, фенил, 3-хлорфенил, 3фторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3,4трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил или 3-азидо-2,4дифторфенил,
    К4а означает водород,
    К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2она где
    К12 означает водород,
    К13 выбирают из группы, включающей метил, хлор, бром,
    К14 означает водород,
    К15 означает водород, К6 означает водород,
    К7 означает водород, при условии, если группа то К4 не означает водород.
  13. 13. Соединение по п.2, где
    К1 выбирают из группы, включающей водород, метил, метилтио, нитро, циано, амино, хлор,
    К2 выбирают из группы, включающей водород, хлор, циано,
    К3 означает водород,
    К4 выбирают из группы, включающей н-пропил, 2,2-дифторвинил, фенил, 3-хлорфенил, 3фторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 3,4,5трифторфенил, 3-азидо-2,4-дифторфенил,
    К4а означает водород,
    К5 означает водород,
    - 46 010031 или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2она
    К12 означает водород,
    К13 выбирают из группы, включающей хлор, бром или метил,
    К14 означает водород, К15 означает водород, К6 означает водород, К7 означает водород.
  14. 14. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей 1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, 4-(3-азидо-2,4,6-трифторфенил)-1-(1Нимидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, (-)-4-(3 азидо-2,4-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, (+)-4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)-
    1- (1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 1 -[(2-этил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-
    2- он, 1 -[(2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-метил-1Н-имидазол-1- ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-фенил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он,
    4-пропил-1-[(2-пропил-1Н-имидазол-1-ил)метил]пирролидин-2-он, (+)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4- пропилпирролидин-2-он, (-)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, 4-(2,2дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3 -хлорфенил)-1 -(1Н-имидазол-1илметил)пирролидин-2-он, 1-{ [2-(метилтио)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{ [2(метилсульфинил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-трет-бутил-1Н-имидазол1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[ 1 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклопропил]пирролидин-2-он, 1 -[(2метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-фенилпирролидин-2-он, 1-{[2-(метилсульфонил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-1Н-имидазол-2карбоксамид, 4-(4-фторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 4-(3-фторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он,
    4- (3,5-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,4-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-
    1-илметил)пирролидин-2-он, 4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(4хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,3,4трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-{[2-(гидроксиметил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, метиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил)метил]- 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, 1-[(2-нитро-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Нимидазол-2-карбонитрил, 1-[(2-амино-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2,4дихлор-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[(5-хлор-1Н-имидазол-1ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Нимидазол-5-карбонитрил, (+)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, (-)-1-(1Н-имидазол1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, 1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Нимидазол-5-карбонитрил, (-)- 1-{[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1 -ил]метил}-1Н-имидазол-5карбонитрил, (+)-1 -{[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1 -ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, (-)-1 -{[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-1 -ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (+)-1{[2-оксо-4-(2,3,4-трифторфенил)-1-пирролидинил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (-)-1-{[2-оксо-4(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (+)-1-{[2-оксо-4-(3,4,5трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (+)-1-{[2-оксо-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (-)-1-{[2-оксо-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-1 -ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (-)-1 -{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбонитрил, (-)-1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}1Н-имидазол-5-карбонитрил, 1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-
    5- карбонитрил, 1-{[2-оксо-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил,
    1-[(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(5-метил-1Н-имидазол-1ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(5-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он,
    1-[(2-этил-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2,5-диметил-1Н-имидазол-1ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-хлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -[2-азидо-1 -(1Н-имидазол-1 -ил)этил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(4-хлор-1Нимидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[(2-бром-4,5-дихлор-1Н-имидазол-1
    - 47 010031 ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-хлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, (+)-1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1-ил]метил}-1Н-имидазол-5-карбонитрил, 1-{ [5-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{[4-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-
    1- ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, бензиловый эфир 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-
    1Н-имидазол-5-илкарбаминовой кислоты, Ν-[(1-{ [2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил}-1Н-имидазол-5-ил)метил]ацетамид, Ν-[( 1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил}-1Н-имидазол-5-ил)метил]бензамид, Ы-[(1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-1ил]метил}-1Н-имидазол-5-ил)метил]пропанамид, 1-(1Н-бензимидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-
    2- он, 1 -[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-[(2-пропил-1Н- бензимидазол-1-ил)метил]пирролидин-2-он, 1-[(2-изопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-{[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2-он, 1-{[2(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-амино-1Н-бензимидазол-1 ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{[2-(хлорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, {1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил}ацетонитрил, 1[(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(5-метил-1Н-бензимидазол-1 ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{[2-изопропил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2он, 1 -[(6-хлор-1Н-бензимидазол-1 -ил}метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-2-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, 1 -{[2-этил-5-(трифторметил)-1Нбензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-{[2-(1Н-пиррол-2-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2-он, 1 -[(5-фтор-2-пропил-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{[6-метил-2-(1Н-пиррол-2-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(6-метокси-2-пропил-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 2-бутил-1-[(2-оксо-4пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил, 1-{[2-[2-(метилтио)этил]-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(5-фтор-2-изобутил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{[5-фтор-2-(2,4,4-триметилпентил)-1Н-бензимидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 2-циклопропил-1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол-5-карбонитрил, 1 -[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил)метил]-2-(1Н-пиразол-3 -ил)-1Нбензимидазол-5-карбонитрил, 1-[(2-циклопропил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(5-фтор-2-изопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{[2-(3фурил)-6-метокси-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-циклопропил-6-метокси-1Нбензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-изопропил-6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-1Нбензимидазол-5-карбонитрил, 1-{[2-(1Н-имидазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4пропилпирролидин-2-он, 1-{[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2он, 1-{ [2-(1-этилпропил)-6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-{ [6-метокси-2-(1метил-1Н-пиррол-2-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -{[2-(2-фурил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-{[2-тиен-2-ил-5-(трифторметил)-1Нбензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2-он, 1-{[2-(3-фурил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4пропилпирролидин-2-он, 1-{[2-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-{[2-(1Н-пиррол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил}пирролидин-2-он,
    1- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 5-бром- 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н- индол-2-он, 5-хлор-1-( 1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 4-фтор-1-(1Н-имидазол-1-илметил)1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 4-хлор-1 -(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1илметил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5-карбонитрил и 1-[(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метил]- 1Н-имидазол-5-карбонитрил.
  15. 15. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей 1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-
    2- он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-пропил- пирролидин-2-он, (-)-4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, (+)-4-(3азидо-2,4-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1 -[(2-этил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 1[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-пропилпирролидин-2-он, 4-пропил-1-[(2-пропил-1Н-имидазол-1 ил)метил]пирролидин-2-он, (+)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, (-)-1-(1Нимидазол-1 -илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, 4-(2,2-дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3-хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-{ [2-(метилтио)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1 -[(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-фенилпирролидин-2-он, 4-(4-фторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1илметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 4-(3 -фторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,5-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,4-дифторфенил)-1 (1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(4-хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1илметил)-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,3,5-трифторфе- 48 010031 нил)пирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[(2-нитро1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пнрролнднн-1-ил] метил}-1Н-имндазол-2-карбоннIрил, 1 - [(2-амино-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4пропилпирролидин^-он, 1-[(5-хлор-1Н-имндазол-1-нл)метил]-4-(3,4,5-Ίрифторфенил)пнрролнднн-2-он, 1-{[2оксо-4-(3,4,5-ΊрифΊΌрфеннл)пнрролндин-1 -ил]метил}-1Н-имндазол-4-карбоннIрил, 1 -{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пнрролнднн-1-ил]метил}-1Н-имндазол-5 -карбонитрил, (+)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, (-)-1-(1Н-имндазол-1-илметил)-4-фенилпнрролнднн-2-он, (+)-1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пнрролнднн-1-ил]метил}-1Н-имндазол-4-карбоннIрил, 1-[(2-хлор-1Н-нмндазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5Ίрифторфенил)пнрролнднн-2-он, 1 - [2-азидо-1 -(1Н-имидазол-1 -ил)этил]-4-пропилпнрролнднн-2-он, 1 - [(2-хлор1Н-имндазол-1-ил)метил]-4-пропилпнрролнднн-2-он, (+)-1 -{[2-оксо-4-(3,4,5-Ίрифторфенил)пнрролнднн-1 ил]метил}-1Н-имндазол-5-карбоннгрил, 1-[(2-оксо-4-пропилпнрролнднн-1-ил)метил]-2-пропил-1Н-бензимидазол^-карбоншрил, 1-{[2-этил-5-(Ίрифторметил)-1Н-бензимндазол-1-ил]метил}-4-пропилпнрролнднн-2-он, 4пропил-1-{[2-(1Н-пнррол-2-ил)-1Н-бензимндазол-1-ил]метил}пнрролнднн-2-он, 1-[(5-фтор-2-пропил-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпнрролнднн-2-он, 2-бутил-1 -[(2-оксо-4-пропилпнрролнднн-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-5 -карбонитрил, 1 -[^-фтор^-изопропил-Ш-бензимидазолЛ -нл)метил]-4-пропилпнрролнднн-2-он, 1-(1Н-нмндазол-1-илметил)-1,3-дигндро-2Н-индол-2-он, 5-бром-1-(1Н-имндазол-1-илметил)-1,3-дигндро-2Ниндол-2-он, 5-хлор-1 -(1 Н-имидазол-1 -илметил)- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1-( Ш-имидазолЛ-илметил)^метил-1,3-дигндро-2Н-индол-2-он, 1-[(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метил]-1Н-имидазол-5карбонитрил.
  16. 16. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4- фенилпирролидин-2-он, 1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-пропилпирролидин-2-он, (-)-4-(3-азидо-2,4дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, (+)-4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Нимидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(2,2-дифторвинил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2он, 4-(3 -хлорфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 1 -{[2-(метилтио)-1Н-имидазол-1ил]метил}-4-пропилпирролидин-2-он, 1-[(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-фенилпирролидин-2-он, 1(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 4-(3 -фторфенил)-1-(1Н-имидазол-1илметил)пирролидин-2-он, 4-(3,5-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 1 -(1Нимидазол-1 -илметил)-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,3,5трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-[(2-нитро-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-{[2-оксо-4-(3,4,5трифторфенил)пирролндин-1-нл]метил}-1Н-имндазол-2-карбоннгрил, 1-[(2-амино-1Н-имндазол-1-нл)метил]-4пропилпирролидин^-он, 1-[(5-хлор-1Н-имндазол-1-ил)метил]-4-(3,4,5-Ίрифторфенил)пнрролнднн-2-он, (+)-1(1Н-имидазол-1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, (-)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-фенилпирролидин-2-он, 1[(2-хлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-(3,4,5-Ίрифторфенил)пнрролнднн-2-он, 1 - [(2-хлор-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-4-пропилпнрролнднн-2-он, (+)-1-{[2-оксо-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролндин-1-ил]метил}-1Н-имндазол-5карбонигрил, 5 -бром-1 -(1Н-имидазол-1-илметил)- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 5 -хлор-1-( 1Н-имидазол-1 илметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 1-(1Н-имндазол-1-илметил)-5-метил-1,3-дигндро-2Н-индол-2-он, 1-[(5хлор-2-оксо-2,3-дигндро-1Н-индол-1-ил)метил]-1Н-имндазол-5-карбоннгрил.
  17. 17. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей (-)-4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он, (+)-4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)-1 -(1Н-имидазол-1 -илметил)пирролидин-2-он, 4-(3 -азидо-2,4-дифторфенил)-1-(1Н-имидазол-1-илметил)пирролидин-2-он.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.2-17, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.2-17 или фармацевтической композиции по п.18 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики эпилепсии, эпилептогенеза, эпилептических припадков, судорог, болезни Паркинсона, дискинезии, индуцированной заместительной терапией допамином, поздней дискинезии, индуцированной приемом нейролептических средств, хореи Гентингтона и других неврологических нарушений, включающих биполярные нарушения, маниакальный синдром, депрессию, тревогу, гиперактивное расстройство в виде потери внимания (ЛЭНО). мигрень, невралгию тройничного нерва и другие виды невралгии, хроническую боль, нейропатическую боль, церебральную ишемию, сердечную аритмию, миотонию, злоупотребление кокаином, инсульт, миоклонию, тремор, наследственный тремор, простой или комплексный тик, синдром Туре, синдром усталых ног и другие нарушения движения, неонатальное церебральное кровотечение, боковой амиотрофический склероз, спастичность и дегенеративные заболевания, бронхиальную астму, астматическое состояние и аллергический бронхит, астматический синдром, повышенную чувствительность бронхов и бронхоспастические синдромы, а также аллергические и вазомоторные риниты и риноконъюнктивиты.
  20. 20. Соединение формулы VII
    - 49 010031 где К6 и К7 вместе образуют С3-С6циклоалкил,
    К1 означает водород, С1-С10алкил, С3-С8циклоалкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, гуанидин, производное по аминогруппе, С1С10алкилтио, арилтио, С1-С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил, арилсульфинил арил или гетероцикл,
    К2 означает водород, С1-С10алкил, С1-С10алкокси, амино, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидо, нитро, карбамат, циано или арил,
    К3 означает водород, С1-С10алкил, С1-С10алкокси, амино, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидо, нитро, карбамат, циано или арил, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют 1Н-бензимидазольный цикл
    К4 означает водород, С1-С!0алкил, С2-С£2алкенил, С2-С12алкинил, арил, азидо, С1С£0алкоксикарбониламино, арилсульфонилокси или гетероцикл, К4а означает водород или С1-С10алкил, или К4 и К4а вместе образуют С3-С8циклоалкил,
    К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2она
    К8 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-Сюалкил или С1-С10алкокси,
    К9 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К10 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К11 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С10алкил или С1-С!0алкокси,
    К12 означает водород или галоген,
    К13 означает водород, нитро, галоген, гетероцикл, амино, арил, С1-С10алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или С1-С£0алкокси, незамещенный или замещенный галогеном,
    К14 означает водород, С1-С10алкил или галоген,
    К15 означает водород, С1-С10алкил или галоген, где «сложноэфирная группа» означает группу формулы -СООКС, где Кс означает С1-С10алкил или арил;
    «карбамат» означает группу формулы ^(Н)С(О)ОК\ где К1 означает С1-С10алкил или арил;
    «гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую одновалентную насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, содержащую в карбоциклическом цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и/или Ν.
  21. 21. Соединение формулы X где К18 означает С1-С4алкил,
    К1 означает водород, С1-С!0алкил, С3-С8циклоалкил, галоген, гидрокси, С1-С!0алкокси, арилокси,
    - 50 010031 сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, гуанидин, производное по аминогруппе, С1С£0алкилтио, арилтио, С1-С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил, арилсульфинил, арил или гетероцикл,
    К2 означает водород, С1-С10алкил, СХ^алкокси, амино, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидо, нитро, карбамат, циано или арил,
    К3 означает водород, С1-С10алкил, С1-Сюалкокси, амино, галоген, гидрокси, сложноэфирную группу, амидо, нитро, карбамат, циано или арил, или К2 и К3 вместе с имидазольным циклом образуют 1Н-бензимидазольный цикл
    К4 означает водород,
    С10алкоксикарбониламино, арилсульфонилокси или гетероцикл,
    К4а означает водород или С1-С10алкил, или К4 и К4а вместе образуют С3-С8циклоалкил,
    К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2С2-С12алкинил, арил, азидо, С1она
    К8 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С10алкил или С1-С10алкокси,
    К9 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К10 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К11 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С10алкил или С1-С10алкокси,
    К12 означает водород или галоген,
    К13 означает водород, нитро, галоген, гетероцикл, амино, арил, С1-С10алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или С1-С10алкокси, незамещенный или замещенный галогеном,
    К14 означает водород, С1-С10алкил или галоген,
    К15 означает водород, С1-С10алкил или галоген, где «сложноэфирная группа» означает группу формулы -С00Кс, где Кс означает С1-С10алкил или арил;
    «карбамат» означает группу формулы ^(Н)С(0)0К\ где К1 означает С1-С10алкил или арил;
    «гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую одновалентную насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, содержащую в карбоциклическом цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и/или N.
  22. 22. Соединение формулы XI где
    К4 означает водород, С1-С10алкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, арил, азидо, С1С10алкоксикарбониламино, арилсульфонилокси или гетероцикл, К4а означает водород или С1-С10алкил, или К4 и К4а вместе образуют С3-С8циклоалкил,
    К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2она
    - 51 010031
    К6 означает водород или С1-С10алкил, замещенный гидрокси или азидо,
    К7 означает водород, или К6 и К7 вместе образуют С3-С6циклоалкил,
    К8 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-Сюалкил или С1-С10алкокси,
    К9 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С£0алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К10 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К11 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С10алкил или С1-С10алкокси,
    К12 означает водород или галоген,
    К13 означает водород, нитро, галоген, гетероцикл, амино, арил, С1-С10алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или С1-С10алкокси, незамещенный или замещенный галогеном,
    К14 означает водород, С1-С10алкил или галоген, К15 означает водород, С1-С10алкил или галоген, где «сложноэфирная группа» означает группу формулы -СООКс, где Кс означает Ц-С10алкил или арил;
    «гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую одновалентную насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, содержащую в карбоциклическом цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и/или Ν.
  23. 23. Соединение формулы XII где
    К4 означает водород, С1-С10алкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, арил, азидо, С1С10алкоксикарбониламино, арилсульфонилокси или гетероцикл,
    К4а означает водород или С1-С10алкил, или К4 и К4а вместе образуют С3-С8циклоалкил,
    К5 означает водород, или К4, К4а и К5 вместе с 2-оксо-1-пирролидиновым циклом образуют цикл 1,3-дигидро-2Н-индол-2она
    К6 означает водород или С1-С10алкил, замещенный гидрокси или азидо,
    К8 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С10алкил или С1-С10алкокси,
    К9 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К10 означает водород, С1-С10алкил, галоген, гидрокси, С1-С10алкокси, арилокси, сложноэфирную группу, амидо, циано, нитро, амино, производное по аминогруппе, С1-С10алкилтио, арилтио, С1С10алкилсульфонил, арилсульфонил, С1-С10алкилсульфинил или арилсульфинил,
    К11 означает водород, галоген, нитро, циано, С1-С10алкил или С1-С10алкокси,
    К12 означает водород или галоген,
    К13 означает водород, нитро, галоген, гетероцикл, амино, арил, С1-С10алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или С1-С10алкокси, незамещенный или замещенный галогеном,
    К14 означает водород, С1-С10алкил или галоген,
    К15 означает водород, С1-С10алкил или галоген,
    - 52 010031 где «сложноэфирная группа» означает группу формулы -СООВс, где Вс означает С1-С10алкил или арил;
    «гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую одновалентную насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, содержащую в карбоциклическом цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и/или Ν.
  24. 24. Соединение, выбранное из группы, включающей 4-(2-бром-2,2-дифторэтил)-1гидроксиметилпирролидин-2-он, 1 -(гидроксиметил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1 - (гидроксиметил)-4-пропилпирролидин-2-он, 4-(3 -хлорфенил)-1 -гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(3фторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(4-хлорфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(4фторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(3,5-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 1гидроксиметил-4-(2,3,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 1-гидроксиметил-4-(2,3,4-трифторфенил)пирролидин2-он, 4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(3,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 1-гидроксиметил-4-(2,4,5-трифторфенил)пирролидин-2-он, 4-(3-азидо-2,4,6трифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин-2-он, 4-(3-азидо-2,4-дифторфенил)-1-гидроксиметилпирролидин2-он, 5-хлор-1-гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он, 1-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 4-хлор-1гидроксиметил-1,3 -дигидроиндол-2-он, 4-фтор-1 -гидроксиметил-1,3 -дигидроиндол-2-он, 5 -бром-1 -гидроксиметил-1,3-дигидроиндол-2-он, 1-гидроксиметил-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он и 1-гидроксиметил-5-(2метилтиазол-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он, (2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метиловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты, 4-бром-№(1-имидазол-1-илциклопропил)бутирамид, этиловый эфир имидазол-1-ил(2-оксо-4пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, (2-аминофенил){(2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил}амин, (2нитрофенил){ (2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)метил}амин, 1 -(4-метоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбальдегид, 4-(2,2-дифторвинил)-1-(4-метоксибензил)пирролидин-2-он, 4-(2,2-дифторвинил)пирролидин-2-он, 4(2-бром-2,2-дифторэтил)пирролидин-2-он, (4-бром-2,6-дифторфенил)пирролидин-1-илдиазен, 6-бром-2,4дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)бензальдегид, этиловый эфир 3-[6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1илазо)фенил]акриловой кислоты, этиловый эфир 3-[6-бром-2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]-4нитромасляной кислоты, 4-[2,4-дифтор-3-(пирролидин-1-илазо)фенил]пирролидин-2-он, 4-(3-азидо-2,4дифторфенил)пирролидин-2-он, 4-бром-№1-(гидроксициклопропил)бутирамид, этиловый эфир гидрокси(2оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и 1-аминометил-4-пропилпирролидин-2-он.
EA200601065A 2003-12-02 2004-11-29 Производные имидазола, способы их получения и применения EA010031B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03027614 2003-12-02
PCT/EP2004/013516 WO2005054188A1 (en) 2003-12-02 2004-11-29 Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601065A1 EA200601065A1 (ru) 2006-12-29
EA010031B1 true EA010031B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34639269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601065A EA010031B1 (ru) 2003-12-02 2004-11-29 Производные имидазола, способы их получения и применения

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7244747B2 (ru)
EP (2) EP1706376B1 (ru)
JP (1) JP2007513105A (ru)
KR (1) KR20060110349A (ru)
CN (1) CN1906160A (ru)
AT (1) ATE424384T1 (ru)
AU (1) AU2004295083B2 (ru)
BR (1) BRPI0417157A (ru)
CA (1) CA2546970C (ru)
DE (1) DE602004019814D1 (ru)
EA (1) EA010031B1 (ru)
ES (1) ES2323313T3 (ru)
MX (1) MXPA06006026A (ru)
NO (1) NO20063062L (ru)
WO (1) WO2005054188A1 (ru)
ZA (1) ZA200604410B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654065C1 (ru) * 2017-03-16 2018-05-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" Способ получения N-оксиметиламинов

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE533853T1 (de) * 2004-02-24 2011-12-15 Allergan Inc Botulinumtoxin-screening-assays
EP1912966A2 (en) 2005-06-01 2008-04-23 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
BRPI0615830A2 (pt) * 2005-09-15 2012-12-18 Ucb Pharma Sa composto, processos para a preparação de derivados de 2-oxo-pirrolidin-1-ila, para preparação dos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros, para a preparação de brivaracetam e para a preparação de seletracetam, e, uso de 4-substituìdo-pirrolidin-2-onas
ATE532770T1 (de) 2006-09-05 2011-11-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Imidazolderivat
EP2152262A2 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
EP2017273A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-21 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the enantioselective preparation of pregabalin
US7883745B2 (en) * 2007-07-30 2011-02-08 Micron Technology, Inc. Chemical vaporizer for material deposition systems and associated methods
EP2291187B1 (en) * 2008-04-24 2018-08-15 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
CN107243007A (zh) * 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US20120171125A1 (en) * 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
CN102574869A (zh) 2009-10-23 2012-07-11 Ucb医药有限公司 2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物
CA2789014C (en) 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
US8680098B2 (en) * 2010-03-05 2014-03-25 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as TRPM8 receptor modulators
RS54487B1 (en) 2011-04-18 2016-06-30 Ucb Biopharma Sprl 2-OXO-1-IMIDAZOLIDINIL DERIVATIVES IMIDAZOTIADIAZOL
WO2014012563A1 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Ucb Pharma, S.A. Compounds for enhancing the cognitive function
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
MX2016009471A (es) 2014-01-21 2016-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
CN106866494A (zh) * 2017-03-20 2017-06-20 安徽金鼎医药股份有限公司 一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1519914A (en) * 1975-07-29 1978-08-02 Celamerck Gmbh & Co Kg 1 - (1 - axylamino - 2,2,3 - trichloroprophl) - imidazole or -1,2,4 - triazole derivatives and their use in fungicidal compositions
US4178167A (en) * 1977-06-16 1979-12-11 Gaf Corporation Herbicidal N-(haloacetyl)-N-(N'-methylenepyrrolidonyl)-2-alkoxyanilines useful as herbicides
US4216221A (en) * 1977-02-10 1980-08-05 U C B, Societe Anonyme 1,3-Disubstituted (2-thio)ureas
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903110A (en) 1972-04-27 1975-09-02 Gaf Corp N-(2-pyrrolidinonyl) methyl carbamate derivatives
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
AU2869092A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
JPH06220044A (ja) * 1991-12-25 1994-08-09 Mitsubishi Kasei Corp ベンズアミド誘導体
JP2000508319A (ja) * 1996-04-10 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド αｖβ３拮抗薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1519914A (en) * 1975-07-29 1978-08-02 Celamerck Gmbh & Co Kg 1 - (1 - axylamino - 2,2,3 - trichloroprophl) - imidazole or -1,2,4 - triazole derivatives and their use in fungicidal compositions
US4216221A (en) * 1977-02-10 1980-08-05 U C B, Societe Anonyme 1,3-Disubstituted (2-thio)ureas
US4178167A (en) * 1977-06-16 1979-12-11 Gaf Corporation Herbicidal N-(haloacetyl)-N-(N'-methylenepyrrolidonyl)-2-alkoxyanilines useful as herbicides
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABE Y. ET AL.: "A novel class of orally active non-peptide bradykinin B2 receptor antagonists. 2. Overcoming the species difference between guinea pig and man", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. 8 OCT 1998, vol. 41, no. 21, 8 October 1998 (1998-10-08), pages 4053-4061, XP002326292 ISSN: 0022-2623, page 4059, left-hand column; compound 9K *
DATABASE BEILSTEIN CROSSFIRE BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; Beilstein Registry Number 6740745, XP002270762, abstract & KUMAR B. ET AL.: JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 62, no. 3, 1985, pages 257-259 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BELAVIN, I. YU. ET AL.: "Trimethylchlorosilane-catalyzed attachment of azole derivatives to 1-vinylpyrrolidone-2 and pharmacological activity of resultants," XP002270761, retrieved from STN, Database accession no. 1993:539168, abstract & KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 26(9-10), 74-6 CODEN: KHFZAN; ISSN: 0023-1134, 1992 *
HAAHR GOULIAEV A. ET AL.: "PIRACETAM AND OTHER STRUCTURALLY RELATED NOOTROPICS," BRAIN RESEARCH REVIEWS, ELSEVIER, XX, vol. 19, no. 2, 1994, pages 180-222, XP001122842 ISSN: 0165-0173, the whole document *
HEINE H.W. ET AL.: "On Cyclic Intermediates in Substitution Reactions. VII. The Alkaline Solvolysis of Some N-Aryl-4-bromobutanamides", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 77, 1955, pages 5420-5422, XP002326293, ISSN: 0002-7863, page 5421, right-hand column, paragraph 2; examples *
LIONS F. ET AL.: "Sexadentate Chelate Compounds. X", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 80, 1958, pages 3858-3865, XP002326291, ISSN: 0002-7863, page 3863, left-hand column, paragraph 4 *
WEITZEL ET AL.: "Cytostatische Effekte von Imidazothion und dessen Derivaten,"HOPPE-SEYLER'S ZEITSCHRIFT FUER PHYSIOLOGISCHE CHEMIE, WALTER DE GRUYTER, BERLIN, DE, vol. 346, no. 2, 1966, pages 208-223, XP002128283 ISSN: 0018-4888, page 211, paragraph 11; tables 1,2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654065C1 (ru) * 2017-03-16 2018-05-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" Способ получения N-оксиметиламинов

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0417157A (pt) 2007-03-06
WO2005054188A1 (en) 2005-06-16
EP1706376A1 (en) 2006-10-04
KR20060110349A (ko) 2006-10-24
US7763644B2 (en) 2010-07-27
DE602004019814D1 (de) 2009-04-16
EP2050736A1 (en) 2009-04-22
AU2004295083B2 (en) 2010-08-19
ZA200604410B (en) 2008-09-25
EP1706376B1 (en) 2009-03-04
CN1906160A (zh) 2007-01-31
ATE424384T1 (de) 2009-03-15
US20050137241A1 (en) 2005-06-23
CA2546970C (en) 2011-04-26
MXPA06006026A (es) 2006-08-23
JP2007513105A (ja) 2007-05-24
US20080081832A1 (en) 2008-04-03
EA200601065A1 (ru) 2006-12-29
US7244747B2 (en) 2007-07-17
ES2323313T3 (es) 2009-07-13
NO20063062L (no) 2006-08-30
AU2004295083A1 (en) 2005-06-16
CA2546970A1 (en) 2005-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7763644B2 (en) Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
TW202045478A (zh) 用於治療腦機能障礙的n-取代吲哚及其他雜環
TW502019B (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
DE60113514T2 (de) 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CN102186475B (zh) 新抑制剂
KR101150561B1 (ko) 미량 아민 결합 수용체(ｔａａｒ)에 대한 양호한 친화도를 갖는 2-이미다졸린
JP2010507664A (ja) ベンズイミダゾール化合物
WO2008132139A2 (en) New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
CZ20031795A3 (cs) Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
MX2011003533A (es) Compuestos novedosos como bloqueadores del canal de calcio.
JP2006522041A (ja) インドロンアセトアミド誘導体、その調製方法及びその使用
BRPI0707258A2 (pt) uso de 2-imidazóis para o tratamento de distúrbios de cns
KR20120098720A (ko) 알파 아드레날린 수용체 변형제
US8492384B2 (en) Imidazolylalkylcarbonyl derivatives as calcium channel modulators and preparation method thereof
WO2006051851A1 (ja) ２，３，４，５－テトラヒドロ－１ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン誘導体、及び、医薬組成物
EP1805169B1 (en) Histamine h3 receptor inhibitors, their preparation and therapeutic uses
WO1999023069A1 (fr) Composes heterocycliques a activites inhibant nos
KR20080090546A (ko) Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도
US7071182B2 (en) Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
EP1945206B1 (en) Indole derivatives as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of cognitive and sleep disorders, obesity and other cns disorders
KR20150098614A (ko) 신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도
US7049307B2 (en) Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US20050137187A1 (en) Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU