BRPI0707258A2 - uso de 2-imidazóis para o tratamento de distúrbios de cns - Google Patents

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Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
Henri Stalder
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Abstract

USO DE 2-IMIDAZÈIS PARA O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS DO CNS A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula (1) em que é hidrogênio, trítio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, nitro, amino ou alquita inferior substituida por halogênio; é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior; X é N e Y é CH ou CH~2~ ou CH-alquila inferior ou X é CHeYéN; o é CH~2~, O, NH, N-alquila ou N-S02-alquila ou N-S0~2~-toluen-4-ila; W é CH~2~ou uma ligação m, n são independentemente um do outro 1, 2 ou 3; quando m é 2 ou 3, R^2^ pode ser igual ou não; quando n é 2 ou 3, R^1^ pode ser igual ou não; as linhas pontilhadas podem ser cada qual independentemente uma da outra uma ligação ou não; e a seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enantiómeros, isómeros óticos e formas tautoméricas de compostos de fórmula (1) para a preparação de medicamentos para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos tais comoesquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, hemicrânia, hipertensão, distúrbios de abuso de substância e metabólicos tais como distúrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo de energia e assimilação, distúrbios e mal função de homeostase de temperatura corporal, distúrbios de sono e ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE 2-IMIDAZÓIS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO CNS".
A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
§ R1 é hidrogênio, trítio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio,nitro, amino ou alquila inferior substituída por halogênio;R2 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;X é N e Y é CH ou CH2 ou CH-alquila inferior ou
X éCHeYéN;10 Q é CH2, O, NH, N-alquila ou N-S02-alquila ou N-S02-toluen-4-ila;
W é CH2 ou uma ligaçãom, η são independentemente um do outro 1, 2 ou 3; quando m é 2 ou 3, Rpode ser igual ou não; quando η é 2 ou 3, R1 pode ser igual ou não;as linhas pontilhadas podem ser cada qual independentemente uma da outrauma ligação ou não;
e a seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enantiômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas de compostos de fórmula I para apreparação de medicamentos para o tratamento de depressão, distúrbios deansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de aten-ção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos tais comoesquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de parkinson, distúrbiosneurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, hemicrânia, hi-pertensão, distúrbios de abuso de substância e metabólicos tais como dis-túrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, disli-pidemia, distúrbios de consumo de energia e assimilação, distúrbios e mal-função de homeostase de temperatura corporal, distúrbios de sono e ritmocircadiano, e distúrbios cardiovasculares.Alguns dos compostos descritos na fórmula I são compostos co-nhecidos, descritos por exemplo nas referências abaixo mencionadas, ousão descritos em bibliotecas químicas públicas. Compostos de exemplos 1 -14, 26 - 55 e 57 - 74 são novos.
Descobriu-se que os compostos de fórmula I têm uma boa afini-dade para receptores associados com amina de traço (TAARs), especial-mente para TAAR1.
As aminas biogênicas clássicas (serotonina, norepinefrina, epi-nefrina, dopamina, histamina) desempenham papéis importantes como neu-rotransmissores no sistema nervoso central e periférico [1].Sua síntese earmazenagem, bem como sua degradação e recaptação após liberação sãofirmemente reguladas.Um desequilíbrio nos níveis de aminas biogênicas éconhecido ser responsável pela função cerebral alterada sob muitas condi-ções patológicas [2-5]. Uma segunda classe de compostos de amina endó-genos, as assim chamadas aminas de traço (TAs) significantemente sobre-põem-se com as aminas biogênicas clássicas considerando a estrutura, me-tabolismo e localização subcelular. As TAs incluem p-tiramina, β-feniletilamina, triptamina e octopamina, e elas estão presente no sistemanervoso de mamífero em níveis geralmente menores do que as aminas bio-gênicas clássicas [6].
Sua desregulação foi ligada a várias doenças psiquiátricas comoesquizofrenia e depressão [7] e para outras condições como distúrbio dehiperatividade por déficit de atenção, cefaléia hemicrânia, mal de parkinson,distúrbio de abuso de substância e alimentação [8,9].
Durante um longo tempo, receptores específicos de TA foramapenas hipotetizados com base em sítios de ligação de alta afinidade ana-tomicamente discretos no CNS de seres humanos e outros mamíferos[10,11!.Conseqüentemente, os efeitos farmacológicos de TAs foram acredi-tados serem mediados por meio do mecanismo bem-conhecido de aminasbiogênicas clássicas, por disparo de sua liberação, inibindo sua recaptaçãoou por "reação cruzada" com seus sistemas receptores [9,12,13].Esta visãomudou significantemente com a recente identificação de diversos membrosde uma nova família de GPCRs, os receptores associados com amina detraço (TAARs) [7,14]. Existem 9 genes TAAR em ser humano (incluindo 3pseudogenes) e 16 genes em camundongos (incluindo 1 pseudogene).Osgenes TAAR não contêm íntrons (com uma exceção, TAAR2 contém 1 ín-tron) e são localizados próximos um ao outro no mesmo segmento cromos-sômico. A ligação filogenética dos genes receptores, de acordo com umacomparação de similaridade de farmacoforo de GPCR profundo e os dadosfarmacológicos sugerem que estes receptores formam três subfamílias dis-tintas [7,14]. TAAR1 está na primeira subclasse de quatro genes (TAAR1-4)altamente conservados entre seres humanos e roedores.TAs ativam TAARIpor meio de Gas. A desregulação de TAs foi mostrada contribuir para a etio-logia de várias doenças tipo depressão, psicose, distúrbio de hiperatividadepor déficit de atenção, abuso de substância, mal de parkinson, cefaléia he-micrânia, distúrbios de alimentação, distúrbios metabólicos e, portanto, osligantes de TAAR1 têm um alto potencial para o tratamento destas doenças.Portanto, existe um amplo interesse em aumentar o conhecimento em tornodos receptores associados de amina de traço.
Referências usadas:
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11 McCormack, J.K. e outros (1986) Autoradiographic Iocalization of tryp-tamina binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci.6,94-101;
12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from ratstriatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor.Life Sei. 44, 1149-1156;
13 Parker, E.M. e Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphe-tamina, feniletilamina and related drugs on dopamine efflux, dopamine upta-ke and mazindol binding. J. PharmaeoL Exp. Ther. 245,199-210;
14 Lindemann, L. e outros (2005) Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinet subfamilies of novel G protein-coupledreceptors. Genomies 85, 372-385.
Os objetos da presente invenção são novos compostos de fór-mula I e o uso de compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, misturas racêmicas, enantiômeros, isômeros óticos ou formastautoméricas para a fabricação de medicamentos para o tratamento de do-enças relacionadas com a afinidade com os receptores associados com a-mina de traço, novos compostos específicos que incluem-se no escopo defórmula I, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de a-cordo com a invenção e sua produção bem como o uso de compostos defórmula I no controle ou prevenção de enfermidades tais como depressão,distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por dé-ficit de atenção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticostais como esquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de parkinson,distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, hemi-crânia, hipertensão, distúrbios de abuso de substância e metabólicos taiscomo distúrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesi-dade, dislipidemia, distúrbios de consumo de energia e assimilação, distúr-bios e malfunção de homeostase de temperatura corporal, distúrbios de so-no e ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.Um outro objeto da pre-sente invenção é o uso de compostos rotulados de fórmula I como radioli-gante em um ensaio de ligação quanto a receptores associados com aminade traço.
As indicações preferidas usando os compostos da presente in-venção são depressão, psicose, mal de parkinson, distúrbio de hiperativida-de por ansiedade e déficit de atenção (ADHD).
A invenção refere-se também a novos compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R1 é hidrogênio, trítio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio,nitro, amino ou alquila inferior substituída por halogênio;R2 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;X é N e Y é CH ou CH2 ou CH-alquila inferior ou
X é CH e Y é N;Q é CH2, O, NH, N-alquila ou N-S02-alquila ou N-S02-toluen-ila;
W é CH2 ou uma ligação
m, η são independentemente um do outro 1, 2 ou 3; quando m é 2 ou 3, Rpode ser igual ou não; quando η é 2 ou 3, R1 pode ser igual ou não;as linhas pontilhadas podem ser cada qual independentemente uma da outrauma ligação ou não;
e a seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enantiômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas, com a exceção dos seguintes com-postos
rac-2-(1,2,3,4-tetraidro-1 -naftil)-2-ímidazolina
rac-2-(7-metil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(6-metil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(6-cloro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(5-cloro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(5-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ol,
rac-4-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-1 H-imidazol
rac-5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetraídro-naftaleno-2,3-diol ou
rac-5-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1,2-diol.
Os novos compostos de fórmula I podem também ser usadoscomo radioligante em um ensaio de ligação quanto a receptores associadoscom amina de traço.
Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior" denota um grupode cadeia linear ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos de carbo-no, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Os grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4 átomosde carbono.
Como aqui utilizado, o termo "alcóxi inferior" denota um grupoem que o resíduo de alquila é como acima definido e que é ligado por meiode um átomo de oxigênio.
Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior substituída por ha-logênio" denota um grupo alquila como acima definido, em que pelo menosum átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo CF3,CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CF2CF3 e similares.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Uma modalidade da invenção é o uso de compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R1 é hidrogênio, trítio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio oualquila inferior substituída por halogênio;
Q é CH2 ou O;
η é 1, 2 ou 3; quando η é 2 ou 3, R1 pode ser igual ou não;a linha pontilhada pode ser uma ligação ou não;
e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enantiômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas de compostos de fórmula IA para apreparação de medicamentos para o tratamento de depressão, distúrbios deansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de aten-ção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos tais comoesquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de parkinson, distúrbiosneurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, hemicrânia, hi-pertensão, distúrbios de abuso de substância e metabólicos tais como dis-túrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, disli-pidemia, distúrbios de consumo de energia e assimilação, distúrbios e mal-função de homeostase de temperatura corporal, distúrbios de sono e ritmocircadiano, e distúrbios cardiovasculares.
Compostos preferidos de fórmula I de acordo com o uso comodescrito acima são aqueles, em que X é N.
Compostos preferidos deste grupo são aqueles, em que Q é CH2e R1 é halogênio, por exemplo os seguintes compostos:
rac-2-(5-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(7-cloro-5-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(6-cloro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol ou
rac-2-(5-cloro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
Compostos preferidos de fórmula I de acordo com o uso comodescrito acima são aqueles, em que Q é CH2 e R1 é alquila inferior, por e-xemplo os seguintes compostos:
rac-2-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol ourac-2-(5,7-dimetil-1,2,3(4-tetraidro-naftalen-1 -il)-1 H-imidazol.
Compostos preferidos de fórmula I de acordo com o uso comodescrito acima são aqueles, em que Q é CH2 e R1 é alcóxi inferior, por e-xemplo os seguintes compostos:
rac-2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol ourac-2-(5-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
Compostos preferidos de fórmula I de acordo com o uso comodescrito acima são aqueles, em que Q é O ou NH e R1 é hidrogênio ou halo-gênio, por exemplo
rac-2-(6,8-dicloro-croman-4-il)-1 H-imidazol ourac- 4-(1 H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina.
Compostos preferidos de fórmula I de acordo com o uso comodescrito acima são aqueles, em que X é CH.
Compostos preferidos deste grupo são aqueles, em que Q é CH2e R1 é hidrogênio, por exemplo os seguintes compostos:
(4-(3,4-diidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol ourac-4-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-1 H-imidazol.
Compostos preferidos deste grupo são aqueles, em que Q é O eR1 é hidrogênio, por exemplo o seguinte composto:
cloridrato de rac-5-croman-4-il-1 H-imidazol ou tautômero.
Compostos preferidos deste grupo são também aqueles, em que
Q é O e R1 é alquila inferior, por exemplo os seguintes compostos:rac-5-(7-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero ourac-5-(5-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero.
Compostos preferidos deste grupo são também aqueles, em queQ é O e R1 é halogênio, por exemplo os seguintes compostos:rac-5-(6-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero5-(8-cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero5-(6-cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômerorac-5-(7-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero ou
rac-5-(5-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero.
Os novos compostos preferidos são os seguintes:
- compostos de fórmula I, em que X é N1 Q é CH2 e R1 é halogênio, por e-xemplo os seguintes compostos
rac-2-(5-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol ourac-2-(7-cloro-5-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
- compostos de fórmula I, em que X é N1 Q é CH2 e R é trítio, por exemplorac-2-(7-trítio-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
- Compostos de fórmula I, em que X é N e Q é -O-, por exemplo os seguin-tes compostos rac-2-croman-4-il-4,5-diidro-1 H-imidazol,
rac-2-croman-4-il-1 H-imidazol ou rac-2-(6-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol.
- compostos de fórmula I, em que X é N, Q é O ou NH e R1 é hidrogênio ouhalogênio, por exemplo rac-2-(6,8-dicloro-croman-4-il)-1 H-imidazol ou rac- 4-(1 H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina.
- compostos de fórmula I, em que X é CH, Q é CH2 e R1 é hidrogênio, porexemplo o seguinte composto:
(4-(3,4-diidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol.
- Compostos de fórmula I, em que X é CH, Q é O e R1 é hidrogênio, por e-xemplo o seguinte composto:
cloridrato de rac-5-croman-4-il-1 H-imidazol ou tautômero.
- Compostos de fórmula I, em que X é CH, Q é O e R1 é alquila inferior, porexemplo os seguintes compostos:
rac-5-(7-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero ou
rac-5-(5-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero.
- Compostos de fórmula I, em que X é CH, Q é O e R1 é halogênio, por e-xemplo os seguintes compostos:
rac-5-(6-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
5-(8-cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
5-(6-cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
rac-5-(7-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero ou
rac-5-(5-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmacêutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica,por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende
a) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
com etilenodiamina de fórmula
H2NCH2CH2NH2III
para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1, R2, Q1 m e η são como definido acima, ou
b) reduzir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
por hidrogenação catalítica na presença de Pd/C ou por um hidreto complexopara um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1, R2, Q, m e η são como acima definidos, ou
c) reduzir um composto de fórmulapor hidrogenação catalítica na presença de Pd/C ou por um hidreto comple-xo para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1, R2, Q, m e η são como acima definidos, ou
d) desproteger um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
com ácido fórmiço
para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R11 R2, Q,men são como acima definidos, ou
e) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
com DMSO e cloreto de oxalila em diclorometano ou permanganato absorvi-do em sílica-gel em acetonitrila ou com Pd/C em tolueno para um compostode fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1, R2, Q, m e η são como definidos acima, ou
f) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 13</formula>
com NaOH e hidrato de hidrazina para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1, R2, m e η são como definidos acima, ou
g) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
com HBr, ácido acético e anisol para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1, R2, m e η são como definidos acima, ou
h) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
com NaOH e hidrato de hidrazina para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R11 R21 m e η são como acima definidos e Q é O ou CH2, e se dese-jado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceu-ticamente aceitáveis.
Os compostos de 2-imidazolina, 2-imidazol e compostos 2-imidazol substituídos bicíclicos descritos neste pedido foram preparados emanalogia aos procedimentos de literatura seguindo as séries de reação re-presentadas nos Esquemas 1 a 6.
Estes procedimentos são descritos nas seguintes referências
[1 ] J. Med. Chem. 1986, 29, 1413
[2] Buli. Korean Chem. Soe. 2003, 24, 1354
[3] J. Med. Chem. 1987, 30, 1482
[4] Chem. Pharm. Buli. 1987, 35, 1058 and Synthesis 1990, 78.
[5] J. Med. Chem. 1997, 40, 3014
[6] Tetrahedron 2004, 60, 9857
15 [7] Synth. Commun. 1990, 20, 2483
[8] Org. Lett. 2002, 4, 3051
Todos os materiais de partida são ou comercialmente disponí-veis, são de outro modo conhecidos na literatura química, ou podem serpreparados de acordo com métodos bem-conhecidos na técnica.
PROCEDIMENTO A
Síntese de imidazolinas substituídas bicíclicasEsquema 1
<formula>formula see original document page 15</formula>
2-lmidazolinas de fórmula 1-1 podem ser preparadas por reaçãode uma nitrila de fórmula Il com etilenodiamina de fórmula III.Esta ciclizaçãocom uma diamina pode ser conduzida aquecendo um sal de ácido p-toluenossulfônico mono diamina com uma nitrila puro a 100°C a 250°C, pre-ferivelmente a 140°C a 240°C, durante diversas horas, preferivelmente 2 a 6horas, ou aquecendo uma solução da nitrila em um excesso de etilenodiami-na ou um derivado deste na presença de uma quantidade catalítica de enxo-fre, preferivelmente 10 % em mol a 50 % em mol, em um tubo selado sobirradiação de microondas a 200°Cdurante 10 a 60 minutos, preferivelmentedurante 15 a 30 minutos [2], ou por reação de um complexo realizado detrimetilalumínio e etilenodiamina ou um derivado destes em tolueno abaixoda temperatura ambiente, preferivelmente a 0°C a 10°C, com uma nitrila emtolueno em temperatura de refluxo durante 4 a 24 horas, preferivelmentedurante 16 a 20 horas [3].No último procedimento a nitrila pode ser substituí-do pelo correspondente éster de alquila inferior.Nitrilas de fórmula Il derivadas de cetonas cíclicas de fórmula Vpodem ser preparadas em um procedimento de três etapas seguindo os pro-cedimentos conhecidos na literatura. A seqüência começa com a adição deum equivalente sintético de cianeto de hidrogênio, por exemplo, cianeto detrimetilsilila, que resulta na formação de uma cianoidrina protegida por O defórmula VI, por exemplo, trimetilsilila-O.Esta adição é realizada na presençade um catalisador, por exemplo, iodeto de zinco, puro em temperatura ambi-ente sob vigorosa agitação durante 18 a 48 horas. Eliminação de trimetilsila-nol na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, preferido é o áci-do p-toluenossulfônico, em um solvente orgânico como benzeno, tolueno,xileno e similares, preferivelmente tolueno, em temperatura de refluxo duran-te 1 a 6 horas, preferivelmente 2 a 3 horas, fornece a nitrila α,β-insaturadóde fórmula VII.Redução da ligação dupla nesta nitrila com um hidreto com-plexo, é preferido boroidreto de sódio, em um álcool inferior como metanol,etanol, isopropanol, é preferido etanol, em temperatura de refluxo durante0,5 a 2 horas, preferivelmente 0,5 a 1 hora, fornece a nitrila de fórmula II.
PROCEDIMENTO B
Síntese de imidazóis substituídos bicíclicos
Esquema 2a: 2-imidazóis para Q é O. CHp. N-alauila e N-SOp-arila
<formula>formula see original document page 16</formula>em que Q = O, CH2l N-alquila, N-S02-tolueno-4-ila.
Introdução direta do resíduo de 2-imidazol é feita por reação deuma aril cetona V com um imidazol N-protegido metalado, que é primeiropreparado in situ por desprotonação de um imidazol N-protegido com umabase forte como alquil ou aril lítio, preferivelmente por n-butil lítiq, em umsolvente orgânico inerte, por exemplo, tetraidrofurano ou dietil éter, abaixoda temperatura ambiente, preferivelmente a -78°C. O produto primário isola-do é um álcool terciário de fórmula VIII.
Os 2-imidazóis ᾳ(-insaturados de fórmula IV são obtidos doscorrespondentes álcoois terciários por eliminação de água catalisada porácido. O catalisador preferido é ácido p-toluenossulfônico e a reação é reali-zada em um solvente formador de azeótropo como benzeno ou tolueno,tolueno é o preferido, em temperatura de refluxo durante 1 a 4 horas, o pre-ferido são 2 a 3 horas. A reação pode também ser realizada adicionando-seos correspondentes álcoois terciários a ácido sulfúrico concentrado a O0C àtemperatura ambiente, o preferido é O0C a 10°C, e em seguida agitando amistura em temperatura ambiente durante 5 a 30 minutos, o preferido é 10 a15 minutos.
Os 2-imidazóis de fórmula I-2 são preparados dos correspon-dentes 2-imidazóis (,β-insaturados de fórmula IV por redução da ligação du-pla ou por hidrogenação catalítica na presença de Pd/C em um solvente po-lar, o preferido é um álcool inferior, ou por um hidreto complexo como alumí-nio de lítio em um soltente aprótico como tetraidrofurano ou dietiléter emtemperatura ambiente ou temperatura elevada durante 2 a 12 horas, preferi-velmente 4 a 8 horas. No caso onde Q é N-S02-arila, redução usando hidre-to de alumínio de lítio em temperatura elevada fornece uma mistura dos pro-dutos correspondenes de fórmula I-2 onde Q é N-S02-arila e Q é NH.A for-mação do último composto é favorecida por tempos de reação prolongadosou temperaturas de reação aumentadas.
Esquema 2b: 4-imidazóis para QéOe CHp<formula>formula see original document page 18</formula>
Introdução direta do resíduo de 4-imidazol é feita por reação deuma aril cetona de fórmula V com um imidazol N-protegido metalado que éprimeiro gerado in situ de um 4-iodo-imidazol N-protegido por tratamentocom um reagente de organomagnésio, preferivelmente brometo de etilmag-nésio, em um solvente orgânico inerte, preferivelmente em uma mistura dediclorometano e tetraidrofurano, em temperatura ambiente. O produto primá-rio isolado é um álcool terciário de fórmula IX.
Os 4-imidazóis α,β-insaturados e N-desprotegidos de fórmula !-3 sãoobtidos dos correspondentes álcoois terciários por eliminação catalisada deágua como descrito para os 2-imidazóis. O grupo de tritila no imidazol étambém eliminado sob estas condições de reação. Além dos procedimentosmencionados para a preparação de 2-imidazóis α,β-insaturados, a reaçãocom 30% a 80% de ácido trifluoroacético em água, o preferido é 60%, emtemperatura ambiente durante 12 a 24 horas, o preferido é 14 a 18 horas,também fornece os 4-imidazóis α,β-insaturados e destritilados de fórmula I-3.
4-imidazóis N-desprotegidos de fórmula I-5 também transportan-do o álcool terciário são obtidos por desproteção catalisada do correspon-dente N-tritil-imidazol com uma mistura de ácido fórmico /THF/água 1:1:0,1.
Em analogia aos 2-imidazóis aos 4-imidazóis de fórmula I-4 sãopreparados dos correspodentes 4-imidazóis α,β-insaturados de fórmula I-3por redução das ligações duplas ou por hidrogenação cataiítica na presençade Pd/C em um solvente polar como metanol, etanol, propanol, isopropanolou acetato de etila, o preferido é um álcool inferior como metanol ou etanol,ou por redução utilizando um hidreto complexo como hidreto de alumínio deIftio em um solvente aprótico como tetraidrofurano ou dietiléter em tempera-tura ambiente durante 2 a 12 horas, preferivelmente durante 4 a 8 horas.
PROCEDIMENTO C (C1 and C2)
Desidroqenacão de imidazolinas em imidazóis
Esquema 3
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os 2-imidazóis de fórmula I-2 podem também ser preparadospor desidrogenação das correspondentes 2-imidazolinas. Dois procedimen-tos descritos na literatura foram usados para esta transformação, oxidaçãotipo Swern e desidrogenação catalítica.
PROCEDIMENTO DEsquema 4
<formula>formula see original document page 20</formula>
Introdução direta do resíduo de 4-imidazol pode também ser fei-ta em analogia ao procedimento publicado por S. Ohta e outros ( Synthesis1990, 78) por reação de uma aril cetona de fórmula V com um imidazol N(1)-e C(2)-diprotegido metalado, o preferido é dimetílamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico, que é desprotonado in situ com uma ba-se forte como alquil ou aril Iitio1 preferivelmente por n-butil lítio, em um sol-vente orgânico inerte, por exemplo, tetraidrofurano ou dietil éter, abaixo datemperatura ambiente, preferivelmente a -78 °C. O produto primário isoladoé um álcool terciário de fórmula X.
Aquecimento de uma solução do álcool terciário X em ácido mi-nutoseral diluído, o preferido é 1 N a 4 N de HCI, ao refluxo durante 2 a 6horas fornece o produto bicíclico α,β-insaturado de fórmula I-3 transportandoum resíduo de 4-imidazolila desprotegida .
Os 4-imidazóis de fórmula I-4 são preparados dos corresponden-tes 2-imidazóis α,β-insaturados de fórmula I-3 por redução da ligação duplaou por hidrogenação catalítica com hidrogênio pressurizado a 50 a 150 bar,o preferido é 100 bar, na presença de Pd/C em um solvente polar como me-tanol, etanol, propanol, isopropanol ou acetato de etila, o preferido é acetatode etila, em uma temperatura entre temperatura ambiente e 150 °C, o prefe-rido é 50 °C, durante 12 a 24 horas, o preferido é 16 a 20 horas, ou por re-dução usando um hidreto complexo como hidreto de alumínio de lítio em umsolvente aprótico como tetraidrofurano ou dietil éter em temperatura ambien-te durante 2 a 12 horas, preferivelmente durante 4 a 8 horas.
PROCEDIMENTO E
Esquema 5
<formula>formula see original document page 21</formula>
Compostos de 2-imidazol de fórmula I-7 onde W é CH2 e Q éNH, N-alquila, N-S02-alquila ou N-S02-toluen-4-ila podem ser preparadoscomo mostrado no Esquema 5. Os materiais de partida são compostos deácido 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carb0xílico de fórmula XI, que podem serpreparados por métodos já reportados na literatura, por exemplo, por redu-ção de níquel Raney dos compostos de ácido quinolina-4-carboxílico, comoreportado em Khimiya GeterotsikIicheskikh Soedinenii 1988, 77-9. Os com-postos de ácido carboxílico de fórmula Xl são convertidos nos corresponden-tes Derivados de amida Weinreb de fórmula Xll por tratamento com cloridra-to de Ν,Ο-dimetilidroxilamina e um reagente de acoplamento tal como clori-drato de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) na presença deuma base de amina terciária tal como trietilamina ou N-metilmortolina. A rea-ção é realizada em um solvente orgânico halogenado tal como diclorometano.
Seguindo a preparação dos compostos de amida Weinreb defórmula XII, o átomo de nitrogênio do sistema de anel de 1,2,3,4-tetraidro-quinolina é protegido, por exemplo como a correspondente arilsulfonamida,por tratamento com um cloreto de arilsulfonila na presença de uma base deamina terciária tal como trietilamina em um solvente orgânico halogenado talcomo diclorometano ou 1,2-dicloroetano. A reação pode ser realizada emtemperatura ambiente ou na temperatura de refluxo do solvente usado.
A porção de amida Weinreb presente nos compostos de fórmulaXlll pode então ser reagida com um imidazol N-protegido metalado, por e-xemplo com 2-(1 -dietoximetil-1 H-imidazol-2-il)-lítio, que é primeiro preparadoin situ por desprotonação do correspondente imidazol N-protegido com umabase forte como alquil ou aril lítio, preferivelmente por n-butil lítio, em umsolvente etéreo inerte, por exemplo, tetraidrofurano ou diétil éter, abaixo datemperatura ambiente, preferivelmente a -78 °C.A reação entre o compostode amida Weinreb de fórmula Xlll e o imidazol N-protegido metalado é reali-zado em um solvente etéreo inerte, por exemplo, tetraidrofurano ou dietiléter, abaixo da temperatura ambiente, preferivelmente em uma temperaturaentre -78°Ce 0°C. O produto primário isolado é uma cetona de fórmula XIV.
A cetona de fórmula XIV pode então ser submetida à reduçãoWolff-Kischner para fornecer um composto de fórmula I-6, por exemplo em-pregando o procedimento reportado em Arch. Pharm. 1989, 322, 363-367que envolve o tratamento com hidróxido de sódio e hidrato de hidrazina emum solvente orgânico de alto ponto de ebulição tal como trietileno glicol, emtemperatura elevada, preferivelmente em temperaturas entre 110°C e 200 °C.
Finalmente, o grupo de proteção no composto de fórmula I-6pode ser removido, por exemplo, por reação com um ácido prótico tal comoHBr em ácido acético na presença de anisol, para fornecer os compostosdesejados de fórmula I-7.
PROCEDIMENTO F
Esquema 6<formula>formula see original document page 18</formula>
O material de partida, uma amida tipo Weinreb de fórmula XVI, épreparado do correspondente ácido carboxílico de fórmula XV seguindo pro-cedimentos conhecidos na técnica (conforme Esquema 5).lntrodução diretado resíduo de 2-imidazol é feita por reação da amida tipo Weinreb com umimidazol N-protegido metalado que é gerado in sltu de um imidazol N-protegido com uma base forte como alquil ou aril lítio, preferivelmente n-butillítio, em um solvente orgânico inerte, por exemplo, tetraidrofurano ou dietiléter, abaixo da temperatura ambiente, preferivelmente a -78 °C. O produtoprimário isolado é uma cetona de fórmula XVII.
A redução desta cetona seguindo procedimentos conhecidos natécnica, por exemplo, uma redução tipo Wolff-Kishner (conforme Esquema5), fornece o produto final de fórmula I-8.
Os correspondentes 4-imidazóis são acessíveis seguindo a roti-na representada no Esquema 4 empregando os imidazóis 1,2-diprotegidosmostrados no Esquema 4.
Compostos de fórmula I, em que R é trítio podem ser preparadosdo correspondente composto halogenado (cloro, bromo ou iodo), o preferidoé o composto bromo-substituído, por hidrogenação catalítica com gás detrítio.
Isolamento e purificação dos compostos
Isolamento e purificação dos compostos e intermediários descri-tos aqui podem ser realizados, se desejado, por qualquer procedimento deseparação ou purificação adequado tal como, por exemplo, filtração, extra-ção, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina,cromatografia de camada espessa, cromatograia líquida de baixa ou altapressão preparativa ou uma combinação estes procedimentos.llustraçõesespecíficas de procedimentos de separação e isolamento adequados podemser tidas por referência às preparações e exemplos inclusos abai-xo. Entretanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalen-tes podem, evidentemente, também ser usados. Misturas racêmicas decompostos quirais de fórmula I podem ser separados usando HPLC quiral.
Sais de compostos de fórmula I
Os compostos de fórmula I são básicos e podem ser convertidosem um sal de adição de ácido correspondente. A conversão é realizada portratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácidoapropriado, tal como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico,ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como ácidoacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácidomálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácidotartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, áci-do metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidosalicílico e similares. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solventeorgânico inerte tal como dietil éter, acetato de etila, clorofórmio, etanol oumetanol e similares, e o ácido adicionado em um solvente similar. A tempe-ratura é mantida entre 0°C e 50 °C.O sal resultante precipita-se espontânea-mente ou pode ser tirado da solução com um solvente menos polar.
O sal de adição de ácido dos compostos básicos de fórmula Ipode ser convertido nas correspondentes bases livres por tratamento compelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal co-mo hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato desódio, amônia e similares.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceutica-mente utilizáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especifi-camente, descobriu-se que os compostos da presente invenção têm umaboa afinidade para os receptores associados com a amina de traço (TAARs),especialmente TAAR1.Os compostos foram investigados de acordo com o teste forne-cido a seguir.
Materiais e Métodos
Construção de Plasmídeos de expressão de TAAR e linhagens celularesestavelmente transfectadas
Para a construção de plasmídeos de expressão as seqüênciasde codificação de TAAR 1 de ser humano, rato e camundongo foram amplifi-cadas de DNA genômico essencialmente como descrito por Lindemann eoutros [14].The Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) foiusado com 1,5 mM de Mg2+ e produtos PCR purificados foram clonados emvetor de clonagem pCR2.1-TOPO (Invitrogen) seguindo as instruções dofabricante. Produtos PCR foram subclonados no vetor plRESneo2 (BD Clon-tech, Palo Alto, Califórnia), e vetores de expressão foram verificados por se-qüência antes da introdução nas linhagens celulares.
Células HEK293 (ATCC ne CRL-1573) foram cultivadas essenci-almente como descrito por Lindemann e outros (2005). Para a geração delinhagens de célula estavelmente transfectada, Células HEK293 foram trans-fectadas com com os plasmídeos plRESneo2 de expressão contendo asseqüências de codificação de TAAR (descritas acima) com Lipofectamina2000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante, e 24 horas a-pós a transfecção, o meio de cultura foi suplementado com 1 mg/ml G418(Sigma, Buchs, Suíça). Após um período de cultura de cerca de 10 dias, osclones foram isolados, espandidos e testados quanto à sensibilidade às ami-nas de traço (todos os compostos adquiridos de Sigma) com o Sistema deImunoensaio de Enzima Biotrak cAMP (EIA) (Amersham) seguindo o proce-dimento EIA de não-acetilação fornecido pelo fabricante. As linhagens decélula monoclonal que exibiram um EC50 estável para um período de culturade 15 passagens foram utilizadas para todos os estudos subseqüentes.
Preparação de membrana e ligação de radioliaante
Células em confluência foram enxaguadas com salina tampona-da com fosfato gelado sem Ca2+ e Mg2+ contendo 10 mM de EDTA e peleta-das por centrifugação a 1000 rpm durante 5 minutos a 4 °C. A pélete foi en-tão lavada duas vezes com salina tamponada com fosfato gelado e a péletecelular foi congelada imediatamente por imersão em nitrogênio líquido e ar-mazenada até o uso a -80°C. A pélete celular foi então suspensa em 20 mlde HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo 10 mM de EDTA1 e homoge-neizada com um Polytron (PT 3000, Kinematica) a 10.000 rpm durante 10 s.
O homogeneizado foi centrifugado a 48,000xg durante 30 minutos a 4°Ce apélete ressuspensa em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo0,1 mM de EDTA (tampão A), e homogeneizada com um Polytron a 10.000rpm durante 10 s. O homogeneizado foi então centrifugado a 48,000xg du-rante 30 minutos a 4°C e a pélete ressuspensa em 20 ml de tampão A, e ho-mogeneizada com um Polytron a 10.000 rpm durante 10 s.Concentração deproteína foi determinada pelo método de Pierce (Rockford, IL). O homoge-neizado foi então centrifugado a 48,000xg durante 10 minutos a 4°C, res-suspenso em HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,0 incluindo MgCI2 (10 mM) eCaCl2 (2 mM) g por ml e (tampão B) a 200 g de proteína homogeneizadacom um PoIytron a 10.000 rpm durante 10 s.
Ensaio de ligação foi realizado a 4°Cem um volume final de 1 ml,e com um tempo de incubação de 30 minutos. O radioligante [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetraidro-1 -naftil)-2-imidazolina foi usado em uma concentração igualao valor Kd calculado de 60 nM para fornecer uma ligação em torno de 0,1 %da concentração de radioligante adicionada total, e uma ligação específicaque representou aproximadamente 70 a 80 % da ligação total.Ligação não-específicá foi definida como a quantidade de [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftil)-2-imidazolina ligada na presença do ligante não rotulado apropriado(10μΜ). Ligantes de competição foram testados em uma ampla faixa de con-centrações (10 pM - 30 μΜ). A concentração de dimetilsulfóxido final no en-saio foi de 2%, e ela não afetou a ligação de radioligante. Cada experimentofoi realizado em duplicata. Todas as incubações foram terminadas por rápidafiltração por meio de placas UniFilter-96 (Packard Instrument Company) efiltro de vidro GF/C, pré-embebido durante pelo menos 2 horas em polietile-nimina 0,3%, e usando uma Coletora Celular Filtermate 96 (Packard Instru-ment Company). Os tubos e filtros foram então lavados 3 vezes com alíquo-tas de 1 ml de tampão B frio. Os filtros foram então secados e embebidosem Ultima gold (45 μΙ/cavidade, Packard Instrument Company) e a radioati-vidade ligada foi contada por uma Registradora de Cintilação de MicroplacaTopCount (Packard Instrument Company).
Os compostos preferidos mostram um valor Ki (μΜ) em TAAR1 de ça-mundongo na faixa de 0,009 - 0,060 como mostrado na tabela abaixo.
<table>table see original document page 27</column></row><table> Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos de fórmula I podem ser usados como medicamentos,por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far-macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emacia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretan-to, também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios,parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I podem ser processados com veícu-los farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção depreparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes,talco ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por e-xemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drá-geas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de ge-latina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativanenhum veículo é, entretanto, geralmente requerido no caso de cápsulas degelatina macia. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropessão, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículosadequados para supositórios são, por exemplo, natural ou óleos endureci-dos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, colorante"s, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica,tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tambémconter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste e um veículo terapeuticamente inerte sãotambém um objeto da presente invenção, como é um processo para suaprodução, que compreende trazer um ou mais compostos de fórmula I e/ousais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, umaou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma deadministração galênica juntamente com um ou mais veículos terapeutica-mente inertes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven-ção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo o tratamento ou prevenção de depressão, psicose, mal de parkinson,distúrbio de hiperatividade por ansiedade e déficit de atenção (ADHD).
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e terá, de fa-to,que ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Nocaso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ouda correspondente quantidade de um sal farmaceuticamente aceitável deste.A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divi-didas e, em adição, o limite superior pode também ser excedido quando istofor julgado ser indicado.Formulação de Comprimido (Granulação Úmida)
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e Misturar durante três minutos; comprimir em umaprensa adequada.
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minu-tos.
2. Adicional os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Carregar em uma cápsula adequada.
Experimental
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, porém não se desti-nam a limitar seu escopo.
PROCEDIMENTO A
Exemplo 1
rac-2-(5-Bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma mistura de 400 mg (1,7 mmol) de rac-5-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila e 511 mg (2,2 mmols) de monossal de ácidoetileno diamina p-toluenossulfônico foi aquecida pura para 150°C e o líquidoagitado durante 6 horas nesta temperatura. Em seguida, a mistura reacionalpor resfriada foi diluída com água e solução aquosa saturada de carbonatode potássio. A solução foi extraída com acetato de etila, os extratos combi-nados lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evapora-dos. Purificação do produto bruto por cromatografia instantânea sobre sílica-gel com metanol/amônia concentrada de 98:2 como eluente forneceu rac-2-(5-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol puro comosólido incolor; MS(ISP): 281,0 e 279,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 2
rac-2-(5,7-Dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-il)-4,5-diidro-l H-imidazol
<formula>formula see original document page 30</formula>
rac-2-(5,7-Dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foipreparado de rac-5,7-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitnla em a-nalogia ao Exemplo 1: sólido incolor; MS (El): 228,3 (M+ ).
Exemplo 3
rac-2-(7-Cloro-5-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-7-Cloro-5-flúor-1 -trimetilsilanilóxi-1.2.3.4-tetraidro-naftaleno-1 -carbo-nitrila<formula>formula see original document page 31</formula>
A 2,00 g (11,3 mmols) de 7-cloro-5-flúor-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona foram adicionados 0,11 g (0,35 mmol) de iodeto de zinco e sob vigo-rosa agitação 3,72 g (4,69 ml, 37,4 mmols) de cianeto de trimetilsilila gota agota durante 15 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite, e em seguida diluída com acetato de etila. A fase orgânica foilavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada,salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foifiltrado através de uma almofada de sílica-gel com heptano/acetato de etilade 4:1 como eluente: rac-7-Cloro-5-flúor-1 -trimetilsilanilóxi-1,2,3,4-tetraidrp-naftaleno-1 -carbonitrila foi obtido como um líquido amarelo claro: MS (El):297,2 (M+), 282,2 ((M-CH3D, 271,2 ((M-CN)+), 255,1 (((M-(CH3 + HCN))+·,100%), 207,1 ((M-(CH3)3SiOH)+-).
b) 7-Cloro-5-flúor-3.4-diidro-naftaleno-1 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 31</formula>
A 4,5 ml de ácido sulfúrico concentrado (96%) resfriado para 0°Cfoi adicionado sob vigorosa agitação 1,00 g (3,4 mmols) de rac-7-cloro-5-flúor-1-trimetilsilanilóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila gota a gotadurante 5 minutos. Em seguida, o banho de resfriamento foi removido e amistura agitada durante 10 minutos. Em seguida gelo foi adicionado e a mis-tura tornada alcalina por adição de solução de hidróxido de sódio aquosaconcentrada. A solução aquosa foi extraída com diclorometano, os extratosorgânicos combinados lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtra-dos e evaporados. O produto bruto foi filtrado por meio de uma sílica-gelcom heptano/acetato de etila de 1:1 como eluente: 0,63 g (90%) de 7-cloro-5-flúor-3,4-diidro-naftaleno-1-carbonitrila.
ç) rac-7-Cloro-5-flúor-1,2.3.4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma solução de 300mg (1,44 mmol) de 7-cloro-5-flúor-3,4-diidro-naftaleno-1-carbonitrila em 4 ml de etanol foram adicionados 328 mg(8,67 mmols) de boroidreto de sódio e a mistura foi aquecida até o refluxodurante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resí-duo foi distribuído entre água e diclorometano. Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e eva-porados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea comum gradiente de heptano/acetato de etila como eluente. rac-7-Cloro-5-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila foi obtido como óleo incolor: MS(El): 209,2 (M+), 182,1 ((M-HCN)+), 156,1 ((M-CH2=CHCN)+), 147,2 (((M-(Cl+HCN))+), 100%).
d) rac-2-(7-Cloro-5-flúor-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1 -in-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 32</formula>
rac-2-(7-Cloro-5-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de rac-7-cloro-5-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila em analogia ao Exemplo 1, porém aquecido para 240°C durante2 horas: sólido cristalino incolor; MS (ISP): 253,1 ((M+H)+).
Exemplo 4
rac-2-(7-Flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-7-Flúor-1 -trimetilsilanilóxi-1.2.3.4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 32</formula>
rac-7-Flúor-1-trimetilsilanilóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila foi preparada de 7-flúor-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona em analogiaao Exemplo 3 a): líquido amarelo claro; MS (El): 263,2 (M+), 248,2 ((M-CH3)+), 237,2 ((M-CN)+), 221,2 ((M-(CH3 + HCN))+), 173,2 (((M-(CH3)3SiOHn, 100%).
b) 7-Flúor-3.4-diidro-naftaleno-1 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 33</formula>
7-Flúor-3,4-diidro-naftaleno-1-carbonitrila foi preparada de rac-7-flúor-1 -trimetii-silanilóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila em analogiaao Exemplo 3 b).
c) rac-7-Flúor.-1.2.3.4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila
<formula>formula see original document page 33</formula>
rac-7-Flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila foi prepara-da de 7-flúor-3,4-diidro-naftaleno-1-carbonitrila em analogia ao Exemplo 3 c):líquido amarelo claro; MS (El): 175,2 (M+), 148,2 (((M-HCN)+), 100%), 122,1((M-CH2=CHCN)+).
d) rac-2-(7-Flúor-1.2.3.4-tetraidro-naftalen-1 -ilM.B-diidro-l H-imidazol
<formula>formula see original document page 33</formula>
rac-2-(7-Flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparada de rac-7-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrilaem analogia ao Exemplo 3 d): sólido amarelo claro; MS (El): 218,2 (M+ ).
Exemplo 5
rac-2-(8-Metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 33</formula>
rac-2-(8-Metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de rac-8-Metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila em analogia ao Exemplo 3 d): goma amarelo claro; MS (ISP):231,2 ((M+H)+ ).
Exemplo 6
rac-2-(7-Bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-4,5-diidro-1 H-imidazola) rac-7-Bromo-1 -trimetilsilanilóxi-1.2.3.4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 34</formula>
rac-7-Bromo-1 -trimetilsilanilóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila foi preparada de 7-bromo-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona em ana-logia ao Exemplo 3 a): sólido incolor, p.f. 45 - 47°C; MS (El): 325,1 e 323,1(M+ ), 310,1 e 308,1 ((M-CH3)+ ), 283,1 e 281,0 ((M-(CH3 + HCN))+), 235,1 e233,1 (((M-(CH3)3SiOH)+ ), 100%), 202,2 ((M-(CH3+ HCN+Br))+).
b) 7-Bromo-3.4-diidro-naftaleno-1 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 34</formula>
7-Bromo-3,4-diidro-naftaleno-1-carbonitrila foi preparada de rac-7-bromo-1 -trimetilsilaniíóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila em ana-logia ao Exemplo 3 b): sólido incolor, p.f. 113-115°C; 1H-RMN (CDCI3): 2,48 -2,55 m, 2H (=CH-CW2), 2,81 t, J = 8,1 Hz, 2H (CH2-aril), 6,94 t, J = 4,2 Hz,1H (=CH), 7,03 d, J = 7,8 Hz, 1H, e 7,38 dd, J = 7,8 e 1,8 Hz, 1H, e 7,59 d, J= 1,8 Hz, 1H (aril-H).
c) rac-7-Bromo-1,2,3.4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila
<formula>formula see original document page 34</formula>
rac-7-Bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila foi prepa-rada de 7-bromo-3,4-diidro-naftaleno-1-carbonitrila em analogia ao Exemplo3 c): óleo incolor; MS (El): 236,0 e 234,9 (M+), 210,0 e 207,9 ((M-HCN)+),129,0 (((M-(HCN + Br))+), 100%).
d) rac-2-(7-Bromo-1.2.3.4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 34</formula>
rac-2-(7-Bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de rac-7-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila em analogia ao Exemplo 1, porém aquecido para 210°C durante2 horas: sólido incolor, p.f. 156 - 158°C; MS (ISP): 281,1 e 279,0 ((M+H)+).
Exemplo 7
rac-2-(5,7-Dibrorno-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-5.7-Dibromo-1 -trimetilsilanilóxi-1.2.3.4-tetraidro-naftaleno-1 -carboni-trila
<formula>formula see original document page 35</formula>
rac-5,7-Dibromo-1 -trimetilsilanilóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrila foi preparada de 5,7-dibromo-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona emanalogia ao Exemplo 3 a): sólido cinza.
b) 5.7-Dibromo-3.4-diidro-naftaleno-1-carbonitrila
<formula>formula see original document page 35</formula>
5,7-Dibromo-3,4-diidro-naftaleno-1-carbonitrila foi preparada derac-5,7-dibromo-1 -trimetilsilanilóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1 -carbonitrilaem analogia ao Exemplo 3 b): sólido esbranquiçado.
c) rac-5.7-Dibromo-1.2.3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila
<formula>formula see original document page 35</formula>
rac-5,7-Dibromo-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila foi pre-parada de 5,7-dibromo-3,4-diidro-naftaleno-1 -carbonitrila em analogia aoExemplo 3 c): líquido incolor.
d) rac-2-(5.7-Dibromo-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1 -in-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 35</formula>
rac-2-(5,7-Dibromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de rac-5,7-dibromo-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carbonitrila em analogia ao Exemplo 1, porém aquecido para 2100C durante2 horas: sólido marrom claro; MS (El): 360,0 e 358,0 (100%) e 356,0 (M+ ).
Exemplo 8
rac-4-Metil-2-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol outautômero
<formula>formula see original document page 36</formula>
rac-4-Metil-2-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de metil éster de ácido 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carboxílico e o complexo de trimetilalumínio com 1,2-diaminopropano emtolueno até o refluxo durante 1 hora em analogia a [3]: goma laranja; MS(ISP): 215,1 ((M+H)+).
PROCEDIMENTO C1
Exemplo 9
rac-2-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-1 -il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma solução de 390 mg (0,354 ml, 5 mmols) de dimetilsulfóxi-do em 20 ml de diclorometano resfriado para -78°C foi adicionada uma solu-ção de 634 mg (0,422 ml, 5 mmols) de cloreto de oxalila em 20 ml de diclo-rometano. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C e em seguidauma solução de 200 mg (2 mmols) de rac-2-( 1,2,3,4-tetraidro-1-naftil)-2-imidazolina em 20 ml de diclorometano foi adicionada e agitação continuadaa -78°C durante 1 hora. Em seguida 1,01 g (1,4 ml) de trietilamina foram adi-cionados e a mistura reacional aquecida para temperatura ambiente e agita-ção continuada durante 20 minutos. Amônia concentrada foi adicionada e amistura reacional extraída com diclorometano, os extratos combinados lava-dos com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. Purifica-ção sobre sílica-gel por cromatografia instantânea com um gradiente de hep-tano/acetato de etila forneceu 71 mg de rac-2-( 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol como sólido incolor: MS (El): 198,1 (M+ ).PROCEDIMENTO C2
Exemplo 10
rac-2-(5,7-Dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma mistura de 57 mg (0,25 mmol) de rac-2-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-4,5-diidro-1 H-imidazol e 57 mg de 10% de Pd sobrecarvão vegetal em 10 ml de tòlueno foi aquecida até o refluxo durante 40horas. Em seguida mais 30 mg de 10% de Pd sobre carvão vegetal foramadicionados e aquecimento até o refluxo continuado por mais 24 horas. Istofoi repetido após 8 horas e 16 horas. Após um total de 88 horas em tempera-tura de refluxo a mistura reacional foi resfriada, filtrada através de uma almo-fada de sílica-gel: 28 mg de um óleo marrom que foi purificado por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel com acetato de etila como eluente. rac-2-(5,7-Dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol foi obtida como sólidocristalino incolor, p.f. 161 - 163°C; MS (El): 226,3 (M+ ).
Exemplo 11
PROCEDIMENTO A
rac-2-Croman-4-il-4,5-dlidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 37</formula>
rac-2-Croman-4-il-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de rac-croman-4-carbonitrila em analogia ao Exemplo 1, porém aquecido para 210°C duran-te 2 horas: sólido incolor; MS (ISP): 202,8 ((M+H)+).
PROCEDIMENTO B
Exemplo 12
rac-2-Croman-4-il-1 H-imidazol
a) rac-4-( 1 H-lmidazol-2-ih-croman-4-ol<formula>formula see original document page 38</formula>
rac-4-(1 H-lmidazol-2-il)-croman-4-ol foi preparado de 4-cromanona e 2-(1 -dietoximetíl-1 H-imidazol-2-il)-lítio (preparado in situ de 1 -(dietóxi-metil)imidazol por tratamento com butillítio em tetraidrofurano a -78°C) se-guindo procedimento de Ohta (Synthesis 1990, 78): sólido incolor; MS (El):216,2 (M+ ), 95,1 (((0=C-2-imidazol)+), 100%).
b) 2-('2H-Cromen-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 38</formula>
2-(2H-Cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-4-(1H-lmidazol-2-il)-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 3 b), porém a temperatura foi mantidaem 0°C: sólido verde claro: MS (ISP): 199,1 ((M+H)+).
c) rac-2-Croman-4-il-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução de 100 mg (0,50 mmol) de 2-(2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em 5 ml de tetraidrofurano foram adicionados 2,02 ml de umasolução de hidreto de alumínio de lítio a 1M em tetraidrofurano e a misturaaquecida até o refluxo durante 2 horas. Em seguida, a mistura reacional foiresfriada para temperatura ambiente e a reação saciada por adição lenta deisopropanol. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com éter de terc-butil metila, a fase orgânica combinada lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, filtrada e evaporada. Purificação do produto bruto por cromatografiainstantânea em uma coluna Si-NH2 com acetato de etila como eluente forne-ceu rac-2-croman-4-il-1 H-imidazol como sólido incolor; MS (El): 200,1 (M+ ),185,1 (((MOH3)+), 100%).
Em analogia ao Exemplo 12, Exemplo 13 foi preparado.Exemplo 13
rac-2-(6-Flúor-croman-4-il)-1H-imidazol
a) rac-6-Flúor-4-(1H-imida7ol-2-il)-croman-4-ol
<formula>formula see original document page 39</formula>
rac-6-Flúor-4-(1H-imidazol-2-il)-croman-4-ol foi preparado de 6-flúor-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido incolor; MS (ISP): 234,9((M+H)+).
b) 2-(6-Flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 39</formula>
2-(6-Flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-6-flúor-4-(1H-imidazol-2-il)-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 12 b): sólido incolor: MS(El): 216,2 (M+).
c) rac-2-(6-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 39</formula>
rac-2-(6-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(6-flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 12 c): sólido incolor: MS(El): 218,2 (M+), 203,2 (((M-CH3D, 100%).
Compostos rotulados por Tritio
Síntese de compostos rotulados por [3H] por reação por desalogenação detrítio catalisado por Pd de precursores bronados com gás de trítio: Procedi-mento geral.
Um frasco de reação de 2 ml contendo uma solução de 25 - 50pmol do precursor bronado, 15 - 20 mg de Pd/C (10%) e 6 - 10 μΙ de trietila-mina em 1 ml de metanol foi conectado ao sistema de tubo de trítio (RCTRITEC AG, Teufen, Suíça). O vaso de reação e seus conteúdos foram des-gaseificados por ciclo de evacuação de congelamento-descongelamento eem seguida exposto a 10 -18 Ci de gás de trítio livre de veículo. Agitação foicontinuada durante 2 - 5 horas em temperatura ambiente.
A solução foi evaporada em vácuo e qualquer trítio permutávelfoi removido por liofilização repetida de 3 χ 1 ml de metanol. O resíduo foidissolvido em 1 - 2 ml de etanol e filtrada através de um filtro de seringa PT-FE (0,2 pm) para remover o catalisador. Após enxaguar o filtro com 4 - 8 mlde etanol, o solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em metanol e purifi-cado subseqüentemente por HPLC em uma coluna C-18 ou C-8 padrão.
Exemplo 14
rac-2-(7-Trítio-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-4,5-díidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 40</formula>
rac-2-(7-Tritio-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de rac-2-(7-Bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-4,5-diidro-1 H-imidazolpor hidrogenação catalítica com gás de trítio: > 98% de pureza radioquímica,atividade específica 32 Ci/mmol.
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 26
Cloridrato de rac-2-(5-Nitro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 41</formula>rac-2-(5-Nitro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de 5-nitro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona em analogia ao Exemplo 3: sóli-do incolor; MS (ISP): 246,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 27
rac-8-(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ilamina
<formula>formula see original document page 42</formula>
rac-8-(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ilamina foi preparado de 7-nitro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona em analogia aoExemplo 3 fornecendo rac-2-(7-nitro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-4I5-diidro-1 H-imidazol que foi reduzido ao composto do título por métodos conhecidosna técnica: sólido incolor; MS (ISP): 216,4 ((M+H)+ ).
Exemplo 28
2-(2H-Cromen-4-il)-1 H-Imldazol
<formula>formula see original document page 42</formula>
2-(2H-Cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-4-(1H-lmidazol-2-il)-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 3 b), porém a temperatu-ra foi mantida em 0°C: sólido verde claro: MS (ISP): 199,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 29
2-(6,8-Dicloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
a) rac-6,8-Dicloro-4-(1H-imidazol-2-il)croman-4-ol
<formula>formula see original document page 42</formula>
rac-6,8-Dicloro-4-(1H-imidazol-2-il)-croman-4-ol foi preparado de6,8-dicloro-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido incolor; MS(ISP): 284,8 ((M+H)+).
b) 2-(6.8-Dicloro-2H-cromen-4-ih-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 43</formula>
2-(6,8-Dicloro-2H-cromen-4-il)-1H-imidazol foi preparada de rac-6,8-dicloro-4-(1H-imidazol-2-il)-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 3 b), porém a tem-peratura foi mantida em 0°C: sólido incolor: MS (El): 266,1 ((M+ ), 100%).
Exemplo 30
2-(8-Cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
a) rac-8-Cloro-4-(1 H-imidazol-2-il)-croman-4-ol
<formula>formula see original document page 43</formula>
rac-8-Cloro-4-(1H-imidazol-2-il)-croman-4-ol foi preparado de 8-cloro-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido incolor; MS (ISP):250,9 (((M+H)+ ), 100%).
b) 2-(8-Cloro-2H-cromen-4-il) 1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 43</formula>
2-(8-Cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-8-cloro-4-(1 H-imidazol-2-il)-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 3 b), porém atemperatura foi mantida em 0°C: sólido esbranquiçado: MS (El): 232,1 ((M+ ),100%).
Exemplo 31
2-(6-Cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-Imidazol
a) rac-6-Cloro-4-(1 H-imidazol-2-in-croman-4-ol
<formula>formula see original document page 43</formula>
rac-6-Cloro-4-(1H-imidazol-2-il)-croman-4-ol foi preparado de 6-cloro-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido esbranquiçado;MS (ISP): 250,9 (((M+H)+ ), 100%).
bl 2-(6-Cloro-2H-cromen-4-il) 1 H-imidazol<formula>formula see original document page 44</formula>
2-(6-Cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-6-cloro-4-(1H-imidazol-2-il)-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 3 b), porém a temperatu-ra foi mantida em 0°C: sólido marrom claro: MS (El): 232,1 ((M+ ), 100%).
Exemplo 32
rac-2-(8-Cloro-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 44</formula>
rac-2-(8-Cloro-croman-4-il)-1H-imidazol foi preparado de 2-(8-cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 12 c): sólido in-color: MS (El): 234,2 (M+), 219,1 (((M-CH3D, 100%).
Exemplo 33
rac-2-(6-Cloro-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 44</formula>
rac-2-(6-Cloro-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(6-cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 12 c): sólido in-color: MS (ISP): 235,1 (((M+H)+ ), 100%).
Exemplo 34
rac-2-(6-Metóxi-croman-4-il)-1 H-imidazol
a) rac-4-( 1 H-lmidazol-2-il) 6-metóxi-croman-4-ol
<formula>formula see original document page 44</formula>
rac-4-(1H-lmidazol-2-il)-6-metóxi-croman-4-ol foi preparado de 6-metóxi-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido esbranquiçado;MS (ISP): 247,0 ((M+H)+).
b) 2-(6-Metóxi-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 45</formula>
2-(6-Metóxi-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-6-flúor-4-(1H-imidazol-2-il)-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 12 b): sólidoesbranquiçado: MS (El): 228,2 ((M+ ), 100%), 213,1 ((M-CH3)+ ).
c) rac-2-(6-Metóxi-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 45</formula>
rac-2-(6-Metóxi-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(6-metóxi-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 12 c): sólido esbranquiça-do: MS (El): 230,2 ((M+ ), 100%), 215,2 ((M-CH3)+·).
Exemplo 35
rac-2-(8-Metóxi-croman-4-il)-1 H-imidazol
a) rac-4-( 1 H-lmidazol-2-in-8-metóxi-croman-4-ol
<formula>formula see original document page 45</formula>
rac-4-(1H-lmidazol-2-il)-8-metóxi-croman-4-ol foi preparado de 8-metóxi-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido incolor; MS (El): 246,2(M+ ), 228,2 ((M-H2(D)+-), 95,2 (((C(=0)-2-imidazolil)+ ), 100%).
b) 2-(8-Metóxi-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 45</formula>
2-(8-Metóxi-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-4-(1H-imidazol-2-il)-8-metóxi-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 12 b): sólidoesbranquiçado: MS (El): 228,1 ((M+), 100%).
c) rac-2-(8-Metóxi-croman-4-il)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 46</formula>
rac-2-(8-Metóxi-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(8-metóxi-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 12 c): sólido incolor: MS(ISP): 231,1 ((M+H)+).
Exemplo 36
rac-2-(6,8-Dicloro-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 46</formula>
rac-2-(6,8-Dicloro-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(6,8-dicloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 3 b), porém a tempe-ratura foi mantida em temperatura ambiente durante 2 horas: sólido incolor:MS (El): 268,1 (M+ ), 253,1 (((M-CH3D, 100%).
Exemplo 37
rac-2-(7-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol
a) rac-4-(1 H-lmidazol-2-in-7-metil-croman-4-ol
<formula>formula see original document page 46</formula>
rac-4-(1H-lmidazol-2-il)-7-metil-croman-4-ol foi preparado de 7-metil-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido incolor; MS (El):230,2 (M+ ), 212,2 ((M-H2OD, 183,2 ((M-(H2C) +H + CO))+), 95,2 (((C(=0)-2-imidazolilD, 100%).
b) 2-(7-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 46</formula>
2-(7-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-4-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 12 b): sólidoamarelo claro: MS (El): 212,2 ((M+ ), 100%).
c) rac-2-(7-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 47</formula>
rac-2-(7-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(7-metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 3 bj, porém a temperaturafoi mantida em temperatura ambiente durante 18 horas: sólido incolor: MS(El): 214,2 (M+ ), 199,2 (((M-CH3)"), 100%).
Exemplo 38
2-(5-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
a) rac-4-( 1 H-lmidazol-2-il)-5-metil-croman-4-ol
<formula>formula see original document page 47</formula>
rac-4-(1H-lmidazol-2-il)-5-metil-croman-4-ol foi preparado de 5-metil-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido incolor; MS (El):230,2 ((M+ ), 100%), 95,2 ((C(=0)-2-imidazolil)+).
b) 2-(5-Metil-2H-cromen-4-in-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 47</formula>
2-(5-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado aquecendouma solução de rac-4-(1 H-imidazol-2-il)-5-metil-croman-4-ol em HCI aquosoa 4N durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperaturaambiente, pH ajustado para 10 por adição de amônia e extraído com éter deterc-butil metila. As fases orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas: sólido incolor: MS (ISP):213,1 ((M+H)+).
Exemplo 39
rac-2-(7-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 48</formula>
rac-2-(7-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 7-flúor-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 13: sólido incolor; MS (El): 218,1(M+ ), 203,1 (((M-CH3)* ), 100%).
Exemplo 40
rac-4-(1 H-lmidazol-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina
<formula>formula see original document page 48</formula>
a) 1-Fenil-azetidin-2-ona
<formula>formula see original document page 48</formula>
1 -Fenil-azetidin-2-ona foi preparado de azetidin-2-ona e iodo-benzeno por tratamento com trans-1,2-diaminocicloexano, iodeto de cobre (I)e carbonato de potássio de acordo com o procedimento descrito em J. Am.Chem. Soe. 2001, 123, 7727-7729; sólido cristalino esbranquiçado; MS(ISP): 148,4 ([M+H]+, 100%).
b) 2.3-Diidro-4n HVauinoIinona
<formula>formula see original document page 48</formula>
2,3-Diidro-4(1 H)-quinolinona foi preparado de 1-fenil-azetidin-2-ona por tratamento com ácido trifluorometanossulfônico em 1,2-dicloroetanode acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron 2002, 58, 8475-8481; óleo amarelo; MS (ISP): 148,3 ([M+H]+, 100%).
c) 1 -(Tolueno-4-sulfonil)-2,3-diidro-1 H-auinolin-4-ona<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de 2,57 g (17,5 mmols) de 2,3-diidro-4(1H)-quinolinona em 20 ml de diclorometano a 0°C foram adicionados em gotas9,09 ml (65,6 mmols) de trietilamina. Em seguida 5,25 g (27,5 mmols) decloreto de p-toluenossulfonila foram adicionados e a mistura reacional foiaquecida até o refluxo durante 16 horas. Após resfriamento para temperatu-ra ambiente, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada seqüencial-mente com 1 M de ácido clorídrico aquoso, bicarbonato de sódio aquososaturado, e salmoura saturada. As fases foram separadas e a fase orgânicafoi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia (sílica-gel, acetato de etila/heptano) para fornecer1,55 g (29%) do composto título como um sólido cristalino branco. MS (ISP):302,4 ([M+H]+, 100%).
d) rac-4-(1 H-Imidazol-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1.2.3.4-tetraidro-quinolin-4-ol
<formula>formula see original document page 49</formula>
rac-4-(1 H-Imidazol-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-ol foi preparado de 1-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-diidro-1H-quinolin-4-ona e 2-(1 -dietoximetil-1 H-imidazoi-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 12 a):espuma não totalmente branca; MS (ISP): 370,1 ([M+H]+, 100%).
e) 4- (1H-Imidazol-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-l -2-diidro-auinolina<formula>formula see original document page 50</formula>
4-(1 H-Imidazol-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1,2-diidro-quinolina foipreparada de rac-4-(1 H-imidazol-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-ol e ácido sulfúrico em etanol a 0- 20°Cem analogia ao Exemplob): sólido cristalino branco: MS (ISP): 352,3 ([M+H]+, 100%).
f) rac-4-(1 H-Imidazol-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1,2.3.4-tetraidro-quinolina
<formula>formula see original document page 50</formula>
rac-4-(1 H-lmidazol-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina foi preparada de 4-(1H-imidazol-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2-diidro-quinolina e hidreto de alumínio de lítio em tetraidrofurano em refluxoem analogia ao Exemplo 12 c): espuma não totalmente branca; MS (ISP):354,3 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 41
rac- 4-(1 H-lmidazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina
<formula>formula see original document page 50</formula>
rac- 4-(1H-Imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina foi obtido co-mo um subproduto durante a preparação de rac-4-(1H-imidazol-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina como descrito em Exemplo40f): sólido amorfo esbranquiçado; MS (ISP): 200,4 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 42
rac-2-(5-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
rac-2-(5-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(5-metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol por hidrogenação a 10 MPa (100 bar) com10% de Pd/C como catalisador em acetato de etila a 50°C durante 18 horas.Após preparação usual o resíduo foi purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel com um gradiente de acetato de etila/metanol de 5% - 30%como eluente: sólido incolor; MS (ISP): 215,2 ((M+H)+).
Exemplo 43
rac-2-(5-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
rac-2-(5-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 5-flúor-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 13: sólido incolor; MS (ISP): 219,1((M+H)+).
Exemplo 44
rac-4-(1H-Imidazol-2-il)-1-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina
<formula>formula see original document page 51</formula>
a) 1 -Metil-2,3-diidro-1 H-auinolin-4-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto foi preparado de acordo com o procedimento descri-to em J. Med. Chem. 2003, 46, 1962-1979. A uma solução de 220 mg (1,49mmol) de 2,3-diidro-4(1H)-quinolinona em 3 ml de acetona em um tubo depressão foram adicionados 620 mg (4,48 mmols) de carbonato de potássio.
Em seguida 0,38 ml (5,98 mmols) de iodometano foi adicionado em gotas, otubo foi selado, e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 16 horas.Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com ace-tato de etila e lavada com salmoura saturada, As fases foram separadas e afase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, acetato de etila/heptano)para fornecer 147 mg (61 %) do composto título como um óleo amarelo claro.
MS (ISP): 162,1 ([M+H]+, 100%).
b) rac-4-(1 H-Imidazol-2-il)-1 -metil-1.2.3.4-tetraidro-auinolin-4-ol
<formula>formula see original document page 52</formula>
rac-4-(1 H-lmidazol-2-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-ol foipreparado de 1-metil-2,3-diidro-1H-quinolin-4-ona e 2-(1-dietoximetil-1H-imidazol-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 12 a): sólido cristalino esbranqui-çado; MS (ISP): 230,4 ([M+H]+, 54%), 212,1 ([M+H-H20]+, 100%).
c) 4-(1 H-lmidazol-2-il)-1 -metil-1,2-diidro-quinolina
<formula>formula see original document page 52</formula>
4-(1 H-lmidazol-2-il)-1 -metil-1,2-diidro-quinolina foi preparada derac-4-(1 H-imidazol-2-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-ol e ácido sulfúricoem etanol a 50°C em analogia ao Exemplo 12 b): sólido cristalino laranja: MS(ISP): 212,3 ([M+H]+, 100%).
d) rac-4-(1 H-lmidazol-2-il)-1 -metil-1.2.3.4-tetraidro-quinolina<formula>formula see original document page 53</formula>
rac-4-(1 H-Imidazol-2-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina foipreparada de 4-(1H-imidazol-2-il)-1-metil-1,2-diidro-quinolina e hidreto dealumínio de lítio em tetraidrofurano em refluxo em analogia ao Exemplo 12c): sólido cristalino esbranquiçado; MS (ISP): 214,1 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 45
2-(3-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
a) rac-4-(1H-lmidazol-2-in-3-metil-croman-4-ol
<formula>formula see original document page 53</formula>
rac-4-(1H-lmidazol-2-il)-3-metil-croman-4-ol foi preparado de 3-metil-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 12 a): sólido incolor; MS (ISP):231,1 ((M+H)+).
b) 2-(3-Metil-2H-cromen-4-ih-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 53</formula>
2-(3-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-4-(1H-imidazol-2-il)-3-metil-croman-4-ol em analogia ao Exemplo 38 b): sólidomarrom claro; MS (ISP): 213,0 ((M+H)+).
Exemplo 46
2-(2,2-Dimetil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 53</formula>
2-(2,2-Dimetil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2,2-dimetil-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 38: sólido amarelo; MS (ISP):227,0 ((M+H)+ ).Exemplo 47
rac-2-(2,2-Dimetil-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 54</formula>
rac-2-(2,2-Dimetil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,2-dimetil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 42: sólidoincolor; MS (ISP): 229,2 ((M+H)+ ).
Exemplo 48
rac-2-(2-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 54</formula>
rac-2-(2-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-metil-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 38: sólido marrom claro; MS(ISP): 213,0 ((M+H)+).
Exemplo 49
(3R,4S ou 3S,4R)-2-(3-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 54</formula>
(3R,4S ou 3S,4R)-2-(3-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi obtidopor separação cromatográfica de uma mistura diastereomérica de rac-2-(3-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol (Exemplo 53) sobre uma coluna Chiralpak ADcom heptano/etanol 93:7 como eluente: sólido incolor; MS (ISP): 215,1((M+H)+).
Exemplo 50
rac-2-(2-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 54</formula>
rac-2-(2-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-(2-metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 42: sólido verdeclaro; MS (ISP): 215,1 ((M+H)+).
Exemplo 51
(2R,4S or 2S,4R)-2-(2-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
(2R,4S ou 2S,4R)-2-(2-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi obtidode rac-2-(2-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 49: sóli-do incolor; MS (ISP): 215,1 ((M+H)+).
Exemplo 52
(2S,4R ou 2R,4S)-2-(2-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
(2S,4R ou 2R,4S)-2-(2-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi obtidode rac-2-(2-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 49: sóli-do incolor; MS (ISP): 215,1 ((M+H)+).
Exemplo 53
rac-2-(3-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
rac-2-(3-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de rac-4-(1H-imidazol-2-il)-3-metil-croman-4-ol por redução com lítio em amônia líqui-da durante 30 minutos. A mistura reacional azul foi saciada por adição decloreto de amônio sólido, a amônia evaporada e o resíduo distribuído entreágua e éter de t-butil metila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca-da sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. rac-2-(3-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi obtido como sólido incolor; MS (ISP): 215,1 ((M+H)+).
Exemplo 54
(3S,4S e 3R,4R)-2-(3-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 56</formula>
A mistura racêmica de (3S,4S e 3R,4R)-2-(3-metil-croman-4-il)-1H-imidazol foi obtida (juntas com ambos os cis-isômeros separados) de rac-2-(3-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 49: sólido inco-lor; MS (ISP): 215,1 ((M+H)+).
Exemplo 55
(4-(3,4-Diidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 56</formula>
a) 1 -(1 -Tritil-1 H-imidazol-4-in-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1 -olb) (4-(3.4-Diidro-naftalen-1 -il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 56</formula>
4-(3,4-Diidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol foi preparado pela reação1-(1 -Tritil-1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol foi preparado de 4-iodde 1-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol com uma soluçãode ácido trifluoroacético em água 6:4 seguindo o procedimento descrito porX. Zhang e outros, J. Med. Chem. 40, 3014 (1997): sólido incolor; MS (ISP):197,3 ((M+H)+).
Exemplo 56
rac-4-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 56</formula>
rac-4-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol foi preparadode 4-(3,4-diidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 42 poréma pressão de hidrogênio foi mantida em 0,35 MPa (3,5 bar) e a reação reali-zada em temperatura ambiente durante 5 horas: sólido incolor; MS (El):198,2 ((M+), 100%).
Exemplo 57
(4-(3,4-Diidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol
a) dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-imidazol-1 -sulfônico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-imidazol-1 -sulfônico foi preparado de dimetila-mida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e croman-4-ona em analogia ao procedimento publicado por S. Ohta e outros, Synthesis1990, 78: óleo viscoso marrom claro; MS (ISP): 438,5 ((M+H)+ ).
b) 5-(2H-Cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 57</formula>
5-(2H-Cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de dimetilamida deácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(1 -hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-imidazol-1-sulfônico em analogia ao Exemplo 38 b), porém em solução deHCI a 2N aquosa ao refluxo durante 2 horas: sólido incolor; MS (El): 198,2((M+), 100%).
Exemplo 58
5-(6-Flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 57</formula>
5-(6-Flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de dimeti-lamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e 6-flúor-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 57: sólido esbranquiçado; MS (El):216,1 ((M+), 100%).Exemplo 59
5-(7-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 58</formula>
5-(7-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de dimeti-lamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e 7-metil-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 57: sólido marrom claro; MS (El):212,2 ((M+ ), 100%).
Exemplo 60
rac-5-(7-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 58</formula>
rac-5-(7-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 5-(7-metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 42: sólido inco-lor; MS (El): 214,2 ((M+ ), 100%).
Exemplo 61
5-(5-Flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 58</formula>
5-(5-Flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de dimeti-lamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e 5-flúor-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 57: sólido incolor; MS (El): 216,2((M+), 100%).
Exemplo 62
rac-5-(6-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômerorac-5-(6-Flúor-croman-4-il)-1H-imidazol foi preparado de 5-(6-flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 12 c): sólido inco-lor; MS (El): 218,2 ((M+ ), 100%).
Exemplo 63
5-(8-Cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 59</formula>
5-(8-Cloro-2H-cromen-4-il)-1H-imidazol foi preparado de dimeti-lamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e 8-cloro-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 57: sólido esbranquiçado; MS (El):232,1 ((M+), 100%).
Exemplo 64
5-(6-Cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 59</formula>
5-(6-Cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de dimeti-lamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e 6-cloro-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 57: sólido esbranquiçado; MS (El):232,1 ((M+), 100%).
Exemplo 65
rac-5-(7-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 59</formula>
rac-5-(7-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 5-(7-flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 42: sólido incolor; MS(ISP): 219,1 ((M+H)+).
Exemplo 66
rac-5-(5-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
a) 5-(5-Metil-2H-cromen-4-in-1 H-imidazol ou tautômero<formula>formula see original document page 60</formula>
5-(5-Metil-2H-cromen-4-il)-1H-imidazol foi preparado de dimeti-lamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e 5-metil-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 57: sólido incolor; MS (El): 212,2((M+), 100%).
b) rac-5-(5-Metil-croman-4-ih-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 60</formula>
rac-5-(5-Metil-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 5-(5-metil-2H-cromen-4-il)-1H-imidazol em analogia ao Exemplo 42: sólido inco-lor; MS (ISP): 215,2 ((M+H)+).
Exemplo 67
rac-5-(5-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 60</formula>
rac-5-(5-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de 5-(5-flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 42: sólido incolor;MS (ISP): 219,1 ((M+H)+).
Exemplo 68
5-(7-Flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 60</formula>
5-(7-Flúor-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de dimeti-lamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e 7-flúor-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 57: sólido marrom claro; MS (ISP):217,1 ((M+H)+).
Exemplo 69Cloridrato de rac-5-Croman-4-il-1H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 61</formula>
rac-5-Croman-4-il-1 H-imidazol foi preparado de 5-(2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 12 c). Composto foi isolado comocloridrato: sólido esbranquiçado; MS (ISP): 201,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 70
5-(3-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 61</formula>
5-(3-Metil-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol foi preparado de dimeti-lamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e 3-metil-croman-4-ona em analogia ao Exemplo 57: sólido marrom claro; MS (ISP):213,0 ((M+H)+).
Exemplo 71
rac-1 -(1 H-lmidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -ol ou tautômero
<formula>formula see original document page 61</formula>
rac-1 -(1 H-lmidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -ol foi prepa-rado de rac-1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -ol (Exem-pio 55 a)) por desproteção com ácido fórmico/tetraidrofurano/água de 1:1:0,1em analogia de um procedimento descrito por A. Ojima e outros, Org. Lett. 4,3051 (2002): sólido incolor; MS (ISP): 215,3 ((M+H)+).
Exemplo 72
rac-2-Croman-4-ilmetil-1 H-imidazol
a) metóxi-metil-amida de ácido rac-croman-4-carboxílico<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de 500 mg (2,8 mmols) de ácido croman-4-carboxílico em 10 ml de diclorometano foram adicionados 330 mg (3,2mmols) de cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina e 993 mg (3,2 mmols) decloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida e a mistura agitadaem temperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida 710 mg (0,98 ml,10 mmols) de trietilamina foram adicionados gota a gota e a mistura resul-tante agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Para prepararação,solução de HCI a 2M foi adicionada, o solvente orgânico evaporado e o resí-duo extraído com éter de terc-butil metila. A fase orgânica combinada foi Ia-vada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e evaporada: 503 mg demetóxi-metil-amida de ácido rac-croman-4-carboxílico como óleo marromclaro; MS (El): 221,2 (M+ ), 133,1 (((M - C(=0)N(CH3)0CH3)+ )( 100%).
b) rac-Croman-4-il-MH-imida?ol-2-il)-metanona
<formula>formula see original document page 62</formula>
rac-Croman-4-il-(1H-imidazol-2-il)-metanona foi preparado demetóxi-metil-amida de ácido rac-croman-4-carboxílico em analogia ao E-xemplo 12 a): goma incolor; MS (ISP): 228,9 ((M+H)+).
c) rac-2-Croman-4-ilmetil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 62</formula>
rac-2-Croman-4-ilmetil-1H-imidazol foi preparado de rac-croman-4-il-(1 H-imidazol-2-il)-metanona em uma redução tipo Wolff-Kishner seguin-do o procedimento publicado de E. Reimann e outros, Arch. Pharm. (Wei-nheim) 322, 363 (1989): goma amarela; MS (ISP): 215,1 M+H)+).
Exemplo 73
rac- 4-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina<formula>formula see original document page 63</formula>
a) Ácido rac-1.2.3.4-tetraidro-auinolina-4-carboxílico
Ácido rac-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparadode ácido quinolina-4-carboxílico por tratamento com níquel Raney em hidró-xido de sódio aquoso de acordo com o procedimento descrito em KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, 77-9; cristais marrom; 1H-RMN (CD-Cl3): 2,04 (1H, m), 2,29 (1H, m), 3,24-3,46 (br m, 3 H, CH2N e NH), 3,77 (1 Hft, CHCO2), 6,55 (1H, d, ArH), 6,67 (1H, dd, ArH), 7,04 (1H, dd, ArH), 7,15(1H, d, ArH).
b) Metóxi-metil-amida de ácido rac-1.2.3.4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de 0,50 g (2,82 mmols) de ácido rac-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico em 12 ml de diclorometano foram adiciona-dos 0,36 g (3,67 mmols) de cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina e 0,40 ml(3,67 mmols) de N-metilmorfolina. A mistura foi resfriada para 0 0C, em se-guida 0,70 g (3,67 mmols) de cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) foi adicionado e a mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em se-guida concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (sí-lica-gel, gradiente de acetato de etila/heptano) para fornecer 0,29 g (47%) docomposto título como um sólido cristalino amarelo. MS (ISP): 221,4 ([M+H]+,100%).
c) Metóxi-metil-amida de ácido rac-1 -(tolueno-4-sulfonin-1.2.3.4-tetraidro-auinolina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de 0,29 g (1,32 mmol) de metóxi-metil-amida deácido rac-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico em 5 ml de 1,2-dicloroetano foi adicionado em gotas 0,46 ml (3,29 mmols) de trietilamina.
Em seguida 0,33 g (1,71 mmol) de cloreto de p-toluenossulfonila foi adicio-nado e a mistura reacional foi aquecida a 70°Cdurante 4 horas. Após resfri-amento para temperatura ambiente a mistura foi concentrada em vácuo e oresíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, gradiente de meta-nol/diclorometano) para fornecer 0,44 g (90%) do composto título como umsólido cristalino marrom. MS (ISP): 375,1 ([M+H]+, 100%).
d) rac-M H-lmidazol-2-ilH1 -ítolueno-4-sulfonm-1,2.3,4-tetraidro-ouinolin-4-il]-metanona
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de 0,21 ml (1,29 mmol) de 1-(dietoximetil)imidazol em 2 ml de tetraidrofurano a -78°Cfoi adicionado emgotas 0,88 ml (1,41 mmol) de uma solução a 1,6 M de n-butilítio em hexano.A solução resultante de 2-(1-dietoximetil-1H-imidazol-2-il)-lítio foi agitada a -78 °C, e em seguida adicionada em gotas a uma solução de 0,44 g (1,18mmol) de metóxi-metil-amida de ácido rac-1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico em 4 ml de tetraidrofurano a 0°C. A misturareacional foi em seguida agitada a O0Cdurante 1 hora, antes sendo saciadametanonapela adição em gotas de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. A mistura foi tornadabásica por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa e diluída comacetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada comsalmoura saturada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, gradiente de acetato deetila/heptano) para fornecer 0,23 g (52%) do composto título como um sólidocristalino amarelo claro. MS (ISP): 382,3 ([M+H]+, 100%).
e) rac-4-(1 H-Imidazol-2-ilmetih-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1.2.3.4-tetraidro-quinolina
<formula>formula see original document page 65</formula>
Esse composto foi preparado seguindo metodologia reportadaem Arch. Pharm. 1989, 322, 363-367. A uma solução de 0,23 g (0,60 mmol)de rac-(1 H-imidazol-2-il)-[1 -(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il]-metanona em 3, ml de trietileno glicol foram adicionados seqüencialmente 96mg (2,41 mmols) de pó de hidróxido de sódio e 0,10 ml (1,99 mmol) de hi-drato de hidrazina. A mistura reacional foi agitada a 110°C durante 1 hora, eem seguida a 200°Cdurante 2 horas. Após resfriamento para temperaturaambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada seqüencialmen-te com ácido clorídrico aquoso a 2 N, solução de bicarbonato de sódio aquo-sa, água, e salmoura saturada. As fases foram separadas e a fase orgânicafoi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia (sílica-gel, gradiente de metanol/diclorometano)para fornecer 41 mg (19%) do composto título como um sólido cristalino a-marelo. MS (ISP): 368,1 ([M+H]+, 100%).
f) rac-4-(1 H-lmidazol-2-ilmetin-1,2,3,4-tetraidro-auinolina<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto foi preparado seguindo metodologia reportada em J.Med. Chem. 1997, 40, 105-111. A 40 mg (0,11 mmol) de rac-4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina foram adicionadosseqüencialmente 0,57 ml (3,27 mmols) de uma solução a 33% de HBr emácido acético e 0,06 ml (0,54 mmol) de anisol. A mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida despejada em solu-ção de hidróxido de sódio aquoso a 2 Ν. A mistura foi diluída com acetato deetila, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmourasaturada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi secada sobreNa2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia (sílica-gel, gradiente de metanol/diclorometano) para fornecer 16 mg(69%) do composto título como uma espuma branca. MS (ISP): 214,3([M+H]+, 100%).
Exemplo 74
rac-2-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 66</formula>
rac-2-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-1-ilmetil)-1H-imidázol foi prepa-rado de metóxi-metil-amida de ácido rac-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-carboxílico em analogia ao Exemplo 72 b) e c): sólido incolor; MS (ISP):213,0 M+H)+ ).

Claims (43)

1. Uso de compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 67</formula>em queR1 é hidrogênio, trítio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogê-nio, nitro, amino ou alquila inferior substituída por halogênio;R2 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;X é N e Y é CH ou CH2 ou CH-alquila inferior ouX é CH e Y é N;Q é CH2, O, NH, N-alquila, N-S02-alquila ou N-S02-toluen-4-ila;W é CH2 ou uma ligaçãom, η são independentemente um do outro 1, 2 ou 3; quando m é 2 ou 3, R2 pode ser igual ou não; quando η é 2 ou 3, R1 pode ser igual ou não;as linhas pontilhadas podem ser cada qual independentemente uma da outrauma ligação ou não;e seus sais ativos farmaceuticamente, misturas racêmicas, enantiômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas de compostos de fórmula I para apreparação de medicamentos para o tratamento de depressão, distúrbios deansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de aten-ção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos, esquizo-frênia, doenças neurológicas, mal de parkinson, distúrbios neurodegenerati-vos, mal de Alzheimer, epilepsia, hemicrânia, hipertensão, abuso de subs-tância e distúrbios metabólicos, distúrbios de alimentação, diabetes, compli-cações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo de ener-gia e assimilação, distúrbios e malfunção de homeostase de temperaturacorporal, distúrbios de sono e ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.
2. Uso de compostos de fórmula IA<formula>formula see original document page 68</formula>em queR1 é hidrogênio, trítio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogê-nio ou alquila inferior substituída por halogênio;Q é CH2 ou O;η é 1, 2 ou 3; quando η é 2 ou 3, R1 pode ser igual ou não;a linha pontilhada pode ser uma ligação ou não;e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enantiômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas de compostos de fórmula I para apreparação de medicamentos para o tratamento de depressão, distúrbios deansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de aten-ção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos tais comoesquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de parkinson, distúrbiosneurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, hemicrânia, hi-pertensão, distúrbios de abuso de substância e metabólicos tais como dis-túrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, disli-pidemia, distúrbios de consumo de energia e assimilação, distúrbios e mal-função de homeostase de temperatura corporal, distúrbios de sono e ritmocircadiano, e distúrbios cardiovasculares.
3. Uso de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,em que X é N.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, em que Q é CH2 e R1 éhalogênio.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que os compostossãorac-2-(5-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(7-cloro-5-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(6-cloro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol ourac-2-(5-cloro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
6. Uso de acordo com a reivindicação 3, em que Q é CH2 e R1 éalquila inferior.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que os compostossãorac-2-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol ourac-2-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol.
8. Uso de acordo com a reivindicação 3, em que Q é CH2 e R1 éalcóxi inferior.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que os compostossãorac-2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol ourac-2-(5-metóxi-1 ,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
10. Uso de acordo com a reivindicação 3, em que Q é O ou NH e R1é hidrogênio ou halogênio.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que os compostos sãorac-2-(6,8-dicloro-croman-4-il)-1 H-imidazol ourac- 4-(1 H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina.
12. Uso de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que em que X é CH.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que Q é CH2 e R1é hidrogênio.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, em que os compostossão(4-(3,4-diidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol ourac-4-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol.
15. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que Q é O e R1 éhidrogênio.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, em que o composto écloridrato de rac-5-croman-4-il-1 H-imidazol ou tautômero.
17. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que Q é O e R1 éalquila inferior.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que os compos-tos sãorac-5-(7-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero ourac-5-(5-metil-croman-4-il)-1H-imidazol ou tautômero.
19. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que Q é O eR1 é halogênio.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que os compos-tos sãorac-5-(6-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero- 5-(8-cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero- 5-(6-cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômerorac-5-(7-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero ourac-5-(5-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero.
21. Compostos de formula I<formula>formula see original document page 70</formula>em queR1 é hidrogênio, trítio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogê-amino ou alquila inferior substituída por halogênio;R2 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;X é N e Y é CH ou CH2 ou CH-alquila inferior ouX é CH e Y é N;Q e CH2, O, NH, N-alquila ou N-S02-alquila ou N-S02-toluen-ila;é CH2 ou uma ligaçãom,n são independentemente um do outro 1, 2 ou 3; quando m é 2 ou- 3, R2 pode ser igual ou não; quando η é 2 ou 3, R1 pode ser igual ou não;as linhas pontilhadas podem ser cada qual independentemente uma da outrauma ligação ou não;e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enantiômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas, com a exceção dos seguintes com-postosrac-2-(1,2,3,4-tetraidro-l -naftil)-2-imidazolinarac-2-(7-metil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(6-metil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-ímidazolrac-2-(6-cloro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(5-cloro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(5-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-í-il)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac- 5-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ol,rac-4-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-1 H-imidazolrac-5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2,3-diol ourac-5-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1,2-diol.
22. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 21,em que X é N.
23. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 22,em que Q é CH2 e R1 é halogênio.
24. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 23,cujos compostos sãorac-2-(5-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol ourac-2-(7-cloro-5-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-il)-4,5-diidro-- 1 H-imidazol.
25. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 22,em que Q é CH2 e R1 é trítio.
26. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 25,cujo composto érac-2-(7-tritio-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
27. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 22,em que Q é -O-.
28. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 27,cujos compostos sãorac-2-croman-4-il-4,5-diidro-1 H-imidazol,rac-2-croman-4-il-1 H-imidazol ourac-2-(6-flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol.
29. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 22,em que Q é O ou NH e R1 é hidrogênio ou halogênio.
30. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 29,cujos compostos sãorac-2-(6,8-dicloro-croman-4-il)-1 H-imidazol ourac- 4-(1 H-lmidazol-2-il)-i ,2,3,4-tetraidro-quinolina.
31. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 21,em que X é CH.
32. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 31, em que Q éCH2 e R1 é hidrogênio.
33. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 32,cujo composto é(4-(3,4-diidro-naftalen-1 -il)-1 H-imidazol.- 34. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 31,em que Q e O e R1 é hidrogênio.
34. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 34, cujo composto ècloridrato de rac-5-croman-4-il-1 H-imidazol ou tautômero.
35. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 31,em que Q é O e R1 é alquila inferior.
36. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 35,cujos compostos sãorac-5-(7-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero ourac-5-(5-metil-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero.
37. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 31,em que Q é O e R1 é halogênio.
38. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 37,cujos compostos sãorac-5-(6-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero- 5-(8-Cloro-2H-cromen-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero- 5-(6-Cloro-2H-cromen-4-il)-1H-imidazol ou tautômerorac-5-(7-Flúor-croman-4-il)-1 H-imidazol ou tautômero ourac-5-(5-Flúor-croman-4-il)-1H-imidazo! ou tautômero.
39. Métodos para preparação de compostos de fórmula I comodefinidos nas reivindicações 21 a 38, cujos processos compreendema) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 73</formula>com etilenodiamina de fórmulaH2NCH2CH2NH2IIIpara um composto de fórmula<formula>formula see original document page 73</formula>em que R11 R21 Q, m e η são como definidos acima, oub) reduzir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 73</formula>por hidrogenação catalítica na presença de Pd/C ou por um hidreto comple-xo para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 73</formula>em que R1, R2, Q, m e η são como definidos acima, ouc) reduzir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>por hidrogenação catalítica na presença de Pd/C ou por um hidreto comple-xo para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>em que R11 R21 Q1 m e η são como definidos acima, oud) desproteger um composto de fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>com ácido fórmico para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1, R2, Q, m e η são como definidos acima, oue) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>com DMSO e cloreto de oxalila em diclorometano ou permanganato absorvi-do em sílica-gel em acetonitrila ou com Pd/C em toluenopara um composto de fórmula<formula>formula see original document page 75</formula>em que R11 R21 Q, m e η são como definidos acima, ouf) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 75</formula>em que R1, R2, m e η são como definidos acima, oug) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 75</formula>com HBr, ácido acético e anisolpara um composto de fórmula<formula>formula see original document page 75</formula>em que R1, R21 m e η são como definidos acima, ouh) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 76</formula>com NaOH e hidrato de hidrazinapara um composto de fórmula<formula>formula see original document page 76</formula>em que R1, R2, m e η são como acima definidos e Q é O ou CH2, ese desejado, converter os compostos obtidos nos sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis.
40. Uso de compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 76</formula>em queR1 é hidrogênio, trítio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogê-nio, nitro, amino ou alquila inferior substituída por halogênio;R2 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;X é N e Y é CH ou CH2 ou CH-alquila inferior ouX é CH e Y é N;Q é CH2, O, NH1 N-alquila, N-S02-alquila ou N-S02-toluen-4-ila;W é CH2 ou uma ligaçãom, η são independentemente um do outro 1, 2 ou 3; quando m é 2 ou 3, R2 pode ser igual ou não; quando η é 2 ou 3, R1 pode ser igual ou não;as linhas pontilhadas podem ser cada qual independentemente uma da outrauma ligação ou não;e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enantiômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas de compostos de fórmula I como ra-dioligante em um ensaio de ligação quanto a receptores associados comamina de traço.
41. Medicamento contendo um ou mais compostos como defini-dos na reivindicação 1 para o tratamento de depressão, distúrbios de ansie-dade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção, dis-túrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos, esquizofrenia,doenças neurológicas, mal de parkinson, distúrbios neurodegenerativos, malde Alzheimer, epilepsia, hemicrânia, hipertensão, abuso de substância e dis-túrbios metabólicos, distúrbios de alimentação, diabetes, complicações dia-béticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo de energia e assimi-lação, distúrbios e malfunção de homeostase de temperatura corporal, dis-túrbios de sono e ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.
42. Medicamento de acordo com a reivindicação 41 contendoum ou mais compostos como como definidos na reivindicação 1 para o tra-tamento de depressão, psicose, mal de parkinson, distúrbio de hiperativida-de por ansiedade e déficit de atenção (ADHD).
43. Invenção como aqui anteriormente descrita.
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