JP2007513105A - イミダゾール誘導体、その製法及び使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）のイミダゾール誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する薬剤組成物及び医薬品としてのその使用に関する。
Description
本発明は、イミダゾール誘導体、その製法、それを含有する薬剤組成物及び医薬品としてのその使用に関する。
欧州特許第０１６２０３６Ｂ１号明細書は、化合物（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを開示しており、これは、レベチラセタムの国際一般名で知られている。
左旋性化合物であるレベチラセタムは、中枢神経系の低酸素及び虚血型攻撃を治療及び予防するための保護薬として開示されている。さらにこの化合物は、てんかんを治療する際にも有効であり、この治療適応症については、欧州特許第０１６５９１９Ｂ１からも知られている、その右旋性鏡像異性体（Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、活性を全く欠いていることが証明されている（Ｇｏｗｅｒ Ａ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２），２２２，１９３−２０３）。
Ｂｅｌａｖｉｎ Ｉ．Ｙｕ．ら（Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ（１９９２），２６（９−１０），７４−７６）は、１−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］−２−ピロリジノン及びその抗痙攣活性を開示している。
さて意外にも、ある種のイミダゾール誘導体は、著しく改善された治療特性を示すことが判明した。
したがって１態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する：
［上式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール又は複素環であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート又はアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート又はアリールであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ又は複素環であり；
Ｒ４ａは、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
或いはＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル又は非置換若しくはハロゲンにより置換されているアルコキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない］。
［上式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール又は複素環であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート又はアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート又はアリールであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ又は複素環であり；
Ｒ４ａは、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
或いはＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル又は非置換若しくはハロゲンにより置換されているアルコキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない］。
星印＊は、置換基の結合点を示している。
好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物、その互変異性体、幾何異性体（シス及びトランス、Ｚ及びＥ異性体を含む）、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物（立体異性体のあらゆる可能な混合物を含む）又はこれらの薬学的に許容できる塩に関する：
［上式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール又は複素環であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート又はアミドであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はエステルであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル又はアリールであり；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
或いはＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない］。
［上式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール又は複素環であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート又はアミドであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はエステルであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル又はアリールであり；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
或いはＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない］。
本明細書で使用する場合、「アルキル」との用語は、直鎖（非分枝鎖）か、分枝鎖か、環式か、これらの組み合わせであり、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和一価炭化水素基を意味し；最も好ましいアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。アルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル又はアリールからなる群から独立に選択される１から５個の置換基により置換されていてもよい。通常、本発明の場合、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチルペンチル、ｎ−デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル又は２−（メチルチオ）エチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，４，４−トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピロニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル又は２−（メチルチオ）エチルである。さらに好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アジドメチル又はトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル又はｎ−プロピルである。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」との用語は、飽和環式炭化水素に由来する、３から８個の炭素原子、通常は３〜６個の炭素原子を含む一価の基を表し、これは、これらに限られないが、アルキル基に関して前記した基から選択される１種又は複数の部分を含む任意の適切な基により置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは通常、２〜４個の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖又は環式不飽和炭化水素基又はそれらの組み合わせを意味する。アルケニル基は、これらに限られないが、アルキル基に関して前記した基から選択される１種又は複数の部分を含む任意の適切な基により置換されていてもよい。通常、アルケニル基は、１から３個のハロゲンにより置換されていてもよいエテニル（ビニル）である。好ましいアルケニル基は、本発明の場合、２，２−ジフルオロビニルである。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖又は環式炭化水素基又はそれらの組み合わせを意味し、これらに限られないが、アルキル基に関して前記した基から選択される１種又は複数の部分を含む任意の適切な基により置換されていてもよい。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基（ハロアルキニル基）である。
「ｓ」、「ｉ」、「ｔ」などの接頭辞により限定されている基（例えば、「ｉ−プロピル」、「ｓ−ブチル」）は、分枝鎖誘導体である。
本明細書で使用する場合、「アリール」との用語は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はアジド、好ましくはハロゲン又はアジドから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルと定義される。通常、アリール基は本発明の場合、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル又は３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル又は３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。さらに好ましいアリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル又は３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
本明細書で使用する場合、「複素環」との用語は、炭素環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を有する、前記で定義された芳香族又は非芳香族シクロアルキル部分を含むと定義される。複素環部分は、アルキル基又はハロゲンにより置換されていてもよく、場合によっては炭素環構造の炭素の１個が、カルボニルに置換されていてもよい。通常、複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４−イソチアジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル又は２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。好ましい複素環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルである。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」との用語には、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子が含まれる。通常、ハロゲンは、塩素、臭素及びフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素及び塩素である。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」との用語は、式−ＯＨの基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」との用語は、式−ＯＲａの基を表し、ここで、Ｒａは、前記で定義されたアルキル基である。好ましいアルコキシ基は、メトキシである。
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」との用語は、式−ＯＲｂの基を表し、ここで、Ｒｂは、前記で定義されたアリール基である。好ましいアリールオキシ基は、フェノキシである。
本明細書で使用する場合、「エステル」との用語は、式−ＣＯＯＲｃの基を表し、ここで、Ｒｃは、前記で定義されたアルキル基又はアリール基である。好ましいエステル基は、メトキシカルボニルである。
本明細書で使用する場合、「アミド」との用語は、式−ＣＯＮＨ２の基を表す。
本明細書で使用する場合、「アミノ」との用語は、式−ＮＨ２の基を表す。
本明細書で使用する場合、「アミノ誘導体」との用語は、アルキルアミノ又はアリールアミノ基を表し、「アルキル」及び「アリール」との用語は、前記で定義されている。
本明細書で使用する場合、「シアノ」との用語は、式−ＣＮの基を表す。
本明細書で使用する場合、「ニトロ」との用語は、式−ＮＯ２の基を表す。
本明細書で使用する場合、「アジド」との用語は、式−Ｎ３の基を表す。
本明細書で使用する場合、「グアニジン」との用語は、式−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」との用語は、式−ＳＲｄの基を表し、ここで、Ｒｄは、前記で定義されたアルキル基である。好ましいアルキルチオ基は、メチルチオである。
本明細書で使用する場合、「アルキルスルホニル」との用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅの基を表し、Ｒｅは、前記で定義されたアルキル基である。好ましいアルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
本明細書で使用する場合、「アルキルスルフィニル」との用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆの基を表し、ここで、Ｒｆは、前記で定義されたアルキル基である。好ましいアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニルである。
本明細書で使用する場合、「アリールチオ」との用語は、式−ＳＲｇの基を表し、ここで、Ｒｇは、前記で定義されたアリール基である。
本明細書で使用する場合、「アリールスルホニル」との用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｈの基を表し、ここで、Ｒｈは、前記で定義されたアリール基である。
本明細書で使用する場合、「アリールスルフィニル」との用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｉの基を表し、ここで、Ｒｉは、前記で定義されたアリール基である。
本明細書で使用する場合、「カルバメート」との用語は、式−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊの基を表し、ここで、Ｒｊは、前記で定義されたアルキル又はアリールである。通常、カルバメート基は、（プロポキシカルボニル）アミノ又は（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。好ましいカルバメート基は、（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。
本明細書で使用する場合、「アルカノイルアミノ」との用語は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｋの基を表し、ここで、Ｒｋは、前記で定義されたアルキル基である。
本明細書で使用する場合、「（アリールカルボニル）アミノ」との用語は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｍの基を表し、ここで、Ｒｍは、前記で定義されたアリール基である。好ましい（アリールカルボニル）アミノは、ベンゾイルアミノである。
通常、Ｒ１は、水素；非置換若しくはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル又は４−クロロフェノキシにより置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；ヒドロキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換か、アルキル基により置換されている複素環；又はグアニジンである。好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル又は１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。さらに好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ又は１Ｈ−ピロール−２−イルである。最も好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ又はクロロである。
通常、Ｒ２は、水素；非置換か、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ又はベンゾイルアミノにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート；［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルである。好ましくは、Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ；クロロ又はシアノである。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素；クロロ又はシアノである。
通常、Ｒ３は、水素；非置換か、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；エステル又はシアノである。好ましくは、Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノである。さらに好ましくは、Ｒ３は、水素又はシアノである。最も好ましくはＲ３は、水素である。
通常、Ｒ４は、水素；非置換か、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲンより置換されているＣ２〜Ｃ４アルケニル、又は非置換か、アジド若しくは／及びハロゲンにより置換されているフェニル基である。好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル又は３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。さらに好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロフェニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フロロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル又は３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル又は３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
通常、Ｒ４ａは、水素である。
通常、Ｒ５は、水素である。
通常、Ｒ６は、水素又は非置換か、ヒドロキシ若しくはアジドにより置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。好ましくはＲ６は、水素又はアジドメチルである。さらに好ましくは、Ｒ６は、水素である。
通常、Ｒ７は、水素である。
他の好ましい実施形態では、Ｒ６及びＲ７は結合して、シクロプロピルを形成する。
他の好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成してもよい：
通常、Ｒ８は、水素である。
通常、Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はアルコキシである。好ましくは、Ｒ９は、水素；メチル；クロロ又はメトキシである。さらに好ましくは、Ｒ９は、水素である。
通常、Ｒ１０は、水素；ハロゲン；シアノ；非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；又はアルコキシである。好ましくはＲ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ又はメトキシである。さらに好ましくはＲ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ又はシアノである。
通常、Ｒ１１は、水素である。
他の好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成してもよい：
通常、Ｒ１２は、水素又はハロゲンである。好ましくはＲ１２は、水素；クロロ又はフルオロである。さらに好ましくは、Ｒ１２は、水素である。
通常、Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロゲン若しくは非置換か、メチルチアゾリルなどの、アルキル基により置換されているチアゾリルである。好ましくは、Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ１３は、クロロ；ブロモ又はメチルである。
通常、Ｒ１４は、水素である。
通常、Ｒ１５は、水素である。
これらの好ましい化合物基のうちの１個又は複数の組み合わせが、特に好ましい。
本発明の一般的な実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩は、式中；
Ｒ１は、水素；非置換若しくはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル又は４−クロロフェノキシにより置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換か、アルキル基により置換されている複素環；又はグアニジンから選択され；
Ｒ２は、水素；非置換か、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ又はベンゾイルアミノにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート又は［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され；
Ｒ３は、水素；非置換か、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；エステル又はシアノから選択され；
Ｒ４は、水素；非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲンにより置換されているＣ２〜Ｃ４アルケニル、又は非置換か、又はアジド若しくは／及びハロゲンにより置換されているフェニル基から選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素若しくは、非置換か、ヒドロキシ又はアジドにより置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素であり；
若しくは、Ｒ６及びＲ７は、結合して、シクロプロピルを形成してもよく；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒に、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；アルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素；ハロゲン；非置換若しくはハロゲンにより置換されているシアノ又はＣ１〜Ｃ３アルキル；又はアルコキシから選択され；
Ｒ１１は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ１２は、水素又はハロゲンから選択され；
Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロゲン；非置換か、アルキル基により置換されている、メチルチアゾリルなどのチアゾリルから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は、水素ではないものである。
Ｒ１は、水素；非置換若しくはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル又は４−クロロフェノキシにより置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換か、アルキル基により置換されている複素環；又はグアニジンから選択され；
Ｒ２は、水素；非置換か、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ又はベンゾイルアミノにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート又は［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され；
Ｒ３は、水素；非置換か、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；エステル又はシアノから選択され；
Ｒ４は、水素；非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲンにより置換されているＣ２〜Ｃ４アルケニル、又は非置換か、又はアジド若しくは／及びハロゲンにより置換されているフェニル基から選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素若しくは、非置換か、ヒドロキシ又はアジドにより置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素であり；
若しくは、Ｒ６及びＲ７は、結合して、シクロプロピルを形成してもよく；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒に、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；アルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素；ハロゲン；非置換若しくはハロゲンにより置換されているシアノ又はＣ１〜Ｃ３アルキル；又はアルコキシから選択され；
Ｒ１１は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ１２は、水素又はハロゲンから選択され；
Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロゲン；非置換か、アルキル基により置換されている、メチルチアゾリルなどのチアゾリルから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は、水素ではないものである。
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩は、式中、
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル又は１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され；
Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンジルオキシカルボニル）アミノ；クロロ又はシアノから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシメチル、クロロ、シアノから選択され；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒に、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素；メチル；クロロ；メトキシから選択され；
Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；又はメトキシから選択され；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピルｌ；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル又は３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ１２は、水素；クロロ；フルオロから選択され；
Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であって；
Ｒ６は、水素；アジドメチルから選択され；
Ｒ７は、水素であり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、結合して、シクロプロピルを形成し；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は、水素ではないものである。
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル又は１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され；
Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンジルオキシカルボニル）アミノ；クロロ又はシアノから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシメチル、クロロ、シアノから選択され；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒に、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素；メチル；クロロ；メトキシから選択され；
Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；又はメトキシから選択され；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピルｌ；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル又は３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ１２は、水素；クロロ；フルオロから選択され；
Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であって；
Ｒ６は、水素；アジドメチルから選択され；
Ｒ７は、水素であり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、結合して、シクロプロピルを形成し；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は、水素ではないものである。
本発明のさらに好ましい実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩は、式中、
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；又は１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され；
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され；
Ｒ３は、水素；シアノから選択され；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；又は３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
若しくはＲ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒に、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ；
ここで、
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない
ものである。
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；又は１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され；
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され；
Ｒ３は、水素；シアノから選択され；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；又は３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
若しくはＲ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒に、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ；
ここで、
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない
ものである。
本発明の最も好ましい実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩は、式中、
Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され；
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
若しくはＲ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒に、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ；
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、クロロ；ブロモ；メチルから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素である
ものである。
Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され；
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
若しくはＲ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒に、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ；
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、クロロ；ブロモ；メチルから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素である
ものである。
好ましい化合物は：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−（［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；メチル１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−［［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］４−プロピルピロリジン−２−オン；１−（［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；ベンジル１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバメート；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル｝メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル｝プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセトニトリル；１−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−（［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；及び１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。
ル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；及び１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。
さらに好ましい化合物は：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−［［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。
最も好ましい化合物は：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。
最良の化合物は：（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンである。
本発明による「薬学的に許容できる塩」には、式Ｉの化合物が形成しうる治療的に活性で、非毒性か、塩基性の塩が含まれる。
遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸などの適切な酸で処理することにより、塩基としてその遊離形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩形態を得ることができる。
適切な有機及び無機塩基で処理することにより、酸性プロトンを含む式Ｉの化合物を、その治療的に活性な非毒性の塩基付加塩形態、例えば、金属又はアミン塩に変えることができる。適切な塩基塩形態には例えば、アンモニウム塩、アルカリ及び土類アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩及びアミノ酸との塩、例えば、アルギニン、リシンなどが含まれる。
逆に、適切な塩基又は酸で処理することにより、前記の塩形態を、遊離の形態に変えることもできる。
式Ｉの化合物及びその塩は、溶媒和物の形態であってもよく、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物には例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。
多くの式Ｉの化合物及びその中間体のうちの数種は、少なくとも１個の立体中心をその構造中に有する。この立体中心は、Ｒ又はＳ配置で存在しうる。前記のＲ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載の規則に従って使用されている。
さらに本発明は、式Ｉの化合物の鏡像異性体及びジアステレオ異性体又はこれらの混合物（立体異性体のあらゆる可能な混合物を含む）などの全ての立体異性形態に関する。
さらに式Ｉの化合物のうちの数種は、互変異性形態で存在しうる。前記の式では明白に示されていないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることとする。
他の好ましい実施形態では、さらに本発明は、式ＩＡの化合物及びその互変異性形態ＩＢに関する：
本発明では、１種又は複数の化合物に関する記載は、特定の異性体形が特に挙げられているのではない限り、その存在しうる異性体形それぞれとしての化合物及びそれらの混合物を包含することとする。
本発明による化合物は、様々な多型形態で存在しうる。前記の式に明白には示されていないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることとする。
さらに本発明はその範囲に、式Ｉの化合物のプロドラッグ形態並びにその様々なサブスコープ及びサブグループを含む。
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の分野の専門家には理解されるであろうが、慣用の方法と同様に調製することができる。
Ａ． １実施形態では、式：
に従い、式ＩＩの化合物を塩素化し、式ＩＩＩの対応する誘導体と式ＩＶのイミダゾールとを反応させることにより、式中のＲ７がＨである一般式Ｉのいくつかの化合物を調製することができる。
に従い、式ＩＩの化合物を塩素化し、式ＩＩＩの対応する誘導体と式ＩＶのイミダゾールとを反応させることにより、式中のＲ７がＨである一般式Ｉのいくつかの化合物を調製することができる。
２０℃から８０℃の範囲の温度で、そのままで、又はトルエン中で、塩化チオニル（又は、ＨＣｌ、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５などの任意の他の塩素化剤）を使用して、この反応を実施することができる。
式：
に従い、式Ｖの化合物を式Ｒ６ＣＨＯのアルデヒドでヒドロキシアルキル化することにより、式ＩＩの化合物を調製することができる。
に従い、式Ｖの化合物を式Ｒ６ＣＨＯのアルデヒドでヒドロキシアルキル化することにより、式ＩＩの化合物を調製することができる。
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ又はＮａＯＨなどの酸又は塩基の存在下に、ピロリドン誘導体をアルデヒド（又はホルムアルデヒドの場合には、パラホルムアルデヒドなどのその合成同等物）と共に加熱することにより、この反応を実施することができる。
文献（例えば：Ｇｏｕｌｉａｅｖ Ａ．Ｈ．，Ｍｏｎｓｔｅｒ Ｊ．Ｂ．，Ｖｅｄｓｏ Ｍ．，Ｓｅｎｎｉｎｇ Ａ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．（１９９５），２７，２７３−３０３参照）に記載の慣用の方法又は国際公開第０１／６２７２６号パンフレットに記載の方法を使用して、式Ｖのピロリドンを合成する。
Ｂ． 他の実施形態では、式：
に従い、式ＩＩの化合物を対応する式ＶＩのカルバメートに変え、このカルバメートを式ＩＶの化合物と反応させることにより、式中のＲ７がＨである一般式Ｉを有する数種の化合物を調製することができる［上式中、Ｒ１６及びＲ１７は独立に、水素；Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；アリールから選択されるか、一緒に複素環を形成し；Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ６は前記と同様の定義を有する］。
に従い、式ＩＩの化合物を対応する式ＶＩのカルバメートに変え、このカルバメートを式ＩＶの化合物と反応させることにより、式中のＲ７がＨである一般式Ｉを有する数種の化合物を調製することができる［上式中、Ｒ１６及びＲ１７は独立に、水素；Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；アリールから選択されるか、一緒に複素環を形成し；Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ６は前記と同様の定義を有する］。
カルバメートＶＩを合成するこの反応は、当業者に知られている任意の慣用の方法又は米国特許第３９０３１１０号明細書に記載の方法で実施することができる。
カルバメートＶＩと式ＩＶのイミダゾール誘導体との反応は、３種の異なる方法で実施することができ、
化学量論的変法は、アセトニトリルなどの不活性溶剤中、カルバメートＶＩと過剰の求核性試薬ＩＶ（出発カルバメートＶＩの完全な消費を保証するために、通常、２．２当量が使用される）とを混合し、慣用の装置中で、又はマイクロ波照射（出発カルバメートＶＩの完全な消費を保証するために、１００Ｗ照射で通常は十分である）下に、混合物を環流温度に加熱することからなり、
触媒的変法は、慣用の装置中で（使用溶剤の環流が必要）、又はマイクロ波照射（出発カルバメートＶＩの完全な消費を保証するために、１００Ｗ照射で通常は十分である）下に、化合物ＩＩ及びやや過剰の求核試薬ＩＶ（通常、１．２当量が必要）の混合物を触媒量のカルバメートＶＩ（ＩＩとＶＩのピロリドン部分は、異なってもよいことを特記する）の存在下に、加熱することからなり、
触媒法の一代替法は、式：
に従い、ワンステップ反応で、化合物ＩＩをその場で生じさせ、化合物Ｉを調製することである。
化学量論的変法は、アセトニトリルなどの不活性溶剤中、カルバメートＶＩと過剰の求核性試薬ＩＶ（出発カルバメートＶＩの完全な消費を保証するために、通常、２．２当量が使用される）とを混合し、慣用の装置中で、又はマイクロ波照射（出発カルバメートＶＩの完全な消費を保証するために、１００Ｗ照射で通常は十分である）下に、混合物を環流温度に加熱することからなり、
触媒的変法は、慣用の装置中で（使用溶剤の環流が必要）、又はマイクロ波照射（出発カルバメートＶＩの完全な消費を保証するために、１００Ｗ照射で通常は十分である）下に、化合物ＩＩ及びやや過剰の求核試薬ＩＶ（通常、１．２当量が必要）の混合物を触媒量のカルバメートＶＩ（ＩＩとＶＩのピロリドン部分は、異なってもよいことを特記する）の存在下に、加熱することからなり、
触媒法の一代替法は、式：
に従い、ワンステップ反応で、化合物ＩＩをその場で生じさせ、化合物Ｉを調製することである。
この反応は、アセトニトリルなどの不活性溶剤中で、マイクロ波照射（出発ピロリドンＶの完全な消費を保証するために、１００Ｗ照射で通常は十分である）下に、やや過剰の求核試薬ＩＶ（通常、１．２当量が必要）、過剰のアルデヒドＲ６ＣＨＯ（通常４当量が必要）及び触媒としてのカルバメートＶＩ（通常、１０モル％が使用されるが、触媒量はもちろん、減らすこともできる）を使用して、実施することもできる。マイクロ波照射に対して、反応混合物の慣用の加熱を使用することもできることに留意されたい。塩化Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイルを、カルバメートＶＩの代わりに触媒として使用することもできる。
Ｃ． 他の実施形態では、式：
に従い、式ＶＩＩの化合物を環化することにより、式中のＲ６及びＲ７が一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｒ５が水素である一般式Ｉを有する数種の化合物を調製することができる。
に従い、式ＶＩＩの化合物を環化することにより、式中のＲ６及びＲ７が一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｒ５が水素である一般式Ｉを有する数種の化合物を調製することができる。
この反応は、不活性溶剤中（ＤＭＦなど）、２０℃から１００℃の温度で、塩基として炭酸カリウムを使用して、実施することができる。
式：
に従い、式ＶＩＩＩの化合物を塩素化し、対応する式ＩＸの誘導体と式ＩＶのイミダゾールとを反応させることにより、式ＶＩＩの化合物を調製することができる。
に従い、式ＶＩＩＩの化合物を塩素化し、対応する式ＩＸの誘導体と式ＩＶのイミダゾールとを反応させることにより、式ＶＩＩの化合物を調製することができる。
この反応は、Ａに記載されているように実施することができる。
当業者に知られている任意の慣用の方法により、式ＶＩＩＩの化合物を調製することができる。
Ｄ． 他の実施形態では、式（ＩＸ）：
の化合物を変換することにより、式中のＲ６がアミノ又はＣＨ２ＯＨである数種の一般式Ｉの化合物を調製することができる
［上式中、Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル又はエチルである］。
の化合物を変換することにより、式中のＲ６がアミノ又はＣＨ２ＯＨである数種の一般式Ｉの化合物を調製することができる
［上式中、Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル又はエチルである］。
これらの変換は、当業者に知られている任意の方法に従い行うことができる。
Ｅ． 他の実施形態では、式中のＲ７がＨであり、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５が２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環：
を形成する数種の一般式Ｉの化合物は、式：
に従い、式（ＸＩ）の化合物と式Ｒ１ＣＨＯのアルデヒドとを反応させることにより調製することができる。
を形成する数種の一般式Ｉの化合物は、式：
に従い、式（ＸＩ）の化合物と式Ｒ１ＣＨＯのアルデヒドとを反応させることにより調製することができる。
この反応は、当業者に知られている任意の方法により行うことができる。
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ：
の化合物を還元することにより調製することができる。
の化合物を還元することにより調製することができる。
この反応は、当業者に知られている任意の方法により行うことができる。
式ＸＩＩの化合物は、式：
に従い、式ＸＩＩＩのアミノ誘導体と式ＸＩＶの化合物とを反応させることにより調製することができる。
に従い、式ＸＩＩＩのアミノ誘導体と式ＸＩＶの化合物とを反応させることにより調製することができる。
この反応は、当業者に知られている任意の方法により行うことができる。
式ＸＩＩＩの化合物は、当業者に知られている任意の方法により、式ＩＩＩの対応する化合物から得ることができる。
Ｆ． 他の実施形態では、一般式Ｉを有する数種の化合物を、官能基変換により調製することができる：
（ａ） 式中のＲ４が−ＣＨ＝ＣＦ２である式Ｉの化合物は、式中のＲ４が−ＣＨ２−ＣＢｒＦ２である式Ｉの対応する化合物から、塩基での処理により調製することができる。
（ｂ） メチルチオ−イミダゾール誘導体は、式Ｉの対応するメチルスルフィニル−イミダゾール誘導体を合成するために、ＭｅＯＨ中でＮａＩＯ４を使用して酸化させすることができる；
（ｃ） 式Ｉの１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アルキルエステル誘導体は、対応するアミドに、又は対応するアルコールに変換することができる；
（ｄ） 当業者に知られている任意の方法により、Ｐｄ／Ｃの存在下に、水素により、式Ｉのニトロ−イミダゾール誘導体を還元して、対応するアミノ−イミダゾール誘導体にすることができる。
（ｅ） 式（ＸＶ）のメシレート中間体：
を使用して、式中のＲ６が−ＣＨ２ＯＨである式Ｉの対応する化合物から、式中のＲ６が−ＣＨ２Ｎ３である式Ｉの化合物を調製することができる。
（ｆ） 当業者に知られている任意の条件下に（例えばＫｉｍ Ｄ．，Ｗｅｉｎｒｅｂ Ｓ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），４３，１２５に記載されているように、ジフェニルホスホルアジデート及びトリエチルアミンの作用並びにアルコール（Ｒ１９ＯＨ）によるその場でのクエンチにより）式中のＲ２及び／又はＲ３は−ＮＨＣＯＲ１９であり、ここで、Ｒ１９はアルキル又はアリール基である式Ｉの化合物は、式中の置換基Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方が−ＣＯＯＨである対応する酸のクルツィウス転位により調製することができる。
（ｇ） 式中のＲ２及び／又はＲ３が−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２０であり、ここでＲ２０はアルキル又はアリール基である式Ｉの化合物は、式Ｉの対応するアミド（Ｒ２及び／又はＲ３は−ＣＯＮＨ２である）又はニトリル（Ｒ２及び／又はＲ３は−ＣＮである）を選択的に還元して、式Ｉのアミノメチル誘導体（Ｒ２及び／又はＲ３は−ＣＨ２ＮＨ２である）にし、当業者に知られている任意の条件下に酸塩化物と反応させることにより調製することができる。
（ｈ） 式中のＲ２及び／又はＲ３がアミドである式Ｉの化合物は、当業者に知られている任意の条件下に、式中のＲ２及び／又はＲ３が−ＣＯＯＨである対応する酸を活性化させ、１級又は２級アミンと反応させることにより調製することができる。
（ｉ） Ｒ２及び／又はＲ３が−ＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物は、置換基Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方が−ＣＨ２ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕである対応する化合物を、当業者に知られている任意の条件に従い、例えば、ＴＨＦ中、室温でｎ−Ｂｕ４ＮＦと反応させることにより調製することができる。このような変換は、当業者に知られている任意の方法により行うことができる。
（ａ） 式中のＲ４が−ＣＨ＝ＣＦ２である式Ｉの化合物は、式中のＲ４が−ＣＨ２−ＣＢｒＦ２である式Ｉの対応する化合物から、塩基での処理により調製することができる。
（ｂ） メチルチオ−イミダゾール誘導体は、式Ｉの対応するメチルスルフィニル−イミダゾール誘導体を合成するために、ＭｅＯＨ中でＮａＩＯ４を使用して酸化させすることができる；
（ｃ） 式Ｉの１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アルキルエステル誘導体は、対応するアミドに、又は対応するアルコールに変換することができる；
（ｄ） 当業者に知られている任意の方法により、Ｐｄ／Ｃの存在下に、水素により、式Ｉのニトロ−イミダゾール誘導体を還元して、対応するアミノ−イミダゾール誘導体にすることができる。
（ｅ） 式（ＸＶ）のメシレート中間体：
を使用して、式中のＲ６が−ＣＨ２ＯＨである式Ｉの対応する化合物から、式中のＲ６が−ＣＨ２Ｎ３である式Ｉの化合物を調製することができる。
（ｆ） 当業者に知られている任意の条件下に（例えばＫｉｍ Ｄ．，Ｗｅｉｎｒｅｂ Ｓ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），４３，１２５に記載されているように、ジフェニルホスホルアジデート及びトリエチルアミンの作用並びにアルコール（Ｒ１９ＯＨ）によるその場でのクエンチにより）式中のＲ２及び／又はＲ３は−ＮＨＣＯＲ１９であり、ここで、Ｒ１９はアルキル又はアリール基である式Ｉの化合物は、式中の置換基Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方が−ＣＯＯＨである対応する酸のクルツィウス転位により調製することができる。
（ｇ） 式中のＲ２及び／又はＲ３が−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２０であり、ここでＲ２０はアルキル又はアリール基である式Ｉの化合物は、式Ｉの対応するアミド（Ｒ２及び／又はＲ３は−ＣＯＮＨ２である）又はニトリル（Ｒ２及び／又はＲ３は−ＣＮである）を選択的に還元して、式Ｉのアミノメチル誘導体（Ｒ２及び／又はＲ３は−ＣＨ２ＮＨ２である）にし、当業者に知られている任意の条件下に酸塩化物と反応させることにより調製することができる。
（ｈ） 式中のＲ２及び／又はＲ３がアミドである式Ｉの化合物は、当業者に知られている任意の条件下に、式中のＲ２及び／又はＲ３が−ＣＯＯＨである対応する酸を活性化させ、１級又は２級アミンと反応させることにより調製することができる。
（ｉ） Ｒ２及び／又はＲ３が−ＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物は、置換基Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方が−ＣＨ２ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕである対応する化合物を、当業者に知られている任意の条件に従い、例えば、ＴＨＦ中、室温でｎ−Ｂｕ４ＮＦと反応させることにより調製することができる。このような変換は、当業者に知られている任意の方法により行うことができる。
Ｇ． 他の実施形態では、式中のＲ２及びＲ３がイミダゾール環と一緒になって次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環：
を形成している一般式Ｉの数種の化合物は、式（ＸＩ）の化合物とカルボニルジイミダゾールとを反応させることにより調製することができる。この反応は、当業者に知られている任意の方法に従い行うことができる。
を形成している一般式Ｉの数種の化合物は、式（ＸＩ）の化合物とカルボニルジイミダゾールとを反応させることにより調製することができる。この反応は、当業者に知られている任意の方法に従い行うことができる。
他の実施形態では、本発明は、次の式ＩＩの合成中間体に関する：４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；１−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；５−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；１−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び１−ヒドロキシメチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
他の実施形態では、本発明はさらに、式ＶＩＩの合成中間体に関する：
［上式中、
Ｒ６及びＲ７は一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ４ａは、前記と同様の定義を有し；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環：
を形成してもよい（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記と同様の定義を有する）］。
［上式中、
Ｒ６及びＲ７は一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ４ａは、前記と同様の定義を有し；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環：
を形成してもよい（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記と同様の定義を有する）］。
他の実施形態では、本発明は、次の式ＶＩＩの合成中間体：４−ブロモ−Ｎ−（１−イミダゾール−１−イル−シクロプロピル）−ブチルアミドに関する。
他の実施形態では、さらに本発明は、式Ｘの合成中間体に関する：
［上式中、
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同じ定義を有し；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環：
を形成してもよく（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記と同様の定義を有する）；
Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、前記と同じ定義を有し；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環：
を形成してもよい（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同様の定義を有する）］。
［上式中、
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同じ定義を有し；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環：
を形成してもよく（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記と同様の定義を有する）；
Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、前記と同じ定義を有し；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環：
を形成してもよい（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同様の定義を有する）］。
他の実施形態では、本発明は、次の式Ｘの合成中間体：イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルに関する。
他の実施形態では、本発明はさらに、式ＸＩの合成中間体に関する：
［上式中、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記と同じ定義を有するか；或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環：
を形成してもよく、
は、式：
の基を表し；
ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同じ定義を有する］。
［上式中、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記と同じ定義を有するか；或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環：
を形成してもよく、
は、式：
の基を表し；
ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同じ定義を有する］。
他の実施形態では、本発明は、次の式ＸＩの合成中間体：（２−アミノフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミンに関する。
他の実施形態では、本発明はさらに、式ＸＩＩの合成中間体に関する：
［上式中、
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記と同じ定義を有するか；或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環：
を形成してもよく、
ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同じ定義を有する］。
［上式中、
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記と同じ定義を有するか；或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環：
を形成してもよく、
ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同じ定義を有する］。
他の実施形態では、本発明は、次の式ＸＩＩの合成中間体：（２−ニトロフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミンに関する。
他の実施形態では、本発明は、次の合成中間体に関する：１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルバルデヒド；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン；４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−オン；（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−ジアゼン；６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−ベンズアルデヒド；３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル；３−（６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−４−ニトロ−酪酸エチルエステル；４−［２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−ブチルアミド；ヒドロキシ−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル及び１−アミノメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オン。
ここで、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容できる塩は、様々な薬学的障害において使用することができることが判明した。
例えば、本発明による化合物は、てんかん、てんかん発生（ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）、発作障害及び痙攣を治療するために使用することができる。
さらにこれらの化合物は、パーキンソン病を治療するために使用することもできる。さらにこれらの化合物は、ドーパミン代替療法により誘発されたジスキネジア、神経安定薬の投与により誘発された遅発性ジスキネジア又はハンチントン舞踏病を治療するために使用することもできる。
さらに本発明は、てんかん、てんかん発生、発作障害、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン代替療法により誘発される運動障害、神経弛緩薬の投与により誘発される遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病並びに双極性障害、躁病、鬱、不安、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、三叉神経及び他の神経痛を含む他の神経障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張、コカイン乱用、脳卒中、ミオクローヌス、振戦、本態性振戦、単純又は複合チック症、トゥーレット症候群、レストレスレッグス症候群及び他の運動障害、新生児脳溢血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息体質及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支反応亢進及び気管支痙攣症候群、さらに、アレルギー性及び血管神経性鼻炎及び鼻結膜炎を治療及び予防するための医薬品を製造するために、式Ｉを有する化合物を使用することに関する。
加えて、本発明による化合物は、双極性障害、躁病、鬱、不安、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、三叉神経及び他の神経痛を含む他の神経障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張、コカイン乱用、脳卒中、ミオクローヌス、振戦、本態性振戦、単純又は複合チック症、トゥーレット症候群、レストレスレッグス症候群及び他の運動障害、新生児脳溢血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息体質及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支反応亢進及び気管支痙攣症候群、さらに、アレルギー性及び血管神経性鼻炎及び鼻結膜炎を治療するために使用することもできる。
したがって、さらに本発明は、医薬品として使用するための、前記で定義された式Ｉを有する化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明はさらに、前記の神経学的障害及び他の障害を治療するための医薬品を製造するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
特に、本発明は、てんかん、パーキンソン病、ジスキネジア、偏頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛又は気管支喘息若しくはアレルギー性状態を治療するための医薬品を製造するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本発明の方法は、前記の状態又は障害を患っている哺乳動物（好ましくはヒト）に、本発明による化合物を障害又は状態を緩和又は予防するために十分な量で投与することを含む。
化合物を簡便には、これらに限られないが、１単位剤形当たり活性成分３から３０００ｍｇ、好ましくは２５から５００ｍｇを含有するものを含む、任意の適切な単位剤形で投与する。
本明細書で使用する場合、「治療」との用語には、治癒的治療及び予防的治療が含まれる。
「治癒的」とは、障害又は状態の現在の症状エピソードを治療する際の有効性を意味する。
「予防的」とは、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
本明細書で使用する場合、「てんかん」との用語は、誘発なしに再発するてんかん発作を特徴とする慢性神経学的状態に関する。てんかん発作は、一連の脳ニューロンの異常で過剰な同調放電の徴候である。その臨床的発現は、突然で、一過性である。本明細書で使用される場合、「てんかん」との用語はさらに、発作の間欠的な発生を特徴とする脳機能障害にも関しうる。発作は、高熱又は毒素への暴露などの条件により正常な脳で誘発される「非てんかん性」又は、明らかな誘発を伴わずに誘発される「てんかん性」とすることができる。
本明細書で使用する場合、「発作」との用語は、脳ニューロン集団の混乱した同調性律動性発射（ｆｉｒｉｎｇ）による行動の一過性変化に関する。
「パーキンソン症状」との用語は、運動の遅さ（運動緩慢）、硬直及び／又は振戦を特徴とする症候群に関する。パーキンソン症状は、様々な状態で、最も一般的には真性パーキンソン症候群（即ちパーキンソン病）で見られるが、精神分裂病の治療後、毒素／薬物への暴露、頭部外傷の後にも見られる。パーキンソン病のベースとなっている一次的病理は、黒質から線状体へのドーパミン突出の脳における変性であることは、広く認められている。このことは、パーキンソン病のための対症療法としてのドーパミン代替剤（例えばＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）及びドーパミンアゴニスト）の幅広い使用をもたらし、このような治療は、パーキンソン病を患っている患者の生活の質の向上においては成功している。しかしながら、ドーパミン代替療法は、限界を、特に長期治療の後に有する。問題には、治療の抗パーキンソン有効性の消滅及びジスキネジアなどの異常な不随意運動として発現する一連の副作用の出現が含まれうる。
「ジスキネジア」との用語は、異常な不随意運動の対象での発現として定義される。これは、ハンチントン病の患者、長期ドーパミン代替療法を受けたパーキンソン病患者、神経安定薬での長期治療を受けた統合失調症患者で生じる。全体としてはジスキネジアは、異常な不随意運動の対象での発現を特徴とする。ジスキネジアが生じる様式の１つは、パーキンソン症候群又は他の基底核関連運動障害のためのドーパミン代替療法の副作用としてである。
本明細書で使用する場合、「偏頭痛」との用語は、強度、頻度及び期間において幅広く変動する頭痛の再発性発作によって特徴づけられる障害を意味する。この発作は共通して、一側性であり、通常、食欲不振、悪心、嘔吐、音声恐怖及び／又は光恐怖を伴う。場合によっては、これらは、神経学的及び気分障害に続くか、それらを伴う。偏頭痛は、４時間から約７２時間続きうる。国際頭痛協会（ＩＨＳ、１９８８）は、前兆を伴う偏頭痛（典型的偏頭痛）及び前兆を伴わない偏頭痛（普通型偏頭痛）を主なタイプの偏頭痛として分類している。前兆を伴う偏頭痛は、特徴的な視覚的、感覚性、発言又は運動症状に続く頭痛相からなる。このような症状がない場合、その頭痛は、前兆のない偏頭痛と称される。
本明細書で使用する場合、「双極性障害」との用語は、「精神障害の診断及び統計マニュアル、第４版」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （ＤＳＭ−ＩＶ ＴＭ），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．１９９４）に従い、気分障害として分類されている障害に関する。双極性障害は通常、患者の興奮性亢進、活発性及び気分が、著しく乱れるような自発的に誘発される繰り返しエピソード（即ち、少なくとも２回）により特徴づけられ、この際、この乱れは、ある場合では、気分の亢進並びにエネルギー及び活発性の増大（躁病又は軽躁）、他の場合では、気分の低下並びにエネルギー及び活発性の低下（鬱病）である。双極性障害は、ＤＳＭ−ＩＶでは主に４種のカテゴリーに分けられる（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質及び他には分類されない双極性障害）。
本明細書で使用する場合、「躁病エピソード」との用語は、異常で持続的に高まる誇大性又は過敏性気分が談話心迫及び精神運動性興奮の徴候を伴って存在する一定の期間に関する。
本明細書で使用する場合、「軽躁」との用語は、より低いレベルの深刻さを伴う、比較的低い極度躁病エピソードに関する。
本明細書で使用する場合、「主要抑鬱エピソード」との用語は、抑鬱気分又はほぼ全ての活動性での興味又は喜びの喪失が、損なわれた集中力及び精神運動遅滞の徴候を伴って存在する少なくとも２週間の期間に関する。
本明細書で使用する場合、「混合型エピソード」との用語は、躁病エピソードと主要抑鬱エピソードとの両方の基準にほぼ１日おきに適合する期間（少なくとも１週間続く）に関する。
本明細書で使用する場合、「慢性疼痛」との用語は、急性疼痛とは異なる、疾患プロセスとして徐々に認識される状態に関する。治癒の正常な時間を過ぎても持続する疼痛と慣用的に定義されているが、疼痛は、その疼痛があまり遠くない未来にわたって持続して生活の一部になるであろうと、個人が認めた時点で慢性であるとも考えられる。大部分の慢性疼痛症候群は、急性体性疼痛よりも治療することが通常は困難である神経障害的成分を伴うようである。
本明細書で使用する場合、「神経障害性疼痛」との用語は、有害な刺激の存在をシグナリングする神経において、そのような認識可能な刺激が存在しなくても、病理学的変化により開始されて、疼痛の誤った感覚をもたらす疼痛に関する。言い換えると、疼痛系は、誘発されると、自ら止めることはできないと思われる。
「チック」との用語は、一般的で頻発する無効性の神経障害に関する。これらはしばしば、強迫障害、注意欠陥多動障害及びインパルス制御を含む行動困難を伴う。チックは、不随意で、突然で、急速で、反復性で、非律動性の常同行動又は発声である。チックは、様々な形態で、様々な期間及び複雑さの程度で発現する。単純運動チックは、往々にして１種の筋肉群のみに関する短時間の迅速な運動である。複雑運動チックは、一群の単純運動又はより協調された順番の運動を伴う突然の運動である。単純発声チックには、うなり声、吠え声、甲高い声及びその停止などの音を含む。複雑発声チックには、音節、語句、他の人の言葉の繰り返し及び自分自身の言葉の繰り返しが含まれる。
抗痙攣薬としての式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の活性は、聴原発作モデルで決定することができる。この試験の目的は、音響感受性マウス、反射発作を伴う遺伝子動物モデルで誘発される聴原発作の手段により、化合物の抗痙攣薬能を評価することである。初期に一般化したてんかんのこのモデルでは、発作は、電気的又は化学的刺激なしに誘発され、発作タイプは、少なくとも一部では、その臨床的現象学において、ヒトで生じる発作と同様である（Ｌｏｅｓｃｈｅｒ Ｗ．＆Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｄ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．（１９９８），２，１４５−１８１；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ Ｊ．Ｒ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３），３４，Ｓ３１−Ｓ４１）。式Ｉの化合物で得られた結果は、強い薬理学的効果を示している。
有望な抗痙攣薬活性を示す他のアッセイは、後記のレベチラセタム結合部位（ＬＢＳ）との結合である。米国特許出願第１０／３０８１６３号明細書及び同第６０／４３０３７２号明細書に記載されているように、ＬＢＳは、ＳＶ２タンパク質のファミリーに属していると同定されている。本明細書で使用する場合、「ＬＢＳ」は、ＳＶ２の列挙に含まれると理解されるべきである。
前記の指標での活性はもちろん、当業者に知られている方法で、特定の指標に関して、及び／又は通常の臨床試験設計で、適切な臨床試験を実施することにより決定することもできる。
疾患を治療するために、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、有効な１日用量で使用し、薬剤組成物の形態で投与することができる。
したがって、本発明の他の実施形態は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含有する薬剤組成物に関する。
本発明による薬剤組成物を調製するために、１種又は複数の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を始めに、熟練した医師に知られている慣用の薬剤配合技術に従い、薬学的希釈剤又は担体と混合する。
適切な希釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば、経口、直腸、非経口又は鼻腔内に応じて、幅広い様々な形態をとってよい。
本発明による化合物を含有する薬剤組成物は例えば、経口で、非経口で、即ち静脈内で、筋肉内で、皮下で、くも膜下で、吸入により、又は鼻腔内で投与することができる。
経口投与に適した薬剤組成物は、固体又は液体であってよく、例えば、錠剤、丸薬、糖衣丸、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューイングガムなどの形態であってよい。
この目的のために、活性成分を、デンプン又はラクトースなどの不活性希釈剤又は非毒性の薬学的に許容できる担体と混合することができる。場合によっては、これらの薬剤組成物は、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース又はサッカリンなどの甘味剤若しくはペパーミント又はサリチル酸メチルなどの着色剤又は着香剤を含有してもよい。
さらに本発明は、活性物質を制御下に放出しうる組成物を考慮している。非経口投与で使用することができる薬剤組成物は、通常はアンプル、使い捨てシリンジ、ガラス製又はプラスチック製バイアル若しくは注入容器に含まれる水性又は油性溶液又は懸濁液などの慣用の形態である。
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は場合によってさらに、注射用の水、生理食塩水、オイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤などの無菌希釈剤、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩またリン酸塩などの緩衝剤並びに塩化ナトリウム又はデキストロースなどのオスモル濃度を調節するための薬剤を含有してもよい。
これらの薬剤の形態は、薬剤師が日常的に使用する方法を使用して、調製する。
薬剤組成物中での活性成分の量は、幅広い濃度内であってよく、患者の性別、年齢、体重及び医学的状態などの様々な因子、さらに投与方法に左右されうる。したがって、経口投与用の組成物中での式Ｉの化合物の量は、少なくとも０．５重量％であり、組成物の全重量に対して８０重量％までであってよい。
本発明では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩は、単独でも、他の薬学的に活性な成分と組み合わせても投与することができることが判明している。本発明の化合物と組み合わせて使用するために挙げることができるこのような付加的な化合物の非限定的な例には、抗ウイルス薬、鎮痙剤（例えばバクロフェン）、制吐薬、抗躁気分安定剤、鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール）、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、オピオイド鎮痛薬、リチウム塩、抗鬱剤（例えばミアンセリン、フルオキセチン、トラゾドン）、三環系抗鬱薬（イミプラミン、デシプラミン）、抗痙攣薬（例えばバルプロ酸、カルバマゼピン、フェニトイン）、向精神薬（例えばリスペリドン、ハロペリドール）、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン類（例えばジアゼパム、クロナゼパム）、フェノチアジン（例えばクロルプロマジン）、カルシウムチャネルブロッカー、アンフェタミン、クロニジン、リドカイン、メキシレチン、カプサイシン、カフェイン、クエチアピン、セロトニンアンタゴニスト、β−ブロッカー、抗不整脈薬、トリプタン、麦角誘導体及びアマンタジンである。
少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩と、ＧＡＢＡＡ受容体により仲介される神経阻害をもたらす少なくとも１種の化合物との組み合わせが、本発明では特に重要である。ＧＡＢＡＡ受容体により仲介される神経阻害をもたらす化合物に、式Ｉの化合物は増強作用を示し、それにより多くの場合に、状態及び障害の有効な治療が低い副作用リスク下で可能になる。
ＧＡＢＡＡ受容体により仲介される神経阻害を誘発する化合物の例には、次のもの：ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ステロイド並びにバルプロエート、ビアガバトリン（ｖｉａｇａｂａｔｒｉｎｅ）、チアガビン又はこれらの薬学的に許容できる塩などの抗痙攣薬が含まれる。
ベンゾジアゼピンには、ジアゼパム及びクロナゼパムなどの１，４−ベンゾジアゼピン並びにクロバザムなどの１，５−ベンゾジアゼピンが含まれる。好ましい化合物は、クロナゼパムである。
バルビツレートには、フェノバルビタール及びペントバルビタールが含まれる。好ましい化合物は、フェノバルビタールである。
ステロイドには、酢酸テトラコサクチドなどの副腎皮質刺激ホルモンが含まれる。
抗痙攣薬には、ヒダントイン（フェニトイン、エトトインなど）、オキサゾリジン（トリメタジオンなど）、スクシンイミド（エトスクシミドなど）、フェナセミド（フェナセミド、アセチルフェネツリドなど）、スルホンアミド（スルチアム、アセトアゾラミドなど）、アミノ酪酸（例えば、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸など）、バルプロ酸ナトリウム及び誘導体、カルバマゼピンなどが含まれる。
好ましい化合物には、バルプロ酸、バルプロミド、バルプロエートピボキシル、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸半ナトリウム、ジバルプロエックス、クロナゼパム、フェノバルビタール、ビガバトリン、チアガビン、アマンタジンが含まれる。
好ましい経口組成物では、１日用量は、式Ｉの化合物３から３０００ミリグラム（ｍｇ）である。
非経口投与のための組成物では、存在する式Ｉの化合物の量は、組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、３３重量％までであってよい。好ましい非経口組成物では、用量単位は、式Ｉの化合物３ｍｇから３０００ｍｇの範囲である。
１日用量は、式Ｉの化合物の幅広い用量単位に該当し、通常は、３から３０００ｍｇの範囲である。しかしながら、個々の必要に応じて、医師の判断によって、特定の用量を特定の症例に合わせることができることは理解されたい。
本発明により提供されるＬＢＳ結合化合物及びその標識誘導体は、ＬＢＳ受容体に結合する試験化合物（例えば可能性のある薬剤）の能力を決定する際に標準及び試薬として使用することもできる。
本発明により提供されるＬＢＳリガンドの標識誘導体は、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）撮像又は単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）での放射性トレーサーとして使用することもできる。
したがって本発明はさらに、ＬＢＳ／ＳＶ２タンパク質へのより強力な結合を元に、特に前記の状態を治療及び予防するための有望な医薬品を発見するために、化学ライブラリをスクリーニングするためのツールとして、組織中でＳＶ２タンパク質を局在化するために、さらに精製ＳＶ２タンパク質を同定するために、標識リガンドを提供する。ＳＶ２タンパク質には、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ及びＳＶ２Ｃが含まれ、ここで、ＳＶ２Ａが、抗発作薬レベチラセタム及びその類似体のための結合部位である。ＳＶ２アイソフォームＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ又はＳＶ２Ｃは、ヒト、ラット又はマウスを含む哺乳動物種からの組織、特に、脳に由来してよい。若しくは、アイソフォームは、異種発現され、アッセイで使用するためのヒト、ラット及びマウスを含む哺乳動物種のクローニングされたバージョンであってもよい。スクリーニング方法は、哺乳動物又はヒト脳膜などの脳膜若しくはＳＶ２タンパク質又はその断片、特にＳＶ２Ｂ及びＳＶ２Ｃも含まれるがＳＶ２Ａを発現する細胞系を推測される薬剤に暴露し、膜又はタンパク質又は断片及び薬剤を式Ｉの標識化合物と共にインキュベーションすることを含む。この方法はさらに、式Ｉの化合物とタンパク質との結合が推測される薬剤により阻害されるかどうかを決定して、それによりタンパク質との結合パートナーを同定することを含む。したがって、スクリーニングアッセイによって、ＬＢＳ／ＳＶ２と相互作用する新規の薬剤又は化合物を同定することができる。さらに本発明は、ＳＶ２／ＬＢＳの光活性化可能なリガンドを提供する。この方法はさらに、式Ｉの標識化合物を用いたＳＶ２アイソフォームＳＶ２Ｃに関する結合アッセイを含む。ＳＶ２アイソフォームＳＶ２Ａは、ＬＢＳに同一の親和性を有する一連のレベチラセタム由来リガンドと結合するが、アイソフォームＳＶ２Ｃは、これらのリガンドのサブセットに対して選択的な結合を示し、特に、式Ｉの化合物に高い親和性結合を示す。
標識リガンドを、可溶化、精製及びクロマトグラフィー後のＳＶ２タンパク質の配座状態を評価するためのツールとして使用することもできる。標識リガンドは直接又は間接的に標識することができる。適切な標識の例には、３Ｈなどの放射性標識、蛍光標識、酵素、ユーロピウム、ビオチン及びこのタイプのアッセイのための他の慣用の標識が含まれる。本発明のこの態様で使用するために特に好ましい化合物は、［３Ｈ］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（［３Ｈ］−化合物７）である。
図面の記載（全ての図面で、（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンは、「化合物７」及び「化合物Ｚ」と称されている）は、（２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ブタンアミド（ＰＣＴ国際公開第０１／６２７２６号パンフレットの化合物８６参照）を表している。Ｌ０５９は、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドに関しており、これは、レベチラセタムの国際一般名で知られている。
本発明のスクリーニングアッセイは、ＬＢＳ（特にＳＶ２Ａ）との結合に競合する薬剤又は化合物を同定する方法を含む。式Ｉの標識化合物を、本発明の方法では、ＬＢＳ（特にＳＶ２Ａ）と結合する新規の化合物又は薬剤をスクリーニングするアッセイにおいてプローブとして使用することができる。このようなアッセイ実施形態では、リガンドを修飾することなく使用することもできるし、様々な方法で；例えば検出可能なシグナルを直接又は間接的にもたらす成分を共有又は非共有結合することなどで標識することにより修飾することもできる。これらのアッセイでは、材料を直接又は間接的に標識することができる。直接的な標識の可能性には、これらに限られないが［３Ｈ］、［１４Ｃ］、［３２Ｐ］、［３５Ｓ］又は［１２５Ｉ］を含む放射標識、ペルオキシダーゼ及びアルカリホスファターゼなどの酵素並びにこれらに限られないがフルオレセイン又はローダミンを含む蛍光強度、波長シフト又は蛍光偏光の変化を監視することができる標識基が含まれる。間接的な標識の可能性には、１種の成分のビオチン化、それに続く前記の標識群の１種と結合しているアビジンとの結合又は抗リガンド抗体の使用が含まれる。化合物は、化合物を固体支持体に結合すべき場合にはスペーサー又はリンカーを含有してもよい。本発明による標識リガンドと競合又は相互作用して、ＬＢＳ（特にＳＶ２Ａ）と結合する薬剤又は化合物を同定するために、無損傷細胞、ＳＶ２Ａを含有する細胞又は膜断片若しくは全ＳＶ２タンパク質又はＳＶ２タンパク質のＬＢＳを含有する断片を使用することができる。Ｌ０５９若しくはその類似体又は誘導体と共にインキュベーションする前に、それと同時に、又はその後に、薬剤又は化合物を、細胞、膜、ＳＶ２タンパク質又は断片と共にインキュベーションすることができる。本発明のアッセイは、利用可能なフォーマットで変更又は調製することができ、これには、ＳＶ２との、又はＳＶ２タンパク質のＬＢＳとのＬ０５９又はその誘導体又は類似体の結合を監視する高速処理スクリーニング（ＨＴＳ）アッセイが含まれる。化合物ライブラリを試験する多くの薬物スクリーニングプログラムでは、所定の期間内に調査べる化合物の数を最大化するためには、高速処理アッセイが望ましい。このようなスクリーニングアッセイは、無傷の細胞、ＳＶ２を含有する細胞又は膜断片、さらに、精製又は半精製タンパク質に由来してよい細胞不含又は膜不含系を使用することができる。ＳＶ２又は精製ＳＶ２タンパク質及びペプチドを含有する膜断片を用いるアッセイの利点は、試験化合物の細胞毒性及び／又は生物学的利用率の効果を通常は、無視することができ、その際、代わりに、アッセイの焦点は第一に、例えば、２種の分子の結合を阻害する際に明白でありうる分子ターゲットへの薬物の効果に当てられることである。本発明による標識リガンドとＳＶ２若しくはＬＢＳを含有するＳＶ２又はＬ０５９の断片、若しくはその誘導体又は類似体との、又はＳＶ２又はＬＢＳを含有するＳＶ２断片との結合を阻害する試験薬剤又は化合物の能力を検出するために、アッセイを処方することもできる。複合体形成の阻害は、濾過アッセイのＦｌａｓｈｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）などの様々な技術により検出することができる。高速処理スクリーニング（ＨＴＳ）では、シンチレーション近接アッセイは、生体膜でコーティングされている微小球を使用し、分離又は洗浄ステップを必要としない強力な方法である。この方法は、低速及び高速処理で、式Ｉの化合物を、ＳＶ２タンパク質アイソフォームＳＶ２Ｃに対する結合アッセイのためのプローブとして使用する方法を記載している。加えて、ＳＶ２Ａを上回るＳＶ２Ｃとのリガンドの特異的結合の証明は、ＳＶ２Ａ又はＳＶ２Ｃを選択的にターゲットすることにより、疾患を治療するために使用することができるアイソフォーム特異的化合物を同定することができることを示している。ＳＶ２Ｃ研究のためのリガンドは、直接又は間接的に標識することができる。標識は、３Ｈ、蛍光標識、ビオチン又は酵素などの数種の化学成分のうちのいずれかであってよい。標識リガンドはさらに、可溶化、精製及びクロマトグラフィー後のＳＶ２の構造状態を評価するために使用することもできる。さらに、本発明は、生体試料を標識及び検出するためにリガンドの光活性可能なバージョンを提供する。光活性可能なリガンドを使用して、組織、単離細胞、細胞内フラクション及び膜からＳＶ２を局在化及び精製することもできる。光活性可能なものは、ＳＶ２架橋及びＬＢＳリガンドの結合ドメイン同定のために使用することができる。
詳述のために、次の実施例を提供する。
実施例中で他に記載されていない限り、化合物の同定は、次の方法により行う：
Ａｓｐｅｃｔ３０００コンピューター及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃ二重プローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ ＡＣ ２５０ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＳＧ Ｉｎｄｉｇｏ２コンピューター及び５ｍｍ逆配置１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ三重プローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ ＤＲＸ ４００ ＦＴ ＮＭＲで、ＮＭＲスペクトルを記録する。化合物を、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液中、３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度及び２０ｍｇ／ｍｌの濃度で調べる。装置は、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）のジュウテリウムシグナルで閉じられる。ケミカルシフトは、内部標準としてのＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールドで示される。
Ａｓｐｅｃｔ３０００コンピューター及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃ二重プローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ ＡＣ ２５０ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＳＧ Ｉｎｄｉｇｏ２コンピューター及び５ｍｍ逆配置１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ三重プローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ ＤＲＸ ４００ ＦＴ ＮＭＲで、ＮＭＲスペクトルを記録する。化合物を、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液中、３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度及び２０ｍｇ／ｍｌの濃度で調べる。装置は、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）のジュウテリウムシグナルで閉じられる。ケミカルシフトは、内部標準としてのＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールドで示される。
ＨＰＬＣ分析は、次のシステムのいずれかを使用して行う：
ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３ Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ系。６分間で、溶剤Ａ１００％（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ）から溶剤Ｂ１００％（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ）へと勾配させ、Ｂ１００％を４分保持する。流速は、２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは、３５℃で実施する。
ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３ Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ系。６分間で、溶剤Ａ１００％（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ）から溶剤Ｂ１００％（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ）へと勾配させ、Ｂ１００％を４分保持する。流速は、２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは、３５℃で実施する。
ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｅｔｒｙ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＨＰ１０９０シリーズＨＰＬＣ系。１０分間で、溶剤Ａ１００％（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ）から溶剤Ｂ１００％（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ）へと勾配させ、Ｂ１００％を１０分保持する。流速は、１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは、４０℃で実施する。
ＬＣ／ＭＳモードでの質量分析測定を次のように行う：
ＨＰＬＣ条件
ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ３、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＷＡＴＥＲＳ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ系を使用して、分析を行う。
ＨＰＬＣ条件
ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ３、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＷＡＴＥＲＳ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ系を使用して、分析を行う。
７分間で、溶剤Ａ１００％（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）から溶剤Ｂ１００％（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）へと勾配させ、Ｂ１００％を４分保持する。流速は、２．５ｍｌ／分に設定し、ＡＰＩ源の直前で１／２５のスプリットを使用する。
ＭＳ条件
試料をアセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに、約２５０μｇｒ／ｍｌの濃度で溶かす。ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して、ＡＰＩスペクトル（＋又は−）を行う。ＡＰＣＩ源を４５０℃で運転し、毛管ヒーターを１６０℃で運転する。ＥＳＩ源を３．５ｋＶで運転し、毛管ヒーターを２１０℃で運転する。
試料をアセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに、約２５０μｇｒ／ｍｌの濃度で溶かす。ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して、ＡＰＩスペクトル（＋又は−）を行う。ＡＰＣＩ源を４５０℃で運転し、毛管ヒーターを１６０℃で運転する。ＥＳＩ源を３．５ｋＶで運転し、毛管ヒーターを２１０℃で運転する。
ＤＩＰ／ＥＩモードでの質量分析測定を次のように行う：
試料を５０℃から２５０℃に５分間加熱することにより、試料を気化させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）ＴＳＱ７００タンデム４重極質量分析計を使用して、ＥＩ（電子衝撃）スペクトルを記録する。源温度は、１５０℃に設定する。
試料を５０℃から２５０℃に５分間加熱することにより、試料を気化させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）ＴＳＱ７００タンデム４重極質量分析計を使用して、ＥＩ（電子衝撃）スペクトルを記録する。源温度は、１５０℃に設定する。
ＧＣ／ＭＳモードのＴＳＱ７００タンデム４重極質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）での質量分析測定を、スプリット／スプリットレスインジェクタ及びＪ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡ）からのＤＢ−５ＭＳ融解シリカカラム（１５ｍ×内径０．２５ｍｍ、１μｍ）を備えたガスクロマトグラフモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ，Ｗａｌｎｕｔ Ｃｒｅｅｋ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて行う。ヘリウム（純度９９．９９９％）をキャリアガスとして使用する。インジェクタ（ＣＴＣ Ａ２００Ｓオートサンプラー）及びトランスファーラインをそれぞれ、２９０℃及び２５０℃で運転する。試料（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、炉温度を次のようにプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃まで高め（２３℃／分）、１０分間保持。ＴＳＱ ７００分光計を電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）モード（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）で運転する。源温度は、１５０℃に設定する。
比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で記録する。旋光角度は、ＭｅＯＨ中１％の溶液で２５℃で記録する。いくつかの分子では、可溶性の問題により、溶剤は、ＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＳＯである。
Ｂｕｅｃｈｉ ５３５又は５４５ Ｔｏｔｔｏｌｉタイプ溶融計（ｆｕｓｉｏｎｏｍｅｔｒｅ）で、融点を決定するが、補正しないか、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７での開始温度により補正する。
分取クロマトグラフィー分離を、シリカゲル６０Ｍｅｒｃｋ、粒度１５〜４０μｍ、参照１．１５１１１．９０２５で、Ｎｏｖａｓｅｐ軸圧縮カラム（内径８０ｍｍ）、流速７０から１５０ｍｌ／分で行う。シリカゲルの量及び溶剤混合物は個々の手順に記載されている通り。
分取キラルクロマトグラフィー分離は、社内構築装置を使用し、低級アルコールとＣ５からＣ８直鎖、分枝鎖又は環式アルカンとの様々な混合物を用いて、±３５０ｍｌ／分で、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ、１００×５００ｍｍカラムで行う。溶剤混合物は、個々の手順に記載。
次の略語を実施例中で使用する：
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル、
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル、
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル、
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル、
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
次の実施例では、式（Ｉ）にカバーされる化合物をどのように合成することができるかを詳述する
（実施例１）
４−置換１−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オンの合成
文献（例えば、Ｇｏｕｌｉａｅｖ，Ａ．Ｈ．；Ｍｏｎｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂ．；Ｖｅｄｓｏ，Ｍ．；Ｓｅｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．１９９５，２７，２７３−３０３）に記載されている慣用の方法か、国際公開第０１／６２７２６−Ａ２号明細書に記載されている方法を使用して、出発ピロリドンを合成する。
４−置換１−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オンの合成
文献（例えば、Ｇｏｕｌｉａｅｖ，Ａ．Ｈ．；Ｍｏｎｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂ．；Ｖｅｄｓｏ，Ｍ．；Ｓｅｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．１９９５，２７，２７３−３０３）に記載されている慣用の方法か、国際公開第０１／６２７２６−Ａ２号明細書に記載されている方法を使用して、出発ピロリドンを合成する。
１．１ ４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ７
１．１．１． １−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル ａ１の合成
磁気攪拌機及び環流凝縮器を備えた２５０ｍｌの三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、４−メトキシベンジルアミン１０ｇ（７３ｍｍｏｌ、１当量）及びイタコン酸ジメチル１２．７ｇ（８１ｍｍｏｌ、１．１当量）をＭｅＯＨ１００ｍｌに溶かす。混合物を１０時間環流させ、４時間掛けて２０℃まで徐々に冷却し、乾燥濃縮させる。磁気攪拌機及びＲａｓｈｉｇカラム及び蒸留アームを備えた２５０ｍｌの三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、粗製中間体及び２−ヒドロキシピリジン０．６９ｇ（７．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）をトルエン２００ｍｌ中に溶かす。混合物を環流させ、メタノールが回収されなくなるまで、生じたメタノールを８時間留去させる。ポット中の温度は１１２℃に達した。混合物を冷却させ、乾燥濃縮させると、粗製エステルが得られる。これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン：１／１（ｖ／ｖ））により精製すると、純粋なエステルａ１（１６．４８ｇ、８５．９％）が得られる。
磁気攪拌機及び環流凝縮器を備えた２５０ｍｌの三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、４−メトキシベンジルアミン１０ｇ（７３ｍｍｏｌ、１当量）及びイタコン酸ジメチル１２．７ｇ（８１ｍｍｏｌ、１．１当量）をＭｅＯＨ１００ｍｌに溶かす。混合物を１０時間環流させ、４時間掛けて２０℃まで徐々に冷却し、乾燥濃縮させる。磁気攪拌機及びＲａｓｈｉｇカラム及び蒸留アームを備えた２５０ｍｌの三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、粗製中間体及び２−ヒドロキシピリジン０．６９ｇ（７．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）をトルエン２００ｍｌ中に溶かす。混合物を環流させ、メタノールが回収されなくなるまで、生じたメタノールを８時間留去させる。ポット中の温度は１１２℃に達した。混合物を冷却させ、乾燥濃縮させると、粗製エステルが得られる。これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン：１／１（ｖ／ｖ））により精製すると、純粋なエステルａ１（１６．４８ｇ、８５．９％）が得られる。
１．１．２． ４−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン ａ２の合成
磁気攪拌機及び環流凝縮器を備えた２５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル ａ１ ８．４８ｇ（３２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ１２０ｍｌ溶液を０℃まで冷却させる。次いで、固体ＮａＢＨ４（３．６ｇ、９６モル、３当量）を１．５時間掛けて少量ずつ加え、その間中、温度を２から４℃に維持する。２時間後に、温度を１２℃に１時間高め、再び２〜４℃に下げる。ＮＨ４Ｃｌ（２４０ｍｌ）の飽和溶液を１時間掛けて滴加し、続いて、アセトン１２０ｍｌを加え、この混合物を室温で一晩放置する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製アルコールが得られ、これを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５（ｖ／ｖ））により精製すると、純粋なアルコールａ２（４．３ｇ、５７％）が得られる。
磁気攪拌機及び環流凝縮器を備えた２５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル ａ１ ８．４８ｇ（３２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ１２０ｍｌ溶液を０℃まで冷却させる。次いで、固体ＮａＢＨ４（３．６ｇ、９６モル、３当量）を１．５時間掛けて少量ずつ加え、その間中、温度を２から４℃に維持する。２時間後に、温度を１２℃に１時間高め、再び２〜４℃に下げる。ＮＨ４Ｃｌ（２４０ｍｌ）の飽和溶液を１時間掛けて滴加し、続いて、アセトン１２０ｍｌを加え、この混合物を室温で一晩放置する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製アルコールが得られ、これを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５（ｖ／ｖ））により精製すると、純粋なアルコールａ２（４．３ｇ、５７％）が得られる。
１．１．３． １−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボアルデヒド ａ３の合成
三口フラスコ中、アルゴン下に、４−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン ａ２（４．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．９ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液を−１０℃に冷却する。ピリジン−ＳＯ３（１０．１ｇ、０．０６４ｍｏｌ、３．５当量）を少量ずつ加え、温度を１℃まで上げた。−１０℃での３時間の後に、反応を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機相をＫＨＳＯ４の１Ｍ溶液、水、ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製アルデヒド ａ３（３．２ｇ、８７％）が得られる。これを、トルエンとの共沸蒸留により、複数回乾燥させ、そのまま次のステップで使用する。
三口フラスコ中、アルゴン下に、４−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン ａ２（４．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．９ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液を−１０℃に冷却する。ピリジン−ＳＯ３（１０．１ｇ、０．０６４ｍｏｌ、３．５当量）を少量ずつ加え、温度を１℃まで上げた。−１０℃での３時間の後に、反応を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機相をＫＨＳＯ４の１Ｍ溶液、水、ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製アルデヒド ａ３（３．２ｇ、８７％）が得られる。これを、トルエンとの共沸蒸留により、複数回乾燥させ、そのまま次のステップで使用する。
１．１．４． ４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン ａ４の合成
三口フラスコ中、アルゴン下に、（Ｍｅ２Ｎ）３Ｐ（１１．５３ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）を、−７８℃で、ＣＦ２Ｂｒ２（６．６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に加え（白色の沈殿物が出現）、室温まで加温する。１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボアルデヒド ａ３（３．７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を予め生じさせたホスホニウム塩に滴加する。１時間後に、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮する。反応混合物をヘキサンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製オレフィンが得られ、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／０１（ｖ／ｖ））により精製すると、ジフルオロビニル誘導体 ａ４（５８％）が得られる。
三口フラスコ中、アルゴン下に、（Ｍｅ２Ｎ）３Ｐ（１１．５３ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）を、−７８℃で、ＣＦ２Ｂｒ２（６．６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に加え（白色の沈殿物が出現）、室温まで加温する。１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボアルデヒド ａ３（３．７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を予め生じさせたホスホニウム塩に滴加する。１時間後に、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮する。反応混合物をヘキサンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製オレフィンが得られ、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／０１（ｖ／ｖ））により精製すると、ジフルオロビニル誘導体 ａ４（５８％）が得られる。
１．１．５． ４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン ａ５の合成
磁気攪拌機を備えた２００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、硝酸アンモニウムセリウム（１１．２ｇ、０．０２ｍｏｌ、３当量）を、４℃に冷却されている４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン ａ４の溶液（１．８ｇ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（それぞれ７０ｍｌ／１１０ｍｌ）中６．８ｍｍｏｌ）に加える。１０℃での５時間の後に、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮する。残留物をトルエンで希釈し、固体を濾過し、溶剤を蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／０１（ｖ／ｖ））により精製すると、フラクションＡ１（予測化合物０．５ｇ）及びフラクションＢ（合成中間体及び出発材料の混合物０．７ｇ）が得られる。フラクションＢを再び、硝酸アンモニウムセリウムと前記のように反応させると（ＣＡＮ：０．７８ｇ、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ））、精製の後に、別のフラクションＡ２（０．３ｇ）が得られる。フラクションＡ１＋Ａ２を一緒にすると、痕跡量の４−メトキシ安息香酸で汚染されている４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン ａ５ ０．８ｇ（８１％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：１４８。
磁気攪拌機を備えた２００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、硝酸アンモニウムセリウム（１１．２ｇ、０．０２ｍｏｌ、３当量）を、４℃に冷却されている４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン ａ４の溶液（１．８ｇ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（それぞれ７０ｍｌ／１１０ｍｌ）中６．８ｍｍｏｌ）に加える。１０℃での５時間の後に、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮する。残留物をトルエンで希釈し、固体を濾過し、溶剤を蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／０１（ｖ／ｖ））により精製すると、フラクションＡ１（予測化合物０．５ｇ）及びフラクションＢ（合成中間体及び出発材料の混合物０．７ｇ）が得られる。フラクションＢを再び、硝酸アンモニウムセリウムと前記のように反応させると（ＣＡＮ：０．７８ｇ、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ））、精製の後に、別のフラクションＡ２（０．３ｇ）が得られる。フラクションＡ１＋Ａ２を一緒にすると、痕跡量の４−メトキシ安息香酸で汚染されている４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン ａ５ ０．８ｇ（８１％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：１４８。
１．１．６． ４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−オン ａ６の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン ａ５ ０．１ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中６２％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）中で環流で０．７５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−オン ａ６ ０．０７６ｇ（４９％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２２７／２２９。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン ａ５ ０．１ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中６２％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）中で環流で０．７５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−オン ａ６ ０．０７６ｇ（４９％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２２７／２２９。
１．１．７． ４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ７の合成
次の実施例は、ピロリジン−２−オン誘導体のヒドロキシメチル化を示している。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−オン ａ６（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．１２ｇ）及びＴＭＳＣｌ（１０ｍｌ）の溶液を６０℃で１時間加熱する。反応混合物を蒸発させると、粗製４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ７（０．４８ｇ、９２％）が得られる。
次の実施例は、ピロリジン−２−オン誘導体のヒドロキシメチル化を示している。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−オン ａ６（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．１２ｇ）及びＴＭＳＣｌ（１０ｍｌ）の溶液を６０℃で１時間加熱する。反応混合物を蒸発させると、粗製４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ７（０．４８ｇ、９２％）が得られる。
同じ方法により、次の化合物を合成することができる：１−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン及び４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン。
１．２．４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ１５の合成
１．２．１． （４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イルジアゼン ａ８の合成
磁気攪拌機を備えた２００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＨＣｌ（１３Ｍ、１０ｍｌ）を−５℃で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（５．４５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のエーテル溶液に加える。ＮａＮＯ２（３．６２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）水（８ｍｌ）溶液を慎重に加えるが、その間、温度を０℃未満に維持する。０℃での０．５時間の後に、反応混合物を迅速に分離し、有機層をピロリジン（８．８ｍｌ）及びＫＯＨ（２Ｍ、６６ｍｌ）の溶液の上に注ぎ、−１５℃に冷却する。温度を最高−１０℃に上げた。混合物を放置して０℃に上げ、０．５時間後に、これをエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗製トリアゼンをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン：３０／７０（ｖ／ｖ）により精製すると、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−ジアゼン ａ８ ５．４６ｇ（７３％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２８９／２９１。
磁気攪拌機を備えた２００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＨＣｌ（１３Ｍ、１０ｍｌ）を−５℃で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（５．４５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のエーテル溶液に加える。ＮａＮＯ２（３．６２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）水（８ｍｌ）溶液を慎重に加えるが、その間、温度を０℃未満に維持する。０℃での０．５時間の後に、反応混合物を迅速に分離し、有機層をピロリジン（８．８ｍｌ）及びＫＯＨ（２Ｍ、６６ｍｌ）の溶液の上に注ぎ、−１５℃に冷却する。温度を最高−１０℃に上げた。混合物を放置して０℃に上げ、０．５時間後に、これをエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗製トリアゼンをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン：３０／７０（ｖ／ｖ）により精製すると、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−ジアゼン ａ８ ５．４６ｇ（７３％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２８９／２９１。
１．２．２． ６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−ベンズアルデヒド ａ９の合成
磁気攪拌機を備えた２００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−ジアゼン ａ８（６．０６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を−７８℃に冷却されているジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、１２．５ｍｌ）に加える。この温度での２時間後に、無水ＤＭＦ（３．２ｍｌ）を、この緑色の溶液に加える。１時間後に、これを、水（２００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製アルデヒド ａ９（６．６２ｇ、９９％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：３１７／３１９。
磁気攪拌機を備えた２００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−ジアゼン ａ８（６．０６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を−７８℃に冷却されているジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、１２．５ｍｌ）に加える。この温度での２時間後に、無水ＤＭＦ（３．２ｍｌ）を、この緑色の溶液に加える。１時間後に、これを、水（２００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製アルデヒド ａ９（６．６２ｇ、９９％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：３１７／３１９。
１．２．３． ３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］アクリル酸エチルエステル ａ１０の合成
磁気攪拌機及び滴下漏斗を備えた０．３ｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−ベンズアルデヒド ａ９ ６．６２ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却する。次いで、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸エチル（９．４３ｇ、１．３当量）を十分に攪拌しながら加え、温度を１０℃まで上げる。この混合物を攪拌下に１時間０℃に、次いで室温で一晩保持する。混合物を乾燥濃縮させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、酸化トリフェニルホスフィンを濾別し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルでの分取ＬＣにより精製すると（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン：５０／５０（ｖ／ｖ））、純粋な３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］アクリル酸エチルエステル ａ１０ ４．１７ｇ（４７％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：３８７／３８９。
磁気攪拌機及び滴下漏斗を備えた０．３ｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−ベンズアルデヒド ａ９ ６．６２ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却する。次いで、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸エチル（９．４３ｇ、１．３当量）を十分に攪拌しながら加え、温度を１０℃まで上げる。この混合物を攪拌下に１時間０℃に、次いで室温で一晩保持する。混合物を乾燥濃縮させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、酸化トリフェニルホスフィンを濾別し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルでの分取ＬＣにより精製すると（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン：５０／５０（ｖ／ｖ））、純粋な３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］アクリル酸エチルエステル ａ１０ ４．１７ｇ（４７％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：３８７／３８９。
１．２．４ ３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−４−ニトロ−酪酸エチルエステル ａ１１の合成
環流凝縮器、磁気攪拌機及び滴下漏斗を備えた５００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］アクリル酸エチルエステル ａ１０ １０．１４ｇ（２６ｍｍｏｌ、１当量）をニトロメタン２５ｍｌに溶かす。次いで、ジアザビシクロウンデセン（４ｍｌ、１当量）を十分に攪拌しながら滴加し、２５℃未満の温度を維持する（氷／水浴）。深紅色の混合物を室温で一晩攪拌する。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、水性相をエチルエーテルで２回再抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥濃縮すると、粗製のニトロエステル１２．６ｇが得られる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン：５０／５０（ｖ／ｖ））により精製すると、３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−４−ニトロ−酪酸エチルエステル ａ１１ １０．６ｇ（９１％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：４４９／４５１。
環流凝縮器、磁気攪拌機及び滴下漏斗を備えた５００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］アクリル酸エチルエステル ａ１０ １０．１４ｇ（２６ｍｍｏｌ、１当量）をニトロメタン２５ｍｌに溶かす。次いで、ジアザビシクロウンデセン（４ｍｌ、１当量）を十分に攪拌しながら滴加し、２５℃未満の温度を維持する（氷／水浴）。深紅色の混合物を室温で一晩攪拌する。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、水性相をエチルエーテルで２回再抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥濃縮すると、粗製のニトロエステル１２．６ｇが得られる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン：５０／５０（ｖ／ｖ））により精製すると、３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−４−ニトロ−酪酸エチルエステル ａ１１ １０．６ｇ（９１％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：４４９／４５１。
１．２．５ ４−［２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン ａ１３の合成
５００ｍｌ圧力ジャー中、不活性雰囲気下に、３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−４−ニトロ−酪酸エチルエステル ａ１１ ６．２９ｇ（１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．９ｍｌ）をエタノール１２０ｍｌに溶かす。予め乾燥（３回、エタノール）させたラネーニッケル６ｇの懸濁液を加え、混合物をＰａｒｒ水素化機で最大２０ｐｓｉのＨ２圧力で水素化する（激しい発熱反応、氷水冷却が必要）。この混合物を脱ガスし、セライト／ノーライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮すると、粗製物６．２ｇが得られる。０．７５時間、Ｐａｒｒ水素化機で、最大４０ｐｓｉのＨ２圧力で、ラネーニッケルの代わりにＰｄ／Ｃ０．５９ｇを使用して、これを、前記のように再び水素化して、臭化物を除去する。粗製アミノエステルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９４．５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ））により精製すると、４−アミノ−３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−酪酸エチルエステル ａ１２ ３．６ｇ（収率７６％）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用する。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３４１。
５００ｍｌ圧力ジャー中、不活性雰囲気下に、３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−４−ニトロ−酪酸エチルエステル ａ１１ ６．２９ｇ（１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．９ｍｌ）をエタノール１２０ｍｌに溶かす。予め乾燥（３回、エタノール）させたラネーニッケル６ｇの懸濁液を加え、混合物をＰａｒｒ水素化機で最大２０ｐｓｉのＨ２圧力で水素化する（激しい発熱反応、氷水冷却が必要）。この混合物を脱ガスし、セライト／ノーライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮すると、粗製物６．２ｇが得られる。０．７５時間、Ｐａｒｒ水素化機で、最大４０ｐｓｉのＨ２圧力で、ラネーニッケルの代わりにＰｄ／Ｃ０．５９ｇを使用して、これを、前記のように再び水素化して、臭化物を除去する。粗製アミノエステルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９４．５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ））により精製すると、４−アミノ−３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−酪酸エチルエステル ａ１２ ３．６ｇ（収率７６％）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用する。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３４１。
環流凝縮器及び磁気攪拌機を備えた１００ｍｌフラスコ中、アミノエステル ａ１２ １．０３ｇ（３ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶かし、混合物を１６時間環流する。溶液を乾燥濃縮すると、純粋な４−［２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン ａ１３ ０．８２ｇ（９２％）が得られる。ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２９４。
１．２．６． ４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ１４の合成
磁気攪拌機を備えた２５ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＮａＮ３（０．１３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、４−［２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン ａ１３（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）の溶液に室温で加える。１．５時間後に、反応混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ１４が得られ、これをそのまま、次のステップで使用する。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２３８。
磁気攪拌機を備えた２５ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＮａＮ３（０．１３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、４−［２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン ａ１３（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）の溶液に室温で加える。１．５時間後に、反応混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ１４が得られ、これをそのまま、次のステップで使用する。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２３８。
１．２．７． ４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ１５の合成
次の実施例は、ピロリジン−２−オン誘導体のヒドロキシメチル化を示している。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ１４（１．８４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３５％ｗ／ｗ、２．３ｇ）及びＮａＯＨ（０．０１５ｇ）からなるＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液を６０℃で３時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留で乾燥させると、粗製アルコールが得られ、これを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／０２（ｖ／ｖ））により精製すると、４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ１５（１．６４ｇ、７９％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２６８。
次の実施例は、ピロリジン−２−オン誘導体のヒドロキシメチル化を示している。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ１４（１．８４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３５％ｗ／ｗ、２．３ｇ）及びＮａＯＨ（０．０１５ｇ）からなるＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液を６０℃で３時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留で乾燥させると、粗製アルコールが得られ、これを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／０２（ｖ／ｖ））により精製すると、４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ１５（１．６４ｇ、７９％）が得られる。
ＧＣ／ＭＳ（Ｍ＋●）：２６８。
（実施例２）
１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン類からの１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン類の合成
２．１． α−クロロエナミンを使用しての４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンの合成
次の実施例は、１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン類誘導体の合成を示す。
磁気攪拌機を備えた１００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、蒸留されたテトラメチル−クロロ−エナミン（１．１ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ１５（１．９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）溶液に０℃で加える。３．５時間後に、混合物を、カニューレを介して、イミダゾール（２．４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）溶液を含有する磁気攪拌機を備えた第２の三口フラスコに不活性雰囲気下に室温で移す。温度を２８℃に上げると、沈殿物が生じる。１時間後に、反応混合物を濾過し、真空蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３．５／０６／０．５（ｖ／ｖ））により精製すると、４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン５（１．６６ｇ、７５％）が得られる。ラセミ化合物を分取キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ベンジン／ＥｔＯＨ）により分離し、鏡像異性体をトルエン及びＡｃＯＥｔ中で順次再結晶化させると、２種の鏡像異性体６（第１溶離）及び７（第２溶離）が白色の固体（０．５ｇ及び０．４５ｇ）として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３１９。
若しくは異性体混合物が得られる場合には（ラセミ化合物、位置異性体．．）、化合物をシリカゲル又はキラル相での分取ＨＰＬＣにより精製することができる。
１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン類からの１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン類の合成
２．１． α−クロロエナミンを使用しての４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンの合成
次の実施例は、１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン類誘導体の合成を示す。
磁気攪拌機を備えた１００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、蒸留されたテトラメチル−クロロ−エナミン（１．１ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ａ１５（１．９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）溶液に０℃で加える。３．５時間後に、混合物を、カニューレを介して、イミダゾール（２．４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）溶液を含有する磁気攪拌機を備えた第２の三口フラスコに不活性雰囲気下に室温で移す。温度を２８℃に上げると、沈殿物が生じる。１時間後に、反応混合物を濾過し、真空蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３．５／０６／０．５（ｖ／ｖ））により精製すると、４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン５（１．６６ｇ、７５％）が得られる。ラセミ化合物を分取キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ベンジン／ＥｔＯＨ）により分離し、鏡像異性体をトルエン及びＡｃＯＥｔ中で順次再結晶化させると、２種の鏡像異性体６（第１溶離）及び７（第２溶離）が白色の固体（０．５ｇ及び０．４５ｇ）として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３１９。
若しくは異性体混合物が得られる場合には（ラセミ化合物、位置異性体．．）、化合物をシリカゲル又はキラル相での分取ＨＰＬＣにより精製することができる。
２．２． 塩化チオニルを使用しての１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピロリジン−２−オン７２の合成
方法２．１の代わりに、ヒドロキシメチル誘導体と、トルエン中の塩化チオニルと室温で１６時間、同様に順次反応させ、続いて、Ｅｔ３Ｎの存在下に室温で、イミダゾールでクロロメチル誘導体をクエンチすることにより、１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン誘導体を得ることもできる。例えば、１−ヒドロキシメチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オンを塩化チオニル及び４−クロロイミダゾールと反応させると、１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピロリジン−２−オン７２が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３３０／３３２。
方法２．１の代わりに、ヒドロキシメチル誘導体と、トルエン中の塩化チオニルと室温で１６時間、同様に順次反応させ、続いて、Ｅｔ３Ｎの存在下に室温で、イミダゾールでクロロメチル誘導体をクエンチすることにより、１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン誘導体を得ることもできる。例えば、１−ヒドロキシメチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オンを塩化チオニル及び４−クロロイミダゾールと反応させると、１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピロリジン−２−オン７２が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３３０／３３２。
２．３． 官能基転位による４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン１８の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＣＨＣｌ３（０．５ｍｌ）中の４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−２−オン１７（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、真空蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３．５／０６／０．５（ｖ／ｖ／ｖ））により精製すると、４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン１８（０．０９２ｇ、８０％）が得られ、これを、ＴＨＦ中のマレイン酸塩として結晶化させる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２２８。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＣＨＣｌ３（０．５ｍｌ）中の４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−２−オン１７（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、真空蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３．５／０６／０．５（ｖ／ｖ／ｖ））により精製すると、４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン１８（０．０９２ｇ、８０％）が得られ、これを、ＴＨＦ中のマレイン酸塩として結晶化させる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２２８。
若しくは、他の官能基転位を使用して、１−イミダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン誘導体を合成することもできる：
（ａ） ＭｅＯＨ中、ＮａＩＯ４を使用して、メチルチオ−イミダゾール誘導体を酸化することができる（例えば、１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２１を合成するために）；
（ｂ） １Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステルを対応するアミドに（ＭｅＯＨ中、アミンとの反応により；例えば、１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド２６を合成するために）、又は対応するアルコールに（ＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ４で還元することにより；例えば、１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン３７を合成するために）変えることができる；
（ｃ）ニトロイミダゾールを、Ｐｄ／Ｃの存在下に水素により還元して、対応するアミノ−イミダゾールにすることができる（例えば、１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン４２を合成するために）。
（ａ） ＭｅＯＨ中、ＮａＩＯ４を使用して、メチルチオ−イミダゾール誘導体を酸化することができる（例えば、１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２１を合成するために）；
（ｂ） １Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステルを対応するアミドに（ＭｅＯＨ中、アミンとの反応により；例えば、１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド２６を合成するために）、又は対応するアルコールに（ＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ４で還元することにより；例えば、１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン３７を合成するために）変えることができる；
（ｃ）ニトロイミダゾールを、Ｐｄ／Ｃの存在下に水素により還元して、対応するアミノ−イミダゾールにすることができる（例えば、１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン４２を合成するために）。
このような転位は、有機合成分野における熟練者の能力の範囲内である。
（実施例３）
１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン２３の合成
３．１． ４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１６の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、塩化４−ブロモ−ブチリル（１．６９ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を塩酸１−アミノシクロプロパノール（１．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ；Ｍａｔｔｈｉｅｓ，Ｄ．；Ｂｕｅｃｈｌｉｎｇ，Ｕ．ｉｎ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ Ｇｅｒ．）１９８３，３１６，５９８−６０８の方法に従い合成）及びＥｔ３Ｎ（２．２１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ、０℃）懸濁液に加える。４時間後に、反応混合物をドライアイス上で一晩放置し、塩化４−ブロモ−ブチリルの他の部（０．３４ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．４４ｇ）を加える。室温での２時間の後に、反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、真空濃縮すると、粗製４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１６が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用する。
１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン２３の合成
３．１． ４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１６の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、塩化４−ブロモ−ブチリル（１．６９ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を塩酸１−アミノシクロプロパノール（１．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ；Ｍａｔｔｈｉｅｓ，Ｄ．；Ｂｕｅｃｈｌｉｎｇ，Ｕ．ｉｎ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ Ｇｅｒ．）１９８３，３１６，５９８−６０８の方法に従い合成）及びＥｔ３Ｎ（２．２１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ、０℃）懸濁液に加える。４時間後に、反応混合物をドライアイス上で一晩放置し、塩化４−ブロモ−ブチリルの他の部（０．３４ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．４４ｇ）を加える。室温での２時間の後に、反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、真空濃縮すると、粗製４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１６が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用する。
３．２． ４−ブロモ−Ｎ−（１−イミダゾール−１−イル−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１８の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、塩化チオニル（２．７２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中の粗製４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１６（２．３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）に加える。室温での３時間の後に、淡橙色の反応混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で希釈し、イミダゾール（０．６２２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を含有する磁気攪拌機を備えた別の５０ｍｌ三口フラスコに不活性雰囲気下に室温で加える。６時間後に、反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、真空濃縮すると、粗製４−ブロモ−Ｎ−（１−イミダゾール−１−イル−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１８（２．７６ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用する。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、塩化チオニル（２．７２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中の粗製４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１６（２．３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）に加える。室温での３時間の後に、淡橙色の反応混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で希釈し、イミダゾール（０．６２２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を含有する磁気攪拌機を備えた別の５０ｍｌ三口フラスコに不活性雰囲気下に室温で加える。６時間後に、反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、真空濃縮すると、粗製４−ブロモ−Ｎ−（１−イミダゾール−１−イル−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１８（２．７６ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用する。
３．３． １−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−シクロプロピル］ピロリジン−２−オン２３の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、粗製４−ブロモ−Ｎ−（１−イミダゾール−１−イル−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１８（２．７６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．００７５ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中で、６０℃で３時間、８０℃で１７時間加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、真空濃縮すると、粗製ピロリドン（１．７ｇ）が得られる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０５（ｖ／ｖ／ｖ）により精製すると、エーテル（１当量）中のＨＣｌで処理し、ＭｅＣＮ中で再結晶化させた後に、１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−シクロプロピル］ピロリジン−２−オン２３（０．０３３ｇ、７．５％）が塩酸塩として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：１９２。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、粗製４−ブロモ−Ｎ−（１−イミダゾール−１−イル−シクロプロピル）−ブチルアミド ａ１８（２．７６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．００７５ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中で、６０℃で３時間、８０℃で１７時間加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、真空濃縮すると、粗製ピロリドン（１．７ｇ）が得られる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０５（ｖ／ｖ／ｖ）により精製すると、エーテル（１当量）中のＨＣｌで処理し、ＭｅＣＮ中で再結晶化させた後に、１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−シクロプロピル］ピロリジン−２−オン２３（０．０３３ｇ、７．５％）が塩酸塩として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：１９２。
（実施例４）
イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）酢酸エチルエステルの合成及び誘導体化
４．１． ヒドロキシ−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）酢酸エチルエステル ａ１９の合成
磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、アセトン中の４−プロピル−ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸エチル（トルエン中５０％、２．４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間加熱し、グリオキシル酸エチルの他の部（０．４ｍｌ）を加える。５０℃での１７時間の後に、反応混合物を真空濃縮すると、粗製ヒドロキシ−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）酢酸エチルエステル ａ１９（２．０２ｇ）が得られる。これを、さらに精製することなく、次のステップで使用する。
イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）酢酸エチルエステルの合成及び誘導体化
４．１． ヒドロキシ−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）酢酸エチルエステル ａ１９の合成
磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、アセトン中の４−プロピル−ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸エチル（トルエン中５０％、２．４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間加熱し、グリオキシル酸エチルの他の部（０．４ｍｌ）を加える。５０℃での１７時間の後に、反応混合物を真空濃縮すると、粗製ヒドロキシ−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）酢酸エチルエステル ａ１９（２．０２ｇ）が得られる。これを、さらに精製することなく、次のステップで使用する。
４．２． イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル ａ２０の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の粗製ヒドロキシ−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）酢酸エチルエステル ａ１９（０．９０１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びカルボニル−ジイミダゾール（０．９５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を室温で４８時間反応させ、真空濃縮する。反応混合物をＨＣｌ（０．１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。水性相を固体Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ９に塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。この残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／３．６／０．０４（ｖ／ｖ／ｖ））により精製すると、イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル ａ２０（０．８ｇ、８２％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２８０。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の粗製ヒドロキシ−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）酢酸エチルエステル ａ１９（０．９０１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びカルボニル−ジイミダゾール（０．９５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を室温で４８時間反応させ、真空濃縮する。反応混合物をＨＣｌ（０．１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。水性相を固体Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ９に塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。この残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／３．６／０．０４（ｖ／ｖ／ｖ））により精製すると、イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル ａ２０（０．８ｇ、８２％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２８０。
４．３． １−（２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン３９の合成
磁気攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＮａＢＨ４（１．９２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を少量ずつ、イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル ａ２０の溶液（９．４ｇ、０．０３４ｍｏｌ、無水ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中を０℃で加える。２．５時間後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて、反応混合物を慎重にクエンチし、温度を１０℃まで上げる。溶剤を乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５（ｖ／ｖ））により精製すると、１−（２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン３９（５．４７、６８％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８。
磁気攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＮａＢＨ４（１．９２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を少量ずつ、イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル ａ２０の溶液（９．４ｇ、０．０３４ｍｏｌ、無水ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中を０℃で加える。２．５時間後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて、反応混合物を慎重にクエンチし、温度を１０℃まで上げる。溶剤を乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５（ｖ／ｖ））により精製すると、１−（２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン３９（５．４７、６８％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８。
４．４． １−（２−アジド−１−イミダゾール−１−イル−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン７１の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、塩化メシル（０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１−（２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン３９（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５９ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に０℃で加える。０℃での１時間の後に、白色の懸濁液を飽和Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、メシレート ａ２１が得られ、そのまま次のステップで使用する。磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、粗製メシレート ａ２１（０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．１７８ｇ、０．００２ｍｏｌ）及びＮａＩ（０．０１７ｇ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、６０℃で１．５時間加熱し、室温で一晩放置し、６０℃でさらに４時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、真空濃縮すると、粗製アジドが得られ、これを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０５（ｖ／ｖ／ｖ））により精製すると、１−（２−アジド−１−イミダゾール−１−イル−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン７１（０．２９ｇ、５１％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２６３。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、塩化メシル（０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１−（２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン３９（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５９ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に０℃で加える。０℃での１時間の後に、白色の懸濁液を飽和Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、メシレート ａ２１が得られ、そのまま次のステップで使用する。磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、粗製メシレート ａ２１（０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．１７８ｇ、０．００２ｍｏｌ）及びＮａＩ（０．０１７ｇ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、６０℃で１．５時間加熱し、室温で一晩放置し、６０℃でさらに４時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、真空濃縮すると、粗製アジドが得られ、これを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０５（ｖ／ｖ／ｖ））により精製すると、１−（２−アジド−１−イミダゾール−１−イル−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン７１（０．２９ｇ、５１％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２６３。
（実施例５）
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６０の合成
５．１． ５−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン ａ２２の合成
高圧オートクレーブ中で、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．０７ｇ）及びトルエン（６０ｍｌ）を１２０℃まで４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、濾過すると、５−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン ａ２２が白色の結晶（４．０３ｇ、７０％）として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｃ２Ｄ６ＳＯ）：３．６１（２Ｈ、ｓ）；５．０４（２Ｈ、ｄ）；６．２６（１Ｈ、ｔ）；７．０８（１Ｈ、ｄ）；７．２９〜７．３４（２Ｈ、ｍ）。
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６０の合成
５．１． ５−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン ａ２２の合成
高圧オートクレーブ中で、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．０７ｇ）及びトルエン（６０ｍｌ）を１２０℃まで４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、濾過すると、５−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン ａ２２が白色の結晶（４．０３ｇ、７０％）として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｃ２Ｄ６ＳＯ）：３．６１（２Ｈ、ｓ）；５．０４（２Ｈ、ｄ）；６．２６（１Ｈ、ｔ）；７．０８（１Ｈ、ｄ）；７．２９〜７．３４（２Ｈ、ｍ）。
同じ方法に従い、次の化合物を合成することができる：
１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；１−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び１−ヒドロキシメチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；１−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び１−ヒドロキシメチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
５．２． ５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６０の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、粗製５−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン ａ２２（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びカルボニル−ジイミダゾール（４．２６ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中、室温で１時間反応させ、真空濃縮する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／３．６／０．４（ｖ／ｖ））により精製すると、５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６０（２．８２ｇ、５６％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２４８／２５０。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、粗製５−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン ａ２２（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びカルボニル−ジイミダゾール（４．２６ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中、室温で１時間反応させ、真空濃縮する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／３．６／０．４（ｖ／ｖ））により精製すると、５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６０（２．８２ｇ、５６％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２４８／２５０。
（実施例６）
４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン４０の合成
１−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン ａ２３を実施例１の記載と同様に合成する。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２４６。
磁気攪拌機を備えた１００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ホスゲン（トルエン中２０重量％、０．９５当量、２．０２ｍｍｏｌ、１ｇ）を室温で、２−ニトロイミダゾール（２．５当量、５．１ｍｍｏｌ、０．５７７ｇ）及びトリエチルアミン（３当量、６．１ｍｍｏｌ、０．６２８ｇ、０．８５ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に滴加した。０．５時間後に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシメチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン ａ２３（１当量、２．１ｍｍｏｌ、０．５ｇ）を室温で滴加した。４時間の後に、粗製混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウムの混合物に注いだ。抽出（ＡｃＯＥｔ）し、積層有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を蒸発させた後に、粗製混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２（ｖ／ｖ））により精製すると、ＡｃＯＥｔ中での再結晶化の後に、１−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピロリジン−２−オン４０（１３８ｍｇ、２０．３％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３４１。
４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン４０の合成
１−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン ａ２３を実施例１の記載と同様に合成する。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２４６。
磁気攪拌機を備えた１００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ホスゲン（トルエン中２０重量％、０．９５当量、２．０２ｍｍｏｌ、１ｇ）を室温で、２−ニトロイミダゾール（２．５当量、５．１ｍｍｏｌ、０．５７７ｇ）及びトリエチルアミン（３当量、６．１ｍｍｏｌ、０．６２８ｇ、０．８５ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に滴加した。０．５時間後に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシメチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン ａ２３（１当量、２．１ｍｍｏｌ、０．５ｇ）を室温で滴加した。４時間の後に、粗製混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウムの混合物に注いだ。抽出（ＡｃＯＥｔ）し、積層有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を蒸発させた後に、粗製混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２（ｖ／ｖ））により精製すると、ＡｃＯＥｔ中での再結晶化の後に、１−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピロリジン−２−オン４０（１３８ｍｇ、２０．３％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３４１。
（実施例７）
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン９１の合成
１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２４を、実施例１の記載と同様に合成する。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：１５８。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２４（２．５ｍｍｏｌ）、４００ｍｇ）及びベンズイミダゾール（１当量、２．５ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液を環流で一晩加熱した。冷却した後に、酢酸を真空除去し、粗製生成物をシリカゲルでの分取クロマトグラフィーにより精製すると、ジイソプロピルエーテル（１６％）中での再結晶化の後に、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン９１が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン９１の合成
１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２４を、実施例１の記載と同様に合成する。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：１５８。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２４（２．５ｍｍｏｌ）、４００ｍｇ）及びベンズイミダゾール（１当量、２．５ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液を環流で一晩加熱した。冷却した後に、酢酸を真空除去し、粗製生成物をシリカゲルでの分取クロマトグラフィーにより精製すると、ジイソプロピルエーテル（１６％）中での再結晶化の後に、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン９１が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
（実施例８）
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６７の合成
１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ａ２５を、実施例１の記載と同様に合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δｐｐｍ：３．６０（２Ｈ、ｓ）；５．１０（２Ｈ、ｓ）；６．２０（１Ｈ、ｓ（ブロード））；６．２５〜７．４０（４Ｈ、ｍ）。
１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ａ２５（１当量、３．０６ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、ベンズイミダゾール（４当量、１２．２６ｍｍｏｌ、１．４５ｇ）及びカルボニルジイミダゾール（１当量、３．０６ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液にマイクロ波装置（ＣＥＭ ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中で１０分間（１００Ｗ）照射した。減圧下にアセトニトリルを蒸発させた後に、粗製生成物を逆相の分取ＨＰＬＣにより精製すると、ジイソプロピルエーテル中での再結晶化の後に、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６７（２５％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２６３。
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６７の合成
１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ａ２５を、実施例１の記載と同様に合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δｐｐｍ：３．６０（２Ｈ、ｓ）；５．１０（２Ｈ、ｓ）；６．２０（１Ｈ、ｓ（ブロード））；６．２５〜７．４０（４Ｈ、ｍ）。
１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ａ２５（１当量、３．０６ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、ベンズイミダゾール（４当量、１２．２６ｍｍｏｌ、１．４５ｇ）及びカルボニルジイミダゾール（１当量、３．０６ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液にマイクロ波装置（ＣＥＭ ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中で１０分間（１００Ｗ）照射した。減圧下にアセトニトリルを蒸発させた後に、粗製生成物を逆相の分取ＨＰＬＣにより精製すると、ジイソプロピルエーテル中での再結晶化の後に、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６７（２５％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２６３。
（実施例９）
１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン９０の合成
９．１． ジエチルカルバミン酸（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル ａ２６の合成
１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２４（４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２当量、３０．５３ｍｍｏｌ、３．０８９ｇ；４．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５ｍｌ溶液に、塩化ジエチルカルバミル（１．１当量、２７．９９ｍｍｏｌ、３．７９５ｇ、３．５５ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を室温で滴加した。粗製混合物を、攪拌及び不活性雰囲気下に一晩反応させた。加水分解し（水１５ｍｌ）、抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶剤蒸発させると、ジエチルカルバミン酸（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル ａ２６（１００％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン９０の合成
９．１． ジエチルカルバミン酸（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル ａ２６の合成
１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２４（４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２当量、３０．５３ｍｍｏｌ、３．０８９ｇ；４．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５ｍｌ溶液に、塩化ジエチルカルバミル（１．１当量、２７．９９ｍｍｏｌ、３．７９５ｇ、３．５５ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を室温で滴加した。粗製混合物を、攪拌及び不活性雰囲気下に一晩反応させた。加水分解し（水１５ｍｌ）、抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶剤蒸発させると、ジエチルカルバミン酸（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル ａ２６（１００％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
９．２． １−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン９０の合成
ジエチルカルバミン酸（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル ａ２６（１当量、３．１８ｍｍｏｌ、０．５ｇ）及び２−（メチルチオ）−ベンズイミダゾール（１．２５当量、３．９０ｍｍｏｌ、０．６４ｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を環流下に４２時間加熱した。溶剤を減圧下に蒸発させ、逆相での分取クロマトグラフィーにより精製すると、１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン９０（ＨＰＬＣ純度（Ｕ．Ｖ．）：収率８５％：４０．３％）３９０ｍｇが得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２６２。
ジエチルカルバミン酸（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル ａ２６（１当量、３．１８ｍｍｏｌ、０．５ｇ）及び２−（メチルチオ）−ベンズイミダゾール（１．２５当量、３．９０ｍｍｏｌ、０．６４ｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を環流下に４２時間加熱した。溶剤を減圧下に蒸発させ、逆相での分取クロマトグラフィーにより精製すると、１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン９０（ＨＰＬＣ純度（Ｕ．Ｖ．）：収率８５％：４０．３％）３９０ｍｇが得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２６２。
（実施例１０）
１−［（２−プロピル−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９４の合成
１０．１． １−アミノメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２７の合成
１−クロロメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（４１．３４ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液を−７８℃で、液体アンモニア（３００ｍｌ）に滴加した。添加の終了時に、温度を、徐々に室温まで上げ、粗製混合物のアンモニアを室温で一晩蒸留した。粗製溶液を濾過し、続いて蒸発させた後に、粗製生成物ａ２７ ５５ｇが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：１５７。
１−［（２−プロピル−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９４の合成
１０．１． １−アミノメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２７の合成
１−クロロメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（４１．３４ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液を−７８℃で、液体アンモニア（３００ｍｌ）に滴加した。添加の終了時に、温度を、徐々に室温まで上げ、粗製混合物のアンモニアを室温で一晩蒸留した。粗製溶液を濾過し、続いて蒸発させた後に、粗製生成物ａ２７ ５５ｇが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：１５７。
１０．２． （２−ニトロフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２８の合成
ジオキサン（２０ｍｌ）中の１−アミノメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２７（１当量、１７．０９ｍｍｏｌ、２．６７ｇ）、２−フルオロ−ニトロベンゼン（１当量、１７．０９ｍｍｏｌ、２．４１１ｇ、１．８０２ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．１当量、１８．８ｍｍｏｌ、１．９０２ｇ、２．６２ｍｌ）の混合物を４８時間環流した。冷却した後に、粗製混合物を濾過し、ジオキサンを真空下に蒸留した。残留物を逆相での分取クロマトグラフィーにより精製すると、（２−ニトロフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２８（２．７４７ｇ、５８％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２７８。
ジオキサン（２０ｍｌ）中の１−アミノメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ２７（１当量、１７．０９ｍｍｏｌ、２．６７ｇ）、２−フルオロ−ニトロベンゼン（１当量、１７．０９ｍｍｏｌ、２．４１１ｇ、１．８０２ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．１当量、１８．８ｍｍｏｌ、１．９０２ｇ、２．６２ｍｌ）の混合物を４８時間環流した。冷却した後に、粗製混合物を濾過し、ジオキサンを真空下に蒸留した。残留物を逆相での分取クロマトグラフィーにより精製すると、（２−ニトロフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２８（２．７４７ｇ、５８％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２７８。
１０．３． （２−アミノフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２９の合成
炭素に担持されているパラジウム（１０重量％）を、（２−ニトロフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２８（１当量、２．７４７ｇ、９．９０５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＣＯ２Ｈ（５当量、４９．９ｍｍｏｌ、３．１２３ｇ）の水及びメタノール（１／１（ｖ／ｖ）、３５ｍｌ）溶液に加えた。生じたスラリーを攪拌下に室温に１６時間保持し、次いで、セライトで濾過し、粗製混合物を蒸発させると、（２−アミノフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２９（２．２３２ｇ、９１％）が得られた。
炭素に担持されているパラジウム（１０重量％）を、（２−ニトロフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２８（１当量、２．７４７ｇ、９．９０５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＣＯ２Ｈ（５当量、４９．９ｍｍｏｌ、３．１２３ｇ）の水及びメタノール（１／１（ｖ／ｖ）、３５ｍｌ）溶液に加えた。生じたスラリーを攪拌下に室温に１６時間保持し、次いで、セライトで濾過し、粗製混合物を蒸発させると、（２−アミノフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２９（２．２３２ｇ、９１％）が得られた。
１０．４． １−［（置換−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９４の合成
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、（２−アミノフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２９（１当量、０．６９ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）、プロピオンアルデヒド（１．４当量、０．９６６ｍｍｏｌ、５６ｍｇ、７１μｌ）、酢酸（０．３ｍｌ）及びジオキサン（４ｍｌ）の溶液を６５℃で４０時間加熱した。室温まで冷却した後に、溶剤を真空除去し、粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／３．６／０．４）により精製すると、１−［（２−プロピル−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９４（６５ｍｇ、３３％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３００。
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、（２−アミノフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン ａ２９（１当量、０．６９ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）、プロピオンアルデヒド（１．４当量、０．９６６ｍｍｏｌ、５６ｍｇ、７１μｌ）、酢酸（０．３ｍｌ）及びジオキサン（４ｍｌ）の溶液を６５℃で４０時間加熱した。室温まで冷却した後に、溶剤を真空除去し、粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／３．６／０．４）により精製すると、１−［（２−プロピル−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９４（６５ｍｇ、３３％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３００。
（実施例１１）
１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８０及び１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８１の合成
１１．１． １−｛［５−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３０及び１−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３１の合成
磁気攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール（２１．９ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を、ＮａＨの無水ＤＭＦ（２８０ｍｌ）懸濁液に０℃で加える。０．５時間の後に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−プロピル−１−クロロメチル−ピロリジン−２−オン（１２．０８ｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ、４−プロピル−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンから、手順２．１参照）を０℃で滴加し、室温で３．５時間攪拌する。１時間後に、反応混合物を濾過し、真空蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３．５／０６／０．５（ｖ／ｖ）により精製し、２種の位置異性体をキラル相でのクロマトグラフィーにより分離すると、１−｛［５−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３０（８．９ｇ）及び１−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３１（７．４５ｇ）が得られる。
１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８０及び１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８１の合成
１１．１． １−｛［５−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３０及び１−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３１の合成
磁気攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール（２１．９ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を、ＮａＨの無水ＤＭＦ（２８０ｍｌ）懸濁液に０℃で加える。０．５時間の後に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−プロピル−１−クロロメチル−ピロリジン−２−オン（１２．０８ｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ、４−プロピル−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンから、手順２．１参照）を０℃で滴加し、室温で３．５時間攪拌する。１時間後に、反応混合物を濾過し、真空蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３．５／０６／０．５（ｖ／ｖ）により精製し、２種の位置異性体をキラル相でのクロマトグラフィーにより分離すると、１−｛［５−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３０（８．９ｇ）及び１−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３１（７．４５ｇ）が得られる。
１１．２． １−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８０の合成
磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、１−［５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イルメチル］−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ３０（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（９ｍｌ／３ｍｌ／３ｍｌ）中、８０℃で９時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌し、真空濃縮する。残留物をトルエンとの共沸蒸留により乾燥させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、固体をＡｃＯＥｔから再結晶化させると、１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８０（０．１１４ｇ、３５％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８。
若しくは、１−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３１から、非常によく似た手順を使用して、１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８１を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８。
磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、１−［５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イルメチル］−４−プロピル−ピロリジン−２−オン ａ３０（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（９ｍｌ／３ｍｌ／３ｍｌ）中、８０℃で９時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌し、真空濃縮する。残留物をトルエンとの共沸蒸留により乾燥させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、固体をＡｃＯＥｔから再結晶化させると、１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８０（０．１１４ｇ、３５％）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８。
若しくは、１−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン ａ３１から、非常によく似た手順を使用して、１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８１を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８。
（実施例１２）
１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル８３の合成
１２．１ １−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ａ３２及び１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 ａ３３の７５／２５混合物の合成
磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＫＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４緩衝剤（１０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８０（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の混合物を６０℃で加熱する。Ｎ−酸化テトラメチルピペリジン（０．１３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＣｌＯ２（水２ｍｌに溶かした１．１７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）及びＮａＣＩＯ（水１ｍｌに溶かした０．１５５ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を同時に加える。６０℃での１７時間の後に、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ５．５まで酸性化し、真空濃縮する。生じた固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空濃縮する。粗製の酸の一部（０．１５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）により精製すると、それぞれ１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ａ３２及び１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ａ３３の７５／２５混合物０．５７ｇがオイルとして得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２５２。
１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル８３の合成
１２．１ １−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ａ３２及び１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 ａ３３の７５／２５混合物の合成
磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌ三口フラスコ中、不活性雰囲気下に、ＫＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４緩衝剤（１０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８０（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の混合物を６０℃で加熱する。Ｎ−酸化テトラメチルピペリジン（０．１３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＣｌＯ２（水２ｍｌに溶かした１．１７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）及びＮａＣＩＯ（水１ｍｌに溶かした０．１５５ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を同時に加える。６０℃での１７時間の後に、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ５．５まで酸性化し、真空濃縮する。生じた固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空濃縮する。粗製の酸の一部（０．１５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）により精製すると、それぞれ１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ａ３２及び１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ａ３３の７５／２５混合物０．５７ｇがオイルとして得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２５２。
１２．２ １−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル８３の合成
三口フラスコ中、アルゴン下に、１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ａ３２（０．３５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、トルエンとの共沸蒸留により予備乾燥）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２９ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、Ｎ２を生成させながら４０℃で加熱する。温度を４時間、４０℃に維持し、ベンジルアルコール（０．３０１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を９０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、４８時間攪拌し、９０℃で１時間加熱し、真空濃縮する。粗製カルバミン酸エステルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル８３（０．０１１ｇ）がオフホワイト色の固体として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３５７。
三口フラスコ中、アルゴン下に、１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ａ３２（０．３５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、トルエンとの共沸蒸留により予備乾燥）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２９ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、Ｎ２を生成させながら４０℃で加熱する。温度を４時間、４０℃に維持し、ベンジルアルコール（０．３０１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を９０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、４８時間攪拌し、９０℃で１時間加熱し、真空濃縮する。粗製カルバミン酸エステルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル８３（０．０１１ｇ）がオフホワイト色の固体として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３５７。
（実施例１３）
Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド８６の合成
１３．１ １−（５−アミノメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ３４の合成
２５０ｍｌｐａｒｒ装置中で、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗ／ｗ）を、鏡像異性的に純粋な（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル７９（０．２ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３０ｍｌ）溶液に加え、懸濁液を水素圧（５０ｐｓｉ）下に６時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、ＡｃＯＥｔに溶かし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製１−（５−アミノメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ３４ ０．１４ｇが得られ、これをそのまま、次のステップで使用する。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３２５。
Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド８６の合成
１３．１ １−（５−アミノメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ３４の合成
２５０ｍｌｐａｒｒ装置中で、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗ／ｗ）を、鏡像異性的に純粋な（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル７９（０．２ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３０ｍｌ）溶液に加え、懸濁液を水素圧（５０ｐｓｉ）下に６時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、ＡｃＯＥｔに溶かし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製１−（５−アミノメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ３４ ０．１４ｇが得られ、これをそのまま、次のステップで使用する。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３２５。
１３．２ Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド８６の合成
三口フラスコ中、アルゴン下に、塩化プロピオニル（０．０１３４ｍｌ）を、１−（５−アミノメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ３４（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２９ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に０℃で加える。１時間後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。粗製反応混合物を逆相シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド８６（３７．２ｇｍｇ）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３８１。
三口フラスコ中、アルゴン下に、塩化プロピオニル（０．０１３４ｍｌ）を、１−（５−アミノメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン ａ３４（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２９ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に０℃で加える。１時間後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。粗製反応混合物を逆相シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド８６（３７．２ｇｍｇ）が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３８１。
（実施例１４）
１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１５２の合成
ジアニリン ａ２９（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）溶液をカルボニルジイミダゾール（２．４３ｍｍｏｌ、０．３９３ｇ）のＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）溶液に徐々に、攪拌しながら不活性雰囲気下で０℃で加える。この温度での反応の１６時間後に、粗製有機層を１ＮのＨＣｌで、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／１０％ＮＨ４ＯＨ：９９／０．９／０．１）により精製し、再結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）すると、１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１５２が白色の固体（２２０ｍｇ、６７％）として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２７４。
１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１５２の合成
ジアニリン ａ２９（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）溶液をカルボニルジイミダゾール（２．４３ｍｍｏｌ、０．３９３ｇ）のＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）溶液に徐々に、攪拌しながら不活性雰囲気下で０℃で加える。この温度での反応の１６時間後に、粗製有機層を１ＮのＨＣｌで、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／１０％ＮＨ４ＯＨ：９９／０．９／０．１）により精製し、再結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）すると、１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１５２が白色の固体（２２０ｍｇ、６７％）として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：２７４。
（実施例１５）
１−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ウンデシル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１４９の合成
４−プロピル−ピロリドン（２ｍｍｏｌ、２５４ｍｇ）、ウンデシルアルデヒド（８ｍｍｏｌ、１．６５１ｍｌ）、ベンズイミダゾール（２．２ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸誘導体 ａ２６（０．２ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）のアセトニトリル２ｍｌ中の混合物をマイクロ波装置（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｐｍａｘ：１５０Ｗ、Ｔｍａｘ：１１０℃）中で１時間加熱する。冷却し、減圧下で溶剤を蒸発させた後に、粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製すると、１−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ウンデシル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１４９（１３５ｍｇ、１７％）が得られる。
１−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ウンデシル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１４９の合成
４−プロピル−ピロリドン（２ｍｍｏｌ、２５４ｍｇ）、ウンデシルアルデヒド（８ｍｍｏｌ、１．６５１ｍｌ）、ベンズイミダゾール（２．２ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸誘導体 ａ２６（０．２ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）のアセトニトリル２ｍｌ中の混合物をマイクロ波装置（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｐｍａｘ：１５０Ｗ、Ｔｍａｘ：１１０℃）中で１時間加熱する。冷却し、減圧下で溶剤を蒸発させた後に、粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製すると、１−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ウンデシル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１４９（１３５ｍｇ、１７％）が得られる。
表１は、「立体配置」と題された欄に立体化学的情報を示している；第１の欄は、化合物が立体中心を有さない（アキラル性）か、純粋な鏡像異性体（純粋）又はラセミ化合物であるか、場合によっては不等な割合での２種の立体異性体の混合物であるか（混合物）を示しており；第２の欄は、「ＩＵＰＡＣ名称」欄で使用されているＩＵＰＡＣナンバリングに従い、認められた中心に関する立体化学的帰属を含んでいる。番号のみは、その中心で両方の立体配置が存在することを示している。「Ｒ」又は「Ｓ」が続く番号は、その中心で知られている絶対配置を示している。「§」が続く番号は、その中心で唯一ではあるが未知の絶対配置が存在することを示している。前にある文字（Ａ、Ｂ）は、同じ構造の様々な鏡像異性体を区別する方法である。表１は、合成される（遊離塩基ではなくても）塩のタイプ、化合物のＩＵＰＡＣ名称、質量分析で観察されるイオンピーク及びキラル化合物の場合には旋光性も示している。
（実施例１６）
ＬＢＳ結合アッセイ
［ＬＢＳは、レベチラセタム結合部位を表す。Ｍ．Ｎｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５），２８６，１３７−１４６参照］
化合物の阻害定数（Ｋｉ）を、様々な濃度の非標識試験物質と平衡している単一濃度の放射リガンドの結合を測定することにより、競合結合実験で決定する。放射リガンドの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度を、ＩＣ５０と称する。平衡解離定数Ｋｉは、ＩＣ５０と比例し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して算出する（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７２），２２，３０９９−３１０８）。
ＬＢＳ結合アッセイ
［ＬＢＳは、レベチラセタム結合部位を表す。Ｍ．Ｎｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５），２８６，１３７−１４６参照］
化合物の阻害定数（Ｋｉ）を、様々な濃度の非標識試験物質と平衡している単一濃度の放射リガンドの結合を測定することにより、競合結合実験で決定する。放射リガンドの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度を、ＩＣ５０と称する。平衡解離定数Ｋｉは、ＩＣ５０と比例し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して算出する（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７２），２２，３０９９−３１０８）。
濃度範囲は通常、様々な段階を伴う６ｌｏｇ単位を包含する（０．３から０．５ｌｏｇ）。アッセイは、一重又は二重に行い、各Ｋｉ決定を、試験物質の２つの異なる試料で行う。
Ｐｏｔｔｅｒ Ｓホモジナイザー（１０００ｒｐｍで１０ストローク；Ｂｒａｕｎ、ドイツ）を使用して、トリス−ＨＣｌ２０ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．４）、スクロース２５０ｍｍｏｌ／ｌ（緩衝液Ａ）中で、２００〜２５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットからの大脳皮質を均質化したが；全ての運転を４℃で行う。ホモジネートを３００００ｇで１５分間遠心処理する。得られた粗製膜ペレットを、トリス−ＨＣｌ５０ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．４）（緩衝液）に再懸濁させ、３７℃で１５分間インキュベーションし、３００００ｇで１５分間遠心処理し、同じ緩衝液で２回洗浄する。最終ペレットを、１５から２５ｍｇ／ｍｌの範囲のタンパク質濃度で、緩衝液Ａに再懸濁させ、液体窒素中に貯蔵する。
ＭｇＣｌ２２ｍｍｏｌ／ｌ、［３Ｈ］−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド１から２・１０−９ｍｏｌ／ｌ及び上昇していく濃度の試験物質を含有する５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中で、膜（タンパク質１５０〜２００μｇ／アッセイ）を４℃で１２０分間インキュベーションする。非特異的結合（ＮＳＢ）を、全ての受容体に実質的に結合する参照物質濃度（例えば１０−３ｍｏｌ／ｌのレベチラセタム）の存在下で観察された残留結合と定義する。非特異的結合を減らすために、０．１％のポリエチレンイミン及び１０−３ｍｏｌ／ｌのレベチラセタム中で予浸したガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ又はＧＦ／Ｂ；ＶＥＬ，ベルギーと同等品）で迅速に濾過することにより、膜結合放射リガンド及び遊離リガンドを分離する。試料及びフィルターを少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液６ｍｌですすぐ。全濾過工程は、１試料当たり１０秒を超えない。フィルターに捕捉された放射能を、β−カウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ １９００又はＴｏｐＣｏｕｎｔ ９２０６，Ｃａｍｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ，Ｂｅｌｇｉｕｍ又は他の同等のカウンター）での液体シンチレーションによりカウントする。質量法則に従い、独立非干渉受容体集団を仮定していくつかの結合モデルを記載する一連の式を使用するコンピューター非線形曲線当てはめ法により、データ分析を行う。
（実施例１７）
音響感受性マウスの動物モデル
この試験の目的は、反射発作を伴う遺伝子動物モデルである音響感受性マウス、化合物の抗痙攣薬能を評価することである。原発全般てんかんのこのモデルでは、発作は、電気的又は化学的刺激なしに誘発され、発作タイプは、少なくとも一部では、その臨床的現象学において、ヒトで生じる発作と同様である（Ｌｏｅｓｃｈｅｒ Ｗ．＆Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｄ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．（１９９８），２，１４５−１８１；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ Ｊ．Ｒ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３），３４，Ｓ３１−Ｓ４１）。
音響感受性マウスの動物モデル
この試験の目的は、反射発作を伴う遺伝子動物モデルである音響感受性マウス、化合物の抗痙攣薬能を評価することである。原発全般てんかんのこのモデルでは、発作は、電気的又は化学的刺激なしに誘発され、発作タイプは、少なくとも一部では、その臨床的現象学において、ヒトで生じる発作と同様である（Ｌｏｅｓｃｈｅｒ Ｗ．＆Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｄ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．（１９９８），２，１４５−１８１；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ Ｊ．Ｒ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３），３４，Ｓ３１−Ｓ４１）。
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（パリ）のＬｅｈｍａｎｎ博士が初めに選択したＤＢＡ系統に由来し、１９７８年からＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｃｔｏｒの飼育ユニットで飼育されているオス又はメスの遺伝的音響感受性マウス（１４〜２８ｇ；Ｎ＝１０）を使用する。実験設計は、いくつかの群を含み、一方の群は、ビヒクル対照を与えられ、他の群は、様々な用量の試験化合物を与えられる。化合物を、聴原発作を誘発する６０分前に腹腔内投与する。投与用量の範囲は、対数数列を示し、通常は、１．０×１０−５ｍｏｌ／ｋｇから１．０×１０−３ｍｏｌ／ｋｇであるが、より高いか、低い用量も必要ならば試験する。
試験のために、動物を、音響減衰室内の小さい檻に、１つの檻にマウスを１匹ずつ入れる。３０秒のオリエンテーション時間の後に、音響刺激（９０ｄＢ、１０〜２０ｋＨｚ）をそれぞれの檻の上に位置しているスピーカーから３０秒間流す。この間、マウスを観察し、発作活性の３相、即ち、激しい走行、間代性及び持続性の痙攣の存在を記録する。激しい走行、間代性及び持続性の痙攣に対して保護されたマウスの割合をそれぞれ算出する。
活性化合物では、ＥＤ５０値、即ち、対照群に対して５０％の保護を９５％の信頼限界と共にもたらす用量を、発作活性の各３相に関して保護されたマウスの割合をＰｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＳＡＳ／ＳＴＡＴ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０９，ＰＲＯＢＩＴ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）することにより算出した。
（実施例１８）
結合試験のための［３Ｈ］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（［３Ｈ］−化合物７）の展開
レベチラセタム又はＬ０５９は、脳に優先的に局在化している特異的結合部位（レベチラセタム結合部位又はＬＢＳ：Ｎｏｙｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５），２８６，１３７−１４６）に結合することが判明している。しかしながら、［３Ｈ］−Ｌ０５９は、この部位に唯一のマイクロモル親和性を示し、このことにより、詳細な特性決定には不適当であった。この例は、［３Ｈ］−化合物７の結合特性を記載する。Ｎｏｙｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．（Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５），２８６，１３７−１４６）に記載されているように、結合実験を、粗製ラット脳膜で４℃で行った。平衡の試験のためのインキュベーション時間は、１２０分であった。［３Ｈ］−化合物７（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を２ｍＭのＭｇ２＋を含有するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中０．４ｎＭの濃度で使用した。図１は、［３Ｈ］−化合物７の飽和結合曲線は、結合部位の均一集団の標識と一致することを示している。ＫＤ及びＢｍａｘはそれぞれ、１３ｎＭ及び９ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇであった。Ｂｍａｘは、同様の膜製剤（５ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇ）で放射リガンドとして［３Ｈ］−Ｌ０５９を使用して推定された値と類似していた。競合結合曲線は、化合物７が、Ｌ０５９よりも約３０倍高い親和性でＬＢＳに結合することを示していた。化合物７のｐＫｉ（７．５）は、飽和結合曲線により決定された［３Ｈ］−化合物７のＫＤとよく一致する（図２）。
結合試験のための［３Ｈ］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（［３Ｈ］−化合物７）の展開
レベチラセタム又はＬ０５９は、脳に優先的に局在化している特異的結合部位（レベチラセタム結合部位又はＬＢＳ：Ｎｏｙｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５），２８６，１３７−１４６）に結合することが判明している。しかしながら、［３Ｈ］−Ｌ０５９は、この部位に唯一のマイクロモル親和性を示し、このことにより、詳細な特性決定には不適当であった。この例は、［３Ｈ］−化合物７の結合特性を記載する。Ｎｏｙｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．（Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５），２８６，１３７−１４６）に記載されているように、結合実験を、粗製ラット脳膜で４℃で行った。平衡の試験のためのインキュベーション時間は、１２０分であった。［３Ｈ］−化合物７（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を２ｍＭのＭｇ２＋を含有するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中０．４ｎＭの濃度で使用した。図１は、［３Ｈ］−化合物７の飽和結合曲線は、結合部位の均一集団の標識と一致することを示している。ＫＤ及びＢｍａｘはそれぞれ、１３ｎＭ及び９ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇであった。Ｂｍａｘは、同様の膜製剤（５ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇ）で放射リガンドとして［３Ｈ］−Ｌ０５９を使用して推定された値と類似していた。競合結合曲線は、化合物７が、Ｌ０５９よりも約３０倍高い親和性でＬＢＳに結合することを示していた。化合物７のｐＫｉ（７．５）は、飽和結合曲線により決定された［３Ｈ］−化合物７のＫＤとよく一致する（図２）。
（実施例１９）
［３Ｈ］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（［３Ｈ］−化合物７）を使用してのラット脳膜での光標識
この実施例は、ＳＶ２Ａ／ＬＢＳを標識するための光活性可能なリガンド及び生体試料でのその検出を提供する。このリガンドは、ＬＢＳ／ＳＶ２Ａと、ＵＶ光を照射されるとそのタンパク質と共に共有複合体を形成しうるアジドフェニルモチーフとを架橋するように設計した。図３は、［３Ｈ］−化合物７を用いる通常の実験を示しており、この際、照射されたラット脳膜は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに位置させる。ゲルのスライス及び放射性カウントの後に、放射性標識は、９０ｋＤａタンパク質に入ることが判明した。
［３Ｈ］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（［３Ｈ］−化合物７）を使用してのラット脳膜での光標識
この実施例は、ＳＶ２Ａ／ＬＢＳを標識するための光活性可能なリガンド及び生体試料でのその検出を提供する。このリガンドは、ＬＢＳ／ＳＶ２Ａと、ＵＶ光を照射されるとそのタンパク質と共に共有複合体を形成しうるアジドフェニルモチーフとを架橋するように設計した。図３は、［３Ｈ］−化合物７を用いる通常の実験を示しており、この際、照射されたラット脳膜は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに位置させる。ゲルのスライス及び放射性カウントの後に、放射性標識は、９０ｋＤａタンパク質に入ることが判明した。
（実施例２０）
より強力なＬＢＳ／ＳＶ２リガンドを発見するためのスクリーニングアッセイ
ＬＢＳ／ＳＶ２タンパク質と相互作用する化合物又は薬剤を同定するために、ＳＶ２トランスフェクションされた細胞又は脳膜を、有標化合物ライブラリ及び標識化合物７からの潜在的な結合パートナーに暴露する。細胞又は膜を４℃で２時間インキュベーションし、次いで、迅速に濾過し、シンチレーション液を伴うシンチレーションバイアルに移し、３Ｈ崩壊放出をカウントする。ＬＢＳ／ＳＶ２への結合に関してプローブと競合することが判明した化合物を、用量応答曲線及びＩＣ５０決定を使用するさらなる分析に掛ける。若しくは、標識化合物７を、ＳＶ２Ａ／ＬＢＳ含有膜でコーティングされている微小球を用いるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で使用することもできる。通常のＨＴＳアッセイを、ラット脳膜をコーティングされているビーズを伴う９６ウェルプレートで行う。簡略には、［３Ｈ］−化合物７（９ｎＭ）とラット脳膜（１００μｇ）との競合結合を、ＷＧＡ ＳＰＡビーズ及び試験薬物を使用して、２００μｌの全アッセイ用量で、２ｍＭのＭｇＣｌ２及び１％のＤＭＳＯを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で２時間実施し、続いて、ベータカウントした。非特異的結合を、１ｍＭのＬ０５９の存在下で測定した。図４のデータは、９６ウェルプレート中、［３Ｈ］−化合物７及びコーティングビーズを用いて得られた化合物７の効力プロファイルを示しており、これは、１％のＤＭＳＯ中で濾過結合アッセイを使用する研究と一致する。
より強力なＬＢＳ／ＳＶ２リガンドを発見するためのスクリーニングアッセイ
ＬＢＳ／ＳＶ２タンパク質と相互作用する化合物又は薬剤を同定するために、ＳＶ２トランスフェクションされた細胞又は脳膜を、有標化合物ライブラリ及び標識化合物７からの潜在的な結合パートナーに暴露する。細胞又は膜を４℃で２時間インキュベーションし、次いで、迅速に濾過し、シンチレーション液を伴うシンチレーションバイアルに移し、３Ｈ崩壊放出をカウントする。ＬＢＳ／ＳＶ２への結合に関してプローブと競合することが判明した化合物を、用量応答曲線及びＩＣ５０決定を使用するさらなる分析に掛ける。若しくは、標識化合物７を、ＳＶ２Ａ／ＬＢＳ含有膜でコーティングされている微小球を用いるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で使用することもできる。通常のＨＴＳアッセイを、ラット脳膜をコーティングされているビーズを伴う９６ウェルプレートで行う。簡略には、［３Ｈ］−化合物７（９ｎＭ）とラット脳膜（１００μｇ）との競合結合を、ＷＧＡ ＳＰＡビーズ及び試験薬物を使用して、２００μｌの全アッセイ用量で、２ｍＭのＭｇＣｌ２及び１％のＤＭＳＯを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で２時間実施し、続いて、ベータカウントした。非特異的結合を、１ｍＭのＬ０５９の存在下で測定した。図４のデータは、９６ウェルプレート中、［３Ｈ］−化合物７及びコーティングビーズを用いて得られた化合物７の効力プロファイルを示しており、これは、１％のＤＭＳＯ中で濾過結合アッセイを使用する研究と一致する。
（実施例２１）
ＳＶ２Ｃは、ＳＶ２Ａよりも［３Ｈ］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（［３Ｈ］−化合物７）に選択的に結合する。
ヒトＳＶ２Ａに対して同様の親和性を有する２種の［３Ｈ］−Ｌ０５９誘導体の結合を試験すると、ＳＶ２Ｃに対して異なる結合を示す。［３Ｈ］−化合物Ｚは、標準条件下にＣＯＳ−７細胞で発現されるＳＶ２Ｃに対して結合を示さない（前記参照）が、これは、ＳＶ２Ａにはよく結合する。対して、［３Ｈ］−化合物７は、同じ条件下で発現されたＳＶ２Ｃにはよく結合する（図５）。標識プローブとして［３Ｈ］−化合物７を使用してＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃに対する未標識リガンドのＩＣ５０を測定することにより、ＳＶ２Ｃに対する２種のリガンドの異なる結合を確認する（図６）。判明するように、化合物Ｚ及び化合物７は、ＳＶ２Ａに対して同様の親和性を示す。加えて、化合物７は、ＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃに対して同様の親和性を示す。しかしながら、化合物Ｚは、ＳＶ２Ａに対して示すよりもかなり低い親和性をＳＶ２Ｃに対して示す。このことにより、標識化合物Ｚは、ＳＶ２Ｃに対するプローブとしての使用に関して、低い親和性を有し、標識化合物７は、ＳＶ２Ｃに対するスクリーニングにおいて使用するために好ましいプローブであることが確認される。
ＳＶ２Ｃは、ＳＶ２Ａよりも［３Ｈ］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（［３Ｈ］−化合物７）に選択的に結合する。
ヒトＳＶ２Ａに対して同様の親和性を有する２種の［３Ｈ］−Ｌ０５９誘導体の結合を試験すると、ＳＶ２Ｃに対して異なる結合を示す。［３Ｈ］−化合物Ｚは、標準条件下にＣＯＳ−７細胞で発現されるＳＶ２Ｃに対して結合を示さない（前記参照）が、これは、ＳＶ２Ａにはよく結合する。対して、［３Ｈ］−化合物７は、同じ条件下で発現されたＳＶ２Ｃにはよく結合する（図５）。標識プローブとして［３Ｈ］−化合物７を使用してＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃに対する未標識リガンドのＩＣ５０を測定することにより、ＳＶ２Ｃに対する２種のリガンドの異なる結合を確認する（図６）。判明するように、化合物Ｚ及び化合物７は、ＳＶ２Ａに対して同様の親和性を示す。加えて、化合物７は、ＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃに対して同様の親和性を示す。しかしながら、化合物Ｚは、ＳＶ２Ａに対して示すよりもかなり低い親和性をＳＶ２Ｃに対して示す。このことにより、標識化合物Ｚは、ＳＶ２Ｃに対するプローブとしての使用に関して、低い親和性を有し、標識化合物７は、ＳＶ２Ｃに対するスクリーニングにおいて使用するために好ましいプローブであることが確認される。
Claims (25)
- 式Ｉを有する化合物、その互変異性体、幾何異性体（シス及びトランス、Ｚ及びＥ異性体を含む）、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物（立体異性体のあらゆる可能な混合物を含む）又はこれらの薬学的に許容できる塩：
［上式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール又は複素環であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、カルバメート、シアノ又はアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、カルバメート、シアノ又はアリールであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ又は複素環であり；
Ｒ４ａは、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジンと一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
或いはＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル又は非置換若しくはハロゲンにより置換されているアルコキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない］。 - 式Ｉを有する化合物、その互変異性体、幾何異性体（シス及びトランス、Ｚ及びＥ異性体を含む）、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物（立体異性体のあらゆる可能な混合物を含む）又はこれらの薬学的に許容できる塩：
［上式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール又は複素環であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート又はアミドであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はエステルであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル又はアリールであり；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
或いはＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない］。 - Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル又は１Ｈ−イミダゾール−２−イルである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ；クロロ又はシアノである、請求項２又は３に記載の化合物。
- Ｒ３は、水素、ヒドロキシメチル、クロロ又はシアノである、請求項２、３又は４に記載の化合物。
- Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェル又は３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである、請求項２、３、４又は５に記載の化合物。さらに好ましくは、
- Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は独立に、水素である、請求項２、３、４、５又は６に記載の化合物。
- Ｒ６は、水素又はアジドメチルである、請求項２、３、４、５、６又は７に記載の化合物。
- Ｒ６及びＲ７は結合して、シクロプロピルを形成する、請求項２、３、４、５、７又は８に記載の化合物。
- Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環：
を形成することができる、
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素；メチル；クロロ；メトキシから選択され；
Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ又はメトキシから選択され；
Ｒ１１は、水素である
請求項２、３、４、５、６、７、８又は９に記載の化合物。 - Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環：
を形成することができる、
Ｒ１２は、水素；クロロ；フルオロから選択され；
Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素である
請求項２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に記載の化合物。 - Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；又は１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され；
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され；
Ｒ３は、水素；シアノから選択され；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；又は３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
若しくはＲ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒に、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ；
ここで、
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であって；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
但し、
が、式：
の基を表す場合、Ｒ４は水素ではない、請求項２に記載の化合物。 - Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され；
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
若しくはＲ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒に、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ；
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、クロロ、ブロモ又はメチルから選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素である、請求項２に記載の化合物。 - １−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；メチル１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；ベンジル１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバメート；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル｝メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル｝プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセトニトリル；１−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）
メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；及び１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの群から選択される、請求項２に記載の化合物。 - １−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの群から選択される、請求項２に記載の化合物。
- １−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルから選択される、請求項２に記載の化合物。
- （−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンから選択される、請求項２に記載の化合物。
- 医薬品として使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 有効量の請求項２から１７までのいずれかに記載の化合物を薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含有する、薬剤組成物。
- てんかん、てんかん発生、発作障害、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン代替療法により誘発される運動障害、神経弛緩薬の投与により誘発される遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病並びに双極性障害、躁病、鬱、不安、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、三叉神経及び他の神経痛を含む他の神経障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張、コカイン乱用、脳卒中、ミオクローヌス、振戦、本態性振戦、単純又は複合チック症、トゥーレット症候群、レストレスレッグス症候群及び他の運動障害、新生児脳溢血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息体質及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支反応亢進及び気管支痙攣症候群、さらに、アレルギー性及び血管神経性鼻炎及び鼻結膜炎を治療及び予防するための医薬品を製造するための、請求項２から１７までのいずれかに記載の化合物又は請求項１９に記載の薬剤組成物の使用。
- 式ＶＩＩを有する化合物：
［上式中、
Ｒ６及びＲ７は、一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール又は複素環であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、カルバメート、シアノ又はアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、カルバメート、シアノ又はアリールであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ又は複素環であり；
Ｒ４ａは、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジンと一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル又は非置換若しくはハロゲンにより置換されているアルコキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンである］。 - 式Ｘを有する化合物：
［上式中、
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール又は複素環であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、カルバメート、シアノ又はアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、カルバメート、シアノ又はアリールであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、次の１Ｈ−ベンズイミダゾール環を形成することができ：
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ又は複素環であり；
Ｒ４ａは、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジンと一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル又は非置換若しくはハロゲンにより置換されているアルコキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンである］。 - 式ＸＩを有する化合物：
［上式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ又は複素環であり；
Ｒ４ａは、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジンと一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
或いはＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル又は非置換若しくはハロゲンにより置換されているアルコキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンである］。 - 式ＸＩＩを有する化合物：
［上式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ又は複素環であり；
Ｒ４ａは、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、水素であり；
或いは、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジンと一緒になって、次の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ：
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換若しくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル又は非置換若しくはハロゲンにより置換されているアルコキシであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はハロゲンである］。 - ４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；１−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；１−ヒドロキシメチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン；５−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；１−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び１−ヒドロキシメチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチルジエチルカルバメート；４−ブロモ−Ｎ−（１−イミダゾール−１−イル−シクロプロピル）−ブチルアミド；イミダゾール−１−イル−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル；（２−アミノフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル）アミン；（２−ニトロフェニル）｛（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル｝アミン；１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルバルデヒド；４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン；４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−オン；（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−ジアゼン；６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−ベンズアルデヒド；３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル；３−［６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル）−４−ニトロ−酪酸エチルエステル；４−［２，４−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−イルアゾ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン；４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−ブチルアミド；ヒドロキシ−（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル及び１−アミノメチル−４−プロピル−ピロリジン−２−オンからなる群から選択される、化合物。
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