JP2013521306A - Ｔｒｐｍ８受容体調節剤として有用な、置換されたアザ二環式イミダゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、置換されたアザ二環式イミダゾール誘導体、これらを含有する医薬組成物、並びに、例えば、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、炎症性過敏症状態、神経障害性疼痛、神経障害性寒冷アロディニア、炎症性身体痛覚過敏症、炎症性内臓痛覚過敏症、寒冷により増悪する心血管疾患及び寒冷により増悪する肺疾患が挙げられる、ＴＲＰＭ８により調節される障害及び状態の処置でのこれらの使用を目的とする。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１０年３月５日出願の米国特許仮出願第６１／３１０，８７０号の利益を請求する。前述の関連特許出願の開示全体は、すべての目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、置換されたアザ二環式イミダゾール誘導体、及びこれらを含有する医薬組成物、並びにＴＲＰＭ８（一過性受容器電位、メラスタチンサブファミリー、タイプ８）チャネルにより調節される障害及び状態の処置でのこれらの使用を目的とするより具体的には、本発明の化合物は、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、炎症性過敏症状態、神経障害性疼痛、神経障害性寒冷アロディニア、炎症性身体痛覚過敏症、炎症性内臓痛覚過敏症、寒冷により増悪する心血管疾患及び寒冷により増悪する肺疾患の処置において有用である。
一過性受容器電位（Transient Receptor Potential（ＴＲＰ））チャネルは、様々な刺激により活性化される非選択的カチオン・チャネルである。ＴＲＰＭ８とも称される冷・メントール受容体などのイオンチャネルファミリーの多数の構成員が現在まで確認されている（ＭＣＫＥＭＹ，Ｄ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｌｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＴＲＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓａｔｉｏｎ」，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，ｐｐ５２〜５８，ｖｏｌ．４１６（６８７６））。総じて、ＴＲＰＶ１／２／３及びＴＲＰＭ８などの、温度感受性ＴＲＰチャネル及び関連するＴＲＰ様受容体は、不快な高温から不快な低温に及ぶ閾値温度に加えて、これら感覚を模倣する特定の化学物質に対して選択的に応答する、連続した熱曝露全体に対する感覚応答性を伴う。特に、ＴＲＰＭ８は、冷涼から寒冷までの温度並びにメントール及びイシリンのような化学物質により刺激されることが知られており、この刺激が、これらの物質の誘起する治療上の冷感の原因である可能性がある。
ＴＲＰＭ８は、一次侵害受容ニューロン（Ａδ繊維及びＣ繊維）上に位置し、炎症に介在されたセカンドメッセンジャーシグナルによっても調節される（ＡＢＥ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．「Ｃａ２＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＰＫＣ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｍｅｎｔｈｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｍ８」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００６，ｐｐ １４０〜１４４，Ｖｏｌ．３９７（１〜２）；ＰＲＥＭＫＵＭＡＲ，Ｌ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．「Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ ８ ｂｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５，ｐｐ １１３２２〜１１３２９，Ｖｏｌ．２５（４９））。Ａ Ａδ繊維及びＣ繊維の両方におけるＴＲＰＭ８の局在化は、これらのニューロンが変化し、多くの場合焼けるような性質の疼痛をもたらす病的状態における異常な冷感に対する基礎を提供し得る（ＫＯＢＡＹＡＳＨＩ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．「Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＲＰＭ８，ＴＲＰＡ１ ａｎｄ ＴＲＰＶ１ ｍＲＮＡｓ ｉｎ ｒａｔ ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ ｗｉｔｈ ａ ｃ−ｆｉｂｅｒｓ ａｎｄ ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｒｋ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」 Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００５，ｐｐ ５９６〜６０６，Ｖｏｌ．４９３（４），５９６〜６０６；ＲＯＺＡ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，「Ｃｏｌｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａｘｏｔｏｍｉｚｅｄ ｆｉｂｅｒｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」，Ｐａｉｎ，２００６，ｐｐ ２４〜３６，Ｖｏｌ １２０（１〜２）；及びＸＩＮＧ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｌｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｔｗｏ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＴＲＰＭ８−Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ Ｎｅｕｒｏｎｓ」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６，ｐｐ １２２１〜１２３０，Ｖｏｌ．９５（２））。化学的又は熱的な冷却により誘起される、寒冷不耐症、及び矛盾する熱傷的感覚は、広範囲の臨床的障害に見られる症状と酷似しており、それゆえに、新規な抗感覚過敏症薬、又は坑異痛症薬としてのＴＲＰＭ８モジュレーター開発に、強固な理論的根拠を提供する。ＴＲＰＭ８はまた、脳、肺、膀胱、胃腸管、血管、前立腺及び免疫細胞でも発現することが知られているため、広範な疾病において治療的調節を行う可能性を提供する。
当該技術分野では、慢性若しくは急性の疼痛、又は、このような疼痛につながる疾患、並びに、肺若しくは血管系の機能障害のような、疾患又は状態がＴＲＰＭ８受容体の調節により影響される、哺乳類の疾患又は状態の処置に使用できるＴＲＰＭ８アンタゴニストが依然として必要とされている。
本発明は、式Ｉの化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩を目的とする：
式中、
Ｒ1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、但し、Ｒ2が水素以外である場合には
であり、
からなる群から選択され、
式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB及び−ＮＲAＲBからなる群から選択され、
式中、ＲA及びＲBはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲA及びＲBは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｑは、環（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
（場合により置換された５−ピラゾリル）、
（場合により置換された４−ピラゾリル）
（式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される）、
（場合により置換された２−イミダゾリル）
（式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（場合により置換された５−イソオキサゾリル）
（式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
（場合により置換された２−チエニル）
（式中、Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（場合により置換された３−チエニル）
（式中、Ｒ14はＣ1〜4アルキルである）、
（場合により置換された２−フリル）
（式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される）、及び
（場合により置換されたスピロ−三環式基）
（式中、Ｒ17はＣ1〜4アルキルである）。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩を更に目的とする：
本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又はその製薬上許容できる塩の調製プロセスを更に目的とする。本発明は、本明細書で更に詳細に記載されるような結晶質形態の式（Ｉ−Ｓ）の化合物を更に目的とする。
本発明の実例は、製薬上許容できる担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
本発明は、ＴＲＰＭ８により調節される疾患（炎症性疼痛（内臓痛など）、神経障害性疼痛（神経障害性寒冷アロディニアなど）、寒冷により増悪する心血管疾患、寒冷により増悪する肺疾患から選択される疾患）の治療方法であって、治療的に有効な量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを治療を必要とする患者に投与することを含む、方法により例示される。
本発明の別の例は、薬剤の調製における本明細書に記載の化合物のいずれかの使用であり、ここで、薬剤は、治療を必要とする患者において（ａ）炎症性疼痛、（ｂ）神経障害性疼痛、（ｃ）寒冷により増悪する心血管疾患、又は（ｄ）寒冷により増悪する肺疾患を処置するために調製される。
実施例３５の工程Ｈに記載されているように調製された式（Ｉ−Ｓ）の化合物からの代表的なｐＸＲＤスペクトル。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩を目的とする：
式中、Ｒ1、Ｒ2、
及びＱは、本明細書で定義した通りである。本発明の化合物は、炎症性疼痛（内臓痛など）、炎症性痛覚過敏症、神経障害性疼痛（神経障害性寒冷アロディニアなど）、炎症性身体痛覚過敏症、炎症性内臓痛覚過敏症、寒冷により増悪する心血管疾患、及び寒冷により増悪する肺疾患などのＴＲＰＭ８により介在される疾患の処置に有用である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする：
式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする：
式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする：
式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｄ）の化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする：
式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｅ）の化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする：
式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩を目的とする：
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又はその製薬上許容できる塩を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又はその製薬上許容できる塩を目的とし、ここで、その製薬上許容できる塩は、これらのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択され、好ましくはこれらのナトリウム塩である。
本発明の一実施形態では、Ｒ1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化Ｃ1〜2アルキル及びフッ素化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
本発明の実施形態では、Ｒ2は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、Ｒ2が水素以外である場合には
である。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、Ｒ2がクロロである場合には
である。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は水素である。
本発明の一実施形態では、
である。本発明の別の実施形態では、
である。本発明の別の実施形態では、
である。本発明の別の実施形態では、
である。本発明の別の実施形態では、
である。
当業者であれば、
基の定義において、可変要素Ｘ、Ｙ及びＺは二価であり、所望の環構造を生じるように選択されることを理解するであろう。より具体的には、ＸはＣＨ及びＮからなる群から選択され、ＹはＣＨ及びＮからなる群から選択され、ＺはＣＨ−Ｒ3及びＮからなる群から選択され、ここで、Ｒ3は本明細書に記載した通りである。
一実施形態では、
からなる群から選択され、式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB及び−ＮＲAＲBからなる群から選択され、式中、ＲA及びＲBは各々独立して水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成する。
本発明の別の実施形態では、
からなる群から選択され、式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択され、式中、ＲA及びＲBは各々独立してＣ1〜2アルキルから選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成する。
本発明の別の実施形態では、
からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、
からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、
からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、
からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、
からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB及び−ＮＲAＲBからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−（ピロリジン−１−イル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、クロロ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、ＲA及びＲBは各々独立して水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態では、ＲA及びＲBは各々独立してＣ1〜2アルキルから選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態では、ＲA及びＲBは各々エチルである。本発明の別の実施形態では、ＲA及びＲBは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成する。
本発明の一実施形態では、Ｑは、本明細書に定義されたような式（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される１つ以上の環構造である。
本発明の一実施形態では、Ｑは、
である。本発明の別の実施形態では、Ｑは、
である。
本発明の一実施形態では、Ｒ5は、Ｃ1〜4アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ5は、Ｃ1〜2アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ5は、ｔｅｒｔ−ブチル及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ5は、メチルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ6は、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ6は、ｔｅｒｔ−ブチル及び１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ6は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ7は、クロロ及びシアノからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｑは
であり、式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ8及びＲ9は、各々独立して、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ8はメチルであり、Ｒ9はｔｅｒｔ−ブチルである。
本発明の別の実施形態では、Ｑは
であり、式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ10は、Ｃ1〜4アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ10は、ｔｅｒｔ−ブチルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ11は、水素及びシアのからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ11は水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｑは
であり、式中、Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の一実施形態では、Ｒ12は、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ13は、Ｃ1〜4アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ13は、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ13は、イソプロピルである。
本発明の別の実施形態では、Ｑは
であり、式中、Ｒ14はＣ1〜4アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ14は、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ14は、イソプロピルである。
本発明の別の実施形態では、Ｑは
であり、式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ15は、Ｃ1〜4アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ15は、ｔｅｒｔ−ブチルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ16は、水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ16は、水素及びブロモからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｑは
であり、式中、Ｒ17はＣ1〜4アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ17は、メチルである。
本発明の一実施形態では、Ｑは、式（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
（式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ14は、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される）、及び
（式中、Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキルである）。
本発明の別の実施形態では、Ｑは、式（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
（式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ12は水素であり、Ｒ13はＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ14は、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素及びブロモからなる群から選択される）、及び
（式中、Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキルである）。
本発明の別の実施形態では、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾール−２−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−イル、４−イソプロピル−チエン−２−イル、５−イソプロピル−チエン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フル−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フル−２−イル及び
からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−イル、４−イソプロピル−チエン−２−イル、５−イソプロピル−チエン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フル−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フル−２−イル及び
からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル及び
からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル及び１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル及び１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩を目的とする：
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は本明細書で定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化Ｃ1〜2アルキル及びフッ素化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ1は、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ2は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ2は水素である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB及び−ＮＲAＲBからなる群から選択され、式中、ＲA及びＲBは各々独立して水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択され、式中、ＲA及びＲBは各々独立してＣ1〜2アルキルから選択され、あるいは、ＲA及びＲBピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＣＯ2Ｈ、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリアジン−１−イル（4-methyl-piperiazin-1-yl）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−（ピロリジン−１−イル）及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリアジン−１−イル（4-methyl-piperiazin-1-yl）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ3は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリアジン−１−イル（4-methyl-piperiazin-1-yl）及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ3は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｒ3は、−ＯＣＨ3である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｑは、式（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
（式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ12は水素であり、Ｒ13はＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ14は、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素及びブロモからなる群から選択される）、及び
（式中、Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキルである）。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾール−２−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−イル、４−イソプロピル−チエン−２−イル、５−イソプロピル−チエン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フル−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フル−２−イル及び
からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−イル、４−イソプロピル−チエン−２−イル、５−イソプロピル−チエン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フル−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フル−２−イル及び
からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル及び
からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル及び１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を目的とし、式中、Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル及び１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される。
本発明の追加の実施形態は、本明細書に定義された可変要素（すなわち、Ｒ1、Ｒ2、
Ｑなど）の１つ以上の置換基が独立して、本明細書に定義されているような完全なリストから選択される任意の個々の置換基又は置換基の任意の部分集合であるように選択されるものを含む。
式（Ｉ）の代表的な化合物は、下記の表１に列挙される。別の実施形態では、本発明は、下記の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一化合物又は化合物の部分集合を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、本明細書で以下の生物学的実施例１に記載の手順に従って測定するとき、０．２μＭにて約１０％以上（好ましくは約２５％以上、より好ましくは約８０％以上、より好ましくは約８０％以上）の阻害率（％）を呈する式（Ｉ）の化合物を目的とし、０．５μＭにて２０％以上もまた好ましく、更には１μＭにて３０％以上は更に好ましい。
一実施形態では、本発明は、本明細書で以下の生物学的実施例１に記載の手順に従って測定するとき、０．１００μＭ以下、好ましくは約０．０５μＭ以下、より好ましくは約０．０２５μＭ以下、より好ましくは約０．０１μＭ以下、より好ましくは約０．００５μＭ以下のＩＣ50を呈する式（Ｉ）の化合物を目的とする。
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、単独又は置換基の一部のいずれとして使用されても、直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキルラジカルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びこれらに類するものが挙げられる。特に断りがない限り、表記「ＣX〜Yアルキル」（ここで、Ｘ及びＹは整数である）は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を含有する本明細書に定義されているようなアルキル基を示すものとする。例えば、用語「Ｃ1〜4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルキル鎖を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ及びこれらに類するもの。同様に、用語「ＣX〜Yアルコキシ」（ここで、Ｘ及びＹは整数である）は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を含有する本明細書に定義されているようなアルコキシ基を示すものとする。例えば、用語「Ｃ1〜4アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、より具体的にはメトキシ及びエトキシを含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記定義の任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、ＣＨ2ＣＣｌ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ」は、上記に定義されているような、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の基が「置換された」場合、その基は独立して置換基のリストから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
置換基に関連して、用語「独立して」は、１より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体すべて及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「処置する」、「処置」及びこれらに類するものは、疾患、状態、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、状態、若しくは障害の根絶のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重症度の低減、（ｃ）追加症状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）障害若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を包含するものとする。
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする患者は加えて、予防されるべき障害、疾患又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、患者の医療履歴の結果として、患者は障害、疾患又は状態の発生のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると）見なされる場合がある。
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
本明細書で使用されるように、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
本発明の目的のために、用語「アンタゴニスト」は、状況に依存してイオン・チャネルに対し機能的に拮抗作用することのできる化合物を指し、限定はされないが、拮抗的アンタゴニスト、非拮抗的アンタゴニスト、減感アゴニスト、及び部分的アゴニストが挙げられる。
本発明の目的のために、用語「ＴＲＰＭ８により調節される」は、ＴＲＰＭ８チャネルにより介在される状態が挙げられるが、これに限定されない、ＴＲＰＭ８チャネルの調節により影響を受ける病的状態を指すために用いられる。
式（Ｉ）の化合物は、疾患、症候群、病的状態、又は障害がＴＲＰＭ８チャネルの調節により影響される動物、哺乳類及びヒトなどの対象の疾患、症候群、状態、又は障害を処置及び予防するための方法において、ＴＲＰＭ８チャネルのアンタゴニストとして有用である。このような方法は、このような処置又は予防を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含む、からなる、及びから本質的になる。特に、疼痛、又はこのような疼痛、又は肺若しくは血管機能不全を引き起こす疾患、症候群、状態、又は障害の予防又は処置に有用である。より詳しくは、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することにより、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疼痛、炎症性過敏症状態、神経障害性疼痛、不安神経症、うつ病、及び末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病、及び冠動脈疾患を含む寒冷により悪化する心臓血管疾患の予防又は治療のために有効である。
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎が挙げられる。
炎症性疼痛の１つの種類は炎症性痛覚過敏症であり、これは更に炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症に区別される。炎症性身体痛覚過敏症は、熱的、機械的及び／又は化学的刺激への過敏症が認められる炎症性痛覚過敏状態の存在により特徴付けられる。炎症性内臓痛覚過敏もまた、強い内臓過敏性が存在する炎症性痛覚過敏状態の存在によって特徴づけることができる。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、腰痛、関節痛、腹痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、過敏膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
本発明の一実施形態は、熱的、機械的及び／又は化学的刺激への過敏症が認められる炎症性身体痛覚過敏症を治療する方法を目的とし、このような治療を必要とする哺乳類に治療有効量の（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物を投与するステップを含む。
本発明の更なる実施形態は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置する方法を目的とし、このような処置を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物を投与する工程を含むか、投与する工程からなり、及び／又は本質的に投与する工程からなる。
本発明の更なる実施形態は、寒冷刺激に対する過敏症が認められる神経障害性寒冷アロディニアを処置する方法を目的とし、このような処置を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物を投与する工程を含むか、投与する工程からなり、及び／又は本質的に投与する工程からなる。
神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛（例えば、三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛及び灼熱痛）、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態又は障害による疼痛が挙げられる。
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「寒冷により増悪する心血管疾患」は、末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病及び冠動脈疾患を含むものとする。
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、炎症性疼痛、炎症性過敏症状態又は神経障害性疼痛の処置方法を目的とする。
本発明の一実施形態では、炎症性疼痛は、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎である。好ましくは、炎症性疼痛は、炎症性痛覚過敏である。
本発明の別の実施形態では、炎症性痛覚過敏は、炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症である。
別の実施形態では、本発明は、炎症性過形成の処置方法を目的とし、ここで、炎症性痛覚過敏は、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、腰痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、線維筋痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病又は潰瘍性大腸炎に起因する。
別の実施形態では、本発明は、炎症性過敏症状態の処置方法を目的とし、ここで、炎症性過敏症状態は、尿失禁、良性前立腺肥大、咳、喘息、鼻炎、鼻の過敏症、掻痒、接触皮膚炎、皮膚アレルギー又は慢性閉塞性肺疾患である。
別の実施形態では、本発明は、神経障害性疼痛の処置方法を目的とし、ここで、神経障害性疼痛は、がん、神経疾患、脊髄又は末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、ＡＬＳ、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口内神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール（Gombault）神経炎、神経炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間上腕神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛又は発作性神経痛に起因する。好ましくは、神経障害性疼痛は、神経障害性寒冷アロディニア又は神経痛である。好ましくは、神経痛は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛、又は灼熱痛である。
別の実施形態では、本発明は、神経障害性寒冷アロディニアの処置方法を目的とし、ここで、神経障害性寒冷アロディニアは、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）又は神経根障害である。
別の実施形態では、本発明は、不安の処置方法を目的とし、ここで、不安は、社会不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖、特定の恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害又は全般性不安障害である。
別の実施形態では、本発明は、うつ病の処置方法を目的とし、ここで、うつ病は、大うつ病、双極性障害、季節性感情障害、産後うつ病、躁うつ病又は双極性うつ病である。
別の実施形態では、本発明は、熱刺激に対する過敏症が認められる炎症性身体痛覚過敏症の処置方法を目的とする。別の実施形態では、本発明は、内臓易刺激性の上昇が認められる炎症性内臓痛覚過敏症の処置方法を目的とする。別の実施形態では、本発明は、寒冷刺激に対する過敏症が認められる神経障害性寒冷アロディニアの処置方法を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病及び冠動脈疾患などの寒冷により増悪する心血管疾患の処置方法を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、哺乳類における片頭痛、ヘルペス後神経痛、外傷後神経痛、化学療法後神経痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）、線維筋痛、炎症性腸疾患、心因性掻痒症、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、歯痛、骨痛又は発熱の処置及び／又は予防方法を目的とし、この方法は、このような処置又は予防を必要とする哺乳類に治療上有効な量のＴＲＰＭ８アンタゴニストを投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、治療及び／又は予防方法を目的とし、哺乳類における高血圧、末梢血管疾患、レイノー病、再潅流傷害又は凍傷の処置及び／又は予防方法を目的とし、この方法は、このような処置又は予防を必要とする哺乳類に治療上有効な量のＴＲＰＭ８アンタゴニストを投与することを含む。
更に別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における麻酔後の覚醒又は低体温後の回復の促進方法を目的とし、この方法は、このような処置を必要とする哺乳類に治療上有効な量のＴＲＰＭ８アンタゴニストを投与することを含む。
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実態を指す。
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの１を超える工程に引用されている場合に、個々の試薬が、各反応工程に関して独立して選択され、かつ同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（すなわち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が記載される場合、この範囲は、記載の上方及び下方限界に限定されないが、むしろ、約Ｘの量〜約Ｙの量の全範囲又はその任意の範囲を含むものと理解される。
好適な溶媒、塩基、反応温度並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当該技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒのカルバメート基（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−及びこれらに類するものである）、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’のアミド基（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル及びこれらに類するものである）、式−ＳＯ2−Ｒ」のＮ−スルホニル誘導体（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン及びこれらに類するものである）、並びに、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びこれらに類するものなどのベンジル基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出され得る。
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］× １００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、混合物においてＲモル＋Ｓモル＝１となるような、Ｒ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）× １００。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の右旋性鏡像体を含む組成物を目的とし、この組成物は、前記化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」は、下式により求められる左旋性異性体が２５％未満、好ましくは１０％、より好ましくは５％、更に好ましくは２％未満、いっそう好ましくは１％未満であることを意味する。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の左旋性鏡像体を含む組成物であり、この組成物は前記化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる右旋性異性体が２５％未満、好ましくは１０％、より好ましくは５％、更に好ましくは２％未満、いっそう好ましくは１％未満であることを意味する。
一般的な合成方法
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に記載のように調製され得る。
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＩＶ）の好適に置換された化合物（式中、Ｌ0はクロロ、ブロモ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、Ｌ1はクロロ、ブロモ、トリフレート及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）は、既知の方法に従って、好適に選択された求核試薬と反応して、対応する式（Ｖ）の化合物を生じる。
より具体的には、Ｒ3が−ＮＲAＲBである式（Ｖ）の化合物の調製のためには、式（ＩＶ）の化合物を、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式ＮＨＲAＲBの好適に置換されたアミンと反応させる。Ｒ3がシアノである式（Ｖ）の化合物の調製のためには、式（ＩＶ）の化合物は、ＮＭＰ、ＤＭＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、例えば、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ及びこれらに類するものと反応させる。Ｒ3がＣ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲBからなる群から選択される式（Ｖ）の化合物の調製のためには、式（ＩＶ）の化合物を、例えば、当業者により容易に理解されるように、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である対応するＲ3−Ｎａ又はＲ3−Ｋ試薬と反応させる。
当業者であれば、Ｒ3が−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨである式（Ｖ）の化合物が、Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨである対応する式（Ｖ）の化合物を既知の方法に従って更に酸化して、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを対応するアルデヒドに転化する（すなわち、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを対応する−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯに転化する）ことにより、調製され得ることを理解するであろう。例えば、Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨである好適に置換された式（Ｖ）の化合物は、既知の方法に従ってＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ及びこれらに類するものなどの好適に選択された試薬と反応し得る。次に、得られたアルデヒド化合物は、２−メチル−２−ブテン及びこれに類するものの存在下でＮａＣｌＯ2及びこれに類するものなどの好適に選択された試薬と反応させて、アルデヒドを対応するカルボン酸に転化する（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＣＨＯ基を対応する−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基に転化する）ことにより、更に酸化されて、式（Ｖ）の化合物を生じ得る。
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ3は、水素、クロロ、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）は、既知の化合物、市販の化合物又は既知の方法により調製される化合物であり、それ自体出発物質として選択される。（したがって、上記化合物については、式（ＩＶ）の化合物からの変化は必須ではない）。
式（Ｖ）の化合物は、好適なカップリング条件下で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｍ1は、（ａ）ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）2）、（ｂ）ピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラクトボリル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたボロンエステル、（ｃ）トリ（ｎ−ブチル）スズ及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルスタンニル、（ｄ）トリアリルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルシリル、又は（ｅ）２−（ヒドロキシメチル）フェニル−ジメチルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたアリールジアルキルシリルのような、好適に選択された活性化基である）と反応して、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生じる。
例えば、Ｍ1が−Ｂ（ＯＨ）2又は好適に選択されたボロンエステルである式（ＶＩ）の化合物の場合、式（Ｖ）の化合物は、鈴木カップリング条件下で、より具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル，ジクロロ−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル，テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）及びこれらに類するものなどの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、場合により、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［２−（ジフェニル−ホスフィノ）フェニル］エーテル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、トリス（２−フリル）ホスフィン、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート及びこれらに類するものなどの好適に選択された付加配位子の存在下で、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水性水酸化ナトリウム、水性重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム又は好ましくは水性炭酸ナトリウムなどの好適に選択された無機塩基の存在下で、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、例えば、トルエンとエタノールの混合物中で、好ましくは室温〜約１８０℃の範囲の好適な温度にて、式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基、好ましくは、水素化ナトリウム、の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ3は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはクロロである）と反応して、対応する式（ＩＸ）の化合物を生じる。
式（ＩＸ）の化合物は、パラジウム炭素、パラジウム水素などの触媒の存在下、バナジウムでドープされた白金炭素、塩化スズ（ＩＩ）、Ｐｔ（硫化物）／Ｃ及びこれらに類するものなどの触媒の存在下、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、水素などの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式（Ｘ）の化合物を生じる。
式（Ｘ）の化合物は、未希釈で又は１，４−ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、ＰＯＣｌ3と、又は、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒と、反応して、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。
あるいは、式（ＩＸ）の化合物は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒の存在下で、未希釈で又は酢酸、１，４−ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約８０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、鉄粉末及びこれに類するものなどの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。
である式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、好適に置換された式（ＶＩＩ）の化合物（式中、
であり、Ｒ3は水素である）をＳｎＣｌ2と塩酸の混合物と反応させて、ニトロ基を対応するアミノ基に還元し、一方で、同時にＲ3水素基をクロロに置換して、対応する式（ＸＩ）の化合物を生じさせることにより、調製される。
上記式（ＸＩ）の化合物は、次に、上記のように、好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応して、対応する式（ＸＩ）と（ＸＩＩ）の化合物の混合物を生じる。
この化合物の混合物は次に、上記のように、閉環条件下で反応して、対応する所望の式（Ｉ）の化合物を生じる。
である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム２に記載のような手順に従って調製され得る。
これによると、好適に選択された式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｌ1は、クロロ、ブロモ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基、好ましくはブロモ、であり、Ｌ4は、クロロ、ブロモ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基、好ましくはブロモ、であり、Ｌ1とＬ4は好ましくは同一である）は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基、好ましくは水素化ナトリウム、の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ3は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはクロロである）と反応して、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を生じる。
式（ＸＶＩ）の化合物は、場合によりＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ及びこれらに類するものなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは１，４−ジオキサン中で、好ましくは約室温〜約１８０℃の範囲の温度にて、好ましくは約６５℃にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1は、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル及びこれらに類するものなどの好適に選択された窒素保護基である）と、好ましくは４−メトキシベンジル−アミンと、反応して、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生じる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、上記スキーム１により詳細に記載したような好適なカップリング条件下で、好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｍ1は、（ａ）ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）2）、（ｂ）ピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラクトボリル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたボロンエステル、（ｃ）トリ（ｎ−ブチル）スズ及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルスタンニル、（ｄ）トリアリルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルシリル、又は（ｅ）２−（ヒドロキシメチル）フェニル−ジメチルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたアリールジアルキルシリルのような、好適に選択された活性化基である）と反応して、対応する式（ＸＩＸ）の化合物を生じる。
式（ＸＩＸ）の化合物は、既知の方法に従って脱保護され、対応する式（ＸＸ）の化合物を生じる。例えば、ＰＧ1が４−メトキシベンジルである場合、式（ＸＩＸ）の化合物は、未希釈で又はＤＣＥ、クロロホルム及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約室温〜約１５０℃の範囲の温度にて、好ましくは約６５℃にて、ＨＣｌ、ＴＦＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護されて、対応する式（ＸＸ）の化合物を生じ得る。
式（ＸＸ）の化合物は、未希釈で又は１，４−ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、ＰＯＣｌ3と、又は、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒と、反応して、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生じる。
である式（Ｉ）の化合物は、あるいは、下記のスキーム３に記載のように調製され得る。
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩ）の化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物（式中、Ａ1はＣ1〜4アルキル又はフェニルであり、好ましくはメチル又はエチルである）と反応して、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を生じる。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、既知の方法に従って、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくはトルエン中で、約８０℃〜約溶媒還流温度の範囲の温度に加熱することにより、環化されて、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を生じる。
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、酢酸、硫酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは酢酸中で、好ましくは約室温〜約８０℃の範囲の温度にて、より好ましくは約６０℃にて、硝酸、発煙硝酸及びこれに類するものなどの好適に選択された硝化剤と反応して、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生じる。
式（ＸＸＶ）の化合物は、未希釈で又はトルエン及びこれに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて、好ましくは約１００℃にて、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩化剤と反応して、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を生じる。
当業者であれば、式（ＸＸＶ）の化合物が、別の方法として、未希釈で又はトルエン及びこれに類するものなどの好適に選択された溶媒中で、ＰＯＢｒ3、ＰＢｒ3及びこれらに類するものなどの好適に選択された臭素化剤と反応して、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、ピリジンの４位のクロロ基がブロモで置換されている）を生じ得ることを認識するであろう。上記化合物は次に、本明細書で以降に記載のように、脱離基としてクロロよりもむしろブロモを使用して、反応させ得る。
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、場合によりＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ及びこれらに類するものなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ＮＭＰ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは１，４−ジオキサン中で、好ましくは約室温〜約１８０℃の範囲の温度にて、好ましくは約６５℃にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1は、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベンジル及びこれらに類するものなどの好適に選択された窒素保護基である）と反応して、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を生じる。
当業者であれば、式（ＸＸＶＩ）の化合物が、メタノール、１，４−ジオキサン、ＮＭＰ、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された溶媒中で、約０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、酢酸アンモニウム及びこれに類するものなどのアンモニア又はアンモニア等価物と反応して、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1基は水素で置換されている）を生じ得ることを認識するであろう。
Ｒ3が水素、クロロ、Ｃ1〜4アルキル又はフッ素化Ｃ1〜4アルキルである式（Ｉ）の化合物の調製のためには、式中、Ｒ3がクロロである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、既知の方法に従って、好適に選択された求核剤と反応させて、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を生じさせる。
より具体的には、Ｒ3が−ＮＲAＲBである式（ＸＸＩＸ）の化合物は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物であるＲ3がクロロである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、好適に置換された式ＮＨＲAＲBのアミンと反応させることにより、調製され得る。更に、Ｒ3がシアノである式（ＸＸＩＸ）の化合物は、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、Ｒ3がクロロである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を例えば、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ及びこれらに類するものと反応させることにより、調製され得る。更に、Ｒ3がＣ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲBからなる群から選択される式（ＸＸＩＸ）の化合物は、当業者により容易に認識されるように、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、例えば、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である対応するＲ3−Ｎａ又はＲ3−Ｋ試薬と反応させることにより、調製され得る。
当業者であれば、Ｒ3が−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨである式（ＸＸＩＸ）の化合物が、Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨである対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を既知の方法に従って更に酸化して、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを対応するアルデヒドに転化する（すなわち、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを対応する−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯに転化する）ことにより、調製され得ることを理解するであろう。例えば、Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨである好適に置換された式（Ｖ）の化合物は、既知の方法に従ってＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ及びこれらに類するものなどの好適に選択された試薬と反応し得る。次に、得られたアルデヒド化合物は、２−メチル−２−ブテン及びこれに類するものの存在下でＮａＣｌＯ2及びこれに類するものなどの好適に選択された試薬と反応させて、アルデヒドを対応するカルボン酸に転化する（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＣＨＯ基を対応する−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基に転化する）ことにより、更に酸化されて、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を生じ得る。
式（ＸＸＩＸ）の化合物（又はＲ3が水素である場合には、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物）は、既知の方法に従って脱保護されて、対応する式（ＸＸＸ）の化合物を生じる。例えば、ＰＧ1がｐ−メトキシベンジルである場合、式（ＸＸＩＸ）の化合物は、未希釈で又はＤＣＥ、クロロホルム及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約室温〜約１５０℃の範囲の温度にて、好ましくは約６５℃にて、ＨＣｌ、ＴＦＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護されて、対応する式（ＸＸＸ）の化合物を生じ得る。
式（ＸＸＸ）の化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基、好ましくは水素化ナトリウム、の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ3は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはクロロである）と反応して、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を生じる。
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、パラジウム炭素、パラジウム水素などの触媒の存在下、バナジウムでドープされた白金炭素、塩化スズ（ＩＩ）、Ｐｔ（硫化物）／Ｃ及びこれらに類するものなどの触媒の存在下、メタノール、エタノール、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、水素などの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を生じる。
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、未希釈で又は１，４−ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、ＰＯＣｌ3と、又は、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒と、反応して、対応する式（Ｉｃ）の化合物を生じる。
あるいは、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒の存在下で、未希釈で又は酢酸、１，４−ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約８０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、鉄粉末及びこれに類するものなどの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式（Ｉｃ）の化合物を生じる。
である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム４に記載のように調製され得る。
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ5は、クロロ、ブロモ、トリフレート及びこれに類するものなどの好適に選択された脱離基である）は、好適なカップリング条件下で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｍ1は、（ａ）ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）2）、（ｂ）ピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラクトボリル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたボロンエステル、（ｃ）トリ（ｎ−ブチル）スズ及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルスタンニル、（ｄ）トリアリルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルシリル、又は（ｅ）２−（ヒドロキシメチル）フェニル−ジメチルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたアリールジアルキルシリルのような、好適に選択された活性化基である）と反応して、対応する式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を生じる。
例えば、Ｍ1が−Ｂ（ＯＨ）2又は好適に選択されたボロンエステルである式（ＶＩ）の化合物の場合、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、鈴木カップリング条件下で、より具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル，ジクロロ−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）及びこれらに類するものなどの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、場合により、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［２−（ジフェニル−ホスフィノ）フェニル］エーテル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、トリス（２−フリル）ホスフィン、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート及びこれらに類するものなどの好適に選択された付加配位子の存在下で、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水性水酸化ナトリウム、水性重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム又は好ましくは水性炭酸ナトリウムなどの好適に選択された無機塩基の存在下で、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは室温〜約１８０℃の範囲の好適な温度にて、式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基、好ましくは、水素化ナトリウム、の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ3は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはクロロである）と反応して、対応する式（ＸＸＸＶ）の化合物を生じる。
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、パラジウム炭素、パラジウム水素などの触媒の存在下、バナジウムでドープされた白金炭素、塩化スズ（ＩＩ）、Ｐｔ（硫化物）／Ｃ及びこれらに類するものなどの触媒の存在下、メタノール、エタノール、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、水素などの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を生じる。
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、未希釈で又は１，４−ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、ＰＯＣｌ3と、又は、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒と、反応して、対応する式（Ｉｄ）の化合物を生じる。
あるいは、式（ＸＸＸＶ）の化合物は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒の存在下で、未希釈で又は酢酸、１，４−ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約８０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、鉄粉末及びこれに類するものなどの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式（Ｉｄ）の化合物を生じる。
である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム５に概説されたプロセスに従って調製され得る。
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｌ4は、クロロ、ブロモ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、Ｅ1は、水素、クロロ、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）は、好適なカップリング条件下で、好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｍ1は、（ａ）ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）2）、（ｂ）ピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラクトボリル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたボロンエステル、（ｃ）トリ（ｎ−ブチル）スズ及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルスタンニル、（ｄ）トリアリルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルシリル、又は（ｅ）２−（ヒドロキシメチル）フェニル−ジメチルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたアリールジアルキルシリルのような、好適に選択された活性化基である）と反応して、対応する式（ＸＬＩ）の化合物を生じる。
例えば、Ｍ1が−Ｂ（ＯＨ）2又は好適に選択されたボロンエステルである式（ＶＩ）の化合物の場合、式（ＸＬ）の化合物は、鈴木カップリング条件下で、より具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル，ジクロロ−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）及びこれらに類するものなどの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、場合により、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［２−（ジフェニル−ホスフィノ）フェニル］エーテル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、トリス（２−フリル）ホスフィン、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート及びこれらに類するものなどの好適に選択された付加配位子の存在下で、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水性水酸化ナトリウム、水性重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム又は好ましくは水性炭酸ナトリウムなどの好適に選択された無機塩基の存在下で、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは室温〜約１８０℃の範囲の好適な温度にて、式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
式（ＸＬＩ）の化合物は、濃硫酸及びこれに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、硝酸、硝酸カリウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された硝化剤と反応して、対応する式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を生じる（式中、Ｒ3は、水素、クロロ、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される対応するＥ1置換基である）。当業者であれば、式（ＸＬＩ）の化合物が、既知の方法に従って他の既知の硝化剤と反応させることにより（例えば、ＤＣＭ中でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムと反応させることにより）、対応する式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を生じ得る。
あるいは、Ｅ1がクロロである式（ＸＬＩ）の化合物の場合、式（ＸＬＩ）の化合物は、濃硫酸及びこれに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、硝酸、硝酸カリウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された硝化剤と反応して、対応する式（ＸＬＩＩ）の化合物を生じ得る。
式（ＸＬＩＩ）の化合物は、次に、既知の方法に従って、好適に選択された求核剤と反応して、対応する式（ＸＬＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ3は、−ＮＲAＲB、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲBからなる群から選択された対応する置換基である）を生じる。
より具体的には、Ｒ3が−ＮＲAＲBである式（ＸＬＶ）の化合物の調製のためには、式（ＸＬＩＩ）の化合物を、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式ＮＨＲAＲBの好適に置換されたアミンと反応させる。Ｒ3がシアノである式（ＸＬＩＩＩ）の化合物の調製のためには、式（ＸＬＩＩ）の化合物は、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、例えば、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ及びこれらに類するものと反応させる。Ｒ3がＣ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲBからなる群から選択される式（ＸＬＩＩＩ）の化合物の調製のためには、式（ＸＬＩＩ）の化合物は、例えば、当業者により容易に理解されるように、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である対応するＲ3−Ｎａ又はＲ3−Ｋ試薬と反応させる。
当業者であれば、Ｒ3が−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨである式（ＸＬＶ）の化合物が、Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨである対応する式（ＸＬＶ）の化合物を既知の方法に従って更に酸化して、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを対応するアルデヒドに転化する（すなわち、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを対応する−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯに転化する）ことにより、調製され得ることを理解するであろう。例えば、Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨである好適に置換された式（ＸＬＶ）の化合物は、既知の方法に従ってＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ及びこれらに類するものなどの好適に選択された試薬と反応し得る。次に、得られたアルデヒド化合物は、２−メチル−２−ブテン及びこれに類するものの存在下でＮａＣｌＯ2及びこれに類するものなどの好適に選択された試薬と反応させて、アルデヒドを対応するカルボン酸に転化する（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＣＨＯ基を対応する−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基に転化する）ことにより、更に酸化されて、式（ＸＬＶ）の化合物を生じ得る。
式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、次に、本明細書に記載のように更に反応して、対応する式（Ｉｅ）の化合物を生じる。より具体的には、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の代わりに用いられて、上記スキーム１に記載したように反応して、対応する式（Ｉｅ）の化合物を生じる。（より具体的には、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、好適に選択された式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応し、次に上記一工程又は二工程プロセスに従って更に反応してニトロ基を対応するアミンに還元し、閉環して、対応する式（Ｉｅ）の化合物を生じる。）
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な製薬上許容できる塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬上許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容できる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など）、及び好適な有機リガンドで形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩など）が挙げられ得る。したがって、代表的な製薬上許容できるとしては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、エスルチン（esultin）、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
製薬上許容できる塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
本発明は更に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容できる担体とを含有する医薬組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物の１つ又はそれ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の薬学的配合技術に従って、化合物又は薬学的担体を伴う化合物を緊密に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液体製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固形製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。経口固形製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解性又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位（例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、坐剤、茶さじ及びこれらに類するもの）当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてもよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又はその後の周期的投与の使用のいずれかを用いることができる。
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤の形態である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、薬学的担体、例えば従来の錠剤形成成分、例えばトウモロコシ澱粉、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬上許容できる塩の均質混合物を含む固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、組成物を同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に０．０１〜約１０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離させることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
経口投与又は注入投与用に本発明の新規な組成物を組み込み得る液体形態には、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油を伴う香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
本発明に記載のＴＲＰ Ｍ８に介在される障害の処置法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物を使用して行うこともできる。この医薬組成物は、化合物を約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、好ましくは、化合物を約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、更に、選択された投与方法に好適な任意の形態に含めることができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水及び同様物などの無毒な、製薬上許容できる経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤には、澱粉、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、限定するわけではないが澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、無菌懸濁液及び溶液が望まれる。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の製薬学的配合技術に従って、医薬担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬上許容できる好適な担体は、当技術分野にて周知である。その製薬上許容できる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
医薬組成物配合の方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１〜２，Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）など、数多くの出版物に記述されている。
本発明の化合物は、ＴＲＰ Ｍ８によって介在される障害の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投与レジメンに従って投与することができる。
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者への用量の対症的調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で好ましく提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の量若しくは範囲である。一実施形態では、この範囲は、１日当たり約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与態様、製剤の強度、投与態様、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の患者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験が、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また解釈されるべきではない。
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含み得ることを理解するであろう。
本明細書で以下に続く実施例Ａ〜Ｏは、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体の合成を説明する。
（実施例Ａ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エチル５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−ヘキサノエート（１．０２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ3ＮＨＮＨ2（０．２７０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を４時間にわたって８０℃に加温し、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、７０ｇの予めパッキングされたＳｉＯ2カラムを用いて１：１９のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、無色の油として標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）及び２．５Ｍ水性ＮａＯＨ（５．００ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、次にＥｔ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。この水層を３Ｍ水性ＨＣｌで約ｐＨ ２まで酸性にし、この生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
（実施例Ｂ）
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、Ａｒ下で塩化スルフリル（１．０５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。Ａｒ下で３時間にわたって室温にて撹拌した後、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で処置し、氷Ｈ2Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ11Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2の計算値：２４５．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２４５．１。
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（先の工程に記載のように調製、２．２０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）と３Ｎ水性ＮａＯＨ（７．５０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を室温にて４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水層を次に２Ｎ水性ＨＣｌによりｐＨ ７まで酸性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ9Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2の計算値：２１７．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２１７．１。
（実施例Ｃ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
工程Ａ：４−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に暗所にてＡｒ下でＢｒ2（１．４６ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。Ａｒ下で室温にて３時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去したところ、白色固体を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｍ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ11Ｈ17ＢｒＮ2Ｏ2の計算値：２８９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８９．１。
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（３７２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液をマイクロ波照射の下２００℃にて１時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で処理し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０：１００−１０：９０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ2の計算値：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２３６．１。
工程Ｃ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
上記実施例Ａの工程Ｂについての手順を使用して、標題化合物を５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（上記工程に記載のように、６１０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）と１．０Ｎ水性ＮａＯＨ（４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液から調製した。標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．１７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
（実施例Ｄ）
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下でＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（５３１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４ｍＬ）撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を次に８０℃にて１２時間にわたって撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を２４ｇの予めパッキングされたＳｉＯ2カラム上で０：１−１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲＨ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６１．４ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次に２ＭのＮａＯＨ（１７５μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、３ＭのＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性にした。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を生じた。1Ｈ−ＮＭＲＨ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
（実施例Ｅ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（４３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温にて３分にわたって撹拌した。ＢＦ3・ＯＥｔ2（０．１２３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を次に注射器を介して添加した。トリメチルアセトピルビン酸エチル（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を注射器を介して滴加し、得られた混合物を室温にて１２時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。ＣＨ3ＮＨＮＨ2（５２．６μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を注射器を介して添加し、得られた混合物を８０℃にて８時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を２４ｇの予めパッキングされたＳｉＯ2カラム上で０：１〜３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５２．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次に２ＭのＮａＯＨ（１４３μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、３ＭのＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
注記：後工程でのこの物質の使用により、この生成物に少量の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が混入していたという結論が導き出された。これは、先の工程Ａから持ち込まれた少量の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルが存在している結果であると疑われたが、この物質は、使用後、疑いを確証するためには全く入手不可能であった。
（実施例Ｆ）
４−クロロ−５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
工程Ａ：５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ＮａＯＥｔ（３．１５ｍＬの２１重量％ＥｔＯＨ溶液、８．４３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）2（０．８８１ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて２４時間にわたって撹拌した。得られた混合物を次に、３Ｍ水性ＨＣｌを用いてｐＨ約５に酸性にし、水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去した。
得られた残留物を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ3ＮＨＮＨ2（０．３４２ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を注射器を介して撹拌混合物に滴加した。得られた混合物を１６時間にわたって８０℃に加熱し、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を７０ｇの予めパッキングされたＳｉＯ2カラムを用いて０：１−１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ）．19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，1Ｈカップリング，ＣＤＣｌ3）δ：−２２１（ｔ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｆ）。
注記：生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、１個のフルオロのみの存在を示したが、したがって、購入した出発ケトンが不適切であったと考えられ、実際には４−フルオロ−３，３−ジメチル−２−ブタノンであったと考えられるが、この疑いを確証するためには、この出発物質は全く入手不可能であった。
工程Ｂ：４-クロロ−５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７２２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＳＯ2Ｃｌ2（０．２５６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を４０ｇの予めパッキングされたＳｉＯ2カラム上で０：１−１：４のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、４-クロロ−５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．５９（ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：４−クロロ−５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
４−クロロ−５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７３８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、２ＭのＮａＯＨ（１．８３ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次に濃ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にした。溶液から油として生成物を抽出し、静置して凝固させた。固体を濾過により単離し、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させたところ、４−クロロ−５−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例Ｇ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＰＣＴ国際公開第２００７／１０７４７０号（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．、２００７年９月２７日公開）に記載の手順に従って、実施例５４の工程２及び３（ｐ９７〜９８）に記載のように、並びに、工程２における酢酸ナトリウム試薬の代わりにトリエチルアミンを用いて、アセト酢酸メチル（１．１４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦＤＭＡ（１．４８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．３２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．４３ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）から、標題化合物を調製して、８０ｇの予めパッキングしたＳｉＯ2カラムを用いて０：１〜３：７のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーにかけた後、メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩を生じた。この物質を、更に精製することなく、次の工程で直接用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。
メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を２ＭのＮａＯＨ水溶液（７．９５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）で室温にて４８時間にわたって処理した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を次に２ＭのＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性にした。得られた沈殿を濾過により単離し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で一回洗浄し、固体を高真空下で乾燥させたところ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
（実施例Ｈ）
２−メチル−６，６−スピロシクロヘキシル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸
工程Ａ：２−メチル−２Ｈ−６，６−スピロシクロヘキシル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（２．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、２１％ ＥｔＯＨ溶液）溶液に、−１０℃にて、スピロ［４．５］デカン−１−オン（４３２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，Ｖｏｌ．５８，７２１６〜７２２７に記載のように調製、７２２５ページに記載の一般手順に従う）とジエチルオキサレート（０．８５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を添加した。１５分後、得られた混合物を室温に温めておき、次に６時間にわたって撹拌した。得られた混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、生成物を２０ｍＬのＤＣＭで三回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。この混合物に無水ヒドラジン（０．４６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物は室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、生成物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで二回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ（０：１００−１００：０ｖ／ｖ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）上で精製したところ、粘稠な油として６，６−スピロシクロヘキシル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）．δ：４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．８０（ｍ，１３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
６，６−スピロシクロヘキシル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１８５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、上記のように調製）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分にわたって撹拌し、次にＣＨ3Ｉ（０．０４６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、次に水（１０ｍＬ）に注入した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で三回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（０：１００−１００：０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）上で精製したところ、標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３６〜１．４８（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−メチル−２Ｈ−６，６−スピロシクロヘキシル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸
２−メチル−２Ｈ−６，６−スピロシクロヘキシル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（先の工程に記載のように調製、１２４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（５６．５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、続いて水（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流させながら一晩撹拌した。得られた混合物を次に室温に放冷し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。得られた混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで酸性にし、生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で三回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３〜２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３９〜１．６２（ｍ，６Ｈ）。
（実施例Ｉ）
３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−カルボン酸
工程Ａ：３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ピバルデヒド（１．１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ2ＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．５９０ｍＬの５５重量％水溶液、１０．５ｍｍｏｌ）を注射器を介して添加した。得られた混合物を室温にて４時間にわたって撹拌し、ＮＣＳ（１．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（７５．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）とプロピオル酸メチル（１．０７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ（５ｍＬ）を添加し、続いてＣｕ粉末（２５．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌し、希釈水性ＮＨ4ＯＨ（２ｍＬ）で急冷した。水溶液をヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、無色の油として標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−カルボン酸
上記実施例Ａの工程Ｂに記載の手順に従って、３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．６８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）及び２．５Ｍ水性ＮａＯＨ（５．００ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）から標題化合物を白色固体として調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．９９（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
（実施例Ｊ）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−カルボン酸
工程Ａ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ピバルデヒド（１．６３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ2ＮＯＨ・ｘＨ2Ｏ（０．８６０ｍＬの５５％水溶液、１５．４ｍｍｏｌ）を注射器を介して添加した。得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌し、ＮＣＳ（２．０６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を固体として添加した。得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を滴下漏斗に入れ、エチルシス−β−シアノアクリレート（１．９８ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に４時間にわたって滴加した。添加完了後、得られた混合物を室温にて８時間わたって撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（３×３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を４０ｇの予めパッキングしたＳｉＯ2カラム上で０：１〜３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルと混入したエチルシス−β−シアノアクリレートの混合物（1Ｈ−ＮＭＲにより測定すると約１：１．６）を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５〜４．３２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３１〜１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．５１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ（測定した純度に関して補正）、先の工程に記載のように調製）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＤＱ（２．４１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を固体として添加した。得られた混合物を１１０℃に１６時間にわたって加熱し、次に室温に冷却し、ヘキサン（２ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿をトルエン（４ｍＬ）で一回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を２４ｇの予めパッキングされたＳｉＯ2カラム上で０：１−１：４のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３〜１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−カルボン酸
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８０９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、１ＭのＬｉＯＨ（４．７３ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて３時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。この水層を３Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にし、この生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−カルボン酸を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
（実施例Ｋ）
５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボン酸
工程Ａ：メチル５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボキシレート
Ｇｉｌｍａｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ４７３〜４７８に記載の手順に従って、より具体的には４６７〜４７７ページの一般手順に従って、メチル５−ブロモフラン−２−カルボキシレート（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）と１−ブロモオクタデカン（８．１３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）と無水ＡｌＣｌ3（６．５０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＣＳ2（５０ｍＬ）溶液から標題化合物を調製したところ、メチル５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボキシレートを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボン酸
メチル５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボキシレート（１．４５ｇ。５．５７ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ2Ｏ（５ｍＬ）の混合溶媒溶液を３ＭのＮａＯＨ水溶液（３．００ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ2Ｏ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を２ＭのＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性にした。沈殿を濾過により単離し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させたところ、５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボン酸を生じた。濾液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、第二クロップの５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボン酸を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２５（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
（実施例Ｌ）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボン酸
Ｇｉｌｍａｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３５，Ｖｏｌ．５７，ｐｐ９０９〜９１２に記載のような手順に従って、より具体的には９１０ページに記載のように、５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、実施例Ｋの工程Ｂに記載のように調製）のＮＨ3希釈水溶液（１ｍＬの２９．３％水性ＮＨ3を９ｍＬのＨ2Ｏで希釈することにより作製）をＺｎ粉（２６５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）で処理することにより、標題化合物を調製したところ、標題化合物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
（実施例Ｍ）
５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸
Ｓｔａｎｅｔｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９８９），１２０（１），６５〜７２に記載の、７０ページの化合物（２１）及び（２２）の合成についての手順を修正し、亜硝酸ペンチルに代えて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることにより、標題化合物を調製した。
（実施例Ｎ）
４−イソプロピル−チオフェン−２−カルボン酸
ＰＣＴ国際公開第２００９／０９８４４８（Ａ１）号（Ａｌｃａｒａｚ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．、２００９年８月１３日公開）の実施例７４の工程（ａ）及び（ｂ）の２８２〜２８３ページに記載の手順に従って、標題化合物を調製した。
（実施例Ｏ）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
工程Ａ：３，３−ジメチル−１−メチルアミノ−ブタン−２−オン塩酸塩
１−ブロモピナコロン（５．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液をメチルアミン（６．９８ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ、約８Ｍの無水アルコール溶液）溶液にＡｒ下で０℃にて５分かけて添加した。得られた混合物を０℃にて３時間撹拌した。無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、得られた白色固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール（２０ｍＬ）で処理した。得られた溶液に０℃にて１．０ＮのＨＣｌのジエチルエーテル（２２．３ｍＬ）溶液を１０分かけて添加した。得られた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で処理し、得られた白色固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させたところ、白色固体として３，３−ジメチル−１−メチルアミノ−ブタン−２−オン塩酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：４．２８（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ7Ｈ15ＮＯの計算値：１３０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：１３０．１。
工程Ｂ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
３，３−ジメチル−１−メチルアミノ−ブタン−２−オン塩酸塩（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のホルムアミド（１２ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）混合溶液をマイクロ波照射下で２００℃にて３時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を３ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、トルエン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０：１００−１０：９０のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製したところ、無色の油として４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ8Ｈ14Ｎ2の計算値：１３９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：１３９．１。
工程Ｃ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）とトリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＡｒ下で−３０℃にてメチルクロロホルメート（０．８９０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌し続けた。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０：１００−１０：９０のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製したところ、無色の油として４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール-２-カルボン酸メチルエステルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．７８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ2の計算値：１９７．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：１９７．１。
工程Ｄ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（６８０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）と１ＮのＮａＯＨ（３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物に、次に、１．０Ｎの水性ＨＣｌ（３．８５ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理した。固体を珪藻土を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、白色固体として４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．００（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ2の計算値：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：１８３．１。
本明細書で以下に続く実施例１〜３５は、代表的な式（Ｉ）の化合物の合成を説明する。
（実施例１）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩
（化合物＃５）
工程Ａ：４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
４，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルアミン（１．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７５ｍＬ）／水（５０ｍＬ）溶液をＣｓ2ＣＯ3（６．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．５２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ流下で加熱することにより脱気した。Ｃｌ2Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２７０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間にわたって８０℃に加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１１５ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ３５ＳＰＥシリカカラム上で精製（流量＝３０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５分にわたって１：１９、４０分かけて１：１９から１：３へ、その後、生成物が溶出するまで１：３）したところ、灰白色固体として４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ12Ｈ8Ｎ2ＣｌＦ3の計算値：２７３．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７３．０。
工程Ｂ：４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（６１７．５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、上記工程に記載のように調製）を０℃に冷却し、Ｈ2ＳＯ4（１０ｍＬ）でゆっくりと処理した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。硝酸（１３３μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を０℃にて更に１．５時間にわたって撹拌し続けた。氷（５０ｍＬ）を添加した。形成された沈殿を濾過して、ＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ3（７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４０ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ３５ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５分にわたって１：１９、その後４０分かけて１：１９から１：３へ）したところ、黄色固体として４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンを生じた。塩基性母液と酸性濾液を注意深く合わせ、１Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、追加生成物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７６〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ12Ｈ7Ｎ3Ｏ2ＣｌＦ3の計算値：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３１８．０。
工程Ｃ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（８７．５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、上記工程Ｂに記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（３３．１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌しておいた。同時に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７７．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、上記実施例Ｂに記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（３１．２μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去したところ、固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−塩化−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドを生じた。この固体を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に取り、この酸塩化物溶液を次に上記で調製したようにナトリウムアニリド溶液に添加し、得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ及び２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を８ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ３５ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝１０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５分にわたって１：１９、その後、４０分かけて１：１９から１：３へ）したところ、無色ガラス状固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ18Ｎ5Ｏ3Ｃｌ2Ｆ3の計算値：５１６．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５１６．２。
工程Ｄ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−アミノ−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド（１０９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）溶液をＮＨ4Ｃｌ（１１３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５８．９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５時間にわたって６０℃に加熱し、次にＥｔＯＨを減圧下で蒸発させた。残っている水性混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ３５ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：４へ）したところ、無色ガラス状固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−アミノ−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ20Ｎ5ＯＣｌ2Ｆ3の計算値：４８６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４８６．２。
工程Ｅ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−アミノ−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド（５４．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、上記工程Ｄに記載のように調製）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＣＳＡ（５１．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流凝縮器下で３時間にわたって１００℃に加熱した。冷却した得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を８ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ３５ＳＰＥカラム上で精製した（流量＝１０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：４へ）ところ、２８．２ｍｇ（５４％）の２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ18Ｎ5Ｃｌ2Ｆ3の計算値：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６８．２。
工程Ｆ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２８．２ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１時間にわたってＮａＯＭｅ（１２０μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．５ＭのＭｅＯＨ溶液）に処理させた。得られた混合物を減圧下で濃縮したところ、白色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
上記実施例１に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例２）
８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリン塩酸塩（化合物＃３）
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−［ピラゾール−３−カルボン酸［６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（１０９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ａに記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（４３．９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌しておいた。同時に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、上記実施例Ｂに記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（４１．５μＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、得られた混合物を室温にて１５分にわたって撹拌した。得られた混合物を次に飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。残留物を２４ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から３：７へ）したところ、灰白色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−［ピラゾール−３−カルボン酸［６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．５９（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．７２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ3ＣｌＦ3の計算値：４９７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４９７．２。
工程Ｂ：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１３８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、上記工程Ａに記載のように調製）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液を鉄粉末（７７．５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間にわたって１００℃に加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２４ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５分にわたって１：９、その後、４０分かけて１：９から２：３へ）したところ、白色固体として８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ20Ｎ6ＣｌＦ3の計算値：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４９．１。
工程Ｃ：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリン塩酸塩
８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリン（９９．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、上記工程Ｂのように調製）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液を室温にて１．５時間にわたってＨＣｌ（４４．４μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ、５ＭのＩＰＡ溶液）で処理し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、得られたガラス状固体を音波処理及び加熱を用いて溶解させた。ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた泡状固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、空気乾燥したところ、白色固体として８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリン塩酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８２〜８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６５〜７．８２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ20Ｎ6ＣｌＦ3の計算値：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４９．２。
上記実施例２に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例３）
８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリンナトリウム塩（化合物＃３）
工程Ａ：６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン
２−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミン（９２０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を（２−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（２．０７ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ（３１８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒ下で４時間にわたって１００℃に加熱した。冷却した混合物を珪藻土のパッドで濾過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製（２０分かけて０：１００ｖ／ｖから１００：０ｖ／ｖのＥｔＯＡｃ−ヘキサンへ）したところ、６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリンナトリウム塩
上記実施例１の工程Ｃ、Ｄ、Ｅに記載のような手順に従って、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０８ｍｇ、０．４９９ｍｍｏ、上記実施例Ｂに記載のように調製）及び４−メチル−６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（１４９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、上記実施例Ａに記載のように調製）から標題化合物を灰白色固体として調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．６７（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．８５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ21Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ6の計算値：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４９．２。
（実施例４）
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物＃７）
工程Ａ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、上記実施例１の工程Ｂに記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（３７．８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌しておいた。同時に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（６９．２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、上記実施例Ｉに記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（３５．７μＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理し、得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、得られた混合物を室温にて１５分にわたって撹拌した。得られた混合物を次に飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２５ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：３へ）したところ、黄色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ16Ｎ4Ｏ4ＣｌＦ3の計算値：４６９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６９．１。
工程Ｂ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−アミノ−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド（４０．７ｍｇ、０．０８６８ｍｍｏｌ、上記工程Ａに記載のように調製）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）溶液を塩化アンモニウム（４６．４ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（２４．２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃にて３時間にわたって撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：３へ）したところ、黄色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−アミノ−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ2ＣｌＦ3の計算値：４３９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３９．１。
工程Ｃ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−アミノ−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド（３６．２ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ、上記工程Ｂに記載のように調製）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を（＋）−１０−カンファースルホン酸（３８．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５時間にわたって１００℃に加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を８ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ３５ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：３へ）したところ、白色固体として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ20Ｈ16Ｎ4ＯＣｌＦ3の計算値：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４２１．１。
（実施例５）
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジンナトリウム塩（化合物＃８）
工程Ａ：６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（７３３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を取り付けた４８ｍＬ圧力容器の中に配置し、ＮａＯＭｅ（７．０５ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ、０．５ＭのＭｅＯＨ溶液）で処理した。容器を密封し、２時間にわたって１００℃に加熱した。冷却した混合物を酢酸（０．２５ｍＬ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液で処理した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を４０ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ３５ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝２５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５分にわたって１：１９、その後４０分かけて１：１９から１：４へ）したところ、淡黄色固体として６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．３６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピリジン−４−イルアミン
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、上記工程Ａに記載のように調製）のＤＭＥ（２０ｍＬ）／水（６ｍＬ）溶液をＣｓ2ＣＯ3（２．４０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ流下で８０℃に加熱することにより脱気した。Ｃｌ2Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１２１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間にわたって８０℃に加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２４ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ５０ＳＰＥカラム上で精製（流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５分にわたって１：１９、その後４０分かけて１：１９から１：３へ）したところ、黄色固体として２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ13Ｈ10Ｎ3Ｏ3Ｆ3の計算値：３１４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３１４．１。
工程Ｃ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド
２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（１６３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、上記工程Ｂに記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（６２．２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌しておいた。同時に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、上記実施例Ｉに記載のように調製）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（５８．８μＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：４へ）したところ、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ19Ｎ4Ｏ5Ｆ3の計算値：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６５．１。
工程Ｄ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド（１１０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、上記工程Ｃに記載のように調製）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を鉄粉末（６６．１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。ＡｃＯＨを減圧下で除去した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製した（流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後４０分かけて１：９９から１：３へ）。クロマトグラフィーを上記のように繰り返したところ、白色固体として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジンを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ19Ｎ4Ｏ2Ｆ3の計算値：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４１７．１。
工程Ｅ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジンナトリウム塩
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６７．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、上記工程Ｄに記載のように調製）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をＮａＯＭｅ（３２３μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ、０．５ＭのＭｅＯＨ溶液）で処理し、混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、灰白色固体として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジンナトリウム塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ19Ｎ4Ｏ2Ｆ3の計算値：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４１７．１。
（実施例６）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンナトリウム塩（化合物＃９）
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド
２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（１６２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、上記実施例５の工程Ｂに記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温にてＮａＨ（６２．１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌しておいた。同時に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６８ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、上記実施例Ｂに記載のように調製）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（６７．７μＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から３：１７へ）したところ、白色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ4ＣｌＦ3の計算値：５１２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５１２．１。
工程Ｂ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド（１４９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、上記工程Ａに記載のように調製）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液を鉄粉末（８１．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１．５時間かけて１００℃に加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：４へ）したところ、白色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5ＯＣｌＦ3の計算値：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６４．２。
工程Ｃ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンナトリウム塩
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１２２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、上記工程Ｂに記載のように調製）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液をＮａＯＭｅ（５２６μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、白色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンナトリウム塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5ＯＣｌＦ3の計算値：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６４．２。
上記実施例６に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例７）
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物＃１０）
工程Ａ：（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン（５．０４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を４−メトキシベンジルアミン（９．１９ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）で処理し、２６時間にわたって１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、ピリジン（８ｍＬ）を減圧下で除去した。残っている物質を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ及び５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１１５ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ３５ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝３５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：９へ、２分にわたって１：９、その後、２０分かけて１：９から１：４へ）したところ、無色油として（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンを生じ、これを静置して凝固させた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ14Ｈ12Ｎ2ＯＣｌＦ3の計算値：３１７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３１７．１。
工程Ｂ：（４−メトキシ−ベンジル）−［４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン
（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（７．２６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、上記工程Ａに記載のように調製）のＤＭＥ（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）溶液を２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５．６６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１１．２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ流下で加熱を介して脱気した。Ｃｌ2Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１．１３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間にわたって８０℃に加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１１５ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ３５ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝３０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：４へ）したところ、黄色油として（４−メトキシ−ベンジル）−［４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミンを生じ、これを静置して凝固させた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５〜６．９１（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ16Ｎ2ＯＦ6の計算値：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４２７．２。
工程Ｃ：４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
（４−メトキシ−ベンジル）−［４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、上記工程Ｂに記載のように調製）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を添加し、フラスコをＡｒでよくフラッシュし、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、炭素上５％）を添加し、フラスコをＡｒでよくフラッシュし、Ｈ2バルーンに取り付けた。得られた混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。バルーンを取り外し、フラスコを再びＡｒでフラッシュし、混合物を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮したところ、黄褐色固体として４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
工程Ｄ：３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
電磁撹拌棒及び内部温度計を取り付けた１００ｍＬ二口丸底フラスコに硫酸（１０ｍＬ）を配置し、０℃に冷却した。４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（７２０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、上記工程Ｃに記載のように調製）を、内部温度が５℃を超えないように、少しずつ添加した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌した。硝酸（１０６μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、内部温度を１０℃よりも低く維持した。混合物を０℃にて更に２時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、６Ｍ水性ＮａＯＨで処理してｐＨ １０にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２４ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：３へ）したところ、鮮黄色固体として３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ13Ｈ7Ｎ3Ｏ2Ｆ6の計算値：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３５２．０。
工程Ｅ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（６４．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、上記工程Ｄに記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（２１．９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理し、得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌しておいた。同時に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（４０．１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、上記実施例Ｉに記載のように調製）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（２０．７μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理し、得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ５０ＳＰＥカラム上で精製（流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：４へ）したところ、灰白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ16Ｎ4Ｏ4Ｆ6の計算値：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５０３．２。
工程Ｆ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド（１４．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、上記工程Ｅに記載のように調製）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）溶液を鉄粉末（８．１２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１００℃にて２時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（流量＝１０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０分にわたって１：９９、その後、４０分かけて１：９９から１：４へ）したところ、白色固体として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ16Ｎ4ＯＦ6の計算値：４５５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５５．１。
上記実施例７に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例８）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（化合物＃９５）
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−アミド
３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（２５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に６０％ ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温にて３０分にわたって撹拌し、次に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−塩化−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｃに記載のように調製）で処理した。得られた混合物を室温にて２時間にわたって撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、４−メトキシベンジルアミン（０．６５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６５℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、次に、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製（０：１００−５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）したところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８〜６．３６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−アミド（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）／トルエン（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＡｒ下に置き、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は１００℃にて一晩撹拌した。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製（２０：８０〜１００：０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）したところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ28Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算値：５７３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５７３．３。
工程Ｃ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−アミド（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＴＦＡ（３．５ｍＬ）溶液を６５℃にて３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、ＴＦＡを減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＯＡｃ（３．５ｍＬ）に溶解し、１００℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、ＨＯＡｃを減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製（０：１００−５０：５０のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）したところ、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５３〜８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ20Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ6の計算値：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３５．１。
上記実施例８に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例９）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物＃６２）
工程Ａ：４−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（３１７ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、実施例１に記載のように調製）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＭｅ（１．９９ｍＬ、０．９９８ｍｍｏｌ、０．５ＭのＭｅＯＨ溶液）を添加した。得られた混合物は７０℃にて一晩撹拌した。この反応混合物を次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製（０：１００−５０：５０のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）したところ、４−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１の工程Ｃ及びＤに記載の手順に従って、４−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから標題化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．６６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ22Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの計算値：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６４．３。
上記実施例９に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例１０）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（化合物＃９４）
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−アミノ−５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
５−ブロモ−ピラジン−２，３−ジアミン（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１：１のＤＭＦ／ＤＣＭ（８ｍＬ）混合溶液にＮａＨ（１５９ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散液）をゆっくりと添加した。室温にて１時間にわたって撹拌後、得られた混合物を０℃に冷却した。固体５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−塩化−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（３７３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｃに記載のように調製）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温に加温し、次に１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、水性飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュ・クロマトグラフィー（０：１００−２０：８０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、淡褐色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−アミノ−５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ13Ｈ16ＢｒＣｌＮ6Ｏの測定値：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３８７．０。
工程Ｂ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−アミノ−５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド（４５．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）と２−トリフルオロメトキシ−フェニル−ボロン酸（２８．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）2・ＤＣＭ（９．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に水（１．５ｍＬ）を添加した。１００℃にて１６時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲル上で残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（０：１００−３５：６５のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけたところ、明黄色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８７〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．６４（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ20Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算値：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５１．１。
上記実施例１０に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例１１）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−エタノール（化合物＃５７）
工程Ａ：２−（４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノール
６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液（７６９ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１０ｍＬ）混合溶液に２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（２．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと５分かけて添加した。室温にて１６時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をヘキサンで粉砕した。（濾過により）明黄色固体として２−（４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノールを得、ヘキサンで洗浄した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：６．５０（ｓ，１Ｈ），４．３７〜４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ7Ｈ8ＣｌＮ3Ｏ4の計算値：２３４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２３４．０。
工程Ｂ：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン
２−（４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノール（４．４０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）とｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（３．１２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．８０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー（０：１００−２０：８０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、明黄色固体として２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．３５（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（１．２０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）と２−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸（７８６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（２．８１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）2・ＤＣＭ（２８２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下１１０℃にて２時間にわたって撹拌し、次に室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、次にＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲル上で残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（５：９５−４０：６０のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけたところ、淡褐色固体として２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ20Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓｉの計算値：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５８．０。
工程Ｄ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド
６０％の水素化ナトリウム鉱油中分散液（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液に０℃にて２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（４５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温に加温し、次にＡｒ下で１時間にわたって撹拌した。５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−塩化−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（２５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｃに記載のように調製）を添加し、得られた混合物をＡｒ下で３時間にわたって撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で急冷した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲル上で残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（０：１００−１０：９０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけたところ、白色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ），４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４〜４．０１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ37ＣｌＦ3Ｎ5 Ｏ5Ｓｉの計算値：６５６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６５６．２。
工程Ｅ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド（４２８ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）と鉄粉末（２９１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物の１：１のＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液をＡｒ下で１００℃にて１時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィー（０：１００−１０：９０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、白色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２〜４．１０（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ37ＣｌＦ3Ｎ5 Ｏ2Ｓｉの計算値：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６０８．３。
工程Ｆ：２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−エタノール
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３９０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）とテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（９１４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５０℃にて１８時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィー（４０：６０−６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製したところ、白色固体として２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−エタノールを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４〜４．６８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．４９（ｍ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ23Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5 Ｏ2の計算値：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９２．４。
上記実施例１１に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例１２）
［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸（化合物＃８８）
工程Ａ：［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−アセトアルデヒド
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−エタノール（２３０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、実施例１１の工程Ｆに記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃にてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３９５ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応物を急冷した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィー（２０：８０−５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、黄色固体として［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−アセトアルデヒドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．４４（ｍ，Ｊ＝７．３，７．３，７．３，７．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値：４９２．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９２．１。
工程Ｂ：［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸
［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−アセトアルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０６１０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の５：５：２ ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／２−メチル−２−ブテン／Ｈ2Ｏ（１．２ｍＬ）の混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム（１１．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、リン酸二水素ナトリウム（１７．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＨＯＡｃを添加することによりｐＨ ５まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去したところ、明黄色固体として［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−酢酸を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．１３〜８．０４（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ23Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算値：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０８．１。
上記実施例１２に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例１３）
｛２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン（化合物＃５３）
［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−アセトアルデヒド（４０．０ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ、実施例１２の工程Ａに記載のように調製）の３０：１のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）混合溶液に、２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（８１．３μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間にわたって撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィー（０：１００−１０：９０のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製したところ、明黄色固体として｛２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．４３（ｍ，１Ｈ），４．８０〜４．８６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４７〜３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ25Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２１．２。
上記実施例１３に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例１４）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンナトリウム塩（化合物＃１０３）
工程Ａ：６−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
撹拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコの中にＮａＨ（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を配置し、次に、排気し、Ａｒでバックフラッシュした。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を注射器を介して添加し、アセト酢酸メチル（１．０８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を注射器を介して撹拌混合物に滴加した。いったん溶液が均質になってから、混合物を−７８℃に冷却し、内部温度を−７０℃よりも低く維持するような速度で、注射器を介してｎ−ＢｕＬｉ（４．２０ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液、１０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃にて３０分にわたって撹拌し、２，６−ジクロロベンゾニトリル（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加した。得られた溶液を−７８℃にて撹拌し、反応液が一晩（約１６時間）かけてゆっくりと室温に加温されるようにした。
得られた混合物を次に氷浴で冷却し、内部温度を５℃よりも低く維持する速度で濃ＨＣｌを滴加して、ｐＨを約４にした。得られた混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去した。
トルエンを残留物に添加し、得られた混合物を２４時間にわたって環流させた。得られた混合物を次に室温に冷却し、固体を濾過により単離した。固体をトルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、残留溶媒を減圧下で除去したところ、６−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを生じた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５０〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
撹拌棒を備えた８ｍＬバイアル瓶の中に６−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２５３ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）を配置し、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。注射器を介して濃ＨＮＯ3（０．５４０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、バイアル瓶に蓋をし、６０℃にて１４時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、砕いた氷（２０ｍＬ）上に注いだ。沈殿物を濾過により分離し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。この固体を空気乾燥したところ、黄色粉末として６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを生じた。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、追加クロップの６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４８〜７．６１（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：２，４−ジクロロ−６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン
撹拌棒を備えた８ｍＬバイアル瓶の中に６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０８ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）を配置し、ＰＯＣｌ3（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃にて２４時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、砕いた氷の上に注いだ。この固体を濾過により単離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた２４−ｇのＳｉＯ2カラム上で０：１−１：０のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させてクロマトグラフィーにかけたところ、２，４−ジクロロ−６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．４１（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｄ：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ニトロピリジン−４−イルアミン
撹拌棒を備えた８ｍＬバイアル瓶の中に２，４−ジクロロ−６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン（９４．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）を配置し、注射器を介して無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をヒートガンで穏やかに加熱して、固体を溶解させ、７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（２．００ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を注射器を介して添加した。得られた混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を２０００μ ＳｉＯ2プレート上で１：４のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで展開して分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により精製したところ、２−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ニトロピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３３〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ6ＣｌＮ3Ｏ2の計算値：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３１８．０。
工程Ｅ：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イルアミン
撹拌棒を備えた８ｍＬバイアル瓶の中に２−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ニトロピリジン−４−イルアミン（２８．７ｍｇ、０．０９０１ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）を配置し、注射器を介して無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。ＮａＯＭｅ（０．５ＭのＭｅＯＨ溶液（０．３９６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ））を撹拌混合物に添加して、次に６５℃にて４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた１２ｇのＳｉＯ2カラム上で０：１〜２：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３７〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｆ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
実施例２５の工程Ｃに記載の手順に従って、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イルアミン（２４．２ｍｇ、０．０７７０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）と５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−塩化−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１８．１ｍｇ、０．０７７０ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｃに記載のように調製）から、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４７〜７．５３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ20Ｃｌ3Ｎ5Ｏの計算値：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６４．０。
工程Ｇ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンナトリウム塩
実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１１．６ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）と０．５ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（５０．０μＬ、０．０．０２５０ｍｍｏｌ）から、白色の泡として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンナトリウム塩を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．５１〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ20Ｃｌ3Ｎ5Ｏの計算値：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６４．０。
（実施例１５）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩（化合物＃７９）；及び
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩
（化合物＃８０）
工程Ａ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４９．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、実施例Ｅに記載のように調製）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１０μＬ）を添加した。塩化オキサリル（３０．６μＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）を注射器を介して添加し、得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。
２−メトキシ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピリジン−４−イルアミン（７３．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、実施例５の工程Ｂに記載のように調製）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をＡｒ下で氷浴にて０℃に冷却し、ＮａＨ（２８．１ｍｇの６０％鉱油分散液、０．７０２ｍｍｏｌ）で処理した。酸塩化物のＴＨＦ溶液（上記のように調製）を次に撹拌混合物に滴加した。得られた混合物を次に０℃にて１時間にわたって撹拌し、次に氷（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。
得られた残留物を氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉末（６５．３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃にて１時間にわたって撹拌し、冷却した混合物を氷（２０ｍＬ）上に注いだ。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を１ＭのＬｉＯＨ（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を２４ｇの予めパッキングしたＳｉＯ2カラム上で０：１〜４：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ23Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６０．２。
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンも単離された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏの計算値：４３０．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３０．２。
工程Ｂ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５４．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、上記工程Ａで調製）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、０．５ＭのＭｓＯＨのＥｔＯＡｃ溶液（２３７μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を十分に混合し、溶媒を減圧下で除去したところ、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８２〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ23Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６０．２。
工程Ｃ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、工程Ａにおけるように調製）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、０．５ＭのＭｓＯＨのＥｔＯＡｃ溶液（４１μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を十分に混合し、溶媒を減圧下で除去したところ、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏの計算値：４３０．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３０．２。
（実施例１６）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（化合物＃７５）
工程Ａ：５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン
２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（５６１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（２．５２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）と（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ（１１３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６３６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を合わせ、Ａｒでフラッシュし、無水ＤＭＥ（２４ｍＬ）を添加した。注射器を介してＨ2Ｏ（８ｍＬ）を添加し、得られた混合物８５℃にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた４０ｇのＳｉＯ2カラム上で０：１〜２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ12Ｈ8Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算値：２８４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２８４．１。
工程Ｂ：２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３，４−ジアミン
５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（７４９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、先の工程におけるように調製）を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱し、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．９８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をこの撹拌混合物に少しずつ添加し、得られた混合物を９０℃にて１時間にわたって撹拌した。添加完了後、得られた混合物を氷浴で０℃に冷却し、６Ｍ水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、次にＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた４０ｇのＳｉＯ2カラム上で０：１〜３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３，４−ジアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．４６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
工程Ｃ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノピラゾール−５−カルボン酸（９２．６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、実施例Ｃにおけるように調製）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（５３．１μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。
２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３，４−ジアミン（１１７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、上記工程Ｂにおけるように調製）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１４１μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。酸塩化物溶液をこの撹拌混合物に滴加し、これを次に室温にて更に１８時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＰＯＣｌ3（１．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１００℃にて１６時間にわたって撹拌し、次に室温に冷却し、氷（約２０ｍＬ）上に注いだ。ＰＯＣｌ3が無くなった後、得られた沈殿を濾過により単離し、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を４０ｇの予めパッキングしたＳｉＯ2カラム上で０：１〜２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ6の計算値：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５９．２。
工程Ｄ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、先の工程におけるように調製）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を１ＭのＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液（０．２４１ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を十分に混合し、溶媒を減圧下で除去したところ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ6の計算値：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４５９．２。
上記実施例１６に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例１７）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（化合物＃７１）
工程Ａ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１０１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、実施例１６の工程Ａ、Ｂ及びＣに従って調製された化合物＃７４の遊離塩基）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＳＯ2Ｃｌ2（２８．３μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温にて１４時間にわたって撹拌した。得られた混合物を次にＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２５ｇの予めパッキングしたＳｉＯ2カラム上で０：１〜３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ5の計算値：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６８．１。
工程Ｂ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
実施例１６の工程Ｄに記載の手順に従って、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６２．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）と１ＭのＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液（０．１３４ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）から、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ5の計算値：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６８．１。
上記実施例１７に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例１８）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−カルボニトリルメタンスルホン酸塩（化合物＃７０）
実施例９の工程Ａに記載のプロセスに従って４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例１に記載のように調製）を反応させ、次に得られた化合物を実施例２５の工程Ｃ及び実施例２６に記載のプロセスに従って３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（実施例Ｊに記載のように調製）と反応させることにより、標題化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ22Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４２．２。
上記実施例１８に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例１９）
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（化合物＃７３）
工程Ａ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［４−アミノ−２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミド及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−アミノ−２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソオキサゾール−５−カルボン酸（７２．８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、上記実施例Ｉにおけるように調製）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（５１．２μＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。
２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３，４−ジアミン（１１３ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、実施例１６の工程Ｂにおけるように調製）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次にＤＩＥＡ（１３６μＬ、０．７８２ｍｍｏｌ）を添加した。上記で調製された酸塩化物溶液をこの撹拌混合物に滴加し、これを次に室温にて更に１８時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた２４ｇのＳｉＯ2カラム上で０：１〜３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［４−アミノ−２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミド及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−アミノ−２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ20Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の計算値：４３９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３９．１。
工程Ｂ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［４−アミノ−２−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（７３．９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、先の工程におけるように調製）をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１００℃に１４時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）に注入した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＰＯＣｌ3（１ｍＬ）に溶解し、１００℃にて１６時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、氷（約２０ｍＬ）上に注いだ。ＰＯＣｌ3が無くなった後、沈殿を濾過により単離し、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を２４ｇの予めパッキングしたＳｉＯ2カラム上で０：１〜２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６２〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの計算値：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４２１．１。
（実施例２０）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物＃２３）
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミド
６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（７５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温にて１時間にわたってＮａＨ（４１３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。同時に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９６９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、実施例Ｂに記載のように調製）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間にわたって塩化オキサリル（３９０μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４滴）で処理した。酸塩化物溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り、ナトリウムアニリド溶液に添加した。得られた混合物を室温にて１５分にわたって撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ、２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４０ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から３：１７ｖ／ｖへ）したところ、淡黄色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ14Ｈ15ＢｒＣｌＮ5Ｏ3の計算値：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４１６．１。
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−（２−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−アミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミド（２００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＤＭＥ（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液を２−クロロフェニルボロン酸（７８．８ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を音波処理を介して脱気し、Ａｒ下に置き、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１９．６ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間にわたって９０℃に加熱した。冷却した混合物を次に水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２４ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から３：１７ｖ／ｖへ）したところ、黄色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−（２−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3の計算値：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４４８．０。
工程Ｃ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−（２−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−アミド（１５７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の酢酸（５ｍＬ）溶液を鉄粉末（９７．８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間にわたって１００℃に加熱した。冷却した混合物を次に減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から３：１７ｖ／ｖへ）したところ、白色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5の計算値：４００．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４００．２。
上記実施例２０に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例２１）
８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリントリフルオロ酢酸塩（化合物＃３５）
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、実施例２の工程Ａに記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０．４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理し、得られた混合物を３０分にわたって撹拌しておいた。５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１３１ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。１５分後、混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から１：４ｖ／ｖへ）したところ、無色ガラス状固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９〜７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．７２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ3の計算値：４６３．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４６３．２。
工程Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−アミノ−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−メチル−５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（２２６ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のエタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液を塩化アンモニウム（２６２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１３７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間にわたって５０℃に加熱した。エタノールを減圧下で除去し、得られた残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から１：４ｖ／ｖへ）したところ、灰白色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−アミノ−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏの計算値：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３３．２。
工程Ｃ：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリントリフルオロ酢酸塩
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−アミノ−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（４５．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＣＳＡ（４９．２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）で処理し、還流凝縮器の下で３時間にわたって１００℃に加熱した。冷却した混合物を次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上で２５分にわたっての１０−８０％のＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏの直線勾配で溶出するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製したところ、灰白色固体として８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−プリントリフルオロ酢酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．７０（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6の計算値：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４１５．２。
（実施例２２）
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物＃３１）
工程Ａ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミド
６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温にて１時間にわたってＮａＨ（２７５ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）で処理した。同時に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（５２４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、実施例Ｉに記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温で１時間にわたって塩化オキサリル（２７０μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理した。酸塩化物溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り、ナトリウムアニリド溶液に添加した。得られた混合物を室温にて１５分にわたって撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４０−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から３：１７ｖ／ｖへ）したところ、固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ13Ｈ13ＢｒＮ4Ｏ4の計算値：３６９．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６９．０。
工程Ｂ：６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミド（１３９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＤＭＥ（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液を２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８５．８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４５ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を音波処理を介して脱気し、Ａｒ下に置き、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１５．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間にわたって８０℃に加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から３：１７ｖ／ｖへ）したところ、黄色固体として６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ12Ｈ8Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算値：２８４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２８４．０。
工程Ｃ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（６９．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温にて１時間にわたってＮａＨ（２９．２ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理した。同時に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（４９．５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、実施例Ｌに記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温で１時間にわたって塩化オキサリル（２５．５μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り、ナトリウムアニリド溶液に添加した。得られた混合物を次に室温にて１５分にわたって撹拌しておき、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝１０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から１：９ｖ／ｖへ）したところ、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ4の計算値：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４３５．１。
工程Ｄ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド（７８．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の酢酸（５ｍＬ）溶液を鉄粉末（５０．１ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたって１００℃に加熱した。減圧下で濃縮することにより酢酸の容量を２ｍＬに低減し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝１０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から１：９ｖ／ｖへ）したところ、白色固体として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏの計算値：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３８７．１。
上記実施例２２に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例２３）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物＃３４）
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−［３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、上記実施例２２の工程Ｂに記載のように調製）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を室温にて１時間にわたってＮａＨ（８４．７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を溶液としての５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１５６ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液で処理し、室温にて１５分にわたって撹拌しておいた。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２４−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から１：９ｖ／ｖへ）したところ、黄色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−［３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ30Ｈ32Ｆ3Ｎ7Ｏ4の計算値：６１２．３（Ｍ＋Ｈ）；測定値：６１２．１。
工程Ｂ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−［３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド（３３９ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の溶液をａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（１０ｍＬ）に取り、鉄粉末（１２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間にわたって９０℃に加熱した。得られた混合物を３ｍＬの容量に濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２４−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分にわたって１：１９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：１９から１：４ｖ／ｖへ）したところ、白色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ5の計算値：４００．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４００．２。
上記実施例２３に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例２４）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４-メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩（化合物＃２８）
工程Ａ：６−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（０．５００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＫ2ＣＯ3（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．２６７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）で室温にて１８時間にわたって処理した。得られた混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２４−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５分にわたって３：１ｖ／ｖ、その後、４０分かけて３：１から１：０ｖ／ｖへ）したところ、明黄色固体として６−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：６．２２（ｓ，１Ｈ），３．３９〜３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４９〜２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ10Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ2の計算値：２７２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７２．１。
工程Ｂ：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン
６−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（５７８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液をＫ3ＰＯ4（２．０３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（１０１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（９１０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を音波処理を介して脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４７．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間にわたって８０℃に加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４０−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５分にわたって３：１ｖ／ｖ、その後、４０分かけて３：１から１：０ｖ／ｖへ）したところ、オレンジ黄色固体として２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４６〜３．５２（ｍ，４Ｈ），２．４４〜２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３８２．１。
工程Ｃ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（２４０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（７５．６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散液）で室温にて１時間にわたって処理した。同時に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６４ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、実施例Ｂに記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温にて１時間にわたって塩化オキサリル（６６．０μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（６ｍＬ）に取り、室温にてナトリウムアニリド溶液に添加した。得られた混合物を室温にて３０分にわたって撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２４−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝１５ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分にわたって３：２ｖ／ｖ、その後、４０分かけて３：２から４：１ｖ／ｖへ）したところ、オレンジ黄色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミドを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ3の測定値：５８０．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５８０．２。
工程Ｄ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−アミド（３００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液を鉄粉末（８６．７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）で処理し、５時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１２−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製（Ｉｓｃｏシステム：流量＝１０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から３：１７ｖ／ｖへ）したところ、黄褐色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，７Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7の計算値：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５３２．２。
工程Ｅ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４-メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をメタンスルホン酸（１９．２μＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）で室温にて１時間にわたって処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンで粉砕し、濾過した。固体を空気乾燥し、高真空下に３０分にわたって配置したところ、黄褐色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４-メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7の計算値：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：５３２．２。
上記実施例２４に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例２５）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（化合物＃１１）
工程Ａ：６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（２０．０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に０．５ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４２３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた混合液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を次に約１／３の容量に濃縮し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと注入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮したところ、淡褐色固体を生じ、これをヘキサン（５００ｍＬ）に懸濁し、１０分にわたって音波処理した。得られた固体を吸引濾過により回収し、吸引しながら乾燥させたところ、粉末として６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（８．９０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）溶液をＡｒ下でＣｓ2ＣＯ3（３５．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及び２−クロロフェニルボロン酸（１０．２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物にＣｌ2Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３．５０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を次に１５時間にわたって９０℃に加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を更にＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製（０：１００−５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）したところ、黄白色固体を生じた。この固体を加熱しながらＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を溶液が混濁するまで濃縮し、加熱したところ、透明な溶液を生じ、これを室温にて一晩静置した。精製した結晶を吸引濾過により回収した。この再結晶化手順を２回繰り返したところ、６−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ12Ｈ10Ｎ3Ｏ3Ｃｌの計算値：２８０．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８０．１。
工程Ｃ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
６−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（８．１０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をＮａＨ（３．４７ｇ、８６．８ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で０℃にて１時間にわたって処理した。同時に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．９０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、実施例Ｂに記載のように調製）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（３．２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０μＬ）で０℃にて処理し、室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残留物を減圧下で１５分にわたって乾燥させ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に取り、上記ナトリウムアニリド溶液に０℃にて添加した。得られた混合物を室温にて３０分にわたって撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン（２００ｍＬ）中に懸濁し、１０分にわたって音波処理し、吸引濾過したところ、淡褐色固体として５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−アミドを生じた。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−アミド（９．１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、上記の先の工程に記載のように調製）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液を鉄粉末（６．８０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）で処理し、３時間にわたって１００℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を次に珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製（０：１００−１００：０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）したところ、白色固体を生じた。得られた固体を、加熱及び音波処理を行いながら、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を沈殿生成開始まで濃縮した。溶液を室温で一晩静置し、生成した固体を吸引濾過により回収したところ、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ21Ｈ21Ｎ5ＯＣｌ2の計算値：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３０．２。
（実施例２６）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩
（化合物＃１１）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、実施例２５に記載のように調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をメタンスルホン酸（３５．６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）で室温にて１時間にわたって処理した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥し、高真空下に３０分にわたって配置したところ、白色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンメタンスルホン酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６４〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．６１（ｍ，２Ｈ），４．７５〜４．８１（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）Ｃ21Ｈ21Ｎ5ＯＣｌ2の計算値：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３０．２。
（実施例２７）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩
（化合物＃１１）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−アミド（９６．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、実施例２５の工程Ｃに記載のように調製）のＨＯＡｃ（１０ ｍＬ）溶液に、鉄粉末（５６．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５時間にわたって１００℃に加熱した。このＨＯＡｃを次に減圧下で除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）の間で分離した。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を１２−ｇのＳＥＰＲＡ Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上で精製した（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分にわたって１：９９ｖ／ｖ、その後、４０分かけて１：９９から１：４ｖ／ｖへ）。得られた残留物をＣ１８カラム上で２０分かけて直線勾配の４０−１００％のＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製したところ、白色固体として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．４６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ21Ｈ21Ｎ5ＯＣｌ2の計算値：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３０．２。
（実施例２８）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンカリウム塩（化合物＃１１）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１１．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、実施例２５に記載のように調製）のＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に０℃にてＫＯＭｅ（１．９０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌し、濃縮した。得られた濃厚なシロップ状物を減圧下で８０℃にて一晩乾燥させたところ、白色泡として２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンカリウム塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６６〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．３９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ21Ｈ21Ｎ5ＯＣｌ2の計算値：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３０．２。
（実施例２９）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（化合物＃１１）
実施例２の工程Ｃに記載の手順に従って、６ＭのＨＣｌのＩＰＡ溶液を２ＭのＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液に代えて、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２５に記載のように調製）から２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．４９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ21Ｈ21Ｎ5ＯＣｌ2の計算値：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３０．２。
（実施例３０）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンナトリウム塩（化合物＃１１）
実施例５の工程Ｅに記載の手順に従って、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２５に記載のように調製）から２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンナトリウム塩を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．３９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ21Ｈ21Ｎ5ＯＣｌ2の計算値：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３０．２。
上記実施例２５〜３０に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例３１）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（化合物＃５９）
工程Ａ：６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（９７０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（３．２０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次にモルホリン（０．４１０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製（０：１００−５０：５０のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）したところ、６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．９９〜６．２０（ｍ，３Ｈ），３．７２〜３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４０〜３．５０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：２−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン
実施例２４の工程Ｂに記載の手順に従って、当業者には容易に明らかであるように好適に選択及び置換された、試薬、出発物質及び条件を代わりに用いて、６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（先の工程に記載のように調製）から２−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミンを調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５６（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７３〜３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４４〜３．５２（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
実施例２５の工程Ｃに従って、当業者には容易に明らかであるように好適に選択及び置換された、試薬、出発物質及び条件を代わりに用いて、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７６〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．６１（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１〜３．８７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの計算値：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１９．４。
（実施例３２）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物＃６０）
工程Ａ：４−アミノ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１８６ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液をＫ3ＰＯ4（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（６０．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（２８．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物は８０℃にて一晩撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製（０：１００−１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）したところ、４−アミノ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリルを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
実施例２５の工程Ｃに記載の手順に従って、４−アミノ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（先の工程に記載のように調製）から２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９４〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９〜７．６４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ6の計算値：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５９．２。
上記実施例３２に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例３３）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−モルホリン−４−イル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物＃６１）
工程Ａ：４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
４−クロロ−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（９００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、実施例１に記載のように調製）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．９０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後モルホリン（０．２４０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は８０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製（０：１００−５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）したところ、４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンを生じた。質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）の計算Ｃ16Ｈ15Ｆ3Ｎ4Ｏ3の計算値：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６９．１。
工程Ｂ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−モルホリン−４−イル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１に記載の手順に従って、４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−モルホリン−４−イル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７６〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．５８（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．９８〜４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９０〜３．９７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＡＰＣＩ ｐｏｓ．）Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算値：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５１９．３。
上記実施例３３に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例３４）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（化合物＃４１）
工程Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミド
２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をＡｒ下でＮａＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１０分にわたって撹拌し、次に５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で処理した。結果として得られた混合液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、シリカ分取ＴＬＣプレート（２０００マイクロメートル）に直接適用して３：７のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する精製を行ったところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミドを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）．４．１８（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：６−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミド（７９．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）の酢酸（１ｍＬ）溶液をＦｅ粉末（１０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１１０℃にて１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、得られた残留物を減圧下で乾燥させたところ、６−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
６−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、先の工程に記載のように調製）、２−クロロフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（１ｍＬ）の溶液を９０℃にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、有機層を分離した。この有機層をシリカ分取ＴＬＣプレート（２０００マイクロメートル）に直接適用して３：７のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する精製を行ったところ、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２２．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、上記のように調製）のＥｔ2Ｏ（１ｍＬ）溶液を１ＭのＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液（０．０６８ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて１０分にわたって撹拌し、濃縮した。残留物を減圧下で乾燥させたところ、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６６〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭｓ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ5の計算値：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６６．２。
上記実施例３４に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。
（実施例３５）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（化合物＃１１）
工程Ａ：エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
オーバーヘッド空気撹拌機、正圧窒素入口、熱電対及び添加漏斗を備えた５Ｌ四口丸底フラスコに、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２５０ｇ、１．１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５Ｌ）溶液を充填した。得られた溶液を湿式氷浴で１０℃に冷却した。塩化スルフリル（１４９ｍＬ、１．４９ｍｏｌ）を添加漏斗を介して温度を２１〜３１℃に維持するように添加した。得られた混合物を次に室温にて２時間にわたって撹拌した。別の、オーバーヘッド空気撹拌機及び熱電対を備えた１２Ｌ四口フラスコにＨ2Ｏ（３．７５Ｌ）を充填し、１０℃に冷却した。この混合物と次に添加漏斗を介して、３２℃よりも低い温度に維持しながら、添加し、得られた混合物を３０分にわたって撹拌した。これらの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を注意深くＮａＨＣＯ3（飽和、２×２Ｌ）、食塩水（１．２５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、白色固体としてエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを生じた。1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），１．２９〜１．４９（ｍ，１２Ｈ）。
工程Ｂ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
オーバーヘッド空気撹拌機、正圧窒素入口、熱電対及び添加漏斗を備えた１２Ｌ四口丸底フラスコに、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２８２ｇ、１．１５ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４．３Ｌ）を充填した。３ＭのＮａＯＨ（９６０ｍＬ、２．８７ｍｏｌ）を一度に添加し、得られたスラリーは直ちに透明になり始めた。得られた混合物を室温にて２時間にわたって撹拌し、混濁溶液を生じた。この混濁溶液を蒸発させ、得られた水性スラリーをＨ2Ｏ（２Ｌ）で希釈した。この塩基性溶液を、濃ＨＣｌを用いて、ｐＨ約２まで酸性にした。水相をジクロロメタン（２×８００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、灰白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．１１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシクロリド
電磁攪拌器、正圧窒素入口、重炭酸ナトリウム洗浄器につながるガス出口、熱電対及び添加漏斗を備えた３Ｌ四口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９９．６８ｇ、０．４６０ｍｏｌ）、トルエン（１．５０Ｌ）及びジメチルホルムアミド（１．７８ｍＬ）を充填した。塩化オキサリル（４１．５０ｍＬ、６０．７１ｇ、０．４６９ｍｏｌ）を添加漏斗を介して１５分かけて添加し、温度が２３℃に上昇したのが観察され、脱気は、有意であるが制御されていた。得られた混合物は最初混濁していたが、３０分後に透明に変化した。この混合物を濃縮したところ、黄色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシクロリドを生じた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミン
オーバーヘッド撹拌機、正圧窒素入口、窒素出口を有する５００ｍＬ添加漏斗及び熱電対を備えた５Ｌ四口丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（１５０．０ｇ、０．７２ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）を充填し、得られた茶色懸濁液を室温にて撹拌した。ＮａＯＣＨ3（２５％のＭｅＯＨ溶液、２６０ｍＬ、１．１５５ｍｏｌ）を添加漏斗に充填し、３０分かけて添加した（温度は３２℃を超えなかった）。得られた赤色懸濁液を１時間にわたって撹拌し、次に３Ｌ丸底フラスコに移し（ＭｅＯＨと共に）、ロータリーエバポレーターでほぼ乾燥状態まで蒸発させた。得られた赤色スラッジを水性塩化アンモニウム（１．７５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×９００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、水層を食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、６０℃にて減圧下で濃縮したところ、黄色固体として６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミンを生じた。1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．３６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミン
機械的撹拌機、窒素入口を有する水凝縮器、熱電対及びストッパーを備えた５Ｌ四口丸底フラスコに、６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−４−ピリジンアミン（１２５．３０ｇ、０．６１５ｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１１６．３６ｇ、０．７４４ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６４．９７ｇ、１．５４ｍｏｌ）、トルエン（１．８０Ｌ）、水（０．８Ｌ）及びエタノール（０．６２５Ｌ）を充填し、得られた混合物を撹拌したところ、赤色スラリーを得た。このスラリーを加熱して１５分にわたって緩やかな還流を起こさせて溶液を脱気し、次に温度を６０℃に低下させた。得られた混合物を（１，１’−ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（４０．８ｇ、６１ｍｍｏｌ）で処理し、温度を６９℃に上昇させ、緩やかな還流を生じさせた。次に、温度を６０℃に下げ、撹拌を１７時間にわたって継続した。得られた混合物を水（２Ｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）の中に希釈し、次に、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。これらの濾液の層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮したところ、暗色油を生じた。この暗色油をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（３２５ｇ）でスラリー化した。このスラリーをＢＩＯＴＡＧＥ １５０Ｍ（２．５ｋｇシリカ）に装填し、ジクロロメタン（３Ｌ）と酢酸エチル−ジクロロメタン１：１９（９Ｌ）で溶出した。最後にヘプタンから、（５００ｍＬ）好適な純度の分画を濃縮したところ、残留物として標題化合物を生じた。残留物（２８２ｇ）をＭＴＢＥ（０．５０Ｌ）で粉砕し、水浴で４０℃にて３０分にわたって加熱し、機械的撹拌５Ｌ丸底フラスコに移し、その後、ヘプタン（２Ｌ）で希釈した。得られたスラリーを室温にて１時間にわたって撹拌し、固体を濾過により回収した。濾過ケーキをＭＴＢＥ−ヘプタン（１：９、５００ｍＬ）及びヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃にて４５分にわたって乾燥させたところ、黄色固体として６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミンを生じた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．６２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｆ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
機械的撹拌機、窒素入口、ストッパーを有する添加漏斗及び熱電対を備えた５Ｌ四口丸底フラスコに、６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミン（１１１．４０ｇ、０．３９８ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．９０Ｌ）を充填した。得られた混合物を氷水浴で３℃に冷却し、次に水素化ナトリウム（３１．８５ｇ、０．７９６ｍｏｌ）で注意深く一度に処理し（７℃までの発熱が観察された）、暗赤色スラリーが生じた。このスラリーを１℃に冷却し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１１３．０５ｇ、０．４３８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２７５Ｌ）溶液を添加漏斗を介して３０分かけて滴加し、１０℃までの発熱が観察された。氷浴を排出し、得られた混合物は３０分かけて８℃に達した。得られた混合物を次に飽和塩化アンモニウム（２．５Ｌ）に注入し、酢酸エチル（２Ｌ、２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（１Ｌ）で洗浄し、一晩乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、光から保護した。有機相を濃縮したところ、残留物として標題化合物を生じた。残留物を６０℃にて３０分にわたってヘプタン（２．２５Ｌ）で粉砕し、得られた混合物を光から保護しながら室温に冷却した。得られた固体を濾過により回収し、ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（５０℃）で５時間にわたって乾燥させたところ、黄色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを生じた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．６８（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
工程Ｇ：Ｎ−（３−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
２．２５Ｌプラスチックコーティング済みＰａｒｒボトルに３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５５．３０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）及び酢酸エチル（０．５５Ｌ）を充填した。得られたスラリーに酢酸エチル（約２０ｍＬ）中５％ Ｐｔ（硫化）／Ｃ（２．８０ｇ）のスラリーを添加した。得られた混合物を２４１〜２７６ｋＰａ（３５〜４０ｐｓｉ）水素下で撹拌し、必要に応じて水素ガスを再充填した。３時間後、水素の取り込みが停止した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過して触媒を除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮したところ、灰白色固体としてＮ−（３−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを生じた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），７．２７〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
工程Ｈ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
機械的撹拌機、窒素出口を有する還流凝縮器、正圧窒素入口及び熱電対を備えた２Ｌ四口丸底フラスコに、Ｎ−（３−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６．２ｇ、０．３４６ｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（氷、７８０ｍＬ）を充填した。得られた混合物を２時間にわたって９０℃に加熱した。得られた混合物を次に５０℃に冷却し、一口丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターで濃縮した（５０℃浴）。得られたオレンジ色ペースト状固体をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を含有する分液漏斗に添加した。この水溶液のｐＨは依然として酸性であったが、５０％ ｗｔ／ｗｔＮａＯＨ（約１０ｍＬ）でｐＨ ８〜９に調整し、次に水性ＨＣｌ（２Ｍ、１２０ｍＬ）で最終ｐＨ ６〜８の中性に戻した。この混濁有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた混濁有機層を５０℃浴で穏やかに撹拌しながら１〜２分の間加温し、透明なオレンジ色溶液が生じた。温かな有機層を素早く食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）（ただし、乾燥プロセスを通して場合により加温する）、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を静置して結晶化させ、次に、ジクロロメタンで再溶解したところ、混濁混合物を生じた。得られた濃縮物をＢＩＯＴＡＧＥ １５０Ｍ（４Ｌのヘプタンで予め湿潤させた２．５ｋｇのシリカ）上に装填し、ヘプタン（４Ｌ）、１０％のＥｔＯＡｃのヘプタン（１２Ｌ）溶液及び最後に２０％のＥｔＯＡｃのヘプタン（１６Ｌ）溶液で溶出し、これにより好適な純度の分画を回収し、濃縮したところ、標題化合物を生じた。
ヘプタン（１．６６Ｌ）と共に２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１６６ｇ）を添加した３Ｌ一口丸底フラスコを使用して、最終精製を実行した。このフラスコを４５〜４８℃にて１５分にわたってロータリーエバポレーター浴で旋回させ、フラスコの面を掻き取り、更に１５分にわたって旋回を継続した。熱をＯＦＦにし、氷を浴槽に添加し、室温になるまで内容物を旋回した。固体を濾過により回収し、へプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（５０℃）で１６時間にわたって乾燥させたところ、灰白色固体として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＮＭＲによると、イミダゾール環の互変異性化か又は単結合回転の制限かのいずれかに起因してある程度の共鳴についての複数の信号が観察された。
上記のように調製した生成物が結晶質形態であるかどうか粉末Ｘ線回折により判定した。より具体的には、上記のように調製した灰白色生成物のｐＸＲＤサンプルをゼロバックグラウンドホルダー上にパッキングし、周囲温度及び湿度条件下でスキャンした。このサンプルを３〜３５°の２θでスキャンしたが、ステップサイズは０．０１６５°の２θであり、連続時間は１０．１６秒であった。有効スキャン速度は０．２０６７°／ｓであった。機器電圧及び電流設定は、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。
上記のように調製した２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの結晶質形態は、以下の表ＸＲＤ−１に列挙された、複数のピークを含むその粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられた。
好ましくは、上記のように調製した２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの結晶質形態は約１０％以上の相対強度を有するピーク、より好ましくは約２０％以上の相対強度を有するピークを含む、そのＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
（実施例３６）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンカリウム塩（化合物＃１１）
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．９９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、上記実施例３５に記載のように調製）、テトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）及びメタノール（４．００ｍＬ）を充填したところ、溶液を生じた。この溶液をカリウムメトキシド（約２５％ ｗ／ｗのメタノール溶液、１．２０ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を次に濃縮したところ、黄色の泡としてカリウム２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−クロロフェニル）−４−メトキシイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イドを生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
生物学的実施例１：
インビトロでのイヌＴＲＰＭ８機能アッセイ
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物の機能活性は、Ｃａ2+感受性蛍光染料を使用して、細胞内カルシウム濃度の変化を測定することにより、定量化された。蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）又はＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）の蛍光プレートリーダーによりモニターした。細胞内Ｃａ2+濃度の増加は、イシリンによる活性化後に直ちに検出された。
イヌＴＲＰＭ８を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ ＦＢＳと、２ｍＭのＬ−グルタミンと、１００ユニット／ｍＬのペニシリンと、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンと、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８とを添加したダルベッコ最小必須培地中で、単層としてルーチン的に増殖させた。細胞を、３７℃下、５％ ＣＯ2中で維持した。アッセイの２４時間前に、黒壁で透明底のポリ−Ｄ−リジンコート３８４穴プレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）中の培養培地に、５，０００個細胞／ウェルの密度で細胞を播種し、３７℃にて５％ ＣＯ2で一晩増殖させた。アッセイの当日に増殖培地を除去し、細胞にＣａｌｃｉｕｍ ３ Ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を５％ ＣＯ2で３７℃にて３５分にわたって充填し、次いで室温と室内雰囲気で２５分にわたってインキュベートした。次に、ＦＬＩＰＲ（商標）又はＦＤＳＳを用い、アゴニストにより誘導された細胞内Ｃａ2+レベルの増加について細胞を試験した。細胞を式（Ｉ）の化合物で様々な濃度にて処理し、約８０％の最大応答を生じる最終濃度を、イシリンをすべてのウェルに添加することで得る５分前に、細胞内Ｃａ2+を測定した。８点の濃度反応試験から本発明の化合物のＥＣ50又はＩＣ50値を測定した。最大反応の５０％を引きだす又は阻害するのに必要とされる、それぞれの化合物の濃度を記す。
イシリン添加により達成された最大蛍光強度（ＦＩ）は、ＦＬＩＰＲ（商標）又はＦＤＳＳソフトウェアから転送し、更にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０２（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）により解析した。データを正規化する前に、最大応答％から基底ＦＩを予め減算しておいた。４つ組複製のウェルの、各データポイントでの平均値を用いて生成される曲線は、シグモイド型の用量反応又はシグモイド型の用量反応（可変勾配）の非線形回帰のいずれかを用いて解析された。最終的に、ＥＣ50値とＩＣ50値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより決定された最適曲線により算出した。
上記生物学的実施例１に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表２に列挙する。
A注記された化合物は、多重バッチとして、遊離塩基として及び／又は異なる対応する塩形態として、調製及び試験された。上記化合物については、上記の表２に列挙した生物活性は、測定値の平均である。
生物学的実施例２：
ラットでのイシリン誘導性の「激しい震え」の阻害
イシリンは、Ｄｅｌｍａｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄにより「超冷感」化合物として最初に開発された。続いて、イシリンは、ＴＲＰＭ８という最も有力な既知のアゴニストの一つであり（ＭＣＫＥＭＹ，Ｄ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｌｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＴＲＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓａｔｉｏｎ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ５２〜５８，Ｖｏｌ．４１６（６８７６））、ＴＲＰＭ導入細胞の中へのカルシウムイオン流入を刺激するのに０．２μＭのＥＣ50値を有する（ＢＥＨＲＥＮＤＴ，Ｈ−Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｃｏｌｄ ｍｅｎｔｈｏｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴＲＰＭ８ ａｎｄ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ−１ ＶＲ１ ｕｓｉｎｇ ａ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）ａｓｓａｙ」，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，ｐｐ７３７〜７４５，Ｖｏｌ．１４１（４））ことが示された。イシリンの最初のインビボ試験は、イシリンがラットに「激しい」震えを引き起こすことを示した。また、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ及びサルにも同様な震え又は跳躍挙動が見られた。ヒトでは、イシリンは、粘膜に接触すると冷感を引き起こし、０．１ｍｇを舌の上に滴下すると寒冷刺痛を引き起こし、５〜１０ｍｇを経口摂取すると口、咽頭及び胸に寒さを３０〜６０分持続して引き起こした（ＷＥＩ，Ｅ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，「ＡＧ−３〜５：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓｅｎｓａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｏｌｄ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８３，ｐｐ１１０〜１１２，Ｖｏｌ．３５）。齧歯類におけるイシリン誘発性震え挙動の阻害又はイシリン誘発性震え挙動からの回復は、ＴＲＰＭ８の関与及び機能的遮断の証拠を提供し、これにより、その疾患又は状態がＴＲＰＭ８受容体の調節によって影響される哺乳類の疾患又は状態の処置又は予防についてのＴＲＰＭ８アンタゴニストの有用性に関する証拠を提供する。
オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２２０〜４５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ、ｎ＝６〜９／処置）が、試験化合物のイシリンにより誘発される「激しい」震え（ＷＤＳ）阻害の能力の評価に用いられた。試験化合物をイシリンの６０分前に１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）溶液で経口投与した。次に、イシリンを１０％ソルトール／Ｈ2Ｏ溶液で３．０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与し、イシリン注射に続く１０分に１０分間にわたって自発的な「激しい」震えを計数した。代表的な本発明の化合物についての結果を、以下のように計算された震え阻害パーセントとして以下の表３に示す。
阻害％＝［１−（試験化合物による激しい震えの回数／ビヒクルによる激しい震えの回数）］×１００。
生物学的実施例３：神経障害性疼痛の慢性絞傷（ＣＣＩ）誘発性モデル−アセトン誘発性過敏症
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜４５０ｇ、ｎ＝５〜８／処理））を用いて、試験化合物のＣＣＩ誘発性冷過敏性の回復能を評価した。Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（ＢＥＮＮＥＴＴ，Ｇ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ」，Ｐａｉｎ，１９８８，ｐｐ８７〜１０７，Ｖｏｌ．３３（１））により記載のように、吸入麻酔状態での４−０ ｃｈｒｏｍｉｃ ｇｕｔによるゆるやかな結紮４個を左の坐骨神経の周りに外科的に配置した。ＣＣＩ手術の１４〜３５日後に、被験動物を金網床を有する高架観察チャンバーに入れて、連続使用シリンジを用いて足底表面にアセトンを振りかけることによりアセトン投与を５回実施した（約５分間の間隔で、０．０５ｍＬ／投与）。足を急速に引っ込めるか、又は持ち上げることを正の反応とみなした。５回の試験にわたってそれぞれのラットについて正の反応数を記録した。基準となる引っ込み測定に続き、試験化合物を１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）溶液で経口投与した。化合物の投与の２時間後に引き込み数を再測定した。代表的な本発明の化合物を１０ｍｇ／ｋｇで１０％ＨＰ−β−ＣＤ溶液として投与し、この手順に従って試験した。以下の処理により各被験体について計算され、次に平均した震え阻害パーセントとして結果を以下に示す。
阻害％＝［１−（試験化合物の引き込み／試験前の引き込み）］×１００。
上記生物学的実施例２及び生物学的実施例３に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表３に列挙する。
配合実施例１
固形経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の具体的な実施形態として、上記実施例２８で調製した化合物＃１１、１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、５８０〜５９０ｍｇの合計量にし、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例のすべてを包含すると理解されたい。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩：
    式中、
    Ｒ1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、但し、Ｒ2が水素以外である場合には
    であり、
    からなる群から選択され、
    式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB及び−ＮＲAＲBからなる群から選択され、
    式中、ＲA及びＲBは各々独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
    あるいは、ＲA及びＲBは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
    Ｑは、環（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
    （式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ14はＣ1〜4アルキルである）、
    （式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される）、及び
    （式中、Ｒ17はＣ1〜4アルキルである）。
  2. Ｒ1が、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化Ｃ1〜2アルキル及びフッ素化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、Ｒ2が水素以外である場合には
    であり、
    からなる群から選択され、
    式中、Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB及び−ＮＲAＲBからなる群から選択され、
    ＲA及びＲBは各々独立して水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
    Ｑは、環（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
    （式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ14は、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される）、及び
    （式中、Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキルである）
    請求項１に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  3. Ｒ1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、Ｒ2がクロロである場合には
    であり、
    からなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択され、
    ＲA及びＲBは各々独立してＣ1〜2アルキルから選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
    Ｑは、環（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
    （式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ12は水素であり、Ｒ13はＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ14は、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素及びブロモからなる群から選択される）、及び
    （式中、Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキルである）、
    請求項２に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  4. Ｒ1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、Ｒ2がクロロである場合には
    であり、
    からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾール−２−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−イル、４−イソプロピル−チエン−２−イル、５−イソプロピル−チエン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フル−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フル−２−イル及び
    からなる群から選択される、
    請求項３に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  5. Ｒ1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、Ｒ2がクロロである場合には
    であり、
    からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−イル、４−イソプロピル−チエン−２−イル、５−イソプロピル−チエン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フル−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フル−２−イル及び
    からなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  6. Ｒ1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、Ｒ2がクロロである場合には
    であり、
    からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル及び
    からなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  7. Ｒ1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は水素であり、
    からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル及び１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  8. Ｒ1は、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ2は水素であり、
    からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル及び１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  9. Ｒ1はクロロであり、Ｒ2は水素であり、
    であり、Ｑは１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イルである、請求項４に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  10. 前記製薬上許容できる塩が、ナトリウム塩、カリウム塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  11. 製薬上許容できる担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
  12. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
  13. 炎症性疼痛又は神経障害性疼痛の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛の治療方法。
  14. 前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因する、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記炎症性疼痛が炎症性痛覚過敏症である、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記炎症性痛覚過敏症が炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記炎症性痛覚過敏症が、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、線維筋痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、又は潰瘍性大腸炎に起因する、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記炎症性疼痛が内臓性疼痛である、請求項１３に記載の方法。
  19. 前記神経障害性疼痛が、がん、神経疾患、脊髄又は末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、ＡＬＳ、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口内神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール（Gombault）神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛（glossopharyngial neuralgia）、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、外陰部痛又は発作性神経痛に起因する、請求項１３に記載の方法。
  20. 前記神経痛が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛、又は灼熱痛である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記神経障害性疼痛が、神経障害性寒冷アロディニアである、請求項１３に記載の方法。
  22. 前記神経障害性寒冷アロディニアが、脊髄及び末梢神経手術若しくは外傷、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、又は神経根障害により生じる疼痛である、請求項２１に記載の方法。
  23. 末梢血管疾患、血管性高血圧、肺性高血圧、レイノー病、及び冠動脈疾患などの寒冷により増悪する心血管疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、治療方法。
  24. 治療を必要としている患者の（ａ）炎症性疼痛、（ｂ）神経障害性疼痛、（ｃ）寒冷により増悪する心血管疾患、又は（ｄ）寒冷により増悪する肺疾患を治療するための、薬剤を調製する際の、請求項１に記載の化合物の使用。
  25. 式（Ｉ−Ｂ）の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩：
    式中、
    Ｒ1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB及び−ＮＲAＲBからなる群から選択され、
    ＲA及びＲBは各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
    Ｑは、環（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
    （式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ14はＣ1〜4アルキルである）、
    （式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される）、及び
    （式中、Ｒ17はＣ1〜4アルキルである）。
  26. Ｒ1が、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化Ｃ1〜2アルキル及びフッ素化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB及び−ＮＲAＲBからなる群から選択され、
    ＲA及びＲBは各々独立してＣ1〜2アルキルから選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
    Ｑは、環（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
    （式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ14は、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される）、及び
    （式中、Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキルである）、
    請求項２５に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  27. Ｒ1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−（フッ素化Ｃ1〜2アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲAＲB、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択され、
    ＲA及びＲBは各々独立してＣ1〜2アルキルから選択され、あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
    Ｑは、環（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、場合により置換された環構造である：
    （式中、Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ8及びＲ9は各々独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ10はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ11は水素及びシアノからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ12は水素であり、Ｒ13はＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ14は、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
    （式中、Ｒ15はＣ1〜4アルキルであり、Ｒ16は水素及びブロモからなる群から選択される）、及び
    （式中、Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキルである）、
    請求項２６に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  28. Ｒ1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＣＯ2Ｈ、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリアジン−１−イル（4-methyl-piperiazin-1-yl）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）、−Ｏ−（ＣＨ2）2−（ピロリジン−１−イル）及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾール−２−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−イル、４−イソプロピル−チエン−２−イル、５−イソプロピル−チエン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フル−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フル−２−イル及び
    からなる群から選択される、
    請求項２７に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  29. Ｒ1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、クロロ、シアノ、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリアジン−１−イル、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−イソオキサゾール−５−イル、４−イソプロピル−チエン−２−イル、５−イソプロピル−チエン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フル−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フル−２−イル及び
    からなる群から選択される、
    請求項２８に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  30. Ｒ1は、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は、水素及びクロロからなる群から選択され、
    Ｒ3は、クロロ、シアノ、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリアジン−１−イル及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル及び
    からなる群から選択される、
    請求項２８に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  31. Ｒ1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は水素であり、
    Ｒ3は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び−Ｏ−（ＣＨ2）2−（モルホリン−４−イル）からなる群から選択され、
    Ｑは、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イル及び１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フルオロ−エチル）−４−クロロ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される、
    請求項２８に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  32. Ｒ1はクロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は−ＯＣＨ3であり、Ｑは１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル及び１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。
  33. 式（Ｉ−Ｓ）
    の化合物又はその製薬上許容できる塩。
  34. 式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質形態であって、
    以下のｐＸＲＤピークを含む、結晶質形態：
  35. 式（Ｉ−Ｓ）の化合物
    又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が、
    （ａ）（１，１’−ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ））の存在下、炭酸ナトリウムの存在下、水とトルエンとエタノールの混合物中で、６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−４−ピリジンアミンを２−クロロフェニルボロン酸を反応させて、６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミンを生じる工程と、
    （ｂ）水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフラン中で、前記６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミンを３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを生成する工程と、
    （ｃ）Ｐｔ（硫化）／Ｃの存在下、酢酸エチル中で、前記３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを水素と反応させて、Ｎ−（３−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを生成する工程と、
    （ｄ）前記Ｎ−（３−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを氷酢酸と反応させて、前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成する工程と、を含む、方法。
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