CN110638807A - 局部镇痛用药物组合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明关于镇痛用药物组合物，特别是关于一种局部镇痛用药物组合物及其应用，所述局部镇痛用药物组合物包括(i)有效含量的木犀草素；(ii)有效含量的至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐；

Description

局部镇痛用药物组合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明关于镇痛用药物组合物，特别是关于一种局部镇痛用药物组合物及其应用。
背景技术
神经源性疼痛(Neuropathicpain)是由中枢或外周躯体感觉神经系统的损害或疾病导致的一种慢性疼痛，主要表现为自发性疼痛(持续性疼痛与阵发性疼痛)和诱发性疼痛(痛觉过敏和痛觉超敏)，特点是神经系统损伤愈合后，痛觉仍持续存在，严重影响患者的日常生活质量。
神经源性疼痛起因广泛，发病率高，病理机制复杂，目前临床缺乏特异性的治疗药物，是一直困扰医学界的难题。据估计，只有1/4的患者药物治疗后神经痛缓解能超过50％，且中枢系统副作用明显。传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药。阿片类镇痛药镇痛作用强，但长期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应，目前用于急性锐痛和癌性剧痛等。非甾体抗炎药仅发挥中等程度镇痛作用，适用于轻度和中度的慢性钝痛，但对直接刺激感觉末梢引起的锐痛无效，此外还具有消化道出血和心脏毒性等不良反应。因此本领域仍需要开发新型的镇痛药物。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种局部镇痛用药物组合物及其应用，所述局部镇痛用药物组合物对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用，其镇痛效果优于度洛西汀，但其毒性小于度洛西汀，以本发明所述局部镇痛用药物组合物作为效用成分制备镇痛用纳米脂质体，可以获得较好的粒径控制和质量控制，在疼痛的预防和治疗方面具有良好的应用潜力。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案包括下述项[1]～[4]所列。
[1]一种局部镇痛用药物组合物，所述药物组合物含有：
(i)有效含量的木犀草素；
(ii)有效含量的至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐。
Figure RE-GDA0002287008830000021
其中，R1是苄基，所述苄基选自未被或被一个、两个或三个选自羟基、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基烷基的取代基取代；所述苄基优选自被一或两个选自羟基、卤素、C1-2烷基和C1-2烷氧基烷基的取代基取代；
R2是NR5R6，其中
R5选自C1-4烷基和或C1-4烷氧基烷基；
R6选自被或未被至少一个卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基烷基、 C(O)OC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4羰基烷基或C1-4巯基烷基；R6优选选自C1-2烷氧基烷基、C(O)OC1-2烷基或C(O)NHC1-2烷基；或者
R5、R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
优选地，R5、R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R3选自4～6元环烷基或5～6元杂环非芳香族环，其中所述4～6元环烷基任选地被或未被羟基、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基烷基取代，所述5～6元杂环非芳香族环包含至少一个选自N、O或S的杂原子并且任选地被或未被羟基、 C1-3烷基、C1-3烷氧基烷基取代；R3优选选自5～6元杂环非芳香族环，所述5～ 6元杂环非芳香族环包含至少一个选自N、O或S的杂原子并且任选地被羟基、 C1-2烷基、C1-2烷氧基烷基取代；
R4选自C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羰基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6芳烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)NHC1-4烷基；R4优选选自C1-2烷基、 C1-2烷氧基烷基、C1-2羟基烷基、C1-2羰基烷基、C1-2巯基烷基、C1-2芳烷基、 C(O)OC1-2烷基或C(O)NHC1-2烷基。
本发明发明内容和优选实施方案中，所述木犀草素具有如式(2)所示结构式。
Figure RE-GDA0002287008830000031
本发明发明内容和优选实施方案中，所述局部镇痛用药物组合物中，木犀草素与至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐的重量配比是1:1～5；优选重量配比是1:2～3；更优选重量配比是1:2.3～2.7。所述木犀草素与至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐的重量配比可选但不限于以下比值范围内的任一比值定值：1:1～1.5、 1:1～2、1:1～2.5、1:1～3、1:1～3.5、1:1～4、1:1～4.5、1:1～5，也可选以下任一比值定值及任意两个比值定值范围之间的任一比值定值：1:1、1:1.2、1:1.4、 1:1.6、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:1.5、1:2.6、1:1.7、1:2.8、1:3.0、1:3.2、 1:3.4、1:3.6、1:3.8、1:4.0、1:4.2、1:4.4、1:4.6、1:4.8、1:5.0。
本发明所述包含有效含量木犀草素和至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐的局部镇痛用药物组合物对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用，通过福尔马林法和醋酸扭体法以及大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型评价了本发明所述局部镇痛用药物组合物的镇痛效果，证明其镇痛效果优于度洛西汀，表明本发明所述组合物具有优异的镇痛效果，且其毒性小于度洛西汀，因而为预防和/或治疗疼痛特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症提供了一类新的有效药物。
[2]镇痛剂，含有项[1]所述药物组合物的任何一种以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明发明内容和优选实施方案中，所述可作为药学上可接受载体的物质包括但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
[3]一种镇痛用纳米脂质体制剂，包括占据所述镇痛用纳米脂质体制剂如下重量百分比的下列组分：
-0.1～30.0wt％的项[1]所述局部镇痛用药物组合物；
-60.0～99.0wt％的脂类；
-0.05～0.1wt％的猫儿眼植物酸；
-0.5～10.0wt％的水溶性维生素E。
本发明发明内容和优选实施方案中，所述脂类选自甘油三酯、大豆卵磷脂、 C12～20偶数碳直链饱和或不饱和脂肪酸、胆固醇、麦角固醇、β-谷固醇、薄荷醇、胆甾酸、月桂烯、穿心莲内酯和β-胡萝卜素的至少一种。
本发明发明内容和优选实施方案中，制备所述镇痛用纳米脂质体制剂的方法包括：
1)按配方量将项[1]所述局部镇痛用药物组合物、脂类和水溶性维生素E溶解于甲醇中，旋转蒸发除去甲醇成膜；
2)加入硫酸铵，然后进行超声处理；
3)再用脂质体挤压器过200nm聚碳脂膜，再用PBS溶液更换脂质体外相液；
4)加入猫儿眼植物酸，加温充分震荡，即得。
本发明发明内容和优选实施方案中，所述镇痛用纳米脂质体制剂的颗粒中至少75％具有100～130nm粒径分布范围。
基于本发明所述包含有效含量木犀草素和至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐的局部镇痛用药物组合物对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用考虑，以本发明所述局部镇痛用药物组合物作为效用成分制备镇痛用纳米脂质体制剂是一种可实施的方案，然而现有的脂质体制备技术比较难获得粒径分布窄的纳米脂质体，这可能是受到药物特性的一些影响，发明人发现，依据本发明方法制备纳米脂质体时，在制备的过程中加入猫儿眼植物酸和水溶性维生素E较容易获得粒径窄分布的纳米脂质体制剂，猫儿眼植物酸和水溶性维生素E的联合使用可以产生很好的粒径控制作用，纳米脂质体制剂的粒径分布窄，有利于制剂的质量控制，在疼痛的预防和治疗方面具有良好的应用潜力。
[4]项[1]所述组合物在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗神经系统疾病例如神经痛、成瘾、帕金森症、癫痫症、局部缺血、兴奋性神经元细胞死亡、痴呆、乳腺癌、肺癌、脑脊髓炎，或者制备治疗伤口愈合或者镇痛的药物中的用途；具体地，所述神经痛由如下因素中的一种或多种导致：癌症与癌症化疗、酒精中毒、坐骨神经痛、糖尿病、三叉神经痛、硬化症、带状疱疹、机械伤和手术伤、艾滋病、头部神经瘫痪、药物中毒、工业污染中毒、淋巴神经痛、骨髓瘤、多点运动神经痛、慢性先天性感觉神经病、急性剧烈自发性神经痛、挤压神经痛、脉管炎、血管炎、局部缺血、尿毒症、儿童胆汁肝脏疾病、慢性呼吸障碍、复合神经痛、多器官衰竭、脓毒病/脓血症、肝炎、卟啉症、维生素缺乏、慢性肝脏病、原生胆汁硬化、高血脂症、麻疯病、莱姆关节炎、感觉神经束膜炎或过敏症。
本发明的有益效果为：
本发明所述包含有效含量木犀草素和至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐的局部镇痛用药物组合物对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用，通过福尔马林法和醋酸扭体法以及大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型评价了本发明所述局部镇痛用药物组合物的镇痛效果，证明其镇痛效果优于度洛西汀，表明本发明所述组合物具有优异的镇痛效果，且其毒性小于度洛西汀，因而为预防和/或治疗疼痛特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症提供了一类新的有效药物；依据本发明方法制备纳米脂质体时，在制备的过程中加入猫儿眼植物酸和水溶性维生素E较容易获得粒径窄分布的纳米脂质体制剂，猫儿眼植物酸和水溶性维生素E的联合使用可以产生很好的粒径控制作用，纳米脂质体制剂的粒径分布窄，有利于制剂的质量控制，在疼痛的预防和治疗方面具有良好的应用潜力。
本发明采用了上述技术方案提供范文，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
为让本发明的上述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为本发明中的杂吲哚衍生物的结构示意图；
图2为本发明中的木犀草素的结构式示意图；
图3为本发明的所述局部镇痛用药物组合物对福尔马林诱导的小鼠炎性痛的镇痛作用示意图，其中I期痛是急性疼痛期，为福尔马林直接刺激神经末梢疼痛感受器而引起，出现在注射后0～10min；II期相痛是强直期，由逐渐减弱的外周疼痛感受器传入刺激、局部组织不断活化和释放炎性介质导致的中枢敏化引起的，主要通过C纤维介导刺激传递的继发炎性疼痛，出现在注射后10～40min。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
由下面的详述、附图及权利要求，本发明的其它特征和优点将变得很明显。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本文所用术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经疼痛的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，以期对所述疼痛产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。
类似地，本文所用术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患疼痛或者对本发明所述疼痛具有罹患风险的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，以期对所述疼痛产生防止、预防、阻止、隔断等作用。
本文所用术语“药学可接受的”通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。
本文所用术语“药用辅料”是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入除主药以外的一切药用物料。具体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的辅料包括药学领域常规的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
本文所用术语“疼痛”根据痛觉冲动的发生部位，可以分为躯体痛、内脏痛和神经性痛三种。躯体痛是由于身体表面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致(例如小鼠足跖注射福尔马林模型)，即表面躯体疼痛(或皮肤疼痛)和深层躯体疼痛(如肌纤维痛、腰腿痛、颈椎病、腰椎间盘突出症、膝关节炎、足跟痛、颞下颌关节功能紊乱综合征、退行性骨关节炎、棘上棘间韧带炎、腰背肌筋膜炎、梨状肌综合征、腱鞘炎、肩周炎、网球肘等)，又可分为急性痛(亦称锐痛) 和慢性痛(又称钝痛)两种。前者为尖锐而定位清楚的刺痛，伤害性刺激达到阈值后立即发生，刺激撤除后很快消失；后者为强烈而定位模糊的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间较长。内脏痛是由于内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器受到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致(例如小鼠醋酸扭体模型)。神经性痛是由于神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致(例如大鼠坐骨神经分支选择性损伤(SNL)模型和大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)模型)，包括三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、急性带状疱疹、带状疱疹后神经痛等。根据疼痛的原因，可分为炎性疼痛和癌性疼痛。还包括头痛(例如偏头痛，颈源性头痛、肌紧张性头痛、外伤后头痛)等。本文所述疼痛包含上述各种类型的疼痛。
术语“非毒性药理学上可允许的盐”可以是生理上可接受的和适合给药的任何盐或酯。例如，药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐，其中，所述的无机酸盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、次氯酸盐、次溴酸盐、溴酸盐、次碘酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、亚硝酸盐、次硝酸盐、硼酸盐、偏硼酸盐、亚硼酸盐、偏硅酸盐、硅酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、过二硫酸盐、连二硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代盐硫酸盐、偏磷酸盐、偏亚磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、次磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、锰酸盐、高锰酸盐、钼酸盐、钨酸盐或它们的任意组合；所述有机酸盐可为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4- 硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、丙炔酸盐、 2-丁炔酸盐、乙烯基乙酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2- 苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、戊酸盐或它们的任意组合。
本发明发明内容和优选实施方案中，所述具有结构式(1)的杂吲哚衍生物可选自式(1a)～(1p)所示的化合物。
Figure RE-GDA0002287008830000091
Figure RE-GDA0002287008830000101
实施例1：
本实施例提供一种局部镇痛用药物组合物，所述药物组合物含有：
(i)有效含量的木犀草素；
(ii)有效含量的具有结构式(1a)的杂吲哚衍生物。
本优选实施方案中，所述局部镇痛用药物组合物中，木犀草素与具有结构式 (1a)的杂吲哚衍生物的重量配比是1:2.5。
本发明所述包含有效含量木犀草素和至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐的局部镇痛用药物组合物对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用，通过福尔马林法和醋酸扭体法以及大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型评价了本发明所述局部镇痛用药物组合物的镇痛效果，证明其镇痛效果优于度洛西汀，表明本发明所述组合物具有优异的镇痛效果，且其毒性小于度洛西汀，因而为预防和/或治疗疼痛特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症提供了一类新的有效药物。
本实施例还提供一种镇痛用纳米脂质体制剂，包括占据所述镇痛用纳米脂质体制剂如下重量百分比的下列组分：
-10.0wt％的项[1]所述局部镇痛用药物组合物；
-84.9wt％的脂类；
-0.1wt％的猫儿眼植物酸；
-5.0wt％的水溶性维生素E。
本优选实施方案中，所述脂类是重量比1:0.5:0.2:0.5的大豆卵磷脂、胆固醇、麦角固醇和穿心莲内酯。
本优选实施方案中，制备所述镇痛用纳米脂质体制剂的方法包括：
1)按配方量将所述局部镇痛用药物组合物、脂类和水溶性维生素E溶解于甲醇中，旋转蒸发除去甲醇成膜；
2)加入硫酸铵，然后进行超声处理；
3)再用脂质体挤压器过200nm聚碳脂膜，再用PBS溶液更换脂质体外相液；
4)加入猫儿眼植物酸，加温充分震荡，即得。
基于本发明所述包含有效含量木犀草素和至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐的局部镇痛用药物组合物对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用考虑，以本发明所述局部镇痛用药物组合物作为效用成分制备镇痛用纳米脂质体制剂是一种可实施的方案，然而现有的脂质体制备技术比较难获得粒径分布窄的纳米脂质体，这可能是受到药物特性的一些影响，发明人发现，依据本发明方法制备纳米脂质体时，在制备的过程中加入猫儿眼植物酸和水溶性维生素E较容易获得粒径窄分布的纳米脂质体制剂，猫儿眼植物酸和水溶性维生素E的联合使用可以产生很好的粒径控制作用，纳米脂质体制剂的粒径分布窄，有利于制剂的质量控制，在疼痛的预防和治疗方面具有良好的应用潜力。
实验例1：
本实验例考察了本发明所述局部镇痛用药物组合物对福尔马林诱导的小鼠炎性痛的镇痛作用。具体如下：
A动物分组与处理：50只雄性ICR小鼠，8周龄，小鼠按随机数字表法分为3组：
1、溶媒对照组(C组，n＝10)：小鼠腹腔注射溶媒DMSO(0.15mL)，1h后，右侧足底注射25μL生理盐水；
2、福尔马林致炎性痛组(F组，n＝10)：小鼠腹腔注射溶媒DMSO(0.15mL)， 1h后，右侧足底注射25μL1％福尔马林溶液；
3、不同剂量局部镇痛用药物组合物治疗组(FE1：1.0mg组合物/kg，n＝10； FE2：10mg组合物/kg，n＝10；FE3：50mg组合物/kg，n＝10)：分别于小鼠腹腔注射组合物1h后，右侧足底注射25μL15福尔马林溶液。
B疼痛行为学评分：各组小鼠在末次给药结束后，即刻放入有机玻璃箱内，记录60min内每5min小鼠舔咬右后足的时间，其持续时间与小鼠疼痛严重程度成正比。统计结果如图3所示。由图3可知，与溶媒对照组C组相比，福尔马林致炎性痛组F组的小鼠表现出较为严重的双相痛行为，其中第I相痛是急性疼痛期，为福尔马林直接刺激神经末梢疼痛感受器而引起，出现在注射后0～ 10min；第II相痛是强直期，由逐渐减弱的外周疼痛感受器传入刺激、局部组织不断活化和释放炎性介质导致的中枢敏化引起的，主要通过C纤维介导刺激传递的继发炎性疼痛，出现在注射后10～40min。与福尔马林致炎性痛组F组相比，以10mg以及50mg组合物/kg处理小鼠后的第II相其反应持续时间缩短，说明本发明所述局部镇痛用药物组合物对福尔马林诱导的疼痛具有局部镇痛作用。
实施例2～10：局部镇痛用药物组合物配方2～10：
实施例2～10分别提供一种局部镇痛用药物组合物配方，其配方组分及其占据所述组合物的重量百分比如表1所列。
表1、局部镇痛用药物组合物配方2～10
Figure RE-GDA0002287008830000121
实验例2：
本实验例考察了本发明所述局部镇痛用药物组合物对小鼠醋酸扭体的镇痛作用。具体如下：
A动物分组与处理：60只雄性ICR小鼠，5周龄，小鼠随机分为12组，每组5只。
B受试样品：
1、对照组：小鼠腹腔注射2.0％醋酸水溶液5mL/kg；
2、度洛西汀治疗组：小鼠口服受试药品度洛西汀20mg/kg30min后，腹腔注射2.0％醋酸水溶液5mL/kg；
3、局部镇痛用药物组合物治疗组：小鼠口服受试药品局部镇痛用药物组合物(实施例1～10所述组合物)20mg/kg30min后，腹腔注射2.0％醋酸水溶液 5mL/kg。
C检测方法：所有组别给药完成后，观察记录5～20min内每只小鼠的扭体次数，即小鼠腹部内凹身体扭动或拉长，计为扭体反应1次，若治疗组与对照组相比扭体反应次数减少则说明有一定镇痛效应。
D实验结果：实验结果如表2显示，本申请所述优选实施例1～7中的各组合物均对小鼠醋酸扭体具有镇痛作用，且呈现剂量依赖性，而且其镇痛作用在相同剂量条件下优于度洛西汀；同时结合实施例8～10发现，单独应用本申请组合物中的某一组分其镇痛作用几乎不存在，也说明了本申请组合物中的成分相互关联作用下才可发挥镇痛作用。
表2、局部镇痛用药物组合物对小鼠醋酸扭体的镇痛作用
Figure RE-GDA0002287008830000141
实验例3：
本实验例从大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型考察了本发明所述局部镇痛用药物组合物在对大鼠的镇痛作用。具体如下：
A动物分组与处理：60只雄性SPF大鼠，160～200g，大鼠随机分为12组，每组5只。
B实验方法：大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉，将大鼠侧卧位固定在操作台上，碘伏消毒后将小鼠右后肢上缘皮肤切开，分离肌肉，暴露坐骨神经的主干和3个分支(胫神经、腓总神经和腓肠神经)，分别结扎并剪断腓总神经和腓肠神经，保留胫神经并避免牵拉，依次缝合肌肉和皮肤；假手术组大鼠仅暴露手术侧的坐骨神经，不结扎，依次缝合肌肉和皮肤。手术前测定大鼠的机械刺激基础痛阈，手术后灌胃给予各组药物30min、60min、90min、120min和180min 分别测定痛阈，与给药前痛觉分值相比，给药后分值显著升高提示药物能够减轻模型引起的神经源性病理疼痛。
C测定方法：实验前将大鼠置于悬空的金属支架上，用5×5×15cm的透明有机玻璃盒约束大鼠，适应3d，每天30min。实验时，待大鼠处于安静状态时开始测试。用不同压力的纤毛机械刺激针从小到大垂直触压足底中部位皮肤，当纤毛机械刺激针弯曲90度、时间大于8s大鼠仍无抬足反应时，更换相邻稍大压力的纤毛机械刺激针；若有抬足反应(或舔爪或后肢悬空等)，选择相邻稍小压力的纤毛机械刺激针，如此连续进行，直至出现第1次阳性反应值时，再连续测四次。每次触压间隔大于10s，测试起始值为4g，为防止组织损伤，最高阈值设为26g。
D实验结果：实验结果如表3显示，与给药前相比，在对大鼠给予本申请所述局部镇痛用药物组合物之后，大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型的痛阈值显著升高，表明本申请所述之局部镇痛用药物组合物在本模型下对大鼠具有较为明显的镇痛作用，而且相同剂量下的镇痛作用相比度洛西汀略有提高。
表3、局部镇痛用药物组合物对大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型的镇痛作用
Figure RE-GDA0002287008830000151
对比例11～13：
对比例11～13分别提供了一种包含项[1]所述局部镇痛用药物组合物的镇痛用纳米脂质体制剂，其配比与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处在于：对于对比例11，其配方不含有猫儿眼植物酸，缺失量以脂类补足；对于对比例 12，其配方不含水溶性维生素E，缺失量以脂类补足；对于对比例13，其配方中的水溶性维生素E以F-68代替。
实验例4：镇痛用纳米脂质体制剂的粒径分布检测：
本实验例检测了实施例1、对比例11～13中的各镇痛用纳米脂质体制剂的粒径分布情况，如表4所示。
表4、镇痛用纳米脂质体制剂的粒径分布
Figure RE-GDA0002287008830000152
由上表表4可知，本申请的优选实施例1中的镇痛用纳米脂质体制剂的粒径高度分布在100～130nm区间范围内，说明其粒径均匀且分布较窄，因此利于制剂的质量控制，在疼痛的预防和治疗方面具有良好的应用潜力。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。

Claims (10)

1.一种局部镇痛用药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有：
(i)有效含量的木犀草素；
(ii)有效含量的至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐；
Figure FDA0002176828300000011
其中，R1是苄基，所述苄基选自未被或被一个、两个或三个选自羟基、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基烷基的取代基取代；
R2是NR5R6，其中
R5选自C1-4烷基和或C1-4烷氧基烷基；
R6选自被或未被至少一个卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4羰基烷基或C1-4巯基烷基；或者
R5、R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R3选自4～6元环烷基或5～6元杂环非芳香族环，其中所述4～6元环烷基任选地被或未被羟基、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基烷基取代，所述5～6元杂环非芳香族环包含至少一个选自N、O或S的杂原子并且任选地被或未被羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基烷基取代；
R4选自C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羰基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6芳烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)NHC1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：
所述R1是苄基，所述苄基选自被一或两个选自羟基、卤素、C1-2烷基和C1-2烷氧基烷基的取代基取代；
R2是NR5R6，其中
R5选自C1-4烷基和或C1-4烷氧基烷基；
R6选自选自C1-2烷氧基烷基、C(O)OC1-2烷基或C(O)NHC1-2烷基；
R3选自5～6元杂环非芳香族环，所述5～6元杂环非芳香族环包含至少一个选自N、O或S的杂原子并且任选地被羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基烷基取代；
R4选自C1-2烷基、C1-2烷氧基烷基、C1-2羟基烷基、C1-2羰基烷基、C1-2巯基烷基、C1-2芳烷基、C(O)OC1-2烷基或C(O)NHC1-2烷基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述非毒性药理学上可允许的盐可选自无机酸盐或有机酸盐。
4.根据权利要求1～3所述的组合物，其特征在于：所述木犀草素与至少一种具有结构式(1)的杂吲哚衍生物或其非毒性药理学上可允许的盐的重量配比是1:1～5。
5.镇痛剂，其特征在于含有权利要求1～4任一项所述药物组合物的任何一种以及至少一种药学上可接受的载体。
6.一种镇痛用纳米脂质体制剂，其特征在于包括占据所述镇痛用纳米脂质体制剂如下重量百分比的下列组分：
-0.1～30.0wt％的权利要求1～4任一项所述局部镇痛用药物组合物；
-60.0～99.0wt％的脂类；
-0.05～0.1wt％的猫儿眼植物酸；
-0.5～10.0wt％的水溶性维生素E。
7.根据权利要求7所述的镇痛用纳米脂质体制剂，其特征在于：所述脂类选自甘油三酯、大豆卵磷脂、C12～20偶数碳直链饱和或不饱和脂肪酸、胆固醇、麦角固醇、β-谷固醇、薄荷醇、胆甾酸、月桂烯、穿心莲内酯和β-胡萝卜素的至少一种。
8.制备权利要求6或7所述镇痛用纳米脂质体制剂的方法，其特征在于包括：
1)按配方量将所述局部镇痛用药物组合物、脂类和水溶性维生素E溶解于甲醇中，旋转蒸发除去甲醇成膜；
2)加入硫酸铵，然后进行超声处理；
3)再用脂质体挤压器过200nm聚碳脂膜，再用PBS溶液更换脂质体外相液；
4)加入猫儿眼植物酸，加温充分震荡，即得。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述镇痛用纳米脂质体制剂的颗粒中至少75％具有100～130nm粒径分布范围。
10.权利要求1～6所述组合物在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗神经系统疾病如神经痛、成瘾、帕金森症、癫痫症、局部缺血、兴奋性神经元细胞死亡、痴呆、乳腺癌、肺癌、脑脊髓炎，或者制备治疗伤口愈合或者镇痛的药物中的用途。
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