CN117618430B - 一种包括过氧化玉米油的烧烫伤敷料 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料，按重量份计，包括4－5份谷甾醇、1－2份磷脂、20－25份过氧化玉米油和0.01－0.05份钙通道抑制剂。本发明还提供了所述敷料的制备方法与应用。
Description
技术领域
本发明涉及烧烫伤药物领域，具体涉及一种包括过氧化玉米油的烧烫伤敷料。
背景技术
在日常生活和工作中，人们不可避免的会出现烧烫伤意外。烧伤是最具破坏性的皮肤创伤之一，每年造成20余万人死亡。烧烫伤会对人体局部的皮肤，甚至整个机体造成伤害。这是因为，与其他外伤相比，烧伤伤口面积更大、更不规则，且出血严重的烧伤更容易感染，愈合缓慢。例如：高温会破坏皮肤表层，而且，高温产生创面也很难快速修复。同时，局部的灼痛感给患者带来很大的痛苦。所有的烧伤都需要局部的外用治疗。因此，烧伤敷料被认为是烧伤伤口愈合必不可少的辅助手段。
同时，烧伤也会制成患者非常严重的疼痛感，这种疼痛感的来源之一是辣椒素体的激活。辣椒素受体(Trpv1)，是一种新型离子通道，由2021年诺贝尔生理学或医学奖得主大卫·朱利叶斯(DavidJulius)发现。
辣椒素受体通道的开放后，炎症因子会从表达该受体的神经元及其附近的神经元中释放出来，从而增加了该疼痛反应。因此，辣椒素受体可作为止痛剂发现中的靶目标。但是外用的辣椒素受体较少被关注。而常见的，延胡索可用于外用来治疗烫伤。因此可尝试从延胡索的提取物寻找对辣椒素受体有作用的物质。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种可减轻烧烫伤患者疼痛感的烧烫伤敷料。
本发明的第二个目的在于提供一种可减轻烧烫伤患者疼痛感的烧烫伤敷料的应用。
本发明的第三个目的在于提供一种可减轻烧烫伤患者疼痛感的烧烫伤敷料的制备方法。
本发明通过如下技术方案实现：
一种包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料，按重量份计，包括4-5份谷甾醇、1-2份磷脂、20-25份过氧化玉米油和0.01-0.05份钙通道抑制剂；所述钙通道抑制剂的结构如下：
所述磷脂包括卵磷脂或豆磷脂。
一种所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的应用，应用于制备治疗烧烫伤的药物。
一种所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的应用，应用于制备提高疼痛阈值的药物。
一种所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的应用，应用于制备抑制TRPV1的药物。
一种所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的制备方法，包括如下步骤将谷甾醇和磷脂混合后，加入过氧化玉米油，然后加热并搅拌，最后静置。
所述加热温度为80℃。
所述搅拌包括磁力搅拌；
所述搅拌的时间为20-25min。
所述静置的温度为4℃；
所述静置的时间为5-6d。
相对于现有技术，本发明有益效果如下：
本发明提供的敷料中包括的化合物是一种新的化合物且具有TRPV1蛋白抑制活性，且对其它TRP通道亚型如TRPM8以及磷脂酶A2(PLA2)没有抑制活性，对其他外周钙通道也没有抑制活性，可用作选择性TRPV1蛋白抑制剂，能够用于降低痛感从而可用于作为烧烫伤敷料的成份。
本发明提供的烧烫伤敷料组成简单，可提高患者的疼痛阈值，减轻患者的痛苦。
本发明提供的烧烫伤敷料的制备方法简单，生产效率高。
附图说明
图1示出了记录TRPV1电流时的细胞膜电流图谱；
图2示出了记录TRPM8电流时的细胞膜电流图谱；
图3示出了记录TRPA1电流时的细胞膜电流图谱；
图4示出了记录ASIC3电流时的细胞膜电流图谱；
图5示出了记录P2X2电流时的细胞膜电流图谱；
图6示出了记录P2X4电流时的细胞膜电流图谱；
图7示出了记录Nav1.7电流时的细胞膜电流图谱；
图8示出了记录Nav1.8电流时的细胞膜电流图谱；
图9示出了记录Cav3.2电流时的细胞膜电流图谱；
图10示出了实施例1制备得到的过氧化玉米油的烧烫伤敷料。
具体实施方式
由于延胡索外用时，可以产生镇痛作用，因此发明人将延胡索中的化合物进行了分离，以表征其中各物质的镇痛原理。发明人首先从延胡索中提取出了脂类化合物，并对提取出的脂类化合物进行了鉴定。具体提取过程如下：
取一定量的延胡索，干燥后粉碎，用然后用95％的乙醇回流提取3次，每次2小时；合并提取液，并将提取液减压浓缩至无醇味，再用乙酸乙酯进行萃取，以除去提取液中的脂溶性成分，萃余液用大孔树脂D101进行分离纯化；最后用纯水、10％乙醇洗脱萃余液以除去杂质，并收集50％乙醇的洗脱液减压浓缩即得浸膏。
发明人采用凝胶柱和制备型高效液相色谱将上述延胡索中提取出的化合物进行分离得到各化合物。采用的制备型高效液相色谱的具体参数如下：
色谱柱：Inert Sustain-C18(4.6×250μM,5μm)，流动相乙腈(A)-0.1％水溶液(B)。使用前超声脱气，用0.23μm微孔滤膜滤过；梯度洗脱程序：0～5min，5％A；5～20min，5％～15％A；20～27min，25％A；27～44min，30％～39％A；44～45min，35％～50％A；45～48min，50％～75％A；48～58min，75％～95％A；58～70min，95％A；柱温为25℃，体积流量1.0mL·min-1，进样量5μL。
检测波长254nm；质谱检测条件：采用电喷雾离子化(ESI)进行离子化，采用负离子模式采集；干燥气温度为325℃；干燥气体积流量为6.8L·min-1；鞘气温度为350℃；毛细管电压为4.0kV；碎片电压为110V，质量数范围为m/z50～1000。使用制造商提供的调谐液m/z70-3200范围校准质量轴。
发明人采用凝胶柱和制备型高效液相色谱将上述延胡索中提取出的化合物进行分离得到各化合物。
采用的制备型高效液相色谱的具体参数如下：
色谱柱：Inert Sustain-C18(4.6×250μM,5μm)，流动相乙腈(A)-0.1％甲酸水溶液(B)。使用前超声脱气，用0.22μm微孔滤膜滤过；梯度洗脱程序：0～5min，5％A；5～24min，5％～18％A；24～30min，28％A；30～40min，25％～30％A；40～50min，35％～50％A；50～58min，50％～65％A；58～63min，85％～95％A；63～70min，95％A；柱温为25℃，体积流量1.5mL·min-1，进样量5μL。收集保留时间为12-14min的物质。
通过上述制备型高效液相色谱对浸膏进行分离后，发明人得到了保留时间为18-19min的物质。保留时间为18-19min的物质的波普数据归纳如下：
1H NMR(300MHz，CD3CN，δ，ppm):6.4(s,1H),5.72(m,2H,),5.56(m,2H),5.07(dd,1H,),4.67(dd,1H),3.27(dd,1H),3.00(dd,1H),2.92(d,4H),2.75(m,1H),2.71(m,2H),2.54(m,1H),2.49(m,1H),2.46(m,2H),2.29(m,1H)，1.8(d,1H),1.63(m,6H),1.55(m,1H),1.50(m,1H),0.88(d,2H)。
13C NMR(300MHz，CD3CN，δ，ppm):168.1,128.8,122.3,84.7,79.0,72.0,68.1,61.6,59.3,55.4,51.4,38.3,36.8,26.4,18.2,17.3。
根据上述波谱数据，发明人确定了保留时间为12-14min的物质的结构如下：
化合物对离子通道抑制活性实验方法和结果如下：
1、细胞制备与表达
以添加10％小牛血清(Gibco)和青霉素(100单位/毫升)、链霉素(0.1毫克/毫升)(Biological Industries)双抗的DMEM(HyClone)培养基培养人胚胎肾(HEK)293细胞。将处于对数生长期的293细胞用LipoD293(SignaGen Laboratories)转染试剂将人源pCDNA3.1-TRPA1、TRPV1、TRPM8、P2X2、P2X4、ASIC3、Nav1.7、Nav1.8和pCDNA3.1-EGFP质粒转染入细胞。转染的人胚胎肾(HEK)293细胞需在48小时内使用。
2、电生理学测试
所有测试均在室温(22-25℃)下进行。测试设备为微电极拉制仪(P-1000,SutterInstrument)。采用加热抛光将硼硅酸盐玻璃制备移液管(World PrecisionInstruments)制备为阻抗在2～4MΩ的玻璃电极，并将该玻璃电极用于全细胞电流记录。
记录到的电流采用Axopatch 200B进行放大，然后采用Digidata1440A(MolecularDevices)进行数据转化。电流以2kHz通过低能滤波器，然后在10kHz进行采样。pCLAMP 10(Molecular Devices)被用来进行数据采集和分析。
记录TRPA1、TRPV1和TRPM8电流时细胞外溶液中包含(in mM)150NaCl、1MgCl2和10HEPES(pH＝7.4，用NaOH来调节)。细胞内溶液中包含(in mM)150NaCl、1MgCl2、1EGTA和10HEPES(pH＝7.4，用NaOH来调节)。电流记录程序为：将细胞膜钳制在0mV电位，用500ms的-100mV到+100mV的斜坡电压刺激细胞，每次刺激间隔为2s。
记录ASIC3、P2X2和P2X4电流时细胞外溶液中包含(in mM)150NaCl、1MgCl2和10HEPES(pH＝7.4，用NaOH来调节)。细胞内溶液中包含(in mM)140KCl、5EGTA和10HEPES(pH＝7.4，用NaOH来调节)。电流记录程序为：将细胞膜钳制在-60mV电位，用gap-free模式记录电流。
记录Nav1.7和Nav1.8电流时细胞外溶液中包含(in mM)135K-gluconate、5KCl、5Mg-ATP、0.5Na2GTP、5HEPES、2MgCl2、5EGTA和0.5CaCl2(pH＝7.4，用KOH来调节)。细胞内溶液中包含(in mM)140NaCl、5KCl、2CaCl2、2MgCl2、10HEPES和10glucose(pH＝7.4，用NaOH来调节)。电流记录程序为：将细胞膜钳制在-110mV电位，用10ms的-30mV去极化电压刺激细胞，每次刺激间隔为5s。化合物1对外周伤害感受器中参与疼痛传导的不同离子通道的作用如图1所示，高浓度化合物1(30μM)对TRPV1离子通道作用明显，对Nav1.7、Nav1.8、TPRA1、TRPM8、ASIC3、P2X2和P2X4等外周伤害感受器中参与疼痛传导没有明显影响。由此可见，化合物1的选择性突出。这说明，化合物1为TRPV1抑制剂。
进一步对化合物1进行钙成像测试由于TRPV1通道的激活会引起Ca2+内流，通过测定稳定表达TRPV1通道的HEK293T细胞内Ca2+的浓度变化可以间接反映TRPM2通道激活的程度。利用Fluo 3/AM荧光钙离子指示剂与细胞内游离钙离子络合，当胞内游离Ca2+的浓度发生变化时，将引起络合物的荧光强度变化，从而可计算Ca2+的浓度变化。当TRPV1通道激活程度较高时，荧光强度较大；反之通道被抑制时，荧光强度较小。具体的，将TRPV1通道激活时的荧光强度定义为1，在加入化合物1后，荧光强度降为0.376。
本发明中提供的化合物在全细胞膜片钳实验中对TRPV1的半数抑制量IC50活性数据为0.77μM，对TRPA1蛋白的半数抑制量(IC50)为35μM，对TRPM8蛋白没有显著抑制作用。
综上，本发明提供的化合物1在功能性实验中表现出对TRPV1蛋白的高抑制活性和高选择性。其中用稳定表达TRPA1、TRPM8和TRPV1的人胚胎肾细胞293T(HEK293T)进行对TRPA1、TRPM8和TRPV1蛋白抑制活性功能性试验。在该实验中，本发明的化合物对TRPA1蛋白的半数抑制量(IC50)大于10μM；本发明提供的化合物1在10μM下对TRPM8蛋白没有显著抑制作用。
将化合物1通过如下实施例制备成敷料。
实施例1
将4g谷甾醇和1g磷脂混合后，加入20g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行20min磁力搅拌，在搅拌的过程中加入所述TRPV1抑制剂0.01份，最后于4℃静置5d。
实施例2
将5g谷甾醇和1g豆磷脂混合后，加入20g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行20min磁力搅拌，在搅拌的过程中加入所述TRPV1抑制剂0.01份，最后于4℃静置5d。
实施例3
将4g谷甾醇和2g豆磷脂混合后，加入20g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行20min磁力搅拌，在搅拌的过程中加入所述TRPV1抑制剂0.01份，最后于4℃静置5d。
实施例4
将5g谷甾醇和2g豆磷脂混合后，加入20g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行25min磁力搅拌，在搅拌的过程中加入所述TRPV1抑制剂0.01份，最后于4℃静置5d。
实施例5
将5g谷甾醇和2g豆磷脂混合后，加入25g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行20min磁力搅拌，在搅拌的过程中加入所述TRPV1抑制剂0.01份，最后于4℃静置5d。
实施例6
将5g谷甾醇和2g豆磷脂混合后，加入25g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行20min磁力搅拌，在搅拌的过程中加入所述TRPV1抑制剂0.03份，最后于4℃静置5d。
实施例7
将5g谷甾醇和2g豆磷脂混合后，加入25g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行20min磁力搅拌，在搅拌的过程中加入所述TRPV1抑制剂0.05份，最后于4℃静置5d。
对比例1
将5g谷甾醇和2g豆磷脂混合后，加入25g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行20min磁力搅拌，最后于4℃静置5d。
对比例2
将5g谷甾醇和2g豆磷脂混合后，加入5g过氧化玉米油，然后加热至80℃，同时进行20min磁力搅拌，在搅拌的过程中加入所述TRPV1抑制剂0.05份，最后于4℃静置5d。
油凝胶敷料属于高脂制品，其涂抹性极大地影响其在外用，特别是皮肤上的应用。敷料的硬度、弹力以及内聚力是评价其是否具有良好涂抹性的重要指标，硬度越高时，其涂抹性越差。下表为实施例1-7制备得到的敷料硬度、弹力、内聚力及持油性的数据。
以上数据测试方法如下：
取适量实施例的制备得到的敷料于25mL小烧杯中，保持凝胶体系均匀且与质构仪探头接触面平整，室温下放置24h后测定。测定条件：探头673005，测前、测后速度均为2mm/s，测中速度为1mm/s，下压深度15mm，压缩比60％，触发应力5g，取第一次下压过程中的峰值为硬度值；取第二次下压的高度与第一次下压高度的比值表征弹性；取两次压缩所做功的比值表征内聚力。
取适量实施例的制备得到的敷料于10mL离心管中，称量其质量记为W2，随后，9000rpm离心15min，将离心后的离心管倒置10min，用滤纸吸干沥出的核桃油，称量其质量记为W3.重复操作三次，取平均值。持油性计算公式如下：
式中：W1为离心管的质量，g；W2为离心前离心管与油凝胶体系的质量，g；W3为离心沥油后离心管与油凝胶体系的质量，g；x为凝胶体系中凝胶剂的质量分数。
从上表中的数据可以看出本发明制备得到的敷料硬度在18.3-20.1之间，弹力在0.165-0.190之间、内聚力在0.020-0.035之间，持油性在70-75之间。因此该敷料持油性好，可作为外用敷料。
为了说明本发明提供的敷料对疼痛具有缓解作用，本发明对所述敷料进行了如下测试：
测试方法：
将SPF级8-10周龄的C57BL/6在SPF屏障系统饲养环境下适应3天。测试分组：
第一对照组：对小鼠右后肢足足底涂抹对比例1制备得到的辅料。
第二对照组：对小鼠右后肢足足底涂抹对比例2制备得到的辅料。测试药物组：对小鼠右后肢足足底涂抹实施例7制备得到的辅料。注：动物只数12只。
动物热刺激痛敏测试：将小鼠放置于温度为42℃的不锈钢热板(直径为20cm圆板)上，记录给药足发生首次缩足或舔足时间。从上述测试中可发现，第一对照组的首次缩足或舔足时间平均为85秒，第二对照组的首次缩足或舔足时间平均为64秒，测试组的首次缩足或舔足时间平均为324秒。从上述结果可知，实施例7制备得到的敷料可减轻小鼠的热痛感，提高其疼痛阈值。
Claims (8)
1.一种包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料，其特征在于：
按重量份计，包括4-5份谷甾醇、1-2份磷脂、20-25份过氧化玉米油和0.01-0.05份钙通道抑制剂；
所述钙通道抑制剂的结构如下：
。
2.如权利要求1所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料，其特征在于：所述磷脂包括卵磷脂或豆磷脂。
3.如权利要求1所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的应用，其特征在于：
应用于制备外用的治疗烧烫伤的药物。
4.如权利要求1所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的应用，其特征在于：
应用于制备提高疼痛阈值的药物。
5.如权利要求1所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的制备方法，其特征在于：
包括如下步骤：
将谷甾醇和磷脂混合后，加入过氧化玉米油，然后加热并搅拌，在搅拌的过程中加入所述钙通道抑制剂，最后静置。
6.如权利要求5所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的制备方法，其特征在于：
所述加热温度为80℃。
7.如权利要求5所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的制备方法，其特征在于：
所述搅拌包括磁力搅拌；
所述搅拌的时间为20-25min。
8.如权利要求5所述的包含过氧化玉米油的烧烫伤敷料的制备方法，其特征在于：
所述静置的温度为4℃；
所述静置的时间为5-6d。
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