CN115703727A - 一种过硫化氢前药及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种过硫化氢前药及其制药用途，属于制药领域。该过硫化氢前药的结构如式I所示。本发明提供的过硫化氢前药能够在酯酶的作用下释放H2S2；该过硫化氢前药在PBS中稳定性良好，没有酯酶的存在时不会降解释放H2S2。该硫化氢前药在酯酶作用下除了释放出H2S2外，其余的副产物大部分为内源性物质或FDA已经批准的药物辅料或者食品添加剂，安全性高。本发明提供的过硫化氢前药能够在体内发挥有效的镇痛作用，体内镇痛效果优于对照化合物301。本发明过硫化氢前药在制备镇痛药物中具有良好的临床应用前景。
Figure DDA0003782459670000011

Description

一种过硫化氢前药及其制药用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种过硫化氢前药及其制药用途。
背景技术
硫化氢(H2S)是除了一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)以外的第3种 气体信号分子。研究发现，H2S具有广泛的生理病理学效应和药用前景，在 治疗神经退行性疾病(如阿尔兹海默症)，抗炎，镇痛，麻醉，血管舒张，治 疗因酒精或者非甾体抗炎药引发的胃肠道黏膜溃烂等适应症，抗氧化，延缓 细胞衰老，抗癌，免疫调节，人工休眠等方面有着非常好的应用前景。
酯酶是一种在生物环境中普遍存在的前药激活剂，因此，酯酶触发的H2S 前药在临床上的药用前景非常广阔。2016年，Wang课题组(Zheng Y,Yu B, Ji K,et al.Esterase-sensitive prodrugs with tunable release rates and direct generation ofhydrogen sulfide[J].Angew Chem Int Ed Engl,2016,55(14): 4514-4518)开发了一类由酯酶触发的H2S前药，这类前药将H2S以硫代羧酸 的形式存储在前体药物中，通过酯酶触发，生成具有亲核性的酚羟基，再依 靠分子自身的成环作用把H2S给释放出来。实验结果表明，该H2S前药在无 酯酶环境下非常稳定，在含有猪肝酯酶(PLE)的PBS缓冲液(37℃，pH＝7.4，1％DMSO)中，200μmol·L-1该H2S前药在15min时产生的H2S峰 值浓度约为95μmol·L-1。
过硫化氢(H2S2)是一种内源性的信号分子。近年来，人们发现H2S2有着与H2S相似的生理学作用，并且在有些适应症中，H2S2比H2S有着更强 的药效作用(Yu,B.；Yuan,Z.；Yang,X.；Wang,B.(2020).Prodrugs of Persulfides,Sulfur Dioxide,and Carbon Disulfide:Important Tools for Studying Sulfur Signaling at Various Oxidation States.Antioxid.Redox.Signal.DOI: 10.1089/ars.2019.7880.Yu,B.；Zheng,Y.；Yuan,Z.；Li,S.；Zhu,H.；De La Cruz,L.K.；Zhang,J.；Ji,K.；Wang,S.；Wang,B.(2018).Toward DirectProtein S-Persulfidation:A Prodrug Approach That Directly Delivers HydrogenPersulfide.J.Am.Chem.Soc.140(1):30-33.Chaudhuri,A.；Venkatesh,Y.；Jena, B.C.；Behara,K.K.；Mandal,M.；Singh,N.D.P.Real-time monitoring of a photoactivatedhydrogen persulfide donor for biological entities.Org.Biomol. Chem.2019,17,8800-8805.)。
最近，研究发现H2S2比H2S有着更强的镇痛作用和更高的安全性(Yu, B.,Kang,T.；Xu,Y.,Liu,Y.；Ma,Y.；Ke,B.Prodrugs of Persulfide and Sulfide: Is There aPharmacological Difference between the Two in the Context of Rapid Exchangesamong Various Sulfur Species In Vivo？Angew.Chem.Int. Ed.2022,61,e202201668)。因此H2S2很可能有着比H2S更好的药物开 发前景。
除了镇痛效果外，H2S2以及其它多硫化物在其它方面也表现出了比H2S 更高的生物学活性，比如清除过氧化物以及氧化自由基(Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2014,111(21),7606-7611.)和激活离子通道用于 心血管疾病治疗(Polysulfides are possible H2S-derived signaling molecules in ratbrain.FASEB J.2013,27(6),2451-7)。综上，H2S2在镇痛，清除过氧化物， 心血管疾病等方面有着比H2S更强的活性，H2S2比H2S还有着更好的安全性。 因此，H2S2很可能有着比H2S更好的药物开发前景.
由于H2S2是极为不稳定的分子，需要做成前药的形式才有可能应用于临 床中。理想的H2S2前药需要有以下特征：稳定，释放可控，释放速率可控， 释放后的副产物无毒或者毒性小等。目前关于H2S2前药的报道还较少，文献 报道了一种H2S2前药BW-HP-301，该H2S2前药能够在酯酶的作用下释放出 H2S2气体。但是，该H2S2前药在释放出H2S2气体后生成的副产物不是内源 性的物质，可能对人体产生毒副作用。
Figure BDA0003782459650000021
因此，开发出释放H2S2后的不会产生有毒副产物的H2S2前药具有重要意 义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不会产生有毒副产物的H2S2前药及其制药 用途。
本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构 体、或其溶剂合物、或其氘代化合物：
Figure BDA0003782459650000022
其中，R1、R2各自独立的选自无取代或被一个或多个Ra取代的以下基团： C1～25烷基、C1～25烷氧基、
Figure BDA0003782459650000023
C2～20烯基、C2～20炔基、C2～10二烯基、 C2～10二炔基、L2CORb；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂 环基；L1选自无或C1～5亚烷基；L2选自无或C1～5亚烷基；Ra选自卤素、羧基、 羟基、氨基、
Figure BDA0003782459650000031
C1～8烷基；Rb选自C1～8烷基、羟基；
R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、苯基、
Figure BDA0003782459650000032
羧基；L3选自无或C2～5亚烯基；B环选自5～6元芳基、5～6元 杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；
或者，R1与R3连接成环，R2与R4连接成环。
进一步地，所述R1、R2各自独立的选自无取代或被一个或多个Ra取代 的以下基团：C1～25烷基、C1～25烷氧基、
Figure BDA0003782459650000033
C2～20烯基、C2～20炔基、 C2～10二烯基、C2～10二炔基、L2CORb；
L1选自无或C1～5亚烷基；L2选自无或C1～5亚烷基；Ra选自卤素、羧基、 羟基、氨基、
Figure BDA0003782459650000034
C1～5烷基；Rb选自C1～5烷基、羟基；
R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、苯基、
Figure BDA0003782459650000035
羧基；L3选自无或C2～5亚烯基。
进一步地，R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～3烷基、苯基、
Figure BDA0003782459650000036
进一步地，所述化合物的结构为以下结构之一：
Figure BDA0003782459650000037
Figure BDA0003782459650000041
其中，R1、R2各自独立的选自无取代或被一个或多个Ra取代的以下基团： C1～25烷基、C1～25烷氧基、
Figure BDA0003782459650000042
C2～20烯基、C2～20炔基、C2～10二烯基、 C2～10二炔基、L2CORb；
L1选自无或C1～5亚烷基；L2选自无或C1～5亚烷基；Ra选自卤素、羧基、 羟基、氨基、
Figure BDA0003782459650000043
C1～5烷基；Rb选自C1～5烷基、羟基。
进一步地，R1与R2相同；R1选自无取代或被一个或多个Ra取代的以下 基团：C1～23烷基、C1～23烷氧基、
Figure BDA0003782459650000044
C2～17烯基、C2～17炔基、C2～5二烯 基、C2～5二炔基、L2CORb；
L1选自无或C1～3亚烷基；L2选自无或C1～3亚烷基；Ra选自卤素、羧基、 羟基、氨基、
Figure BDA0003782459650000045
C1～4烷基；Rb选自C1～4烷基、羟基。
进一步地，所述化合物选自：
Figure BDA0003782459650000046
Figure BDA0003782459650000051
Figure BDA0003782459650000061
Figure BDA0003782459650000071
其中，n选自1～20的整数，优选为1～7的整数。
本发明还提供了一种H2S2前药，所述H2S2前药是以上述的化合物、或 其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物为 活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构 体、或其溶剂合物、或其氘代化合物在制备H2S2前药中的用途。
进一步地，所述H2S2前药为酯酶激活的H2S2前药。
进一步地，所述H2S2前药为镇痛药物、麻醉药物、抗炎药物、治疗神经 退行性疾病的药物、血管舒张药物、治疗胃肠道黏膜溃烂的药物、抗氧化药 物、延缓细胞衰老的药物、抗癌药物、免疫调节药物、人工诱导冬眠的药 物、调节肠道菌群及增加肠道益生菌比例的药物、治疗郁血性心力衰竭或慢 性心脏衰竭的药物、治疗心肌哽塞以及心肌梗死的药物、治疗关节炎的药物、 治疗少弱精子症的药物、抗细胞凋亡的药物、纤溶药物、抗血小板活化和聚 集的药物、促进血管增生的药物、调节或抑制代谢的药物、抑制动脉粥样硬 化的药物、促进骨组织生长以及修复骨组织的药物、促进伤口愈合的药物、 保护肌肉功能免受缺血再灌注损伤的药物、缓解糖尿病的药物、治疗慢性肾 损伤的药物、治疗肺损伤的药物或重金属离子解毒剂；所述神经退行性疾病 优选为阿尔兹海默症，所述镇痛药物优选为抗冰醋酸所致疼痛、抗炎性疼痛、 抗压迫性神经病理性疼痛、抗化疗药物诱导的神经病理性疼痛的药物。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提 供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义 的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的 含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀 Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～25烷基是指包含1～ 25个碳原子的直链或支链的烷基。
“烯基”是指具有一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是 直链或支链的。当烯基前具有碳原子数限定时，例如，“C2～20烯基”指具有2～20 个碳原子的直链或支链烯基。
“炔基”是指具有一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直 链或支链的。当炔基前具有碳原子数限定时，例如，“C2～20炔基”指具有2～20 个碳原子的直链或支链炔基。
“二烯基”是指具有两个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的二烯基可以 是直链或支链的。当二烯基前具有碳原子数限定时，例如，“C2～10二烯基”指 具有2～10个碳原子的直链或支链二烯基。
“二炔基”是指具有两个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的二炔基可以 是直链或支链的。当二炔基前具有碳原子数限定时，例如，“C2～10二炔基”指 具有2～10个碳原子的直链或支链二炔基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻 碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体 的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或 未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包 括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡 咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基 可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是 多环。“饱和环烷基”指饱和的环烷基，例如：3～8元饱和环烷基。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是 多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。“饱和杂环基” 指饱和的杂环基，例如：3～8元饱和杂环基。
实验结果表明，本发明提供的化合物能够在酯酶的作用下释放H2S2；而 且，该化合物在PBS中稳定性良好，没有酯酶的存在时不会降解释放H2S2。 本发明提供的化合物在酯酶作用下除了释放出H2S2外，其余的副产物大部分 为内源性物质或FDA已经批准的药物辅料或者食品添加剂，安全性高。因此， 本发明提供的化合物在制备H2S2前药中具有良好的应用前景。
实验结果还表明，对于冰醋酸所致疼痛模型和完全弗氏佐剂诱导产生的 炎性疼痛模型，本发明提供的化合物能够在体内发挥有效的镇痛作用。与对 照化合物301相比，本发明化合物KB-HSP-101在更低剂量下取得了类似的 镇痛效果，说明本发明化合物KB-HSP-101的体内镇痛效果优于对照化合物 301。证明本发明化合物在制备镇痛和麻醉药物中具有良好的应用前景。
实验结果还表明，对于压迫性神经病理性疼痛模型和化疗药物诱导的神 经病理性疼痛，本发明提供的化合物能够在体内发挥有效的镇痛作用。
实验结果还表明，与已知的H2S前药HS-1相比，本发明的过硫化氢前 药的体内安全性明显提高。
已经有研究发现H2S2有着与H2S相似的生理学作用，并且在有些适应症 中，H2S2比H2S有着更强的药效作用；另外，与H2S前药相比，H2S2前药的 毒性更低，安全性更高。本发明提供的H2S2前药具备硫化氢和过硫化氢的生 理活性，且毒性低。
本领域技术人员公知的，H2S2前药有潜力治疗以下疾病：神经退行性疾 病(如阿尔兹海默症)，抗炎，血管舒张，治疗因酒精或者非甾体抗炎药引 发的胃肠道黏膜溃烂等适应症，抗氧化，延缓细胞衰老，抗癌，免疫调节等 的药物。此外，本发明提供的H2S2前药还能够用于制备人工诱导冬眠，调节 肠道菌群及增加肠道益生菌比例，治疗郁血性心力衰竭或慢性心脏衰竭，治 疗心肌哽塞以及心肌梗死，治疗关节炎，治疗少弱精子症，抗细胞凋亡，具有纤溶活性，抗血小板活化和聚集，促进血管增生，调节或抑制代谢，抑制 动脉粥样硬化，促进骨组织生长以及修复骨组织，促进伤口愈合，保护肌肉 功能免受缺血再灌注损伤，缓解糖尿病，治疗慢性肾损伤，治疗肺损伤的药 物；还能够用于制备中和重金属离子作为重金属离子解毒剂(相关文献信息： 10.1073/pnas.2017225118，10.1016/bs.mie.2014.11.021， 10.1007/978-3-319-18144-8，10.3164/jcbn.20-13，10.3390/antiox10071049， 10.3390/biom10091245，10.1096/fj.201901304R， 10.1016/j.chembiol.2018.08.007，10.1016/j.chembiol.2019.02.003， 10.1254/fpj.152.216，10.1002/anie.201803087， 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024，10.3164/jcbn.21-84，10.3967/bes2014.070
10.3389/fphys.2020.00596，10.2337/db16-0020，10.1089/ars.2013.5324，10.3390/ijms20205231)
本发明提供的H2S2前药除了用于制备镇痛或麻醉药物，还能够用于制备 治疗神经退行性疾病(如阿尔兹海默症)，抗炎，血管舒张，治疗因酒精或 者非甾体抗炎药引发的胃肠道黏膜溃烂等适应症，抗氧化，延缓细胞衰老， 抗癌，免疫调节等的药物。此外，本发明提供的H2S2前药还能够用于制备人 工诱导冬眠，调节肠道菌群及增加肠道益生菌比例，治疗郁血性心力衰竭或 慢性心脏衰竭，治疗心肌哽塞以及心肌梗死，治疗关节炎，治疗少弱精子症， 抗细胞凋亡，具有纤溶活性，抗血小板活化和聚集，促进血管增生，调节或 抑制代谢，抑制动脉粥样硬化，促进骨组织生长以及修复骨组织，促进伤口 愈合，保护肌肉功能免受缺血再灌注损伤，缓解糖尿病，治疗慢性肾损伤， 治疗肺损伤的药物；本发明提供的H2S2前药还能够用于制备中和重金属离子 作为重金属离子解毒剂。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、 替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步 的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物3的核磁图谱。
图2为化合物KB-HPS-101的核磁氢谱。
图3为化合物KB-HPS-101的核磁碳谱。
图4为化合物KB-HPS-101在酯酶作用下释放H2S2的验证实验结果。
图5为本发明化合物在酯酶作用下释放H2S2的机理示意图。
图6为小鼠扭体实验结果。
图7为各组实验小鼠在不同药物干预后4h内的镇痛时效折线图。
图8为各组实验小鼠在不同药物干预后4h内的镇痛效果曲线下面积柱状图。
图9为小鼠CCI模型构建流程示意图。
图10为过硫化氢前药KB-HSP-1在小鼠CCI模型中给药后4小时内机械刺 激痛阈的变化，可以看出ED50＝32.12mg/kg。
图11为过硫化氢前药KB-HSP-1在小鼠CCI模型中冷刺激痛阈的变化，实 验方法为于后足底部用微量注射器注射20μL丙酮后即刻观察并记录1min 内缩足、舔足的累计时长。可以看出ED50＝18.95mg/kg。
图12为小鼠PTX模型构建流程示意图。
图13为过硫化氢前药KB-HSP-1在小鼠PTX模型中冷刺激痛阈的变化，实 验方法为于后足底部用微量注射器注射20μL丙酮后即刻观察并记录1min 内缩足、舔足的累计时长。
图14为过硫化氢前药KB-HSP-1在小鼠PTX模型中机械刺激痛阈的变化。
图15为本发明过硫化氢前药在福尔马林炎性痛模型中的镇痛效果。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
以下实施例中，PE为石油醚的缩写，EA为乙酸乙酯的缩写，DCM为 二氯甲烷的缩写，MeCN为乙腈的缩写，NIS为N-碘代丁二酰亚胺的缩写， DMF为N,N-二甲基甲酰胺的缩写。
实施例1：合成目标化合物KB-HSPs
以下为本发明合成表1所示目标化合物KB-HSPs的反应路线通式：
Figure BDA0003782459650000111
其中，R1、R3与表1目标产物结构中的取代基对应。
步骤1：
将原料M2(1eq.)和无水ZnCl2(0.1eq.)溶解于干燥的CH2Cl2(控制 原料M2与CH2Cl2的质量体积比为1:10g/mL)中，于-20℃和氮气保护条件 下缓慢滴加原料M1(2.5eq.)，随后将反应置于0℃条件下反应1h，然后移 至室温条件反应1h。反应结束后经减压浓缩去除有机溶剂，粗品用硅胶柱纯 化，得中间体M3。
步骤2：
将中间体M3(1eq.)与KSAc(1eq.)混合溶解于丙酮中(控制中间体 M3与丙酮的质量体积比为1:10g/mL)中，于室温搅拌反应12h。反应结束 后，过滤去除固体杂质，液体经减压浓缩除去有机溶剂，粗品经硅胶柱层析 分离纯化，得到中间体M4。
步骤3：
将中间体M4(1eq.)溶解于CH2Cl2(控制中间体M4与CH2Cl2的质量 体积比为1:10g/mL)中，室温下缓慢滴加I2的DMF溶液(浓度为10％)， 室温避光搅拌4h。反应结束后加入适量饱和硫代硫酸钠溶液进行淬灭，用二 氯甲烷萃取数次，合并有机相经干燥、浓缩、硅胶柱层析纯化后，得目标产 物KB-HSPs。
表1：目标产物KB-HSPs的结构、分子式和高分辨率质谱表征结果
Figure BDA0003782459650000121
Figure BDA0003782459650000131
Figure BDA0003782459650000141
实施例2：合成目标化合物KB-HPS-101
目标化合物KB-HPS-101(即目标化合物KB-HSP-1)除了可以按照实施 例1的方法制得，还可以按照本实施例的方法制得。具体路线和操作如下：
Figure BDA0003782459650000142
(1)合成化合物3
在0℃下将化合物2(1.14g，10mmol，1eq)加入到化合物1(1.67g， 10mmol，1eq)的丙酮(15mL)溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。过滤， 取滤液真空浓缩，然后通过柱色谱(洗脱剂为PE:EA体积比＝100:3的混合溶 液)纯化，得到化合物3(0.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.47(q,J＝8.0Hz,1H),2.33(s,3H), 6.78 2.05(s,3H),1.61(d,J＝8.0Hz,3H).
(2)合成目标化合物KB-HPS-101
在-10℃下，向化合物3(2g，12.33mmol，1eq)的MeCN(30mL)溶液 中加入I2(3.13g，24.66mmol，2eq)和NIS(1.39g，6.16mmol，0.5eq)，在 -10℃下搅拌反应3小时。反应结束后，用Na2S2O3水溶液(5wt.％，100mL) 稀释反应液，然后用DCM(50mL×3)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥， 过滤，取滤液真空浓缩，得到粗产物，粗产物通过制备型高效液相色谱 (Pre-HPLC)纯化得到浅黄色油状产物KB-HPS-101(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.98(q,J＝8.0Hz,2H),2.10and 2.11 (twosingle peak,6H),1.59(d,J＝8.0Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3): 169.70,78.21,76.74,21.01,21.02,20.22,20.03.HRMS calcd for C8H14NaS2O4, M+Na+:261.0226；Found:261.0209.
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物在酯酶作用下释放H2S2的验证实验
1、实验方法
本实验使用的酯酶为猪肝酯酶(porcine liver esterase)，购自sigma。
本实验使用H2S2荧光探针DSP-3来检测H2S2的释放。将100μM KB- HSPs加入到4mlPBS(含有5units/mL酯酶)中，将溶液置于37℃水浴15 分钟后，将溶液放置于室温并且加入20μM DSP-3，在室温反应下5分钟后 测定荧光强度(激发波长490nm,发射波长515nm)。以不加酯酶或不加 KB-HSPs作为对照。
2、实验结果
实验结果如图4和表4所示，可以看出，本发明KB-HSPs只有在酯酶的 作用下才会点亮荧光探针DSP-3。说明1)本发明KB-HSPs能够在酯酶的作 用释放H2S2；2)本发明KB-HSPs在PBS中稳定性较好，没有酯酶的存在 时不会降解释放H2S2。
表4.不同条件下反应体系的荧光强度
Figure BDA0003782459650000151
Figure BDA0003782459650000161
Figure BDA0003782459650000171
下面以化合物KB-HPS-101(即化合物KB-HSP-1)为例说明本发明KB- HSPs在酯酶作用下释放H2S2的机理。示意图如图5所示，在酯酶的催化下， 化合物KB-HPS-101中的酯健断裂，生成类似于半缩醛的中间体，这个类似 于半缩醛的中间不稳定，在形成碳氧双键的过程中，释放出H2S2；化合物 KB-HPS-101除了释放出H2S2外，其余的副产物是乙醛与乙酸，这两种副产 物都是酒精在人体内代谢时产生的内源性物质，安全性高。
上述结果表明，本发明KB-HSPs能够在酯酶的作用释放H2S2，可以作 为H2S2前药。本发明KB-HSPs作为H2S2前药优势明显，其在PBS中稳定性 较好，没有酯酶的存在时不会降解释放H2S2，并且除了释放出H2S2外，其余 的副产物是人体内代谢时产生的内源性物质，安全性高。
实验例2、利用小鼠扭体实验测试本发明化合物对冰醋酸所致疼痛模型的 镇痛作用
(1)药物溶液配制
将化合物301、KB-HSPs按照实验分组称取后先用10％体积的DMSO溶 解，再加入10％体积的PEG400混合均匀，最后加入80％体积的ddH2O(双 蒸水)混合均匀。
其中，化合物301是参照文献(Yu,B.；Zheng,Y.；Yuan,Z.；Li,S.；Zhu,H.； De LaCruz,L.K.；Zhang,J.；Ji,K.；Wang,S.；Wang,B.(2018).Toward Direct Protein S-Persulfidation:A Prodrug Approach That Directly Delivers HydrogenPersulfide.J.Am.Chem.Soc.140(1):30-33)报道的方法制得的：
Figure BDA0003782459650000172
(2)冰醋酸配置
将冰醋酸用生理盐水稀释成10％的溶液并于4℃放置15min，再用生理 盐水将其稀释成0.6％的溶液继续于4℃放置12min，使用前将其放置于37℃ 复温5min待用，现配现用。
(3)实验动物
ICR小鼠，6-8周龄，雌雄各半，n＝8。
(4)实验方法
实验分组：将小鼠随机分为KB-HSPs组(注射药物为KB-HSPs)、301 组(注射药物为301)和模型组(注射空白溶剂，记为Vehicle组)。对于 KB-HSPs组，当注射药物为化合物KB-HPS-101(即化合物KB-HSP-1)时，记 为101组。
分组处理流程：分别对实验动物腹腔注射0.2mL KB-HSP溶液s或者 301溶液或者空白溶剂，5min后按照0.1mL/10g剂量于异侧腹腔注射0.6％ 冰醋酸溶液，即时记录首次扭体时间(距冰醋酸注射的时间)，并且记录冰 醋酸注射后第5-20min时间段内的扭体次数。扭体评判标准：腹部内凹、躯 干与四肢伸张、臀部高起为一次完整的扭体反应。
疼痛抑制率＝[模型组扭体次数-给药组扭体次数]/模型组扭体次数
(5)实验结果
结果如图6所示。可以看出，Vehicle组小鼠首次扭体时间为6.94±3.66 min，301组(30mg/kg)小鼠的首次扭体时间为14.36±6.04min，101组 (7mg/kg)小鼠首次扭体时间为7.01±10.17min，101组(14mg/kg)小鼠 首次扭体时间为12.23±4.12min，101组(28mg/kg)小鼠首次扭体时间为 13.61±5.68min。
在冰醋酸注射后第5-20min时间段内，Vehicle组小鼠扭体次数为28.13 ±7.57次，301组(30mg/kg)小鼠扭体次数为2.88±3.36次，101组(7mg/kg) 小鼠扭体次数为11.63±7.01次，101组(14mg/kg)小鼠扭体次数为4.5± 3.12次，101组(28mg/kg)小鼠扭体次数为2.50±3.16次。
施用对照化合物301(30mg/kg)的疼痛抑制率为89.78±11.93％；施用 本发明化合物KB-HSP-101(7mg/kg)的疼痛抑制率为58.67±24.92％，施用 本发明化合物KB-HSP-101(14mg/kg)疼痛抑制率为84.00±14.08％，施用 本发明化合物KB-HSP-101(28mg/kg)疼痛抑制率为91.13±11.24％。
上述实验结果表明，本发明化合物KB-HSP-101能够显著降低小鼠的扭 体次数，显著延后小鼠首次扭体的时间，具有良好的镇痛作用。并且，与对 照化合物301相比，本发明化合物KB-HSP-101在更低剂量下取得了类似的 镇痛效果，说明本发明化合物KB-HSP-101的体内镇痛效果优于对照化合物 301。
进一步比较KB-HSPs组中，施用等摩尔量59μmmol/kg的各KB-HSPs 后小鼠的平均扭体次数和平均首次扭体时间。59μmmol/kg KB-HSP-101给药 剂量即上述14mg/kg KB-HSP-101给药剂量。结果如表5所示，可以看出， 本发明提供的KB-HSPs均能够在体内发挥有效的镇痛作用，其中，KB-HSP-1、 KB-HSP-2、KB-HSP-3、KB-HSP-4、KB-HSP-5、KB-HSP-6、KB-HSP-7、KB-HSP-8、KB-HSP-14、KB-HSP-15、KB-HSP-19、KB-HSP-21的镇痛效果更优，疼痛抑制率 均达70％以上。
表5.施用各KB-HSPs(等摩尔量：59μmmol/kg)后小鼠的平均扭体次数和 平均首次扭体时间
Figure BDA0003782459650000191
Figure BDA0003782459650000201
上述结果表明，对于冰醋酸所致疼痛模型，本发明提供的KB-HSPs均能 够在体内发挥有效的镇痛作用。与对照化合物301相比，本发明化合物 KB-HSP-101在更低剂量下取得了类似的镇痛效果，说明本发明化合物 KB-HSP-101的体内镇痛效果优于对照化合物301。
实验例3、测试本发明化合物在完全弗氏佐剂(CFA)诱导产生的炎性 疼痛模型中的镇痛作用
(1)药物溶液配制
将化合物301、KB-HSPs、吲哚美辛按照实验分组称取后先用10％体积 的DMSO溶解，再加入10％体积的PEG400混合均匀，最后加入80％体积的 ddH2O均匀混合。
(2)实验动物
ICR小鼠，6-8周龄，雌雄各半，n＝4。
(3)实验方法
造模：完全弗氏佐剂(CFA，购自于SIGMA)诱导产生的炎性痛小鼠痛 觉超敏模型。在小鼠左侧足底注射完全弗氏佐剂20μL后，动物的足底可以 呈现出炎症的红肿状态，伴随有局部皮肤的温度升高。造模24h后记录其疼 痛阈值，并分组给药，测定4h内的痛阈变化。
分组给药方式：
KB-HSPs组：造模24h后腹腔注射各KB-HSPs，剂量14mg/kg、28mg/kg 或30mg/kg；其中，当注射药物为化合物KB-HPS-101(即化合物KB-HSP-1) 时，记为101组；
301组：造模24h后腹腔注射301，剂量30mg/kg；
Vehicle组：造模24h后腹腔注射空白溶剂；
吲哚美辛组：造模24h后口服灌胃吲哚美辛，剂量10mg/kg；
Normal组：正常小鼠腹腔注射空白溶剂。
记录：利用电子Von Frey测量仪(TIIC)测量后爪对机械压迫刺激的触 觉异常性疼痛的敏感性。小鼠在金属丝网铺设的透明封闭的环境中适应后， 评估动物对电子VonFrey的缩爪机械阂值(PWT)，纤维丝的重量范围为0-800 g，采用up and down法，测量取三次的平均值，每次至少间隔1min。
镇痛最大有效收益计算公式： (AUCDrug-AUCVehicle)/(AUCNormal-AUCVehicle)；
其中，Drug表示给药组，AUC(area under the curve)表示曲线下面积。
(4)实验结果
结果显示(图7和图8)，腹腔注射低剂量(14mg/kg)的KB-HSP-101 的镇痛最大有效收益为20.84％，腹腔注射高剂量(28mg/kg)KB-HSP-101 的镇痛最大有效收益为59.29％；腹腔注射30mg/kg HPS-301的镇痛最大有 效收益为20.96％，吲哚美辛常规治疗方案(10mg/kg，口服)的镇痛最大有 效收益为35.00％。
上述实验结果表明，KB-HSP-101在低剂量(14mg/kg)下与301(30 mg/kg)有着类似的镇痛作用；KB-HSP-101在高剂量(28mg/kg)下比吲哚 美辛常规治疗方案(10mg/kg，口服)和301(30mg/kg)有着明显更优的 镇痛作用。说明本发明化合物KB-HSP-101的体内镇痛效果优于对照化合物 301。
进一步比较KB-HSPs组中，施用等摩尔量120μmmol/kg的各KB-HSPs 后小鼠的AUC。120μmmol/kg KB-HSP-101给药剂量即上述28mg/kg KB-HSP-101给药剂量。结果如表6所示，可以看出，本发明提供的KB-HSPs 均能够在体内发挥有效的镇痛作用，其中，KB-HSP-1～KB-HSP-15、KB-HSP-17、 KB-HSP-21～KB-HSP-23的镇痛效果更优，镇痛率均达95％以上。
表6.施用各KB-HSPs(等摩尔量：120μmmol/kg)后小鼠的AUC
Figure BDA0003782459650000221
Figure BDA0003782459650000231
注：表6中的镇痛率即镇痛最大有效收益。
上述结果表明，对于完全弗氏佐剂诱导产生的炎性疼痛模型，本发明提 供的KB-HSPs均能够在体内发挥有效的镇痛作用。与对照化合物301相比， 本发明化合物KB-HSP-101在更低剂量下取得了类似的镇痛效果，说明本发 明化合物KB-HSP-101的体内镇痛效果优于对照化合物301。
实验例4、本发明过硫化氢前药在小鼠CCI模型、小鼠PTX模型中的 镇痛效果
(1)实验方法
根据文献报道方法，分别测试了本发明过硫化氢前药在小鼠CCI模型(压 迫性神经病理性疼痛模型)、小鼠PTX模型(化疗药物诱导的神经病理性疼 痛)中的镇痛效果。文献为：Luo,X.,Chen,O.,Wang,Z.,Bang,S.,Ji,J.,Lee,S. H.,Huh,Y.,Furutani,K.,He,Q.,Tao,X.,Ko,M.C.,Bortsov,A.,Donnelly,C.R., Chen,Y.,Nackley,A.,Berta,T.,&Ji,R.R.(2021).IL-23/IL-17A/TRPV1 axis produces mechanical pain via macrophage-sensory neuron crosstalk in female mice.Neuron,109(17),2691–2706.e5.
小鼠CCI模型构建流程示意图如图9所示，小鼠PTX模型构建流程示 意图如图12所示。
(2)实验结果
2.1)小鼠CCI模型
实验结果如图10和图11和表7所示。可以看出，本发明过硫化氢前药 在小鼠CCI模型中发挥了优异的镇痛效果。
表7.不同化合物在小鼠CCI模型等剂量(28mg/kg)的机械痛阈镇痛效率
编号 曲线下面积(AUC) 镇痛收益(％)
模型组 18.7 60.35
KB-HSP-1 42.9 65.84
KB-HSP-2 45.1 73.82
KB-HSP-3 48.3 57.36
KB-HSP-4 41.7 55.11
KB-HSP-5 40.8 69.58
KB-HSP-6 46.6 55.86
KB-HSP-7 41.1 71.57
KB-HSP-8 47.4 50.12
KB-HSP-9 38.8 44.89
KB-HSP-10 36.7 46.13
KB-HSP-11 37.2 51.37
KB-HSP-12 39.3 53.12
KB-HSP-13 40.0 56.11
KB-HSP-14 41.2 73.32
KB-HSP-15 48.1 53.62
KB-HSP-16 40.2 52.37
KB-HSP-17 39.7 56.86
KB-HSP-18 41.5 64.59
KB-HSP-19 44.6 61.85
KB-HSP-20 43.5 69.58
KB-HSP-21 46.6 53.87
KB-HSP-22 40.3 55.61
KB-HSP-23 41.0 60.35
注：镇痛收益％＝(给药组-模型组)/(正常组-模型组)*100％。
2.2)小鼠PTX模型模型
实验结果如图13、图14和表8所示。可以看出，本发明过硫化氢前药 在小鼠PTX模型中发挥了优异的镇痛效果。
表8.不同化合物在小鼠PTX模型等剂量(28mg/kg)的机械痛阈镇痛效率
Figure BDA0003782459650000241
Figure BDA0003782459650000251
注：镇痛收益％＝(给药组-模型组)/(正常组-模型组)*100％。
上述结果表明，本发明过硫化氢前药在压迫性神经病理性疼痛模型和化 疗药物诱导的神经病理性疼痛中都能发挥优异的镇痛效果。
实验例5、本发明过硫化氢前药在福尔马林炎性痛模型中的镇痛效果
(1)实验方法
首先，将小鼠放置在透明的树脂盒中，让其完全适应测试环境20min， 为了更好的观察小鼠的后爪的行为变化，需要在透明树脂盒子底部放置一个 倾斜角度为45度的镜子。在右侧后爪的足趾部用微量进样器皮下注射20 微升的5％福尔马林溶液后，把老鼠轻放回树脂盒中，在0-30min内观察并 记录小鼠的痛觉行为。第Ⅰ相的急性痛反应时相通常在给予福尔马林溶液后 0-5min，第Ⅱ相的疼痛时相出现在注射福尔马林溶液后的15-30min。
本次实验中，先通过腹腔注射给予小鼠0.2mL化合物(28mg/kg)，5min 后足底注射福尔马林溶液，随后用精确秒表记录第Ⅰ相和第Ⅱ相中小鼠舔、甩、 咬右后爪的时间。
(2)实验结果
实验结果如图15所示。可以看出，本发明过硫化氢前药在福尔马林炎性 痛模型中能发挥优异的镇痛效果。
实验例6、体内安全性测试
(1)实验方法
采用序贯法测定本发明化合物对小鼠的半数致死量(LD50)，以已知的 H2S前药HS-1作为对照。HS-1结构如下：
Figure BDA0003782459650000261
本发明用序贯法来测定化合物的半数致死量(LD50)，没有采用Bliss法， 是因为序贯法比Bliss法节约约1/3的动物，而两者测得的结果并没有显著差 异。本试验小鼠序贯法的组间剂量公式比根据文献(文献Garfield,J.M.& Bukusoglu,C.Propofol and ethanolproduce additive hypnotic and anesthetic effects in the mouse.Anesthesia andanalgesia.83,156-161(1996).和文献 Nelson,K.E.,Rauch,T.,Terebuh,V.&D'Angelo,R.Acomparison of intrathecal fentanyl and sufentanil for laboranalgesia.Anesthesiology.96,1070-1073 (2002).)得出，剂量安排最好在4-5个剂量组间上下移动，给药从中间剂量 组开始，给药后立即观察小鼠的生存情况，LD50的测试组间剂量组设置同上， 如第一只小鼠死亡记作(+)，下一只小鼠用低一级剂量；反之，小鼠存活记作(-)，下一只小鼠用高一级剂量。相邻两只小鼠试验结局出现(+)转(-) 或者(-)转(+)记为一个交叉点，试验反复进行，直至每种受试药物相同 向出现5个交叉，试验结束。给药后将小鼠转移至观察笼，观察至少1h。整 个试验过程中，小鼠开放面罩吸氧(2L/min)，使用变温板，防止小鼠体温 降低。
固定器将小鼠固定，露出尾巴，用75％的酒精棉球轻轻擦拭，扩张小鼠 尾静脉。ICR小鼠尾静脉推注给药(过硫化氢前体药物)和本发明包含且不 限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或 其前体药物。控制给药体积在0.1-0.2mL，给药时间控制在10秒。给药后观 察小鼠状态。
(2)实验结果
各前药对小鼠的半数致死量结果如7所示。
表9.各前药对小鼠的LD50
Figure BDA0003782459650000262
注：*表示与HS-1相比，p＜0.05。
可以看出，与已知的H2S前药HS-1相比，本发明的过硫化氢前药的体 内安全性明显提高。
综上，本发明提供了一种式I所示的过硫化氢前药及其制药用途。本发 明提供的过硫化氢前药能够在酯酶的作用下释放H2S2；该过硫化氢前药在 PBS中稳定性良好，没有酯酶的存在时不会降解释放H2S2。该硫化氢前药在 酯酶作用下除了释放出H2S2外，其余的副产物大部分为内源性物质或FDA 已经批准的药物辅料或者食品添加剂，安全性高。本发明提供的过硫化氢前 药能够在体内发挥有效的镇痛作用，体内镇痛效果优于对照化合物301。本 发明过硫化氢前药在制备镇痛药物中具有良好的临床应用前景。

Claims (10)

1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物：
Figure FDA0003782459640000011
其中，R1、R2各自独立的选自无取代或被一个或多个Ra取代的以下基团：C1～25烷基、C1～25烷氧基、
Figure FDA0003782459640000012
C2～20烯基、C2～20炔基、C2～10二烯基、C2～10二炔基、L2CORb；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；L1选自无或C1～5亚烷基；L2选自无或C1～5亚烷基；Ra选自卤素、羧基、羟基、氨基、
Figure FDA0003782459640000013
C1～8烷基；Rb选自C1～8烷基、羟基；
R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、苯基、
Figure FDA0003782459640000014
羧基；L3选自无或C2～5亚烯基；B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；
或者，R1与R3连接成环，R2与R4连接成环。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于：所述R1、R2各自独立的选自无取代或被一个或多个Ra取代的以下基团：C1～25烷基、C1～25烷氧基、
Figure FDA0003782459640000015
C2～20烯基、C2～20炔基、C2～10二烯基、C2～10二炔基、L2CORb；
L1选自无或C1～5亚烷基；L2选自无或C1～5亚烷基；Ra选自卤素、羧基、羟基、氨基、
Figure FDA0003782459640000016
C1～5烷基；Rb选自C1～5烷基、羟基；
R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、苯基、
Figure FDA0003782459640000021
羧基；L3选自无或C2～5亚烯基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于：R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～3烷基、苯基、
Figure FDA0003782459640000022
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构为以下结构之一：
Figure FDA0003782459640000023
其中，R1、R2各自独立的选自无取代或被一个或多个Ra取代的以下基团：C1～25烷基、C1～25烷氧基、
Figure FDA0003782459640000024
C2～20烯基、C2～20炔基、C2～10二烯基、C2～10二炔基、L2CORb；
L1选自无或C1～5亚烷基；L2选自无或C1～5亚烷基；Ra选自卤素、羧基、羟基、氨基、
Figure FDA0003782459640000025
C1～5烷基；Rb选自C1～5烷基、羟基。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于：R1与R2相同；R1选自无取代或被一个或多个Ra取代的以下基团：C1～23烷基、C1～23烷氧基、
Figure FDA0003782459640000026
C2～17烯基、C2～17炔基、C2～5二烯基、C2～5二炔基、L2CORb；
L1选自无或C1～3亚烷基；L2选自无或C1～3亚烷基；Ra选自卤素、羧基、羟基、氨基、
Figure FDA0003782459640000031
C1～4烷基；Rb选自C1～4烷基、羟基。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物选自：
Figure FDA0003782459640000032
Figure FDA0003782459640000041
Figure FDA0003782459640000051
Figure FDA0003782459640000061
其中，n选自1～20的整数。
7.一种H2S2前药，其特征在于：所述H2S2前药是以权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代化合物在制备H2S2前药中的用途。
9.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述H2S2前药为酯酶激活的H2S2前药。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于：所述H2S2前药为镇痛药物、麻醉药物、抗炎药物、治疗神经退行性疾病的药物、血管舒张药物、治疗胃肠道黏膜溃烂的药物、抗氧化药物、延缓细胞衰老的药物、抗癌药物、免疫调节药物、人工诱导冬眠的药物、调节肠道菌群及增加肠道益生菌比例的药物、治疗郁血性心力衰竭或慢性心脏衰竭的药物、治疗心肌哽塞以及心肌梗死的药物、治疗关节炎的药物、治疗少弱精子症的药物、抗细胞凋亡的药物、纤溶药物、抗血小板活化和聚集的药物、促进血管增生的药物、调节或抑制代谢的药物、抑制动脉粥样硬化的药物、促进骨组织生长以及修复骨组织的药物、促进伤口愈合的药物、保护肌肉功能免受缺血再灌注损伤的药物、缓解糖尿病的药物、治疗慢性肾损伤的药物、治疗肺损伤的药物或重金属离子解毒剂；所述神经退行性疾病优选为阿尔兹海默症，所述镇痛药物优选为抗冰醋酸所致疼痛、抗炎性疼痛、抗压迫性神经病理性疼痛、抗化疗药物诱导的神经病理性疼痛的药物。
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