ES2654399T3 - Derivados de imidazol aza-bicíclicos sustituidos útiles como moduladores de receptores TRPM8 - Google Patents

Derivados de imidazol aza-bicíclicos sustituidos útiles como moduladores de receptores TRPM8 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-4 fluorado y alcoxi C1-4 fluorado; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado y alcoxi C1-4 fluorado; siempre que cuando R2 es distinto de hidrógeno, entonces **(Ver fórmula)** se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1-44alquilo), -O-CH2- (alquilo C1-2 fluorado), -O-(CH2)2-NRARB y -NRARB; en el que RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo del grupo que consiste de pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo seleccionado, 4-metilo-piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo; ...

Description

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Derivados de imidazol aza-bicíclicos sustituidos útiles como moduladores de receptores TRPM8 Descripción
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0001] La presente solicitud reivindica los beneficios de la presentación de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 61/310.870 presentada el 5 de marzo, 2010.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0002] La presente invención se refiere a derivados de imidazol aza-bicíclicos sustituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen y dichos derivados y composiciones para uso en el tratamiento de trastornos y condiciones moduladas por el canal TRPM8 (potencial receptor transitorio, subfamilia melastatina, tipo 8). Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, condición de hipersensibilidad inflamatoria, dolor neuropático, alodinia fría neuropática, hiperalgesia inflamatoria somática, hiperalgesia visceral inflamatoria, enfermedad cardiovascular agravada por la enfermedad fría y pulmonar agravada por el frío.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0003] Canales de potencial de receptor transitorio (TRP) son canales de cationes no selectivos que son activados por una variedad de estímulos. Numerosos miembros de la familia de canales iónicos se han identificado hasta la fecha, incluyendo el receptor de frío-mentol, también llamado TRPM8 (McKemy, DD, et al "Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation", Nature, 2002, pp52-58, vol. 416 (6876)). Colectivamente, los canales termosensitivos TRP y receptores relacionados de tipo PRT, como TRPV1/2/3 y TRPM8, connotan responsividad sensorial a todo el continuo de la exposición térmica, respondiendo selectivamente a temperaturas umbrales que varían desde nocivo caliente a frío nocivo, así como a ciertos productos químicos que imitan estas sensaciones. Específicamente, se sabe que TRPM8 está estimulada por temperaturas frescas a frías, así como por agentes químicos, tales como mentol y icilina, que pueden ser responsables de la sensación de enfriamiento terapéutico que provocan estos agentes.
[0004] TRPM8 se encuentra en las neuronas nociceptivas primarias (fibras AS y C) y también es modulada por señales de segundo mensajero mediadas por inflamación (ABE, J., et al. "activación de PKC dependiente de Ca2+ media desensibilización inducida por mentol de receptor de potencial transitorio M8", Neurosci. Lett, 2006, pp140- 144, Vol. 397 (1-2); Premkumar, LS, et al. "Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Defosforylation", J. Neurosci., 2005, pp11322-11329, Vol. 25 (49)). La localización de tRpM8 en fibras tanto A AS como C puede constituir una base para la sensibilidad al frío anormal en condiciones patológicas, en las que estas neuronas se alteran, resultando en dolor, a menudo de naturaleza ardiente (Kobayashi, K., et al. "Distinct expression of TRPM8, TRPA1 and TRPV1 mRNAs in rat primary afferent neurons with a c-fibers and colocalization with trk receptors" J. Comp Neurol, 2005, pp 596-606, Vol 493 (4), 596-606; ROZA, C. et al, "Cold sensitivity in axotomized fibers of experimental neuromas in mice", Pain, 2006, pp 24-36, Vol 120 (1-2);. y XING, H., et al, "Chemical and Cold Sensitivity of Two Distinct populations of TRPM8-Expressing Somatosensory Neurons", J. Neurophysiol., 2006, pp 1221-1230, Vol. 95 (2)). La intolerancia al frío y sensaciones de ardor paradójicas inducidas por enfriamiento químico o térmico se asemejan estrechamente a los síntomas observados en una amplia gama de trastornos clínicos y proporcionan así una fuerte razón fundamental para el desarrollo de moduladores TRPM8 como agentes novelos antihiperalgésicos o antialodínicos. También se sabe que TRPM8 se expresa en el cerebro, pulmón, vejiga, tracto gastrointestinal, los vasos sanguíneos, la próstata y las células inmunes, proporcionando de este modo la posibilidad de modulación terapéutica en una amplia gama de enfermedades. WO 2004/035549 describe compuestos como ligandos del receptor vainilloide. Sigue habiendo una necesidad en la técnica de antagonistas TRPM8 que se pueden utilizar para tratar una enfermedad o afección en un mamífero en el que la enfermedad o afección se ve afectada por la modulación de receptores TRPM8, tales como dolor crónico o agudo, o las enfermedades que llevan a tal dolor, así como la disfunción pulmonar o vascular.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0005] La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
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donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-4 fluorado y alcoxi C1.4 fluorado; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C1-4, alquilo C1.4 fluorado y alcoxi C1-4 fluorado; siempre que cuando R2 es distinto de hidrógeno, entonces
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se selecciona del grupo que consiste en
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y
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en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 fluorado, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1.4), -O-CH2- (alquilo C1.2 fluorado), -O-(CH2)2-NRARB y -NRARB;
en el que RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo
que consiste en pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperazina- 1-ilo y morfolina-4-ilo;
Q es una estructura de anillo seleccionado del grupo constituido por las fórmulas (a) a (h)
(a)
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(a 5-pirazolilo)
(b)
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(a 4-pirazolilo)
en donde R5 es alquilo C1-4; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1.4 fluorado; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
(c)
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(a 2-imidazolilo)
en el que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4;
(d)
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(a 5-isoxazolilo)
en el que R10 es alquilo C1-4; y R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano;
(e)
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(a 2-tienilo)
en el que R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
(f)
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(a 3-tienilo) en la que R14 es alquilo C1-4;
(g)
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(a 2-furilo)
en el que R15 es alquilo C1-4; y R16 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro y bromo; y
(h)
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(a grupo espiro-tricíclico) en el que R17 es alquilo C1-4;
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0006] La presente invención se dirige además a procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I). La presente invención se dirige además a un producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en el presente documento.
[0007] La presente invención se dirige además a un compuesto de fórmula (I-S)
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y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se dirige además a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se dirige además a una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S), como se describe aquí en más detalle. 0008 * * * *
[0008] Como ilustración de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en el presente documento.
Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mezclando el producto preparado de
acuerdo con el proceso descrito en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como
ilustración de la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar
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el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0009] Como ejemplo de la invención es cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para uso en métodos de tratamiento de un trastorno modulado por TRPM8 (seleccionado de entre el grupo consistente en dolor inflamatorio, incluyendo el dolor visceral, dolor neuropático, incluyendo alodinia fría neuropática, enfermedad cardiovascular agravada por la enfermedad fría y pulmonar agravada por el frío, en un sujeto en necesidad del mismo.
[0010] La presente divulgación también proporciona el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento en el que el medicamento se prepara para el tratamiento de: (a) el dolor inflamatorio, (b) el dolor neuropático, (c) la enfermedad cardiovascular agravada por frío, o (d) enfermedad pulmonar agravada por el frío, en un sujeto en necesidad del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0011] La Figura 1 ilustra un espectro de PXRD representativo a partir del compuesto de fórmula (I-S), preparado como se describe en el Ejemplo 35, Etapa H.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0012] La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
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en la que R1, R2,
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y Q son como se define en el presente documento, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por TRPM8, incluyendo dolor inflamatorio (incluyendo dolor visceral), hiperalgesia inflamatoria, dolor neuropático (incluyendo alodinia fría neuropática), hiperalgesia inflamatoria somática, hiperalgesia visceral inflamatoria, enfermedad cardiovascular agravada por el frío y enfermedad pulmonar agravada por el frío.
[0013] En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-A)
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donde todas las variables son como se definen en este documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B)
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donde todas las variables son como se definen en este documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-C)
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donde todas las variables son como se definen en este documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-D)
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donde todas las variables son como se definen en este documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-E)
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donde todas las variables son como se definen en este documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0014] En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I-S)
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y solvatos, hidratos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I-S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I-S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los mismos del grupo que consiste de sal de sodio, sal de potasio, sal de hidrocloruro, sal de ácido trifluoroacético y sal de ácido metanosulfónico de la misma, preferiblemente, la sal de sodio del mismo.
[0015] En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-2 fluorado y alcoxi C1-2 fluorado. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en cloro y trifluorometilo.
[0016] En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi; siempre que cuando R2 es distinto de hidrógeno, entonces
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En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y cloro; siempre que cuando R2 es cloro, entonces
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es
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En otra realización de la presente invención, R2 es hidrógeno.
[0017] En una realización de la presente invención,
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En otra realización de la presente invención,
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En otra realización de la presente invención,
.x
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es
En otra realización de la presente invención,
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y
[0018] Un experto en la técnica reconocerá que en la definición de la
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grupo, las variables X, Y y Z son bivalentes y se seleccionan para producir las estructuras de anillo deseados. Más particularmente, X se selecciona del grupo que consiste en CH y N; Y se selecciona del grupo que consiste en CH y N; y Z se selecciona del grupo que consiste en CH-R3 y N, en el que R3 es como se define aquí.
[0019] En una realización de la presente invención,
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se selecciona del grupo que consiste en
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y
en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-2, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-2 fluorado, -O-(CH2)2-oH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1-4), -O-CH2-(fluorado alquilo C1-2), -O- (CH2)2-NRaRB y -NRaRb; en el que RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1- ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo.
[0020] En otra realización de la presente invención,
imagen38
se selecciona del grupo que consiste en
imagen39
imagen40
y
en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-2, trifluorometilo, alcoxi C1-4, - O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1.2), O-CH2-(alquilo C1.2 fluorado), -O-(CH2)2-NRaRb, pirrolidina-1- ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo; y en el que RA y RB son cada uno un alquilo C1-2 independientemente seleccionado; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina-1 -ilo, piperidina-
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se selecciona del grupo que consiste en
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se selecciona del grupo que consiste en
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°N/
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y
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seleccionado del grupo que consiste en
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[0023] En otra realización de la presente invención,
y
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se selecciona del grupo que consiste en
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r
seleccionado del grupo que consiste en
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y
y
[0024] En una realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-2, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-2 fluorado, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O- (alquilo C1-4), -O-CH2-(alquilo C1.2 fluorado), -O-(CH2)2-NRARB y -NRARB. En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-2, trifluorometilo, alcoxi C1-4, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1.2), -O-CH2-(alquilo C1.2 fluorado), -O-(CH2)2-NRARB, pirrolidina- 1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina -1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo. En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2 -CO2H, -O-(CH2)2-OCH3, -O-CH2-CF3, pirrolidina-1- ilo, piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo, morfolina-4-ilo, -O-(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-(pirrolidina-1-ilo), -O- (CH2)2-(4-metilo-piperazina-1-ilo) y -O-((CH2)2-(morfolina-4-ilo).
[0025] En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro,
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ciano, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, isopropoxi, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-OCH3, -O-CH2-CF3, pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo, morfolina-4-ilo, -O-(CH2)2-N(CH3)2, y -O-(CH2)2-(morfolina- 4-ilo). En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, isopropoxi, -O-(CH2)2-Oh, -O-(CH2)2-OCH3, -O-CH2-CF3, pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo, morfolina-4-ilo y -O-(CH2)2-(morfolina-4-ilo). En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metoxi, isopropoxi, -O-(CH2)2- OH, -O-(CH2)2-OCH3, -O-CH2-CF3, piperidina-1-ilo, morfolina-4-ilo y -O-(CH2)2-(morfolina-4-ilo). En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, metilo y metoxi.
[0026] En una realización de la presente invención, RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo. En otra realización de la presente invención, RA y RB son cada uno un alquilo C1-2 seleccionado independientemente; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo. En otra realización de la presente invención RA y RB son cada uno etilo. En otra realización de la presente invención RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo.
[0027] En una realización de la presente invención, Q es una o más estructuras de anillo seleccionadas del grupo constituido por las fórmulas (a) a (h), como se define aquí.
[0028] En una realización de la presente invención, Q es (a)
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En otra realización de la presente invención, Q es (b)
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[0029] En una realización de la presente invención, R5 es alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R5 es alquilo C1-2. En otra realización de la presente invención, R5 se selecciona del grupo que consiste en ferc-butilo y metilo. En otra realización de la presente invención, R5 es metilo.
[0030] En una realización de la presente invención, R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 fluorado. En otra realización de la presente invención, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en ferc- butilo, trifluorometilo y 1,1-dimetilo-2-fluoro-etilo. En otra realización de la presente invención, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en ferc-butilo y 1,1 -dimetilo-2-fluoro-etilo. En otra realización de la presente invención, R6 es ferc-butilo.
[0031] En una realización de la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4. En otra realización de la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2. En otra realización de la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, metilo y metoxi. En otra realización de la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano y metoxi. En otra realización de la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en cloro y ciano.
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en el que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en metilo y ferc-butilo. En otra realización de la presente invención, R8 es metilo y R9 es ferc-butilo.
[0033] En otra realización de la presente invención, Q es (d)
imagen64
en el que R10 es alquilo C1-4; y R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano. En otra realización de la presente invención, R10 es alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R10 es ferc- butilo. En otra realización de la presente invención, R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano. En otra realización de la presente invención, R11 es hidrógeno.
[0034] En otra realización de la presente invención, Q es (e)
imagen65
en el que R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4. En una realización de la presente invención, R12 es hidrógeno. En otra realización de la presente invención, R13 es alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R13 es ferc-butilo e isopropilo. En otra realización de la presente invención, R13 es isopropilo.
[0035] En otra realización de la presente invención, Q es (f)
imagen66
en el que R14 es alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R14 es ferc-butilo e isopropilo. En otra realización de la presente invención, R14 es isopropilo.
[0036] En otra realización de la presente invención, Q es (g)
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en el que R15 es alquilo C1-4; y R16 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro y bromo. En otra realización de la presente invención, R15 es alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R15 es terc- butilo. En otra realización de la presente invención, R16 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro y bromo. En otra realización de la presente invención, R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y bromo.
[0037] En otra realización de la presente invención, Q es (h)
imagen68
en el que R17 es alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R11 es alquilo C1-2. En otra realización de la presente invención, R17 es metilo.
[0038] En una realización de la presente invención, Q es una estructura de anillo seleccionado del grupo constituido por las fórmulas (a) a (h)
(a)
r5
I
M
R7 R6
(b)
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en donde R5 es alquilo C1-4; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y fluorado alquilo C1-4; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2;
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(c)
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en el que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4;
(d)
imagen71
en el que R10 es alquilo C1-4; y R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano;
(e)
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en el que R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C1-4;
(f)
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en el que R14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
(g)
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en el que R15 es alquilo C1-4; y R16 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro y bromo; y
5
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(h)
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en el que R17 es alquilo C1.2.
[0039] En otra realización de la presente invención, Q es una estructura de anillo seleccionado del grupo constituido por las fórmulas (a) a (h)
(a)
imagen76
(b)
imagen77
en donde R5 es alquilo C1-4; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y fluorado alquilo C1-4; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2;
(c)
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en el que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4;
5
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(d)
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en el que R10 es alquilo C1-4; y R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano;
(e)
imagen80
en el que R12 es hidrógeno y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
(f)
imagen81
en el que R14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
(g)
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en el que R15 es alquilo C1-4; y R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y bromo; y
(h)
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en el que R17 es alquilo C1-2.
[0040] En otra realización de la presente invención, Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-ferc-butilo- pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-fluoro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc- butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-trifluorometilo-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-metoxi-pirazol-5-ilo,
1-metilo-3-(1,1-dimetilo-2-fluoroetilo)-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1 -ferc-butilo-pirazol-4-ilo, 1-ferc-butilo-5-metilo-pirazol-4-ilo,
1- metilo-3-terc-butilo-imidazol-2-ilo, 3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo, 3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-ilo, 4-isopropilo-tieno-
2- ilo, 5-isopropilo-tieno-3-ilo, 4-ferc-butilo-fur-2-ilo, 4-ferc-butilo-5-bromo-fur-2-ilo y
imagen84
[0041] En otra realización de la presente invención, Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-ferc-butilo- pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-fluoro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc- butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-metoxi-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-(1,1-dimetilo-2-fluoro-etilo)-4-cloro- pirazol-5-ilo, 3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo, 3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-ilo, 4-isopropilo-tieno-2-ilo, 5-isopropilo-tieno-
3-ilo, 4-ferc-butilo-fur-2-ilo, 4-ferc-butilo-5-bromo-fur-2-ilo y
imagen85
En otra realización de la presente invención, Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-ferc-butilo-4- cloro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-(1,1-dimetilo-2-fluoroetilo)-4-cloro-pirazol-5- ilo, 3-terc-butilo-isoxazol-5-ilo y
imagen86
En otra realización de la presente invención, Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-terc-butilo-4- cloro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo y 1-metilo-3-(1,1-dimetilo-2-fluoro-etilo)-4-cloro-pirazol-5- y. En otra realización de la presente invención, Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-terc-butilo-4- cloro-pirazol-5-ilo y 1-metilo-3-ferc-butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo.
[0042] En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B)
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en la que R1, R2 y R3 son como se definen en este documento, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0043] En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-2 fluorado y alcoxi C1-2 fluorado. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en cloro y trifluorometilo.
[0044] En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y cloro. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en donde R2 es hidrógeno.
[0045] En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-2, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-2 fluorado, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1.4), -O-CH2-(alquilo C1.2 fluorado), -O-(CH2)2-NRARB y -NRARB; en el que RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4- metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alcoxi C1-4, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-((CH2)2-O-(alquilo C1.2), -O-CH2-(alquilo C1.2 fluorado), -O-(CH2)2-NRARB, pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo; en donde RA y RB son cada uno alquilo C1-2 una selecciona independientemente; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo,
4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo.
[0046] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2- OCH3, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-CO2H, pirrolidina-1-ilo, morfolina-4-ilo, piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperizina-1-ilo, -O- (CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-(morfolina-4-ilo), -O-(CH2)2-(pirrolidina-1-ilo) y -O-(CH2)2-(4-metilo-piperazina-1-ilo). En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, metoxi, isopropoxi, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, pirrolidina-1-ilo, morfolina-4-ilo, piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperiazina-1-ilo, -O-(CH2)2-N(CH3)2 y -O-(CH2)2-(morfolina- 4-ilo). En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metoxi, isopropoxi, -O-CH2-CF3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-OH, pirrolidina-1-ilo, morfolina-4-ilo, piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperiazina-1-ilo y -O-(CH2)2-(morfolina-4-ilo). En otra realización, la presente intervención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metoxi, isopropoxi, -O-CH2-CF3, -O-((CH2)2-OCH3, -O-(CH2)2-oH, morfolina-4-ilo, piperidina-1- ilo y -O-(CH2)2-(morfolina-4-ilo). En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que R3 es -OCH3.
[0047] En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que Q es una estructura de anillo seleccionada del grupo constituido por las fórmulas (a) a (h)
(a)
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R5
imagen88
R7 R6
(b)
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en donde R5 es alquilo C1-4; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y fluorado alquilo C1-4; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2;
(c)
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en el que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4;
(d)
imagen91
en el que R10 es alquilo C1-4; y R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano;
(e)
imagen92
5
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15
20
25
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45
50
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60
65
en el que R12 es hidrógeno y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
(f)
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en el que R14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
(g)
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en el que R15 es alquilo C1-4; y R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y bromo; y
(h)
imagen95
en el que R17 es alquilo C1-2.
[0048] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-terc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1- metilo-3-ferc-butilo-4-fluoro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-trifluorometilo-4-cloro- pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-metoxi-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-(1,1-dimetilo-2-fluoro-etilo)-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1- terc-butilo-pirazol-4-ilo, 1-ferc-butilo-5-metilo-pirazol-4-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-imidazol-2-ilo, 3-terc-butilo-isoxazol-
5-ilo, 3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-ilo, 4-isopropilo-tieno-2-ilo, 5-isopropilo-tieno-3-ilo, 4-fe/c-butilo-fur-2-ilo, 4-terc- butilo-5-bromo-fur-2-ilo y
imagen96
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-terc- butilo-4-fluoro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-metoxi-pirazol-5-ilo, 1- metilo-3-(1,1-dimetilo-2-fluoro-etilo)-4-cloro-pirazol-5-ilo, 3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo, 3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5- ilo, 4-isopropilo-tieno-2-ilo, 5-isopropilo-tieno-3-ilo, 4-terc-butilo-fur-2-ilo, 4-terc-butilo-5-bromo-fur-2-ilo y
5
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50
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65
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En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo, 1-metilo- 3-(1,1-dimetNo-2-fluoro-etilo)-4-doro-pirazol-5-No, 3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo y
imagen98
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo, 1-metilo-3-ferc-butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo y 1-metilo- 3-(1,1-dimetilo-2-fluoro-etilo)-4-cloro-pirazol-5-ilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I-B) en la que Q se selecciona del grupo que consiste en 1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro- pirazol-5-ilo y 1-metilo-3-ferc-butilo-4-ciano-pirazol-5-ilo.
[0049] Las realizaciones adicionales de la presente invención, incluyen aquellos en los que los sustituyentes para una o más de las variables definidas en el presente documento (es decir, R1, R2,
imagen99
Q, etc.) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define aquí.
[0050] Los compuestos representativos de fórmula (I) se enumeran en la Tabla 1, a continuación. En otra realización, la presente invención se refiere a cualquier compuesto sencillo o subgrupo de compuestos seleccionados entre los compuestos representativos enumerados en la Tabla 1, a continuación.
5
10
15
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65
Tabla 1: Compuestos representativos de fórmula (I)
imagen100
N° de
compuesto
R1
imagen101
Q
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
OC
F3
imagen102
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
CF3
imagen103
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
CF3
imagen104
3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo
CF3
imagen105
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
1
2
3
4
5
6
5
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R1
imagen106
Q
CF3
imagen107
3-ferc-butNo-isoxazol-5-ilo
CF3
imagen108
3-ferc-butilo-4-isoxazol-5-No
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
10
CF3
3-ferc-butNo-isoxazol-5-ilo
11
CI
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
12
CI
imagen109
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
13
CF3
imagen110
3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-ilo
7
8
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imagen111
14
CF3
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
15
CF3
imagen112
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
16
CF3
imagen113
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
17
CI
imagen114
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
18
CI
imagen115
imagen116
19
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
20
CF3
imagen117
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
5
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22
CF3
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
23
CI
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
24
CF3
imagen119
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
25
OC
F3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
26
CI
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3-ferc-butNo-isoxazol-5-ilo
27
CI
imagen121
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
28
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
5
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29
OC
F3
imagen123
3-ferc-butNo-isoxazol-5-ilo
30
3-ferc-butNo-isoxazol-5-ilo
31
CF3
3-ferc-butNo-isoxazol-5-ilo
32
CI
imagen124
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
33
CI
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
34
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
35
CF3
imagen125
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
36
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
37
OC
F3
imagen126
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
39
OC
F3
imagen127
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
imagen128
F
F
5
10
15
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imagen129
41
Cl
1-metNo-3-ferc-butNo-pirazol-5-ilo
42
1-metNo-3-terc-butNo-pirazol-5-No
43
1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-ilo
44
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
45
CF3
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
46
CF3
imagen130
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
47
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
48
imagen131
1-metilo-3-trifluorometilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
49
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
F
F
F
H
F
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51
Cl
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1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-ilo
52
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
53
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
54
Cl
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
55
Cl
imagen134
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
5
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56
Cl
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1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-ilo
57
CF3
imagen137
1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-ilo
58
Cl
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
59
CF3
imagen138
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
60
CF3
imagen139
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
5
10
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CF3
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1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-ilo
62
CF3
imagen142
1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-ilo
63
CF3
imagen143
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
64
CF3
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3-ferc-butilo-4-dano-isoxazol-5-No
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CF3
1-metNo-3-ferc-butNo-4-dano-pirazol-5-No
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CF3
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1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-ilo
67
CF3
imagen147
1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-ilo
68
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
70
CF3
imagen148
3-ferc-butilo-4-dano-isoxazol-5-No
71
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
72
CF3
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CF3
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1-metNo-3-ferc-butNo-pirazol-5-No
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CF3
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1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
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CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
77
imagen155
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
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CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-fluoro-pirazol-5-ilo
79
CF3
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1-metilo-3-ferc-butilo-4-metoxi-pirazol-5-ilo
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CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-pirazol-5-ilo
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CF3
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1-metNo-3-ferc-butNo-pirazol-5-No
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Cl
1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
84
CF3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
85
Cl
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1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
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CF3
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1-metNo-3-ferc-butNo-4-ciano-pirazol-5-No
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Cl
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1-metNo-3-ferc-butNo-4-doro-pirazol-5-No
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CF3
1-metNo-3-ferc-butNo-4- cloro -pirazol-5-ilo
89
Cl
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1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
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OC
F3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
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1-metilo-3-ferc-butilo-4-cloro-pirazol-5-ilo
F
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1-metilo-3-ferc-butilo-4-doro-pirazol-5-ilo
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OC
F3
1-metilo-3-ferc-butilo-4-doro-pirazol-5-ilo
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OC
F3
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1-metilo-3-ferc-butilo-4-doro-pirazol-5-ilo
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CF3
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1-metilo-3-ferc-butilo-4-doro-pirazol-5-ilo
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1-metilo-3-ferc-butilo-4-doro-pirazol-5-ilo
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Cl
1-metilo-3-(1,1-dimetilo-2-fluoro-etilo)-4-doro-pirazol-5-ilo
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Cl
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5-isopropilo-tieno-3-ilo
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Cl
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Cl
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4-ferc-butNo-5-bromo-fur-2-No
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Cl
1-ferc-butilo-pirazol-4-ilo
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Cl
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4-isopropilo-tieno-2-ilo
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Cl
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4-ferc-butNo-5-bromo-fur-2-No
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Cl
1-ferc-butilo-5-metilo-pirazol-4-ilo
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Cl
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[0051] En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) que exhibe un % de inhibición a 0,2 pM de mayor que o igual a aproximadamente 10% (preferiblemente mayor que o igual a aproximadamente 25%, más preferiblemente mayor que o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente mayor que o igual a aproximadamente 80%), también preferidos son mayor que o igual a 20% a 0,5 pM, y preferido además son mayor que o igual a 30% a 1 pM, tal como se mide de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo biológico 1, que sigue en el presente documento.
[0052] En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) que exhibe un CI50 de menos de o 0,100 pM, preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 0,05 pM, más preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 0,025 pM, más preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 0,01 pM, más preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 0,005 pM, tal como se mide de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo biológico 1, que sigue en el presente documento.
[0053] Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" tanto si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique lo contrario, la notación "Cx- Yalquilo" en la que X e Y son números enteros deberán indicar un grupo alquilo como aquí se define que contiene
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entre X y los átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C1-4" incluirá cadenas de alquilo lineal y ramificada que contienen entre uno a cuatro átomos de carbono.
[0054] Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, "alcoxi" denotará un radical de éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-hexiloxi y similares. Del mismo modo, el término "Cx-Yalkoxi" en la que X e Y son números enteros indicará un grupo alcoxi como aquí se define que contiene entre átomos de carbono X y Y. Por ejemplo, el término "alcoxi C1-4" incluirá grupos alcoxi lineales y ramificados que contienen de uno a cuatro átomos de carbono, más particularmente, metoxi y etoxi.
[0055] Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo C1-4 fluorado" significará cualquier grupo alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CCl3, CH2CCl3, y similares. Del mismo modo, como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi C1-4 fluorado" significará cualquier grupo alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2- CF2-CF2-CF3 y similares.
[0056] Cuando un grupo particular está "sustituido", ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, lo más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.
[0057] Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.
[0058] Como se usa en este documento, la notación "*" denotará la presencia de un centro estereogénico. Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Es de entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, en el que el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, en un exceso enantiomérico de superior o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 98%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 99%. Del mismo modo, en el que el compuesto está presente como un diastereómero, el diastereómero está presente a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, en un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, en un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 98%, lo más preferiblemente, en un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 99%.
[0059] Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y tales solvatos también están destinados a estar abarcados dentro del alcance de esta invención.
[0060] Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "feniloC1-C6alquiloaminocarboniloC1-C6" se refiere a un grupo de la fórmula
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[0061] Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son como sigue:
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AcOH o HOAc
= Ácido acético
BFa^OEt2
= Eterato de trifluoruro de boro
terc-BuOH
= terc-Butanol
DCM
= Diclorometano
DCE
= 1,2-Dicloroetano
DDQ
= 2,3-Dicloro-5,6-dicianobenzoquinona
Peryodinano Dess-Martin
= [1,1,1-Triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-3(1H)-ona]
DIEA o DIPEA
= Diisopropiletilamina
DMA
= Dimetilacetamida
DME
= 1,2-Dimetoxietano
DMF
= N,N-Dimetilformamida
DMFDMA
= N,N-dimetilformamida dimetilacetal
DMSO
= Dimetilsulfóxido
Et2O
= Éter de dietilo
EtOAc
= Acetato de etilo
EtOH
= Etanol
FBS
= Suero bovino fetal
HPLC
= Cromatografía líquida de alta presión
IPA
= Isopropanol
KOMe
= Metóxido de potasio
MeOH
= Metanol
MsOH
= Ácido metanosulfónico
MTBE
= Éter terc-butilo de metilo
NaOMe
= Metóxido sódico
NaOEt
= Etóxido sódico
NMP
= N-Metilo-2-pirrolidona
Pd/C
= Paladio en catalizador de carbono
Pd(OAc)2
= Paladio (II) Acetato
PdCl2dppf o (dppf)PdCl2
= [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II).
PdCl2dppf • DCM o (dppf) PdCl2 • DCM
= (1,1-Bis(difenilfosfino ferroceno) dicloropaladio(II) diclorometano (1:1) aducto (o complejo)
Pd2(dba)3
= Tris(dibencilideno acetona)dipaladio(0)
Pd(PPha)4
= Tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0)
Pt(sulfurado)/C
= Platino sulfurado en catalizador de carbono
TEA
= Trietilamina
TFA
= Ácido trifluoroacético
THF
= Tetrahidrofurán
TLC
= Cromatografía de capa fina
TRPM8
= Canal potencial de receptor transiente M8
[0062] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y similares, incluyen la gestión y cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mamífero, más preferiblemente un ser humano) con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones o eliminar la enfermedad, afección o trastorno.
[0063] Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "prevención" incluirá (a) reducción de la frecuencia de uno o más síntomas; reducción (b) en la severidad de uno o más síntomas; (c) el retraso o la evitación de la aparición de síntomas adicionales; y/o (d) el retraso o la evitación del desarrollo de la enfermedad o condición.
[0064] Un experto en la técnica reconocerá cuando la presente descripción se dirige a métodos de prevención, un sujeto en necesidad del mismo (es decir, un sujeto en necesidad de la prevención) incluirá cualquier (preferiblemente un mamífero sujeto o paciente, más preferiblemente un ser humano) que ha experimentado o exhibido al menos un síntoma del trastorno, enfermedad o afección que debe prevenirse. Además, un sujeto en
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necesidad del mismo puede ser, además, un sujeto (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que no ha expuesto ningún síntoma del trastorno, enfermedad o afección que debe evitarse, pero que ha sido considerado por un médico, clínico o otro profesional médico para estar en riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o afección. Por ejemplo, el sujeto puede ser considerado en riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o afección (y por lo tanto en necesidad de prevención o tratamiento preventivo) como consecuencia de la historia médica del sujeto, incluyendo pero no limitado a los antecedentes familiares, predisposición,) trastornos o afecciones coexistentes (comorbilidad, pruebas genéticas y similares.
[0065] El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o expuesto al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno que va a tratarse y/o prevenirse.
[0066] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
[0067] Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0068] Para los fines de la presente invención, el término "antagonista" se usa para referirse a un compuesto capaz de producir, dependiendo de las circunstancias, un antagonismo funcional de un canal iónico, incluyendo pero no limitado a los antagonistas competitivos, no antagonistas competitivos, agonistas desensibilizantes y agonistas parciales.
[0069] Para los propósitos de la presente invención, el término "TRPM8 modulada" se usa para referirse a la condición de ser afectado por la modulación del canal TRPM8, incluyendo, pero no limitado al estado de mediarse por el canal TRPM8.
[0070] Como antagonistas del canal TRPM8, los compuestos de fórmula (I) son útiles en métodos para tratar y prevenir una enfermedad, un síndrome, una condición o un trastorno en un sujeto, incluyendo un animal, un mamífero y un ser humano en que la enfermedad, el síndrome de Down, la condición o el trastorno se ve afectado por la modulación de los canales TRPM8. Tales métodos comprenden, consisten en y consisten esencialmente en administrar a un sujeto, incluyendo un animal, un mamífero y un ser humano en necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de fórmula (I). En particular, los compuestos de fórmula (I) son útiles para prevenir o tratar el dolor o enfermedades, síndromes, condiciones o trastornos que causa tal dolor o disfunción pulmonar o vascular. Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) son útiles para prevenir o tratar el dolor inflamatorio, las condiciones de hipersensibilidad inflamatoria, dolor neuropático, ansiedad, depresión y enfermedad cardiovascular agravado por el frío, incluyendo la enfermedad vascular periférica, hipertensión vascular, hipertensión pulmonar de Raynaud, y la enfermedad arterial coronaria, mediante la administración a un sujeto en necesidad de la misma de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
[0071] Los ejemplos de dolor inflamatorio incluyen dolor debido a una enfermedad, condición, síndrome o trastorno, incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino, dolor visceral, migraña, dolor post operatorio, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor de espalda baja, dolor en las articulaciones, dolor abdominal, dolor de pecho, mano de obra, enfermedades del aparato locomotor, enfermedades de la piel, dolor de muelas, piresis, quemadura, quemaduras de sol, mordedura de serpiente, mordedura de serpiente venenosa, mordedura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, picor, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, síndrome del intestino irritable, colecistitis, pancreatitis, síndrome de dolor de postmastectomía, dolor menstrual, endometriosis, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza tensional, o aracnoiditis.
[0072] Un tipo de dolor inflamatorio es hiperalgesia inflamatoria, que puede distinguirse además como hiperalgesia somática inflamatoria o hiperalgesia visceral inflamatoria. Hiperalgesia inflamatoria somática puede caracterizarse por la presencia de un estado hiperalgésico inflamatorio en el que existe una hipersensibilidad a los estímulos térmicos, mecánicos y/o químicos. La hiperalgesia visceral inflamatoria también puede estar caracterizada por la presencia de un estado hiperalgésico inflamatorio, en el que existe una irritabilidad visceral mejorada. Ejemplos de hiperalgesia inflamatoria incluyen una enfermedad, síndrome, condición, trastorno o estado de dolor incluyendo la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, dolor abdominal, enfermedades del aparato locomotor, enfermedades de la piel, dolor post operatorio, dolor de cabeza, dolor de muelas, quemadura, quemaduras solares, picadura de insecto, vejiga neurogénica, incontinencia urinaria, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, prurito, eczema, faringitis, enteritis, síndrome del intestino irritable, enfermedades
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inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
[0073] Una realización de la presente invención está dirigida a un compuesto, sal o solvato de fórmula (I) para uso en un método para tratar la hiperalgesia somática inflamatoria en la que existe una hipersensibilidad a los estímulos térmicos, mecánicos y/o químicos, que comprende la etapa de administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de fórmula (I).
[0074] Una realización adicional de la presente invención está dirigida a un compuesto, sal o solvato de fórmula (I) para uso en un método para tratar la hiperalgesia visceral inflamatoria en la que existe una irritabilidad visceral mejorada, que comprende, consiste en, y/o que consiste esencialmente en la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de fórmula (I).
[0075] Una realización adicional de la presente invención está dirigida a un compuesto, sal o solvato de fórmula (I) para uso en un método para tratar la alodinia fría neuropática en la que existe una hipersensibilidad a un estímulo de refrigeración, que comprende, consiste en, y/o que consiste esencialmente en la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto, sal o solvato de fórmula (I).
[0076] Los ejemplos de un dolor neuropático incluyen el dolor debido a una enfermedad, síndrome, condición o trastorno, incluyendo cáncer, trastornos neurológicos, la columna vertebral y la cirugía del nervio periférico, tumor cerebral, lesión cerebral traumática (TBI), traumatismo de la médula espinal, síndrome de dolor crónico, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, neuralgias (por ejemplo, neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaringea, neuralgia postherpética y causalgia), lupus, sarcoidosis, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, dolor central, neuropatías asociadas con lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, neuritis ciática, neuralgia de articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor de muñón, dolor de miembro fantasma, fracturas óseas, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, complejo de síndrome de dolor regional I y II (CRPS I/II), radiculopatía, síndrome de Guillaina-Barre, meralgia parestésica, síndrome de la boca ardiente, neuritis óptica, neuritis postfebril, migración de la neuritis, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, Neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaringeo, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatino, neuralgia supraorbital, vulvodinia, o neuralgia de vidian.
[0077] Un tipo de dolor neuropático es alodinia fría neuropática, que puede ser caracterizado por la presencia de un estado alodínico asociado a neuropatía en la que existe una hipersensibilidad a los estímulos de refrigeración. Ejemplos de alodinia fría neuropática incluyen alodinia debida a una enfermedad, condición, síndrome, trastorno o estado de dolor incluyendo el dolor neuropático (neuralgia), dolor que surge de la cirugía de nervios de la columna vertebral y periférica o trauma, lesión cerebral traumática (TBI), neuralgia del trigémino, neuralgia postherpética, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, dolor central, derrame cerebral, neuritis periférica, polineuritis, síndrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II) y radiculopatía.
[0078] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "enfermedad cardiovascular agravada por frío" incluirá enfermedad vascular periférica, hipertensión vascular, hipertensión pulmonar, enfermedad de Raynaud y enfermedad de la arteria coronaria.
[0079] En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) para uso en métodos para el tratamiento de dolor inflamatorio, condición hipersensibilidad inflamatoria o de dolor neuropático, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de fórmula (I).
[0080] En una realización de la presente invención, el dolor inflamatorio es el dolor debido a enfermedad inflamatoria del intestino, dolor visceral, migraña, dolor post operatorio, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, lumbago, dolor en las articulaciones, dolor abdominal de espalda, dolor del pecho, labor, enfermedades del aparato locomotor, enfermedades de la piel, dolor de muelas, piresis, quemadura, quemaduras de sol, mordedura de serpiente, mordedura venenosa de serpiente, mordedura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, picor, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, síndrome del intestino irritable, colecistitis, pancreatitis, síndrome de dolor de postmastectomía, dolor menstrual, endometriosis, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza de tensión, o aracnoiditis. Preferiblemente, el dolor inflamatorio es la hiperalgesia inflamatoria.
[0081] En otra realización de la presente invención, la hiperalgesia inflamatoria es hiperalgesia somática inflamatoria o hiperalgesia visceral inflamatoria.
[0082] En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de la invención para uso en métodos para el tratamiento de la hiperplasia inflamatoria, en el que la hiperalgesia inflamatoria es debido a la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, dolor abdominal, enfermedades musculoesqueléticas, enfermedades de la piel, dolor post operatorio, dolor de cabeza, fibromialgia, dolor de muelas,
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quemadura, quemaduras de sol, picadura de insecto, vejiga neurogénica, incontinencia urinaria, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, prurito, eczema, faringitis, enteritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn
0 colitis ulcerosa.
[0083] En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para su uso en métodos de tratamiento de condiciones inflamatorias de hipersensibilidad, en donde la condición de hipersensibilidad inflamatoria es incontinencia urinaria, hipertrofia prostética benigna, tos, asma, rinitis, hipersensibilidad nasal, prurito, dermatitis de contacto, alergia cutánea, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
[0084] En otra realización, la presente invención esté dirigida a compuestos de la invención para uso en métodos para el tratamiento del dolor neuropético, en el que el dolor neuropético se debe a cáncer, un trastorno neurológico, la columna vertebral o cirugía del nervio periférico, un tumor cerebral, lesión cerebral traumática (TBI), traumatismo de la médula espinal, un síndrome de dolor crónico, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, una neuralgia, lupus, sarcoidosis, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, dolor central, neuropatías asociadas con la lesión de médula espinal, derrame cerebral, ALS, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, neuritis ciática, neuralgia de articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor de muñón, dolor de miembro fantasma, una fractura ósea, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, síndrome de dolor regional complejo
1 y II (CRPS I/II), radiculopatía, síndrome de Guillaina-Barre, meralgia parestésica, síndrome de la boca ardiente, neuritis óptica, neuritis postfebril, neuritis migrante, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaringea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina supraorbital, neuralgia, vulvodinia o neuralgia de vidian. Preferiblemente, el dolor neuropático es alodinia fría neuropática o neuralgia. Preferiblemente, la neuralgia es la neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea, neuralgia postherpética, o causalgia.
[0085] En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para uso en métodos para
el tratamiento de la alodinia fría neuropática, en la que la alodinia fría neuropática es el dolor que surge de la
columna vertebral y cirugía de los nervios periféricos o trauma, lesión cerebral traumática (TBI), neuralgia del trigémino, neuralgia postherpética, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, dolor central, derrame cerebral, neuritis periférica, polineuritis, síndrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II), o radiculopatía.
[0086] En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para uso en métodos para el tratamiento de la ansiedad, en el que la ansiedad es ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, fobias, fobia social, fobias especiales, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad generalizada.
[0087] En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para uso en métodos para
el tratamiento de la depresión en el que la depresión es depresión mayor, trastorno bipolar, trastorno afectivo
estacional, depresión posnatal, depresión maníaca, o depresión bipolar.
[0088] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de la invención para uso en un método para el tratamiento de la hiperalgesia inflamatoria somática en el que existe una hipersensibilidad a los estímulos térmicos. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de la invención para uso en un método para el tratamiento de la hiperalgesia visceral inflamatoria en el que existe una irritabilidad visceral mejorada. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de la invención para uso en un método para el tratamiento de la alodinia fría neuropática en el que existe una hipersensibilidad a los estímulos de refrigeración.
[0089] En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de la invención para uso en un método para el tratamiento de enfermedad cardiovascular agravada por el frío, incluyendo la enfermedad vascular periférica, hipertensión vascular, hipertensión pulmonar de Raynaud y la arteria coronaria enfermedad.
[0090] En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para uso en métodos para el tratamiento y/o prevención de la migraña, neuralgia post herpética, neuralgia post traumática, neuralgia post quimioterapia, síndrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II), fibromialgia, enfermedad inflamatoria intestinal, prurito, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolor de muelas, dolor de huesos o piresis en un mamífero, método que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de TRPM8.
[0091] En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para uso en métodos para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, la lesión por reperfusión o quemaduras por congelación en un mamífero, método que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista TRPM8.
[0092] En otra realización más, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para uso en métodos para acelerar la recuperación post ferc-anestésica o recuperación post hipotermia en un mamífero, método que
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comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista TRPM8.
[0093] Tal como se establece más ampliamente en esta descripción escrita, términos tales como "reaccionar" y "reaccionado" se usan en este documento en referencia a una entidad química que es uno cualquiera de: (a) la forma en realidad recitada de tal entidad química, y (b) cualquiera de las formas de tal entidad química en el medio en el que se está considerando el compuesto cuando se nombra.
[0094] Un experto en la técnica reconocerá que, cuando no se especifique lo contrario, el paso de reacción se lleva a cabo en condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Un experto en la técnica reconocerá además que, en la memoria descriptiva y reivindicaciones como se presenta en este documento, en el que un reactivo o clase/tipo de reactivo (por ejemplo, base, disolvente, etc.) se recita en más de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada etapa de reacción y puede ser el mismo o diferentes unos de otros. Por ejemplo en el que dos pasos de un proceso recitan una base orgánica o inorgánica tal como un reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la primera etapa puede ser la misma o diferente que la base orgánica o inorgánica de la segunda etapa. Además, un experto en la materia reconocerá que en donde una etapa de reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes o sistemas de disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de los disolventes adecuados o sistemas de disolventes. Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que cuando
dos pasos de reacción o proceso consecutivos se ejecutan sin aislamiento del producto intermedio (es decir, el producto de la primera de las dos etapas de reacción o de proceso consecutivas), a continuación, el primero y segundo pasos de reacción o proceso pueden ser ejecutados en el mismo disolvente o sistema disolvente; o alternativamente puede ser ejecutado en diferentes disolventes o sistemas de disolventes tras intercambio de disolvente, que puede ser completado de acuerdo con métodos conocidos.
[0095] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento pretende referirse al valor real dado, y también se pretende referirse a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente se infiere en base a la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
[0096] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en el presente documento se recitan como un intervalo de aproximadamente cantidad X a aproximadamente cantidad Y. Se entiende que cuando se cita un intervalo, el rango no se limita a los límites superior e inferior citados, sino que incluye toda la gama de aproximadamente cantidad X a aproximadamente cantidad Y, o cualquier intervalo dentro de la misma.
[0097] Ejemplos de disolventes adecuados, bases, temperaturas de reacción, y otros parámetros y componentes de la reacción están dentro de las descripciones detalladas que siguen en el presente documento. Un experto en la técnica reconocerá que no se pretende el listado de dichos ejemplos, y no se deben interpretar, como limitantes en modo alguno la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente.
[0098] Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo saliente" significará un átomo o grupo cargado o no cargado que sale durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, triflato y similares.
[0099] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica. Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que puede estar unido a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que puede eliminarse fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a carbamatos - grupos de la fórmula -C(O)Or en el que R es por ejemplo metilo, etilo, tere-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas - grupos de la fórmula -C(O)-R' en donde R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo - grupos de la fórmula -SO2-R” en el que R" es, por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo-, 2,3,6-trimetilo-4-metoxibenceno, y similares; y los grupos bencílicos, tales como bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0100] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezcla de
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estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar bien por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tales como ácido (-)-di-p-toluoílo-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p- toluoílo-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.
[0101] Además, HPLC quiral contra un estándar se puede utilizar para determinar el porcentaje de exceso enantiomérico (% ee). El exceso enantiomérico puede calcularse como sigue
[ (Rmoles-Smoles)/(Rmoles+Smoles) ] X 100%
donde Rmoles y Smoles son las fracciones molares R y S en la mezcla de tal manera que Rmoles + Smoles = 1. El exceso enantiomérico alternativamente puede calcularse a partir de las rotaciones específicas del enantiómero deseado y la mezcla preparada como sigue:
ee = ([a-obs] / [a-max]) X 100.
[0102] Una realización de la presente invención está dirigida a una composición que comprende el enantiómero dextrógiro de un compuesto de fórmula (I) en el que dicha composición está sustancialmente libre del isómero levógiro de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de 25%, preferiblemente menos de 10%, más preferiblemente menos de 5%, incluso más preferiblemente menos de 2% e incluso más preferiblemente menos de 1% del isómero de levógiro calculado como.
(cfextrorotatorio de masa)
% dextrorota torio =----------------------------------------------------
(dextrorotatorio de masa) + (levorotatorio de masa)
xioo
[0103] Otra realización de la presente invención es una composición que comprende el enantiómero levógiro de un compuesto de fórmula (I) en el que dicha composición está sustancialmente libre del isómero dextrógiro de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de 25%, preferiblemente menos de 10%, más preferiblemente menos de un 5%, incluso más preferiblemente menos de 2% e incluso más preferiblemente menos de 1% del isómero dextrógiro calculado como
(levorotatorio de masa)
%levo rotatorio -----------------------------------------------------------------------
{dexirorotatorio de masa) + (levorotaiorío de masa)
xlÜD.
Métodos generales de síntesis
[0104] Los compuestos de fórmula (I) en la que
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se selecciona del grupo que consiste en
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puede prepararse como se describe en el Esquema 1, a continuación.
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Esquema 1
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[0105] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IV), en la que L0 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, y similares y en la que L1 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, triflato, y la, un compuesto conocido como o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un reactivo nucleófilo seleccionado adecuadamente; de acuerdo con métodos conocidos; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (V).
[0106] Más particularmente, para la preparación de un compuesto de fórmula (V) en la que R3 es -NRARB, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con una amina adecuadamente sustituida de la fórmula NHRARB, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base adecuadamente seleccionada tal como K2CO3, Na2CO3, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, NMP, DMA, y similares. Para la preparación de un compuesto de fórmula (V) en la que R3 es ciano, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con, por ejemplo, NaCN, CuCN, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como NMP, DMF, y similares. Para la preparación de un compuesto de fórmula (V) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, -O-(CH2)2-OH, -O- (CH2)2-O-(alquilo C1-4), -O-CH2-(alquilo C1-2 fluorado) y -O-(CH2)2-NRARB, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con, por ejemplo, el correspondiente reactivo R3-Na o R3-K, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, como sería fácilmente reconocible por un experto en la técnica.
[0107] Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (V) en la que R3 es -O-CH2-C(O)OH se pueden preparar mediante la oxidación posterior de un compuesto correspondiente de fórmula (V) en la que R3 es - O-(CH2)2-OH, de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el -O-CH2-CH2-OH en el correspondiente aldehído (es decir, la conversión de -O-CH2-CH2-OH a la correspondiente -O-CH2-CHO). Por ejemplo, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V) en la que R3 es -O-(CH2)2-OH se puede hacer reaccionar con un reactivo adecuadamente seleccionado, tal como peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo/DMSO, y similares, de acuerdo con métodos conocidos. El compuesto aldehído resultante puede entonces ser oxidado adicionalmente, por ejemplo, haciéndose reaccionar con un reactivo seleccionado adecuadamente tal como NaClO2, y similares, en presencia de 2-metilo-2-buteno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (V) en el que el aldehído se convierte en el ácido carboxilo correspondiente (es decir, la conversión del grupo -O-(CH2)2-CHo al grupo correspondiente -O-CH2-C(O)OH).
[0108] Los compuestos de fórmula (V) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, compuestos de cloro, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 fluorado son compuestos conocidos, compuestos comercialmente disponibles, compuestos preparados por métodos conocidos y, como tal, se seleccionan como el material de partida. (Por lo tanto, para dichos compuestos, la transformación de un compuesto de fórmula (IV) no es necesario).
[0109] El compuesto de fórmula (V), se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), en la que M1 es un grupo activador seleccionado adecuadamente tal como (a) ácido borónico (-B (OH)2), (b) un éster seleccionado adecuadamente borónico tal como pinacolborano, neopentilglicolatoborilo, y similares, (c) un trialquilestannilo adecuadamente seleccionado tal como tri(n-butilo)estaño, y similares, (d) un trialquilsililo adecuadamente seleccionado tal como trialilsililo, y similares o (e) un arildialquilsililo adecuadamente seleccionado tal como 2-(hidroximetilo)fenilo-dimetilsililo, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en condiciones de acoplamiento adecuadas, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII).
[0110] Por ejemplo, en el que compuesto de fórmula (VI), en donde M1 es -B(OH)2 o un éster borónico adecuadamente seleccionado, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, más particularmente en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como paladio (II) acetato de paladio (II), cloruro de bis(acetonitrilo)-dicloro-paladio (II), alilpaladio (II) cloruro de dímero, tris(dibencilidinoacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo, dicloro-bis(di-ferc-butilfenilofosfina)-paladio (II), (1,1'-£vs(di-terc-butilfosfino)ferroceno) paladio (II) cloruro [1,1'-b/s- (difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) aducto de diclorometano de dicloruro ((dppf) PdC^DCM), 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-tri-/so-propilo-1,1'-bifenilo, fefraqu/s(trifenilofosf¡no) paladio(0) (Pd(PPH3)4), y similares; opcionalmente en presencia de un ligando añadido adecuadamente seleccionado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri(ferc-butilo)- fosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno, bis[2-(difenilo-fosfino)fenilo] éter, 2-diciclohexilfosfino- 2',6'-dimetoxibifenilo, tris(2-furilo)fosfina, hexafluorofosfato de 1-butilo-3-metilimidazolio, y similares; en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionada, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio, ferc-butóxido potásico, ferc-butóxido sódico, hidróxido sódico acuoso, bicarbonato sódico acuoso; fosfato de potasio o carbonato de sodio, preferentemente acuoso; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como etanol, THF, DMF, tolueno, benceno, DME, 1,4-dioxano, y similares, o una mezcla de disolventes orgánico, por ejemplo en una mezcla de tolueno y etanol; preferiblemente a una temperatura adecuada en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C.
[0111] El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en donde L3 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, flúor, y similares, preferiblemente cloro, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de
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una base inorgánica adecuadamente seleccionada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, ferc-butóxido potásico, n-butilo-litio, y, preferiblemente, hidruro de sodio similar; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
[0112] El compuesto de fórmula (IX) se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como platino sobre carbono dopado con vanadio, cloruro de estaño (II), Pt(sulfuro)/C, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como metanol, etanol, THF, acetato de etilo, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (X).
[0113] El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con POCl3 o un catalizador ácido seleccionado adecuadamente, tal como ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como 1,4-dioxano, tolueno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-A).
[0114] Alternativamente, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como polvo de hierro, y similares; en presencia de un catalizador ácido seleccionado adecuadamente, tal como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como ácido acético, 1,4-dioxano, tolueno, y similares; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
[0115] Los compuestos de fórmula (I) en la que
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se preparan preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VII) en la que
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y en el que R3 es hidrógeno, con una mezcla de SnCl2 y ácido clorhídrico; para reducir el grupo nitro al grupo amino correspondiente, mientras que se sustituye simultáneamente el grupo de hidrógeno R3 con cloro, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XI)
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[0116] Dicho compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), según lo estipulado anteriormente, para dar una mezcla de los correspondientes compuestos de fórmula (XI) y (XII)
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y
cuya mezcla de compuestos se hace reaccionar a continuación bajo condiciones de cierre del anillo, como se describe anteriormente, para producir el compuesto deseado correspondiente de fórmula (I).
[0117] Los compuestos de fórmula (I) en la que
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pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento como se describe en el Esquema 2, a continuación.
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[0118] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente seleccionado de la fórmula (XV), en la que L1 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, y similares, preferiblemente bromo, y en el que L4 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, y similares, preferiblemente bromo, en el que L1 y L4 son preferiblemente los mismos; se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en donde L3 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, flúor, y similares, preferiblemente cloro, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, ferc-butóxido de potasio y similares, preferiblemente hidruro de sodio, en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, THF, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).
[0119] El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVII), en el que PG1 es un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado, tal como 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, bencilo, ferc-butilo, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, preferiblemente 4-metoxibencilo-amina; opcionalmente en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como THF, DMF, 1,4-dioxano, y similares, preferiblemente 1,4-dioxano; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente 65°C; para producir el compuesto
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correspondiente de fórmula (XVIII).
[0120] El compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), en la que M1 es un grupo activador seleccionado adecuadamente tal como (a) ácido borónico (-B(OH)2), (b) un éster borónico adecuadamente seleccionado tal como pinacolborano, neopentilglicolatoborilo, y similares, (c) un trialquilestannilo adecuadamente seleccionado tal como tri(n-butilo)estaño, y similares, (d) un trialquilsililo adecuadamente seleccionado tal como trialilsililo, y similares, o (e) un arildialquilsililo adecuadamente seleccionado tal como 2-(hidroximetilo) fenilo-dimetilsililo, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en condiciones de acoplamiento adecuadas, por ejemplo, como se describe en más detalle en el Esquema 1, anteriormente; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIX).
[0121] El compuesto de fórmula (XIX) se desprotege según los métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XX). Por ejemplo, en el que PG1 es 4-metoxibencilo, el compuesto de fórmula (XIX) puede ser desprotegido por reacción con un ácido seleccionado adecuadamente, tal como HCl, TFA, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DCE, cloroformo, y similares; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 65°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XX).
[0122] El compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar con POCl3 o un catalizador ácido seleccionado adecuadamente, tales como ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como 1,4-dioxano, tolueno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib).
[0123] Los compuestos de fórmula (I) en la que
es
pueden prepararse alternativamente como se describe en el Esquema 3, a continuación.
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[0124] Por consiguiente, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXII), en el que A1 es alquilo C1-4 o fenilo, preferiblemente metilo o etilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base adecuadamente seleccionada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, ferc-butóxido potásico, n-butilo-litio y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como THF, DME, DMF, 1,4-dioxano, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIII).
[0125] El compuesto de fórmula (XXIII) se cicla de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo por calentamiento a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como tolueno, xileno, clorobenceno, y similares, preferiblemente tolueno; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIV).
[0126] El compuesto de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un agente de nitración seleccionado adecuadamente, tal como ácido nítrico, ácido nítrico fumante, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como ácido acético, ácido sulfúrico, y similares, preferiblemente ácido acético; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, más preferiblemente a aproximadamente 60°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXV).
[0127] El compuesto de fórmula (XXV) se hace reaccionar con un agente de cloración adecuadamente seleccionado tal como POCla, PCl3, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como tolueno, y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente a aproximadamente 100°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVI).
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[0128] Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (XXV) puede hacerse reaccionar alternativamente con un agente de bromación seleccionado adecuadamente tal como POBR3, PBR3, y similares; puro o en un disolvente adecuadamente seleccionado tal como tolueno, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVI) en la que el grupo cloro en la posición de la piridina se sustituye con un bromo. Dicho compuesto se puede hacer reaccionar como se describe más adelante, utilizando el bromo en lugar del cloro como grupo saliente.
[0129] El compuesto de fórmula (XXVI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVII), en el que PG1 es un grupo protector de nitrógeno seleccionado adecuadamente tal como ferc-butilo, bencilo, 4-metioxibencilo, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; opcionalmente en presencia de una base tal como TEA, DIPEA y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como THF, DMF, 1,4-dioxano, acetato de etilo, NMP, y similares, preferiblemente 1,4-dioxano; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente 65°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVII).
[0130] Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (XXVI) puede hacerse reaccionar alternativamente con amoníaco o un equivalente de amoniaco, tal como acetato de amonio, y similares, en un disolvente adecuadamente seleccionado, tal como metanol, 1,4- dioxano, NMP, THF, y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVII) en el que el grupo PG1 se sustituye con hidrógeno.
[0131] Para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R3 es distinto de hidrógeno, cloro, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 fluorado, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXVII) en la que R3 es cloro, con un nucleófilo adecuadamente seleccionado, de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente o de fórmula (XXIX).
[0132] Más particularmente, un compuesto de fórmula (XXIX) en la que R3 es -NRARB se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) en la que R3 es cloro con una amina adecuadamente sustituida de la fórmula NHRARB, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base adecuadamente seleccionada tal como K2CO3, Na2CO3, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, DMA, NMP, y similares. Además, un compuesto de fórmula (XXIX) en la que R3 es ciano se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) en la que R3 es cloro con, por ejemplo, NaCN, CuCN, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, NMP, y similares. Además, un compuesto de fórmula (XXIX) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1-4), -O-CH2-(alquilo C1-2 fluorado) y -O-(CH2)2-NRARB se pueden preparar por volver a actuar un compuesto de fórmula (XXVII) con, por ejemplo, el correspondiente reactivo R3-Na o R3-K, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, como sería fácilmente reconocible por un experto en la técnica.
[0133] Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (XXIX) en la que R3 es -O-CH2-C(O)OH se pueden preparar mediante la oxidación adicional, el compuesto correspondiente de fórmula (XXIX) en la que R3 es -O-(CH2)2-Oh, de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el -O-CH2-CH2-OH en el correspondiente aldehído (es decir, la conversión de -O-CH2-CH2-OH a la correspondiente -O-CH2-CHO). Por ejemplo, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V) en la que R3 es -O-(CH2)2-OH se puede hacer reaccionar con un reactivo adecuadamente seleccionado, tal como peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo/DMSO, y similares, de acuerdo con métodos conocidos. El compuesto aldehído resultante puede entonces ser oxidado adicionalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar con un reactivo seleccionado adecuadamente tal como NaClO2, y similares, en presencia de 2-metilo-2-buteno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIX) en la que el aldehído se convierte en el ácido carboxilo correspondiente (es decir, la conversión del grupo -O-(CH2)2-CHO al grupo correspondiente -O-CH2-C(O)OH).
[0134] El compuesto de fórmula (XXIX) (o el compuesto de fórmula (XXVII) si R3 es hidrógeno) se desprotege de acuerdo con los métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXX). Por ejemplo, en el que PG1 es p-metoxibencilo, el compuesto de fórmula (XXIX) se pueden desproteger por reacción con un ácido seleccionado adecuadamente, tal como HCl, TFA, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DCE, cloroformo, y similares; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 65°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXX).
[0135] El compuesto de fórmula (XXX) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en donde L3 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, flúor, y similares, preferiblemente cloro, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, ferc-butóxido de potasio y similares, preferiblemente hidruro de sodio, en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, THF, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXI).
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[0136] El compuesto de fórmula (XXXI) se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como platino sobre carbono dopado con vanadio, cloruro de estaño (II), Pt (sulfurado)/C, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como metanol, etanol, THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXII).
[0137] El compuesto de fórmula (XXXII) se hace reaccionar con POCl3 o un catalizador seleccionado adecuadamente ácido, tal como ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como 1,4-dioxano, tolueno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ic).
[0138] Alternativamente, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXI) con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como polvo de hierro, y similares; en presencia de un catalizador ácido seleccionado adecuadamente, tal como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como ácido acético, 1,4-dioxano, tolueno, y similares; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-C).
[0139] Los compuestos de fórmula (I) en la que
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y
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puede prepararse como se describe en el Esquema 4, a continuación.
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[0140] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXIII), en la que L5 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, triflato, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), en la que M1 es un grupo activador seleccionado adecuadamente tal como (a) ácido borónico (-B(OH)2), (b) un éster borónico adecuadamente seleccionado, tal como pinacolborano, neopentilglicolatoborilo, y similares, (c) un trialquilestannilo adecuadamente seleccionado tal como tri(n-butilo)estaño, y similares, (d) un trialquilsililo adecuadamente seleccionado tal como trialilsililo, y similares, o (e) un arildialquilsililo seleccionado adecuadamente tal como 2-(hidroximetilo)fenilo- dimetilsililo, y similares, un compuesto o un compuesto preparado por métodos conocidos conocida, en condiciones de acoplamiento adecuadas, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXIV).
[0141] Por ejemplo, en el que compuesto de fórmula (VI), en donde M1 es -B(OH)2 o un éster borónico adecuadamente seleccionado, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXIII) con el compuesto de fórmula (VI) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, más particularmente en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como paladio (II) acetato de paladio (II), cloruro de bis(acetonitrilo) dicloro-paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio (II), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), 2-(di-terc- butilfosfino)bifenilo, dicloro-bis(di-terc-butilfenilofosfina)-paladio (II), [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II) aducto de diclorometano de dicloruro ((dppf) PdCh^DCM), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propilo-1,1'-bifenilo, tetragu/s(trifenilfosfina) paladio (0) (Pd(PPh3)4), (1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paladio (II) cloruro, y similares; opcionalmente en presencia de un ligando añadido adecuadamente seleccionado tal como trifenilfosfina, tri-o- tolilfosfina, tri(terc-butilo)-fosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis[2-(difenilo-fosfino)fenilo] éter, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, tris(2-furilo)-fosfina, hexafluorofosfato de 1-butilo-3-metilimidazolio, y similares; en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionada, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio, terc- butóxido potásico, terc-butóxido sódico, hidróxido sódico acuoso, bicarbonato sódico acuoso; fosfato de potasio o carbonato de sodio, preferentemente acuoso; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como etanol, THF, DMF, tolueno, benceno, DME, 1,4-dioxano, y similares; preferiblemente a una temperatura adecuada en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C.
[0142] El compuesto de fórmula (XXXIV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en donde L3 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, flúor, y similares, preferiblemente cloro, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc- butóxido potásico, n-butilo-litio, y similares, preferiblemente hidruro de sodio; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXV).
[0143] El compuesto de fórmula (XXXV) se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como platino sobre carbono dopado con vanadio, cloruro de estaño (II), Pt (sulfurado)/C, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como metanol, etanol, THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXVI).
[0144] El compuesto de fórmula (XXXVI) se hace reaccionar con POCl3 o un catalizador seleccionado adecuadamente ácido, tal como ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como 1,4-dioxano, tolueno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Id).
[0145] Alternativamente, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXV) con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como polvo de hierro, y similares; en presencia de un catalizador ácido seleccionado adecuadamente, tal como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, y similares; puro o en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como ácido acético, 1,4-dioxano, tolueno, y similares; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Id).
[0146] Los compuestos de fórmula (I) en la que
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pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 5, a continuación.
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Esquema 5
[0147] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XL), en el que L4 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, y similares, y en el que E1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 fluorado, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), en la que M1 es un grupo activador seleccionado adecuadamente tal como (a) ácido borónico (-B(OH)2), (b) un éster borónico adecuadamente seleccionado tal como pinacolborano, neopentilglicolatoborilo, y similares, (c) un trialquilestannilo adecuadamente seleccionado tal como tri(n-butilo)estaño, y similares, (d) un trialquilsililo adecuadamente seleccionado tal como trialilsililo, y similares, o (e) un arildialquilsililo adecuadamente seleccionado tal como 2- (hidroximetilo)fenilo-dimetilsililo, y similares, un compuesto o un compuesto conocido preparado por métodos conocidos, en condiciones de acoplamiento adecuadas, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLI)).
[0148] Por ejemplo, en el que el compuesto de fórmula (VI), M1 es -B(OH)2 o un éster borónico adecuadamente seleccionado, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XL) con el compuesto de fórmula (VI) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki, más particularmente en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), £vs(aceton¡trilo)-d¡cloro-palad¡o (II), dímero de cloruro de alilpaladio (II), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo, dicloro- bis(di-ferc-butilfenilofosfina)-paladio (II), [1,1-bis-(difenilofosfino)ferroceno]-paladio (II) aducto de diclorometano de dicloruro ((dppf) PdC^DCM), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-iso-propilo-1,1' bifenilo, fefragu/s(trifenilfosfina) paladio (0) (Pd(PPH3)4), (1,1'-bis(di-terc-butilfosfino) ferroceno paladio (II) cloruro, y similares; opcionalmente en presencia
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de un ligando añadido adecuadamente seleccionado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri(terc-butilo)-fosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino) rocene -fer-, bis[2 -(difenilo-fosfino)fenilo] éter, 2-diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo, tris(2-furilo) Phine fosfatasa, hexafluorofosfato de 1-butilo-3-metilimidazolio, y similares; en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionado, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, tetrabutilamonio fluoruro, terc-butóxido potásico, terc- butóxido sódico, hidróxido sódico acuoso, bicarbonato de sodio acuoso; fosfato de potasio o carbonato de sodio, preferentemente acuosa; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como etanol, THF, DMF, tolueno, benceno, DME, 1,4-dioxano, y similares; preferiblemente a una temperatura adecuada en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C.
[0149] El compuesto de fórmula (XLI) se hace reaccionar con un agente de nitración seleccionado adecuadamente, tal como ácido nítrico, nitrato de potasio, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como ácido sulfúrico concentrado, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLIII), en el que R3 es el sustituyente E1 correspondiente, seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 fluorado. Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (XLI) se puede hacer reaccionar para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLIII) por reaccionar con otros agentes de nitración conocidos, según métodos conocidos (por ejemplo, haciendo reaccionar con tetrafluoroborato de nitronio en DCM).
[0150] Alternativamente, en el que el compuesto de fórmula (XLI) E1 es cloro, el compuesto de fórmula (XLI) se puede hacer reaccionar con un agente de nitración seleccionado adecuadamente, tal como ácido nítrico, nitrato de potasio, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como ácido sulfúrico concentrado, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLII).
[0151] se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XLII), después con un nucleófilo adecuadamente seleccionado, según métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLIII) en la que R3 es el correspondiente sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -NRARB, ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1.4), -O-CH2-(alquilo C1.2 fluorado) y -O-(CH2)2-NRARB
[0152] Más particularmente, para la preparación de un compuesto de fórmula (XLV) en la que R3 es -NRARB, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XLII) con una amina adecuadamente sustituida de la fórmula NHRARB, un compuesto conocido o compuesto preparado por conocida métodos; en presencia de una base adecuadamente seleccionada tal como K2CO3, Na2CO3, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, DMA, NMP, y similares. Para la preparación de un compuesto de fórmula (XLIII) en la que R3 es ciano, el compuesto de fórmula (XLII) se hace reaccionar con, por ejemplo, NaCN, CuCN, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, nMp, y similares. Para la preparación de un compuesto de fórmula (XLIII) en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, -O-(CH2)2-OH, - O-(CH2)2-O-(alquilo C1-4), -O-CH2-(alquilo C1-2 fluorado) y -O-(CH2)2-NRARB, el compuesto de fórmula (XLII) se hace reaccionar con, por ejemplo, el correspondiente R3-Na o R3-K reactivo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, como sería fácilmente reconocible por un experto en la técnica.
[0153] Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (XLV) en la que R3 es -O-CH2-C(O)OH se pueden preparar mediante la oxidación adicional, el compuesto correspondiente de fórmula (XLV) en la que R3 es -O-(CH2)2-Oh, de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el -O-CH2-CH2-OH en el correspondiente aldehído (es decir, la conversión de -O-CH2-CH2-OH a la correspondiente -O-CH2-CHO). Por ejemplo, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XLV) en la que R3 es -O-(CH2)2-OH puede hacerse reaccionar con un reactivo adecuadamente seleccionado, tal como peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo/DMSO, y similares, de acuerdo con métodos conocidos. El compuesto aldehído resultante puede entonces ser oxidado adicionalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar con un reactivo seleccionado adecuadamente tal como NaClO2, y similares, en presencia de 2-metilo-2-buteno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLV) en el que el aldehído se convierte en el ácido carboxilo correspondiente (es decir, la conversión del grupo -O-(CH2)2-CHO al grupo correspondiente -O-CH2-C(O)OH).
[0154] El compuesto de fórmula (XLIII), es entonces reaccionar adicionalmente como se describe aquí, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-E). Más particularmente, el compuesto de fórmula (XLIII) se sustituye por el compuesto de fórmula (VII), y hacer reaccionar como se describe en el Esquema 1 anterior, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-E). (Más particularmente, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XLIII) con un compuesto seleccionado adecuadamente de fórmula (VIII) y luego se hace reaccionar adicionalmente de acuerdo con el procedimiento de una etapa o en dos etapas descrito, para reducir el grupo nitro a la amina correspondiente y de anillo cerca, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ie).)
[0155] Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a no tóxico "sales farmacéuticamente aceptables." Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido
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sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sodio o sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, esultin, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, me- sylate, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
[0156] Los ácidos representativos que pueden utilizarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, (+)- canfórico, ácido canforsulfónico, (+)-(1S) alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, caprílico ácido, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo- glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico.
[0157] Las bases representativas que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N- metilo-glucamina, hidrabamina, IH-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietilo)-morfolina, piperazina, hidróxido del potasio, 1-(2-hidroxietilo)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
[0158] La presente descripción incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente descripción, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado en vivo después de la administración al paciente. se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0159] La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en el presente documento como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Así, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azúcares o ser un recubrimiento entérico con el fin de modular el sitio principal de absorción. Para la administración parenteral, el vehículo consistirá normalmente en agua estéril y otros ingredientes se pueden añadir para aumentar la solubilidad o la conservación. suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.
[0160] Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos habituales puede ser empleado. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo,
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suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes tegrar desina- y similares. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma oral tajosa más ventajosa de unidad de dosificación, en el cual caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o recubrimiento entérico mediante técnicas estándar. Para parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, a través de otros ingredientes, por ejemplo, para fines tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación, pueden ser incluidos. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar, en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser empleados. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo, y puede ser administrado a una dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos de los pacientes, la gravedad de la afección a tratar y el compuesto empleado. El uso de administración diaria o dosificación periódica posterc puede emplearse.
[0161] Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificador o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros productos farmacéuticos entos diluciones, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,01 a aproximadamente 1000 mg, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo, del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Una variedad de material puede ser utilizado para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0162] Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, adecuadamente jarabes aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, sésamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
[0163] El método de tratamiento de trastornos mediados por TRP M8 descritos en la presente descripción pueden también llevarse a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo; preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes necesarios e inertes farmacéuticas, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes,
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conservantes, colorantes, y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (cada una liberación inmediata incluso, liberación programada y formulaciones de liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
[0164] Ventajosamente, los compuestos de la presente invención puede administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
[0165] Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, sodio cloruro y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
[0166] Las formas líquidas en suspensión adecuadamente aromatizados o agentes de dispersión tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilo-celulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desee la administración intravenosa.
[0167] Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), como el ingrediente activo se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo oral o parenteral). vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
[0168] Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, revisada y ampliada, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medicaments, Volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
[0169] Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de trastornos mediados por TRP M8.
[0170] La dosificación diaria de los productos puede variarse en un amplio intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg por adulto humano por día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra ordinariamente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo. Más preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo. Más preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 0. 5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día.
[0171] Las dosificaciones óptimas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la enfermedad condición. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
[0172] Un experto en la técnica reconocerá que, tanto in vivo como en los ensayos in vitro usando modelos celulares
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y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivas de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado. Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que los ensayos clínicos en humanos incluyendo primero en humanos, dosis que varía y eficacia ensayos, en pacientes sanos y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, pueden completarse de acuerdo con métodos bien conocidos en la clínica y artes médicas.
[0173] Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no pretenden y no deben interpretarse para limitar en modo alguno la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen después.
[0174] En los ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis están listados como habiendo sido aislados como un residuo. Se entenderá por un experto ordinario en la técnica que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, una jarabe, y similares.
[0175] Ejemplos A a O, que siguen en el presente documento, describen la síntesis de intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Ejemplo A
Ácido 5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0176]
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PASO A: Éster etílico del ácido 5-terc-Butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico
[0177] Etilo 5,5-dimetilo-2,4-dioxo-hexanoato (1,02 g, 5,09 mmol) se disolvió en EtOH absoluto (20 ml). CH3NHNH2 (0,270 ml, 5,09 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 4 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo resultante se sometió a cromatografía usando una columna preenvasada de SiO2 de 70 g eluyendo con 1:19 de EtOAc-hexanos para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H- RMN (400 MHz, CDCla) 8: 6,68 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H).
PASO B: Ácido 5-terc-Butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico
[0178] Éster etílico del ácido 5-terc-Butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (1,08 g, 5,14 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) se disolvió en MeOH (15 ml) y H2O se añadieron (15 ml) y NaOH acuoso 2,5 M (5,00 ml, 12,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, y después se extrajo con Et2O (2 x 10 ml). La capa acuosa se acidificó a ca. pH 2 usando 3 M HCl acuoso y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 6,80 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo B
Ácido 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
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PASO A: Éster etílico del ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0180] A una solución de éster etílico del ácido 5-terc-butilo-2-met¡lo-pirazol-3-carboxíl¡co (2,10 g, 10,0 mmol) en 25 ml de DCM se añadió cloruro de sulfurilo (1,05 ml, 13,0 mmol) lentamente bajo Arkansas. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h bajo Ar, la mezcla resultante se trató con DCM (30 ml), se lavó con H2O hielo, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, y se secó con Na2SO4. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD Ch) 8: 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para CnH17ClN2O2:
245.1 (M+H), medido: 245,1.
PASO B: Ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxílico
[0181] Una mezcla de éster de etilo de ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-pirazol-3-carboxíl¡co (preparado como se describe en el paso anterior, 2,20 g, 9,00 mmol) y 3 N NaOH acuoso (7,50 ml, 22,5 mmol) en MeOH (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se trató con H2O (30 ml) y se lavó con Et2O. Después, la capa acuosa se acidificó a pH 7 por 2 N HCl acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4. El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 10,41 (br s, 1H), 4,12 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para CgH-i3ClN2O2: 217,1 (M+H), medido: 217,1.
Ejemplo C
Ácido 5-terc-but¡lo-4-c¡ano-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0182]
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PASO A: Éster etílico del ácido 4-Bromo-5-terc-butilo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxílico
[0183] A una mezcla de éster etílico del ácido 5-terc-butilo-2-met¡lo-pirazol-3-carboxíl¡co (2,00 g, 9,51 mmol) y K2CO3 (3,94 g, 28,5 mmol) en DCM (120 ml), en el oscuro, se añadió Br2 (1,46 ml, 28,5 mmol) lentamente bajo Ar. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h bajo Ar, la mezcla resultante se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó con Na2SO4. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (m, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para CnH17BrN2O2: 289,1 (m+H), medido: 289,1.
PASO B: Éster etílico del ácido 5-terc-but¡lo-4-ciano-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0184] Una mezcla de éster etílico de ácido 4-bromo-éster 5-terc-butilo-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (1,00 g, 3,46 mmol) y CuCN (372 mg, 4,15 mmol) en NMP (10 ml) se agitó a 200°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con DCM (100 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
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(0:100-10: 90 EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C12H17N3O2: 236,1 (M+H), medido: 236,1.
PASO C: Ácido 5-terc-butilo-4-ciano-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico
[0185] Usando el procedimiento para el Ejemplo A, Paso B anterior, el compuesto del título se preparó a partir de éster etílico de ácido Ácido 5-ferc-butilo-4-ciano-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (preparado como se describe en el paso anterior, 610 mg, 2,59 mmol) y 1,0 N NaOH acuoso (4,00 ml, 4,00 mmol) en MeOH (10 ml). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 4,17 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo D
Ácido 5-terc-but¡lo-4-fluoro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0186]
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PASO A: Éster etílico del ácido 5-terc-but¡lo-4-fluoro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0187] Éster etílico del ácido 5-ferc-Butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (210 mg, 1,00 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de Selectfluor® (531 mg, 1,50 mmol) en anhidro acetonitrilo (4 ml) bajo una atmósfera de Ar. La mezcla resultante se agitó entonces a 80°C durante 12 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (2 ml), y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se cromatografió en una 24-g SiO2 pre-envasados en columna eluyendo con 0: 1 -1: 4 de EtOAc/hexanos para producir Ácido 5-ferc-butilo-4-fluoro-2-metilo -2H-pirazol-3-etilo éster de ácido carboxílico. 1H-RMNH-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H).
PASO B: Ácido 5-terc-but¡lo-4-fluoro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0188] Éster etílico de ácido 5-ferc-Butilo-4-fluoro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (61,4 mg, 0,269 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) se disolvió en MeOH (1 ml) después se añadió 2 M NaOH (175 ml, 0,350 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en H2O (10 ml) y se acidificó a pH ~ 2 con HCl 3 M. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir ácido 5-ferc-butilo-4-fluoro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico. 1H-RMNH- RMN (400 MHz, CDCls) 8: 9,89 (br. s., 1H), 4,06 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo E
Ácido 5-terc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0189]
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[0190] [B/s(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (430 mg, 1,00 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (4 ml), la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. Después, se añadió BF3^OEt2 (0,123 ml, 1,00 mmol) mediante una jeringa. Se añadió trimetiloacetopiruvato de etilo (200 mg, 1,00 mmol) gota a gota mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en EtOH seco (2 ml). CH3NHNH2 (52,6 ml, 1,00 mmol) se añadió mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 8 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se cromatografió en una 24-g columna de SO2 preenvasados eluyendo con 0: 1-3: 7 de EtOAc/hexanos para producir éster etílico del ácido 5-ferc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8: 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H).
PASO B: Ácido 5-terc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0191] Ácido 5-ferc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co de etilo (52,8 mg, 0,220 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) se disolvió en MeOH (1 ml) A continuación se añadió 2 M NaOH (143 ml, 0,286 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en H2O (10 ml) y se acidificó a pH ~ 2 con HCl 3 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir ácido 5-ferc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 11.65 (br. s., 1H), 4,08 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
[0192] NOTA: El uso posterior de este material dio lugar a la conclusión de que este producto estaba contaminado por una pequeña cantidad de ácido 5-ferc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co. Se sospecha que es el resultado de la presencia de una pequeña cantidad de éster éster etílico de ácido 5-ferc-butilo-2-metilo-2H-pirazol-3- carboxílico del paso previo A pero nada del material estaba disponible después del uso para confirmar esta sospecha.
Ejemplo F
Ácido 4-cloro-5-(2-fluoro-1.1-dimetilo-etilo)-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico
[0193]
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PASO A: Ácido 5-etilo éster (2-fluoro-1.1-d¡met¡lo-et¡lo)-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0194] NaOEt (3,15 ml de una solución de 21% en peso en EtOH, 8,43 mmol) se disolvió en tolueno anhidro (10 ml) y (CO2CH2CH3)2 (0,881 ml, 6,49 mmol) se añadió. Se añadió 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilo-2-butanona (1,00 g, 6,49 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla resultante se acidificó a pH ~ 5 usando 3 M HCl acuoso y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida.
[0195] El residuo resultante se disolvió en EtOH absoluto (20 ml) y CH3NHNH2 (0,342 ml, 6,49 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a la mezcla agitada. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía utilizando un 70-g columna de SO2 preenvasados eluyendo con 0: 1-1: 4 de EtOAc/hexanos, produciendo éster etílico del ácido 5-(2-fluoro-1,1-d¡met¡lo-et¡lo)-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 6,74 (s, 1H), 4,38 (d, J = 48 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,34 (d, J = 1,7 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, 1H acoplada-, CDCh) 8: -221 (t, J = 48 Hz, 1F).
[0196] NOTA: Los espectros de 1H-RMN del producto indicaron la presencia de sólo 1 de flúor, por lo tanto, se cree que la cetona de partida comprada era incorrecta, y en realidad era 4-fluoro-3,3-dimetilo-2-butanona, sin embargo nada de material de partida estaba disponible para confirmar esta sospecha.
PASO B: Éster etílico del ácido 4-cloro-5-(2-fluoro-1.1-d¡met¡lo-et¡lo)-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
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[0197] Éster etílico de ácido 5-(2-fluoro-1,1-dimet¡lo-et¡lo)-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (722 mg, 3,16 mmol, preparado tal como se describe en el paso anterior) se disolvió en DCM (5 ml) y SO2O2 (0,256 ml, 3,16 mmol) se añadió gota a gota a la solución agitada. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió en una columna preenvasada 40-g de S¡O2 eluyendo con 0: 1-1: 4 EtOAc/heptano para producir éster etílico de ácido 4-cloro-5-(2-fluoro- 1,1-dimet¡lo-et¡lo)-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 4,59 (d, J = 47 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 1,43 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
PASO C: Ácido 4-Cloro-5-(2-fluoro-1,1-d¡metilo-et¡lo)-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co
[0198] Éster etílico de ácido 4-cloro-5-(2-fluoro-1,1-d¡metilo-et¡lo)-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (738 mg, 2,81 mmol, preparado como se describe en el anterior paso) se disolvió en MeOH (3 ml) y 2 M NaOH (1,83 ml, 3,65 mmol) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en H2O (10 ml) y después se acidificó a pH ~ 2 con HCl concentrado. El producto se engrasó de la solución y se solidificó en reposo. El sólido se aisló por filtración, se lavó con H2O (2 x 20 ml), y se secó bajo alto vacío para producir 4-cloro-5-(2-fluoro-1,1-dimet¡lo-et¡lo)-2-met¡lo-2H- pirazol-3-ácido carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: (br. s., 1H) 13,89, 4,56 (d, J = 48 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H),
1,35 (d, J = 1,2 Hz, 6H).
Ejemplo G
Ácido 1-te/'c-butilo-5-metilo-1H-pirazol-4-carboxílico
[0199]
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[0200] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento como se describe en Anderson, K.W., et al., Publicación PCT, WO 2007/107470, publicada el 27 de septiembre de 2007, como se describe en el Ejemplo 54, Pasos 2 y 3, páginas 97-98, y sustituyendo trietilamina para el reactivo de acetato de sodio en el paso 2) a partir de acetoacetato de metilo (1,14 ml, 10,6 mmol), DMFDMA (1,48 ml, 11,1 mmol), hidrocloruro de ferc-butilhidrazina (1,32 g, 10,6 mmol), y TEA (4,43 ml, 31,8 mmol) para producir metilo 1-ferc-butilo-5-metilo-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo después de la cromatografía utilizando una columna pre-envasada de 80-g de SiO2 eluyendo con 0: 1 - 3: 7 EtOAc/heptano. Dicho producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,78 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,66 (s, 9H).
[0201] Una solución de metilo 1-ferc-butilo-5-metilo-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de metilo en MeOH (20 ml) se trató con una solución 2 M NaOH acuosa (7,95 ml, 15,9 mmol) durante 48 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en H2O (20 ml). La solución resultante se acidificó a pH ~ 2 con 2 M HCl. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó una vez con H2O (20 ml), y se secó el sólido bajo alto vacío para dar ácido 1-ferc-butilo-5-metilo-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 12,16 (br. s., 1H), 7,67 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,59 (s, 9H).
Ejemplo H
Ácido 2-Met¡lo-6.6-esp¡roc¡clohex¡lo-2.4.5.6-tetrah¡dro-c¡clopentap¡razol-3-carboxíl¡co
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PASO A: Éster etílico del ácido 2-met¡lo-2H-6.6-esp¡roc¡clohex¡lo-2.4.5.6-tetrahidro-c¡clopentap¡razol-3-carboxíl¡co
[0203] A una soluc¡ón de NaOEt en EtOH (2.5 ml, 6.5 mmol. 21% en EtOH) a -10°C, una mezcla de esp¡ro[4.5]decan-1-ona (432 mg. 2.83 mmol. preparado como se descr¡be en Molander. GA. et al.. J. Org. Chem.. 1993. Vol. 58. 7216-7227. de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to en la pág¡na 7225) y oxalato de d¡et¡lo (0.85 ml. 6.2 mmol) en EtOH (5 ml) fue añad¡do. Después de 15 m¡n se dejó que la mezcla resultante se calentara a temperatura amb¡ente y después se ag¡tó durante 6 h. La mezcla resultante se trató con 1 N HCl acuoso (10 ml). y el producto se extrajo tres veces con 20 ml de DCM. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo obten¡do se d¡solv¡ó en EtOH (10 ml) y HOAc (2 ml). A esta mezcla se añad¡ó. gota a gota. h¡drac¡na anh¡dra (0.46 ml. 14 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó agua (20 ml). y el producto se extrajo dos veces con 20 ml de EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có sobre síl¡ce (0:100-100: 0 v/v de EtOAc- hexanos) para dar éster etíl¡co del ác¡do 6.6-esp¡roc¡clohex¡lo-2.4.5.6-tetrah¡dro-c¡clopentapyrazole-3-carboxíl¡co como un ace¡te v¡scoso. 1H-RMN (400 MHz. CDCh) 8: 4.34 (q. J = 7.2 Hz. 2H). 2.72 - 2.79 (m. 2H). 2.22 - 2.29 (m. 2H). 1.40 - 1.80 (m. 13H). 1.35 (t. J = 7.2 Hz. 3H).
[0204] A una soluc¡ón de éster etíl¡co del ác¡do 6.6-esp¡roc¡clohex¡lo-2.4.5.6-tetrah¡dro-c¡clopentap¡razol-3-carboxíl¡co (185 mg. 0.747 mmol. como se añad¡ó preparado anter¡ormente) en DMF (10 ml) K2CO3 (206 mg. 1.49 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 10 m¡n y después se trató con CH3l (0.046 ml. 1.49 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche y luego se vert¡ó en agua (10 ml). El producto se extrajo tres veces con EtOAc (20 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4) y se concentró. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (0:100-100: 0 EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; CDCh) 8: 4.22 (q. J = 7.1 Hz. 2H). 4.05 (s. 3H). 2.66 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 2.12 -2.17 (m. 2H). 1.59 - 1.72 (m. 4H). 1.36 - 1.48 (m. 6H). 1.27 (t. J =
7.1 Hz. 3H).
PASO B: Ác¡do 2-met¡lo-2H-6.6-esp¡roc¡clohex¡lo-2.4.5.6-tetrah¡dro-c¡clopentap¡razol-3-carboxíl¡co
[0205] A una soluc¡ón de éster etíl¡co del ác¡do 2-met¡lo-2H-6.6-esp¡roc¡clohex¡lo-2.4.5.6-tetrah¡dro-c¡clopentap¡razol- 3-carboxíl¡co (preparado como se descr¡be en el paso anter¡or. 124 mg. 0.472 mmol) en MeOH (6 ml) se añad¡ó L¡OH (56.5 mg. 2.36 mmol) segu¡do de agua (2 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a reflujo durante la noche. Se dejó que la mezcla resultante se enfr¡ara a temperatura amb¡ente. y se el¡m¡nó el MeOH a vacío. La mezcla resultante se ac¡d¡f¡có con 1 N HCl acuoso. y el producto se extrajo thr¡ ce con DCM (30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para produc¡r el compuesto del título como un sól¡do blanco. 1H-RMN (400 MHz. CDCl3) 8: 10.77 (br s. 1H). 4.17 (s. 3H). 2.81 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 2.13 - 2.35 (m. 2H). 1.64-1.83 (m. 4H). 1.39 - 1.62 (m. 6H).
Ejemplo I
Ác¡do 3-terc-But¡l¡soxazole-5-carboxíl¡co
[0206]
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[0207] Pivaldehído (1,10 ml, 10,0 mmol) se disolvió en DMF seco (10 ml) y NH2OHH2O (0,590 ml de una solución acuosa al 55% en peso, 10,5 mmol) se añadió mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante fue añadido en pequeñas porciones 4 h, NCS (1,40 g, 10,5 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. CuSO4-5H2O (75,0 mg, 0,300 mmol), propiolato de metilo (1,07 ml, 12,0 mmol), y H2O (5 ml) se añadieron seguido por Cu en polvo (25,0 mg, 0,393 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se inactivó con NH4OH acuoso diluido (2 ml). La solución acuosa se extrajo con hexanos (3 x 30 ml), y luego se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 6,88 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
PASO B: Ácido 3-terc-Butilisoxazole-5-carboxílico
[0208] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo A, Paso B anterior, el compuesto del título se preparó a partir de 3-terc-butilis oxazol-5-carboxilato de metilo (1,68 g, 9,19 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) y 2,5 NaOH acuoso M (5,00 ml, 12,5 mmol) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 6,99 (s, 1H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo J
Ácido 3-te/'c-butilo-4-ciano-isoxazol-5-carboxílico
[0209]
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PASO A: Éster etílico del ácido 3-terc-butilo-4-ciano-4,5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico
[0210] Pivaldehído (1,63 ml, 15,0 mmol) se disolvió en DMF anhidro (15 ml) y ^NOH-x^O (0,860 ml de una solución acuosa al 55%, 15,4 mmol) se añadió mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y NCS (2,06 g, 15,4 mmol) se añadió como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió DCM (50 ml). La solución resultante se colocó en un embudo de goteo y se añadió gota a gota durante 4 h a un DCM agitado (40 ml) de acetato de cis-beta-cianoacrilato (1,98 ml, 16,5 mmol) y TEA (4,18 ml, 30,0 mmol). Después de finalizar la adición, la mezcla resultante se agitó durante 8 h a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM (50 ml), se lavó con H2O (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida. El resultante residuo se cromatografió en una columna pre-envasada de 40-g de SiO2 eluyendo con 0: 1 - 3: 7 de EtOAc/hexanos para dar una mezcla (~ 1: 1,6 como se mide por 1H-RMN) de éster etílico del ácido 3-ferc-butilo-4-ciano-4,5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico contaminado con acetato de cis-bet a-cianoacrilato. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 5,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,25 -4,32 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,31 -1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
PASO B: Éster etílico del ácido 3-terc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-carboxílico
[0211] Éster etílico del ácido 3-ferc-butilo-4-ciano-4,5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (1,51 g, 2,56 mmol corregido para la pureza medida, preparado como se describe en el paso anterior) se disolvió en tolueno (10 ml) y DDQ (2,41 g, 10,6 mmol) se añadió como un sólido. La mezcla resultante se calentó a 110°C durante 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hexanos (2 ml). La suspensión resultante se filtró y el precipitado se lavó una vez con tolueno (4 ml). Los filtrados se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió en una columna preenvasada de 24-g de SO eluyendo con 0: 1-1: 4 EtOAc-hexanos para dar éster etílico del ácido 3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 4,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,43 - 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
PASO C: Ácido 3-terc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-carboxílico
[0212] Éster de etilo de ácido 3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-carboxílico (809 mg, 3,64 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) se disolvió en MeOH (9 ml) y LiOH 1 M (se añadieron 4,73 ml, 4,73 mmol). La mezcla
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resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en H2O (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa acuosa se acidificó a pH ~ 2 con HCl 3 M y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9,90 (. Br. S, 1H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo K
Ácido 5-bromo-4-terc-butilo-furan-2-carboxíl¡co
[0213]
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PASO A: 5-bromo-4-terc-butilo-furan-2-carboxilato de metilo
[0214] El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento como se describe en Gilman, H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1939, vol. 61, pp473-478, más particular según el procedimiento general en la página 467-477) a partir de 5-bromofuran-2-carboxilato de metilo (5,00 g, 24,4 mmol), 1-bromooctadecano (8,13 g, 24,4 mmol), y AlCh anhidro (6,50 g, 48,8 mmol) en CS2 (50 ml) para dar metilo 5-bromo-4-terc-butilo-furan-2-carboxilato de metilo. 1H- RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,12 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
PASO B: Ácido 5-Bromo-4-terc-butilo-furan-2-carboxílico
[0215] Una solución de metilo 5-bromo-4-terc-butilo-furan-2-carboxilato (1,45 g, 5,5 7 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en una mezcla de THF (15 ml), MeOH (10 ml) y H2O (5 ml) se trató con una solución acuosa de 3 M NaOH (3,00 ml, 9,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en H2O (60 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 30 ml). La capa acuosa se acidificó a pH ~ 2 con 2 M HCl. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con H2O (20 ml), y aire se secó para dar ácido 5-bromo-4-ferc-butilo-furan-2-carboxílico. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar una segunda cosecha de ácido 5-bromo-4-ferc-butilo-furan-2-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,25 (s, 1H),
1,35 (s, 9H).
Ejemplo L
Ácido 4-terc-butilo-furan-2-carboxíl¡co
[0216]
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[0217] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento como se describe en Gilman, H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1935, vol. 57, pp 909 a 912, más particularmente, como se describe en la página 910) por tratamiento de una solución acuosa diluida de NH3 (hecho por dilución de 1 ml de 29,3% acuoso NH3 con 9 ml de
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H2O) de 5-bromo-4-terc butilo-furan-2-carboxílico (500 mg, 2,02 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo K, Etapa B) con polvo de Zn (265 mg, 4,05 mmol) para dar el ti tle compuesto. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
Ejemplo M
Ácido 5-¡soprop¡lo-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
[0218]
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[0219] El compuesto del título se preparó modificando el procedimiento como se describe en Stanetty, et al., Monatshefte für Chemie (1989), 120 (1), 65-72, para la síntesis de los compuestos (21) y (22), página 70, y sustituyendo el nitrito de pentilo con nitrito de terc-butilo.
Ejemplo N
Ácido 4-¡soprop¡lo-t¡ofeno-2-carboxílico
[0220]
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[0221] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Alcaraz, L., et al., Publicación PCT Wo 2009/098448 A1, publicada el 13 de agosto 2009, Ejemplo 74, etapas (a) y (b), páginas 282-283.
Ejemplo O
Ác¡do 4-terc-but¡lo-1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-2-carboxíl¡co
[0222]
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PASO A: Hidrocloruro 3,3-d¡met¡lo-1-met¡lam¡no-butan-2-ona
[0223] Se añadió una solución de 1-bromopinacolona (5,00 g, 27,9 mmol) en acetonitrilo (8 ml) a una solución de metilamina (6,98 ml, 55,9 mmol, ~ 8 M en alcohol absoluto) a 0°C durante 5 min en atmósfera de Ar. La mezcla
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resultante se agitó a 0°C durante 3 h. Se añadió éter dietílico seco (200 ml) y el sólido resultante de color blanco se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trató con etanol (20 ml). A la solución resultante a 0°C se añadió HCl 1,0 N en éter dietílico (22,3 ml) durante 10 min. La mezcla resultante se trató con éter dietílico (150 ml) y el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 3,3-dimetilo-1-metilamino-butan-2-ona como un sólido blanco de color blanco resultante. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 4,28 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C7H15NO: 130,1 (M+H), medido: 130,1.
PASO B: 4-terc-butilo-1-metilo-1H-imidazol
[0224] Una mezcla de 3,3-dimetilo-1-metilamino-butan-2-ona (1,00 g, 6,04 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en formamida (12 ml, 302 mmol) se agitó a 200°C durante 3 h bajo irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se trató con NaOH 3 N (30 ml) y se extrajo con tolueno (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (30 ml), salmuera (30 ml) y después se secó con Na2SO4. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0:100-10: 90 MeOH/DCM) para producir 4-terc-butilo-1-metilo-1H-imidazol como un aceite incoloro. 1H- RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,32 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C8H14N2: 139,1 (M+H), medido: 139,1.
PASO C: Éster metílico del ácido 4-terc-butilo-1-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico
[0225] A una mezcla de 4-ferc-butilo-1-metilo-1H-imidazol (800 mg, 5,79 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) y trietilamina (2,00 ml, 14,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a -30°C se añadió cloroformiato de metilo (0,890 ml, 11,6 mmol) lentamente bajo Ar. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 h. Después, la mezcla resultante se trató con EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y después se secó ingenio h Na2SO4. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0:100-10: 90 MeOH/DCM) para producir éster metílico del ácido 4- ferc-butilo-1-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 6,78 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C10H16N2O2: 197,1 (M+H), medido: 197,1.
PASO D: Ácido 4-ferc-butilo-1-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico
[0226] Una mezcla de 4-ferc-butilo-1-metilo-1H-imidazol-2-carboxilato de metilo (680 mg, 3,46 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) y 1 N NaOH (3,81 ml, 3,81 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla resultante entonces se añadió 1,0 N HCl acuoso (3,85 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con DCM (50 ml). El sólido se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar ácido 1-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico 4-ferc-butilo- como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,00 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C9H14N2O2:
183,1 (M+H), medido: 183,1.
[0227] Ejemplos 1 a 35 que siguen en el presente documento, describen la síntesis de compuestos representativos de fórmula (I).
Ejemplo 1
Sal de sodio 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo-7-cloro-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fenilo-1H-
¡m¡dazo[4.5-b]p¡rid¡na(Compuesto # 5)
[0228]
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PASO A: 4-Cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na
[0229] Una solución de 4,6-dicloro-piridina-2-ilamina (1,00 g, 6,14 mmol) en DME (75 ml) y agua (50 ml) se trató con
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273.0.
PASO B: 4-cloro-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fenilo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na
[0230] 4-Cloro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-ilamina (617,5 mg, 2,27 mmol, preparado como se describe en el Paso A anterior) se enfrió a 0°C y se trató lentamente con H2SO4 (10 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió ácido nítrico (133 ml, 2,94 mmol) lentamente, y la mezcla continuó en agitación a 0°C durante 1,5 h. Se añadió hielo (50 ml). Se formó un precipitado y se filtró, se disolvió en DCM (70 ml), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (70 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 40 g SEPRA Si 35 SPE (Caudal = 20 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:19 durante 15 min, luego 1:19 a 1:3 durante 40 min) para producir 4-cloro- 3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-ilamina en forma de un sólido amarillo. El licor madre básico y el filtrado ácido se combinaron con cuidado, se hicieron básicos con 1 N NaOH acuoso, y se extrajeron dos veces con DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para dar producto adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,76-7,90 (m, 1H), 7,55-7,71 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,11 (br. s., 2H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C12H7N3O2CF3: 318,0 (M+H); Medido:
318.0.
PASO C: Ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [4-cloro-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)- piridina-2-ilol-amida
[0231] Una solución de 4-cloro-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-ilamina (87,5 mg, 0,275 mmol, preparado
como se describe en el Paso B anterior) en THF (10 ml) se trató con NaH (33,1 mg, 0,826 mmol, 60% dispersión en aceite), y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Al mismo tiempo, una solución de ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (77,6 mg, 0,358 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo B anterior) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (31,2 ml, 0,358 mmol), y DMF (2 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, para producir cloruro de 5-terc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carbonilo como un sólido. El sólido se recogió en THF anhidro (6 ml) y después se añadió esta solución de cloruro de ácido a la solución de anilida de sodio, como se ha preparado anteriormente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (40 ml y 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 8-g SEPRA Si 35 SPE (Caudal = 10 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:19 durante 15 min, luego 1:19 a 1:3 durante 40 min) para producir ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-pirazol-3-carboxíl¡co [4-cloro-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-
piridina-2-ilo]-amida como un sólido vítreo incoloro. Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H-i8N5O3Cl2F3: 516,2 (M+H); Medido: 516,2.
PASO D: Ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [3-amino-4-cloro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)- piridina-2-ilol-amida
[0232] Una solución de ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-pirazol-3-carboxíl¡co [4-cloro-3-nitro-6-(2-
trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-ilo]-amida (109 mg, 0,211 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en EtOH (5 ml) y agua (2,5 ml) se trató con NH4Cl (113 mg, 2,11 mmol) y polvo de hierro (58,9 mg, 1,06 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 5 h, a continuación, el EtOH se evaporó a vacío. La mezcla acuosa restante se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 35 SPE (Caudal = 15 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 min, luego 1:99 a 1: 4 durante 40 min) para producir ácido 5- ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [3-amino-4-cloro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-ilo]-amida
como un sólido vítreo incoloro. Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C2-iH20N5OCl2F3: 486,1 (M+H); Medido: 486,2.
PASO E: 2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-cloro-5-(2-trifluorometilo-fenilo-1H-imidazo[4,5-b1pyridina
[0233] Una solución de ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [3-amino-4-cloro-6-(2- tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡rid¡na-2-¡lo]-am¡da (54,0 mg, 0,111 mmol, preparado como se describe en el Paso D anterior) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató con CSA (51,6 mg, 0,222 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C bajo un
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condensador de reflujo durante 3 h. La mezcla resultante enfriada se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de 8-g SEPRA Si 35 SPE (Caudal = 10 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 min, luego 1:99 a 1: 4 durante 40 min) para producir 28,2 mg (54%) de 2-(5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3- ilo)-7-cloro-5-(2-trifluorometilo-fenilo-1H-imidazo[4,5-b]piridina espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H-i8N5Cl2F3: 468,1 (M+H); Medido: 468,2.
PASO F: 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-cloro-5-(2-trifluorometilo-fenilo-1H-imidazo[4,5-b]piridina sal de sodio
[0234] 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-cloro-5-(2-trifluorometilo-fenilo-1H-imidazo[4,5 b]piridina (28,2 mg, 0,0602 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (4 ml) y se trató con NaOMe (120 ml, 0,060 mmol, 0,5 M en MeOH) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró en vacío para dar 2-(5-terc-butilo-4- cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-cloro-5-(2-trifluorometilo-fenilo-1H-imidazo[4,5-b]piridina sal de sodio como un sólido blanco 1H-RMN (400 MHz, CD3OD). 8: 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
[0235] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales y comenzando condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 5
2-(5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-cloro-5-(2-trifluorometilo-fenilo)-1H- imidazo[4,5-b]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H1sCl2F3N5: 468,1 (M+H); Medido: 468,1.
Comp 6
2-(5-(erc-butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-cloro-5-(2-trifluorometilo-fenilo)-1H-imidazo[4,5- b]piridina de sodio sal 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,25 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H-igN5ClF3: 434,1 (M+H); Medido: 434,2
Ejemplo 2
8-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-met¡lo-2-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-7H-pur¡na hidrocloruro
(Compuesto # 3)
[0236]
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PASO A: Ácido 5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-[p¡razol-3-carboxíl¡co [6-metilo-5-nitro-2-(2-trifluorometilo-fenilo)- pirimidina-4-ilol-amida
[0237] Una solución de 6-metilo-5-nitro-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-pirimidina-4-ilamina (109 mg, 0,365 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 1, Paso A) en THF (10 ml) se trató con NaH (43,9 mg, 1,10 mmol, 60% dispersión en aceite), y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Al mismo tiempo, una solución de ácido 5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (103 mg, 0,475 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo B anterior) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (41,5 ml, 0,475 mmol) y DMF (2 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se recogió en THF anhidro (6 ml). La solución de cloruro ácido preparado anteriormente se añadió a la
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solución de anilida de sodio anteriormente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, la mezcla resultante se trató con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). El residuo se purificó en una columna de 24 g SEPRA Si 50 SPE (Caudal = 20 ml/min; eluyente = EtOAc -hexanos, 1:99 durante 15 min, a continuación, de 1:99 a 3: 7 durante 40 min) para producir ácido 5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo- 2H-[pirazol-3-carboxílico [6-metilo-5-nitro-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-pirimidina-4-ilo]-amida como un sólido
blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 9,59 (s, 1H), 7,81-7,88 (m, 2H), 7,60-7,72 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H20N6O3CF3: 497,1 (m+H); Medido: 497,2.
PASO B: 8-í5-terc-but¡lo-4-cloro-2-metilo-2H-p¡razol-3-¡lo -6-met¡lo-2-(2-trifluoromet¡lo-fen¡lo) 7H-purina
[0238] Una solución de ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [6-metilo-5-nitro-2-(2- trifluorometilo-fenilo)-pirimidina-4-ilo]-amida (138 mg, 0,278 mmol, preparado como se describe en el PASO A anterior) en AcOH (10 ml) se trató con polvo de hierro (77,5 mg, 1,39 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C durante
4 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSC4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 24 g SEPRA Si 50 SPE (Caudal = 20 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1: 9 de 15 min, a continuación 1: 9 a 2: 3 durante 40 min) para producir 8-(5-terc-butilo- 4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-2-(2-trifluorometilofenilo)-7H-purina como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8: (br. s., 1H) 10,66, 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 4,40 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H20N6CF3:
449,1 (M+H); Medido: 449,1.
PASO C: 8-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-7H-purina hidrocloruro
[0239] Una solución de 8-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-7H-purina (99,7 mg, 0,222 mmol, preparado como en el Paso B anterior) en EtOH (6 ml) se trató con HCl (44,4 ml, 0,222 mmol,
5 M en IPA) en la temperatura ambiente durante 1,5 h y se concentró a vacío. Se añadió EtOH (0,5 ml), y el sólido vitreo resultante se disolvió mediante sonicación y calentamiento. Se añadieron hexanos (5 ml), y la mezcla resultante se concentró a vacío. El sólido espumoso resultante se trituró con hexanos, se filtró y se secó al aire para dar 8-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-7H-purina como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,82-8,03 (m, 2H), 7,65-7,82 (m, 2H), 4,39 (s, 3H), 3,34 (br. s., 3H), 1,45 (s, 9 H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H20N6CF3: 449,1 (M+H); Medido: 449,2.
[0240] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 2 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales y condiciones de partida como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 4
8-(3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo)-6-metilo-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-7H- purina sal de sodio 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: (d 7,70, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Espectro de masas (LCMS, APCI pos.) Calculado para C20H18N5OF3: 402,2 (M+H), medido: 402. 2
Ejemplo 3
8-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-met¡lo-2-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-7H-pur¡na sal de sodio (Compuesto # 3)
[0241]
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[0242] A una soluc¡ón de 2-cloro-6-met¡lo-5-n¡tro-p¡r¡m¡d¡na-4-¡lam¡na (920 mg, 4,89 mmol) en 1,4-d¡oxano (50 ml) se trató con borón¡co (2-tr¡fluoromet¡lfen¡lo) ác¡do (1,3 g, 6,8 mmol), K3PO4 (2,07 g, 9,78 mmol), y (dppf) pdc^DCM (318 mg, 0,487 mmol) se calentó a 100°C durante 4 h bajo Ar. La mezcla enfr¡ada se f¡ltró a través de una almohad¡lla de t¡erra de d¡atomeas, se d¡luyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có sobre síl¡ce (0:100 v/v a 100: 0 v/v de EtOAc-hexanos durante 20 m¡n) para dar 6-met¡lo-5-n¡tro-2-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- p¡r¡m¡d¡na-4 ¡lam¡na. 1H- RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,65 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H), 2,84 (s, 3H).
PASO B: 8-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-met¡lo-2-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-7H-pur¡na sal de sod¡o
[0243] S¡gu¡endo el proced¡m¡ento como se descr¡be en los PASOS C, D, E en el Ejemplo 1, anter¡or, se preparó el compuesto del título a part¡r de ác¡do 5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (108 mg, 0,499 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo B anter¡or) y 4-met¡lo-6-met¡lo-5-n¡tro-2-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- p¡r¡m¡d¡na-4-¡lam¡na (149 mg, 0,500 mmol, preparado como en el Paso A anter¡or) como un sól¡do de color blanquec¡no. 1H-RMN (400 MHz; CD3OD 8: 7,78-7,83 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 3 H), 1,44 (s, 9H) espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H20CF3N6: 449,1 (M+H), med¡do: 449,2.
Ejemplo 4
2-(3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-7-cloro-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (Compuesto # 7)
[0244]
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PASO A: 3-íerc-But¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [4-cloro-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo]-am¡da
[0245] Una soluc¡ón de 4-cloro-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na (100 mg, 0,315 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo 1, Paso B anter¡or) en THF (10 ml) se trató con NaH (37,8 mg, 0,944 mmol, 60% d¡spers¡ón en ace¡te), y la mezcla se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. Al mismo t¡empo, una soluc¡ón de ác¡do 3-ferc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co (69,2 mg, 0,409 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo I anter¡or) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de oxal¡lo (35,7 ml, 0,409 mmol) y DMF (2 gotas), y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Los componentes volát¡les se el¡m¡naron a vacío, y el res¡duo se recog¡ó en THF anh¡dro (6 ml). La soluc¡ón de cloruro ác¡do preparado anter¡ormente se añad¡ó a la soluc¡ón de an¡l¡da de sod¡o anter¡ormente, y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. Después, la mezcla resultante se ¡nact¡vó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSC4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 25 g SEPRA S¡ 50 SPE (Caudal = 20 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 m¡n, luego 1:99 a 1:3 durante 40 m¡n) para produc¡r ác¡do 3-ferc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [4-cloro-3-n¡tro-6-(2- tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo]-am¡da como un sól¡do amar¡llo. Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H16N4O4CF3: 469,1 (M+H); Med¡do: 469,1.
PASO B: Ác¡do 3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [3-am¡no-4-cloro-6-í2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo1-am¡da
[0246] Una soluc¡ón de ác¡do 3-ferc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [4-cloro-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2- ¡lo]-am¡da (40,7 mg, 0,0868 mmol, preparado como se descr¡be en el Paso A anter¡or) en EtOH (5 ml) y agua (2,5 ml) se trató con cloruro de amon¡o (46,4 mg, 0,868 mmol) y polvo de h¡erro (24,2 mg, 0,434 mmol), y la mezcla se ag¡tó a 50°C durante 3 h. La mezcla enfr¡ada se concentró a vacío y se repart¡ó entre EtOAc (25 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 12 g SEPRA S¡ 50 SPE (Caudal = 20 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 m¡n, luego 1:99 a 1:3 durante 40 m¡n) para produc¡r ác¡do 3-ferc-but¡lo- ¡soxazol-5-carboxíl¡co [3-am¡no-4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo]-am¡da como un sól¡do amar¡llo. Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H18N4O2CF3: 439,1 (M+H); Med¡do: 439,1.
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[0247] Una soluc¡ón de 3-terc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [3-am¡no-4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lol- am¡da (36.2 mg. 0.0825 mmol. preparado como se descr¡be en el Paso B anter¡or) en 1,4-d¡oxano (10 ml) se trató con ác¡do (+)-10-canforsulfón¡co (38.3 mg. 0.165 mmol). y la mezcla se calentó a 100°C durante 5 h. La mezcla enfr¡ada se d¡luyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). El extracto orgán¡co se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 8-g SEPRA S¡ 35 SPE (Caudal = 15 m L/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos. 1:99 durante 10 m¡n. luego 1:99 a 1:3 durante 40 m¡n) para produc¡r 2-(3-terc- but¡lo-¡soxazol-5-¡lo)- 7-cloro-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na en forma de un sól¡do blanco. 1H- RMN (400 MHz. CDCl3) 8: 7.77 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.58-7.64 (m. 1H). 7.50-7.58 (m. 2H). 7.49 (s. 1H). 7.16 (s. 1H). 1.88 (br. s.. 1H). 1.39 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. APCI pos.): Calculado para C20H16N4OCF3: 421.1 (M+h); Med¡do: 421.1.
Ejemplo 5
2-(3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoro omet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]-p¡r¡d¡na sal de sodio (Compuesto # 8)
[0248]
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PASO A: 6-Cloro-2-metox¡-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0249] 2.6-D¡cloro-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (733 mg. 3.52 mmol) se colocó en un rec¡p¡ente a pres¡ón 48 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y se trató con NaOMe (7.05 ml. 3.52 mmol. 0.5 M en MeOH). El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla enfr¡ada se trató con ác¡do acét¡co (0.25 ml) en d¡et¡lo éter (50 ml). El prec¡p¡tado se f¡ltró y se lavó con éter. y el f¡ltrado se concentró a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 40 g SEPRA S¡ 35 SPE (Caudal = 25 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos. 1:19 durante 15 m¡n. luego 1:19 a 1: 4 durante 40 m¡n) para produc¡r 6-cloro-2-metox¡-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. 1H-RMN (400 MHz. CDCl3) 8: (br. s.. 2H) 6.36 (s. 1H). 6.14. 4.04 (s. 3H).
PASO B: 2-metox¡-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-4-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0250] Una soluc¡ón de 6-cloro-2-metox¡-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (500 mg. 2.46 mmol. preparado como se descr¡be en el Paso A anter¡or) en DME (20 ml) y agua (6 ml) se trató con CS2CO3 (2.40 g. 7.37 mmol) y 2-tr¡fluoromet¡lfen¡lo- ác¡do borón¡co (560 mg. 2.95 mmol). La mezcla resultante se desgas¡f¡có por calentam¡ento a 80°C bajo una comente de Ar. Se añad¡ó C^Pd (dppf)^DCM (121 mg. 0.147 mmol). y la mezcla se calentó a 80°C durante 15 h. La mezcla enfr¡ada se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (60 ml). Loa extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 24 g SEPRA S¡ 50 SPE (Caudal = 20 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos. 1:19 durante 5 m¡n. luego 1:19 a 1:3 durante 40 m¡n) para produc¡r 2-metox¡-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-4-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na en forma de un sól¡do amar¡llo. 1H- RMN (400 MHz. CDCl3) 8: 7.77 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.58-7.65 (m. 1H). 7.52-7.58 (m. 1H). 7.48 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 6.42 (s. 1H). 4.03 (s. 3h). Espectro de masas (LCMS. APCI pos.): Calculado para C13H10N3O3F3: 314.1 (M+h); Med¡do: 314.1.
PASO C: 3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [2-metox¡-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lol-am¡da
[0251] Una soluc¡ón de 2-metox¡-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (163 mg. 0.519 mmol. preparado como se descr¡be en el Paso B anter¡or) en THF (10 ml) se trató con NaH se dejó (62.2 mg. 1.56 mmol. 60% d¡spers¡ón en ace¡te). y la mezcla en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. Al mismo t¡empo. una soluc¡ón de ác¡do 3-terc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co (114 mg. 0.674 mmol. preparado como se descr¡be en el Ejemplo I anter¡or) en DCM anh¡dro (10 ml) se trató con cloruro de oxal¡lo (58.8 ml. 0.674 mmol) y DMF (2 gotas). y la mezcla
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se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se recogió en THF anhidro (6 ml). La solución de cloruro ácido preparado anteriormente se añadió a la solución de anilida de sodio anteriormente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (25 ml). El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (Caudal = 15 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 min, luego 1:99 a 1: 4 durante 40 min) para producir ácido 3-ferc-butilo-isoxazol-5-carboxílico [2-metoxi-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)- piridina-4-ilo]-amida como un sólido blanco. 1H-RMN (400 M Hz, CDCla) 8: 10,62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ApCI pos.): Calculado para C21H19N4O5F3: 465.1 (M+H); Medido: 465,1.
PASO D: 2-(3-ferc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c1-p¡r¡d¡na
[0252] Una solución de ácido 3-ferc-butilo-isoxazol-5-carboxílico [2-metoxi-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina- 4-¡lo]-amida (110 mg, 0,237 mmol, preparado como se describe en el Paso C anterior) en AcOH (5 ml) se trató con polvo de hierro (66,1 mg, 1,18 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 h. El AcOH se retiró al vacío. El residuo se recogió en NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (Caudal = 15 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 min, luego 1:99 a 1:3 durante 40 min). La cromatografía se repitió como anteriormente, para dar 2-(3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo)-4-metoxi-6- (2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]-piridina como un sólido blanco. Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H19N4O2F3: 417.1 (M+H); Medido: 417,1.
PASO E: (3-ferc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-4-metox¡-6-2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c1-p¡r¡d¡na sal de sodio
[0253] Una solución de 2-(3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (67,3 mg, 0,162 mmol, preparado como se describe en el Paso D anterior) en MeOH (5 ml) se trató con NaOMe (323 ml, 0,162 mmol, 0,5 M en MeOH), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a vacío para dar 2-(3-terc-butilo-i soxazol-5-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]- piridina sal de sodio como un sólido de color blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: (d 7,66, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,30 (s, 9H) espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H19N4O2F3: 417,1 (M+H); Medido: 417,1.
Ejemplo 6
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na sal de sodio (Compuesto # 9)
[0254]
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PASO A: Ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [2-metoxi-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)- p¡r¡d¡na-4-¡lo1-am¡da
[0255] Una solución de 2-metoxi-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-4-ilamina (162 mg, 0,517 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 5, Paso B anterior) en THF (10 ml) se trató con NaH (62,1 mg, 1,55 mmol, 60% dispersión en aceite) a temperatura ambiente, y la mezcla se dejó en agitación durante 1 h. Al mismo tiempo, una solución de ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (168 mg, 0,776 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo B anterior) en DCM anhidro (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (67,7 ml, 0,776 mmol) y DMF (2 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se recogió en THF anhidro (6 ml). La solución de cloruro ácido preparado anteriormente se añadió a la solución de anilida de sodio anteriormente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (25 ml). El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (Caudal = 15 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 min, a
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continuación, de 1:99 a 3:17 durante 40 min) para producir ácido 5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3- carboxílico [2-metoxi-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-4-ilo]-amida como un sólido blanco. Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C22H21N5O4CF3: 512,1 (M+H); Medido: 512,1.
PASO B: 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-
clpiridina
[0256] Una solución de ácido 5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [2-metoxi-3-nitro-6-(2- trifluorometilo-fenilo)-piridina-4-ilo]-amida (149 mg, 0,291 mmol, preparado como se describe en el Paso A anterior) en AcOH (10 ml) se trató con polvo de hierro (81,3 mg, 1,46 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1,5 h. La mezcla enfriada se concentró a vacío, se recogió en NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), y se extrajo dos veces con EtOAc (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (Caudal = 15 ml/min; Eluyente = EtOAc- hexanos, 1:99 durante 10 min, luego 1:99 a 1:4 durante 40 min) para producir 2-(5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H- pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina como un sólido blanco. Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C22H21N5OCF3: 464,1 (M+H); Medido: 464,2.
PASO C: 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-
clpiridina sal de sodio
[0257] Una solución de 2-(5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H- imidazo[4,5-c]piridina (122 mg, 0,263 mmol, preparado como se describe en el Paso B anterior) en MeOH (6 ml) se trató con NaOMe (526 ml, 0,26 3 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se eliminó a vacío para dar 2-(5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo- fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina sal de sodio como un sólido blanco. 1H-rMn (400 MHz, CD3OD 8: (d 7,77, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,49-7,56 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,44 (s, 9H) espectro de masas (LCMS, ESI pos): Calculado para C22H21N5OCF3: 464,1 (M+h); medido: 464,2.
[0258] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 6 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales y condiciones de partida como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 9
2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H- imidazo[4,5-c]piridina sal de ácido metanosulfónico 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,86 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,67 - 4,75 (m, 3H), 4,16 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ApCI pos.): Calculado para C22H21CF3N5O: 464,1 (M+H); Medido: 464,2.
Comp 9
2-(5-(erc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H- imidazo[4,5-c]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H1sCl2F3N5: 468,1 (M+H); Medido: 468,1.
Ejemplo 7
2-(3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-7-tr¡fluormet¡lo-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (compuesto # 10)
[0259]
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[0260] Una soluc¡ón de 2,6-d¡cloro-4-tr¡fluoromet¡lo-p¡r¡d¡na (5,04 g, 23,3 mmol) en p¡r¡d¡na (10 ml) se trató con 4- metox¡benc¡lam¡na (9,19 ml, 70,0 mmol) y se calentó a 110°C durante 26 h. La mezcla se enfr¡ó, y p¡r¡d¡na (8 ml) se el¡m¡nó a vacío. El mater¡al restante se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (75 ml y 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 115 g SEPRA S¡ 35 SPE (Caudal = 35 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 15 m¡n, luego 1:99 a 1:9 durante 40 m¡n, 1:9 durante 2 m¡n, luego 1:9 a 1:4 durante 20 m¡n) para dar (6-cloro-4- tr¡fluoromet¡lo-p¡r¡d¡na-2-¡lo)-(4-metox¡-benc¡lo)-am¡na como un ace¡te ¡ncoloro, que sol¡d¡f¡có en reposo. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,21 (br. s., 1H), 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C14H12N2OCF3: 317,1 (M+H); Med¡do: 317,1.
PASO B: (4-metox¡-benc¡lo)-[4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo1-am¡na
[0261] Una soluc¡ón de (6-cloro-4-tr¡fluoromet¡lo-p¡r¡d¡na-2-¡lo)-(4-metox¡-benc¡lo)-am¡na (7,26 g, 22,9 mmol, preparado como se descr¡be en el Paso A anter¡or) en DME (100 ml) y agua (50 ml) se trató con ác¡do 2- tr¡fluoromet¡lfen¡lborón¡co (5,66 g, 29,8 mmol), y CS2CO3 (11,2 g, 34,4 mmol). La mezcla resultante se desgas¡f¡có med¡ante calentam¡ento bajo una comente de Ar. Se añad¡ó C^Pd (dpptyDCM (1,13 g, 1,38 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla enfr¡ada se d¡luyó con agua (100 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (150 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 115 g SEPRA S¡ 35 SPE (Caudal = 30 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 m¡n, luego 1:99 a 1:4 durante 40 m¡n) para produc¡r (4-metox¡-benc¡lo)-[4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- p¡r¡d¡na-2-¡lo]-am¡na en forma de un ace¡te amar¡llo, que se sol¡d¡f¡có al reposar. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85-6,91 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 5,11 (t, J = 5. 2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H16N2OF6: 427,1 (M+H); Med¡do: 427,2.
PASO C: 4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na
[0262] Una soluc¡ón de (4-metox¡-benc¡lo)-[4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo]-am¡na (1,00 g, 2,34 mmol, preparado como se descr¡be en el Paso B anter¡or) en MeOH (20 ml) se añad¡ó, el matraz se purgó b¡en con Ar, Pd/C (500 mg, 0,235 mmol, 5% sobre carbono) se añad¡ó, y el matraz se lavó abundantemente con Ar y equ¡pado con un globo de H2. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. Se ret¡ró el balón, el matraz se lavó abundantemente de nuevo con Ar, la mezcla se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas, y la torta del f¡ltro se lavó b¡en con MeOH. El f¡ltrado se concentró a vacío para dar 4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na en forma de un sól¡do de color tostado. 1H-rMn (400 MHz, CDCh) 8: 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,76 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,22 (br. s., 4 H).
PASO D: 3-n¡tro-4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na
[0263] El ác¡do sulfúr¡co (10 ml) se colocó en un matraz de 100 ml de fondo redondo de dos bocas equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y un termómetro ¡nterno y se enfr¡ó a 0°C. 4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo- fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na (720 mg, 2,35 mmol, preparado como se descr¡be en el Paso C anter¡or) se añad¡ó en porc¡ones de forma que la temperatura ¡nterna no exceda de 5°C. La mezcla resultante se ag¡tó a 0°C durante 1 h. Se añad¡ó lentamente ác¡do nítr¡co (106 ml, 2,35 mmol), manten¡endo la temperatura ¡nterna por debajo de 10°C. La mezcla se ag¡tó durante 2 h ad¡c¡onales a 0°C, se vert¡ó sobre agua con h¡elo (100 ml), se trató con NaOH acuoso 6 M a pH 10 y se extrajo dos veces con EtOAc (100 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 24 g SEPRA S¡ 50 SPE (Caudal = 20 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 m¡n, luego 1:99 a 1:3 durante 40 m¡n) para produc¡r 3-n¡tro-4- tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na en forma de un sól¡do amar¡llo br¡llante. Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C13H7N3O2F6: 352,0 (M+H); Med¡do: 352,0.
PASO E: Ác¡do 3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [3-n¡tro-4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo1- am¡da
[0264] Una soluc¡ón de 3-n¡tro-4-tr¡fluoromet¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na (64,0 mg, 0,182 mmol, preparado como se descr¡be en el Paso D anter¡or) en THF (10 ml) se trató con NaH (21,9 mg, 0,547 mmol, 60% d¡spers¡ón en ace¡te), y se dejó la mezcla resultante en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. Al m¡smo t¡empo, una soluc¡ón de ác¡do 3-terc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co (40,1 mg, 0,237 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo I anter¡or) en DCM anh¡dro (10 ml) se trató con cloruro de oxal¡lo (20,7 ml, 0,237 mmol) y DMF (2 gotas), y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Los componentes volát¡les se el¡m¡naron a vacío, y el res¡duo se recog¡ó en THF anh¡dro (6 ml). La soluc¡ón de cloruro ác¡do preparado anter¡ormente se añad¡ó a la soluc¡ón de an¡l¡da de sod¡o anter¡ormente, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se ¡nact¡vó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (25 ml). El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 12 g SEPRA S¡ 50 SPE (Caudal = 15 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos,
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1:99 durante 10 min, luego 1:99 a 1:4 durante 40 min) para producir ácido 3-terc-butilo-isoxazol-5-carboxílico [3- nitro-4-trifluorometilo-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-ilo]-amida como un sólido de color blanquecino. Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H16N4O4F6: 503,1 (M+H); Medido: 503,2.
PASO F: 2-(3-terc-Butilo-isoxazol-5-ilo)-7-trifluormetilo-5-(2-trifluorometilo-fenilo)-1H-imidazo[4,5-b1piridina
[0265] Una solución de ácido 3-terc-butilo-isoxazol-5-carboxílico [3-nitro-4-trifluorometilo-6-(2-trifluorometilo-fenilo)- piridina-2-ilo1-amida del ácido (14,6 mg, 0,029 mmol, preparado como se describe en el PASO E anterior) en AcOH (3 ml) se trató con polvo de hierro (8,12 mg, 0,145 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 h y se concentró a vacío. El residuo se recogió en NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 4-g SEPRA Si 50 SPE (Caudal = 10 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 durante 10 min, luego 1:99 a 1:4 durante 40 min) para producir 2-(3-terc-butilo-isoxazol-5-ilo)-7-trifluormetilo-5-(2-trifluorometilo- fen¡lo)-1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 mHz, CD3OD 8: 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 1,33 (s, 9H) espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H16N4OF6: 455,1 (M+H); Medido: 455,1.
[0266] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 anterior,. y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 1
2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-trifluormetilo-5-(2-trifluorometilo-fenilo)- 1H-imidazo[4,5-b]piridina sal de sodio
1H-RMN (400 MHz; CD3OD 8: 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,53-7,64 (m, 3 H), 4,16 (s, 3 H), 1,42, (s, 9 H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C22H18CF6N5: 502,1 (M+H), medido: 502,2.
Ejemplo 8
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡raz¡na (Compuesto # 95)
[0267]
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PASO A: Ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [5-bromo-3-(4-metoxi-bencilamino)-pirazina-2- ilol-amida
[0268] A una solución de 3,5-dibromo-pirazina-2-ilamina (252 mg, 1,00 mmol) en DME (10 ml) 60% NaH (120 mg,
3.00 mmol) se añadió en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se trató con cloruro de cloruro 5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carbonilo (234 mg, 1,00 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 1, paso c). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se trató con NH4Cl saturado (20 ml) seguido de EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se disolvió en 1,4-dioxano (10 ml) y se trató con 4-metoxibencilamina (0,650 ml,
5.00 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 2 h. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se trató con agua (10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre sílice (0:100-50: 50 EtOAc: hexano) para producir ácido 5-terc- butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [5-bromo-3-(4-metoxi-bencilamino)-pirazina-2-ilo]-amida. 1H-RMN (400 MHz, CD Cls) 8: (br. s., 1H) 8,77, 7,70 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,28 - 6,36 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
PASO B: Ácido 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [3-(4-metox¡-bencilam¡no)-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-
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fenilo)-p¡raz¡na-2-¡lo1-amida
[0269] A una solución de ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxílico [5-bromo-3-(zylamino 4-metox¡- ben-)-pirazina-2-¡lo1-am¡da (87 mg, 0,17 mmol), ácido 2-trifluorometilo-fenilborónico (36 mg, 0,19 mmol), en DMF (0,5 ml), tolueno (2 ml) y agua (2 ml), K2CO3 (33 mg, se añadieron 0,23 mmol). La solución resultante se colocó en atmósfera de Ar y (dppf) PdC^DCM (14 mg, 0,02 mmol) se añadió. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (20: 80-100: 0 EtOAc: hexano) para producir ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxílico [3-(4-metox¡ -benc¡lam¡no)-5-(2-tr¡fluorometilo-fen¡lo)-p¡raz¡na-2-¡lo]-am¡da. Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C28H28CF3N6O: 573,1 (M+H); Medido: 573,3.
PASO C: 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡raz¡na
[0270] Una solución de ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-pirazol-3-carboxíl¡co [5-bromo-3-(4-metox¡- bencilam¡no)-p¡raz¡na-2-¡lo]-amida (28 mg, 0,04 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en TFA (3,5 ml) se agitó a 65°C durante 3 h. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, TFA se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCOa saturado (20 ml). La capa de EtOAc se separó, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en HOAc (3,5 ml) y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y el HOAc se retiró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml). La capa de EtOAc se separó, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó sobre sílice 0:100-50: 50 EtOAc- hexano para dar 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-pirazol-3-¡lo)-6-(2- trifluorometilo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5- b]pirazina. 1H-RMN (CD3OD) 8: 8,53-8,57 (br s, 1H), 7,82 - 7,86 (m, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 1H), 7,57 - 7,60 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C20H18CF3N6: 435,1 (M+H); Medido: 435,1.
[0271] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales y condiciones de partida como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp
2-(5-ferc-Butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-fluoro-fen¡lo)-1H-im¡dazo[4,5-
96
b]pirazina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: 8,94 - 8,97 (m, 1H), 8,02 - 8,08 (m, 1H),
7,46 - 7,53 (m, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 1,47 (s,
9H), 1,28.
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C-igH-^CF^: 385,1 (M+H);
Medido: 385,1.
Ejemplo 9
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-metox¡-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5- blpiridina (Compuesto # 62)
[0272]
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PASO A: 4-Metox¡-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluorometilo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na
[0273] A una solución de 4-cloro-3-nitro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na (317 mg, 0,998 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 1) en MeOH (5 ml) se añadió NaOMe (1,99 ml, 0,998 mmol, solución 0,5 M en MeOH). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante la noche. Después se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo resultante se purificó sobre sílice 0:100-50: 50 EtOAc-hexanos para dar 4-metoxi-3-nitro-6-
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(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-ilamina. * 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 1H), 7,54 - 7,60 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,27 (br. s., 2H), 3,97 (s, 3H).
PASO B: 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-metox¡-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-
blpiridina
[0274] S¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 1, Etapas C y D, el compuesto del título se preparó a part¡r de 4-metox¡-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 1H-RMN (CD3OD) 5: 7,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 1,43 (s, 9h). Espectro de masas (lCmS, ESI pos.) Calculado para C22H21CF3N5O: 464,1 (M+H), med¡do: 464,3.
[0275] S¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 9 anter¡or, y sust¡tuyendo react¡vos adecuadamente selecc¡onados y sust¡tu¡dos, mater¡ales y cond¡c¡ones de part¡da como sería fác¡lmente ev¡dente para los expertos en la técn¡ca, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos representativos de la presente ¡nvenc¡ón.
Comp 62
2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-metox¡-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H- ¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na h¡drocloruro
1H-RMN (CD3OD) 5: 7,98-8,03 (m, 1H), 7,84 - 7,93 (m, 2H), 7,74 - 7,81 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,32 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C22H21CF3N5O: 464,1 (M+H), med¡do: 464,3.
Ejemplo 10
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-tr¡fluorometox¡-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡raz¡na (Compuesto # 94)
[0276]
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PASO A: Ác¡do 5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (3-am¡no-5-bromo-p¡raz¡na-2-¡lo)-am¡da
[0277] A una mezcla de 5-bromo-p¡raz¡na-2,3-d¡am¡na (250 mg, 1,32 mmol) en 1: 1 DMF/DCM (8 ml) se añad¡ó NaH (159 mg, 3,97 mmol, 60% de d¡spers¡ón en ace¡te m¡neral) lentamente. Después de ag¡tarse a temperatura amb¡ente durante 1 h, la mezcla resultante se enfr¡ó a 0°C. Cloruro sól¡do de 5-(erc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3- carbon¡lo (373 mg, 1,59 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo 1, etapa C) se añad¡ó lentamente. La mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente y después se ag¡tó durante 18 h. La mezcla resultante se trató con 50 ml de EtOAc y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (20 m L), H2O (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). Después de secarse con Na2SO4, la soluc¡ón resultante se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (0:100-20: 80 EtOAc/hexanos) para produc¡r ác¡do 5-(erc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H- p¡razol-3-carboxíl¡co (3-am¡no-5-bromo-p¡raz¡na-2-¡lo)-am¡da como un sól¡do de color marrón claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: (br. s., 2H) 8,88 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,34, 4,14 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C13H16BrClN6O: 387,0 (M+H), med¡do: 387,0.
PASO B: 2-(5-(erc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-tr¡fluorometox¡-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡raz¡na
[0278] A una mezcla de ác¡do 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (3-am¡no-5-bromo-p¡raz¡na-2- ¡lo)-am¡da del ác¡do (45,0 mg, 0,116 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or), 2-tr¡fluorometox¡-fen¡lo-
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borónico (28,7 mg, 0,139 mmol), CS2CO3 (95 mg, 0,29 mmol) y Pd (dppf^DCM (9,5 mg, 0,012 mmol) en 1,4- dioxano (3 ml) se añadió agua (1,5 ml). Después de agitarse a 100°C durante 16 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se trató con EtOAc (50 ml), se lavó con H2O (20 ml), salmuera (20 ml) y después se secó con Na2SO4. La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (0:100-35:65 EtOAc-hexanos) proporcionó 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(2- trifluorometoxi-fenilo)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: 8,79 (s, 1H), 7,87 - 7,94 (m, 1H), 7,45 - 7,64 (m, 3H), 4,14 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) calculado para C20H18CF3N6O: 451,1 (M+H), medido: 451,1.
[0279] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, arriba, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 110
2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(2-cloro-fenilo)-1H-imidazo[4,5-
b]pirazina
1H RMN (400 MHz, CD3OD 8: 8,76 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 1,45 (s, 9 H)
Espectro de masas (. LCMS, ESI pos) Calculado para C1gH18Cl2N6: 401,1 (M+H), medido: 401,0
Ejemplo 11
2-[2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c|p¡r¡d¡na-4- iloxil-etanol (compuesto #57)
[0280]
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PASO A: 2-(4-am¡no-6-cloro-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-2-¡lox¡)-etanol
[0281] A una mezcla de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (769 mg, 19,2 mmol) en etilenglicol (10 ml) se añadió 2,6-dicloro-3-nitro-piridina-4-ilamina (2,00 g, 9,62 mmol) lentamente durante 5 min. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla resultante se trató con NH4Cl saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y después se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se trituró con hexanos. 2-(4-amino-6- cloro-3-nitro-piridina-2-iloxi)-etanol se obtuvo como un sólido amarillo claro (por filtración) y se lavó con hexanos. 1H- RMN (400 MHz, CD3OD 8: 6,50 (s, 1H), 4,37-4,50 (m, 2H), 3,80 - 3,93 (m, 2H) Espectro de masas (LCMS, ESI pos) Calculado para CyH8ClN3O4:. 234.0 (. M+H), medido: 234,0.
PASO B: 2-[2-(ferc-butilo-dimetilo-silaniloxi)-etoxi-6-cloro-3-nitro-piridina-4-ilamina
[0282] A una mezcla de 2-(4-amino-6-cloro-3-nitro-piridina-2-iloxi)-etanol (4,40 g, 18,8 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) y terc-butilo-cloro-dimetilo-silano (3,12 g, 20,7 mmol) en DCM (50 ml) se añadió imidazol (1,80 g, 26,4 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla resultante se trató con NH4Cl saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 50 ml), salmuera (50 ml), y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0:100-20: 80 EtOAc/hexano) para producir 2-[2-(terc-butilo- dimetilo-silaniloxi)-etoxi-6-cloro-3-nitro-piridina-4-ilamina como un sólido de color amarillo claro. 1H-RMn (400 MHz,
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CDCla) 8: (br. s., 2H) 6,35 (s, 1H), 6,17, 4 0,49 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). PASO C: 2-r2-íterc-but¡lo-d¡met¡lo-s¡lan¡lox¡)-etox¡l-3-n¡tro-6-í2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0283] A una mezcla de 2-[2-(ferc-but¡lo-d¡met¡lo-s¡lan¡lox¡)-etox¡]-6-doro-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (1,20 g, 3,45 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or), 2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo-borón¡co (786 mg, 4,14 mmol), CS2CO3 (2,81 g, 8,62 mmol) y Pd (dppf^DCM (282 mg, 0,345 mmol) en 1,4-d¡oxano (12 ml) se añad¡ó agua (5 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 110°C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 2 h y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se trató con de EtOAc (50 ml), luego se lavó con H2O y salmuera y se secó (Na2SO4). La el¡m¡nac¡ón del d¡solvente bajo pres¡ón reduc¡da segu¡do de cromatografía ultrarráp¡da del res¡duo sobre gel de síl¡ce (5: 95 a 40:60 EtOAc-hexanos) proporc¡onó 2-[2-(terc-but¡lo-d¡met¡lo-s¡lan¡lox¡)-etox¡]-3-n¡tro 6-(2- tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na e forma de un sól¡do de color marrón claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8: 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,65 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (br. s., 2H), 4,50 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). Espectro de masas (LCM S, ESI pos.) Calculado para C20H26F3NaO4S¡: 458,1 (M+H), med¡do: 458,0.
PASO D: ác¡do 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [2-[2-(ferc-but¡lo-d¡met¡lo-s¡lan¡lox¡)-etox¡l-3- n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lol-am¡da
[0284] A una mezcla de h¡druro de sod¡o al 60% en ace¡te m¡neral (120 mg, 3,00 mmol) en THF (10 ml) a 0°C se añad¡ó 2-[2-(ferc-but¡lo-d¡met¡lo-s¡lan¡lox¡)-etox¡]-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (458 mg, 1,00 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) lentamente. La mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente y después se ag¡tó durante 1 h bajo Ar. Cloruro de 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carbon¡lo (259 mg, 1,10 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo 1, etapa C) se añad¡ó y la mezcla resultante se ag¡tó durante 3 h en atmósfera de Ar. Después de ¡nact¡varse con una soluc¡ón de NH4Cl acuoso saturado (5 ml), la mezcla se trató con EtOAc (100 ml) y se lavó con H2O, salmuera y se secó con Na2SO4. La el¡m¡nac¡ón del d¡solvente a pres¡ón reduc¡da segu¡do de cromatografía ultrarráp¡da del res¡duo sobre gel de síl¡ce (0:100-10: 90 EtOAc/hexanos) proporc¡onó ác¡do 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [2-[2-(terc-but¡lo-d¡met¡lo- s¡lan¡lox¡)-etox¡]-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lo]-am¡da como un sól¡do blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: 10,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,52 - 7,62 (m, 2H), 4,51 - 4,61 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,94 - 4,01 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). espectro de masas (LC MS, ESI pos.) Calculado para C2gH37ClF3N5O5S¡: 656,2 (M+H), med¡do: 656,2.
PASO______E______2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-[2-(terc-but¡lo-d¡met¡lo-s¡lan¡lox¡)-etox¡]-6-(2-
tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na
[0285] Una mezcla de ác¡do 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [2-[2-(terc-but¡lo-d¡met¡lo- s¡lan¡lox¡)-etox¡]-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lo]-am¡da (428 mg, 0,650 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) y polvo de h¡erro (291 mg, 5,22 mmol) en 1: 1 AcOH/EtOH (7 ml) se ag¡tó a 100°C bajo Ar durante 1 h. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, la mezcla se trató con EtOAc (20 ml) y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas. El f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (0:100-10: 90 EtOAc/hexanos) para produc¡r 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-[2- (terc-but¡lo-d¡met¡lo-s¡lan¡lox¡)-etox¡]-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na en forma de un sól¡do blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: 7,81 (d, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 1H), 7,55 - 7,62 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,64 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,2 - 4,10 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,06 (s, 6H) espectro de masas (LCMS, ESI pos) Calculado para C29H37ClFaN5O2S¡: 608,2 (M+H), med¡do: 608,3.
PASO F: 2-[2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-4- ¡loxM-etanol
[0286] Una mezcla de 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-[2-(terc-but¡lo-d¡met¡lo-s¡lan¡lox¡)-etox¡]-6-(2- tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (390 mg, 0,641 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) y fluoruro de tetrabut¡lamon¡o h¡drato (914 mg, 3,21 mmol) en THF (10 ml) se ag¡tó a 50°C durante 18 h. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, la mezcla resultante se trató con EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O (2 x 20 ml), salmuera (20 ml). La capa orgán¡ca se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash sobre gel de síl¡ce (40:60-60:40 EtOAc/heptano) para produc¡r 2-[2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2- met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-4-¡lox¡]-etanol en forma de un sól¡do blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: 7,67 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,39 (td, J = 6,7, 1,8 Hz, 2H), 4,64-4,68 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,97 - 4,02 (m, 2H), 1,42 - 1,49 (m, 9H) espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C23H23ClF3N5O2: 492,2 (M+H), med¡do: 492,4.
[0287] S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 11, anter¡ormente, y sust¡tuyendo adecuadamente selecc¡onado y los react¡vos sust¡tu¡dos, mater¡ales y cond¡c¡ones que serían fác¡lmente ev¡dentes para los expertos en la mater¡a de part¡da, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos representativos de la presente ¡nvenc¡ón.
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Comp 58
2-[2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na- 4-¡lox¡]-etanol 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) 8: 7.67 (dd. J = 7.3. 2.0 Hz. 1H). 7.48 - 7.56 (m. 2H). 7.32 - 7.45 (m. 2H). 4.64 - 4.68 (m. 2H). 4.05 (s. 3H). 3.97 - 4.02 (m. 2H). 1.44 (s. 9H). Espectro de masas (LCmS. ESI pos.) Calculado para C22H23Cl2NsO2: 460.1 (M+H). med¡do: 460.2.
Comp 83
3-ferc-but¡lo-5-[6-(2-cloro-fen¡lo)-4-(2-h¡drox¡-etox¡)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-1-met¡lo-1H- p¡razol-4-carbon¡tr¡lo 1H-RMN (400 MHz. CD3OD 8: 7.64-7.71 (m. 1H). 7.49 - 7.56 (m. 2H). 7.34 - 7.44 (m. 2H). 4.64 -4.71 (m. 2H). 4.11 (s. 3H). 3.97 -4.04 (m. 2H). 1.47 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. ESI pos.) Calculado para C23H23ClN6O2: 451.2 (M+H). med¡do: 451.1.
Comp 84
3-ferc-but¡lo-5-[4-(2-h¡drox¡-etox¡)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-1- met¡lo-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo 1H-RMN (400 MHz. CDCl3) 8: 7.82 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 7.66 - 7.74 (m. 1H). 7.56 - 7.66 (m. 2H). 7.35 (s. 1H). 4.60 -4.67 (m. 2H). 4.12 (s. 3H). 3.94 -4.01 (m. 2H). 1.48 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. eSi pos.) Calculado para C24H23F3N6O2: 485.2 (M+H). med¡do: 485.2.
Ejemplo 12
[2-(5-fe/'c-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4.5-clpiridina-4-iloxil acético (Compuesto #88)
[0288]
imagen221
PASO A: r2-í5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-í2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡dina-4- iloxil-acetaldehído
[0289] A una suspens¡ón de 2-[2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-4-¡lox¡]-etanol (230 mg. 0.466 mmol. preparado como se descr¡be en el Ejemplo 11. Paso F) se añad¡ó en DCM (10 ml) a 0°C peryod¡nano de Dess-Mart¡n (395 mg. 0.931 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h. Después. la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón acuosa al 10% de Na2S2O3 (20 ml). La mezcla resultante se trató con EtOAc (50 ml) y se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (20 ml). H2O (20 ml) y salmuera (20 ml). Después de secarse con Na2SO4. la soluc¡ón resultante se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash sobre gel de síl¡ce (20:80-50:50 EtOAc/hexanos) para dar [2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3 ¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na-4-¡lox¡l- acetaldehído como un sól¡do amar¡llo. 1H-RMN (400 MHz. CDCl3) 8: 7.67 (dd. J = 7.5. 1.9 Hz. 1H). 7.49 - 7.54 (m. 2H). 7.35 - 7.44 (m. J = 7.3. 7.3. 7.3. 7.3. 1.6 Hz. 2H). 5.07 (t. J = 4.9 Hz. 1H). 4.52 (dd. J = 4.8. 1.5 Hz. 2H). 4.04 (s. 3h). 1.45 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. ESI pos.) Calculado para C23H21F3N5O2: 492.1 (M+H). Med¡do: 492.1. PASO B: [2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-4- ¡lox¡l-acét¡co
[0290] A una mezcla de [2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5- c]p¡r¡d¡na-4-¡lox¡]-acetaldehído (30.0 mg. 0.0610 mmol. preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) en 5: 5: 2
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ferc-BuOH/2-metilo-2-buteno/H2O (1,2 ml) clorito se añadió sodio (11,6 mg, 0,128 mmol) seguido de fosfato de dihidrógeno de sodio (17,8 mg, 0,183 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla resultante se trató con 1 N NaOH (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo resultante se trató con H2O (20 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 5 mediante la adición de HOAc y después se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (15 ml), salmuera (15 ml) y después se secaron con Na2SO4. La eliminación del disolvente al vacío produjo ácido [2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H- pirazol-3-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-iloxi]acético en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD 8: 7,13 - 8,04 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) Espectro de masas (LCMS, ESI pos) Calculado por C23H21CF3N5O3: 508,1 (M+H), medido: 508,1.
[0291] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 85
[2-(5-terc-butilo-4-ciano-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-clorofenilo)-3H-imidazo[4,5- c]piridina-4-iloxi]-acético 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,61-7,66 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,30 -7,38 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,76 -2,96 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C23H2-iClN6O3: 465.1 (M+H), medido: 465,1.
Comp 86
[2-(5-terc-butilo-4-ciano-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H- imidazo[4,5-c]piridina-4-iloxi]-acético 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,78-7,83 (m, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,55 - 7,62 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,75 -2,96 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C24H21F3N6O3: 499.2 (M+H), medido: 499,1.
Comp 87
[2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-clorofenilo)-3H-imidazo[4,5- c]piridina-4-iloxi]-acético 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,11 - 8,6 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C22H2-iCl2N5O3: 474,1 (M+H), medido: 474,1.
Ejemplo 13
l2-[2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡dina-4- iloxi1-etilo}-dimetilo-amina (Compuesto # 53)
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[0293] A una mezcla de [2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5- c]piridina-4-iloxi]-acetaldehído (40,0 mg, 0,0813 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 12, Paso A) en 30: 1 MeOH/AcOH (2 ml) se añadió 2,0 M de dimetilamina en THF (81,3 ml, 0,163 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (10,2 mg, 0,163 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 18 h, la
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mezcla resultante se trató con EtOAc (50 ml) y se lavó con NH4CI acuoso saturado (20 ml), H2O (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0:100-10:90 MeOH/DCM) para producir {2-[2-(5-terc-butilo-4-cloro-2- metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-iloxi]-etilo}-dimetilo-amina como un
sólido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 2H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 4,80 - 4,86 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,47 - 3,55 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (lCmS, ESI pos.) Calculado para C25H28CF3N6O: 521,2 (M+H), medido: 521,2.
[0294] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, los siguientes compuestos representativos de la presente invención se prepararon.
Comp 49
2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)-6-(2-trifluorometilo- fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 :: 7,79-7,84 (m, 1H), 7,66 - 7,72 (m, 1H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,67 - 3,75 (m, 4H), 2,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,60 - 2,76 (m, 4H), 1,43 - 1,46 (m, 9 HORAS). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C27H30CF3N6O2: 563,2 (M+H), medido: 563,2.
Comp 50
2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-etoxi]-6-(2- trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,80-7,85 (m, 1H), 7,67 - 7,74 (m, 1H), 7,57 - 7,64 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,03 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,86 (br. s., 8H), 2,61 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LcMS, ESI pos.) Calculado para C28H33CF3N7O: 576,2 (M+H), medido: 576,2.
Comp 51
2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-clorofenilo)-4-(2-pirrolidina-1-ilo-etoxi)- 3H-imidazo-[4,5-c]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,66-7,71 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,37 - 7,47 (m, 2H), 4,87 - 4,91 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,70 - 3,75 (m, 2H), 3,42 - 3,50 (m, 4H), 2.3 - 2,11 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, eSi pos.) Calculado para C26H30Cl2N6O: 513,2 (M+H), medido: 513,3.
Comp 52
2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-(2-pirrolidina-1-ilo-etoxi)-6-(2-trifluorometilo- fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,75 (m, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 4,83 - 4,87 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,68 - 3,74 (m, 2H), 3,47 (br. s., 4H), 2.6 - 2,12 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C27H30CF3N6O: 547,2 (M+H), medido: 547,3.
Comp 54
2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-Clorofenilo)-4-(2-morfolina-4-ilo- etoxi)imidazo-3H-[4,5-c]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,61-7,69 (m, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 2H), 7,32 - 7,45 (m, 2H), 4,74 - 4,83 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,71 (br. s., 4H), 3,05 (br. s., 2H), 2,75 (br. s., 4H), 1,44 (br. s., 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C26H30Cl2N6O2: 529,2 (M+H), medido: 529,3.
Comp 55
2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-clorofenilo)-4-[2-(4-metilo-piperazina-1- ilo)-etoxi]-3H-imidazo[4,5-c]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,64-7,69 (m, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 4,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,83 (br. s., 8H), 2,52 (s, 3h), 1,44 (s, 9h). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C27H33Cl2N7O: 542,2 (M+H), medido: 542,2.
Comp 56
{2-[2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-cloro-fenilo)-3H-imidazo[4,5- c]piridina-4-iloxi]-etilo}-dimetilamina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,68 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 2H), 4,82-4,88 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,44 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H), 1,42 - 1,48 (m, 9h). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C24H28ChN6O: 487,2 (M+H), medido: 487,1.
Ejemplo 14
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2.6-d¡cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na sal de sodio (Compuesto # 103)
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PASO A: 6-(2.6-D¡clorofen¡lo)-4-h¡drox¡-1H-p¡r¡d¡na-2-ona
[0296] NaH se colocó (400 mg, 10.0 mmol. 60% d¡spers¡ón en ace¡te m¡neral) en un matraz de fondo redondo de 100 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón y después se evacuó y se lavó con Ar. Se añad¡ó THF seco (30 ml) med¡ante una jer¡nga y acetoacetato de met¡lo (1.08 ml. 10,0 mmol) se añad¡ó gota a gota med¡ante una jer¡nga a la mezcla ag¡tada. Una vez que la soluc¡ón era homogénea. la mezcla se enfr¡ó a -78°C y se añad¡ó n-BuL¡ (4.20 ml de una soluc¡ón 2.5 M en hexanos. 10.5 mmol) gota a gota med¡ante jer¡nga a una veloc¡dad que mantuvo la temperatura ¡nterna por debajo de -70°C. La mezcla resultante se ag¡tó a -78°C durante 30 m¡n y se añad¡ó 2.6- d¡clorobenzon¡tr¡lo como un sól¡do en una porc¡ón (1.72 g. 10.0 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a -78°C perm¡t¡endo que la reacc¡ón se calentara a temperatura amb¡ente durante la noche (~ 16 h).
[0297] La mezcla resultante se enfr¡ó entonces en un baño de h¡elo y se añad¡ó HCl concentrado gota a gota a una veloc¡dad que mantuvo la temperatura ¡nterna por debajo de 5°C para dar un pH ~ 4. La mezcla resultante se d¡luyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se f¡ltraron. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da.
[0298] Se añad¡ó tolueno al res¡duo y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y el sól¡do se a¡sló por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se lavó con tolueno (20 ml) y el d¡solvente res¡dual se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da para produc¡r 6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-4-h¡drox¡-1H-p¡r¡d¡na-2-ona. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8: 7.50 - 7.56 (m. 2H). 7.43 - 7.49 (m. 1H). 5.99 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 5.84 (d. J = 2.2 Hz. 1H).
PASO B: 6-(2.6-d¡cloro-fen¡lo)-4-h¡drox¡-3-n¡tro-1H-p¡r¡d¡na-2-ona
[0299] 6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-4-h¡drox¡-1H-p¡r¡d¡na-2-ona (253 mg. 0.990 mmol. preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) se colocó en un v¡al de 8 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡ó AcOH (4 ml). Se añad¡ó HNO3 concentrado (0.540 ml. 12.0 mmol) med¡ante una jer¡nga y el v¡al se tapó y se ag¡tó a 60°C durante 14 h. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó sobre h¡elo tr¡turado (20 ml). El prec¡p¡tado se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se lavó con H2O (10 ml). El sól¡do se secó al a¡re para produc¡r 6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-4-h¡drox¡-3-n¡tro-1H- p¡r¡d¡na-2-ona como un polvo amar¡llo. El f¡ltrado se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos comb¡nados se lavaron con H2O (20 ml). se secaron sobre MgSO4 y se f¡ltraron. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da para produc¡r una cosecha ad¡c¡onal de 6-(2.6-d¡cloro-fen¡lo)-4-h¡drox¡-3-n¡tro-1H-p¡r¡d¡na-2-ona. 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) 8: 7.48-7.61 (m. 3H). 6.13 (s. 1H).
PASO C: 2.4-d¡cloro-6-(2.6-d¡cloro-fen¡lo)-3-n¡tro-p¡r¡d¡na
[0300] 6-(2.6-d¡cloro-fen¡lo)-4-h¡drox¡-3-n¡tro-1H-p¡r¡d¡na-2-ona (208 mg. 0.689 mmol. preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) se colocó en un v¡al de 8 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón y POCl3 (4 ml) se añad¡ó. La mezcla resultante se ag¡tó a 100°C durante 24 h. se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. y se vert¡ó sobre h¡elo p¡cado. El sól¡do se a¡sló por f¡ltrac¡ón. se d¡solv¡ó en DCM (20 ml). se secó sobre MgSO4 y se f¡ltró. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se cromatograf¡ó en una columna preenvasada de 24-g de S¡O2 eluyendo con 0:1-1:0 EtOAc/heptano para produc¡r 2.4-d¡cloro-6-(2.6- d¡cloro-fen¡lo)-3-n¡tro-p¡r¡d¡na. 1H-RMN (400 MHz. CDCl3) 8: 7.51 (s. 1H). 7.41 - 7.48 (m. 2H). 7.33 - 7.41 (m. 1H).
PASO D: 2-Cloro-6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0301] 2.4-d¡cloro-6-(2.6-d¡cloro-fen¡lo)-3-n¡tro-p¡r¡d¡na (94.4 mg. 0.279 mmol. preparado como se descr¡be en el Paso prev¡o) se colocó en un v¡al de 8 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón y MeOH seco (2 ml) se añad¡ó med¡ante una jer¡nga. La soluc¡ón resultante se calentó suavemente con una p¡stola de calor para d¡solver el sól¡do y 7 M NH3 en MeOH (2.00 ml. 14.0 mmol) se añad¡ó med¡ante una jer¡nga. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía preparat¡va en capa f¡na (TLC) sobre una placa de 2000 p de S¡O2 desarrollado con 1:4 de EtOAc/heptano para produc¡r 2-cloro-6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lam¡na. 1H-RMN (400 MHz. CDCl3) 8: 7.33-7.45 (m. 2H). 7.27 - 7.33 (m. 1H). 6.68 (s. 1H). 5.86 (br s. 2H). LCMS (ESI): Calculado para CnH6ClN3O2: 318.0 (M+H); Med¡do: 318.0.
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PASO E: 6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-2-metoxi-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0302] 2-cloro-6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (28.7 mg, 0.0901 mmol. preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) se colocó en un v¡al de 8 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡ó MeOH anh¡dro (1 ml) med¡ante una jer¡nga. Se añad¡ó NaOMe (0.5 M en MeOH. (0.396 ml. 0.198 mmol) a la mezcla ag¡tada. que después se ag¡tó a 65°C durante 4 h. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se cromatograf¡ó en una columna pre-envasada de 12-g de S¡O2 eluyendo con 0:1-2:3 EtOAc/heptano para produc¡r 6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-2- metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lam¡na 1H-RMN (400 MHz. CDCl3) 8: 7.37-7.41 (m. 2H). 7.25 - 7.30 (m. 1H). 6.35 (s. 1H). 6.15 (br s. 2H). 4.01 (s. 3H).
PASO F: 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na
[0303] S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 25. PASO C. 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3- ¡lo)-6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na se preparó a part¡r de 6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-2-metox¡-3- n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (24.2 mg. 0.0770 mmol. preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) y cloruro de ác¡do 5- ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carbon¡lo (18.1 mg. 0.0770 mmol. preparado como se descr¡be en el Ejemplo 1. PASO C). 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) 8: 7.47-7.53 (m. J = 8.3 Hz. 2H). 7.39 (dd. J = 8.8. 7.3 Hz. 1H). 7.21 (s. 1H). 4.12 (s. 3H). 4.04 (s. 3H). 1.45 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. ESI pos.): Calculado para C21H20ClaN5O: 464.1 (M+H); Med¡do: 464.0.
PASO G: 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na sal de sod¡o
[0304] S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 1. ETAPA F. 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3- ¡lo)-6-(2.6-d¡cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na sal de sod¡o se preparó a part¡r de 2-(5-terc-but¡lo-4- cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2.6-d¡clorofen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na (11.6 mg. 0.0250 mmol. preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) y 0.5 M NaOMe en MeOH (50.0 pl. 0.0.0250 mmol) como una espuma blanca. 1H-RMN (400 MHz. d6-DMSO) 8: 7.51-7.55 (m. 2H). 7.39 (dd. J = 8.7. 7.5 Hz. 1H). 7.00 (s. 1H). 4.02 (s. 3H). 3.89 (s. 3H). 1.39 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. ESI pos.): Calculado para C21H20Cl3N5O: 464.1 (M+H); Med¡do: 464.0.
Ejemplo 15
2-(5-fe/'c-butilo-4-metoxi-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo [4,5 clpiridina sal de ácido metanosulfónico (Compuesto # 79): y
2-(5-fe/'c-Butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-metoxi-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4.5-c]piridina sal de ácido metanosulfónico (Compuesto # 80)
[0305]
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y
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PASO A: 2-(5-terc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-
clpiridina y 2-í5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-í2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡na
[0306] Ác¡do 5-ferc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (49.7 mg. 0.234 mmol. preparado como se descr¡be en el Ejemplo E) se d¡solv¡ó en DCM (2 ml) y DMF (10 ml) se añad¡eron. Se añad¡ó cloruro de oxal¡lo (30.6 ml. 0.351 mmol) med¡ante una jer¡nga y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en THF anh¡dro (3 ml).
[0307] Una soluc¡ón de 2-metox¡-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-4-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (73.3 mg. 0.234 mmol. preparado tal como se descr¡be en el Ejemplo 5. Paso B) en THF anh¡dro (3 ml) bajo Ar se enfr¡ó a 0°C en un baño de h¡elo y se trató con NaH (28.1 mg de d¡spers¡ón en ace¡te m¡neral al 60%. 0.702 mmol). La soluc¡ón de THF del cloruro de ác¡do (preparado como se ha descr¡to anter¡ormente) se añad¡ó entonces gota a gota a la mezcla ag¡tada. La mezcla resultante se ag¡tó luego a 0°C durante 1 h y después se vert¡ó sobre h¡elo (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da.
[0308] El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en AcOH glac¡al (2 ml) y polvo de Fe (65.3 mg. 1.17 mmol) se añad¡ó. La mezcla resultante se ag¡tó a 100°C durante 1 h y la mezcla enfr¡ada se vert¡ó en h¡elo (20 ml). La soluc¡ón acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos comb¡nados se lavaron con 1 M de L¡OH (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4 y se f¡ltró. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se cromatograf¡ó en una columna pre-envasada de 24-g de S¡O2 eluyendo con 0:1 - 4:1 EtOAc/hexanos para dar 2-(5-terc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoro-met¡lo-fen¡lo)-3H- ¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na. 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) 8: 7.81 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.65 - 7.72 (m. 1H). 7.55 - 7.63 (m. 2H). 7.31 (s. 1H). 4.12 (s. 3H). 4.03 (s. 3H). 3.62 (s. 3H). 1.39 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. ESI pos.): Calculado para C23H24F3N5O2: 460.2 (M+H); Med¡do: 460.2.
[0309] Tamb¡én se a¡sló 2-(5-ferc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5- c]p¡r¡d¡na. 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) 8: 7.81 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.69 (t. J = 7.5 Hz. 1H). 7.54 - 7.64 (m. 2H). 7.26 (br s. 1H). 6.79 (br. s.. 1H). 4.26 (s. 3H). 4.12 (s. 3H). 1.36 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. ESI pos.): Calculado para C22H22F3N5O: 430.2 (M+H); Med¡do: 430.2.
PASO B: 2-(5-terc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoro-met¡lo-fen¡lo-3H-¡m¡dazo[4.5-
clp¡r¡d¡na sal de ác¡do metanosulfón¡co
[0310] 2-(5-ferc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoro-met¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5- c]p¡r¡d¡na (54.4 mg. 0.118 mmol. preparado en el Paso A anter¡or) se d¡solv¡ó en EtOAc (1 ml) y 0.5 M MsOH en EtOAc (237 ml. 0.118 mmol) se añad¡ó. La soluc¡ón resultante era completamente mezclada y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da para dar 2-(5-ferc-but¡lo-4-metox¡-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoro- met¡lfen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na sal de ác¡do metanosulfón¡co. 1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8: 7.82-7.90 (m. 1H). 7.72 - 7.80 (m. 1H). 7.61 - 7.69 (m. 2H). 7.32 (s. 1H). 4.02 (s. 3H). 4.01 (s. 3H). 3.61 (s. 3H). 2.34 (s. 3H). 1.35 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. ESI pos.): Calculado para C23H24F3N5O2: 460.2 (M+H); Med¡do: 460.2.
PASO C: 2-(5-ferc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na sal de ác¡do metanosulfón¡co
[0311] 2-(5-ferc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na (9.2 mg. 0.021 mmol. preparado como en el Paso A) se d¡solv¡ó en EtOAc (1 ml) y 0.5 M MsOH en EtOAc (41 ml. se añad¡ó 0.021 mmol). La soluc¡ón resultante se mezcló a fondo y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da para dar 2-(5-ferc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lfen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na sal de ác¡do metanosulfón¡co. 1H-RMN (400 MHz. acetona^) 8: 7.88 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.74 - 7.80 (m. 1H). 7.66-7.73 (m. 2H). 7.62 (s. 1H). 7.17 (s. 1H). 4.36 (s. 3H). 4.33 (s. 3H). 2.80 (s. 3H). 1.33 (s. 9H). Espectro de masas (LCMS. ESI pos.):
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Ejemplo 16
3-fe/'c-butilo-5-[4-cloro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4.5-c]piridina-2-ilo]-1-metilo-1H-pirazol-4- carbonitrilo (Compuesto # 75)
[0312]
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PASO A: 5-Nitro-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-4-ilamina
[0313] 2-Bromo-5-nitropiridina-4-amina (561 mg, 2,57 mmol), CS2CO3 (2,52 g, 7,72 mmol), (dppf) PdC^DCM (113 mg, 0,154 mmol), y 2-(trifluorometilo) fenilborónico (636 mg, 3,35 mmol) se combinaron y se lavaron con DME y Ar anhidro (24 ml) se añadió. Se añadió H2O (8 ml) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a 85°C durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 ml) y la solución resultante se lavó con salmuera (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cromatografió en una columna pre-envasada de 40-g de SiO2 eluyendo con 0:1 - 2:3 de EtOAc/hexanos para producir 5-nitro-2-(2- trifluorometilo-fenilo)-piridina-4-ilamina. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 9,17 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (br. s., 2H), 6,71 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C12H8F3N3O2: 284,1 (M+H); Medido: 284,1.
PASO B: 2-Cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na
[0314] 5-nitro-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-4-ilamina (749 mg, 2,65 mmol, preparado como en el paso anterior) se disolvió en HCl concentrado (12 ml) y se calentó a 90°C SnCl2-2H2O se añadió (2,98 g, 13,2 mmol) a la mezcla agitada en pequeñas porciones y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 1 h. Después de finalizar la adición, la mezcla resultante se enfrió a 0°C en un baño de hielo, se trató con 6 M NaOH acuoso (30 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cromatografió en una columna preenvasada de 40-g de S¡O2 eluyendo con 0:1- 3:2 EtOAc/hexanos para dar 2-cloro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-3,4-diamina. 1H-RMN (400 mHz, CDCla) 8: 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 1H), 7,37 - 7,46 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,09 (br s., 2H), 3,74 (br. s., 2H).
PASO C: 3-terc-butilo-5-[4-cloro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c1piridina-2-ilo1-1-metilo-1H-pirazol-4-
carbonitrilo
[0315] Ácido 3-ferc-butilo-4-cianopirazol-5-carboxílico (92,6 mg, 0,447 mmol, preparado como en el Ejemplo C) se disolvió en DCM (2 ml) y DMF (10 pl) y cloruro de oxalilo (53,1 pl, 0,609 mmol) se añadieron. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (2 ml).
[0316] 2-cloro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3,4-diamina -piridina (117 mg, 0,406 mmol, preparado como en el Paso B anterior) se disolvió en DCM (3 ml) y DIEA (141 pl, 0,812 mmol) se añadió. La solución de cloruro ácido se añadió gota a gota a la mezcla agitada, que después se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 18 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en POCl3 (1,5 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C y después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (~ 20 ml). Después de que el POCl3 se había consumido, el precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con H2O (2 x 20 ml). El sólido se disolvió en DCM (25 ml) y la solución se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se cromatografió en una columna pre-envasada de 40-g de S¡O2 eluyendo con 0:1 - 2:3 de EtOAc/hexanos para producir 3-ferc-butilo- 5-[4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡rid¡na-2-¡lo]-1- metilo-1H-pirazol-4-carbonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,76 (m, 2H), 7,62 - 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Espectro de masas (. LCMS, ESI pos): Calculado
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PASO D: 3-terc-but¡lo-5-r4-cloro-6-í2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡na-2-¡lol-1-metilo-1H-p¡razol-4-
carbonitrilo
[0317] Una solución de 3-ferc-but¡lo-5-[4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡rid¡na-2-¡lo]-1-met¡lo-1H- pirazol-4-carbonitrilo (111 mg. 0,241 mmol, preparado como en el paso anterior) en EtoAc (1 ml) se trató con 1 M HCl en solución de Et2O (0,241 ml, 0,241 mmol). La mezcla resultante fue completamente mezclada y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 3-terc-but¡lo-5-[4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡midazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2- ¡lo]-1-met¡lo-1H-pirazol-4-carbon¡tr¡lo clorhidrato. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C22H18CIF3N6: 459,1 (M+H); Medido: 459,2.
[0318] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, anteriormente, y sustituyendo adecuadamente seleccionado y los reactivos sustituidos, materiales y condiciones que serían fácilmente evidentes para los expertos en la materia de partida, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 72
3'-{4-cloro-6-[2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dina-2-¡lo}-2'-met¡lo-4',5'-d¡h¡dro-2'H- espiro[ciclohexano-1,6'-c¡clopenta[c]p¡razol] clorhidrato 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,72 - 1,87 (m, 2H), 1,61 - 1,72 (m, 2H), 1,34 - 1,59 (m, 6H). Espectro de masa (LCMS, ESI pos.): Calculado para C25H23CF3N5: 486,2 (M+H); Medido: 486,2.
Comp 74
2-(5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-cloro-6-(2-tr¡fluorometilo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5- c]pir¡d¡na hidrocloruro
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 1H), 7,67 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,30 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H-igClF3N5: 434,1 (M+H); Medido: 434,1.
Ejemplo 17
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na clorhidrato (Compuesto # 71)
[0319]
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PASO A: 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na
[0320] Una solución de 2-(5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-cloro-6-(2-trifluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5- c]pirid¡na (101 mg, 0,232 mmol, Compuesto # 74 base libre preparada según el ejemplo 16, PASOS A, B y C) en DCM (2 ml) se trató con SO2O2 (28,3 ml, 0,348 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después se diluyó la mezcla resultante con MeOH (3 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna preenvasada de 25-g de S¡O2 eluyendo con 0:1 - 3:7 de EtOAc/hexanos para producir 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-cloro-6-(2-trifluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-
c]pirid¡na. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H-i8Cl2F3N5: 468,1 (M+H); Medido: 468,1.
PASO B: 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na
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clorhidrato
[0321] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, Etapa D, 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3- ilo)-4-cloro-6-(2-trifluorometilo fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina se preparó a partir de 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo- 2H-pirazol-3-ilo)-4-cloro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (62,7 mg, 0,134 mmol) y 1 M HCl en Et2O (0,134 ml, 0,134 mmol). 1H-RMN (400 MHz, da-DMSO) 8: 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,83 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H1sCl2F3N5: 468,1 (M+H); Medido: 468,1.
[0322] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 62
2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-metoxi-5-(2-trifluorometilo-fenilo)-1H- imidazo[4,5-b]piridina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C22H21ClF3N5O: 464,2 (M+H); Medido: 464,2.
Comp 76
2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-7-(2-metoxi-etoxi)-5-(2-trifluorometilo-fenilo)- 1H- imidazo[4,5-b]piridina sal de ácido metanosulfónico 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,55 - 4,63 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,73 - 3,79 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Espectro de masa (LCMS, ESI pos.): Calculado para C24H25CF3N5O2: 508,2 (M+H); Medido: 508,1.
Ejemplo 18
3-terc-but¡lo-5-[7-metox¡-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-¡soxazol-4-carbon¡tr¡lo sal de ácido metanosulfónico (Compuesto # 70)
[0323]
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[0324] El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 4-cloro-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-2- ilamina (preparada como se describe en el Ejemplo 1) de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, PASO A, y haciendo reaccionar después el compuesto resultante con ácido 3-ferc-butilo-4-ciano-isoxazol-5-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo J), de acuerdo con los procesos descritos en el Ejemplo 25, PASO C y Ejemplo 26. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C22H18F3N5O2: 442,2 (M+H); Medido: 442,2.
[0325] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
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Q. E 0 O co
2-(5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-metox¡-5-(2-tr¡fluorometilo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5- b]pir¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C22H22F3N5O: 430,2 (M+H); Medido: 430,2.
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2-(5-terc-Butilo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-(2-metox¡-etox¡)-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H- ¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na sal de ácido metanosulfónico 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (br. s., 1H), 7,10 (s, 1H), 4,59 - 4,67 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,76 - 3,83 (m, J = 5,1, 3,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Espectro de masas (. LCMS, ESI pos): Calculado para C24H26F3N5O2: 474.2 (M+H); Medido: 474,2.
Ejemplo 19
2-(3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na (Compuesto # 73)
[0326]
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PASO A: 3-terc-Butilo-isoxazol-5-carboxíl¡co [4-am¡no-2-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-3-¡lo]-am¡da y 3-terc- Butilo-isoxazol-5-carboxílico [3-am¡no-2-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lo]-am¡da
[0327] Ácido 3-terc-butilo-4-isoxazol-5-carboxílico (72,8 mg, 0,430 mmol, preparado como en el Ejemplo I, más arriba) se disolvió en DCM (2 ml) y DMF (10 ml) y cloruro de oxalilo (se añadieron 51,2 ml, 0,587 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se d¡solv¡ó en DCM (2 ml).
[0328] 2-cloro-6-(2-trifluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-3,4-d¡amina (113 mg, 0,391 mmol, preparado como en el Ejemplo 16, Paso B) se disolvió en DCM (3 ml) y después se añadió DIEA (136 ml, 0,782 mmol). La solución de cloruro ácido preparado anteriormente se añadió gota a gota a la mezcla agitada, que después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se cromatografió en una columna pre-envasada de 24-g de S¡O2, eluyendo con 0:1 - 3:2 EtOAc/hexanos para dar ácido 3-terc-butilo-isoxazol-5- carboxílico [4-am¡no-2-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fenilo)-p¡r¡d¡na-3-¡lo]-am¡da y ácido 3-terc-butilo-isoxazol-5-carboxílico [3-am¡no-2-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡rid¡na-4-¡lo]-am¡da. Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C20H18CF3N4O2: 439,1 (M+H); Medido: 439,1.
PASO B: 2-(3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-4-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-clp¡r¡d¡na
[0329] Ácido 3-terc-Butilo-isoxazol-5-carboxílico [4-am¡no-2-cloro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡rid¡na-3-¡lo]-am¡da (73,9 mg, 0,168 mmol, preparada como en el paso anterior) se disolvió en AcOH (1 ml) y la solución resultante se calentó a 100°C durante 14 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en POCl3 (1 ml) y se calentó durante 16 h a 100°C. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (~ 20 ml). Después de que el POCl3 se había consumido, el precipitado se aisló por filtración y se lavó con H2O (2 x 20 ml). El sólido se disolvió en DCM (25 ml) y la solución se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto bruto se cromatografió en una columna pre
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envasada de 24-g de SÍO2 eluyendo con 0:1 - 2:3 de EtOAc/hexanos, produciendo 2-(3-ferc-butilo-isoxazol-5-ilo)-4- doro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,77 (m, 1H), 7,62 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 1,43 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C20H16CIF3N4O: 421,1 (M+H); Medido: 421,1.
Ejemplo 20
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-cloro-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (Compuesto # 23)
[0330]
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PASO A: Ácido 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (6-bromo-3-nitro-p¡r¡d¡na-2-¡lo)-am¡da
[0331] Una solución de 6-bromo-3-nitro-piridina-2-ilamina (750 mg, 3,44 mmol) en THF (20 ml) se trató con NaH (413 mg, 10,3 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Simultáneamente una solución de ácido 5-terc-butilo-4- cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (969 mg, 4,47 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo B) en DCM (20 ml) se trató con oxalilo cloruro (390 ml, 4,47 mmol) y DmF (4 gotas) a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de cloruro de ácido se concentró a sequedad a vacío, se recogió en THF (10 ml), y se añadió a la solución de anilida de sodio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), y se extrajo dos veces con EtOAc (60 ml, 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 40 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 25 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 1 min, luego 1:99 a 3:17 v/v durante 40 min) para dar amida del ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (6-bromo-3-nitro-piridina-2-ilo) como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: (br. s., 1H) 10,48, 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C-nH-iaBrClNgOa: 416,0 (M+H); Medido: 416,1.
PASO B: Ácido 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [6-(2-cloro-fen¡lo)-3-nitro-p¡r¡d¡na-2-¡lo1-am¡da
[0332] Una solución de ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (6-bromo-3-nitro-piridina-2-ilo)- amida (200 mg, 0,480 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en DME (20 ml) y agua (5 ml) se trató con ácido 2-clorofenilborónico (78,8 mg, 0,504 mmol) y carbonato de cesio (469 mg, 1,44 mmol). La mezcla resultante se desgasificó a través de sonicación, se coloca en atmósfera de Ar, se trató con PdCl2 (dppf)^DCM (19,6 mg, 0,0240 mmol), y se calentó a 90°C durante 3 h. Después se diluyó la mezcla enfriada con agua (40 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 24 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 20 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 10 min, luego 1:99 a 3:17 v/v durante 40 min) para producir ácido 5-terc-butilo-4- cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [6-(2-clorofen¡lo)-3-n¡tro-p¡rid¡na-2-¡lo]-am¡da como un sólido amarillo. Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C20H-igCl2N5O3: 448,1 (M+H); Medido: 448,0.
PASO C: 2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(2-cloro-fenilo)-1H-imidazo[4,5-b1piridina
[0333] Una solución de ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico-ácido [6-(2-cloro-fenilo)-3-nitro- piridina-2-ilo]-amida (157 mg, 0,350 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en ácido acético (5 ml) se trató con polvo de hierro (97,8 mg, 1,75 mmol) y se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla enfriada después se concentró a vacío, se recogió en agua (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 15 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 10 min, luego 1:99 a 3:17 v/v durante 40 min) para dar 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(2-cloro-fenilo)-1H-imidazo[4,5-b]piridina en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C20H19Cl2N5: 400,1 (M+H); Medido: 400,2.
[0334] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 20 y sustituyendo reactivos adecuadamente
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seleccionados y los sustituidos, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 23
2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(2-clorofenilo)-1H-imidazo[4,5-b]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C20H-igCl2N5: 400,1 (M+H); Medido: 400,2.
Comp 25
2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(2-fenilo-trifluorometoxi)-1H-imidazo[4,5- b]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,85 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,83 (m, 1H), 7,47 - 7,70 (m, 4H), 4,17 (br s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LcMs, APCI pos.): Calculado para C21H19ClF3N5O: 450,1 (M+H); Medido: 450,2.
Comp 32
2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(2-fenilo-trifluorometilo)-1H-imidazo[4,5-b]piridina hidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,87 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). Espectro de masas (lCmS, APCI pos.): Calculado para C21H19CIF3N5: 434,1 (M+H); Medido: 434,2.
Comp 33
2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(2-fluorofenilo)-1H-imidazo[4,5-b]piridina 1H-RMN (CD3OD) 8: 8,39-8,53 (m, 1H), 7,84 - 7,98 (m, 2H), 7,53 - 7,66 (m, 1H), 7,25 - 7,47 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) Espectro de masas (LcMs, APCI pos.): Calculado para C2qH19CIFN5: 384,1 (M+H); Medido: 384,3.
Ejemplo 21
8-(5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-met¡lo-2-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-7H-pur¡na sal de ácido
trifluoroacéticocenk (Compuesto # 35)
[0335]
imagen231
PASO A: Ácido 5-terc-Butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [6-metilo-5-nitro-2-(2-trifluorometilo-fenilo)pirimidina-4- ilol-amida
[0336] Una solución de 6-metilo-5-nitro-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-pirimidina-4-ilamina (150 mg, 0,503 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso A) en THF (10 ml) se trató con NaH (60,4 mg, 1,51 mmol, 60% dispersión en aceite), y se dejó la mezcla resultante en agitación durante 30 min a temperatura ambiente. Cloruro de 5-ferc-Butilo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carbonilo (131 mg, 0,654 mmol) se añadió como una solución en THF (3 ml). Después de 15 min, la mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 15 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 10 min, luego 1:99 a 1:4 v/v durante 40 min) para producir ácido 5-terc-butilo-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [6- metilo-5-nitro-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-pirimidina-4-ilo]-amida como un sólido vítreo incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,10 (s, 1H), 7,79 - 7,86 (m, 2H), 7,60 - 7,72 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H21F3N6O3: 463,2 (M+h); medido: 463,2.
PASO B: Ácido 5-terc-Butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [5-amino-6-metilo-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-pirimidina-
4-¡lo]-am¡da
[0337] Una solución de ácido 5-terc-butilo-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [6-metilo-5-nitro-2-(2-trifluorometilo- fenilo)-pirimidina-4-ilo]-amida (226 mg, 0,490 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en etanol (10
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ml) y agua (5 ml) se trató con cloruro de amonio (262 mg, 4,90 mmol) y polvo de hierro (137 mg, 2,45 mmol), y la mezcla se calentó a 50°C durante 4 h. El etanol se eliminó a vacío, y el residuo resultante se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 20 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 10 min, luego 1:99 a 1:4 v/v durante 40 min) para dar ácido 5-terc-butilo-2-metilo- 2H-pirazol-3-carboxílico [5-amino-6-metilo-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-pirimidina-4-ilo]-amida como un sólido de color blanquecino. Espectro de masas (LCMS, ApCi pos.): Calculado para C21H23F3N6O: 433,2 (M+H); Medido: 433,2.
PASO C: 8-(5-terc-Butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-7H-purina sal del ácido trifluoroacético
[0338] Una solución de ácido 5-terc-butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico [5-amino-6-metilo-2-(2-trifluorometilo- fenilo)-pirimidina-4-ilo]-amida (45,8 mg, 0,106 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató con CSA (49,2 mg, 0,213 mmol) y se calentó a 100°C bajo un condensador de reflujo durante 3 h. Después se diluyó la mezcla enfriada con agua (20 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC en una columna C18 eluyendo con un gradiente lineal de 10-80% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 25 min a 8-(5-terc- butilo-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-2-(2-trifluorometilo-fenilo)-7H-purina sal del ácido trifluoroacético en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,70 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 4,27 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,28 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C21H21F3N6: 415,2 (M+H); Medido: 415,2.
Ejemplo 22
2-í3-terc- Butilo-isoxazol-5-ilo)-5-(2-trifluorometilo-fenilo)-1H-imidazor4.5-b1piridina (Compuesto # 31)
[0339]
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PASO A: Ácido 3-terc-Butilo-¡soxazol-5-carboxíl¡co (6-bromo-3-nitro-p¡r¡d¡na-2-¡lo)-am¡da
[0340] Una solución de 6-bromo-3-nitro-piridina-2-ilamina (500 mg, 2,29 mmol) en THF (10 ml) se trató con NaH (275 mg, 6,88 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Simultáneamente una solución de ácido 3-terc-butilo- isoxazol-5-carboxílico (524 mg, 3,10 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo I) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (270 ml, 3,10 mmol) y DMF (2 gotas) a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de cloruro de ácido se concentró a sequedad a vacío, se recogió en THF (10 ml), y se añadió a la solución de anilida de sodio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 40 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 25 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 1 min, luego 1:99 a 3:17 v/v durante 40 min) para dar ácido 3- terc-butilo-isoxazol-5-carboxílico (6-bromo-3-nitro-piridina-2-ilo)-amida del ácido como un sólido. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8: (br. s., 1H) 10,85, 8,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 1,39 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C-i3H-i3BrN4O4: 369,0 (M+H); Medido: 369,0.
PASO B: 6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fenilo)-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na
[0341] Una solución de ácido 3-terc-butilo-isoxazol-5-carboxílico (6-bromo-3-nitro-piridina-2-ilo)-amida (139 mg, 0,377 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en DME (15 ml) y agua (5 ml) se trató con ácido 2- trifluorometilfenilborónico (85,8 mg, 0,452 mmol) y carbonato de cesio (245 mg, 0,753 mmol). La mezcla resultante se des-gasificó a través de sonicación, se coloca en atmósfera de Ar, se trató con PdCl2 (dppf)^DCM (15,4 mg, 0,019 mmol), y se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml, 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 15 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 10 min, luego 1:99 a 3:17 v/v durante 40 min) para producir 6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3-nitro- piridina-2-ilamina en forma de un sólido amarillo. Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para
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C12H8F3N3O2: 284,1 (M+H); Medido: 284,0.
PASO C: 3-terc-Butilo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo)-am¡da
[0342] Una soluc¡ón de 6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na (69,0 mg, 0,244 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) en THF (10 ml) se trató con NaH (29,2 mg, 0,731 mmol, 60% d¡spers¡ón en ace¡te) a temperatura amb¡ente durante 1 h. Al mismo t¡empo, una soluc¡ón de ác¡do 3-ferc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co (49,5 mg, 0,292 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo L) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de oxal¡lo (25,5 ml, 0,292 mmol) y DMF (2 gotas) a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío, se recog¡ó en tHf (10 ml) y se añad¡ó a la soluc¡ón de an¡l¡da de sod¡o. Se dejó que la mezcla resultante en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, se ¡nact¡vó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml), y se extrajo dos veces con EtoAc (20 ml). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 4-g SEPRA S¡ 50 SPE (s¡stema Isco: Caudal = 10 ml/m¡n; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 5 m¡n, luego 1:99 a 1:9 v/v durante 40 m¡n) para produc¡r 3-ferc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [3-n¡tro- 6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo]-am¡da como un sól¡do blanco. Espectro de masas (LC-MS, APCI pos.): Calculado para C20H17F3N4O4: 435.1 (M+H); Med¡do: 435,1.
PASO D: 2-(3-terc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na
[0343] Una soluc¡ón de 3-ferc-but¡lo-¡soxazol-5-carboxíl¡co [3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo1-am¡da (78,0 mg, 0,180 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) en ác¡do acét¡co (5 ml) se trató con polvo de h¡erro (50,1 mg, 0,898 mmol) y se calentó a 100°C durante 2 h. El volumen de ác¡do acét¡co se redujo a 2 ml por concentrac¡ón a vacío, y se añad¡ó NaHCO3 acuoso saturado (50 ml). La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc (60 ml). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 4-g SEPRA S¡ 50 SPE (s¡stema Isco: Caudal = 10 ml/m¡n; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 5 m¡n, luego 1:99 a 1:9 v/v durante 40 m¡n) para dar 2-(3-ferc-but¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- 1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na como un sól¡do blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: (br. s., 1H) 10,06, 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 -7,60 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 1,42 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C20H17F3N4O: 387,1 (M+H); Med¡do: 387,1.
[0344] S¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 22, y sust¡tuyendo react¡vos adecuadamente selecc¡onados y sust¡tu¡dos, mater¡ales y cond¡c¡ones de part¡da como sería fác¡lmente ev¡dente para los expertos en la técn¡ca, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos representat¡vos de la presente ¡nvenc¡ón.
Comp 26
2-(3-ferc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-5-(2-cloro-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8: (br. s., 1H) 10,64, 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,1,2,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 1,42 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ApCI pos.): Calculado para C-igH-^Cl^O: 353,1 (M+H); Med¡do: 353,1.
Comp 27
2-(5-ferc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-cloro-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,62 (m, 3H), 7,33 - 7,42 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,37 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). Espectro de masas (LCmS, APCI pos.): Calculado para C20H20ClN5: 366,1 (M+H); Med¡do: 366,3.
Comp 29
2-(3-ferc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-5-(2-tr¡fluorometox¡-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: (br. s., 1H) 10,69, 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,1,2,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 1,41 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C20H17F3N4O2: 403.1 (M+H); Med¡do: 403,2.
Comp 30
2-(3-ferc-But¡lo-¡soxazol-5-¡lo)-5-(2-fluoro-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 1,41 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C-^H-rF^O: 337,1 (M+H); Med¡do: 337,2.
Comp 36
2-(5-ferc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-fluoro-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,35 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C20H20FN5: 350,2 (M+H); Med¡do: 350,2.
Ejemplo 23
2-(5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (Compuesto # 34)
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Paso A: Ácido 5-terc-but¡lo-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (5-terc-but¡lo-2-metilo-2H-p¡razol-3-carbon¡lo)-[3-n¡tro-6- í2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-ilol-am¡da
[0346] Una solución de 3-n¡tro-6-(2-trifluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na (200 mg, 0,706 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 22, Paso B) en THF (15 ml) se trató con NaH (84,7 mg, 2,12 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se trató con una solución de cloruro de 5-ferc-butilo-2-metilo-2H-p¡razol-3- carbonilo (156 mg, 0,777 mmol) como una solución en THF (6 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (25 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (35 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 24 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 20 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 5 min, luego 1:99 a 1:9 v/v durante 40 min) para producir ácido 5-terc-butilo-2--2H-pirazol-3-carboxílico metílico del ácido (5-ferc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carbon¡lo)-[3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lofen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lo]-am¡da como un sólido amarillo. Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C30H32F3N7O4: 612.3 (M+H); Medido: 612,1.
Paso B: 2-(5-ferc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fenilo)-1H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
[0347] Una solución de ácido 5-terc-butilo-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (5-ferc-butilo-2-metilo-2H-p¡razol-3- carbon¡lo)-[3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡rid¡na-2-¡lo]-am¡da (339 mg, 0,554 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) se recogió en ácido acético (10 ml), se trató con polvo de hierro (124 mg, 2,22 mmol), y se calentó a 90°C durante 15 h. La mezcla resultante se concentró a un volumen de 3 ml, se trató con NaHCO3 acuoso saturado (75 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (75 ml, 40 ml). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 24 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 20 ml/min; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:19 v/v durante 5 min, luego 1:19 a 1:4 v/v durante 40 min) para dar 2-(5-ferc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡na en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 1H), 7,52 - 7,59 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,37 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C2-iH20F3N5:400,2 (M+H); Medido: 400,2.
[0348] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 23 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales y condiciones de partida como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 2-(5-ferc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-5-(2-tr¡fluormetox¡-fen¡lo)-1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na 1H
37 RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,37 - 7,49 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 4,38 (s, 3 H), 1,34 (s, 9H).
Espectro de masas (LCMS, ApCI pos.): Calculado para C21H20F3N5O: 416,2 (M+H); Medido: ________416,2._____________________________________________________________________________
Ejemplo 24
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H- ¡m¡dazo[4.5-c]p¡rid¡na sal de ácido metanosulfónico (Compuesto # 28)
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PASO A: 6-cloro-2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0350] Una soluc¡ón de 2,6-d¡cloro-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (0,500 g, 2,40 mmol) en DMF (5 ml) se trató con K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmol) y 1-met¡lp¡peraz¡na (0,267 ml, 2,40 mmol) a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla resultante se d¡luyó con agua (75 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 24-g SEPRA S¡ 50 SPE (s¡stema Isco: Caudal = 15 ml/m¡n; eluyente = EtOAc-hexanos, 3:1 v/v durante 5 m¡n, a cont¡nuac¡ón, 3:1 a 1:0 v/v durante 40 m¡n) para dar 6-cloro-2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na en forma de un sól¡do amar¡llo br¡llante. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 6,22 (s, 1H), 3,39 - 3,45 (m, 4H), 2,49 - 2,55 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C10H14CIN5O2: 272.1 (M+H); Med¡do: 272,1.
PASO B: 2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0351] Una soluc¡ón de 6-cloro-2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (578 mg, 2,13 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) en 1,4-d¡oxano (20 ml) se trató con K3PO4 (2,03 g, 9,58 mmol), 1,1'-b¡s(fosf¡no d¡-ferc-but¡lo)ferroceno (101 mg, 0,213 mmol), y ác¡do 2-tr¡fluoromet¡lfen¡lborón¡co (910 mg, 4,79 mmol). La mezcla resultante se desgas¡f¡có med¡ante son¡cac¡ón, se añad¡ó Pd(OAc)2 (47,8 mg, 0,213 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla enfr¡ada se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (60 ml). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 40 g SEPRA S¡ 50 SPE (s¡stema Isco: Caudal = 20 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos, 3:1 v/v durante 5 m¡n, a cont¡nuac¡ón, 3:1 a 1:0 v/v durante 40 m¡n) para produc¡r 2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo- fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na en forma de un sól¡do naranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 1H), 7,45 - 7,54 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,02 (br. s., 2H), 3,46 - 3,52 (m, 4H), 2,44 - 2,50 (m, 4H), 2,32 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C17H18F3N5O2: 382.1 (M+H); Med¡do: 382,1.
PASO C: Ác¡do 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-3-n¡tro-6-(2- tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lo1-am¡da
[0352] Una soluc¡ón de 2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (240 mg, 0,630 mmol, preparado como se descr¡be en el anter¡or paso) en THF (10 ml) se trató con NaH (75,6 mg, 1,89 mmol, 60% d¡spers¡ón en ace¡te m¡neral) a temperatura amb¡ente durante 1 h. Al m¡smo t¡empo, una soluc¡ón de ác¡do 5- terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (164 mg, 0,756 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo B) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de oxal¡lo (66,0 ml, 0,756 mmol) y DMF (2 gotas) a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío, se recog¡ó en THF (6 ml), y se añad¡ó a la soluc¡ón de an¡l¡da de sod¡o a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n, se ¡nact¡vó con NH4CI acuoso saturado (20 ml), y se extrajo tres veces con EtOAc (25 ml). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de 24 g SEPRA S¡ 50 SPE (s¡stema Isco: Caudal = 15 ml/m¡n; Eluyente = EtOAc-hexanos, 3:2 v/v durante 5 m¡n, a cont¡nuac¡ón, 3:2 a 4:1 v/v durante 40 m¡n) para produc¡r ác¡do 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1- ¡lo)-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lo1-am¡da como un sól¡do naranja. Espectro de masas (LC-MS, APCI pos.): Calculado para C26H29CIF3N7O3: 580,2 (M+H); Med¡do: 580,2.
PASO D: 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H- ¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na
[0353] Una soluc¡ón de ác¡do 5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [2-(4-met¡lo-p¡peraz¡na-1-¡lo)-3- n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lo1-am¡da (300 mg, 0,517 mmol, preparado como se descr¡be en el paso
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anterior) en AcOH (10 ml) se trató con polvo de hierro (86,7 mg, 1,55 mmol) y se calienta a 100°C durante 5 h. La mezcla se concentró en vacío, se trató con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml), y se extrajo tres veces con EtOAc (30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en una columna de 12 g SEPRA Si 50 SPE (sistema Isco: Caudal = 10 ml/min; Eluyente = EtOAc-hexanos, 1:99 v/v durante 5 min, luego 1:99 a 3:17 v/v durante 40 min) para dar 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-(4-metilo- piperazina-1-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina como un sólido de color tostado. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9,99 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,30 (s, 7H), 2,59 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masa (LCMS, APCI pos.): Calculado para C26H29CF3N7: 532,2 (M+H); Medido: 532,2.
PASO E: 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H- ¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na sal de ácido metanosulfónico
[0354] Una solución de 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-6-(2-
trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c1piridina (158 mg, 0,297 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en DCM (10 ml) se trató con ácido metanosulfónico (19,2 ml, 0,297 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró a vacío, se trituró con hexanos y se filtró. El sólido se secó y se colocó bajo alto vacío durante 30 min para producir 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-(4-metilo-piperazina-1-ilo)- 6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c1piridina sal de ácido metanosulfónico como un sólido de color tostado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 5,52 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,64 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,45 - 3,58 (m, 2H), 3,26 (br s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,69 (s, 4H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C26H29CF3N7: 532,2 (M+H); Medido: 532,2.
[0355] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 24 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales y condiciones de partida como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
Comp 22
3-terc-butilo-1-metilo-5-[4-piperidina-1-ilo-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c1piridina-2- ¡lo]-1H-pirazol-4-carbon¡tr¡lo 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,36 (s, 3H), 4,21 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 1,72 (br. s., 6H), 1,47 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ApCi pos.): Calculado para C27H28F3N7: 508,2 (M+H); Medido: 508,4.
Comp 24
3-ferc-butilo-1-metilo-5-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5- c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-1H-pirazol-4-carbon¡tr¡lo sal de ácido metanosulfónico 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,55 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,49 - 3,71 (m, 4H), 3,25 - 3,31 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,48 (s, 9 H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.): Calculado para C27H29F3N8: 523,3 (M+H); Medido: 523,3.
Ejemplo 25
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na (Compuesto # 11)
[0356]
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PASO A: 6-cloro-2-metoxi-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0357] A una solución agitada de 2,6-dicloro-3-nitro-piridina-4-ilamina (20,0 g, 96,1 mmol) en MeOH (100 ml) se
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añadió 0,5 M NaOMe en MeOH (423 ml, 211 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla resultante se concentró hasta ca. 1/3 del volumen y lentamente se vertió en solución saturada de NH4Cl (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para producir un sólido de color tostado que se suspendió en hexano (500 ml) y se sometió a ultrasonidos durante 10 min. El sólido resultante se recogió mediante filtración por succión y se secó bajo succión para dar 6-cloro-2-metoxi-3-nitro-piridina-4-ilamina en forma de polvo. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 6,39 (s, 1H), 6,28 (br s, 2H), 4,05 (s, 3H).
PASO B: 6-(2-cloro-fen¡lo)-2-metoxi-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0358] Una solución de 6-cloro-2-metoxi-3-nitro-piridina-4-ilamina (8,90 g, 43,7 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en 1,4-dioxano (200 ml) y se agua (100 ml) se trató con CS2CO3 (35,6 g, 109 mmol) y ácido 2- clorofenilborónico (10,2 g, 65,5 mmol) bajo Ar. A la mezcla resultante se añadió C^Pd (dppf)^DCM (3,50 g, 4,30 mmol) y la mezcla se calentó entonces a 90°C durante 15 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (500 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó sobre sílice (0:100-50:50 EtOAc/hexanos) para dar un sólido blanco amarillento. El sólido se disolvió en EtOAc (200 ml) con calentamiento y se añadió hexano (150 ml). La solución resultante se concentró hasta que la solución se volvió turbia y se calentó para dar una solución transparente que se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales formados se recogieron mediante filtración por succión. Este procedimiento de recristalización se repitió dos veces para dar 6-(2-cloro- fenilo)-2-metoxi-3-nitro-piridina-4-ilamina. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,59-7,66 (m, 1H), 7,43 - 7,51 (m, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,11 (br s., 2H), 4,07 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C12H-i0N3O3Cl: 280,0 (M+H), medido: 280,1.
PASO C: 2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-cloro-fenilo)-4-metoxi-3H-imidazo[4,5-c1piridina
[0359] Una solución de 6-(2-cloro-fenilo)-2-metoxi-3-nitro-piridina-4-ilamina (8,10 g, 29,0 mmol, preparado como se describe en el paso anterior) en THF (200 ml) se trató con NaH (3,47 g, 86,8 mmol, 60% dispersión en aceite) a 0°C durante 1 h. Simultáneamente una solución de ácido 5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-carboxílico (6,90 g, 31,8 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo B) en DCM (200 ml) se trató con cloruro de oxalilo (3,2 ml, 36 mmol) y DMF (50 pl) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se secó a vacío durante 15 min se recogió en tHf (20 ml) y se añadieron a la solución anilida de sodio anteriormente a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El sólido resultante se suspendió en hexano (200 ml) y se sometió a ultrasonidos durante 10 min y se recogió por filtración con succión dando ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H- pirazol-3-carboxílico [6-(2 cloro-fen¡lo)-2-metox¡-3-nitro-p¡r¡d¡na-4-¡lo]-am¡da como un sólido de color tostado.
[0360] Una solución de ácido 5-terc-butilo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [6-(2-cloro-fenilo)-2-metoxi-3-
nitro-piridina-4-ilo]-amida (9,10 g, 32,6 mmol, preparado como se describe en el paso anterior anterior) en AcOH (50 ml) se trató con polvo de hierro (6,80 g, 122 mmol) y se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se trató con EtOAc (100 ml). Después, la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre sílice (0:100-100:0 EtOAc/hexano) para producir un sólido blanco. El sólido obtenido se disolvió en Et2O (200 ml) con calentamiento y sonicación. Hexanos (50 ml) se añadieron y la mezcla resultante se concentró hasta que un precipitado comenzó a formarse. La solución se dejó a temperatura ambiente durante la noche y el sólido formado se recogió por filtración por succión para producir 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-cloro-fenilo)-4-metoxi-3H-
imidazo[4,5-c]piridina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,76-7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H2-iN5OCl2: 430,1 (M+H), medido: 430,2.
Ejemplo 26
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na sal de ácido metanosulfónico (Compuesto # 11)
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[0362] Una solución de 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5- c]piridina (159 mg, 0,370 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo 25) en DCM (10 ml) y se trató con ác¡do metanosulfón¡co (35,6 mg, 0,370 mmol) a temperatura amb¡ente durante 1 h. La soluc¡ón se concentró al vacío y el sól¡do resultante se tr¡turó con hexanos, se f¡ltró, se lavó con hexanos, se secó al a¡re, y se colocó bajo alto vacío durante 30 m¡n para produc¡r 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de ác¡do metanosulfón¡co como un sól¡do blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,64-7,69 (m, 2H), 7,62 - 7,64 (m, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 4,75 - 4,81 (m, 3H), 4,16 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (lCmS, APCI pos.) Calculado para C21H21N5OQ2: 430,1 (M+H), med¡do: 430,2.
Ejemplo 27
2-(5-t ert-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na sal del ácido trifluoroacético (Compuesto # 11)
[0363]
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[0364] A una soluc¡ón de ác¡do 5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co [6-(2-cloro-fen¡lo)-2-metox¡-3- n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lo]-am¡da (96,3 mg, 0,201 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo 25, PASO C) en HOAc (10 ml), se añad¡ó polvo de h¡erro (56,2 mg, 1,01 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 5 h. A cont¡nuac¡ón, el HOAc se ret¡ró al vacío. El res¡duo resultante se repart¡ó entre EtOAc (30 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có en una columna de 12 g SEPRA S¡ 50 SPE (s¡stema Isco: Caudal = 20 ml/m¡n; eluyente = EtOAc/hexanos, 1:99 v/v durante 10 m¡n, luego 1:99 a 1:4 v/v durante 40 m¡n). El res¡duo resultante se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por RP-HPLC en una columna C18 eluyendo con un grad¡ente l¡neal de 40-100% CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 20 m¡n para produc¡r 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co como un sól¡do blanco. 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,69 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,37 - 7,46 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H21N5OQ2: 430,1 (M+H), med¡do: 430,2.
Ejemplo 28
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na sal de potasio (Compuesto # 11)
[0365]
5
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[0366] A una solución de 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5- c]piridina (11,0 g, 25,7 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo 25) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml) a 0°C, una soluc¡ón de KOMe (1,90 g, 25,7 mmol) en MeOH (20 ml) se añad¡ó gota a gota. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h y se concentró. El jarabe espeso resultante se secó en vacío a 80°C durante la noche para produc¡r 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na sal de potas¡o como una espuma blanca. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,66-7,69 (m, 1H), 7,46 - 7,50 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H21N5OQ2: 430,1 (m+H), med¡do: 430,2.
Ejemplo 29
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na hidrocloruro (Compuesto # 11)
[0367]
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[0368] 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na h¡drocloruro se preparó a part¡r de 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na preparada como se descr¡be en el Ejemplo 25) de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 2, PASO C sust¡tuyendo 6M HCl en IPA con 2 M HCl en Et2O. 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,69-7,65 (m, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 4,40 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H21N5OQ2: 430,1 (M+H), med¡do: 43 0.2.
Ejemplo 30
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na sal de sod¡o (Compuesto # 11)
[0369]
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[0370] 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de sodio se preparó a part¡r de 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na preparada como se descr¡be en el Ejemplo 25) de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 5, Etapa E. 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 - 7,39 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C2iH2iN5OCl2: 430,1 (M+H), med¡do: 430,2.
[0371] S¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en los Ejemplos 25-30 anter¡ores, y sust¡tuyendo react¡vos adecuadamente selecc¡onados y sust¡tu¡dos, mater¡ales de part¡da y cond¡c¡ones como sería fác¡lmente ev¡dente para los expertos en la técn¡ca, los s¡gu¡entes compuestos representativos de la presente ¡nvenc¡ón se prepararon.
Comp 2
2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluorometox¡-fen¡lo)-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]sal de p¡r¡d¡na de sod¡o 1 H-RMN (CD3OD) 8: 7,96-8,04 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LcMs, APCI pos.) Calculado para C22H21CF3N5O2: 480,1 (M+H), med¡do: 480,3.
Comp 12
2-(5-ferc-but¡lo -2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,68 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,32 - 7,45 (m, 3H), 6,76, (br s, 1H). 4,26 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.) Calculado para C2-iH22ClN5O: 396,2 (M+H), med¡do: 396,2.
Comp 13
3-ferc-but¡lo-5-[4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-¡soxazol-4- carbon¡tr¡lo sal de ác¡do metanosulfón¡co 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,81 (m, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C22H18F3N5O2: 442.2 (M+H), med¡do: 442,1.
Comp 14
3-ferc-But¡lo-5-[4-¡sopropox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-1-met¡lo- 1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo sal de ác¡do bencenosulfón¡co 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,92-8,00 (m, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 4H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 - 7,48 (m, 3H), 6,43 (spt, J = 6,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H25F3N6O: 483,2 (M+H), med¡do: 483,1.
Comp 15
3-ferc-but¡lo-1-met¡lo-5-[4-(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo sal de ác¡do metanosulfómco 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,48 - 7,52 (m, 1H), 5,09 a 5,21 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Espectro de masas (LCmS, APCI pos.) Calculado para C24H20F6N6O: 523,2 (M+H), med¡do: 523,2.
Comp 16
2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-¡sopropox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de ác¡do bencenosulfón¡co 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,93-7,98 (m, 1H), 7,76 - 7,88 (m, 4H), 7,68 - 7,74 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 3H), 6,33 (spt, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,51 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H26ClN5O: 492,2 (M+H), med¡do: 492,0.
Comp 17
3-ferc-but¡lo-5-[6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-1-met¡lo-1H-p¡razol-4- carbon¡tr¡lo sal de ác¡do metanosulfómco 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,63-7,70 (m, 3H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 4,76 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,49 (s, 9 H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.) Calculado para C22H2-iClN6O: 421,2 (M+H), med¡do: 421,3
5
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65
Comp 18
2-(2-met¡lo-6,6-esp¡roc¡clohex¡lo-2,4,5,6-tetrah¡dro-c¡clopenta-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2- doro-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,66-7,71 (m, 1H), 7,55 (br. s., 2H), 7,29 - 7,41 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 2H), 2,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,68 - 1,82 (m, 4H), 1,46 - 1,63 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, Esi pos.) Calculado para C25H26ClN5O: 448,2 (M+H), medido: 448,3.
Comp 19
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- 3H-imidazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de ácido metanosulfónico 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,78 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 5,22 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, APCI pos.) Calculado para C23H20CF6N5O: 532,1 (M+H), medido: 532,2.
Comp 20
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-(2-metox¡-etox¡)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H- ¡midazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de ácido bencenosulfónico 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,85 (m, 4H), 7,69 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 - 7,44 (m, 3H), 5,26 - 5,34 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,86 - 3,94 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masa (LCMS, Esi pos.) Calculado para C24H25CF3N5O2: 508,2 (M+h), medido: 508,2.
Comp 21
3-terc-but¡lo-5-[4-(2-metox¡-etox¡)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]pir¡d¡na-2-¡lo]-1- metilo-1H-pirazol-4-carbon¡tr¡lo sal de ácido bencenosulfónico 1H-RMN (CD3OD) 8: 7,92-7,97 (m, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 4H), 7,71 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36-7,45 (m, 3H), 5,42 (dt, J = 4,0, 2,3 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,89 - 3,95 (m, 2H), 3,41 (s, 3h), 1,49 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H25F3N6O2: 499,2 (M+H), medido: 499,1.
Comp 43
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-fluorofen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,45 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 - 8,01 (m, 1H), 7,81 - 7,89 (m, 2H), 7,69 - 7,76 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C20H-igCFN5: 384,1 (M+H), medido: 384,3.
Comp 46
2-(5-terc-But¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5- c]piridina clorhidrato 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 7,36 - 7,51 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H19CF3N5: 434,1 (M+H), medido: 434,2.
Comp 48
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-fluorofen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,84 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 1H), 7,42 - 7,55 (m, 2H), 4,39 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C17H10CF4N5: 396,1 (M+H), medido: 396,3.
Comp 77
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-fluorofen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na sal de sod¡o 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,11 - 8,23 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,36 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H21CFN5O: 414,2 (M+H); Medido: 414,0.
Comp 78
2-(5-terc-but¡lo-4-fluoro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-metox¡-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H- ¡midazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de ácido metanosulfónico 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,70 (m, J = 7,1,4,5 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Espectro de masas (LCmS, ESI pos.): Calculado para C22H21F4N5O: 448,2 (M+H); Medido: 448,2.
Comp 89
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-clorofen¡lo)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de sod¡o 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,70 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 5,14 (q, J = 9,5 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Espectro de masas (lCmS, ESI pos.): Calculado para C22H20Cl2F3N5O: 498,1 (M+H); Medido: 498,1.
Comp 90
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)-6-(2-tr¡fluorometox¡fen¡lo)- 3H-imidazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de sodio 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 - 7,50 (m, 3H), 5,17 (q, J = 9,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C23H20CF6N5O2: 548,1 (M+H); Medido: 548,1.
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65
Comp 91
2-(5-ferc-but¡lo-4-doro-2-metilo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-f luorofemlo)-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-3H- imidazo sal[4,5-c]piridina de sodio 1H-RMN (400 MHz, da-DMSO) 8: 8,07 a 8,19 (m, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,37 (m, 3H), 5,21 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Espectro de masas (LCmS, ESI pos.): Calculado para C22H20CIF4N5O: 482,1 (M+H); Medido: 482,1.
Comp 92
2-(5-terc-but¡lo-4-doro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-fluorofen¡lo)-4-¡sopropox¡-3H-¡m¡dazo[4,5- c]piridina sal de sodio 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,04 - 8,16 (m, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,35 (m, 3H), 5,60 (spt, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,39 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C23H25CIFN5O: 442,2 (M+H); Medido: 442,1.
Comp 93
2-(5-terc-but¡lo-4-doro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-¡sopropox¡-6-(2-tr¡fluormetox¡-fen¡lo)-3H- imidazo[4,5-c]piridina sal de sodio 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,50 (m, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 3H), 5,57 (spt, J = 6,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C24H25CF3N5O2: 508,2 (M+H); Medido: 508,1.
Comp 97
2-[4-doro-5-(2-fluoro-1,1-d¡met¡lo-et¡lo)-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo]-6-(2-doro-fen¡lo)-4-metox¡-3H- imidazo[4,5-c]piridina sal de sodio 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,71 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 4,63 (d, J = 47,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 1,41 (d, J = 1,7 Hz, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H20CI2FN5O: 448,1 (M+H); Medido: 448,1.
Comp 98
6-(2-doro-fen¡lo)-2-(5-¡soprop¡lo-t¡ofen-3-¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,88-7,98 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 4.12 -4,17 (m, 3H), 3.17 -3,28 (m, 1H), 1,36 - 1,40 (m, 6H). Espectro de masas (LcMs, ESI pos.) Calculado para C20H1sClN3OS: 384,0 (M+H), medido: 384,1
Comp 99
2-[4,5-c]piridina sal de sodio ^-terc-butilo-furan^-ilo^-^-cloro-femlo^-metoxi^H- imidazo 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,70 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,77 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). Espectro de masas (LcMS, ESI pos.): Calculado para C21H20CIN3O2: 382,1 (M+H); Medido: 382,1.
Comp 100
2-(1-terc-but¡lo-5-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)-6-(2-doro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de sodio 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,76 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7.23 - 7,30 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H22C1N5O: 396,2 (M+H); Medido: 396,1.
Comp 101
2-(5-Bromo-4-terc-but¡lo-furan-2-¡lo)-6-(-doro-fen¡lo 2)-4-metoxi-3H-imidazo sal[4,5-c]piridina de sodio 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,69 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C21H-igBrClN3O2: 460,0 (M+H); Medido: 460,0.
Comp 102
(2-1-terc-but¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)-6-(2-doro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de sodio 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,15 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,56 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calculado para C20H20ClN5O: 382,1 (M+H); Medido: 382,1.
Comp 105
6-(2-doro-fen¡lo)-2-(4-¡soprop¡lo-t¡ofen-2-¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,73-7,79 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,32 - 7,41 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,02 (sept., J = 7,04 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 7,04 Hz, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C20H1bCIN30s: 384,0 (M+H), medido: 384,1
Comp 106
2-(5-Bromo-4-terc-but¡lo-furan-2-¡lo)-6-(2-doro-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na sal de sodio 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,41 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 1,35 (s, 9H). Espectro de masas (LcMs, ESI pos.): Calculado para C20H-i7BrClN3O: 430,0 (M+H); medido: 430,0.
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Comp 107
2-(1-terc-but¡lo-5-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na sal de sod¡o 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). Espectro de masas (LcMS, ESI pos.): Calculado para C20H20CIN5: 366,2 (M+H); med¡do: 366,1.
Comp 108
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-clorofen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5- b]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 3H), 4,13 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCmS, ESI pos.) Calculado para C20H19CI2N5: 400,1 (M+H), med¡do: 400,1.
Comp 109
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-clorofen¡lo)-4-etox¡-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,67 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 - 7,44 (m, 2H), 4,65 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C22H23CI2N5O: 444,1 (M+H), med¡do: 444,1.
Comp 111
2-(4-terc-but¡lo-1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-2-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 7,67 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,33 - 7,42 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). Espectro de masas (LcMs, eSi pos.) Calculado para C21H22CIN5O: 396,2 (M+H), med¡do: 396,1.
Ejemplo 31
2-(5-fe/'c-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-morfolina-4-ilo-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4.5- clpiridina (Compuesto # 59)
[0372]
imagen241
PASO A: 6-Cloro-2-morfol¡na-4-ilo-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0373] A una soluc¡ón de 2,6-d¡doro-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (970 mg, 4,66 mmol) en DMF (5 ml), K2CO3 (3,20 g, 23,0 mmol) se añad¡ó, segu¡do de la ad¡c¡ón de morfol¡na (0,410 ml, 4,60 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla resultante se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo resultante se pur¡f¡có sobre síl¡ce (0:100-50:50 EtOAc-hexanos) para dar 6-cloro-2-morfol¡na-4-¡lo-3-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 5,99-6,20 (m, 3H), 3,72 - 3,82 (m, 4H), 3,40 - 3,50 (m, 4H).
PASO B: 2-Morfol¡na-4-¡lo-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na
[0374] S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 24, Paso B y Su¡ta sust¡tuyendo Bly selecc¡onados y
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65
reactivos sustituido, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, 2-morfolina-4-ilo-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-4-ilamina se preparó a partir de 6-cloro-2- morfolina-4-ilo-3-nitro- piridina-4- ilamina (preparada como se describe en el paso anterior). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,64 (m, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,05 (br. s., 2H), 3,73 - 3,81 (m, 4H), 3,44 -3,52 (m, 4H).
PASO_____C_____2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-morfolina-4-ilo-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-
imidazo[4,5-c]piridina
[0375] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, PASO C, y sustituyendo reactivos adecuadamente
seleccionados y sustituidos, materiales de partida y condiciones como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-4-morfolina-4-ilo-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-
¡midazo[4,5-c]p¡r¡d¡na se preparó. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,76-7,80 (m, 1H), 7,63 - 7,69 (m, 1H), 7,52 - 7,61 (m, 3H), 4.15 - 4,21 (m, 4H), 4,10 (s, 3H), 3,81 - 3,87 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H26CF3N5O: 419,2 (M+H), medido: 419,4.
Ejemplo 32
2-(5-terc_____-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na-4-
bonitrilo car-(Compuesto # 60)
[0376]
imagen242
PASO A: 4-Am¡no-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡rid¡na-2-carbon¡tr¡lo
[0377] Una solución de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridina-2-carbonitrilo (186 mg, 0,937 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con K3PO4 (1,00 g, 5,10 mmol), ácido 2-trifluorometilfenilborónico (178 mg, 0,937 mmol), 1,1'-bis(di-ferc- butilfosfino)ferroceno (60,5 mg, 0,128 mmol) y Pd(OAc)2 (28,6 mg, 0,128 mmol). La mezcla resultante se agitó 80°C durante la noche. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml) y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó sobre sílice (0:100-100:0 EtOAc-hexanos) para producir 4-amino-3-nitro-6-(2- trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-carbonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,79 (m, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,52 (m, 1H), 7,04 (s, 1H).
PASO B: 2-(5-terc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c1piridina-4-
carbonitrilo
[0378] 2-(5-ferc-butilo-4-cloro-2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4- carbonitrilo se preparó a partir de 4-amino-3-nitro-6-(2-trifluorometilo-fenilo)-piridina-2-carbonitrilo (preparado como se describe en el anterior paso) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, PASO C. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,94-7,97 (m, 1H), 7,85 - 7,90 (m, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 1H), 7,66 - 7,71 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 4,61 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCmS, ESI pos.) Calculado Para C22H18CF3N6: 459,1 (M+H), Medido: 459,2.
[0379] Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 anterior, y sustituyendo reactivos adecuadamente seleccionados y sustituidos, materiales y condiciones de partida como sería fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención.
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Comp 59
2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-morfol¡na-4-¡lo-5-(2-tr¡fluoromet¡lo- fen¡lo)-1 H- ¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,95 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 1H), 7,66 - 7,72 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LcMs, ESI pos.) Calculado para C25H26CF3N5 O: 419,2 (M+H), med¡do: 419,4.
Comp 60
2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na 4-carbon¡tr¡lo sal de ác¡do bencenosulfón¡co 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,94 (s, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 4H), 7,70-7,77 (m, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,44 (m, 2H), 4,23 -4,27 (m, 3H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C22H18CF3N6: 459,1 (M+H), med¡do: 459,2.
Ejemplo 33
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-morfol¡na-4-¡lo-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5- blpiridina (Compuesto # 61)
[0380]
imagen243
PASO A: 4-Morfol¡na-4-¡lo-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na
[0381] A una soluc¡ón de 4-doro-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na (900 mg, 2,83 mmol, preparado como se descr¡be en el Ejemplo 1) en DMF (5 ml), se añad¡ó K2CO3 (1,90 g, 14,0 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón de morfol¡na (0,240 ml, 2,80 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 80°C durante la noche. La mezcla resultante se d¡luyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 10 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El res¡duo resultante se pur¡f¡có sobre síl¡ce 0:100-50:50 EtOAc/hexanos para produc¡r 4- morfol¡na-4-¡lo-3-n¡tro-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na. Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para espectro de masas calculado para C16H15F3N4O3 (LCMS, ESI pos.): 369,1 (M+H), med¡do: 369,1.
PASO B: 2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-morfol¡na-4-¡lo-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5- b1p¡r¡d¡na
[0382] S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 1, 2-(5-ferc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7- morfol¡na-4-¡lo-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na se preparó a part¡r de 4-morfol¡na-4-¡lo-3-n¡tro-6- (2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-p¡r¡d¡na-2-¡lam¡na. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8: 7,76-7,81 (m, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 1H), 7,51 - 7,58 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,98 - 4,05 (m, 4H), 3,90 - 3,97 (m, 4H), 1,45 (s, 9H) espectro de masas (LCMS, APCI pos) calculado para C25H26CF3N6O: 519,3 (M+H), med¡do: 519,3.
[0383] S¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 33 anter¡or, y sust¡tuyendo react¡vos adecuadamente selecc¡onados y sust¡tu¡dos, mater¡ales y cond¡c¡ones de part¡da como sería fác¡lmente ev¡dente para los expertos en la técn¡ca, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos representat¡vos de la presente ¡nvenc¡ón.
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Comp 61
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-morfol¡na-4-¡lo-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H- imidazo[4,5-b]piridina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,93 -7,98 (m, 1H), 7,78 -7,88 (m, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,13 -4,33 (m, 4H), 4,02 -4,07 (m, 3H), 3.87 -3, 95 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, eSi pos.) Calculado para C25H26CF3N6O: 519,3 (M+H), medido: 519,3.
Comp 63
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-p¡per¡d¡na-1-¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- 3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: -(Br. s., 4H) 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 7,63 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 4,13, 4,10 (s, 3H), 1,67 (br. s., 6H), 1,42 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C26H2sClF3N6: 517,2 (M+H), med¡do: 517,3.
Comp 63
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-7-p¡per¡d¡na-1-¡lo-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- 1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na sal de ác¡do bencenosulfórnco 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 1H-RMN (MeOH) 8: 7,93-7,98 (m, 1H), 7,77 - 7,88 (m, 4H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 4,25 - 4,33 (m, 4H), 4,13 - 4,18 (m, 3H), 1,82 - 1,92 (m, 6H), 1,45 (s, 9H) Espectro de masas (LcMs, ESI pos.) Calculado para C26H28CF3N6: 517,2 (M+H), med¡do: 517,3.
Comp 64
3-terc-but¡lo-5-[4-morfol¡na-4-¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]- ¡soxazol-4-carbon¡tr¡lo 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 -7,66 (m, 1H), 7,50 -7,59 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,26 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,80 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,49 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H23F3N6O2: 497.2 (M+H), med¡do: 497,1.
Comp 64
3-terc-but¡lo-5-[4-morfol¡na-4-¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]- ¡soxazol-4-carbon¡tr¡lo sal de ác¡do bencenosulfórnco 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 7,93-7,99 (m, 1H), 7,73 - 7,89 (m, 5H), 7,38 - 7,46 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 4,37 -4,44 (m, 4H), 3,91 -3,99 (m, 4H), 1,50 - 1,57 (m, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H23F3N6O2: 497.2 (M+H), med¡do: 497,1.
Comp 65
3-terc-but¡lo-1-met¡lo-5-[4-morfolma-4-¡lo-6-(2-tr¡floromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2- ¡lo]-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 1H), 7,49 - 7,60 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,21 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 4,16 (s, 3H), 3,81 - 3,88 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C26H26F3N7O: 510,2 (M+H), med¡do: 510,3.
Comp 65
3-terc-but¡lo-1-met¡lo-5-[7-morfolma-4-¡lo-5-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na-2- ¡lo]-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo sal de ác¡do bencenosulfórnco 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,93-7,98 (m, 1H), 7,74 - 7,88 (m, 5H), 7,36 - 7,45 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 4,32 -4,39 (m, 4H), 4,16 (s, 3H), 3,90 - 3,97 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C26H26F3N7O: 510,2 (M+H), med¡do: 510,3.
Comp 66
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-p¡rrol¡d¡na-1-¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- 3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,65 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 1,98 - 2,02 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H26CF3N6: 505,2 (M+H), med¡do: 505,3.
Comp 66
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-4-p¡rrol¡d¡na-1-¡lo-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)- 3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na sal de ác¡do bencenosulfórnco 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,92-7,97 (m, 1H), 7,70 - 7,87 (m, 5H), 7,37 - 7,45 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,05 -4,32 (m, 7H), 2.15 -2,24 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H26CF3N6: 505,2 (M+H), med¡do: 505,3.
Ejemplo 34
2-(5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na (compuesto # 41)
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PASO A: Ácido 5-terc-but¡lo-2-metilo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (2-bromo-5-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lo)-am¡da
[0385] Una soluc¡ón de 2-bromo-5-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lam¡na (62 mg, 0,28 mmol) en THF (5 ml), se trató con NaH (34 mg, 0,85 mmol) bajo Ar. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 10 m¡n y después se trató con cloruro de 5-terc- but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carbon¡lo (62 mg, 0,31 mmol) en THF (1 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla resultante se pur¡f¡có por apl¡cac¡ón d¡recta a las placas de TLC preparat¡va de síl¡ce (2,000 m¡cras) y se eluyó con 3:7 de EtOAc-hexanos para produc¡r ác¡do 5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3- carboxíl¡co (2-bromo-5-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lo)-am¡da. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 11,2 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 6,65 (s, 1H). 4,18 (s, 1H), 1,34 (s, 9H).
PASO B: 6-Bromo-2-(5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-3H-¡m¡dazor4,5-c1p¡r¡d¡na
[0386] Una soluc¡ón de ác¡do 5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co (2-bromo-5-n¡tro-p¡r¡d¡na-4-¡lo)-am¡da (79,8 mg, 0,183 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or) en ác¡do acét¡co (1 ml) se trató con polvo de Fe (102 mg, 1,82 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 110°C durante 1 h, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, y se trató con EtOAc (10 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml), H2O (10 ml), se concentró, y el res¡duo resultante se secó a vacío para dar 6-bromo-2-(5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H- p¡razol-3 ¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 10,0 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,40 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
PASO C: 2-(5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na
[0387] Una soluc¡ón de 6-bromo-2-(5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (50 mg, 0,15 mmol, preparado como se descr¡be en el paso anter¡or), ác¡do 2-clorofen¡lborón¡co (47 mg, 0,30 mmol), 2 M Na2CO3 (0,60 ml, 1,2 mmol) y DME (1 ml) se ag¡tó a 90°C durante 18 h. La mezcla resultante se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y la capa orgán¡ca se separó. La capa orgán¡ca se pur¡f¡có por apl¡cac¡ón d¡recta a las placas de TLC preparat¡va de síl¡ce (2,000 m¡cras) y se eluyó con 3:7 de EtOAc-hexanos para dar 2-(5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H- p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na.
[0388] Una soluc¡ón de 2-(5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-clorofen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (22,6 mg, 0,061 mmol, como se ha preparado anter¡ormente) en Et2O (1 mL) se trató con 1 M HCl en Et2O (0,068 ml, 0,068 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n y se concentró. El res¡duo se secó a vacío para dar 2-(5-terc-but¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]clorh¡drato de p¡r¡d¡na. 1H- RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,66 - 7,71 (m, 2H), 7,63 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,36 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, eSi pos.) Calculado para C20H20ClN5: 366,1 (M+H), med¡do: 366,2.
[0389] S¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 34 anter¡or, y sust¡tuyendo react¡vos adecuadamente selecc¡onados y sust¡tu¡dos, mater¡ales y cond¡c¡ones de part¡da como sería fác¡lmente ev¡dente para los expertos en la técn¡ca, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos representat¡vos de la presente ¡nvenc¡ón.
Comp 39
2-(5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluormetox¡-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5- c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,73 - 7,85 (m, 2H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,36 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Espectro de masas (LcMs, ESI pos.) Calculado para C21H20F3N5O: 416,2 (M+H), med¡do: 416,3
Comp 40
2-(5-terc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,63 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,36 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H20F3N5: 400,2 (M+H), med¡do: 400,3.
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2-(5-ferc-But¡lo-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-fluoro-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-clp¡r¡d¡na 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,73 (m, 1H), 7,38 - 7,51 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,36 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C20H20FN5: 350,2 (M+H), med¡do: 350,3
Comp 44
3-ferc-but¡lo-5-[6-(2-fluoro-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-1-met¡lo-1H-p¡razol-4- carbon¡tr¡lo 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,43 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 7,35 - 7,51 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H19FN6: 375,2 (M+H), med¡do: 375,4
Comp 45
3-ferc-but¡lo-1-met¡lo-5-[6-(2-tr¡fluoromet¡lo-fen¡lo)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo]-1H-p¡razol-4- carbon¡tr¡lo 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,35 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 - 8,01 (m, 1H), 7,81 - 7,88 (m, 2H), 7,68 - 7,76 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado para C22H19F3N6: 425,2 (M+H), med¡do: 425,2
Comp 47
3-ferc-but¡lo-1-met¡lo-5-(6-fen¡lo-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 9,35 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 - 7,95 (m, J = 6,7, 2,9 Hz, 2H), 7,61 - 7,70 (m, 3H), 4,20 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calculado Para C21H20N6: 357,2 (M+H), med¡do: 357,4
Ejemplo 35
2-í5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-í2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazor4.5-clp¡rid¡na (Compuesto # 11)
[0390]
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Paso A: Acetato de 3-terc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carbox¡lato
[0391] Un matraz de cuatro cuellos de fondo redondo de 5-L, equ¡pado con ag¡tador de cabeza de a¡re, entrada de n¡trógeno de pres¡ón pos¡t¡va, termopar, y embudo de ad¡c¡ón se cargó con acetato de 3-ferc-but¡lo-1-met¡lo-1H- p¡razol-5-carbox¡lato (250 g, 1,19 mol) en d¡clorometano (2,5 L). La soluc¡ón resultante se enfr¡ó a 10°C con un baño de h¡elo húmedo. Se añad¡ó cloruro de sulfur¡lo (149 ml, 1,49 mol) a través de embudo de ad¡c¡ón tal que mantuvo la temperatura entre 21-31°C. Después, la mezcla resultante se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. Un matraz de cuatro cuellos de 12-L, separado equ¡pado con ag¡tador de a¡re super¡or y termopar, se cargó H2O (3,75 L) y se enfr¡ó a 10°C. Después, se añad¡ó esta mezcla a través de un embudo de ad¡c¡ón, manten¡endo la temperatura por debajo de 32°C y la mezcla resultante se ag¡tó durante 30 m¡n. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con d¡clorometano (2 x 1 L). La capa orgán¡ca se lavó cu¡dadosamente con NaHCO3 (saturado, 2 x 2 l), salmuera (1,25 L), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se evaporó para dar acetato de 3-terc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5- carbox¡lato de et¡lo como un sól¡do blanco. 1H RMN (cloroformo-d) 8: 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 1,29 - 1,49 (m, 12H)
Paso B: Ác¡do 3-terc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co
[0392] Un matraz de cuatro cuellos de fondo redondo de 12-L, equ¡pado con una sobrecarga ag¡tador de a¡re, entrada de n¡trógeno de pres¡ón pos¡t¡va, termopar, y embudo de ad¡c¡ón se cargó con et¡lo 3-ferc-but¡lo-4-cloro-1- met¡lo-1H-p¡razol-5-carbox¡lato (282 g, 1,15 mol) y EtOH (4,3 L). 3M NaOH (960 ml, 2,87 mol) se añad¡ó en una porc¡ón y la suspens¡ón resultante comenzó a aclarar ¡nmed¡atamente. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y produjo una soluc¡ón turb¡a. La soluc¡ón turb¡a se evaporó y la suspens¡ón acuosa resultante se d¡luyó con H2O (2 L). La soluc¡ón bás¡ca se ac¡d¡f¡có a pH ~ 2 con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo con d¡clorometano (2 x 800 ml), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para dar ác¡do 3-ferc-but¡lo-4-cloro-1-
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metilo-1H-pirazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (cloroformo-d) 8: 4,11 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)
Paso C: Cloruro de 3-terc-but¡lo-4-cloro-1-metilo-1H-p¡razol-5-carbox¡lo
[0393] Un matraz de cuatro cuellos de fondo redondo de 3-L, equipado con agitador magnético, entrada de nitrógeno de presión positiva, de salida de gas en una de sodio lavador bicarbonato, termopar, y embudo de adición se cargó con ácido ferc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (99,68 g, 0,460 mol), tolueno (1,50 L), y dimetilformamida (1,78 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (41,50 ml, 60,71 g, 0.469mol) a través de embudo de adición durante 15 min, y se observó un aumento de temperatura a 23°C, con liberación de gases importante pero controlada. La mezcla resultante era inicialmente turbia, pero se volvió transparente después de 30 min. La mezcla se concentró para dar cloruro de 3-ferc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carbox¡lo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)? 1,40 (s, 9 H), 4,04 (s, 3 H)
Paso D: 6-cloro-2-metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-am¡na
[0394] Un matraz de cuatro cuellos de fondo redondo de 5-L, equipado con agitador, entrada de nitrógeno de presión positiva, de 500 ml embudo de adición con salida de nitrógeno y un termopar, se cargó con 2,6-dicloro-3- nitropiridina-4-amina (150,0 g, 0,72 mol) y MeOH (1,50 L) y la suspensión marrón resultante se agitó a temperatura ambiente. NaOCH3 (solución al 25% en MeOH, 260 ml, 1,155 mol) se cargó al embudo de adición y se añadió durante 30 min (la temperatura no excediera de 32°C). La suspensión roja resultante se agitó durante 1 h, después se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 L (con MeOH) y se evaporó hasta casi sequedad en un evaporador rotatorio. La suspensión roja resultante se diluyó con cloruro de amonio acuoso (1,75 L) y se extrajo con EtOAc (2 x 900 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (150 ml), la capa de agua se diluyó con salmuera (100 ml) y se extrajo de nuevo con EtOAc (100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron a presión reducida a 60°C para dar 6-cloro-2-metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-am¡na en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (cloroformo-d) 8: 6,36 (s, 1H) (br. s., 2H), 6,14, 4,04 (s, 3H)
Paso E: 6-(2-clorofen¡lo)-2-metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-am¡na
[0395] Un matraz de cuatro cuellos de fondo redondo de 5 L equipado con agitador mecánico, condensador de agua con entrada de nitrógeno, termopar, y el tapón se cargó con 6-cloro-2-metox¡-3-n¡tro-4-p¡r¡d¡nam¡na (125,30 g, 0,615 mol), ácido 2-clorofeniloborónico (116,36 g, 0,744 mol), carbonato de sodio (164,97 g, 1,54 mol), tolueno (1,80 L), agua (0,8 L), y etanol (0,625 L) y la mezcla resultante se agitó para lograr una suspensión de color rojo. La suspensión se calentó a un reflujo suave durante 15 min a la solución de desgasificación y luego la temperatura se bajó a 60°C. La mezcla resultante se trató con (1,1'-b¡s-(d¡-ferc-but¡lfosf¡no)ferrocenopalad¡o (II) cloruro (40,8 g, 61 mmol) y la temperatura aumentó a 69°C, generando un reflujo suave. La temperatura a la 60°C y la agitación se continuó durante 17 h. La mezcla resultante se diluyó en agua (2 L) y acetato de etilo (1 L), después se filtró a través de celite, lavando con acetato de etilo (1 L). se dividieron Las capas de filtrado y la acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 500 ml). se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentró para producir un aceite oscuro. El aceite oscuro se disolvió en diclorometano y se suspendió con gel de sílice (325 g). La suspensión se cargó en una columna BIOTAGE 150M (2,5 kg de sílice) y se eluyó con diclorometano (3 l) y acetato de etilo diclorometano 1:19 (9 L). las fracciones de pureza adecuada se concentraron, por último a partir de heptano (500 ml), produciendo el compuesto de título como un residuo. El residuo (282 g) se trituró con MTBE (0,50 L), se calentó en baño de agua a 40°C durante 30 min, se transfirió a un matraz de fondo redondo de 5 L agitado mecánicamente después se diluyó con heptano (2 L). La suspensión resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los sólidos se recogieron por filtración. La torta del filtro se lavó con MTBE-heptano (1:9, 500 ml) y heptano (500 ml), después se secó en horno de vacío a 50°C durante 45 min para producir 6-(2-clorofenilo)-2- metoxi^-nitropiridina^-amina en forma de sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 3,62 (s, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 6,14 (br. s., 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,30 - 7,40 (m, 2 H), 7,42 - 7,52 (m, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 1 H)
Paso F: 3-terc-but¡lo-4-cloro-N-(6-(2-clorofen¡lo)-2-metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
[0396] Un matraz de cuatro cuellos de fondo redondo de 5 L equipado con agitador mecánico, entrada de nitrógeno, embudo de adición con tapón, y un termopar, se cargó 6-(2-clorofen¡lo)-2-metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-am¡na (111,40 g, 0,398 mol) y tetrahidrofuran (1,90 L). La mezcla resultante se enfrió a 3°C en baño de hielo-agua y después se trató con hidruro de sodio (31,85 g, 0,796 mol) con cuidado en una porción con una reacción exotérmica a 7°C observó, para producir una suspensión de color rojo oscuro. Esta suspensión se enfrió a 1°C y se añadió una solución de cloruro de 3-ferc-but¡lo-1-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbon¡lo (113,05 g, 0,438 mol) en tetrahidrofurano (0,275 L) gota a gota mediante embudo de adición durante 30 min, con una reacción exotérmica a 10°C observada. El baño de hielo se drenó y la mezcla resultante llegó a 8°C durante 30 min. Después, la mezcla resultante se vertió en cloruro de amonio saturado (2,5 L) y se extrajo con acetato de etilo (2 L, 2 x 1 L). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 L) y se secaron (MgSO4) durante la noche, la protección de la luz. Las fases orgánicas se concentraron para dar un compuesto del título como un residuo. El residuo se trituró con heptano (2,25 L) a 60°C durante 30 min, y la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente mientras se protegió de la luz. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con heptano (250 ml), y se secaron en un horno de vacío (50°C) durante 5 h
5
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35
40
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65
para dar 3-ferc-but¡lo-4-cloro-N-(6-(2-clorofen¡lo)-2-metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carboxam¡da en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)? 8 1,41 (s, 9 H), 4,10 (s, 3 H), 4,12 (s, 3 H), 7,34
- 7,43 (m, 2 H), 7,47-7,55 (m, 1 H), 7,60 - 7,68 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 10.13 (br. s., 1 H)
Paso G: N-(3-am¡no-6-(2-clorofen¡lo)-2-metox¡p¡r¡d¡na-4-¡lo)-3-terc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
[0397] Una botella Parr recub¡erta de plást¡co de 2,25 L se cargó con 3-terc-but¡lo-4-cloro-N-(6-(2-clorofen¡lo)-2- metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (55,30 g, 0,115 mol) y acetato de et¡lo (0,55 L). A la suspens¡ón resultante se le añad¡ó una suspens¡ón de 5% de Pt (sulfurado)/C (2,80 g) en acetato de et¡lo (~ 20 ml). La mezcla resultante se ag¡tó bajo 35-40 ps¡ de gas h¡drógeno, recargando con gas de h¡drógeno como sea necesar¡o. Después de 3 h, cesó la absorc¡ón de h¡drógeno. La mezcla resultante se f¡ltró a través de CELITE para el¡m¡nar el catal¡zador y la torta de f¡ltro se lavó con acetato de et¡lo. El f¡ltrado se concentró para produc¡r N-(3- am¡no-6-(2-clorofen¡lo)-2-metox¡p¡r¡d¡na-4-¡lo)-3-ferc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carboxam¡da en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-D)? 1,42 (s, 9 H), 3,98, 4,06 (s, 3 H), 4,15 (s, 3 H), 7,27 (br s, 2 H)- 7,35 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 7,83, 1,22 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,58, 1,71 Hz, 1 H), 8,54 (br. s., 1 H)
Paso H: 2-(3-terc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-6-(2-clorofen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na
[0398] Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos de 2-L equ¡pado con ag¡tador mecán¡co, condensador de reflujo con sal¡da de n¡trógeno, entrada de n¡trógeno de pres¡ón pos¡t¡va y un termopar, se cargó con N-(3-am¡no-6- (2-clorofen¡lo)-2-metox¡p¡r¡d¡na-4-¡lo)-3-ferc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (156,2 g, 0,346 mol) y AcOH (glac¡al, 780 ml). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 h. A cont¡nuac¡ón, la mezcla resultante se enfr¡ó a 50°C, se transf¡r¡ó a un matraz de fondo redondo de un cuello y se concentró en un evaporador rotator¡o (baño a 50°C). El sól¡do pastoso naranja resultante se d¡solv¡ó en EtOAc (1,5 L) y se añad¡ó a un embudo de separac¡ón que contenía b¡carbonato sód¡co acuoso saturado (2 l) y EtOAc (1,5 l). El pH de la fase acuosa era todavía ác¡da, y se ajustó con 50% p/p de NaOH (~ 10 ml) a pH 8-9, y de nuevo a neutro con HCl acuoso (2 M, 120 ml) a un pH f¡nal de 6-8. La capa orgán¡ca turb¡a se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas turb¡as se calentaron en un baño de 50°C con ag¡tac¡ón suave y dentro de 1-2 m¡n, una soluc¡ón de color naranja claro como resultado. La capa orgán¡ca cal¡ente se lavó ráp¡damente con salmuera (500 ml), se secó (MgSO4) con calentam¡ento ocas¡onal durante todo el proceso de secado, se f¡ltró y los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se cr¡stal¡zó en reposo y luego se volv¡ó a d¡solver con d¡clorometano para produc¡r una mezcla turb¡a. El concentrado resultante se cargó en BIOTAGE el 150M (2,5 kg de síl¡ce, humedec¡do prev¡amente con heptano 4 L) y se eluyó con heptano (4 L), 10% de EtOAc en heptano (12 L), y Analmente 20% de EtOAc en heptano (16 L), med¡ante el cual se recog¡eron fracc¡ones de pureza adecuadas y se concentraron para dar el compuesto del título.
[0399] La pur¡f¡cac¡ón f¡nal se v¡ó afectada med¡ante el uso de un 3-L un matraz de fondo redondo, al que se añad¡ó 2-(3-ferc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-6-(2-clorofen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (166 g), junto con heptano (1,66 L). El matraz se arremol¡nó en un baño de rotovapor a 45-48°C durante 15 m¡n, los lados del matraz se rasparon y el remol¡no cont¡nuó durante 15 m¡n ad¡c¡onales. El calor se apagó, se añad¡ó h¡elo al baño y el conten¡do se arremol¡nó hasta que se alcanzó la temperatura amb¡ente. El sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con heptano (100 ml), y se secó en un horno de vacío (50°C) durante 16 h para dar 2-(3-ferc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo- 1H-p¡razol-5-¡lo)-6-(2-clorofen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na como un sól¡do de color blanquec¡no. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: (br. s., 1H) 10,25, 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,72 (m, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 2H), 7,28
- 7,43 (m, 2H), 4,37 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 1,45 (s, 9 H). RMN Nota: Mult¡ples señales observadas para algunas resonanc¡as ya sea deb¡do a tautomer¡zac¡ón de an¡llo de ¡m¡dazol o rotac¡ón de enlace s¡mple restr¡ng¡da.
[0400] El producto preparado como se descr¡be anter¡ormente se determ¡nó por d¡fracc¡ón de rayos X a la forma cr¡stal¡na. Más part¡cularmente, la pXRD de una muestra del producto de color blanco, preparado como se ha descr¡to anter¡ormente, se empaquetó en un soporte de fondo cero y se escaneó en cond¡c¡ones amb¡entales de temperatura y humedad. La muestra se escaneó desde 3 hasta 35° en 20 con un tamaño de paso de 0,0165° en 20 con una explorac¡ón cont¡nua y un t¡empo de recuento de 10,16 seg. La veloc¡dad de escaneado efect¡vo era 0,2067°/s. La tens¡ón de ¡nstrumento y la conf¡gurac¡ón actual fueron de 45 kV y 40 mA.
[0401] La forma cr¡stal¡na de 2-(3-ferc-but¡lo-4-cloro-1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-6-(2-clorofen¡lo)-4-metox¡-3H- ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na, preparado como se descr¡be anter¡ormente, se caracter¡za por su patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo, que comprende los p¡cos, que se enumeran en la Tabla XRD-1, a cont¡nuac¡ón.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla XRD-1: Picos PXRD
Pos. [°20]
Espaciado d [A] Rel. Int. [%]
8,54
10,352 100
11,19
7,909 19
12,88
6,872 27
15,27
5,804 8
15,94
5,559 88
18,42
4,816 5
20,31
4,372 9
22,25
3,995 23
23,43
3,797 28
24,19
3,680 12
25,71
3,465 17
28,24
3,160 9
29,78
3,000 9
[0402] Preferiblemente, la forma cristalina de 2-(3-ferc-butilo-4-cloro-1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-6-(2-clorofenilo)-4- metoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridina, preparada como se describe anteriormente, se caracteriza por su patrón de pXRD que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor que o igual a aproximadamente 10%, más preferiblemente picos que tienen una intensidad relativa mayor que o igual a aproximadamente 20%.
Ejemplo 36
2-(5-terc-but¡lo-4-cloro-2-met¡lo-2H-p¡razol-3-¡lo)-6-(2-cloro-fen¡lo)-4-metox¡-3H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na potasio (Compuesto # 11)
[0403]
imagen246
[0404] Un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 50 ml, se cargó con 2-(3-(erc-butilo-4-cloro-1-metilo-1H- pirazol-5-ilo)-6-(2-clorofenilo)-4 metoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridina (1,99 g, 4,27 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 35 anterior), tetrahidrofurano (4,00 ml), y metanol (4,00 ml) para dar una solución. La solución se trató con metóxido de potasio (~ 25% p/p en metanol, 1,20 ml, 4,28 mmol). Después, la solución resultante se concentró para producir de potasio de 2-(3-ferc-butilo-4-cloro-1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-6-(2-clorofenilo)-4-metoxiimidazo[4,5- c]piridina-3-ide como una espuma amarilla. 1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,71 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1h), 7,50 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,39 (s, 9H)
Ejemplo B¡ológ¡co 1:
Ensayo funcional canino TRPM8 ¡n v¡tro
[0405] La actividad funcional de compuestos representativos de la fórmula (I) de la presente invención se cuantificó midiendo los cambios en la concentración de calcio intracelular usando un colorante fluorescente sensible a Ca2+. Los cambios en la señal fluorescente se controlaron mediante un lector de placas de fluorescencia, ya sea un FLIPRTM (Molecular Devices) o FDSS (Hamamatsu). Los aumentos de Ca2 + concentración intracelular se detectaron fácilmente tras la activación con icilina.
[0406] Células HEK293 que expresan de forma estable TRPM8 canino se cultivaron de forma rutinaria como monocapas en medio esencial mínimo de Dulbecco suplementado con 10% FBS, 2 mM de L-glutamina, 100 unidades/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina y 400 mg/ml de G418. Las células se mantuvieron en 5% de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CO2 a 37°C. A las 24 h antes del ensayo, las células se sembraron en pared negra, placas de 384 pocilios recubiertas de poli-D-lisina a base clara (BD Biosciences, NJ, EE.UU.) a una densidad de 5.000 células por pocillo en medio de cultivo y se cultivó durante la noche en 5% de CO2 a 37°C. El día del ensayo, se retiró el medio de crecimiento, y las células se cargaron con tinte de calcio 3 (Molecular Devices) durante 35 min a 37°C, bajo 5% de CO2 y después se incubó durante 25 min a temperatura ambiente y atmósfera. Posteriormente, se ensayaron las células para los aumentos inducidos por agonistas en los niveles intracelulares de Ca2 + utilizando FLIPRTM o FDSS. Las células se trataron con compuestos de la fórmula (I) a concentraciones variables y Ca2 + intracelular se midió durante 5 min antes de la adición de icilina a cada pocillo para conseguir una concentración final que produce una respuesta máxima de aproximadamente 80%. Valores de CE50 o CI50 para los compuestos de la presente invención se determinaron a partir de estudios de concentración-respuesta de ocho puntos y representan la concentración de compuesto requerida para provocar o inhibir el 50% de la respuesta máxima, respectivamente.
[0407] La intensidad de fluorescencia máxima (FI) alcanzada tras la adición de icilina se exportó de la FLIPRTM o software FDSS y se analizó adicionalmente utilizando GraphPad Prism 3,02 (Graph Pad Software Inc., CA, EE.UU). FI basal se restó antes de la normalización de los datos de porcentaje de la respuesta máxima. Las curvas se generaron usando la media de pocillos cuadruplicados para cada punto de datos usando regresión no lineal de cualquiera de respuesta a la dosis sigmoidal o respuesta a la dosis sigmoidal (pendiente variable). Finalmente, los valores de CI50 y CE50 se calcularon con la curva de mejor ajuste determinado por GraphPad Prism.
[0408] Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron de acuerdo con los procedimientos como se describe en el Ejemplo Biológico 1 anterior, con los resultados que se enumeran en la Tabla 2, abajo.
Tabla 2: Actividad TRP M8 in vitro
N° de comp.
%Inh @ 0,2 pM CI50 (nM)
1
99 27
2
100 13
3
100 17
4
37
5
99 16
6
65 69
7
99 38
8
99 6,0
9a
100 5,6
10
101 16
11A
100 3,5
12
101 11
13
94 46
14
99 1,2
15
100 1,8
16
99 0,59
17
99 1,7
18
99 8,2
19
100 0,84
20
99 0,95
21
99 0,69
22
99 1,4
23A
96 26
24
99 7,4
25
100 12
26
100 35
27
73 124
28
99 11
29
99 33
30
87 87
31
100 18
32
100 7,6
33
98 40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N° de comp.
%Inh @ 0,2 pM CI50 (nM)
34
89 77
35
67
36
26
37
61
39
69 75
40
86 59
41
94 51
42
75 59
43
100 22
44
98 37
45
98 27
46
99 19
47
56
48
59
49
100 6,4
50
91 56
51
88 72
52
80 79
53
99 27
54
99 4,2
55
95 54
56
99 24
57
101 1,6
58
101 2,0
59A
99 1,1
60
99 25
61A
100 5,3
62A
99 30
63A
99 3,1
64A
97 14
65A
99 3,2
66A
100 6,5
67
4
68
8
70
36
71
100 8,8
72
95 63
73
100 28
74
93 96
75
100 24
76
98 5,8
77
102 20
78
100 16
79
101 20
80
100 42
81
67 120
83
99 1,8
84
100 1,9
85
32
86
49
87
72 131
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N° de comp.
%Inh @ 0,2 pM CI50 (nM)
88
36
89
100 0,53
90
99 0,73
91
99 3,8
92
99 2,8
93
99 1,2
94
99 22,5
95
100 27
96
48
97
101 4,9
98A
100 14
99
97 31,8
100
94 61,3
101
88 33,9
102
70 120
103
101 5,4
105
97 28
106
no ensayado
107
no ensayado
108
no ensayado
109
no ensayado
110A
99 24
111
62
112
98 19
[0409] ALos compuestos oservados se prepararon y se ensayaron como múltiples lotes, como la base libre y/o como diferentes formas de sal correspondientes. Para dichos compuestos, la actividad biológica enumerada en la Tabla 2 anterior es un promedio de los valores medidos.
Ejemplo Biológico 2:
Inhibición de sacudidas de "perro húmedo" inducidas por ¡china en ratas
[0410] La icilina fue desarrollado inicialmente como un compuesto de "super-enfriamiento" por Delmar Chemicals Ltd. Posteriormente se demostró ser uno de los agonistas más potentes conocidos de TRPM8 (McKemy, DD, et al "Identification of a cold receptor reveals a general role for tRp channels inthermosensation", Nature, pp52-58, Vol.416 (6876)), que tiene un valor de CE50 de 0,2 en la estimulación de la entrada de iones de calcio en las células transfectadas TRPM8 (Behrendt, HJ., et al., "Characterization of the mouse cold menthol receptor TRPM8 and vanilloid receptor type-1 VR1 using a fluorometric imaging plate reader (FLIPR) assay", Brit J Pharmacol, 2004, pp737-745, Vol. 141 (4)). Las pruebas iniciales in vivo de icilina mostró que causara sacudidas de "perro húmedo" en ratas. Comportamiento similar de agitación o saltar también fue evidente en ratones, conejos, gatos, perros y monos. En los seres humanos, icilina produjo una sensación de frescor en contacto con las membranas mucosas, hormigueo frío cuando se dejó caer 0,1 mg en la lengua y frialdad en la boca, garganta y el pecho que dura 30-60 min cuando 5-10 mg se ingiere por vía oral (WEI,. E.T., et al, "AG-3-5: a chemical producing sensations of cold", J Pharm Pharmacol, 1983, pp110-112, Vol 35). La inhibición o inversión de icilina inducida por comportamientos de agitación en roedores proporciona evidencia para el acoplamiento y el bloqueo funcional del canal TRPM8 y por lo tanto para la utilidad de los antagonistas de TRPM8 en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en un mamífero en el que la enfermedad o afección es afectada por la modulación de receptores TRPM8.
[0411] Ratas macho Sprague Dawley (220-450 g, Charles River Labs, n = 6-9/tratamiento) se utilizaron para evaluar la capacidad de los compuestos de ensayo para bloquear sacudidas de "perro húmedo" inducidas por icilina (WDS). El compuesto de ensayo se administró en 10% de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), p.o., 60 min antes de icilina. La icilina se administró a continuación, en 10% de solutol/H2O, a 3,0 mg/kg, i.p., y sacudidas de "perro húmedo" espontáneas se contaron 10 min después de la inyección de icilina durante un período de 10 min,. Resultados para compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 3 a continuación como una inhibición porcentual de sacudidas, que se calculó del siguiente modo:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
% Inhibición = [1-(conteo WDS de compuesto de ensayo / conteo WDS de vehículo)] x 100.
Ejemplo biológico 3: Modelo del dolor neuropático inducido por lesión por constricción crónica (CCI) - hipersensibilidad inducida por acetona
[0412] Ratas macho Sprague-Dawley (225-450 g; n = 5-8/tratamiento) se utilizaron para evaluar la capacidad de los compuestos de ensayo para revertir la hipersensibilidad fría inducida por CCI. Cuatro ligaduras sueltas de 4-0 intestino crómico se colocaron quirúrgicamente alrededor del nervio ciático izquierdo bajo anestesia de inhalación como se describe por Bennett et al. (BENNETT, GJ, et al., "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorder of pain sensation like those seen in man", Pain, 1988, pp87-107, Vol. 33 (1)). Catorce a 35 días después de la cirugía CCI, los sujetos se colocaron en cámaras de observación elevadas que contienen suelos de malla de alambre, y (0,05 ml/aplicación separada por aproximadamente 5 min) se aplicaron sobre la superficie plantar de la pata usando una jeringuilla multidosis. Una retirada brusca o el levantamiento de la pata se consideró una respuesta positiva. Se registró el número de respuestas positivas para cada rata durante los cinco ensayos. Tras las determinaciones de abstinencia de línea de base, los compuestos de ensayo se administraron en 10% de hidroxipropilo-p-ciclodextrina (HP-p-CD), p.o. El número de retiradas se re-determinó en 2 horas después de la administración del compuesto. Los compuestos representativos de la presente invención se administraron a 10 mg/kg en 10% de HP-p-CD y se ensayaron de acuerdo con este procedimiento. Los resultados se presentan a continuación como un porcentaje de inhibición de sacudidas, que se calculó para cada sujeto y luego se promedió por tratamiento del siguiente modo:
% Inhibición = [1-(retiradas de compuesto de ensayo / retiradas de pre-ensayo)] x 100.
[0413] Compuestos representativos de la presente invención se ensayaron de acuerdo con los procedimientos como se describe en el Ejemplo Biológico 2 y Ejemplo biológico 3 anterior, con resultados como se indica en la Tabla 3, a continuación.
Tabla 3: Inhibición de icilina y CCI - Compuestos de Fórmula (I)
% Inhibición de icilina @ 1,5h CCI % Inhibición @ 2h
N° de comp
10 mg/kg 5,6 mg/kg 3 mg/kg
3
21,3
5
20,3
9
91,3 41,8 52
11
98 97,6 85,3 82
17
38
Ejemplo de Formulación 1
Formulación de dosificación sólida oral - Ejemplo profético
[0414] Como una forma de realización específica de una composición oral, 100 mg del Compuesto # 11, preparado como en el Ejemplo 28, anteriormente se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.
[0415] Mientras que la especificación precedente enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones habituales, adaptaciones y/o modificaciones que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    donde
    imagen1
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-4 fluorado y alcoxi C1-4 fluorado;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado y alcoxi C1-4 fluorado; siempre que cuando R2 es distinto de hidrógeno, entonces
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    se selecciona del grupo que consiste en
    imagen5
    en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(C1-44alquilo), -O-CH2- (alquilo C1.2 fluorado), -O-(CH2)2-NRARB y -NRARB;
    en el que RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo del grupo que consiste de pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo seleccionado, 4-metilo-piperidina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo;
    Q es una estructura de anillo seleccionada del grupo constituido por las fórmulas (a) a (h)
    (a)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (b)
    imagen6
    imagen7
    en donde R5 es alquilo C1-4; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y fluorado alquilo C1-4; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
    (c)
    imagen8
    en el que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4;
    (d)
    imagen9
    en el que R10 es alquilo C1-4; y R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
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    45
    50
    55
    60
    65
    (e)
    imagen10
    en el que R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
    (f)
    imagen11
    en el que R14 es alquilo C1-4;
    (g)
    imagen12
    en el que R15 es alquilo C1-4; y R16 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro y bromo; y
    (h)
    imagen13
    en el que R17 es alquilo C1-4;
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  2. 2. Un compuesto como en la Reivindicación 1, en el que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-2 fluorado y alcoxi C1-2 fluorado;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi; siempre que cuando R2 es distinto de hidrógeno, entonces
    imagen14
    imagen15
    es
    p3
    imagen16
    se selecciona del grupo que consiste en
    imagen17
    imagen18
    y
    en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-2, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1.4, alcoxi C1-2 fluorado, -O-(CH2)2-oH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1.4), -O-CH2-(alquilo C1.2 fluorado), -O- (CH2)2-NRaRb y -NRARB;
    en el que RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1- ilo y morfolina-4-ilo;
    Q es una estructura de anillo seleccionada del grupo constituido por las fórmulas (a) a (h)
    (a)
    (b)
    imagen19
    5
    10
    15
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    30
    35
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    50
    55
    60
    65
    imagen20
    en donde R5 es alquilo C1-4; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y fluorado alquilo C1-4; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2;
    (c)
    imagen21
    en el que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4;
    (d)
    imagen22
    en el que R10 es alquilo C1-4; y R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano;
    (e)
    imagen23
    en el que R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
    C1-4;
    (f)
    5
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    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen24
    en el que R14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
    (g)
    imagen25
    en el que R15 es alquilo C1-4; y R16 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro y bromo; y
    (h)
    imagen26
    en el que R17 es alquilo C1-2;
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto como en la Reivindicación 2, en donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y cloro; siempre que cuando R2 es cloro, entonces
    imagen27
    es
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen28
    se selecciona del grupo que consiste en
    imagen29
    en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, ciano, alquilo C1-2, trifluorometilo, alcoxi C1-4, - O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CO2H, -O-(CH2)2-O-(alquilo C1-2), O-CH2-(alquilo C1-2 fluorado), -O-(CH2)2-NRARB, pirrolidina-1- ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo;
    y en el que RA y RB son cada uno un alquilo C1-2 seleccionado independientemente; alternativamente RA y RB se toman con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, 4-metilo-piperazina-1-ilo y morfolina-4-ilo;
    Q es una estructura de anillo seleccionada del grupo constituido por las fórmulas (a) a (h)
    (a)
    (b)
    imagen30
    5
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    65
    (c)
    imagen31
    en el que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4; (d)
    imagen32
    en el que R10 es alquilo C1-4; y R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y ciano;
    (e)
    imagen33
    en el que R12 es hidrógeno y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
    (f)
    imagen34
    en el que R14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
    (g)
    imagen35
    5
    10
    15
    20
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    50
    55
    60
    65
    en el que R17 es alquilo C1-2;
    imagen36
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto como en la reivindicación 3, en el que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y cloro; siempre que cuando R2 es cloro, entonces
    imagen37
    es
    imagen38
    se selecciona del grupo que consiste en
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