ES2645947T3 - Inhibidores de actividad de quinasa - Google Patents

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ES2645947T3
ES2645947T3 ES14181447.5T ES14181447T ES2645947T3 ES 2645947 T3 ES2645947 T3 ES 2645947T3 ES 14181447 T ES14181447 T ES 14181447T ES 2645947 T3 ES2645947 T3 ES 2645947T3
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mmol
disease
compound
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Christopher John Burns
Michael Francis Harte
James T. Palmer
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YM Biosciences Australia Pty Ltd
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YM Biosciences Australia Pty Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:**Tabla**

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Inhibidores de actividad de quinasa Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a piridinas o pirazinas que inhiben quinasas. En particular los compuestos de la invencion inhiben los miembros de la familia del receptor PKT clase III tal como FMS (CSF-1R), c-KlT, PDGFRp, PDGFRa o FLT3 y KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5 (FRK), SYK, DDR1 y DDR2 y RET. Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a quinasa tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluye cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
Antecedentes de la invencion
Las protemas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilacion de residuos espedficos en protemas. En general, las protemas quinasas caen en tres grupos; aquellos que preferiblemente fosforilan los residuos de serina y/o treonina, aquellos que fosforilan preferiblemente residuos de tirosina, y aquellos que fosforilan tanto residuos de tirosina como de Ser/Thr. Por lo tanto, las protemas quinasas son elementos clave en las rutas de transduccion de senales responsables de transducir senales extracelulares, que incluyen la accion de las citoquinas sobre sus receptores, hacia los nucleos, desencadenando diversos eventos biologicos. Las numerosas funciones de las protemas quinasas en la fisiologfa celular normal incluyen el control del ciclo celular, que incluye la proliferacion y crecimiento celular, diferenciacion, metabolismo, apoptosis, movilidad celular, mitogenesis, transcripcion, traduccion y otros procesos de senalizacion.
La familia de protema tirosina quinasa (PTKs) se puede dividir en las PTK citoplasmicas (CTKs) y las PTK receptoras (RTKs). Las PTK citoplasmicas incluyen la familia SRC, (que incluye: BLK; FGR; FyN; HcK; LCK; LYN; SRC; YES y YRK); la familia BRK (que incluye: BRK; FRK (PTK5), SAD; y SRM); la familia CSK (que incluye: CSK y CTK); la familia TEC, (que incluye BtK; ITK; TEC; MKK2 y TXK), la familia de quinasas Janus, (que incluye: JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2), la familia FAK (que incluye, FAK y pYK2); la familia Fes (que incluye FeS y FER), la familia ZAP70 (que incluye ZAP70 y SYK); la familia AcK (que incluye ACK1 y ACK2); y la familia Abl (que incluye ABL y ARG). La familia RTK incluye la familia del Receptor EGF (que incluye, EGFR, HER2, HER3 y HER4); la famila del Receptor de Insulina (que incluye INS-R y IGF1-R); la famila del Receptor de PDGF (tambien conocidos como los receptores Clase III, que incluye PDGFRa, PDGFRp, CSF-1R, KIT, FLt3); la familia del Receptor VEGA (que incluye FLT1, FDR y FLT4); la familia del Receptor FGF (que incluye FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4); la familia CCK4 (que incluye CCK4); la familia MET (que incluye MET y RON); la familia TRK (que incluye TRKA, TRKB, y TRKC); la familia AXL (que incluye AXL, MER, y SKY); la familia TIE/TEK (que incluye TIE y TIE2/TEK); la familia EPH (que incluye EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6); la familia RYK (que incluye RYK); la familia MCK (que incluye MCK y TYRO10); la familia ROS (que incluye ROS); la familia RET (que incluye RET); la familia LTK (que incluye LTK y ALK); la familia ROR (que incluye rOr1 y ROR2); la familia Musk (que incluye Musk); la familia LMR (que incluye LMR1, LMR2 y LMR3); y la familia SuRTKl06 (que incluye SuRTKl06). De forma similar, las quinasas espedficas a serina/treonina comprenden un numero de distintas subfamilias, que incluyen las quinasas reguladas por senal extracelular, (p42/ERK2 y p44/ERK1); quinasa de rerminal c-Jun NH2 (JNK); quinasas de protema de union del elemento sensible a cAMP (CREBK); las quinasas dependientes de ciclina (CDKs); quinasa dependiente de cAMP (CAPK); quinasa protema activada por mitogeno - quinasa protema activada (MAPK y sus parientes); quinasa protema activada por estres p38/SAPK2; quinasa activada por estes y mitogeno (MSK); y protemas quinasas, PKA, PKB y PKC entre otras.
Adicionalmente, los genomas de diversos organismos patogenos poseen genes que codifican protemas quinasas. Por ejemplo, el parasito paludico Plasmodium falciparum y virus tales como el VPH y el virus de la hepatitis parecen tener genes relacionados con quinasa, lo que sugiere que la inhibicion de las quinasas puede ser una opcion terapeutica util en las enfermedades provocadas por estos organismos.
Se ha implicado una actividad de protema quinasa inapropiadamente alta en muchas enfermedades que resultan de una funcion celular anormal. Esto podna surgir directa o indirectamente, por ejemplo, por fallo de los mecanismos de control apropiados para la quinasa, relacionados por ejemplo con la mutacion, sobreexpresion o activacion inapropiada de la enzima; o por sobre o subproduccion de citoquinas o factores de crecimiento que tambien participan en la transduccion de senales cadena arriba o cadena abajo de la quinasa. En todos estos casos, se puede esperar que la inhibicion selectiva de la accion de la quinasa tenga un efecto beneficioso. Las enfermedades en las que se ha implicado la actividad quinasa aberrante incluyen enfermedades inmunologicas e inflamatorias tales como dermatitis atopica, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer y diabetes Tipo I; enfermedades hiperproliferativas tales como cancer por ejemplo cancer de prostata, cancer de colon, tumores gastrointestinales, cancer de mama, cancer de cabeza y cuello, leucemia que incluye leucemia mielogena aguda (AML) y leucemia mielogena cronica (CML) y
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linfoma y enfermedades que involucran neoangiogenesis; enfermedades renales y del rinon tales como trasplante de rechazo de aloinjerto y fibrosis del tngado y rinon; enfermedades de remodelacion osea que incluyen osteoporosis; enfermedades metabolicas tales como aterosclerosis; y enfermedades vasculares.
Por lo tanto los compuestos se pueden dirigir directamente a una o mas quinasas para lograr un efecto terapeutico. Los objetivos deseables de una molecula de inhibidor se describen adelante en el documento WO 03/099796 que divulga inhibidores de protema tirosina quinasa y se refiere, entre otras quinasas, a PDGFRa, PDGFRp, c-kit, c-fms, KDR/Flk-1, Flt-1, Src, Frk, Lck y Hck.
Familia del Receptor de PDGF (familia del receptor de PTK Clase IN)
El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un mitogeno principal para celulas de origen mesenquimal tales como fibroblastos, celulas musculares lisas y celulas gliales. El PDGF es un heterodfmero de protema de 32 kDa generalmente compuesta de dos cadenas de polipeptidos, Ay B, unidas por enlaces disulfuro. Ademas del heterodfmero de PDGF AB, existen dos formas homodimericas de PDGF, (AA y BB). Durante la coagulacion de la sangre y la adhesion de las plaquetas, el PDGF es liberado de granulos en sitios de los vasos sangumeos lesionados, lo que sugiere que el PDGF puede tener una funcion en la reparacion de los vasos sangumeos. El PDGF puede estimular la migracion de celulas de musculo liso arterial de la medial a la capa mtima de la arteria donde las celulas musculares pueden proliferar. La proliferacion celular inducida por todas las isoformas de PDGF esta mediada por la union de ligando al receptor PDGF. El receptor de PDGF pertenece a la familia de quinasa tirosina clase III y consiste de dos subtipos de receptores, denominados tipo A (o tipo alfa), y tipo B (o tipo beta). Otros miembros de la familia del receptor de PDGF incluyen CSF-1R, cKIT y FLT3.
FMS (CSF-1R)
El CSF-1 es un potente factor de crecimiento y diferenciacion las celulas progenitoras de medula osea, en particular aquellas del linaje fagocftico mononuclear. El CSF-1 estimula la funcion de proliferacion celular final de macrofagos maduros a traves de receptores espedficos en las celulas de respuestas. Las actividades biologicas de CSF-1 estan mediadas por un receptor de 165 kDa. El receptor de CSF-1 es codificado por el gen c-fms que codifica los protooncogen c-FMS. Como miembro de la familia tirosina quinasa receptora de tipo III, CSF-1R tiene similitud estructural global de c-KIT, PDGFRa, PDGFRp y FLT3. El receptor es una protema de transmembrana con un dominio de union a ligando extracelular de 512 aminoacidos, un dominio intramembrana de 25 aminoacidos, y un dominio citoplasmatico de 435 aminoacidos que codifica una tirosina quinasa bipartita interrumpida por un denominado inserto de quinasa. La union del ligando activa la actividad quinasa de tirosina del receptor. El c-FMS proto-oncogen celular es el homologo celular de un oncogen viral llamado v-FMS que esta codificado por SM-FeSV (cepa Susan McDonough del virus de sarcoma felino). El oncogen viral codifica una protema con una actividad quinasa constitutiva.
Se han observado mutaciones que activan los receptores de CSF-1 en aproximadamente 10 por ciento de los pacientes con smdromes mielodisplasicos. Una supresion de ambos alelos del locus CSF-1R, que se mapea en el cromosoma humano 5q33.2-3 en la proximidad del gen del receptor de PDGF, se encuentra en las celulas de medula osea de algunos de estos pacientes (conocido como smdrome 5q minus). Los ratones con una alteracion dirigida del gen c-fms son esencialmente una fenocopia del raton op/op, lo que indica que todas las acciones de CSF-1 estan mediadas por el CSF-1R. Estos datos indican que se esperana que un inhibidor espedfico de la CSF- 1R reduzca los numeros de produccion de monocitos y macrofagos in vivo.
Se considera que la principal fuente de circulacion de CSF-1 son las celulas endoteliales que revisten los vasos sangumeos, pero una serie de otros tipos de celulas que incluyen fibroblastos, osteoblastos, monocitos, celulas B, celulas T y celulas estromales de medula osea tambien producen CSF-1. Los niveles de plasma CSF-1 se incrementan dramaticamente tras la estimulacion con lipopolisacarido o con agentes infecciosos tales como Listeria monocytogenes y Candida albicans. En los humanos, los niveles de CSF-1 parecen ser mejorados en pacientes con sepsis y la administracion de LPS a pacientes con cancer aumenta los niveles de CSF-1.
La participacion de macrofagos en las enfermedades inflamatorias cronicas como la artritis reumatoide (RA) esta bien establecida. En un modelo murino de artritis inducida por colageno, la administracion de gravedad de la enfermedad exacerbada CSF-1, mientras que un anticuerpo anti-CSF-1 redujo la gravedad de la artritis establecida. El CSF-1 tambien ha sido implicado como un contribuyente a la gravedad de la enfermedad en otros modelos de artritis. Existe evidencia de participacion de CSF-1 en Ra en si mismo; los fibroblastos sinoviales de pacientes con AR producen CSF-1; los niveles de CSF-1 fueron elevados en sueros y Nquido sinovial de pacientes RA.
Existe una extensa literatura sobre la contribucion de CSF-1 a la enfermedad renal.
La acumulacion de macrofagos es un predictor del resultado renal en la glomeroulonefritis y se correlaciona con la disfuncion renal en humanos y los niveles elevados de CSF-1 renal son evidentes en pacientes con glomeroulonefritis. En modelos de enfermedad experimental, existe una clara evidencia de la implicacion de CSF-1 en la direccion de la proliferacion de macrofagos excesiva y danos en los tejidos. La gravedad de la nefritis lupica en
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ratones MRL-lpr se correlaciona con los niveles de CSF-1, mientras que el tratamiento con anticuerpo anti-CSF-IR reduce la proliferacion de macrofagos locales durante la inflamacion renal inducida experimentalmente.
La esclerosis multiple (MS) es una enfermedad heterogenea en la que se producen diversos infiltrados celulares en diferentes etapas de la enfermedad. En las primeras etapas, la inmunopatologfa implica el reconocimiento del antigeno espedfico por las celulas T autorreactivas y los autoanticuerpos. En la etapa posterior, los macrofagos activados y celulas gliales predominan en la produccion de un gran numero de mediadores inflamatorios.
La enfermedad de Alzheimer (AD) constituye un estado inflamatorio cerebral cronico que se produce en la lesion neuronal. Las celulas de microglia contribuyen a la fisiopatologfa de la AD. El CSF-1, un activador de microglial se encuentra en altos niveles en el sistema nervioso central y aumenta la produccion microglial inducida por peptidos p- amiloides de IL-1, I1-6 y oxido nftrico, que a su vez intensifican el estado inflamatorio cerebral al activar los astrocitos y otra microglia e inducen directamente las lesiones neuronales.
La expresion de CSF-1 y su receptor cognado, c-fins se han detectado en los niveles de transcripcion y protemas en estirpes celulares derivadas de la enfermedad de Hodgkin derivadas de pacientes con esclerosis nodular. La inhibicion del crecimiento de celulas con antisuero a CSF-1 es indicativa de una ruta de regulacion del crecimiento autocrino en estas celulas.
El CSF-1 es producido por una muy amplia diversidad de celulas tumorales en el raton y humano y CSF-1 contribuye a la atraccion de un gran numero de macrofagos que tienen un componente significativo del estroma de todos los tumores solidos. El CSF-1 se produce en mas del 70% de los tumores de mama y puede contribuir a la enfermedad en general a traves de estimulacion autocrina de las celulas tumorales, asf como a traves de la inmunosupresion asociada a tumores.
Los macrofagos atrafdos por el tumor por CSF-1 tambien pueden desempenar un papel en la propagacion metastasica del tumor, y se ha demostrado que la terapia anti-CSF-1 puede reducir el crecimiento de xenoinjertos de tumores humanos en ratones. Curiosamente, la expresion ectopica del CSF-1R nativo parece ser suficiente para generar la transformacion de celulas no malignas para el crecimiento clonogenico in vitro. En las celulas que ya son clonogenicas, la expresion de CSF-1R puede aumentar tanto clonogenicidad como el tamano de las colonias clonales individuales formadas en medio semisolido.
Ha habido una serie de informes que indican que el CSF-1 se puede expresar fuera del linaje de macrofagos, en los testfculos, utero, glandulas mamarias de ovario y, en algunas etapas de desarrollo. Se ha demostrado una funcion para CSF-1 en el desarrollo normal de la glandula mamaria en ratones, aunque esto podna ser atribuible a la funcion crucial de los macrofagos de infiltracion en la morfogenesis de ramificacion. Por el contrario, el CSF-1R se expresa en un amplio rango de tumores humanos solidos, en particular de mama, ovario, tumores endometriales y de prostata y tambien de tumores malignos de linfocitos B. Se ha demostrado un bucle autocrino funcional en estos tipos de tumores con base en localizacion inmunohistoqmmica utilizando anticuerpos dirigidos contra unidades estructurales de fosfotirosina en el receptor activo, y la expresion de un bucle autocrino CSF-1/CSF-1R en cancer de mama y de ovario esta fuertemente correlacionada con la progresion de la enfermedad y pronostico pobre y es mas probable que causalmente este unido a la activacion de la ruta ras-raf-MAPK-Ets que induce la produccion de mediadores invasivos, tales como el activador del plasminogeno uroquinasa. La evidencia mas directa para una funcion causal de senalizacion autocrina/paracrina de CSF-1/CSF-1 en la etapa de progresion de cancer de mama resulta del cruce entre una cepa de ratones propensos cancer de mama con la cepa de raton op/op deficiente en CSF-1, Lin y sus colaboradores mostraron que la incidencia de cancer no se vio afectada, pero la progresion y la metastasis se vieron limitadas en ausencia del factor de crecimiento.
Esta bien establecido que el esqueleto es el sitio mas comun de metastasis distante de mama, prostata, pulmon y carcinoma. El hueso parece proporcionar un 'suelo fertil' o ambiente para que germinen las celulas de cancer. Una vez tumor ha hecho metastasis al hueso, la enfermedad es incurable debido al dolor de huesos, fracturas, hipercalcemia y la compresion del nervio. El hueso es un deposito de un numero de factores de crecimiento y las secciones de histologfa confirman que las celulas tumorales residen adyacentes a los osteoclastos y la destruccion osea en el cancer esta mediada por estos. Los osteoclastos surgen de un progenitor comun como los monocitos transmitidos por la sangre y las actividades de la resorcion osea son dependientes de las acciones de CSF-1, el ligando para fms y tambien RANKL. Se ha demostrado que muchos tumores secretan espontaneamente gran cantidad de CSF-1 y el RANKL se expresa por osetoblasts en el hueso. A este respecto, los osteoclastos dependen de CSF-1 y RANKL para sus actividades degradativas.
El osteoclasto, la celula de resorcion osea exclusiva, es un miembro de la familia de los monocitos/macrofagos que surgen in vitro a partir de precursores mieloides, con macrofagos de medula osea que representan la mayor reserva. Mientras que el M-CSF media la supervivencia y proliferacion de precursores del linaje de monocitos/macrofagos y su diferenciacion en los fagocitos maduros apoya la nocion de que las celulas del linaje mieloide son precursores de osteoclastos sugiriendo que el M-CSF desempena una funcion importante en la biologfa de los osteoclastos y, de hecho, los ratones op/op, que no expresan M-CSF funcional, son osteopetroticos.
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Adicionalmente, la administracion de M-CSF soluble en ratones op/op rescata su osteoperosis. La funcion fundamental desempenada por el eje CFS-1/FMS en la diferenciacion de osteoclastos sugiere que la manipulacion de este eje por el uso de un inhibidor de FMS puede ser farmacologicamente util en situaciones en la que la funcion de los osteoclastos podna ser demasiado alta.
El M-CSF ha estado implicado que desempena una funcion ya que cumple una funcion en diversas enfermedades que incluyen inflamacion. Lo mas notable es la funcion del M-CSF en el cancer, particularmente angiogenismo. Por lo tanto, la regulacion por disminuciuon de M-CSF es un area de intenso interes.
La aterosclerosis es un proceso patologico complejo que resulta de la interaccion de las respuestas inflamatorias y fibroproliferativas. La administracion de un anticuerpo monoclonal (AFS98) de factor estimulante de macrofago- colonia (M-CSF) a ratones deficientes en apolipoprotema E (apoE) adultos demostro que los macrofagos y el eje M- CSF/c-fms desempenan una funcion esencial en la pared arterial durante desarrollo de la lesion de estnas grasas y que el bloqueo de la ruta M-CSF/c-fms podna actuar como proteccion frente a por lo menos la aterogenesis temprana.
Los macrofagos son un componente importante del sistema inmunitario innato. Su potencial destructivo es esencial para la proteccion contra una amplia diversidad de infecciones, y es necesario para el recambio de tejido normal, remodelacion durante el desarrollo y reparacion de lesion. Sin embargo, la infiltracion de macrofagos no controlada en los tejidos, o liberacion activada de sus productos, provoca gran parte de la patologfa de enfermedades infecciosas, inflamatorias y malignas. Es probable que las terapias que controlan la produccion, reclutamiento o activacion de macrofagos tengan una amplia aplicacion en la medicina clmica y veterinaria. Se ha mostrado que la osteoartritis, en particular, es provocada, en parte, por el exceso de produccion de macrofagos en el lfquido sinovial de las articulaciones, lo que lleva a la perdida de cartflago, inflamacion y dolor. Un metodo efectivo para el control de poblaciones de macrofagos podna ser la generacion de inhibidores de CSF-1R, tales como aquellos descritos en esta solicitud. Esto sena deseable en enfermedades tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas, que incluyen cancer y enfermedades que implican neo-angiogenesis; enfermedades renales y de rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares. En particular terapias para smdromes mielodisplasicos, artritis reumatoide, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de rinon, tumores solidos humanos, que incluyen tumores de mama, ovario, endometrio y prostata, osteoporosis y arteriosclerosis.
PDGFRp
Las dos isoformas del receptor de PDGF se pueden distinguir por sus especificidades de union a ligando marcadamente diferente. El receptor beta de PDGF une solo la cadena B (isoformas BB y AB), mientras que el receptor alfa de PDGF puede unir todas las formas de PDGF (isoformas que contienen A y/o de la cadena B).
Con la importancia de los procesos relacionados con PDGF para la proliferacion de celulas endoteliales y del musculo liso vascular, se presenta una serie de procesos patogenos que un inhibidor del dominio quinasa PDGFRp se podna utilizar para enfermedades tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas, que incluyen cancer y enfermedades que implican neo-angiogenesis; enfermedades renales y de rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares. Espedficamente, estas incluyen: reestenosis, que incluye reestenosis coronaria tras angioplastia, aterectomfa, o mediante otros metodos invasivos de eliminacion de placa, y reestenosis de la arteria renal o periferica despues de los mismos procedimientos; fenomenos proliferativos vasculares y fibrosis asociada con otras formas de lesion aguda tal como: fibrosis pulmonar asociada con smdrome de dificultad respiratoria del adulto, fibrosis renal asociada con nefritis, estenosis coronaria asociada con la enfermedad de Kawasake y estrechamientos vasculares asociadas con otras arteritidas tales como la enfermedad de Takayasha; prevencion de estrechamientos en los injertos venosos; prevencion de estrechamientos debido a migracion de celulas del musculo liso acelerada y proliferacion en organos trasplantados; otros procesos fibroticos, tales como esclerodermia y miofibrosis y la inhibicion de la proliferacion de celulas tumorales que esta mediada por PDGF.
KIT
El factor de celulas madre (SCF), tambien conocido como ligando Kit (KL), factor de acero o factor de crecimiento de mastocitos es el ligando del producto proto-oncogen c-kit. Los ratones W y SI son dos cepas de ratones con defectos fenotfpicos en pigmentacion similares. Ambos son anemicos y esteriles y tienen mutaciones en los sitios c- kit y SCF, respectivamente. El SCF fue descrito por primera vez como un factor de crecimiento pluripotente implicado en las primeras etapas de la hematopoyesis, asf como en el desarrollo y funcion de las celulas germinales y melanocitos. Adicionalmente, el SCF puede estar implicado en procesos inflamatorios. Mas de treinta mutaciones activantes de la protema Kit se han asociado con tumores altamente malignos en seres humanos. El c-kit protooncogen es un RTK de clase III, que se considera importante en la embriogenesis, melanogenesis, y la hematopoyesis. Existe evidencia de que este receptor esta implicado en la patogenesis de mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma pulmonar de celulas pequenas (SCLC), linfoma de celulas citotoxicas naturales/T nasosinusal, cancer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma
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maligno, carcinoma de ovario, carcinoma adenoide qmstico, leucemia mielogena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblastica aguda de celulas T pediatrica, angiosarcoma, linfoma anaplasico de celulas grandes, carcinoma endometrial y carcinoma de prostata. De acuerdo con lo anterior, sena deseable desarrollar compuestos que sean inhibidores de la actividad tirosina quinasa del receptor c-KIT para uso en enfermedades tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas, que incluyen cancer y enfermedades que implican neo-angiogenesis; enfermedades renales y de rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares, tales como los ejemplos descritos anteriormente.
FLT3
Las enfermedades relacionadas con FMS (FLT3) es una tirosina quinasa 3 receptora preferiblemente expresada en celulas progenitoras hematopoyeticas. Su ligando, FLT3-L, estimula el crecimiento de progenitores hematopoyeticos de la medula osea, sangre periferica y sangre de cordon. El FLT3-L parece funcionar en sinergia con otros factores de crecimiento hematopoyeticos ejerciendo efectos pleiotropicos sobre precursores, tanto de linajes mieloide como linfoide. En combinacion con factores de crecimiento mieloides tales como el factor de estimulacion de colonia de granulocitos y macrofagos-granulocitos (GM-CSF y G-CSF), o CSF-1, el FLT3-L aumenta el numero de colonias mieloides generadas a partir de las unidades que forman colonias comprometidas. Del mismo modo, existe evidencia de que el FLT3-L sinergiza con las interleuquinas IL-7, IL-3 e IL-11 para estimular la linfopoyesis B in vitro, con IL-12 en presencia de estroma timico para promover el desarrollo de celulas T, y con IL-15 para impulsar el desarrollo de las celulas NK. Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que el FLT3-L es capaz de matizar la induccion del desarrollo de diversos linajes hematopoyeticos, mediante al mejorar y/o modificar la accion de otras citoquinas o interleuquinas.
Estudios recientes han indicado que el gen FLT3 esta mutado por duplicacion en tandem interna en 20-25% de los adultos con leucemia mielogena aguda (AML), lo que lleva a la fosforilacion y sobreactivacion de la actividad de FLT3 en las celulas cancerosas. La AML es el tipo mas comun de leucemia en adultos, con un estimado de 10.000 nuevos casos al ano. La FLT3 tambien se ha implicado en tumores de cresta neural derivados y smdromes mielodisplasicos. Adicionalmente, la mutacion de fLT3 en el acido aspartico 835 (asp835) se ha implicado en la progresion de AML. Tambien es concebible que la activacion de la quinasa receptora FLT3 lleve a que la AML pueda ocurrir en ausencia de mutaciones geneticas del gen de FLT3. Los inhibidores de FLT3 actualmente estan siendo estudiados como potenciales agentes terapeuticos de AML. Por ejemplo, se han descrito anticuerpos agonistas que se unen al dominio extracelular de FLT3 y activan su actividad de tirosina quinasa. Los resultados mas recientes indican que los inhibidores de FLT3 tienen actividad anti-tumoral en modelos preclmicos.
De acuerdo con lo anterior, senan deseables nuevos y mejorados reactivos para la deteccion de la actividad de FLT3, que incluyen el desarrollo de reactivos contra los sitios de fosforilacion de FLT3 recien identificados. Debido a que la sobreactivacion dependiente de fosforilacion de FLT3 se asocia con enfermedades tales como AML, los reactivos que permiten la deteccion espedfica de la activacion de FLT3 senan herramientas utiles para la investigacion y aplicaciones clmicas.
Adicionalmente es probable que los inhibidores de FLT3 sean utiles en enfermedades hiperproliferativas, que incluyen enfermedades mieloproliferativas tales como AML.
Familia de receptores de VEGF
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una protema dimerica tambien conocida como factor de permeabilidad vascular, ya que actua sobre las celulas endoteliales para regular la permeabilidad de esas celulas, asf como su proliferacion. Estas dos actividades son mediadas a traves de sus receptores de tirosina quinasa (FLT1, FLT4 y KDR), que tambien son reguladores de angiogenesis. El receptor KDR media la actividad biologica de mitogenesis y proliferacion de celulas endoteliales.
La angiogenesis en adultos normales principalmente se limita a la cicatrizacion de heridas, embarazo y formacion del cuerpo luteo, pero se induce en muchas enfermedades que incluyen (particularmente adenocarcinoma pulmonar y carcinoma de celulas no pequenas), retinopatfa diabetica, artritis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis y reestenosis. Los tumores solidos particularmente dependen de la angiogenesis para su crecimiento y la metastasis exitosa tambien requiere la presencia de vasos sangumeos para permitir que las celulas tumorales entren en la circulacion. Los inhibidores de KDR seran utiles en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias e inmunologicas; enfermedades hiperproliferativas, que incluyen cancer y enfermedades que implican neoangiogenesis; enfermedades renales y de rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares, que incluyen aqeullas descritas anteriormente.
Familia SRC
Las familias SRC y BTK de quinasas son importantes para la proliferacion celular normal, sin embargo, su sobreexpresion y sobreactivacion puede promover el desarrollo de cancer. Existen nueve miembros de la familia
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SRC de PTK, que incluyen c-SRC, YES, FGR, FYN, LYN, LCK, HCK, BLK y YRK. La familia BRK incluye BRK, FRK (PTK5), SAD y SRM.
La c-SRC se encuentra en un amplio rango de tejidos con niveles especialmente altos de expresion en las celulas neuronales y hematopoyeticas. LA c-SRC esta involucrada en la adhesion, invasion y motilidad celular de celulas tumorales.
Los efectos de la elevada actividad de quinasa SRC se han estudiado extensamente in vitro utilizando una variedad de estirpes celulares neoplasicas humanas e in vivo con modelos murinos. Utilizando estos sistemas, los efectos de SRC en la iniciacion y progresion del tumor se estudiaron y propusieron una funcion para c-SRC en casi todos los aspectoos de la vida de una celula incluyendo mitogenesis, proliferacion, supervivencia, control de adhesion celular y migracion, todos estos procesos se desregulan durante la progresion del cancer. Estos factores llevaron a la investigacion de una posible funcion de la SRC en la tumorigenesis humana. La actividad de quinasa SRC elevada se ha encontrado en el carcinoma mamario humano. Utilizando una estirpe celular de cancer de mama humano, MDA-MB-231, que se inyecta en el ventnculo izquierdo de ratones Balb/C-nu/nu, se observo que un inhibidor de c- SRC redujo la morbilidad y letalidad, y tambien la incidencia de metastasis tanto en los huesos como los organos viscerales. El compuesto tambien inhibe la formacion de osteoclastos y la resorcion osea que sugiere una inhibicion directa de la actividad de los osteoclastos y contribuye a la incidencia reducida de las lesiones osteolfticas. Una ventaja de utilizar inhibidores de SRC para la terapia contra el cancer es que la deficiencia de SRC en ratones parece afectar solo la formacion de celulas de medula sin efectos sobre otros organos.
Ademas del cancer de mama, se ha reportado actividad de SRC elevada en otros muchos tumores epiteliales, que incluyen cancer pancreatico, de pulmon, de ovario, de esofago, de colon, neuroblastoma, melanoma, mesotelioma y gastrico. Las estirpes celulares derivadas de estos tumores muestran hasta 30X elevacion de la actividad SRC.
En lo que se refiere al modo de activacion de SRC, la SRC puede ser activada por receptores tirosina quinasas tales como EGFR y HGF todos los cuales son conocidos por ser activos en el curso de la progresion del cancer. A este respecto, la asociacion SRC con estos receptores de tirosina quinasas es instrumental en la transformacion maligna. La C-SRC tambien se ha implicado para interactuar con el dominio JM de CSF-1-R, una tirosina quinasa receptora que media la senalizacion de CSF-1. La CSF-1 es una citoquina clave para el crecimiento y supervivencia de las celulas del linaje mononuclear-fagodtico y se ha conocido que las celulas de este linaje se asocian con tumores solidos y se conocen como macrofagos asociados a tumores (TAMs) que elaboran la liberacion de VEGF, MMPs y uPA, mediadores que facilitan los procesos de tumores metastasicos. Adicionalmente, se ha mostrado la coexpresion epitelial elevada de CSF-1 y fms en >50% de los tumores mamarios y se ha mostrado que la activacion de CSF-1-R autocrina promueve la interrupcion dependiente de SRC de la integridad de union en las estructuras acinares en celulas epiteliales mamarias humanas, un prerequisito para el escape de tumor de sitios primarios.
Se ha mostrado que un inhibidor de SRC, AP23846, reduce la expresion de VEGF e IL-8 en estirpes celulares de tumores solidos humanos y no apoya la angiogenesis en espumas de gel implantadas s.c. en ratones. El IL-8 es un factor proangiogenico que es un marcador pronostico de muchos tumores y el VEGF es un factor esencial en el apoyo de la angiogenesis. Otros experimentos tambien han demostrado que despues de la estimulacion de VEGF, el SRC se asocia preferiblemente con KDR/VEGFR-2 en lugar de Flt-1, los dos principales receptores de VEGF presentes en celulas endoteliales vasculares, resaltando de esa el significado potencial de la actividad de SRC asociada a KDR regulada por aumento en el proceso de la angiogenesis.
La familia SRC de quinasas tambien se ha implicado en enfermedades de remodelacion osea. Por ejemplo, ratones deficientes en SRC desarrollan osteoporosis debido a la resorcion osea deprimida por osteoclastos, lo que sugiere que la osteoporosis que resulta de la resorcion osea anormalmente alta puede ser tratada mediante la inhibicion de SRC. La inhibicion de SRC puede prevenir la destruccion articular que es caractenstica en pacientes que sufren de artritis reumatoide. La SRC tambien se requiere para la replicacion del virus de la hepatitis B, lo que sugiere una funcion de los inhibidores de SRC en enfermedades virales.
Por lo tanto los inhibidores de quinasas de la familia SRC podnan ser utiles para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias e inmunologicas; enfermedades hiperproliferativas, que incluyen cancer y enfermedades que implican neo-angiogenesis; enfermedades renales y de rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares. Los ejemplos incluyen cancer de mama, pancreas, pulmon, ovario, esofago, colon, neuroblastoma, melanoma, mesotelioma y cancer gastrico, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma de celulas no pequenas, osteoporosis y artritis reumatoide.
Familia EPH
La familia Eph de tirosina quinasas receptoras son quinasas de celulas epiteliales y miembros de la familia incluyen EPHA2, EPHA3, y EPHA8.
El EPHA2 es un miembro de 130kDa de la familia EPH. Se ha sugerido que la funcion del EPHA2 incluye la regulacion de la proliferacion, diferenciacion y funcion de barrera del epitelio del colon, el conjunto de red vascular, la
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migracion endotelial, morfogenesis capilar y angiogenesis, segmentacion del sistema nervioso y hallazgo de ruta de axon.
El ligando de EPHA2 es Efrina A1 y se considera que esta interaccion ayuda a las celulas de anclaje en la superficie de un organo, as^ como a la regulacion por disminucion epitelial y/o la proliferacion endotelial. Se entiende que bajo condiciones normales la interaccion ayuda a regular la sobreproliferacion y el crecimiento de las celulas epiteliales, sin embargo, si se evita o quita esta barrera de formacion, puede resultar la prevencion de la cicatrizacion adecuada.
Como un resultado los inhibidores de la familia EPH de quinasas, y en particular EPHA2 sera utiles en una serie de trastornos inmunologicos e inflamatorios que incluyen cistitis intersticial (IC) y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD).
RET
El RET codifica una tirosina quinasa receptora. Los reordenamientos cromosomicos somaticos relacionados con el gen RET representan la alteracion genetica mas frecuente en el cancer de tiroides papilar (PTC), la neoplasia maligna mas comun de la tiroides. A medida que la activacion de mutaciones de genes que codifican las tirosina quinasas ocurre temprano en el desarrollo del cancer, la orientacion de estas quinasas ofrece una oportunidad terapeutica prometedora.
Consecuentemente es deseable un inhibidor de RET para el tratamiento de un rango de enfermedades que incluyen enfermedades hiperproliferativas tales como cancer de tiroides.
Por lo tanto subsiste la necesidad de desarrollar inhibidores de una o mas FMS (CSF-1R), c-KIT, PDGFRp, FLT3, KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5 (FRK) y RET, para terapias de un rango de enfermedad que incluyen enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
Resumen de la invencion
El alcance de la invencion se define en las reivindicaciones adjuntas, tambien se describe un compuesto de la formula I:
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en la que Q es NR3, O o S;
W es H, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de 5 a 7 miembros o heterociclilo que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, S(O) y S(O)2, en los que el cicloalquilo, arilo o heterociclilo se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R17, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OH, NO2, NR7R8, halogeno, CF3, OCF3, CN, SO2alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 OH, alquilo C1-4Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 NR7R8, CONR7R8, CORg, CO2R9, cicloalquilo C3-8, arilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo o heterociclilo se puede sustituir 1 o 2 veces con alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; X esta ausente o se selecciona de O, NRg, S, SO, SO2, NHCO, CONH, NHCONH, NHCH(CH3), NHCH(CF3), NHCH2, N(CH3)CO, N(CH2CH3)CO, N(CH3)CH2, NHSO2, N(CH3)CH(CF3) y NH alquileno C1-6 en el que hasta 3 atomos de carbono del alquileno se reemplazan opcionalmente con NR3, S o O;
cada uno de Z1 a Z4 se selecciona independientemente de N y CR1 dado que no mas de dos de Z1 a Z4 son N;
cada R1 se selecciona independientemente de H, halogeno, CF3, OCF3, alquilo C1.4 sustituido o no sustituido y Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R2 y R17 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, CF3, OHalquilo C1.4 sustituido o no sustituido y alquilo C^Oalquilo C1.4 sustituido o no sustituido; o
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R2 y R17 juntos con el atomo de carbono al cual se adhieren forman un cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterociclilo saturado de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido;
R3 se selecciona de H y alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
A y Y se seleccionan independientemente de CR3 y N;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, CF3, halogeno y NR9R10;
R6 se selecciona de H, halogeno, OR11, NR12R13, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OHalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, CO2R9, y CONR7R8, S(O)nR14 y arilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2, en el que el arilo o heterociclilo se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OH, NR15R16, halogeno, CF3, OCF3, CN, Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, Oalquileno C2-4 sustituido o no sustituidoOH, Oalquileno C2-4NR7R8, alquileno C1-4OH sustituido o no sustituido, alquileno C1-4Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquileno C1-4 sustituido o no sustituido NR7R8, CONR7R8, CO2R9, NR7COR9, NR7SO2alquilo C1-4, N(SO2alquilo C1-4)2, NR7CONR8alquilo C1-4, SO2NR9R10, OP(O)(OR7)2, SO2alquilo C1-4, arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido;
n es 0 a 2;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquileno C1-4OH sustituido o no sustituido, alquileno C1-4 Oalquilo C1-4, alquileno C1-4 NR15R16, COalquilo C1-4 y arilo sustituido o no sustituido; o
R7 y R8 junto con el nitrogeno al cual se adhieren forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2 que se pueden sustituir con H, alquilo C1-4, OR9 o NR9R10; R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquileno C2-4OH sustituido o no sustituido y alquileno C2-4 NR7R8 sustituido o no sustituido; R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquileno C2-4OH sustituido o no sustituido, COalquilo C1-4, COarilo y COheterociclilo; o
R12 y R13 junto con el nitrogeno al cual se adhieren forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2 y se pueden sustituir con alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OR9 o NR9R10; R14 se selecciona de arilo o un heterociclilo de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2, en el que el arilo o heterociclilo se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OH, NR15R16, halogeno, CF3, OCF3, CN, Oalquilo C1-4, Oalquileno C2-4OH, alquileno C1-4 OH, alquileno C1-4Oalquilo C1-4, alquileno C1-4NR15R16, CONR15R16, CO2R9, NR7SO2CH3, N(SO2CH3)2, NR7CONR8alquilo C1-4, SO2NR15R16, OP(O)(OR7)2, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OHalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquilo C1-4Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, COalquilo C1-4 y S(O)CH3; o
R15 y R16 junto con el nitrogeno al cual se adhieren forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S que se pueden sustituir con alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OR9 o NR9R10, sales, isomeros y/o profarmacos de los mismos.
En un segundo aspecto, se proporciona un proceso para la preparacion del compuesto de la formula I definido
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en la que
D es NH2, NHR o CO2H;
R es alquilo C1-4;
B es un grupo saliente; y
Z1, Z2, Z3, Z4, R2, R4, R5, R17, Q, Y y A son como se definio anteriormente;
con WR' en el que W es como se definio anteriormente y R' es NH2, NHR, CO2H, COCl, SO2Cl, COR o CHO, de tal manera que R' y D se condensan para formar X como se definio anteriormente.
Los compuestos de la formula I son inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de los miembros de la familia del receptor PTK clase III tal como FMS (CSF-1R), c-KIT, PDGFRp, PDGFRa o FLT3 y KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5 (FRK), RET, SYK, DDR1 o DDR2.
Estos compuestos son utiles en el tratamiento de una enfermedad asociada a quinasa, preferiblemente una enfermedad asociada con miembros de la familia del receptor PTK clase III tal como enfermedades asociadas a FMS (CSF-1R), c-KIT, PDGFRp, PDGFRa o FLT3 y KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5 (FRK), RET, SYK, DDR1 o DDR2 tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
En un tercer aspecto, se proporciona un inhibidor de quinasa que comprende el compuesto de formula I definido anteriormente.
Tambien se proporciona el uso del compuesto de la formula I definido anteriormente como un inhibidor de quinasa.
Se proporciona adicionalmente el compuesto de la formula I definido anteriormente para uso como un inhibidor de quinasa.
En una realizacion los compuestos de la formula I actuan como inhibidores de miembros de la familia PTK clase III tal como FMS (CSF-1R), c-KIT, PDGFRp, PDGFRa o FLT3 y KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5 (FRK), RET, SYK, DDR1 O DDR2.
El compuesto de la formula I tambien se puede administrar en la forma de una composicion farmaceutica junto con un portador farmaceuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la formula I definido anteriormente y un portador farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, la composicion farmaceutica tambien comprende uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
En un quinto aspecto, se proporciona un implante que comprende el compuesto de la formula I definido anteriormente.
En un sexto aspecto, se proporciona un metodo para el tratamiento de una enfermedad asociada a quinasa que incluye enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares que comprenden administrar una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de la formula I o una composicion farmaceutica definida anteriormente a un sujeto en necesidad del mismo.
Tambien se proporciona el uso del compuesto de la formula I o una composicion farmaceutica como se definio anteriormente en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a quinasa que incluye enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
Se proporciona adicionalmente el uso del compuesto de la formula I o una composicion farmaceutica como se definio anteriormente en el tratamiento de una enfermedad asociada a quinasa que incluyen enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
Aun se proporciona adicionalmente el compuesto de la formula I o una composicion farmaceutica definida anteriormente para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a quinasa que incluye enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
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En un septimo aspecto, se proporciona un metodo para inhibir una quinasa en una celula que comprende poner en contacto la celula con el compuesto de la formula I definido anteriormente.
En un octavo aspecto se proporciona un metodo de control de poblaciones de macrofagos que comprende poner en contacto la poblacion de macrofagos con el compuesto de la formula I definido anteriormente.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a los compuestos 7, 13, 24, 28, 29, 59, 62, 65, 100, 114, 129, 133, 143 y 147-149 que se muestran en la reivindicacion 1 que estan abarcados por la formula I y que inhiben quinasas, en particular miembros de la familia del receptor clase PTKIII tal como FMS (CSF-1R), c-KlT, pDGFRp, PDGFRa o FLT3 y KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5 (FRK), RET, SYK, DDR1 o DDR2 y son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a quinasa que incluyen enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y
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Q es NR3, O o S;
W es H, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de 5 a 7 miembros o heterociclilo que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, S(O) y S(O)2, en el que el cicloalquilo, arilo o heterociclilo se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R17, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OH, NO2, NR7R8, halogeno, CF3, OCF3, CN, SO2alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 OH, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 NR7R8, CONR7R8, COR9, CO2R9, cicloalquilo C3-8, arilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo o heterociclilo se puede sustituir 1 o 2 veces con alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; X esta ausente o se selecciona de O, NR9, S, SO, SO2, NHCO, CONH, NHCONH, NHCH(CH3), NHCH(CF3), NHCH2, N(CH3)CO, N(CH2CH3)CO, N(CH3)CH2, NHSO2, N(CH3)CH(CF3) y NHalquileno C1-6 en el que hasta 3 atomos de carbono del alquileno se reemplazan opcionalmente con NR3, S o O;
cada uno de Z1 a Z4 se selecciona independientemente de N y CR1 dado que no mas de dos de Z1 a Z4 son N;
cada R1 se selecciona independientemente de H, halogeno, CF3, OCF3, alquilo C1.4 sustituido o no sustituido y Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R2 y R17 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, CF3, OHalquilo C1.4 sustituido o no sustituido y alquilo C^Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido; o
R2 y R17 juntos con el atomo de carbono al cual se adhieren forman un cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterociclilo saturado de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido;
R3 se selecciona de H y alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
A y Y se seleccionan independientemente de CR3 y N;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, CF3, halogeno y NR9R10;
R6 se selecciona de H, halogeno, OR11, NR12R13, alquilo C1.4 sustituido o no sustituido, OHalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, CO2R9, y CONR7R8, S(O)nR14 y arilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2, en el que el arilo o heterociclilo se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OH, NR15R16, halogeno, CF3, OCF3, CN, Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, Oalquileno C2-4 sustituido o no sustituidoOH, Oalquileno C2-4NR7R8, alquileno C1-4OH sustituido o no sustituido, alquileno C^Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquileno C1.4 sustituido o no
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sustituidoNR7R8, CONR7R8, CO2R9, NR7COR9, NR7SO2alquilo C1-4, N(SO2alquilo C1-4)2, NR7CONR8alquilo C1-4, SO2NR9R10, OP(O)(OR7)2, SO2alquilo C1-4, arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido;
n es 0 a 2;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquileno C1-4OH sustituido o no sustituido, alquileno C1-4 Oalquilo C1-4, alquileno C1-4 NR15R16, COalquilo C1-4 y arilo sustituido o no sustituido; o
R7 y R8 junto con el nitrogeno al cual se adhieren forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2 que se pueden sustituir con H, alquilo C1-4, OR9 o NR9R10;
R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
R11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquileno C2-4OH sustituido o no sustituido y alquileno C2-4 sustituido o no sustituido NR7R8;
R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquileno C2-4OH sustituido o no sustituido, COalquilo C1-4, COarilo y COheterociclilo; o
R12 y R13 junto con el nitrogeno al cual se adhieren forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2 y se pueden sustituir con alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OR9 o NR9R10;
R14 se selecciona de arilo o un heterociclilo de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2, en el que el arilo o heterociclilo se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OH, NR15R16, halogeno, CF3, OCF3, CN, Oalquilo C1-4, Oalquileno C2-4OH, alquileno C1-4 OH, alquileno C^Oalquilo C^4, alquileno ^^NR^R^, CONR15R16, CO2R9, NR7SO2CH3, N(SO2CH3)2, NR7CONR8alquilo C1-4, SO2NR15R16, OP(O)(OR7)2, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OHalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquilo C1-4Oalquilo C1-4 sustituido o no sustituido, COalquilo C1-4 y S(O)CH3; o
R15 y R16 junto con el nitrogeno al cual se adhieren forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S que se pueden sustituir con alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OR9 o NR9R10, sales, isomeros y/o profarmacos de los mismos.
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A, Q, W, Y, X, Z1, Z2, Z3, R2, R4, R6 y R17 son como se definio anteriormente.
Preferiblemente Q es O o NR3 en el que R3 es H o alquilo C1-4.
Preferiblemente uno de R2 y R18 es H y el otro es H o alquilo C1-4.
Preferiblemente ambos R4 y R5 son hidrogeno,
Preferiblemente ambos Z2 y Z3 son CH y Z4 es CH o C(CH3) o uno de Z2 y Z3 son N y Z4 es CH.
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Preferiblemente X es NHCO, NHCH2, NH(CHa)CO, N(CH2C^)CO, NHSO2, NHCH(CH3), NHCONH, N(CH3)CH(CF2) o NRg en el que R9 es como se definio anteriormente.
Preferiblemente W es ciclopropilo, fenilo, un heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o no saturado que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S tales como piridinilo, pirazinilo, piperidinilo, furanilo o pirazolilo o un heterociclilo condensado no saturado que contiene un atomo de nitrogeno tal como indolilo o bencimidazolilo, en el que el ciclopropilo, fenilo o heterociclilo se pueden sustituir con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, OH, NO2, NR7R8, halogeno, CF3, CO2R9, Oalquilo C1-4, CORg, SO2 alquilo C1-4 y un heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S tales como piperidinilo, pirazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiofenilo o imidazolilo, en el que R2, R7, R8 y Rg son como se definio anteriormente.
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Preferiblemente uno de Y y A es N y el otro es NR3 en el que R3 es como se definio anteriormente o ambos son N.
Preferiblemente R6 es H, halogeno, CO2R9, CONR7R8 o fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S tales como piridinilo, pirazolilo, tiofenilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o imidazolilo o un heterociclilo condensado que contiene 1 a 2 atomos de oxfgeno tales como 1,3-benzodioxolilo, en el que el fenilo o heterociclilo se pueden sustituir con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de Oalquilo C1-4, OH, NR7CONR8, NR15R16, SO2NRgR-io, OP(O)(OH)2, CO2R9, alquilo C1-4OH, alquileno C1-4NR15R16 o heterociclilo de 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N y O tal como piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo.
Preferiblemente, cuando W se sustituye, uno de los sustituyentes es meta para el atomo adherido a X.
Preferiblemente, el metileno sustituido con R2 y R17 es de quiralidad S.
La Tabla 1 proporciona los Compuestos Numero 7, 13, 24, 28, 29, 59, 62, 65, 100, 114, 129, 133, 143 y 147-149 de acuerdo con la presente invencion y el compuesto de referencia.
Tabla 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCla a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
1
O'' °Xi N 8 1.60 (d, J 6.8 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.94-5.03 (m,1H), 5.14 (brd, J 6.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.19 -7.54 (m,6H),7.65 (s, 1H), 7.73 (brs, 1H), 8.128.22 (m,3H),8.71 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H), 9.06 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (ESI) 442 (M++1) Ejemplo 1,2
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
2
ci V 81.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.87-4.96 (m, 1H), 5.28 (brd, J 6.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J7.8 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.63 (d, J 0.3 Hz, 1H), 7.72-7.73 (m, 1H), 7.78 (d, J 0.3 Hz,1H), 8.15 (brs, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.76 (dd, J5.0, 1.8 Hz, 1H), 9.089.09 (m, 1H) m/z (EI) 353 (M+) Ejemplo 1
3
hn-C^"yV^ v 8 1.63 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.94-5.03 (m,1H), 5.14 (brd, J 6.3 Hz, 1H), 6.14 (brs, 1H), 6.94 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.22 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.45 (m, 4H), 7.51-7.54 (m,1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (brs, 1H), 8.148.18 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 441 (M+) Ejemplo 2
4
H H H i^VV*^ oV] V 81.04 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.51 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.87 (d, J 0.6 Hz, 1H), 7.21 (brd, J7.8Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.62 (m, 5H), 7.86-7.94 (m, 3H), 8.14 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.21 (s,1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 8.74 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 9.08 (dd, J 2.1, 0.9 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H) m/z (EI) 511 (M+) Ejemplo 2
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
5
‘T H r t h nr ^ jL M w Ji. J) 0 HN^V Y d6 DMSO 8 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.94 -5.03 (m,1H), 5.21 (brd, J 6.0 Hz,1H), 7.21 (brd, J 8.4 Hz, 1H), 7.307.45 (m, 4H), 7.537.56 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.82 (brs, 1H), 8.148.18 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.37 (brd, J 8.7 Hz, 1H), 8.44 (brs, 1H), 8.71 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J 2.4 Hz, 1H) m/z (EI) 482 (M+) Ejemplo 2
6
oApi V 8 1.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.89-4.98 (m, 1H), 5.10(d, J 6.3 Hz, 1H), 7.18 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J7.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.51 -7.55 (m, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.77-7.95 (m, 2H), 7.94-7.95 (m, 1H,), 8.16 -8.24 (m, 2H), 8.75 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J2.4 Hz, 1H) m/z (EI) 319 (M+) Ejemplo 2 (subproducto)
7
0"" •v 8 1.61 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.99 (brs, 2H), 4.955.02 (m,1H), 5.07 (brd, J 6.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m,1H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.62 (s, 1H,), 7.71 (brs, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.19 (s, 1H,), 8.74 (dd, J4.8, 1.8 Hz, 1H) 9.07 (dd, J 2.1, 0.6 Hz, 1H) m/z (EI) 440 (M+) Ejemplo 2
8
Q. / o" /-o jo^voy V 81.63 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.42 & 3.43 (both s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.98 -5.07 (m, 1H), 5.19 (brd, J 6.0 Hz, 1H), 7.20 -7.53 (m, 7H), 7.78 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H,), 8.06 (s, 1H,), 8.14 - 8.18 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.73 -8.75 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.06 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 596 (M+) Ejemplo 3
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
9
9^ H r 1 H N n^ o\r^ ^ V 8 1.63 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 5.19 (d, J 5.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.21 -7.24 (m, 1H), 7.31 -7.56 (m, 6H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (brs, 1H), 8.15 - 8.18 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.74 (brd, J 4.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J2.1Hz, 1H) m/z (EI) 518 (M+) Ejemplo 3
10
HNXX^I::L^ux^ 8 1.64 (d, J6.9 Hz, 3H), 5.02 -5.12 (m, 1H), 5.35 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.24 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.33 -7.48 (m, 3H), 7.76 (d, J 6.3 Hz, 2H), 7.86 (brs, 2H), 8.16 -8.20 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.65 (d, J 6.3 Hz, 2H), 8.74 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J1.5 Hz, 1H) m/z (EI) 396 (M+) Ejemplo 2
11
„VyY!^" Ap N' 8 1.62 (d, J6.9 Hz, 3H), 5.01 -5.10 (m, 1H), 5.36 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.22 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.32 -7.41 (m, 3H), 7.50 -7.53 (m, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 -8.21 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.60 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.72 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.10 (s, 1H) m/z (EI) 396 (M+) Ejemplo 2
12
hnXX^R^n^O' cAjj''5*8] ^ 8 1.60 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.86 (brs, 2H), 4.94 -5.03 (m, 1H), 5.08 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.22 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.31 -7.40 (m, 2H), 7.53 -7.56 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.73 (d, J 8.7 Hz, 2H) 8.14 - 8.17 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 410 (M+) Ejemplo 2
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
13
O'' 8 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.97 -5.06 (m, 1H), 5.20 (brd, J 6.3 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.73 (brs, 2H), 8.14 -8.18 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 425 (M+) Ejemplo 2
14
Q 7 A° r 1 h ry sc ^-MyN^YV 6 Ap- V V 8 1.64 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.41 (s, 6H), 5.01 -5.10 (m, 1H), 5.13 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.23 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.34 -7.49 (m, 5H), 7.80 (m, 2H), 7.95 -7.98 (m, 3H), 8.16 -8.20 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.76 (brd, J 3.9 Hz, 1H), 9.08 (brs, 1H) m/z (EI) 566 (M+) Ejemplo 3
15
H n n H fT n HIP^ vV^ oA^i V CDCI3 + CD3OD 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.00 (s, 3H), 5.01 - 5.08 (m, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 4H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.85 (d, J 8.7 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.24 - 8.28 (m, 1H), 8.71 (brd, J 4.8 Hz, 1H), 9.06 (brs, 1H) OO < OO N 'i □ Ejemplo 3
16
°'4 HN 0 V V 8 1.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 5.15 -5.22 (m, 1H), 5.24 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.20 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.29 -7.44 (m, 5H) 7.61 -7.64 (m, 1H), 7.83 (s, 1H,), 7.94 (brs, 1H), 8.05 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H) 8.31 (brs, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.71 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.11 (d, J 1.8 Hz, 1H) OO < OO N 'i □ Ejemplo 2
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
17
O"' HN'^^NVrJY^' 8 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.98 -5.07 (m, 1H), 5.31 (d, J 6.0 Hz,1H), 7.22 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.31 -7.41 (m, 2H), 7.52 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.16 -8.20 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (d, J 2.7 Hz, 1H), 8.39 (brs, 1H), 8.68 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 426 M+) Ejemplo 2
18
H H h hnA^Vnvny^J 0 CDCI3 + CD3OD 8 1.06 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.52 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.17 (m, 2H), 4.89 - 4.95 (m, 1H), 7.12 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.22 -7.38 (m, 5H) 7.49 -7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.15 -8.19 (m, 1H), 8.60 (dd, J 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.97 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (ESI) 482 (M+ + 1) Ejemplo 2
19
JO.!} I'lX'1™ HN^VV^v CD3OD 8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 5.06 - 5.13 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (brs, 2H), 8.32 -8.36 (m, 1H), 8.71 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 385 (M+) Ejemplo 2
20
9*. ^ y—.z % o- 8 1.59 (d, J 6.3 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.90 - 4.99 (m, 2H), 6.38 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H) 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.03 (brs, 1H), 8.13 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 9.06 (dd, J 2.3, 0.9 Hz, 1H) m/z (EI) 456 (M+) Ejemplo 2
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
21
f^l H CTs ”T? v 8 1.63 (d, J 6.6 Hz, 3H), 4.99 -5.08 (m, 2H), 7.22 -7.26 (m, 1H), 7.34 -7.44 (m, 3H), 7.49 -7.53 (m, 1H), 7.55 (dd, J 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.85 (dd, J 3.0, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.17 -8.21 (m, 1H), 8.76 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J 2.2, 0.9 Hz, 1H) m/z (EI) 401 (M+) Ejemplo 2
22
jOjVvO^ °*x? v Version racemica del compuesto 12 Iguales datos espectrales Ejemplo 2
23
r-a hm-OLn _n^XJ <Af>> *-»r V 8 1.60 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.21 (t, J 1.8 Hz, 4H), 4.95 -5.04 (m, 1H), 5.12 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J 9.0 Hz, 2H), 7.22 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.31 -7.39 (m, 2H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.83 (d, J 9.0 Hz, 2H), 8.14 - 8.18 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.33 (brs, 1H), 8.72 (d, J 5.7 Hz, 1H), 9.07 (d, J 1.8 Hz, 1H) OO < 0 N 'i □ Ejemplo 2
24
0< hn^^yn vN y^^ V 8 1.63 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 5.16 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J 8.1, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.22 -7.25 (m, 1H), 7.31 -7.38 (m, 2H), 7.45 -7.49 (m, 2H), 7.53 -7.57 (m, 1H), 7.73 (brt, J 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 -8.00 (m, 1H), 8.06 (brs, 1H) 8.26 (s, 1H), 8.58 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 439 (M+) Ejemplo 2
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
25
fO; H f\\ t^tV N^J 8 1.66 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.03 -5.08 (m, 2H), 6.93 -6.97 (m, 1H), 7.20 -7.24 (m, 1H), 7.32 -7.39 (m, 2H), 7.47 -7.52 (m, 3H), 7.65 -7.69 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 8.28 (d, J 0.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.32 (m, 1H), 8.62 (ddd, J 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 10.05 (brs, 1H) m/z (EI) 425 (M+) Ejemplo 2
26
O' °X> - 8 1.65 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.02 -5.10 (m, 2H), 6.92 -6.96 (m, 1H), 7.23 -7.26 (m, 1H), 7.31 -7.40 (m, 2H), 7.47 -7.50 (m, 2H), 7.62 -7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (brt, J 1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.57 (dd, J 2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J 2.4 Hz, 1H), 9.51 (d, J 1.5 Hz, 1H), 9.67 (brs, 1H) m/z (EI) 426 (M+) Ejemplo 2
27
O'" r'l h fii mA-V14 YV^N 8 1.57 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.84 - 4.93 (m, 1H), 5.08 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J 7.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.66 (brt, J 1.8 Hz, 1H), 6.74 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.23 -7.31 (m, 5H), 7.67 -7.71 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (d, J 2.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J 1.5 Hz, 1H) m/z (EI) 411 (M+) Ejemplo 2,4
28
O'" A H /A HNAAyY^ °V? ^ 8 1.63 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.94 - 5.03 (m, 1H), 5.12 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.95 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.23 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.40 -7.45 (m, 2H), 7.51 -7.54 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.98 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.57 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 455 (M+) Ejemplo 2
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
29
cr" jCUUrCr"‘ 8 1.63 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 5.06 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.23 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.32 -7.26 (m, 3H), 7.53 -7.56 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.98 (brs, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 454 (M+) Ejemplo 2
30
QJ3 H f^Y ^ 0 iY V V CD3OD 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 5.08 - 5.15 (m, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 7.44 - 7.76 (m, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 4H), 8.02 - 8.08 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.31 -8.35 (m, 1H), 8.70 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 9.06 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 474 (M+) Ejemplo 2
31
O'" YVyY^ aYY V ^KT 8 1.41 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.82 - 4.91 (m, 1H), 4.95 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J 8.1, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 6.98 -7.02 (m, 2H), 7.21 -7.26 (m, 2H), 7.33 -7.35 (m, 1H), 7.42 -7.47 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 8.29 (d, J 0.3 Hz, 1H) 8.33 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J 2.7, 0.9 Hz, 1H) m/z (EI) 439 (M+) Ejemplo 2
32
O'" "0 v 8 1.58 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.85 - 4.94 (m, 1H), 5.07 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.51 (ddd, J 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.68 -6.70 (m, 1H), 6.79 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.97 (m, 1H), 7.15 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.62 -7.66 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.50 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J 2.4 Hz, 1H) m/z (EI) 411 (M+) Ejemplo 2,4
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
33
0" V oU 8 1.43 & 1.44 (2 x s, 9H), 1.56 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.57 - 1.70 (brs, 1H), 1.84 -2.00 (brs, 2H), 2.26 -2.54 (m, 2H), 2.94 -3.17 (brs, 1H), 3.25 -3.46 (brs, 1H), 3.64 -3.78 (brs, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 -4.00 (brs, 1H), 4.92 -5.01 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 6.94 (ddd, J 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.71 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.49 (brs, 1H) m/z (EI) 531 (M+) Ejemplo 2
34
<y" ^rX/5 H 8 1.53 - 1.59 (m, 1H), 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 2H), 2.08 (brs, 1H), 2.52 - 2.54 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.90 - 2.95 (m, 1H), 3.05 - 3.08 (m, 1H), 3.23 - 3.27 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.95 -5.04 (m, 1H), 5.09 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.40 -7.46 (m, 1H), 7.49 -7.51 (m, 2H), 7.71 (dt, J 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.26 (d, J 0.3 Hz, 1H), 10.50 (brs, 1H) m/z (EI) 431 (M+) Ejemplo 5
35
0"' 0 jOjo^^r0** °^XpJ CD3OD 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.08 -5.15 (m, 1H), 7.25 -7.35 (m, 2H), 7.38 -7.45 (m, 2H), 7.54 -7.57 (m, 1H), 7.65 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) m/z (ESI, -ve) 534 (M+-1) Ejemplo 6
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
36
N Y NY'" oVnT V 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 5.21 (brs, 1H), 6.93 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J 7.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 2H), 7.52 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.05 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (brs, 1H), 8.96 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 439 (M+) Ejemplo 2
37
O'' n h rVH 8 1.63 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.97 - 5.02 (m, 1H), 5.08 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J 8.1Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.32 - 7.52 (m, 6H), 7.68 (s, 1H), 7.75 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.07 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.95 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 455 (M+) Ejemplo 2
38
0"' hnX^n^n^T AX ^ 8 1.62 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.93 - 5.04 (m, 2H), 6.72 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.41 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.72 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (dd, J 8.12, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.96 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 454 (M+) Ejemplo 2
39
u' 0=3=0 A? v 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.69 (s, 6H), 5.00 -5.09 (m, 1H), 5.42 (d, J 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J 8.1, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.81 - 7.84 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.04 -8.08 (m, 1H), 8.26 -8.30 (m, 2H), 8.53 (t, J 1.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.48 (brs, 1H), 9.19 (dd, J 2.4, 0.9 Hz, 1H) m/z (EI) 502 (M+) Ejemplo 7
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
40
»v ^ 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.95 -5.03 (m, 1H), 5.18 (d, J 6.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.84 (dd, J 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.31 -7.41 (m, 4H), 7.53 -7.56 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.15 -8.19 (m, 1H), 8.33 (brs, 1H), 8.72 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 9.07 (dd, J 2.4, 0.9 Hz, 1H) m/z (EI) 439 (M+) Ejemplo 7
41
H * V V 8 1.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.88 -4.97 (m, 1H), 5.16 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 7.69 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.77 -7.79 (m, 2H), 7.94 (dd, J 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.98 -8.00 (m, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.57 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 333 (M+) Ejemplo 2 (subproducto)
42
o^Sr^N V 8 1.61 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.88 -4.97 (m, 1H), 5.17 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.19 (brd, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.50 -7.53 (m, 1H), 7.65 (s, 1H, ), 7.73 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 8.62 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 1
43
hn^C^v- N^Nycl or^Qj/ ^tr 8 1.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.86 -4.95 (m, 1H), 5.29 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.16 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.47 -7.51 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.06 - 8.09 (m, 2H), 8.97 (d, J 2.4 Hz, 1H) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
44
Y frS-0 °’Vjn Ln'j 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 5.01 - 5.10 (m, 1H), 5.26 (d, J 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.58 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.55 (t, J 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.00 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 516 (M+) Ejemplo 2
45
8 1.56 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.86 -4.95 (m, 1H), 5.19 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75 - 7.77 (m, 2H), 7.92 - 7.93 (m, 1H), 8.06 (dd, J 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (brs, 1H), 8.95 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 333 (M+) Ejemplo 2 (subproducto)
46
"V' os=o o^a. v 8 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 5.01 - 5.10 (m, 1H), 5.20 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.35 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.06 -8.09 (m, 1H), 8.18 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.52 -8.55 (m, 2H), 9.08 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 516 (M+) Ejemplo 2
47
hnXXJLn^ 8 1.55 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.74 -4.83 (m, 1H), 4.94 (brd, J 6.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.31 -7.42 (m, 2H), 7.56 -7.63 (m, 2H), 7.98 (brs, 2H), 8.58 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J 1.5 Hz, 1H) m/z (EI) 350 (M+) Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
48
hnX)y\'VCI ^ ISIH^ CD3OD 8 1.55 (d, J 6.9 Hz, 3H), 5.03 (q, J 6.8 Hz, 1H), 7.20 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 2.7, 2.1 Hz, 1H), 7.53 -7.56 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.10 (d, J 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 368 (M+) Ejemplo 8
49
hn^yY^Cl L^-nh: CD3OD 8 1.54 (d, J 6.9 Hz, 3H), 5.02 (q, J 6.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.97 (ddd, J 8.7, 2.4, 0.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 368 (M+) Ejemplo 8
50
^'^'rS’V' cAfN * ^rr l CD3OD 8 1.56 (d, J 6.9 Hz, 3H), 5.05 (q, J 6.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 4H), 7.78 (brs, 2H), 8.54 (t, J 2.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 435 (M+) Ejemplo 1
51
nh2 0-3=0 hn'O^n^nJO o^Y^n ™ CD3OD 8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.14 (q, J 7.2 Hz, 1H), 7.27 -7.36 (m, 2H), 7.53 -7.58 (m, 2H), 7.80 (brs, 1H), 7.88 -7.91 (m, 2H), 8.08 (dd, 7.8, 1.2, Hz, 1H), 8.17 -8.19 (m, 2H), 8.54 -8.56 (m, 2H), 8.87 (brs, 1H) m/z (ESI) 489 (M+ + 1) Ejemplo 2
52
N y N^CI 8 1.56 (d, 6.9 Hz, 3H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.32 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.47 -7.50 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.30 (t, J 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.96 (d, J 1.2 Hz, 1H) m/z (EI) 433, 431 (M+) Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
53
H N N Cl V 6 2.42 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.04 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.58 (brd, J 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.99 (brs, 2H), 8.58 (brs, 1H), 8.87 (brs, 1H) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 1
54
f^ll H hn^YnY^i 'tr 6 1.54 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.23 (brs, 1H), 4.46 (q, J 6.6 Hz, 1H), 6.69 -6.73 (m, 1H), 6.94 (dd, J 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.84 (d, J 4.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 8.54 (brs, 2H), 8.86 (d, J 1.5 Hz, 1H) m/z (EI) 332 (M+) Ejemplo 1
55
hw'^JvnynyC1 6 1.54 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.32 (s, 2H) 4.71 -4.80 (m, 1H), 5.03 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.53 -6.57 (m, 1H), 6.606.61 (m, 1H), 6.686.71 (m, 1H), 7.15 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) m/z (EI) 338 (M+) Ejemplo 4
56
"'hr 6 1.36 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.70 -4.79 (m, 1H), 5.43 (brs, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.00 -7.06 (m, 1H), 7.15 7.17 (m, 1H), 7.25 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.49 -7.53 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.38 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H) m/z (EI) 366 (M+) Ejemplo 1
57
hn'Oy\Vi Sq1 N 6 1.51 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.24 (brs, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 5.35 (d, J 6.6 Hz, 1H), 6.51 (ddd, J 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.70 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 -7.66 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.49 (d, J 3.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H) m/z (EI) 339 (M+) Ejemplo 4
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
58
^V M;VC 1 M'' | o^trA 8 1.46 & 1.47 (2xs, 9H), 1.56 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.63 (brs, 2H), 1.91 (brs, 1H), 2.50 (brs, 1H), 3.14 -3.88 (m, 4H), 4.81 -4.90 (m, 1H), 5.17 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.42 (brd, J 8.1 Hz, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.69 (brd, J 1.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H) m/z (EI) 459 (M+) Ejemplo 1
59
8 1.58 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.16 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.31 -7.37 (m, 3H), 7.49 -7.52 (m, 1H), 7.63 -7.67 (m, 3H), 7.73 (brs, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (brs, 1H) m/z (EI) 366 (M+) Ejemplo 1
60
|A| H 0 hrA\NvVV Dy, v 8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.84 - 4.94 (m, 1H), 5.49 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) m/z (EI) 391 (M+) Ejemplo 9
61
cA^n A T 8 1.51 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.58 -4.67 (m, 1H), 5.10 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.09 -7.14 (m, 2H), 7.32 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.57 -7.61 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) m/z (EI) 412, 410 (M+) Ejemplo 10
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
62
HNXjyYVr °Vn ^ V 8 1.56 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.29 (d, J 5.4 Hz, 1H), 4.42 -4.51 (m, 1H), 6.87 (t, J 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (d, J 2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (brs, 1H,), 8.58 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 412, 410 (M+) Ejemplo 10
63
cA|^N ^ 8 1.53 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.63 -4.71 (m, 1H), 5.09 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.59 -7.62 (m, 2H) 7.99 (s, 1H), 8.10 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) m/z (EI) 366 (M+) Ejemplo 10
64
q, ,o A A ’c" H NH2 o^p. vrT CD3OD 8 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.12 (q, J 6.6 Hz, 1H), 7.26 -7.36 (m, 2H), 7.50 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.89 -7.93 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.05 (brs, 1H), 8.17 (brs, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) m/z (EI) 488 (M+) Ejemplo 7
65
r'~'° hn-Ol^njCt <Aq V 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.22 (t, J 4.8 Hz, 4H), 3.87 (t, J 4.8 Hz, 4H), 4.97 -5.05 (m, 1H), 5.09 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J 9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d, J 9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.57 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J 1.5 Hz, 1H) CD < N 'i □ Ejemplo 7
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
66
HN-OyN^N 01 «vv d6 DMSO 6 1.47 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.90 - 4.99 (m, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.90 (s,1H), 8.03 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.41 (brs, 1H) m/z (EI) 359 (M+) Ejemplo 1
67
1.50 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.78 -4.87 (m, 1H), 5.31 (d, J 6.3, 1H), 7.03 (ddd, J 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.18 (m, 1H), 7.26 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J 8.1, 4.8, 0.3 Hz, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 - 7.93 (m, 1H), 8.73 (d, J 3.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J 1.5 Hz, 1H) m/z (EI) 389 (M+) Ejemplo 11
68
HN^OyN N <;, nr? 1.48 (d, J 6.6 Hz, 3H), 1.52 (d, J 6.9 Hz, 3H) 4.05 (brs, 1H), 4.44 - 4.52 (m, 1H), 4.64 - 4.75 (m, 1H), 4.99 - 5.11 (m, 1H), 6.36 - 6.40 (m, 1H), 6.45 - 6.50 (m, 1H), 6.64 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45 -7.56 (m, 2H), 7.77 (brs, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.42 (brs, 1H) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 12
69
N V W^y-CI h^n V 6 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.96 -5.05 (m, 1H), 5.32 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.57 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 -7.78 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 8.16 -8.21 (m, 3H), 8.50 (brs, 1H) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 13
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
70
hnJCLS n a cAnh V 8 1.47 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.80 -4.92 (m, 1H), 5.92 (d, J 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.14 -7.22 (m, 2H), 7.37 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.90 -8.25 (m, 4H) m/z (EI) 382 (M+) Ejemplo 14
71
H N AAf'V N^C' cA^n V V 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.87 -4.96 (m, 1H), 5.18 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.20 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.49 -7.53 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (t, J 1.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H) 7.92 - 7.96 (m, 2H), 8.65 (d, J 2.7 Hz, 1H), 8.89 (t, J 1.5 Hz, 1H) m/z (EI) 371 (M+) Ejemplo 1
72
hnJCLnvnyci A^pJ Cl 8 1.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.86 -4.95 (m, 1H), 5.26 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.49 -7.52 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.11 (brs, 1H), 8.17 (t, J 1.8H, 1H), 8.72 (d, J 2.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 388 (M+) Ejemplo 1
73
n h o crv^N A V 8 1.55 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.33 -3.46 (m, 4H), 3.72 -3.75 (m, 2H), 4.80 -4.91 (m, 2H), 7.13 -7.16 (m, 2H), 7.28 -7.33 (m, 2H), 7.49 (dd, J 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.99 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.86 (brs, 1H) m/z (EI) 418 (M+) Ejemplo 15
74
hn-0L-H N nO cA^pj V 8 1.46 - 1.65 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.37 - 3.44 (m, 4H), 4.74 (brs, 1H), 4.78 -4.87 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.16 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.28 -7.34 (m, 2H), 7.55 -7.62 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.07 - 8.31 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.87 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 416 (M+) Ejemplo 15
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
75
hn-JOL^iVnO1 oW” V 8 1.55 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 - 2.45 (m, 4H), 3.41 - 3.48 (m, 4H), 4.78 - 4.86 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.29 -7.34 (m, 2H), 7.51 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.21 (brs, 1H), 8.57 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 431 (M+) Ejemplo 15
76
o< HN-JOk-N V 8 1.63 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.94 - 5.06 (m, 2H), 5.84 (brs, 1H), 6.95 (d, J 8.1 Hz, 1H) 7.19 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 3H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H) m/z (EI) 454 (M+) Ejemplo 7
77
V 1^1 M NH? cAj^ A CD3OD 8 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.13 (q, J 7.2 Hz, 1H), 7.24 (dt, J 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.55 - 7.94 (m, 7H), 8.07 (d, J 8.7 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H) m/z (EI) 487 (M+) Ejemplo 7
78
r-f hn^JI^R N.XJI “HQ V 8 1.62 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.54 (t, J 5.1 Hz, 4H), 3.65 (t, J 5.1 Hz, 4H), 4.99 - 5.05 (m, 2H), 6.68 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.59 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 508 (M+) Ejemplo 7
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
79
i""'? ^ H 8 1.64 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.58 (t, J 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J 4.8 Hz, 4H), 5.01 -5.07 (m, 2H), 6.67 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.95 -8.05 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.77 (dd, J 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H) m/z (EI) 495 (M+) Ejemplo 7
80
H fx » V 8 1.61 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (t, J 4.5 Hz, 4H), 2.63 (t, J 6.0 Hz, 2H), 3.37 -3.43 (m, 2H), 3.72 (t, J 4.5 Hz, 4H), 4.96 -5.05 (m, 1H), 5.09 (brd, J 5.7 Hz, 1H), 5.35 (t, J 4.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.94 (dd, J 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.14 -8.24 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (ESI) 539 (M+ + 1) Ejemplo 7
81
n h Hjn\SrV^ o^Sj^ khT 8 1.62 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.20 (t, J 4.8 Hz, 4H), 3.85 (t, J 4.8 Hz, 4H), 4.95 -5.04 (m, 2H), 6.93 (d, J 9.0 Hz, 2H), 7.19 (dt, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33 -7.36 (m, 3H), 7.52 (ddd, J 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J 9.0 Hz, 2H), 7.87 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H) m/z (EI) 493 (M+) Ejemplo 7
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
82
M Cl 0^* V 8 1.61 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.88 -4.97 (m, 1H), 5.18 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.27 -7.31 (m, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.63 -7.67 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (t, J 2.1 Hz, 1H), 8.11 (brs, 1H), 8.46 (d, J 4.8 Hz, 1H), 10.07 (brs, 1H) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 1
83
0'\^1 KfH 8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.86 -4.95 (m, 1H), 5.17 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.47 -7.57 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.99 (brs, 1H), 8.65 (brs, 1H) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 1
84
8 1.61 (d, J 6.2 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.87 -4.96 (m, 1H), 5.25 (brd, J 6.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.32 -7.38 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 2H), 7.76 -7.81 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.09 (d, J 7.8 Hz, 1H), 10.11 (brs, 1H,) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 1
85
Aw 8 1.59 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.87 -4.96 (m, 1H), 5.24 (brd, J 6.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 12.0, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.50 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 -7.79 (m, 2H), 7.93 (d, 7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J 15.0 Hz, 1H) m/z (EI) 384 (M+) Ejemplo 1
86
hnXJy^n Cl 0^ V 8 1.56 (d, J 6.6 Hz, 3H), 4.84 - 4.93 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 7.14 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.20 -7.26 (m, 1H), 7.32 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.40 -7.52 (m, 2H), 7.55 -7.62 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.05 (brs, 1H) m/z (EI) 370 (M+) Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
87
O' H H ^ N^, f 1 h r T j J*,. Jv. f\L Jj o V CD3OD 8 1.14 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.21 (q, J 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.05 -5.13 (m, 1H), 7.23 (brd, J 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.36 -7.44 (m, 4H), 7.53 (ddd, J 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (brt, J 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H) m/z (EI) 524 (M+) Ejemplo 2
88
O' H H Y| H nN'^yN 0 (TYn 1 CD3OD 8 1.15 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.21 (q, J 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.02 -5.13 (m, 1H), 7.26 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J 7.6 Hz, 1H), 7.41 -7.44 (m, 2H), 7.52 -7.55 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.05 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) m/z (EI) 525 (M+) Ejemplo 2
89
n h fVH hn^YYNT^ O^V^N 1 V V CD3OD 8 1.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.05 (q, J 6.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J 9.6, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (dt, J 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.85 (brt, J 1.5 Hz, 1H), 7.97 (brs, 1H), 8.02 (dd, J 2.7, 0.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J 9.6, 2.7 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.87 (brs, 1H) m/z (EI) 426 (M+) Ejemplo 2
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
90
hn-CL-N^Y^ 0 lf^] CD3OD 8 1.57 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.04 (q, J 6.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 2H), 7.44 (ddd, J 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.69 -7.72 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.84 (t, J 1.5 Hz, 1H), 7.96 (brs, 1H), 8.02 (d, J 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J 9.6, 2.4 Hz, 1H) m/z (EI) 425 (M+) Ejemplo 2
91
HN't^YNVNYC ‘no, N 1 8 1.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.47 (brs, 8H), 3.56 (s, 2H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.22 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.13 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J 8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.93 (brs, 1H) m/z (EI) 465 (M+) Ejemplo 1
92
e 8 1.56 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.84 -4.93 (m, 1H), 5.26 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.12 -7.15 (m, 1H), 7.32 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.44 -7.57 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 2H), 8.01 (brs, 1H) m/z (EI) 352 (M+) Ejemplo 1
93
oJXX ^ 8 1.58 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.18 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.13 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.27 -7.36 (m, 3H), 7.49 (ddd, J 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.73 -7.79 (m, 4H), 7.88 (brs, 1H) m/z (EI) 366 (M+) Ejemplo 1
94
H N ^ C1 8 2.40 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.99 (d, J 6.0 Hz, 1H), 7.27 -7.35 (m, 3H), 7.54 -7.67 (m, 4H), 7.79 (brs, 1H), 7.85 (brs, 1H,), 8.01 (brs, 1H) m/z (EI) 366 (M+) Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
95
hnXjl^n nCt </pi Lfr 8 1.54 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.83 -1.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.99 -3.09 (m, 2H), 3.80 -4.01 (m, 3H), 4.77 -4.88 (m, 2H), 7.09 -7.14 (m, 2H), 7.26 -7.35 (m, 4H), 7.49 (ddd, J 8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 3H), 8.02 (brs, 1H) m/z (EI) 431 (M+) Ejemplo 16
96
-NWyN N Cl ^Vr«T ^ m/z (EI) 435 (M+) Ejemplo 17
97
hNXJLnh2 8 1.42 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.19 (q, J 6.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.65 - 7.7 (m, 2H), 8.25 (brs, 1H), 8.29 (t, J 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J 2.4 Hz, 1H) m/z (EI) 255 (M+) Ejemplo 18
98
ISL hn'J^\Sy,Yci ■np v 8 1.65 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.03 -5.12 (m, 1H), 5.20 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.39 -7.41 (m, 2H), 7.64 -7.72 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.58 (brs, 1H) m/z (EI) 367 (M+) Ejemplo 18
99
N Cl °Xi v 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.86 -4.95 (m, 1H), 5.17 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.23 -7.40 (m, 4H), 7.46 -7.54 (m, 3H), 7.64 (brs, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H) m/z (EI) 366 (M+) Ejemplo 1
100
o' hnXVyX) 8 1.63 (d, J 7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.84 (s, 3H,), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 5.10 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 7.21 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.32 -7.37 (m, 4H), 7.47 -7.50 (m, 2H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 7.62 -7.66 (m, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H) m/z (EI) 438 (M+) Ejemplo 7
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
101
HN-CiL-K N O" m/z (EI) 432 (M+) Ejemplo 16
102
„9 8 1.56 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.63 -1.81 (m, 2H), 1.83 - 1.97 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.23 -3.37 (m, 2H), 3.62 -3.78 (m, 2H), 4.73 -4.87 (m, 3H), 7.11 -7.38 (m, 16H), 7.45 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.64 -7.72 (m, 3H), 7.92 (brs, 1H) m/z (EI) 413(M+- H - OP(O)(O Ph)2) Ejemplo 19
103
jyjw1 v 8 1.58 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 6H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.22 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.50 -7.54 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H) m/z (EI) 380 (M+) Ejemplo 1
104
iwOv^yV vv 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.86 - 4.95 (m, 1H), 5.16 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.46 -7.50 (m, 2H), 7.64 (s, 1H) 7.72 (brs, 1H,), 7.79 (s, 1H) m/z (EI) 380 (M+) Ejemplo 1
105
hnXX^R^n^ci ^ V 8 0.98 (t, J 7.5 Hz, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.58 -4.65 (m, 1H), 5.17 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.11 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.31 -7.38 (m, 3H), 7.48 -7.52 (m, 1H), 7.63 -7.71 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (brs, 1H) m/z (EI) 380 (M+) Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
106
N'VN;YCI o^y^n ^ V 8 0.98 (t, J 7.8 Hz, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 4.59 -4.66 (m, 1H), 5.30 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.50 -7.53 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.99 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.88 (brs, 1H) m/z (EI) 381 (M+) Ejemplo 1
107
o^|Q)X 8 0.99 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 4.59 -4.66 (m, 1H), 5.19 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.48 -7.51 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 8.09 (dd, J 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 381 (M+) Ejemplo 1
108
0 HnXJX. K nI) 8 1.00 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.86 -2.02 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 5.14 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 7.16 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 7.45 - 7.48 (m, 2H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.72 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H) m/z (EI) 452 (M+) Ejemplo 7
109
1 o hnXX-M^nJO O-^V^N ^ V V 8 1.00 (t, J 7.5 Hz, 3H), 1.84 -2.01 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 5.35 (d, J 6.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 7.19 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.70 (t, J 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (brs, 1H), 8.53 (d, J 2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J 2.1 Hz, 1H) m/z (EI) 453 (M+) Ejemplo 7
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
110
j, HN^^V ^ V 8 0.97 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.81 -1.97 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.69 - 4.76 (m, 1H), 5.37 (d, J 6.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.50 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (dd, J 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.95 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (EI) 453 (M+) Ejemplo 7
111
1 0 ^ H J-yOH ”^w 8 1.00 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 5.16 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.06 (brs, 1H), 6.95 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 3H), 7.41 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.46 -7.52 (m, 2H), 7.61 -7.67 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) m/z (EI) 468 (M+) Ejemplo 7
112
1 0 h Ar0H O^S^N ^ V V 8 1.00 (t, J 7.5 Hz, 3H), 1.84 -2.00 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.68 - 4.74 (m, 1H), 5.26 (d, J 6.6 Hz, 1H), 6.37 (brs, 1H), 6.93 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (brs, 1H), 8.52 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J 1.8 Hz, 1H) m/z (ESI) 470 [M + H]+ Ejemplo 7
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
113
imagen6
8 0.97 (t, J 7.2 Hz,
3H), 1.80 - 1.96 (m, 2H), 2.55 (s, 3H),
3.86 (s, 3H), 4.65 - 4.71 (m, 1H), 5.29 (d,
J 6.3 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H), 6.90 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 2H), 7.27 (t,
J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J 8.4, 1.8 Hz,
1H), 7.41 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m,
1H), 7.62 (s, 1H),
7.69 (s, 1H), 8.02 (dd, J 8.4, 2.4 Hz, 1H),
8.12 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.95 (d, J 1.8 Hz, 1H) _________
m/z (ESI) 470 [M + H]+
Ejemplo 7
114
imagen7
8 1.60 (d, J 6.3 Hz, 3H), 4.87 -4.95 (m, 1H), 5.13 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.52 -7.55 (m, 1H), 7.62 -7.67 (m, 2H), 7.72 (m, 1H),
7.80 -7.88 (m, 3H), 8.06 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H)________
m/z
(ESI)
421 [M +
H]+
Ejemplo 1
115
116
imagen8
CD3OD 8 1.56 (d, J
6.6 Hz, 3H), 5.05 (q, J
6.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 -7.64 (m, 1H), 7.79 (brs, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.71 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H)
8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H),
4.86 -4.94 (m, 1H), 5.14 (d, J 6.9 Hz, 1H),
6.87 (d, J 2.7 Hz, 1H),
7.11 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.54 -7.57 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.80 (brs, 2H), 8.70 (brs, 1H)_________________
m/z (EI) 465 (M+)
Ejemplo 1
m/z (EI) 356 (M+)
Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
117
hA\nYCI 8 1.56 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.85 -2.07 (m, 6H), 2.16 -2.26 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.92 -2.97 (m, 2H), 4.81 -4.90 (m, 1H), 5.09 (d, J J 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.19 (brs, 1H), 7.25 -7.35 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H) m/z (EI) 373 (M+) Ejemplo 1
118
n YNTCI ^|yT 1 8 1.51 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.87 - 1.97 (m, 5H), 2.18 -2.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 4.80 -4.91 (m, 1H), 5.57 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.22 -7.27 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (brs, 1H) m/z (EI) 373 (M+) Ejemplo 1
119
MN£XJLry:i "tr 8 1.56 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.84 -4.93 (m, 1H), 5.20 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.30 -7.36 (m, 2H), 7.48 -7.52 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.64 -7.69 (m, 2H), 7.75 -7.78 (m, 2H), 7.97 -7.99 (m, 2H) m/z (ESI) 431, 433, 435 [M + H]+ Ejemplo 1
120
8 1.43 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.16 (q, J 7.2Hz, 1H), 7.10 -7.12 (m, 1H), 7.38 -7.40 (m, 2H), 7.70 -7.75 (m, 2H), 8.24 (d, J 6.0 Hz, 1H), 8.39 (brs, 1H), 8.60 (brs, 1H) m/z (ESI) 256 [M + H]+
121
1^1 H hn^X,N n Cl <A^%- A 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.94 -5.03 (m, 1H), 5.18 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 -7.40 (m, 2H), 7.70 -7.73 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.25 (d, J 5.1 Hz, 1H), 8.44 (brs, 1H), 8.65 (brs, 1H) m/z (ESI) 368 [M + H]+ Ejemplo 18
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
122
imagen9
8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.07 (s, 2H),
4.85 -4.93 (m, 1H), 5.14 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.16 (d,
J 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 3H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.70 (t, J 1.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H),
7.81 (brs, 1H)_______
m/z (ESI) 436 [M + H]+
Ejemplo 20
123
imagen10
8 1.55 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H),
4.39 -4.53 (m, 2H), 4.62 (t, J 4.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J 6.6 Hz, 1H),
4.80 -4.89 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.13 (d,
J 7.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 -7.40 (m, 8H), 7.53 -7.57 (m, 1H), 7.62 -7.65 (m, 2H), 7.67 (brs, 1H),
7.80 (brs, 1H)________
m/z (ESI) 438 [M +
H]+
Ejemplo 21
124
imagen11
8 1.61 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.09 (brs, 6H), 4.87 -4.96 (m, 1H), 5.12 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.17 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.34 -7.39 (m, 2H), 7.50 -7.54 (m, 1H), 7.59 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (brs, 1H)
m/z
(ESI)
491 [M +
H]+
Ejemplo 22
125
imagen12
8 1.52 (s, 9H), 1.57 (d, J 6.6 Hz, 3H), 4.80 -4.89 (m, 1H), 5.09 (d, J 6.6 Hz, 1H), 6.49 (brs, 1H), 7.01 -7.04 (m, 1H), 7.16 -7.20 (m, 1H), 7.26 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.48 (brs,
1H), 7.62 (s, 1H),
7.80 (s, 1H)_________
m/z (ESI) 394 [M 2Na]+, 371 [M Na]+
126
imagen13
8 1.57 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.45 (t, J 4.5 Hz, 4H), 3.54 (s, 2H),
3.70 (t, J 4.5 Hz, 4H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.29 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.50 -7.54 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.73 - 7.75 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.84 (t, J 4.5 Hz, 1H), 8.09 (brs, 1H)
m/z (ESI) 452 [M +
H]+
Ejemplo 1
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
127
imagen14
8 1.59 (d, J 6.5 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H),
2.40 -2.59 (m, 8H), 3.57 (s, 2H), 4.88 - 4.93 (m, 1H), 5.17 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.76 -7.78 (m, 2H), 7.79 (s, 1H),
7.83 (s, 1H), 7.97 (brs, 1H) _________
m/z (ESI) 465 [M + H]+
Ejemplo 1
128
imagen15
8 1.22 (t, J 6.9 Hz, 3H), 1.43 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.86 (brs, 2H), 3.93 -4.00 (m, 2H), 4.68 -4.77 (m, 1H), 4.95 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.67 (brs, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 2H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.26 (t,
J 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)
m/z (ESI) 464 [M +
H]+
Ejemplo 23
129
imagen16
CDCla + CD3OD 8 1.60 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.95 -3.06 (m, 3H), 3.47 -3.53 (m, 4H), 3.67 -3.77 (m, 1H), 5.07 (m, 1H),
6.84 (brd, J 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.28 -7.30 (m, 2H), 7.60 -7.73 (m, 7H), 7.82 (brs, 1H), 7.87 (brs, 1H)_______
m/z
(ESI)
507 [M +
H]+
Ejemplo 2
130
imagen17
8 0.96 (t, J 6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J 6.9 Hz, 3H), 1.21 (t, J 6.9 Hz, 3H), 1.45 (d, J 7.2 Hz, 3H), 2.84 -3.07 (m, 4H), 3.76 (brs, 1H), 3.96 (q, J 6.9 Hz, 2H), 5.82 (q, J 6.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.68 (d, J 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H),
7.05 -7.12 (m, 2H), 7.27 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) _________
m/z
(ESI)
520 [M +
H]+
Ejemplo 23
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
131
imagen18
8 0.99 (t, J 7.2 Hz,
3H), 1.20 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.48 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.83 -3.12 (m, 2H), 3.85 (brs, 2H), 3.94 (q, J 7.2 Hz, 3H), 5.81 (q, J 6.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J 2.1 Hz, 2H),
6.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.03 -7.13 (m, 2H), 7.27 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),
7.78 (s, 1H)_________
m/z (ESI) 492 [M + H]+
Ejemplo 23
132
imagen19
8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H),
3.96 (s, 3H), 4.82 - 4.91 (m, 1H), 5.39 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),
7.96 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H)
m/z
(ESI)
391 [M + H]+
Ejemplo 24
133
imagen20
8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H),
4.88 -4.97 (m, 1H), 5.21 (d, J 6.0 Hz, 1H), 5.50 (brs, 1H), 7.14 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 5H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.87 (s, 1H),
7.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)
m/z
(ESI)
376 [M + H]+
Ejemplo 24
134
imagen21
8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.86 -4.95 (m, 1H), 5.13 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H),
7.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),
7.77 -7.80 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) _________
m/z (ESI) 439 [M + H]+
Ejemplo 1
135
imagen22
8 1.59 (d, J 7.2 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H),
4.86 -4.95 (m, 1H), 5.21 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (s, 1H) 7.88 (s, 1H), 8.18 (s, J 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
m/z (ESI) 412 [M + H]+
Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
136
hn'Qy'Vy0 Y i 8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.88 -4.94 (m, 1H), 5.17 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.07 -7.11 (m, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J 4.8 Hz, 2H), 7.43 -7.44 (m, 1H), 7.48 -7.51 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.64 7.74 -7.75 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) m/z (ESI) 383 [M + H]+ Ejemplo 1
137
hn^Y^n^-CI NH2 8 1.60 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 4.86 - 4.94 (m, 1H), 5.18 (d, 6.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (t, 7.8 Hz, 1H), 7.43 -7.49 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H) m/z (ESI) 382 [M + H]+ Ejemplo 20
138
8 1.54 (d, J 6.3 Hz, 3H), 3.68 (brs, 2H), 4.70 -4.79 (m, 1H), 5.05 (brd, J 6.3 Hz, 1H), 6.56 -6.60 (m, 1H), 6.65 (t, J 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.79 (s, 1H) m/z (ESI) 249 [M + H]+ Ejemplo 1
139
hn-Oy'-vV01 oXXj ,r 8 1.60 (d, J 6.3 Hz, 3H), 4.86 -4.95 (m, 1H), 5.16 (d, J 6.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J 3.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.50 -7.52 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) m/z (ESI) 343 [M + H]+ Ejemplo 1
140
CD3OD 8 0.74 -0.81 (m, 4H), 1.43 (d, J 7.2 Hz, 3H), 1.71 -1.80 (m, 1H), 4.84 -4.93 (m, 1H), 7.03 (d J 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.00 (d, J 7.2 Hz, 1H) m/z (ESI) 317 [M + H]+ Ejemplo 1
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
141
imagen23
8 1.59 (d, J 6.3 Hz, 3H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.13 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.52 -7.55 (m, 1H), 7.62 (s, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),
8.06 (s, 1H), 8.31 (s, 2H) _________
m/z (ESI) 489 [M + H]+
Ejemplo 1
142
imagen24
8 2.56 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.67 -2.98 (m, 1H), 3.26 -3.56 (m, 2H), 5.82 -5.91 (m, 1H), 6.12 (d, J 6 Hz, 1H), 8.13 (d, J 7.2 Hz, 1H), 8.30 -8.37 (m, 2H), 8.61 -8.62 (m, 2H), 8.79 (s, 1H)
m/z
(ESI)
369 [M +
H]+
Ejemplo 1
143
imagen25
8 1.64 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H),
4.94 -5.03 (m, 1H), 5.29 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.15 -7.16 (m, 1H),
7.19 (t, J 1.5 Hz, 1H), 7.35 -7.37 (m, 3H), 7.39 -7.44 (m, 1H), 7.48 -7.49 (m, 1H), 7.60 -7.67 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),
8.19 (s, 1H)_________
m/z
(ESI)
399 [M +
H]+
Ejemplo 25
144
imagen26
CD3OD 8 1.57 (d, J
6.9 Hz, 3H), 5.06 (q, J
6.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 3H), 7.96 (d,
J 8.4 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.59 (brs, 1H)_________________
m/z
(ESI)
393 [M +
H]+
Ejemplo 26
145
imagen27
8 1.53 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.83 -4.92 (m, 1H), 5.44 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H),
7.26 -7.36 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.62 - 7.80 (m, 4H), 8.45 (brs, 1H), 8.52 (brs, 1H)_________________
m/z (ESI) 437 [M +
H]+
Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
146
hn-Qy^Vt01 a^^Br ^ 8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.86 -4.95 (m, 1H), 5.11 (d, J 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.51 -7.54 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.94 (brs, 1H), 8.03 (brs, 1H), 8.18 (t, J 1.2 Hz, 1H) m/z (ESI) 499/501/ 503 [M + H]+ Ejemplo 1
147
cAr^ V 8 1.63 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.19 -3.22 (m, 4H), 3.87 -3.90 (m, 4H), 4.96 -5.04 (m, 1H), 5.08 (d, J 6.6 Hz, 1H), 6.94 -6.98 (m, 1H), 7.19 -7.22 (m, 1H), 7.31 -7.41 (m, 5H), 7.47 -7.48 (m, 1H), 7.51 -7.54 (m, 1H), 7.62 -7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75 - 7.77 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) m/z (ESI) 494 [M + H]+ Ejemplo 2
148
r'f F^F 8 1.63 (brs, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 -2.59 (m, 4H), 3.26 -3.30 (m, 4H), 4.99 (brs, 2H), 6.95 (d, J 9.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.51 -7.66 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (d, J 6.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.04 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (s, 1H) m/z (ESI) 561 [M + H]+ Ejemplo 2
149
h^jOy^naCi^ O^Y^j A fA F h 8 1.64 (d, J 6.6 Hz, 3H), 3.18 -3.21 (m, 4H), 3.86 -3.89 (m, 4H), 4.95 -5.07 (m, 2H), 6.93 -6.99 (m, 1H), 7.30 -7.39 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.51 -7.55 (m, 1H), 7.60 -7.65 (m, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.03 - 8.05 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) m/z (ESI) 548 [M + H]+ Ejemplo 2
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
150
imagen28
8 1.62 (d, J 6.9 Hz,
m/z
3H), 2.35 (s, 3H),
(ESI)
2.43 (s, 3H), 2.50 -
508 [M +
2.53 (m, 4H), 3.61 -
H]+
3.65 (m, 4H), 4.96 -
5.04 (m, 2H), 6.67 (d,
J 8.1 Hz, 1H), 7.18 -
7.21 (m, 1H), 7.31 -
7.37 (m, 3H), 7.50 -
7.53 (m, 1H), 7.61 -
7.70 (m, 3H), 7.75 -
7.77 (m, 1H), 7.83 (s,
1H), 8.01 (dd, J 9.2,
2.3 Hz, 1H), 8.18 (s,
1H), 8.75 (d, J 1.8 Hz,
1H)
Ejemplo 2
151
imagen29
8 1.63 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H),
2.50 -2.53 (m, 4H), 3.62 -3.65 (m, 4H), 4.95 -5.07 (m, 2H), 6.68 (d, 9.3 Hz, 1H), 7.22 -7.24 (m, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 7.60 -7.67 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.98 -8.02 (m, 1H), 8.05 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H),
8.18 (s, 1H), 8.75 (m, 1H) _________
m/z
(ESI)
562 [M + H]+
Ejemplo 2
152
imagen30
8 1.49 (s, 9H), 1.60 (d, J 6.9 Hz, 4H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.82 - 1.86 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.75 -2.86 (m, 2H), 4.25 -4.29 (m, 2H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.14 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J 8 Hz, 1H), 7.53 -7.57 (m, 1H), 7.63 (s, 2H),
7.71 (m, 1H) 7.79 (s, 1H), 7.91 -7.92 (m, 2H), 8.02 -8.04 (m, 1H)_________________
m/z (ESI) 604 M +
H]+
Ejemplo 1
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
153
imagen31
8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.85 - 1.99 (m, 3H), 2.05 (s, 1H),
2.80 -2.90 (m, 3H), 3.33 -3.37 (m, 2H), 4.85 -4.95 (m, 1H), 5.22 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J 8 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 8.00 - 8.01 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)_______'_________
m/z (ESI) 504 M + H]+
Ejemplo 1 then 5
154
imagen32
8 1.60 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.69 (s, 9H),
4.85 -4.96 (m, 1H), 5.16 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J 7.8 Hz, 1H),
7.43 (t, J 8Hz, 1H), 7.56 -7.58 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H),
7.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.05 -8.07 (m, 2H), 8.22 (s, 1H),
8.44 (s, 1H)
m/z
(ESI)
587 [M +
H]+
Ejemplo 1
155
imagen33
CD3OD 8 1.57 (d, J 7.5 Hz, 3H), 5.02 - 5.09 (m, 1H), 7.22 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.18 (brs, 2H), 8.42 (s, 1H),
m/z (ESI) 487 [M +
H]+
Ejemplo 1 then 5
156
imagen34
8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H),
3.22 -3.32 (m, 4H),
3.63 (t, J 5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J 5.1 Hz, 2H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.24 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J 7.8 Hz, 1H),
7.23 (s, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.56 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H),
7.63 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),
8.19 (brs, 1H)________
m/z
(ESI)
547 [M +
H]+
Ejemplo 1
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
157
imagen35
8 1.14 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.57 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.49 (q, J 7.2 Hz, 2H), 2.60 -2.64 (m, 4H), 3.31 -3.34 (m, 4H), 4.84 -4.93 (m, 1H), 5.24 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H),
7.33 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),
7.71 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H)
m/z
(ESI)
533 [M + H]+
Ejemplo 1
158
imagen36
8 1.55 (d, J 6.6 Hz, 3H), 4.82 -4.91 (m, 1H), 5.24 (d, J 6.6 Hz, 1H), 6.61 -6.63 (m, 1H), 7.09 -7.12 (m, 1H), 7.27 -7.34 (m, 2H), 7.42 -7.39 (m, 1H), 7.50 -7.53 (m, 1H), 7.60 (s, 1H),
7.69 -7.73 (m, 1H), 7.75 -7.76 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.19 (s,
1H), 8.69 (s, 1H)
m/z
(ESI)
392 [M +
H]+
Ejemplo 26
159
imagen37
CD3OD 8 1.55 (d, J
6.6 Hz, 3H), 5.00 -
5.06 (m, 1H), 6.51 - 6.52 (m, 1H), 7.16 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J 3.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.61 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.74 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H),
8.02 -8.03 (m, 1H)
m/z
(ESI)
392 [M +
H]+
Ejemplo 26
160
imagen38
8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.16 (brs, 3H),
4.85 -4.94 (m, 1H), 5.15 (d, J 6.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.18 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H),
7.71 -7.76 (m, 3H),
7.86 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),
9.81 -10.11 (m, 1H)
m/z
(ESI)
501 [M +
H]+
Ejemplo 1
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
161
imagen39
8 1.59 (d, J 6.6 Hz, 3H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.24 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.18 -7.20 (m, 2H), 7.33 -7.39 (m, 2H), 7.56 -7.64 (m, 2H), 7.74 -7.79 (m, 3H), 7.87 (brs, 1H), 8.14 -8.16 (m, 2H), 8.93 (brs, 1H)
m/z (ESI) 487 [M + H]+
Ejemplo 1
162
8 2.42 (s, 3H), 4.56 (d, J 5.7 Hz, 2H), 5.21 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.14 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 3H), 7.49 - 7.52 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.71 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J 0.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J 0.3 Hz, 1H), 7.87 (brs, 1H) __________
m/z
(ESI)
353
[M+H]+
Ejemplo 1
163
imagen40
8 4.56 (d, J 5.7 Hz, 2H), 5.21 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.50 -7.53 (m, 1H), 7.62 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 2H), 7.96 (brs, 1H), 8.04 (d, J 8.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H) _________
m/z (ESI) 407 [M +
H]+
Ejemplo 1
164
imagen41
8 1.60 (d, J 6.6 Hz, 3H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.12 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J 8 Hz, 1H), 7.40 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.48 -7.55 (m, 2H), 7.63 (s, 1H),
7.70 -7.75 (m, 2H), 7.79 -7.81 (m, 2H), 7.83 -7.85 (m, 1H)
m/z
(ESI)
387 [M +
H]+
Ejemplo 1
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
165
imagen42
8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.66 -1.71 (m, 2H), 1.82 - 1.98 (m, 2H), 2.13 (s, 3H),
2.56 -2.65 (m, 1H), 2.83 -2.94 (m, 1H), 3.14 -3.23 (m, 1H), 3.94 -3.98 (m, 1H),
4.72 -4.77 (m, 1H), 4.85 -4.95 (m, 1H), 5.20 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J 8 Hz, 1H),
7.56 -7.63 (m, 3H),
7.73 (brs, 1H), 7.78
(brs, 1H), 7.92 -7.96 (m, 2H), 8.33 (d, J 8.7 Hz, 1H)_____________
m/z
(ESI)
546 [M + H]+
Ejemplo 1
166
imagen43
8 2.38 (s, 3H), 4.54 (d, J 5.7 Hz, 2H), 5.50 (brs, 1H), 7.14 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H) _________
m/z
(ESI)
354 [M +
H]+
Ejemplo 1
167
imagen44
8 1.50 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H),
3.54 (brs, 2H), 4.88 - 4.96 (m, 1H), 5.02 (brd, J 5.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)__________
m/z (ESI) 263 [M +
H]+
Ejemplo 1, utilizando el compuesto de partida: acido 2-metil-5- nitrobenzoico.
168
imagen45
8 1.53 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.03 - 5.12 (m, 1H), 5.16 (brd, J 6.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.1, Hz, 1H), 7.33 -7.35 (m, 2H), 7.42 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 -7.63 (m, 1H), 7.66 (brs, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H) ________
m/z
(ESI)
381 [M +
H]+
Ejemplo 1
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
169
HrAXjyyi /f) V 8 1.51 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.01 -5.10 (m, 1H), 5.19 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.52 -7.63 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.98 -8.02 (m, 2H), 8.09 (s, 1H) m/z (ESI) 435 [M + H]+ Ejemplo 1
170
HN'kAfNYN!JO k,d <V™ f't 8 1.64 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.44 -2.47 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.69 -3.72 (m, 4H), 5.02 -5.04 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 2H), 7.52 - 7.55 (m, 2H), 7.64 - 7.66 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.75 -7.77 (m, 1H), 7.80 -7.83 (m, 2H), 7.84 -7.87 (m, 2H), 8.04 -8.07 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.27 (s, 1H) m/z (ESI) 562 [M + H]+ Ejemplo 27
171
Hn-J0Ln! NySv cAq V FF-F 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.93 -5.02 (m, 1H), 5.28 (d, J 6.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.15 -7.18 (m, 2H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.45 -7.49 (m,1H), 7.59 -7.64 (m, 1H), 7.79 -7.81 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.06 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H) m/z (ESI) 467 [M + H]+ Ejemplo 25
172
p^t 8 1.60 (d, J 6.6 Hz, 3H), 4.91 - 5.02 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.35 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 7.63 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.69 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.95 -7.97 (m, 1H), 8.04 - 8.06 (m, 1H), 8.12 (s, 1H) m/z (ESI) 387 [M + H]+ Ejemplo 2 (subproducto)
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
173
v '^F^F F CD3OD 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 5.14 (q, J 6.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.72 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 3H), 7.92 (d, J 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J 8.7 Hz, 2H), 8.17 - 8.22 (m, 2H), 8.24 (brs, 1H) m/z (ESI) 542 [M + H]+ Ejemplo 2
174
^tX-Vr0" V F^F e CD3OD 8 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.61 (s, 2H), 5.11 -5.18 (m, 1H), 7.26 -7.29 (m, 1H), 7.32 -7.40 (m, 3H), 7.53 -7.57 (m, 1H), 7.71 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.86-7.89 (m, 4H), 8.11 (brs, 1H), 8.18 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H) m/z (ESI) 493 [M + H]+ Ejemplo 28
175
HIN A H F^F F CD3OD 8 1.60 (d, J 6.6 Hz, 3H), 5.14 - 5.21 (m, 1H), 6.79 - 6.83 (m, 1H), 7.20 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.71 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.86 -7.90 (m, 2H), 8.06 (brs, 1H), 8.19 (d, J 7. 8 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H) m/z (ESI) 479 [M + H]+ Ejemplo 28
176
VCI oAl V X 8 1.69 (d, J 6.3 Hz, 3H), 6.16 (q, J 6.3 Hz, 1H), 7.24 -7.27 (m, 1H), 7.38 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.59 -7.65 (m, 2H), 7.74 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.96 (brs, 1H), 8.06 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.14 (s, 1H) m/z (ESI) 422 [M + H]+ Ejemplo 29
177
hn-XAv'‘°'y A 8 1.70 (d, J 6.3 Hz, 3H), 6.17 (q, J 6.3 Hz, 1H), 7.24 -7.28 (m, 1H), 7.39 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.60 -7.67 (m, 2H), 7.74 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 8.07 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H) m/z (ESI) 422 [M + H]+ Ejemplo 29
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
178
ZI /=( CD3OD 8 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H), 5.17 (q, J 6.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.72 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 4H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 8.20 - 8.26 (m, 3H), 8.55 (t, J 1.5 Hz, 1H) m/z (ESI) 542 M + H]+ Ejemplo 2
179
<Aq F^F 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.92 -5.01 (m, 1H), 5.28 (d, J 6.0 Hz, 1H), 7.16 -7.21 (m, 2H), 7.35 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.45 -7.49 (m, 1H), 7.60 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 2H), 8.13 (brs, 1H), 8.18 (brs, 1H) m/z (ESI) 467 [M + H]+ Ejemplo 25
180
HN-OvN^Y1 o^jY 1 ^ 8 1.59 (d, J 6.3 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.13 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.14 (brd, J 7.5 Hz, 1H), 7.31 -7.38 (m, 3H), 7.49 -7.52 (m, 1H), 7.61 -7.68 (m, 3H), 7.73 -7.74 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H) + n c/5 i"*- + EiSi Ejemplo 1
181
HN'CXr%,vQ*t f^f 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 5.04 -5.13 (m, 1H), 5.21 (d, J 6.0 Hz, 1H), 7.20 (brd, J 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.55 -7.56 (m, 1H), 7.58 -7.68 (m, 2H), 7.80 -7.96 (m, 4H), 8.10 -8.13 (m, 1H), 8.19 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.72 -8.73 (m, 1H), 8.80 (brs, 1H) m/z (ESI) 541 [M + H]+ Ejemplo 28
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
182
v HNXX.NyyCT F'T'F 8 1.66 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 5.02 -5.11 (m, 1H), 5.19 (d, J 6.0 Hz, 1H), 7.24 (brd, J 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.46 -7.49 (m, 1H), 7.64 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.80 -7.83 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.93 (brs, 1H), 7.98 (d, J 8.4 Hz, 2H), 8.05 - 8.09 (m, 3H), 8.13 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H) m/z (ESI) 541 [M + H]+ Ejemplo 28
183
H F^F " CD3OD 8 1.60 (d, J 7.2 Hz, 3H), 2.96 (s, 3H), 5.13 (q, J 6.9 Hz, 1H), 7.25 -7.30 (m, 3H), 7.34 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.51 -7.55 (m, 1H), 7.71 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 -7.90 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H) m/z (ESI) 556 [M + H]+ Ejemplo 2
184
unJOL-N^nOn's'? oViYV H 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 5.05 (d, J 6.9 Hz, 1H), 5.19 -5.27 (m, 1H), 7.23 (brd, J 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.63 -7.71 (m, 2H), 7.81 (d, J 5.7 Hz, 1H), 7.86 (brs, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.15 -8.18 (m, 2H), 8.24 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H) m/z (ESI) 556 [M + H]+ Ejemplo 2
185
HNXXKYrvXX-°H Fp F 8 1.55 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.69 (ABq, J 12.9 Hz, 2H), 4.90 - 4.99 (m, 1H), 5.14 (d, J 6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.78 (m, 6H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.65 (s, 1H) m/z (ESI) 493 [M + H]+ Ejemplo 28
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
186
h n'Niv1Njvc 1 a 8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 4.85 -4.94 (m, 1H), 5.10 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.16 -7.18 (m, 1H), 7.23 -7.28 (m, 1H), 7.33 -7.38 (m, 1H), 7.47 -7.51 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 -7.68 (m, 1H), 7.73 -7.78 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (dd, J 6.9, 2.4 Hz, 1H) m/z (ESI) 405 [M + H]+ Ejemplo 1
187
r""° n H rY° 8 1.63 (d, J 6.3 Hz, 3H), 3.57 (t, J 4.8 Hz, 4H), 3.82 (t, J 4.8 Hz, 4H), 5.01 -5.08 (m, 2H), 6.67 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.24 (dt, J 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.527.55 (m, 1H), 7.63 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (t, J 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.93 (brs, 1H), 8.02 -8.09 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.76 (d, J 3.3 Hz, 1H) m/z (ESI) 549 [M + H]+ Ejemplo 28
188
8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.92 -5.00 (m, 1H), 5.29 (d, J 6.0 Hz,1H), 7.19 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 5H), 8.07 - 8.31 (m, 4H) m/z (ESI) 467 [M + H]+ Ejemplo 25
189
Cl 8 1.59 (d, J 6.9 Hz, 3H), 3.16 -3.19 (m, 4H), 3.85 -3.89 (m, 4H), 4.93 -5.01 (m, 1H), 5.17 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.93 -6.97 (m, 1H), 7.18 (t, J 8.4 Hz, 2H), 7.27 -7.32 (m, 2H), 7.34 -7.35 (m, 1H), 7.43 -7.44 (m, 1H), 7.48 -7.51 (m, 1H), 7.68 -7.75 (m, 3H), 7.92 (dd, J 6.8. 2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H) m/z (ESI) 532 [M + H]+ Ejemplo 28
Numero del compuesto
Estructura
Datos de RMN1H (en CDCI3 a menos que se indique lo ______contrario)______
Datos espectral es de masa
Metodo
sintetico
190
imagen46
8 1.62 (d, J 7.2 Hz, 3H), 3.17 -3.21 (m, 4H), 3.85 (s, 3H),
3.86 -3.89 (m, 4H), 4.94 -5.03 (m, 1H), 5.09 (d, J 6.0 Hz, 1H), 6.93 -6.97 (m, 1H), 7.04 -7.10 (m, 1H) 7.18 -7.21 (m, 1H), 7.30 -7.37 (m, 5H), 7.39 -7.51 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.76 - 7.77 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)
m/z
(ESI)
510 [M + H]+
Ejemplo 28
191
imagen47
8 1.63 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H),
2.48 (brs, 8H), 3.54 (s, 2H), 4.98 -5.08 (m, 2H), 7.24 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.34 -7.40 (m, 3H), 7.53 -7.56 (m, 1H), 7.62 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 3H), 7.96 (brs, 1H), 8.06 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)
m/z
(ESI)
575 [M +
H]+
Ejemplo 27
192
imagen48
8 1.64 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H),
3.18 -3.22 (m, 4H), 3.86 -3.90 (m, 4H), 4.96 -5.05 (m, 1H), 5.07 -5.09 (m, 1H), 6.93 -6.97 (m, 1H), 7.02 -7.09 (m, 1H), 7.21 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.27 -7.40 (m, 4H), 7.46 -7.52 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.93 -7.96 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 -8.48 (m, 1H)
m/z
(ESI)
512 [M +
H]+
Ejemplo 28
193
imagen49
8 1.58 (d, J 6.3 Hz, 3H), 3.10 (s, 1H),
4.87 -4.96 (m, 1H), 5.27 -5.32 (m, 1H), 7.17 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.76 (brs, 1H), 8.09 (b, J
7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J
7.8 Hz, 1H), 8.33
(brs, 1H), 8.42 (brs, 1H)_________________
m/z
(ESI)
431 [M +
H]+
Ejemplo 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Numero del compuesto
Estructura Datos de RMN1H (en CDCl3 a menos que se indique lo contrario) Datos espectral es de masa Metodo sintetico
194
F^F 8 1.62 (d, J 6.9 Hz, 3H), 2.45 (t, J 3.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.70 (t, J 3.5 Hz, 4H), 4.96 -5.05 (m, 1H), 5.12 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.33 -7.39 (m, 3H), 7.52 -7.55 (m, 1H), 7.60 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.03 -8.07 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) m/z (ESI) 562 [M + H]+ Ejemplo 27
Los terminos “alquilo Ci-a” y “alquilo CW se refieren a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. Ejemplos incluyen etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo.
Los terminos “alquileno C1-a” y “alquileno CW se refieren al equivalente divalesnte de “alquilo C1-a” y “alquilo C1-4” definido anteriormente.
El termino “cicloalquilo C3-8” se refiere a grupos de hidrocarburos dclicos no aromaticos que tienen de 3 a 8 atomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino “arilo” se refiere a residuos conjugados o fusionados unicos, polinucleares de hidrocarburos aromaticos. Ejemplos incluyen fenilo, bifenilo, terfenilo, cuaterfenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, dihidroantracenilo, benzantracenilo, dibenxantracenilo y fenantrenilo. Se prefieren los arilos de 5 o 6 miembros tales como fenilo.
El termino “heterociclilo” se refiere a grupos de hidrocarburo monodclico o policiclico saturados o insaturados que contienen por lo menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste de N, O, S y SO2.
Los heterociclilos adecuados incluyen grupos heterodclicos que contienen N, tales como, grupos heteromonodclicos de 3 a 6 miembros insaturados que contienen 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo o tetrazolilo;
grupos heteromonodclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen 1 a 4 atomos de nitrogeno, tales como, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo o piperazinilo;
grupos heterodclicos condensados insaturados que contienen 1 a 5 atomos de nitrogeno, tales como indolilo, isoindolilo, indolizinilo, pirrolinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo o tetrazolopiridazinilo;
grupo heteromonodclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene un atomo de oxfgeno, tal como, piranilo o furanilo;
grupo heteromonodclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 atomos de azufre, tales como, tienilo;
grupo heteromonodclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 atomos de oxfgeno y 1 a 3 atomos de nitrogeno, tal como, oxazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo;
grupo heteromonodclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 atomos de oxfgeno y 1 a 3 atomos de nitrogeno, tales como, morfolinilo;
grupo heterodclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 atomos de oxfgeno y 1 a 3 atomos de nitrogeno, tales como, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo o benzodioxolilo;
grupo heteromonodclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 atomos de azufre y 1 a 3 atomos de nitrogeno, tal como, tiazolilo o tiadiazolilo;
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grupo heteromonodclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 atomos de azufre y 1 a 3 atomos de nitrogeno, tal como, tiomorfolino o tiazolidinilo; y
grupo heteromonodclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 atomos de azufre, 1 a 3 atomos de nitrogeno y 1 a 2 atomos de oxfgeno tales como tiomorfolino-1-oxido y tiomorfolino-1,1-dioxido;
grupo heterodclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 atomos de azufre y 1 a 3 atomos de nitrogeno, tal como, benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.
Los heterociclilos preferidos son piridinilo, pirazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1,3- benzodioxolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiofenilo o imidazolilo.
El termino “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente fluor.
El termino “sustituido o sustituido” se refiere a un grupo que se puede o no sustituir adicionalmente con uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-6, Si(alquilo ^.0)3, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo,
heterociclilo, halo, haloalquilo C1.6, halocicloalquilo C3-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloarilo,
haloheterociclilo, hidroxi, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi, heterociclilooxi, carboxi, haloalcoxi C1-6, haloalqueniloxi C2-6, haloalquiniloxi C2-6, haloariloxi, nitro, nitroalquilo C1-6, nitroalquenilo C2-6, nitroarilo,
nitroheterociclilo, azido, amino, alquilamino C1-6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino, heterociclamino acilo, alquilacilo C1-6, alquenilacilo C2-6, alquinilacilo C2-6, arilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, aldehfdo, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, alquilo sulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfoniloxi, alquilsulfenilo C1-6, alquilsulfenilo C2-6, arilsulfenilo, carboalkoxi, carboariloxi, mercapto, alquiltio C1-6, ariltio, aciltio, ciano y similares. Los sustituyentes opcionales preferidos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-4, nitro, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heterociclilo, halo, hidroxi, alcoxi C1-4, ariloxi, carboxi, amino, arilacilo, heterocicililacilo, acilamino, aciloxi, OP(O)(OH)2, arilsulfonilo y ciano.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden preparar en forma de sales que son farmaceuticamente aceptables, pero se apreciara que las sales no farmaceuticamente aceptables tambien caen dentro del alcance de la presente invencion, ya que estas son utiles como intermedios en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de cationes farmaceuticamente aceptables tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio; sales de adicion de acido de acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables tales como acido clorhndrico, ortofosforico, sulfurico, fosforico, mtrico, carbonico, borico, sulfamico y bromlddrico; o sales de acidos organicos farmaceuticamente aceptables tales como los acidos acetico, propionico, butrnco, tartarico, maleico, hidroximaleico, fumarico, dtrico, lactico, mucico, gluconico, benzoico, succrnico, oxalico, fenilacetico, metanosulfonico, trihalometanosulfmico, toluenosulfonico, bencenosulfonico, isetionico, salidlico, sulfamlico, aspartico, glutamico, edetico, estearico, palmttico, oleico, laurico, pantotenico, tanico, ascorbico, valerico y orotico. Las sales de grupos amina tambien pueden comprender sales de amonio cuaternario en el que el atomo de nitrogeno amino lleva un grupo organico adecuado tal como una unidad estructura alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo.
Las sales se pueden formar por medios convencionales, tales como al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con uno o mas equivalentes del acido apropiado en un solvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un solvente tal como agua que se elimina a vado o por liofilizacion o al intercambiar aniones de una sal existente por otro anion sobre una resina de intercambio ionico adecuada.
Cuando un compuesto posee un centro quiral, el compuesto se puede utilizar como un enantiomero o diastereomero purificado, o como una mezcla de cualquier relacion de estereoisomeros. Sin embargo, se prefiere que la mezcla comprenda por lo menos 70%, 80%, 90%, 95%, 97.5% o 99% del isomero preferido. El compuesto tambien puede existir como tautomeros. Tambien se describen profarmacos de los compuestos de formula I. Por ejemplo, los compuestos de formula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o acido carboxflico se pueden convertir en profarmacos. Los profarmacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoacido, o una cadena de polipeptidos de dos o mas (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoacidos que estan unidos covalentemente a traves de enlaces peptfdicos a grupos amino libre, grupos de acido hidroxi y carboxflicos de compuestos de la invencion. Los residuos de aminoacidos incluyen los 20 aminoacidos de origen natural comunmente designados por sfmbolos de tres letras y tambien incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, acido gamma-aminobutmco, citrulina, homocistema, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profarmacos tambien incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo estan unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de los compuestos de la presente invencion a traves de la cadena lateral de profarmaco de carbono de carbonilo. Los profarmacos tambien incluyen derivados de fosfato de compuestos (tales como acidos, sales de acidos o esteres) unidos a traves de un enlace fosforo-oxfgeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I. Los profarmacos tambien pueden incluir N-oxidos y S-oxidos de los atomos de nitrogeno y de azufre adecuados en la formula I.
Esta invencion tambien abarca los compuestos de la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento o prevencion de trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibicion de las protemas quinasas tales como las
5
10
15
20
25
30
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40
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50
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60
65
enfermedades asociadas con los miembros de la familia de receptores PTK clase III tales como FMS (CFS-1R), c- KIT, PDGFRa o FLT3 y KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5, RET, SYK, DDR1 o DDR2 que comprende la administracion de farmacos de la invencion.
Proceso de elaboracion de compuestos
Los compuestos de la formula general I generalmente se preparan a partir de un heterociclo dihalo.
La primera etapa es una sustitucion aromatica nucleofila para generar un intermedio de monoamino-monohalo.
La sustitucion aromatica nucleofila se lleva a cabo normalmente mediante adicion de una amina primaria o secundaria el heterociclo dihalogenado en un solvente tal como etanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, THF, DMF, etoxietanol, tolueno o xileno. La reaccion se realiza normalmente a temperatura elevada en presencia de un exceso de amina o una base no nucleofila tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio.
Alternativamente, el sustituyente amino se puede introducir a traves de una reaccion de aminacion catalizada por metal de transicion. Los catalizadores tfpicos para dichas transformaciones incluyen Pd(OAc)2/P(t-Bu)3, Pd2(dba)3/BINAP y Pd(OAc)2/BINAP. Estas reacciones se llevan a cabo normalmente en solventes tales como tolueno o dioxano, en la presencia de bases tales como carbonato de cesio o sodio o terc-butoxido de potasio a temperaturas que vanan desde temperatura ambiente hasta reflujo (por ejemplo Hartwig, J.F., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046).
Las aminas empleadas en la primera etapa de la smtesis de estos compuestos se obtienen comercialmente o se preparan utilizando metodos bien conocidos por aquellos expertos en la tecnica. De particular interes son las a- alquilbencilaminas que se pueden preparar mediante la reduccion de oximas. Reductores tfpicos incluyen hidruro de litio y aluminio, gas hidrogeno en presencia de catalizador de paladio sobre carbon vegetal, Zn en presencia de acido clortndrico, borohidruro de sodio en presencia de un acido de Lewis tal como TiCh, ZrCU, NiCh y MoO3, o borohidruro de sodio en conjunto con resina de intercambio ionico Amberlyst H15 y LiCl.
Tambien se puede preparar a-alquilbencilaminas por aminacion reductora de las cetonas correspondientes. Un metodo clasico para dicha transformacion es la reaccion de Leuckart-Wallach, aunque tambien se puede utilizar condiciones cataltticas (HCO2NH4, [(CH3)5C5RhCl2]2) o procedimientos alternativos (por ejemplo, NH4OAc, Na(CN)BH3).
Tambien se puede preparar a-alquilbencilaminas a partir de los alcoholes a-alquilbencilo correspondientes. Dichos metodos incluyen la derivatizacion del hidroxilo como un mesilato o tosilato y desplazamiento con un nucleofilo de nitrogeno, tal como ftalimida o azida que se convierte en la amina primaria utilizando metodos sinteticos convencionales; o, el desplazamiento del hidroxilo con un nucleofilo de nitrogeno adecuado en condiciones similares a Mitsunobu. Se pueden preparar a-alquilbencilo alcoholes por reduccion de las correspondientes cetonas con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente tal como metanol. Alternativamente, los a-alquilbencilo alcoholes se pueden obtener mediante la adicion de una especie de alquilo de metal (tal como un reactivo de Grignard) a un derivado benzaldehfdo, normalmente se realizan a temperatura ambiente o por debajo en solventes tales como tetrahidrofurano.
Las bencilaminas a-alquilo de elevada pureza optica se pueden preparar a partir de alcoholes a-alquilo bendlicos quirales utilizando los metodos descritos anteriormente. Los alcoholes a-alquilo bendlicos quirales se pueden obtener mediante la reduccion quiral de las correspondientes cetonas. Los metodos de reduccion quiral son ahora bien conocidos en la qrnmica organica e incluyen procesos enzimaticos, procedimientos de hidrogenacion asimetrica y oxazaborolidinas quirales.
El intermedio monoamino-monohalo formado a partir de dihaloheterociclo y la amina descrita anteriormente, luego se puede funcionalizar adicionalmente. Por ejemplo, cuando el sustituyente amina lleva un grupo funcional adicional, este grupo funcional puede estar derivatizado o funcionalizado utilizando metodos bien conocidos por aquellos expertos en la tecnica. Por ejemplo, un grupo amino primario libre puede ser funcionalizado adicionalmente a una funcionalidad amida, sulfonamida o urea, o se puede alquilar para generar un derivado de amina secundaria o terciaria. Metodos preferibles para la formacion de una amida incluyen acoplamiento de la amina con un acido carboxflico utilizando reactivos de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida o carbonildiimidazol en solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. Alternativamente, el componente acido se puede activar por conversion a un cloruro de acido (utilizando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, bis(triclorometil) carbonato o cloruro cianurico) o para especies de anhfdrido mixto (utilizando, por ejemplo, cloroformiato de t-butilo o cloroformiato de isopropilo) o a intermedios de ester activos (tales como esteres de N-hidroxisuccinimidilo, pentafluorofenilo o p-nitrofenil) antes de la reaccion con la amina.
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Luego se puede hacer reaccionar el intermedio monoamino-monocloro en una reaccion de acoplamiento cruzado mediada por paladio con un companero de acoplamiento funcionalizado adecuadamente para sustituir el atomo de halogeno con una unidad estructural alternativa. Socios de acoplamiento tipicos son los acidos o esteres organoboronicos (acoplamiento de Suzuki: vease por ejemplo Miyaura, N. and Suzuki, Chem Rev. 1995, 95 2457), organoestannanos (acoplamiento de Stille: vease, por ejemplo Stille, J.K., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508), reactivos de Grignard (acoplamiento de Kumada: Kumada, M.; Tamao, K.; Sumitani, K. Org. Synth. 1988, Coll. Vol.6, 407) o especies de organozinc (acoplamiento de Negishi: Negishi, E.; J. Organomet. Chem. 2002, 653, 34).
El acoplamiento de Suzuki es el metodo de acoplamiento preferido y se realiza normalmente en un solvente tal como DME, THF, DMF, etanol, propanol, tolueno, o 1,4-dioxano en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidroxido de litio, carbonato de cesio, hidroxido de sodio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La reaccion puede llevarse a cabo a temperaturas elevadas y el catalizador de paladio empleadi se puede seleccionar a partir de Pd(PPha)4, Pd(OAc)2, [PdCh(dppf)], Pd2(dba)a/P(t-Bu)3.
El intermedio monoamino-monocloro tambien se puede someter a una segunda reaccion de sustitucion aromatica nucleofila utilizando condiciones similares a aquellas descritas anteriormente.
Aquellos expertos en la tecnica apreciaran que el orden de las reacciones descritas para las smtesis anterior se pueden cambiar en determinadas circunstancias y que ciertas funcionalidades pueden necesitar ser derivatizadas (es decir, protegidas) en ciertos casos para que las reacciones descritas anteriormente procedan con un rendimiento y eficiencia razonable. Los tipos de proteccion de funcionalidad son bien conocidos por aquellos expertos en la tecnica y se describen por ejemplo en Greene (Greene, 1999). Los productos formados a partir de las secuencias de reaccion descritas anteriormente se pueden derivatizar adicionalmente utilizando tecnicas bien conocidas por aquellos expertos en la tecnica.
El grupo saliente puede ser cualquier tipo conocido adecuado, tal como aquellos descritos en J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure” 4th Edition, pp 352-357, John Wiley & Sons, New York, 1992 que se incorpora aqrn mediante referencia. Preferiblemente, el grupo saliente es un halogeno, mas preferiblemente cloro.
Composiciones farmaceuticas
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 y un portador farmaceuticamente aceptable. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la formula I y un portador farmaceuticamente aceptable. El portador debe ser “farmaceuticamente aceptable” lo que significa que es compatible con los otros ingredientes de la composicion y no es perjudicial para un sujeto. Las composiciones de la presente invencion pueden contener otros agentes terapeuticos como se describe a continuacion, y se pueden formular, por ejemplo, al emplear vehfculos o diluyentes solidos o lfquidos convencionales, asf como aditivos farmaceuticos de un tipo apropiado al modo de administracion deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con tecnicas tales como aquellas bien conocidas en el arte de formulacion farmaceutica (Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins).
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por via oral, tal como en forma de comprimidos, capsulas, granulos o polvos; por via sublingual; por via bucal; por via parenteral, tal como por tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intra(trans)dermica, o intracisternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones no acuosas o acuosa inyectables esteriles); por via nasal tal como mediante pulverizador de inhalacion o insuflacion; por via topica, tal como en la forma de una crema o unguento ocular en forma de una solucion o suspension; por via vaginal en forma de pesarios, tampones o cremas; o por via rectal tal como en la forma de supositorios; en formulaciones de dosificacion unitarias que contienen vehfculos o diluyentes no toxicos, farmaceuticamente aceptables. Los compuestos, por ejemplo, se pueden administrar en una forma adecuada para liberacion inmediata o liberacion prolongada. La liberacion inmediata o liberacion prolongada se puede conseguir mediante el uso de composiciones farmaceuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberacion prolongada, por el uso de dispositivos tales como implantes subcutaneos o bombas osmoticas.
Las composiciones farmaceuticas para la administracion de los compuestos de la invencion se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Estos metodos generalmente incluyen la etapa de poner el compuesto de formula I en asociacion con el portador que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan al asociar uniforme e mtimamente el compuesto de formula I en asociacion con un portador lfquido o un portador solido finamente dividido o ambos, y despues, si es necesario, dar forma al producto en la formulacion deseada. En la composicion farmaceutica el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condicion de las enfermedades. Como se utiliza aqrn, el termino “composicion” pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados
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en las cantidades especificadas, as^ como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmaceuticas que contienen el compuesto de formula I puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elfxires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes tales como agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, por ejemplo, para proporcionar preparaciones farmaceuticamente estables y de sabor agradable. Los comprimidos contienen el compuesto de formula I en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidon de mafz, o acido algmico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante tecnicas conocidas para retardar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta manera una accion sostenida durante un penodo mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien se pueden recubrir para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para liberacion controlada.
Las formulaciones para uso oral tambien se pueden presentar como capsulas duras de gelatina en las que el compuesto de formula I se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm, o como capsulas de gelatina blanda en las que el compuesto de formula I se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina lfquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspension, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensacion de un oxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes, y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Se pueden formular suspensiones oleosas al suspender el compuesto de formula I en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Se pueden agregar gentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparacion oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico.
Los polvos y granulos dispersables adecuados para preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el compuesto de formula I en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y de suspension se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, tambien pueden estar presentes por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y agentes colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina lfquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma tragacanto, fosfatidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en la forma de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular segun la tecnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril
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puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehfculos y solventes aceptables que se pueden emplear estan agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro de sodio. Adicionalmente, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como medio solvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Adicionalmente, los acidos grasos tales como acido oleico encuentran uso en la preparacion de formulaciones inyectables.
Para la administracion al tracto respiratorio, incluyendo la administracion intranasal, el compuesto activo se puede administrar por cualquiera de los metodos y formulaciones empleadas en la tecnica para la administracion al tracto respiratorio.
Por lo tanto, en general, el compuesto activo se puede administrar en forma de una solucion o una suspension o como un polvo seco.
Las soluciones y suspensiones seran generalmente acuosa, por ejemplo preparadas a partir de agua sola (por ejemplo agua esteril o libre de pirogenos) o agua y un cosolvente fisiologicamente aceptable (por ejemplo etanol, propilenglicol o polietilenglicoles tales como PEG 400).
Dichas soluciones o suspensiones pueden contener adicionalmente otros excipientes por ejemplo conservantes (tales como cloruro de benzalconio), agentes solubilizantes/surfactantes tales como polisorbatos (por ejemplo, Tween 80, Span 80, cloruro de benzalconio), agentes de regulacion, agentes que ajustan la isotonicidad (por ejemplo cloruro de sodio), potenciadores de absorcion y potenciadores de viscosidad. Las suspensiones pueden contener adicionalmente agentes de suspension (por ejemplo celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio).
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma de dosis unica o multiple. En el ultimo caso deseablemente se proporciona un medio de medicion de dosis.
En el caso de un cuentagotas o pipeta esto puede ser conseguido por el sujeto al administrar un volumen predeterminado apropiado de la solucion o suspension. En el caso de un pulverizador esto puede ser conseguido por ejemplo por medio de una bomba dosificadora de pulverizacion de atomizacion.
La administracion al tracto respiratorio tambien se puede lograr por medio de una formulacion en aerosol en la que el compuesto se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol tambien puede contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de compuesto activo se puede controlar mediante la provision de una valvula dosificadora.
Alternativamente, se puede proporcionar el compuesto activo en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidon, derivados de almidon tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). Convenientemente, el portador en polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composicion en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en capsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina, o envases blister a partir del cual el polvo se pueden administrar por medio de un inhalador.
En las formulaciones destinadas a la administracion al tracto respiratorio, que incluyen formulaciones intranasales, el compuesto activo tendra generalmente un tamano de partfcula pequeno, por ejemplo, del orden de 5 micras o menos. Dicho tamano de partfcula se puede obtener por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante micronizacion.
Cuando se desea, se pueden emplear formulaciones adaptadas para proporcionar una liberacion sostenida del compuesto activo.
El compuesto activo se puede administrar por inhalacion oral como un polvo de flujo libre a traves de un “Diskhaler” (marca registrada de Glaxo Group Ltd) o un inhalador de aerosol de dosis de medidor.
Tambien se pueden administrar los compuestos de la presente invencion en forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas ordinarias pero lfquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundira en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las composiciones adecuadas para la administracion vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen ademas del ingrediente activo, dichos portadores se conocen por ser apropiados en la tecnica.
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Para uso topico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invencion. (Para los fines de esta solicitud, la aplicacion topica incluira enjuagues bucales y gargaras).
Para la aplicacion al ojo, el compuesto activo puede estar en la forma de una solucion o suspension en un vehfculo acuoso o no acuoso esteril adecuado. Tambien se pueden incluir aditivos, por ejemplo reguladores, conservantes que incluyen agentes bactericidas y fungicidas, tales como acetato o nitrato fenil mercurico, cloruro de benzalconio, o de clorohexidina y agentes espesantes tales como hipromelosa.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la tecnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Los liposomas estan formados por cristales lfquidos hidratados mono- o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lfpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lfpidos preferidos son los fosfolfpidos y las fosfatidil colinas, tanto naturales como sinteticas. Los metodos para formar liposomas se conocen en la tecnica.
La eficacia de esta clase de compuestos puede ser aplicable a stents liberadores de farmacos. Las aplicaciones potenciales de stents liberadores de farmacos con estos compuestos incluyen la estenosis de la arteria pulmonar, estenosis de la vena pulmonar, asf como estenosis de la arteria coronaria. Tambien se pueden utilizar stents liberadores de farmacos en injertos de vena safena o injertos o conductos arteriales. Los stents liberadores de farmacos que liberan esta clase de compuestos tambien pueden ser aplicables para el tratamiento de las estenosis de la aorta o las arterias perifericas, tal como la arteria ilfaca, la arteria femoral o la arteria poplftea. El compuesto puede estar unido al stent liberador de farmaco por cualquiera de varios metodos conocidos en el campo. Ejemplos de dichos metodos incluyen polfmeros, fosforil colina, y ceramicas. El compuesto tambien se puede impregnar en un stent bioabsorbible.
Los compuestos activos tambien pueden presentarse para uso en la forma de composiciones veterinarias, que se pueden preparar, por ejemplo, por metodos que son convencionales en la tecnica. Ejemplos de dichas composiciones veterinarias incluyen aquellas adaptadas para:
(a) administracion oral, aplicacion externa, por ejemplo soluciones orales (por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas); comprimidos o bolos; polvos, granulos o perlas para mezcla con las materias de alimentacion; pastas para aplicacion a la lengua;
(b) administracion parenteral por ejemplo por inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa, por ejemplo, como una solucion o suspension esteril; o (cuando sea apropiado) por inyeccion intramamaria en la que se introduce una suspension o disolucion en la ubre a traves de la teta;
(c) aplicaciones topicas, por ejemplo, como una crema, unguento o pulverizador aplicado a la piel; o
(d) por via rectal o intravaginal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma.
La composicion farmaceutica y el metodo de la presente invencion pueden comprender ademas otros compuestos terapeuticamente activos como se ha senalado aqrn que normalmente se aplican en el tratamiento de las afecciones patologicas mencionadas anteriormente. La seleccion de los agentes apropiados para uso en terapia de combinacion puede ser realizada por una persona de experiencia comun en la tecnica, de acuerdo con los principios farmaceuticos convencionales. La combinacion de agentes terapeuticos puede actuar sinergicamente para efectuar el tratamiento o la prevencion de los diversos trastornos descritos anteriormente. Utilizando este metodo, se puede ser capaz de lograr eficacia terapeutica con dosificaciones menores de cada agente, reduciendo asf el potencial de efectos secundarios adversos.
Los ejemplos de otros agentes terapeuticos incluyen los siguientes: antagonistas de los receptores de endotelina (por ejemplo, ambrisentan, bosentan, sitaxsentan), inhibidores de PDE-V (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipino, felodipino, varepamil, diltiazem, mentol), la prostaciclina, treprostinil, iloprost, beraprost, el oxido mtrico, oxfgeno, heparina, warfarina, diureticos, digoxina, ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que bloquean la interaccion entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos espedficos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), protemas de fusion construidas a partir de CD40 y gp39 (CD401g y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores nucleares de translocacion, de NF-kappa funcion B, tales como desoxiespergualina (DSG), inhibidores de biosmtesis de colesterol tales como inhibidores de la reductasa HMG CoA (lovastatina y simvastatina), farmacos no esteroides anti- inflamatorios (NSAID) tales como ibuprofeno, aspirina, acetaminofeno, leflunomida, desoxiespergualina, inhibidores de la ciclooxigenasa tales como celecoxib, esteroides tales como prednisolona o dexametasona, compuestos de oro, beta-agonistas tales como salbutamol, de LABA tales como salmeterol, antagonistas de leucotrienos tales como montelukast, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil,
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farmacos citotoxicos tales como azatioprina, VP-16, etoposido, fludarabina, doxorubin, adriamicina, amsacrina, camptotecina, citarabina, gemcitabina, fluorodesoxiuridina, melfalan y ciclofosfamida, antimetabolitos tales como el metotrexato, inhibidores de la topoisomerasa tales como camptotecina, agentes alquilantes de ADN tales como cisplatino, inhibidores de la quinasa tales como sorafenib, venenos de microtubulos tales como paclitaxel, inhibidores de TNF-a como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, urea hidroxi y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.
Cuando se emplean otros agentes terapeuticos en combinacion con los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar por ejemplo en cantidades como se indica en la Physician Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto normal en la tecnica.
Metodos de tratamiento
Se pueden utilizar los compuestos de formula I en el tratamiento de enfermedades quinasa asociada incluyendo enfermedades asociadas con los miembros de la familia de receptores PTK clase III tales como FMS (CSF-1R), c- KIT, PDGFRp, PDGRa o FLT3 y KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5, RET, SYK, DDR1 o DDR2 como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
En general, el termino “tratamiento” significa que afecta a un sujeto, tejido o celula para obtener un efecto farmacologico y/o efecto fisiologico deseado e incluyen: (a) prevenir que se produzca la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero aun no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (c) aliviar o mejorar los efectos de la enfermedad, es decir, causar una regresion de los efectos de la enfermedad.
El termino “sujeto” se refiere a cualquier animal que tiene una enfermedad que requiere tratamiento con el compuesto de formula I.
Ademas de los primates, tales como los humanos, una variedad de otros mairnferos se pueden tratar utilizando los compuestos, composiciones y metodos de la presente invencion. Por ejemplo, se pueden tratar mamfferos que incluyen pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o especies murinas. Sin embargo, la invencion tambien se puede practicar en otras especies, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos).
El termino “administracion” se debe entender que significa proporcionar un compuesto de la invencion a un sujeto en necesidad de tratamiento.
El termino “enfermedades asociadas quinasa” se refiere a un trastorno o trastornos que dan como resultado directa o indirectamente de o se agravan por la actividad aberrante de la quinasa, en particular la actividad asociada con los miembros de la familia de receptor PTK clase III tales como FMS (CSF-1R), c-KIT, PDGFRp, PDGFRa y FLT3, KDR, SRC, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, LCK, PTK5 (FRK) o RET y/o que son aliviadas por la inhibicion de uno o mas de estas enzimas de quinasa.
En una realizacion preferida, el estado de enfermedad asociado a quinasa implica enfermedades tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cancer y enfermedades que involucran neo-angiogenesis; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
El termino “enfermedad inmunologica e inflamatoria” se refiere a una enfermedad inmunologica, inflamatoria o autoinmune, que incluyen pero no se limita a artritis reumatoide, poliartritis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, asma, bronquitis, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis qrnstica, enfermedad inflamatoria intestinal, smdrome de intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, colitis diabrotica, enfermedad de Crohn, trastornos de la tiroides autoinmunes, gastritis, esofagitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, psoriasis, eczema, acne vulgaris, dermatitis, urticaria, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de Paget, sepsis, conjuntivitis, catarro neranl, artrorreumatismo cronico, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS), polimiositis, dermatomiositis (DM), Polaritis nodosa (PN), trastorno del tejido conjuntivo mixto (MCTD), smdrome de Sjoegren, smdrome de Crouzon, acondroplasia, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, vasculitis, t displasia hanatophoric, resistencia a insulina, diabetes tipo I y complicaciones de diabetes y smdrome metabolico.
El termino “enfermedades hiperproliferativas” incluye cancer y enfermedades que implican estados de enfermedad neo y mieloproliferativos tales como estados de enfermedad celular-proliferativos, que incluyen pero no se limitan a: Cardiacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; de Pulmon: carcinoma broncogenico (celulas epidermoides, celulas pequenas no diferenciadas, celulas grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma,
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linfoma, hanlartoma condromatoso, inesotelioma; Gastrointestinales: esofago (carcinoma de celulas epidermoides, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinorna, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); del Tracto genitourinario: rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas epidermoides, carcinoma de celulas de transicion, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testmulo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); del Hfgado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; del Hueso: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, cordoma de tumor de celulas gigantes maligno, osteocronfrorna (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes; del sistema nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, defornians osteitis), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de la medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologicos: utero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de celula granulosa-teca, tumores de celulas SertoliLeydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de celulas epidermoides, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas epidermoides, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematologicos: sangre (leucemia mieloide [aguda y cronica], leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; cji: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas epidermoides, sarcoma de Kaposi, lunares o nevus displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; de glandulas suprarrenales: neuroblastoma; y enfermedades mieloproliferativas tales como policitemia rubra vera, mielofibrosis primaria, trombocitopenia, trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide agnoneica (AMM), tambien conocida como mielofibrosis idiopatica (FMI), y leucemia mielogena cronica (LMC).
El termino “enfermedades renales y del rinon” se refiere a enfermedades que afectan al rinon y al sistema renal, que incluyen pero no se limitan a, rechazo de aloinjertos de trasplantes, y enfermedad renal aguda y cronica que incluyen glomerulonefritis y uremia.
El termino “ enfermedades de remodelacion osea “ se refiere a enfermedades que implican celulas oseas que incluyen osteoclastos cuyas enfermedades incluyen, pero no se limitan a osteoporosis, enfermedad de Paget del hueso, osteogenesis imperfecta, espolones oseos, craneosinostosis de tumor oseo, encondroma, displasia fibrosa, tumor de celulas gigantes del hueso, artritis infecciosa, smdrome de Klippel-Feil, osteitis condensans, osteoicondritis disecante, osteocondroma, osetomielitis, y osteomalacia.
El termino “enfermedad metabolica” se refiere a enfermedades que son causadas por un proceso metabolico anormal que incluyen, pero no se limitan a aterosclerosis, smdrome metabolico, obesidad, esteatosis hepatica, colesterol alto, lfpidos elevados en plasma, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, la hipoglucemia, cetoacidosis diabetica, smdrome hiperosmolar no cetonico, desequilibrio acido-base, acidosis metabolica, alcalosis metabolica, amiloidosis, trastornos del metabolismo del calcio, trastornos del metabolismo del hierro, trastornos de malabsorcion, trastornos del metabolismo de fosforo, porfidos, enfermedades de la piel metabolicas, smdrome de desgaste, el desequilibrio hidroelectrolttico, trastornos del metabolismo de lfpidos, smdrome metabolico X, enfermedades mitocondriales, trastornos de metabolismo de glucosa, y trastornos de deficiencia en reparacion de ADN.
El termino “enfermedades vasculares” se refiere a enfermedades que incluyen pero no se limitan a, enfermedades cardiovasculares, hipertension, hipertrofia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, trastornos tromboticos, apoplejfa, fenomeno de Raynaud, smdrome de POEMS, angina, isquemia, migrana, enfermedad arterial periferica, falla cardiaca, reestenosis, aterosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, enfermedades isquemicas del corazon, rinon, Idgado y cerebro, e hipertension arterial pulmonar.
En una realizacion preferida, la presente invencion se dirige al control de las poblaciones de macrofagos.
En otra realizacion preferida, el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma de pulmon de celulas pequenas (SCLC), natural linfoma de celulas citotoxicas/T sinonasal, cancer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma de ovario, carcinoma adenoide qrnstico, leucemia mielogena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblastica aguda de celulas T pedfatricas, angiosarcoma, linfoma anaplasico de celulas grandes, carcinoma endometrial y carcinoma de prostata.
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En aun otra realizacion preferida, el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de reestenosis, que incluye reestenosis coronaria luego de angioplastia, aterectoirna, o por otros metodos invasivos de eliminacion de placa, y reestenosis de la arteria renal o periferica despues de los mismos procedimientos; fenomenos proliferativos vasculares y fibrosis asociada con otras formas de lesion aguda tales como: fibrosis pulmonar asociada con el smdrome de dificultad respiratoria del adulto, fibrosis renal asociada con nefritis, estenosis coronaria asociada con la enfermedad de Kawasake, y estrechamientos vasculares asociadas con otros arteritidas tales como enfermedad de Takayasha; prevencion de estrechamientos en los injertos venosos; prevencion de estrechamientos debido a migracion acelerada de celulas del musculo liso y proliferacion en organos trasplantados; otros procesos fibroticos, tales como esclerodermia, miofibrosis, y; inhibicion de la proliferacion de celulas tumorales que esta mediada por PDGF.
En una realizacion particularmente preferida, el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cancer de mama, de pancreas, de pulmon, de ovario, de esofago, colon, tiroides y tumores gastrointestinales, cancer de cabeza y cuello, cancer gastrico, neuroblastoma, melanoma, mesotelioma, metastasis tanto en organos oseos como viscerales, leucemia mielogena aguda (AML) y leucemia mielogena cronica (CML), rechazo de aloinjertos de trasplante, fibrosis del tugado y rinon, aterosclerosis, osteoporosis, artritis reumatoide (RA), dermatitis atopica, asma, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Hodgkin, adenoma pulmonar, carcinoma de celula no pequena, cistitis intersticial (CI) y diabetes tipo I.
Dosis
El termino “cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de formula I que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que esta siendo buscada por el investigador, veterinario, medico u otro clmico.
En el tratamiento o prevencion de afecciones que requieren inhibicion de quinasa un nivel de dosificacion apropiado sera generalmente de 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por dfa que se pueden administrar en dosis unicas o multiples. Preferiblemente, el nivel de dosificacion sera aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por dfa; mas preferiblemente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por dfa. Un nivel de dosificacion adecuado puede ser aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por dfa, aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por dfa, o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por dfa. Dentro de este rango la dosificacion puede ser de 0.05 a 0.5, 0.5 a 5 o 5 a 50 mg/kg por dfa. Para administracion oral, las composiciones arc preferiblemente se proporcionan en la forma de comprimidos que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo. La dosificacion se puede seleccionar, por ejemplo, para cualquier dosis dentro de cualquiera de estos rangos, para eficacia terapeutica y/o ajuste sintomatico de la dosificacion al paciente que se va a tratar. Los compuestos se administraran preferiblemente en un regimen de 1 a 4 veces por dfa, preferiblemente una o dos veces por dfa.
Se entendera que el nivel de dosis espedfico y frecuencia de dosificacion para cualquier paciente particular puede variarse y dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado, la estabilidad metabolica y la duracion de accion de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administracion, velocidad de excrecion, combinacion de farmacos, la gravedad de la afeccion particular y el anfitrion sometido a terapia.
Descripcion de las figuras
En los ejemplos, se hara referencia a las figuras acompanantes en las que:
La Figura 1 es una grafica que muestra la carga de tumor en el tugado (con relacion a Vimentin) en ratones que tienen tumor tratados con los Compuestos 28 y 59 en comparacion con aquellos del Vehfculo como se describe en el Ejemplo 33; y
La Figura 2 es una grafica que muestra la progresion del tamano de tumor despues de administracion del Compuesto 28 en comparacion con el Vehfculo como se describe en el Ejemplo 34.
EJEMPLOS
Con el fin de ejemplificar la naturaleza de la presente invencion de tal manera que se pueda entender mas claramente, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes (los ejemplos 24 (parcialmente) y 25 (completamente) estan de acuerdo con la invencion y los ejemplos restantes son para propositos ilustrativos).
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A una solucion de (1S, 2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (1.49 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL), enfriada a 0°C, se agrego complejo de borano-N,N-dietilanilina (17.8 mL, 100 mmol) y la mezcla se agito a 0°C durante 1 hora. Despues de este tiempo una solucion de 3'-nitroacetofenona (16.5 g, 100 mL) en tetrahidrofurano (300 mL) se agrego en forma de gotas durante 4 horas y se permitio que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante la noche con agitacion. Despues de este tiempo la mezcla se detuvo mediante agitacion con acetona (40 mL) durante 1 hora despues de lo cual se concentro bajo presion reducida. El residuo amarillo se disolvio en tolueno (250 mL) y se lavo secuencialmente con acido sulfurico acuoso diluido (1M, 4 x 100 mL), agua (100 mL), hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (100 mL), agua (100 mL) y solucion salina (100 mL). La solucion organica se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida para dar (1R)-1-(3-nitrofenil)etanol (14.3 g, 86%).
A una solucion de (1R)-1-(3-nitrofenil)etanol (12 g, 72 mmol) en tetrahidrofurano (220 mL), enfriada a 0°C, se agrego difenilfosforil azida (31 mL, 145 mmol) en una porcion seguida por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (22 mL, 145 mmol) en forma de gotas durante 30 minutos. Se le permitio a la mezcla de reaccion calentar lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 38 horas despues de cuyo tiempo la mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL), las dos fases separadas y la fase acuosa extrafda con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina (100 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un ffquido negro. El ffquido crudo se purifico mediante cromatograffa flash (sffice, acetato de etilo/hexanos) para dar 1-[(1S)-1-azidoetil]-3-nitrobenceno (18 g) como un ffquido amarillo en pureza aceptable.
A una solucion de 1-[(1S)-1-azidoetil]-3-nitrobenceno (16.5 g, 86 mmol) en una mezcla de tolueno (325 mL) y agua (40 mL) se agrego trifenilfosfina (44.5 g, 170 mmol) en una porcion. La mezcla se calento inmediatamente a 80°C en la que se agito durante 3 horas. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (100 mL), las dos fases separadas y la fase organica extrafda con acido clorhffdrico acuoso diluido (2M, 3 x 100 mL). Los extractos acidos se basificaron a pH >10 con hidroxido de potasio solido y luego se extrajeron con diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos organicos se lavaron con solucion salina (100 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar (1S)-1-(3-nitrofenil)etanamina (13.1 g, 92%) como un ffquido amarillo.
Una mezcla de (1S)-1-(3-nitrofenil)etanamina (13.1 g, 79.4 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0.75 g) en metanol (250 mL) se agito vigorosamente bajo una atmosfera de hidrogeno durante 19 horas. Despues de este tiempo la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celita y la almohadilla se lavo con metanol (800 mL). Los filtrados combinados se concentraron bajo presion reducida para dar 3-[(1S)-1-aminoetil]anilina como un solido marron (10.8 g, 100%).
Una mezcla de 3-[(1S)-1-aminoetil]anilina (7.5 g, 55 mmol), 2,6-dicloropirazina (12.3 g, 82.5 mmol) y carbonato de potasio (15.2 g, 110 mmol) en dioxano (140 mL) se calento a reflujo durante 3 dfas. Despues de este tiempo la mezcla se enfno a temperatura ambiente, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite naranja que se purifico mediante cromatograffa flash (sffice, acetato de etilo/hexanos) para dar N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6- cloropirazin- 2-amina (11.6 g, 85%) como un solido beige.
Una mezcla de N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6-cloropirazin-2-amina (300 mg, 1.2 mmol), acido 6-metilnicoffnico (182 mg, 1.32 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (277 mg, 1.45 mmol), 4-pirrolidinopiridina (36 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (0.34 mL, 2.4 mmol) en diclorometano (6 mL) se agito a temperatura ambiente durante 72 horas. Despues de este tiempo la mezcla se diluyo con acetato de etilo (20 mL), se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 15 mL) y solucion salina (15 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sffice, acetato de etilo/hexanos) para dar N-(3-{(1S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}fenil)-6-metilnicotinamida (380 mg, 86%) como un solido blanco.
Ejemplo 2
Una mezcla de N-(3-{(1S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}fenil)-6-metilnicotinamida (74 mg, 0.2 mmol), acido 3- metoxifenilboronico (40 mg, 0.26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (23 mg, 0.02 mmol) en tolueno (3 mL) y n- propanol (1 mL) se evacuo y se volvio a llenar con nitrogeno tres veces. A esta mezcla se agrego carbonato de sodio acuoso diluido (0.15 mL, 2M, 0.3 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 17 horas. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (20 mL) luego se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 15 mL) y solucion salina (15 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sffice, acetato de etilo/metanol). El residuo se disolvio en tetrahidrofurano (3 mL), se trato con Si-Tiol durante 1.5 horas, se filtro a traves de Celita y se concentro bajo presion reducida para dar el producto (80 mg, 91%) como una espuma blanco.
Ejemplo 3
A una solucion de la anilina (66 mg, 0.15 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) a temperatura ambiente se agrego en forma secuencial cloruro de metanosulfonilo (0.014 mL, 0.18 mmol) y trietilamina (0.052 mL, 0.38 mmol) en forma de
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gotas. La suspension resultante se agito a temperature ambiente durante 2.5 horas y luego se diluyo con acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). Las dos fases se separaron y la fase acuosa extrafda con acetato de etilo (2 x 10 mL) y las fases organicas combinadas se combinaron y extrajeron con acido clorlffdrico acuoso diluido (2M, 3 x 10 mL). Los extractos acidos combinados se basificaron a pH >12 con hidroxido de potasio solido y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos organicos se lavaron con solucion salina (10 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se separo en sus componentes mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para producir el mono sulfonato (58 mg, 75%) y el bis sulfonato (15 mg, 17%).
Ejemplo 4
A una solucion de benzaldelffdo (0.1 mL, 1 mmol) y N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6-cloropirazin-2-amina (248 mg, 1 mmol) en dicloroetano (5 mL) se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1.4 mmol) en una porcion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues de este tiempo se agrego una solucion de hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y la mezcla se agito durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y los extractos se lavaron con solucion salina (20 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar N-{(1S)-1-[3-(bencilamino)fenil]etil}-6-cloropirazin-2-amina (330 mg, 97%) como un solido blancuzco de pureza razonable.
Ejemplo 5
Una solucion del material N-Boc (200 mg, 0.38 mmol) en 20% de acido trifluoroacetico en diclorometano (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Despues de este tiempo la mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se disolvio parcialmente en agua y la suspension se basifico a pH 12 con amoniaco acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y los extractos combinados se lavaron con solucion salina (10 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar la amina secundaria (155 mg, 95%) como una espuma blanco.
Ejemplo 6
A una solucion del fenol (45 mg, 0.1 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se agrego tert-butoxido de sodio (12 mg, 0.11 mmol). Despues de calentar a 60°C durante 5 minutos tetrabencilpirofosfato (59 mg, 0.11 mmol) se agrego en una porcion. La mezcla se calento durante 1.5 horas, enfriada a temperatura ambiente, se diluyo con tetrahidrofurano (5 mL) y se filtro a traves de Celita. El filtrado se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar el dibencilfosfato (62 mg, 87%) como un solido amarillo palido inestable. Una mezcla de dibencilfosfato (10 mg, 0.014 mmol) y 10% de paladio sobre carbono en metanol (3 mL) agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 16 horas despues de cuyo tiempo se filtro a traves de Celita y se concentro bajo presion reducida para dar el fosfato desprotegido (6.7 mg, 89%) como un solido amarillo palido.
Ejemplo 7
Una mezcla de N-(3-{(1S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}fenil)-3-metilbenzamida (73 mg, 0.2 mmol), acido 3- metoxifenilboronico (46 mg, 0.3 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (23 mg, 0.02 mmol) y carbonato de sodio acuoso diluido (0.2 mL, 2M, 0.4 mmol) en tolueno (1.5 mL) y n-propanol (1.5 mL) se calento en un reactor de microondas a 150°C durante 10 minutos. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (20 mL) luego se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (3 x 15 mL) y solucion salina (15 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite marron que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos). El residuo se disolvio en diclorometano (3 mL), se trato con Si-Tiol durante 1.5 horas, se filtro a traves de Celita y se concentro bajo presion reducida para dar el producto (80 mg, 91%) como un aceite incoloro.
Ejemplo 8
A una mezcla de acido 5-aminonicoffnico (35 mg, 0.25 mmol), N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6-cloropirazin-2-amina (125 mg, 0.5 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (95 mg, 0.5 mmol) en N,N- dimetilformamida (2 mL) se agrego 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1 mL, 0.5-0.7M en N,N-dimetilformamida, 0.5 mmol) luego N-metilmorfolina (0.055 mL, 0.5 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues de este tiempo la mezcla se diluyo con acetato de etilo (40 mL), se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 30 mL) y solucion salina (30 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar 5-amino-N-(3-{(1S)-1-[(6- cloropirazin-2-il)amino]etil}fenil)nicotinamida (35 mg, 38%) como un solido amarillo palido.
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A una solucion de N-[1-(3-bromofenil)etil]-6-cloropirazin-2-amina (312 mg, 1 mmol) en metanol (10 mL) se agrego cloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio[N], complejo 1:1 con diclorometano (146 mg, 0.2 mmol) luego trietilamina (0.28 mL, 2 mmol). La mezcla se evacuo y se volvio a llenar con monoxido de carbono cuatro veces y luego se calento a reflujo y se agito bajo una atmosfera de monoxido de carbono durante 17 horas. Despues de este tiempo la mezcla se filtro a traves de Celita para dar un aceite marron que se purifico mediante cromatograffa flash ^lice, acetato de etilo/ hexanos) para dar el 6-{[1-(3-bromofenil)etil]amino}pirazina-2-carboxilato de metilo (90 mg, 27%) como un aceite amarillo.
Ejemplo 10
Una mezcla de (1S)-1-(3-nitrofenil)etanamina (365 mg, 2.2 mmol), 2,6-dibromopiridina (474 mg, 2 mmol), tris(dibencilideno)dipaladio(0) (92 mg, 0.1 mmol), (+/-)-bis(difenifosfino)-1,1'-binaftaleno (125 mg, 0.2 mmol) y tert- butoxido de sodio (270 mg, 2.8 mmol) en tolueno anhidro (4 mL) se calento a 80°C durante 17 horas. La mezcla se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (50 mL), se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (3 x 30 mL) y solucion salina (30 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite negro que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar 6-bromo-N- [(1S)-1-(3-nitrofenil)etil]piridin- 2-amina (210 mg, 33%) y el producto de di-adiccion (205 mg, 50%) ambos como aceites amarillo.
A una solucion de 6-bromo-N-[(1S)-1-(3-nitrofenil)etil]piridin-2-amina (100 mg, 0.31 mmol) en etanol (5 mL) se agrego una solucion de cloruro de amonio (166 mg, 3.1 mmol) en agua (2.5 mL), luego polvo de indio (142 mg, malla 100, 1.24 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 4.5 horas, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celita. La torta de filtro se lavo con agua y etanol y los filtrados combinados se extrajeron con diclorometano (2 x 30 mL) y los extractos se lavaron con solucion salina (30 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6-bromopiridin-2-amina (70 mg, 77%) como un aceite amarillo oscuro.
Una mezcla de N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6-bromopiridin-2-amina (70 mg, 0.24 mmol), acido 5-metilnicoffnico (39 mg, 0.29 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (69 mg, 0.36 mmol), 4-pirrolidinopiridina (7 mg, 0.05 mmol) y trietilamina (0.08 mL, 0.58 mmol) en diclorometano (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. Despues de este tiempo la mezcla se diluyo con diclorometano (20 mL), se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 15 mL) y solucion salina (15 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar a aceite amarillo oscuro que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar N-(3-{(1S)-1-[(6-bromopiridin-2-il)amino]etil}fenil)-5-metilnicotinamida (62 mg, 63%) como una espuma amarilla palida.
Ejemplo 11
A una suspension de clorhidrato de piridina-3-sulfonilcloruro (94 mg, 0.44 mmol) y N-[(1S)-1-(3-aminofenil) etil]-6- cloropirazin-2-amina (100 mg, 0.4 mmol) en diclorometano (5 mL) se agrego trietilamina (0.17 mL, 1.2 mmol) en forma de gotas a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 17 horas. Despues de este tiempo la mezcla se diluyo con acetato de etilo (20 mL), se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 mL) y solucion salina (20 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar N-(3-{(1S)-1-[(6-cloropirazin- 2-il)amino]etil}fenil)piridina-3-sulfonamida (44 mg, 28%) como una espuma amarilla palida.
Ejemplo 12
A una solucion de 1-(5-metilpiridin-3-il)etanona (135 mg, 1 mmol) y N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6-cloropirazin-2- amina (248 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1.4 mmol), en una porcion, y acido acetico glacial (0.18 mL, 3 mmol). La mezcla se calento en el reactor de microondas a 80°C durante 1 hora. Despues de este tiempo la mezcla se agito con acido clorhfdrico acuoso diluido (2M, 7 mL) durante 15 minutos y las dos fases se separaron. La fase acuosa se basifico a pH 9 con hidroxido de potasio solido y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Los extractos se lavaron con solucion salina (20 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un aceite naranja que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar 6-cloro-N-[(1S)-1-(3-{[1-(3-metilfenil)etil]amino}fenil)etil]pirazin-2-amina (52 mg, 14%) como un aceite amarillo palido.
Ejemplo 13
Una mezcla de 3'-bromoacetofenona (2.66 mL, 20 mmol), formato de amonio (6.31 g, 100 mmol) y dfmero de dicloro(pentametilciclopentadienil)rodio (III) (124 mg, 0.2 mmol) en metanol anhidro (20 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno se calento a reflujo durante 5 horas luego se dejo enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con agua (20 mL), se acidifico a pH 2 con acido clorhfdrico acuoso diluido (2M) y se lavo con diclorometano (2 x 60 mL). La solucion acuosa se basifico a pH 12 con hidroxido de potasio solido, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y los extractos se lavaron con solucion salina (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar 1-(3-bromofenil)etanamina (3.4 mg, 85%) como un ffquido amarillo.
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Una solucion de 1-(3-bromofenil)etanamina (1 g, 5 mmol), di-tert-butil-dicarbonato (1.1 g, 5 mmol) y trietilamina (0.85 mL, 6 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. Despues de este tiempo la mezcla se concentro bajo presion reducida, el residuo se disolvio en 50 ml de dicloroetano y se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (3 x 20 mL) y solucion salina (20 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar 1-(3-bromofenil)etilcarbamato de tert-butilo (1.5 g, 100%) como un solido blanco.
A una solucion de 1-(3-bromofenil)etilcarbamato de tert-butilo (300 mg, 1 mmol) en metanol (10 mL) se agrego cloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio [II], complejo 1:1 con diclorometano (146 mg, 0.2 mmol) luego trietilamina (0.28 mL, 2 mmol). La mezcla se evacuo y se volvio a llenar con monoxido de carbono cuatro veces y luego se calento a reflujo y se agito bajo una atmosfera de monoxido de carbono durante 17 horas. Despues de este tiempo la mezcla se filtro a traves de Celita para dar un solido marron que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar 3-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]etil}benzoato de metilo (210 mg, 75%) como un solido blanco. Una solucion de 3-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]etil}benzoato de metilo (200 mg, 0.72 mmol) en 20% de acido trifluoroacetico en diclorometano (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Despues de este tiempo la mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se disolvio en agua y se basifico a pH 11 con amoniaco acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL) y los extractos se lavaron con solucion salina (20 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar 3-(1- aminoetil)benzoato de metilo (130 mg, 100%) como un aceite amarillo palido. Una mezcla de 3-(1- aminoetil)benzoato de metilo (120 mg, 0.67 mmol), 2,6-dicloropirazina (150 mg, 1 mmol) y carbonato de potasio (280 mg, 2 mmol) en dioxano (5 mL) se calento en un reactor de microondas a 150°C durante 6 horas. Despues de este tiempo la mezcla se enffffo a temperatura ambiente, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar 3-{1-[(6-cloropirazin- 2-il)amino]etil}benzoato de metilo (30 mg, 15%) como un aceite amarillo palido. Una mezcla de 3-{1-[(6-cloropirazin-
2- il)amino]etil}benzoato de metilo (30 mg, 0.1 mmol) en hidroxido de sodio acuoso diluido (0.5 mL, 2M, 1 mmol), metanol (2 mL) y diclorometano (1 mL) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues de este tiempo la mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se disolvio en agua (5 mL) que luego se acidifico a pH 6 con acido clortffdrico acuoso diluido (1M). La solucion acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y los extractos se lavaron con solucion salina (10 mL), se seco (MgSO4) y se concentro bajo presion reducida para dar acido 3-{1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}benzoico (11 mg, 41%) como un aceite de color de beige.
Una mezcla de acido 3-{1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}benzoico (11 mg, 0.04 mmol), 5-metilpiridin-3-amina (5 mg, 0.048 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (11 mg, 0.059 mmol), 4-pirrolidinopiridina (1.2 mg, 0.008 mmol) y trietilamina (0.013 mL, 0.095 mmol) en diclorometano (1 mL) se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. Despues de este tiempo la mezcla se diluyo con diclorometano (20 mL), se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 15 mL) y solucion salina (15 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar a aceite amarillo oscuro que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar 3-{1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}-N-(5-metilpiridin-3- il)benzamida (9 mg, 61%) como un aceite amarillo palido.
Ejemplo 14
A una mezcla agitada vigorosamente de N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6-cloropirazin-2-amina (49 mg, 0.2 mmol) e hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (1.2 mL) en diclorometano (1.2 mL) se agrego trifosgeno (20 mg, 0.067 mmol) en una porcion y la mezcla se agito durante 3 horas. Despues de este tiempo se agrego 5-metilpiridin-
3- amina (60 mg, 0.55 mmol) y la mezcla se agito durante 17 horas. La mezcla luego se diluyo con diclorometano (20 mL) y se lavo con solucion salina (20 mL), se seco (MgSO4) y se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo (20 mL) y se extrajo con acido clorhfdrico acuoso diluido (0.5M, 3 x 15 mL). Los extractos acidos combinados se basificaron a pH 5 con hidroxido de potasio solido y luego se extrajeron con diclorometano (3 x 20 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (20 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un aceite naranja que se purifico mediante pasaje a traves de una columna de Sephadex con metanol como eluyente. Se obtuvo N-(3-{(1S)-1-[(6-Cloropirazin-2-il)amino]etil}fenil)-N'-(5- metilpiridin-3-il)urea (32 mg, 42%) como una espuma incolora.
Ejemplo 15
Una mezcla de N-(3-{(1S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}fenil)-5-metilnicotinamida (55 mg, 0.15 mmol) y morfolina (1.5 mL) se calento en un reactor de microondas a 160°C durante 30 minutos y luego durante una 1 hora adicional a 180°C. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (30 mL), se lavo sucesivamente con agua (6 x 15 mL) y solucion salina (20 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar a aceite amarillo palido que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar el producto (32 mg, 51%) como un aceite amarillo palido.
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Una mezcla de N-(3-{(1S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}fenil)-3-metilbenzamida (183 mg, 0.5 mmol), 4- hidroxipiperidina (61 mg, 0.6 mmol), diciclohexilfosfina (2-bifenil) (4.6 mg, 0.012 mmol), tris(dibencilideno)dipaladio(0) (4.6 mg, 0.005 mmol) y bis(trimetilsilil)amida litio (1.5 mL, 1M en tetrahidrofurano, 1.5 mmol) se calento en un reactor de microondas a 100°C durante 30 minutos luego a 140°C durante 30 minutos. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y luego se agito vigorosamente con acido clorlffdrico acuoso diluido (1M, 2 mL) durante 15 minutos. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (15 mL), las dos fases separadas y la fase organica se secaron (MgSO4) y se filtraron a traves de Celita para dar un aceite marron que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) seguido por disolucion en diclorometano (3 mL) y tratamiento con Si-Triamina para dar el producto (100 mg, 46%) como una espuma amarilla.
Ejemplo 17
A una mezcla de 2,2,2-triftuoro-1-(5-metilpiridin-3-il)etanona (200 mg, 1.06 mmol), N-[(1S)-1-(3-aminofenil)etil]-6- cloropirazin-2-amina (263 mg, 1.06 mmol) y trietilamina (0.44 mL, 3.17 mmol) en diclorometano (6 mL) se agrego tetracloruro de titanio (0.52 mL, 1M en diclorometano, 0.52 mmol) en forma de gotas y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 horas. Despues de este tiempo una solucion de triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg, 0.94 mmol) en metanol (2.5 mL) se agrego en una porcion y la suspension resultante se agito durante 3 horas. La mezcla se basifico a pH 12 con hidroxido de sodio acuoso (2M), se diluyo con diclorometano (20 mL) y se lavo sucesivamente con agua (2 x 20 mL) y solucion salina (20 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar una porcion de aceite amarillo que se purifico mediante pasaje a traves de una columna de Sephadex con metanol como eluyente. El producto (28 mg) se obtuvo como un aceite amarillo como una mezcla de diastereoisomeros.
Ejemplo 18
Una solucion de (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidinametanol (253 mg, 1 mmol) y borato de trimetilo (0.135 mL, 1.2 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora despues de cuyo tiempo se agrego complejo de borano-metilsulfuro (10 mL, 2M en tetrahidrofurano, 20 mmol) en una porcion y la mezcla enfriada a 0°C. Una solucion de 3-acetil-5-bromopiridina (2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agrego en forma de gotas durante 2 horas a 0°C y luego se permitio que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Despues de este tiempo se agrego acido clorhfdrico acuoso diluido (2M, 90 mL) con enfriamiento inicial y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminaron sulfuro de dimetilo y tetrahidrofurano bajo presion reducida y la solucion amarilla resultante se basifico a pH 11 con amoniaco acuoso, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y los extractos se lavaron con solucion salina (50 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar (1R)-1-(5-bromopiridin-3-il)etanol (1.9 g) en pureza aceptable. A una solucion de (1R)-1-(5-bromopiridin-3-il)etanol (10 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL), enfriada a 0°C, se agrego difenilfosforil azida (4.3 mL, 20 mmol) en una porcion seguida por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3 mL, 20 mmol) en forma de gotas durante 30 minutos. Despues de este tiempo se le permitio a la mezcla de reaccion calentar lentamente a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), las dos fases separadas y la fase acuosa extrafda con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina (50 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un lfquido negro que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar 3-[(1S)-1-azidoetil]-5-bromopiridina (1.7 g, 75%) como un ffquido incoloro. Una mezcla de m- toluamida (164 mg, 1.21 mmol), 3-[(1S)-1-azidoetil]-5-bromopiridina (227 mg, 1 mmol), yoduro de cobre (I) (9.6 mg, 0.05 mmol), N,N-dimetiletileno diamina (0.011 mL, 0.1 mmol) y carbonato de potasio (276 mg, 2 mmol) en dioxano (1 mL) se calento en un reactor de microondas a 110°C durante 30 minutos luego a 160°C durante unos 30 minutos adicionales. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (5 mL) y se filtro a traves de Celita. El filtrado se concentro bajo presion reducida para dar un aceite marron que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/diclorometano) para dar N-{5-[(1S)-1-azidoctil]piridin-3- il[-3-metilbenzamida (80 mg, 28%) como un aceite incoloro.
A una solucion de N-{5-[(1S)-1-azidoetil]piridin-3-il}-3-metilbenzamida (80 mg, 0.28 mmol) en una mezcla de tolueno (2 mL) y agua (0.25 mL) se agrego trifenilfosfina (150 mg, 0.56 mmol) en una porcion. La mezcla se calento inmediatamente a 80°C en la que se agito durante 3 horas. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (10 mL), las dos fases separadas y la fase organica extrafda con acido clorhfdrico acuoso diluido (2M, 3 x 10 mL).
Los extractos acidos se basificaron a pH >10 con hidroxido de potasio solido y luego se extrajeron con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos organicos se lavaron con solucion salina (10 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar la N-{5-[(1S)-1-aminoetil]piridin-3-il}-3-metilbenzamida (65 mg, 91%) como un aceite amarillo.
Una mezcla de N-{5-[(1S)-1-aminoetil]piridin-3-il}-3-metilbenzamida (65 mg, 0.27 mmol), 2,6-dicloropirazina (61 mg, 0.41 mmol) y carbonato de potasio (76 mg, 0.54 mmol) en dioxano (2 mL) se calento en un reactor de microondas a 150°C durante 1.5 horas. Despues de este tiempo la mezcla se enfffo a temperatura ambiente, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice,
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acetato de etilo/metanol) para dar N-(5-{(1S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etil}piridin-3-il)-3-metilbenzamida (6 mg, 6%) como un aceite amarillo palido.
Ejemplo 19
A una solucion del alcohol (50 mg, 0.11 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL), enfriada a 0°C, se agrego difenilfosforil azida (0.05 mL, 0.23 mmol) en una porcion seguida por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.35 mL, 0.23 mmol) en forma de gotas. Despues de este tiempo se le permitio a la mezcla de reaccion calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL), las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina (15 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un aceite marron que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar el producto (40 mg, 55%) como un solido marron oscuro.
Ejemplo 20
A una solucion de (S)-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-nitro-5-(trifluorometil)benzamida (74 mg, 0.16 mmol) en etanol (3 mL) se agrego una solucion de cloruro de amonio (85 mg, 1.6 mmol) en agua (1.5 mL), luego polvo de indio (73 mg, malla 100, 0.64 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 40 horas, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celita. La torta de filtro se lavo con etanol y los filtrados combinados se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvieron en acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL), las fases separadas y la fase organica se lavaron con solucion salina (30 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar (S)-3- amino-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida (45 mg, 65%) como un solido amarillo palido.
Ejemplo 21
Una mezcla de (S)-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-metilbenzamida (55 mg, 0.15 mmol), bencilamina (0.033 mL, 0.3 mmol), bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (8 mg, 0.015 mmol) y tert-butoxido de sodio (22 mg, 0.225 mmol) en tolueno seco (1 mL) se calento en un reactor de microondas a 110°C durante 1 hora. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (5 mL)/metanol (5 mL), se filtro a traves de Celita y se concentro bajo presion reducida para dar un solido amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) seguido por pasaje a traves de una columna de Sephadex con metanol como eluyente para dar la (S)-N-(3-(1-(6-(bencilamino)pirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-metilbenzamida (13 mg, 20%) como un aceite azul inestable.
Ejemplo 22
Una mezcla de (S)-3-amino-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida (38 mg, 0.09 mmol), eter de 2-cloroetilo (0.012 mL, 0.1 mmol) y carbonato de potasio (30 mg, 0.21 mmol) en N,N-dimetil formamida (1 mL) se calento en un reactor de microondas a 180°C durante 40 minutos. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro a traves de lana de algodon, se diluyo con acetato de etilo (15 mL), se lavo con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL), agua (2 x 10 mL), solucion salina (2 x 10 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite marron que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) seguido por pasaje a traves de una columna de Sephadex con metanol como eluyente para dar el subproducto (S,Z)-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3- ((dimetilamino)metilenoamino)-5-(trifluorometil)benzamida (7 mg, 16%) como un aceite amarillo.
Ejemplo 23
Una mezcla de (S)-3-amino-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida (43 mg, 0.1 mmol), yodometano (0.04 mL, 0.5 mmol) e hidruro de sodio (20 mg, 60% de dispersion de aceite, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se calento a 60°C durante 20 horas. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se detuvo con agua (10 mL), se diluyo con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (15 mL), se extrajo con acetato de etilo (20 mL), se lavo con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (10 mL), solucion salina (10 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) seguido por pasaje a traves de una columna de Sephadex con metanol como eluyente para dar una mezcla de (S)-3-amino-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2- ilamino)etil)fenil)-N-etil-5-(trifluorometil)benzamida, (S)-3-amino-N-(3-(1-((6-cloropirazin-2-il)(etil)amino)etil)fenil)-N- etil-5-(trifluorometil)benzamida y (S)-N-(3-(1-((6-cloropirazin-2-il)(etil)amino)etil)fenil)-N-etil-3-(etilamino)-5- (trifluorometil)benzamida.
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Una mezcla de (S)-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-metilbenzamida (183 mg, 0.5 mmol), cloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (73 mg, 0.1 mmol) y trietilamina (0.14 mL, 1 mmol) en metanol (5 mL) se calento a 80°C bajo una atmosfera de gas de monoxido de carbono durante 40 horas. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar, se filtro a traves de Celita y se concentro bajo presion reducida para dar un solido rojo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/diclorometano) para dar 6-(1-(3-(3-metilbenzamido) fenil)etilamino)pirazina-2-carboxilato de (S)-etilo (48 mg, 25%) como un aceite marron.
Una solucion de 6-(1-(3-(3-metilbenzamido)fenil)etilamino)pirazina-2-carboxilato de (S)-metilo (40 mg, 0.1 mmol) y amoniaco acuoso (4 mL, 28%) en dioxano (2 mL) se calento a 130°C en un tubo sellado durante 18 horas. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (20 mL). Las dos fases se separaron y la fase acuosa extrafda con acetato de etilo (10 mL). Las soluciones organicas combinadas se lavaron con solucion salina (15 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar (S)-6-(1- (3-(3- metilbenzamido)fenil)etilamino)pirazina-2-carboxamida (37 mg, 98%) como un solido beige.
Ejemplo 25
Una mezcla de (S)-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-metilbenzamida (92 mg, 0.25 mmol), acetato de paladio (3 mg, 0.0125 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (8 mg, 0.0125 mmol), imidazol (17 mg, 0.25 mmol) y tert-butoxido de sodio (36 mg, 0.375 mmol) en N,N-dimetil formamida (0.5 mL) se calento en un reactor de microondas a 180°C durante 20 minutos. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (10 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL), se lavo con solucion salina (15 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar (S)-N-(3-(1-(6-(1H- imidazol-1-il)pirazin-2-ilamino) etil)fenil)-3-metilbenzamida (40 mg, 40%) como un solido marron.
Ejemplo 26
Una mezcla de cloruro de 5-bencimidazol carbonilo (108 mg, 0.5 mmol), (S)-N-(1-(3-aminofenil)etil)-6-cloropirazin- 2-amina (144 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (0.7 mL, 5 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 72 horas. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (20 mL), se lavo con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 15 mL), solucion salina (15 mL), se seco (MgSO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar (S)-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-1H-benzo[d]imidazole-6- carboxamida como un polvo amarillo.
Ejemplo 27
A una solucion de (S)-N-(3-(1-(6-(4-(hidroximetil)fenil)pirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-(trifluorometil) benzamida (100 mg, 0.2 mmol) (elaborada de acuerdo con ejemplo 28) y trifenilfosfina (105 mg, 0.4 mmol) en diclorometano (2.5 mL) se agrego una solucion de tetrabromuro de carbono (132 mg, 0.4 mmol) en diclorometano (1 mL) en forma de gotas y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de este tiempo se agrego morfolina (0.07 mL, 0.8 mmol) y la mezcla se agito durante unas 17 horas adicionales. Despues de este tiempo la mezcla se diluyo con acetato de etilo (30 mL), se lavo con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 mL) y se extrajo con acido clorhfdrico acuoso diluido (2M, 3 x 30 mL). Los extractos acidos se basificaron a pH >12 con hidroxido de potasio solido y luego se extrajeron con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos organicos se lavaron con solucion salina (30 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/metanol) para dar (S)-N-(3-(1-(6-(4- (morfolinometil)fenil)pirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-(trifluorometil) benzamida (38 mg, 17%) como un solido amarillo.
Ejemplo 28
A una solucion desgasificada de (S)-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida (210 mg, 0.5 mmol), acido 4-(hidroximetil)fenilboronico (152 mg, 1 mmol) y carbonato de sodio acuoso (0.62 mL, 2M, 1.55 mmol) en N,N-dimetil formamida (3 mL) se agrego dicloro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (24 mg, 0.03 mmol) y la mezcla se calento a 80°C durante 18 horas en un tubo sellado. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar, se vertio en una mezcla de solucion salina/agua (2:3, 50 mL) y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo/tetrahidrofurano (4:1, 3 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se concentraron bajo presion reducida y el residuo se tomo en acetato de etilo (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar un aceite negro que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar (S)-N-(3- (1-(6-(4-(hidroximetil) fenil)pirazin-2-ilamino)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida (80 mg, 33%) como un solido amarillo palido.
Ejemplo 29
A una solucion de (R)-1-(3-nitrofenil)etanol (167 mg, 1 mmol) y 2,6-dicloropirazina (164 mg, 1.1 mmol) en dioxano se agrego hidruro de sodio (88 mg, 60% dispersion de aceite, 2.2 mmol) en una porcion y la mezcla se calento a reflujo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
durante 4 horas. Despues de este tiempo la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se vertio en hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y acetato de etilo (25 mL). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina (25 mL), se seco (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar (R)-2-cloro-6-(1-(3-nitrofenil)etoxi)pirazina (250 mg, 89%) como un aceite naranja.
A una solucion de (R)-2-cloro-6-(1-(3-nitrofenil)etoxi)pirazina (240 mg, 0.86 mmol) en etanol (12 mL) se agrego una solucion de cloruro de amonio (460 mg, 8.6 mmol) en agua (6 mL), luego polvo de indio (394 mg, malla 100, 3.4 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 20 horas, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celita. La torta de filtro se lavo con etanol y los filtrados combinados se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvieron en acetato de etilo (25 mL) y se lavaron con agua (15 mL), solucion salina (15 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presion reducida para dar (R)-3-(1-(6-cloropirazin-2-iloxi)etil)anilina como un lfquido amarillo oscuro (160 mg).
Una mezcla de (R)-3-(1-(6-cloropirazin-2-iloxi)etil)anilina (160 mg, 0.64 mmol), acido 3-trifluorometilbenzoico (183 mg, 0.96 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (246 mg, 1.28 mmol), 4-dimetilamino piridina (4 mg, 0.032 mmol) y trietilamina (0.36 mL, 2.57 mmol) en diclorometano (6 mL) se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de este tiempo la mezcla se diluyo con diclorometano (30 mL), se lavo sucesivamente con hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 mL) y solucion salina (20 mL), se seco (Na2SO4) y se concentro bajo presion reducida para dar un aceite naranja que se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexanos) para dar (R)-N-(3-(1-(6-cloropirazin-2-iloxi)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida (110 mg, 30% durante 2 etapas) como una espuma amarilla.
Ejemplo 30 - Cribado de enzima
Dilucion de compuesto
Para fines de cribado, se diluyeron los compuestos en placas de 96 pozos a una concentracion de 20 pM. Las placas se calentaron a 37°C durante 30 minutos antes del ensayo.
Produccion de dominios de tirosina quinasa CSF-1-R y c-KIT
Los dominios de quinasa se produjeron de la siguiente manera:
CSF-1R
El dominio quinasa de CSF-1 humano-R de codon 1553 a Q961 se clono en el vector de expresion pDEST-20 (Invitrogen). El plasmido CSF-1-R se transformo en celulas DH10Bac competentes (Gibco), y el baculovirus recombinante producido preparado para transfeccion en celulas de insecto Sf9.
c-KIT
El dominio de quinasa de c-kit humano desde el codon M552 hasta el extremo se clono en el vector de expresion pDEST-20 (Invitrogen). El plasmido c-kit se transformo en celulas DH10Bac competentes (Gibco), y el baculovirus recombinante producido preparado para transfeccion en celulas de insecto Sf9.
Produccion a gran escala de dominios de quinasa
Las preparaciones de baculovirus de cada una de las construcciones se infectaron en cinco litros de celulas SF9 (Invitrogen) cultivadas en medio SF-900 (Invitrogen) a una densidad celular de aproximadamente 1-2 x 106 celulas/ml. Las celulas se infectan con el virus a una MOI de 0.8-3.0. Las celulas se cosecharon y se lisaron. Los dominios de quinasa de tirosina se purificaron mediante cromatograffa de afinidad en una columna de glutation- agarosa (catalogo Scientifix Pty. Ltd. #: GSH-200).
Las enzimas de tirosina quinasa Flt-3 y PDGFR beta se adquirieron de Upstate Cell Signalling Solutions, CA, EE.UU. (catalogo flt-3 #: 14-500 y catalogo PDGFRp #: 14-463). La enzima de protema quinasa KDR fue adquirida de Millipore (catalogo # 14-630M).
Protocolos de ensayo
Los ensayos de quinasa se realizaron en Optiplacas de 384 pozos (Packard) utilizando un kit de protema tirosina quinasa Alphascreen. Utilizando aproximadamente 1-50 ng de dominio PTK purificado por afinidad en presencia de HEPES50 mM, pH 7.5, MgCh 10 mM, NaCl 150 mM y 101 pm de ATP 1 mM. Los peptidos biotinilados con biotina EQEDEPEGDYFEWLEPE-NH2 para c-KIT y PDGFRp y biotina-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH para CSF-1-R y FLT-3 (concentracion final de 0.1-3 pM) se utilizaron como sustratos. Se agregaron perlas de fosfotirosina aceptor Alphascreen seguido de perlas donantes de estreptavidina bajo luz tenue. Las placas AlphaScreen se leyeron en un
Packard Fusion Alfa. Se agregaron inhibidores a los ensayos treinta minutes antes de la adicion de ATP. Los inhibidores se agregaron en DMSO acuoso, con concentraciones de DMSO no superiores a 1%.
La Tabla 2 muestra los resultados de ensayos biologicos para los compuestos 7, 13, 24, 28, 29, 59, 62, 65, 100, 114, 5 129, 133, 143 y 147-149 de acuerdo con la presente invencion y para compuestos de referencia.
Tabla 2
Compuesto No.
CSF-1R c-KIT Flt3 PDGFR3 KDR
1
+ + + + + + - + + NT
3
+ + + + + + NT + + + NT
7
+ + + + + + + + + + NT
11
+ + + + NT + + NT
13
+ + + + + + NT + + + NT
16
+ + + + + + NT + + NT
19
+ + + + + + NT + + NT
20
+ + + + + + NT + + NT
22
+ + + + + + NT + + NT
24
+ + + + + + + + + + + + +
28
+ + + + + + + + + + NT
29
+ + + + + + + + + + NT
35
+ + + + + NT + + NT
36
+ + + + + + NT + + NT
38
+ + + + + + + NT NT
42
+ + + + + + - + + NT
59
+ + + + + + - + + + NT
62
+ + + + + + NT + + + + + +
65
+ + + + + + NT + + + + + +
76
+ + + + + + + + + NT
77
+ + + + + + - + + + + +
78
+ + + + + + - + + NT
79
+ + + + + + - + + NT
80
+ + + + + + - + + NT
81
+ + + + + + - + + NT
82
+ + + + + - + + NT
83
+ + + + + + + + + NT
90
+ + + + + + + + NT
91
+ + + + + - + + NT
93
+ + + + + - + + NT
95
+ + + + + - + + NT
100
+ + + + + NT + + + + + +
114
+ + + + + NT + + + + + +
127
129
+ + + + + + NT + + + + + +
133
+ + + + + + NT + + + + + +
143
+ + + + + + NT + + + + + +
147
+ + + + + + NT + + + + + +
148
+ + + + + + NT + + + + + +
149
+ + + + + NT + + + + + +
169
+ + + + + + +
173
+ + +
174
+ + + + + + + + +
177
+ + +
178
+ + + + + + + +
179
+ + + + + + + + +
181
+ + + + + + + + +
182
+ + + + + + + +
183
+ + + + + + + +
185
+ + + + + + + +
187
+ + + + + + + +
188
+ + + + + + + + +
189
+ + + + + + + +
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Compuesto No.
CSF-1R c-KIT Flt3 PDGFRp KDR
190
+ + + + + + + + +
191
+ + + + + + + + +
192
+ + + + + + + + +
En el que: +++ = IC50 menor de 100nM ++ = IC50 menor de 1uM + = IC50 menor de 10uM - = IC50 mayor de 10uM NT = No probado
Ejemplo 31 - Cribado de enzima adicional
Otros ensayos enzimaticos se realizaron en Upstate Biotechnology (Dundee, Reino Unido) en el sistema de ensayo KinaseProfiler™.
El protocolo general es el siguiente. Todas las quinasas se prediluyeron a una concentracion de trabajo 10x antes de adicion en el ensayo. La composicion del regulador de dilucion para las quinasas es MOPS 20 mM pH 7.0, EDTA 1 mM, 0.1% de p-mercaptoetanol, 0.01% de Brij-35, 5% de glicerol, 1 mg/ml de BSA. Todos los sustratos se disuelven y se diluyen en soluciones madre de trabajo en agua desionizada.
Los detalles espedficos para cada quinasa cribada se proporcionan adelante:
EphA2 (h)
En un volumen de reaccion final de 25 pl, se incuba EphA2 (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.1 mg/ml de poli (Glu, Tyr) 4:1, Mgacetato 10 mM y [y-33P-ATP] (actividad espedfica aprox. 500 cpm/pmol, concentracion segun se requiera). La reaccion se inicio mediante la adicion de la mezcla de MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 pl de una solucion de acido fosforico al 3%. Luego se detectan 10 pl de la reaccion sobre un Filtermat A y se lavaron tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes de secado y recuento de centelleo.
EphA3 (h)
En un volumen de reaccion final de 25 pl, EphA3 (h) (5-10 mU) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.1 mg/ml de poli(Glu, Tyr) 4:1, MgAcetato 10 mM y [y-33P-ATP] (actividad espedfica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentracion segun se requiera). La reaccion se inicia mediante la adicion de la mezcla MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 pl de una solucion de acido fosforico al 3%. Luego se detecta 10 pl de la reaccion sobre un Filtermat A y se lava tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes de secado y recuento de centelleo.
Flt1(h)
En un volumen de reaccion final de 25 pl, Flt1 (h) (5-10 mU) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, KKKSPGEYVNIEFG 250 pM, MgAcetato 10 mM y [y-33P-ATP] (actividad espedfica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentracion segun se requiera). La reaccion se inicia mediante la adicion de la mezcla MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 pl de una solucion de acido fosforico al 3%. Luego se detecta 10 pl de la reaccion sobre un filtermat P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes de secado y recuento de centelleo.
Hck(h)
En un volumen de reaccion final de 25 pl, Hck (h) (5-10 mU) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, KVEKIGEGTYGVVYK 250 pM (peptido de Cdc2), MgAcetato 10 mM y [Y-33P-ATP] (actividad espedfica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentracion segun se requiera). La reaccion se inicia mediante la adicion de la mezcla MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 pl de una solucion de acido fosforico al 3%. Luego se detecta 10 pl de la reaccion sobre un filtermat P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes de secado y recuento de centelleo.
Lck(h)
En un volumen de reaccion final de 25 pl, Lck (h) (5-10 mU) se incuba con Tris 50 mM pH 7.5, EGTA 0.1 mM, Na3VO4 0.1 mM, KVEKIGEGTYGVVYK 250 pM (peptido de Cdc2), MgAcetato 10 mM y [Y-33P-ATP] (actividad
espedfica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentracion segun se requiera). La reaccion se inicia mediante la adicion de la mezcla MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 |jl de una solucion de acido fosforico al 3%. Luego se detecta 10 |jl de la reaccion sobre un filtermat P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes 5 de secado y recuento de centelleo.
Ret(h)
En un volumen de reaccion final de 25 jl, Ret (h) (5-10 mU) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 10 KKKSPGEYVNIEFG 250 jM, MgAcetato 10 mM y [y-33P-ATP] (actividad espedfica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentracion segun se requiera). La reaccion se inicia mediante la adicion de la mezcla MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 jl de una solucion de acido fosforico al 3%. Luego se detecta 10 jl de la reaccion sobre un filtermat P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes de secado y recuento de 15 centelleo.
Los resultados se representan en la Tabla 3 expresados como % de inhibicion.
Compuesto 77 Compuesto 143 Compuesto 149 Compuesto 114 Compuesto 129 Compuesto 133 Compuesto 147 Compuesto 148 Compuesto 168
0.1 pM 1 pM 0.1 pM 1 pM 0.1 pM 1 pM 0.1 pM 1 pM 0.1 pM 1 pM 0.1 pM 1 pM 0.1 pM 1 pM 0.1 pM 1 pM 0.1 pM 1 pM
cSRC(h)
23 74 14 65 69 96 24 80 38 85 1 14 45 87 86 96 53 95
EphA2(h )
87 102 80 99 96 102 96 101 24 93 69 99 97 102 93 102 102 103
EphA3(h )
17 70 0 58 46 94 24 92 18 76 -4 34 44 91 79 99 69 98
EphA8(h )
66 99 30 82 81 103 67 97 42 90 7 64 71 98 81 100 91 102
Flt1(h)
98 100 90 96 56 99 85 99 96 100 92 99 95 100 92 99 91 100
Flt4(h)
98 97 95 99 96 99 92 99 100 100 95 100 100 99 96 99 96 97
Hck(h)
64 95 55 82 94 100 74 102 84 99 23 84 90 100 96 99 96 101
Lck(h)
45 84 24 77 68 95 53 90 73 96 0 16 50 89 95 97 85 98
PTK5(h)
91 99 88 96 95 100 98 100 99 100 80 98 94 100 99 100 100 100
Ret(h)
22 67 8 58 89 96 66 95 19 75 1 36 68 92 89 96 39 95
5
10
15
20
25
Ejemplo 32 - Ensayos celulares Se realizaron ensayos celulares como sigue:
Se prepararon celulas para los ensayos al recolectar celulas a partir del cultivo, y luego diluirlas en el medio de crecimiento apropiado a entre 40.000 celulas/mL y 600.000 celulas/mL, dependiendo de la estirpe celular.
Los compuestos que se van a probar se agregaron (10 jL, concentracion final 10X) a una placa de 96 pozos de fondo plano. Se agrego la suspension celular (80 jL por pozo), y una hora despues se agrego el factor de crecimiento (M-CSF humano en 20 ng/ml para FNM-60, raton IL-3 a 5 ng/ml para Baf3-WT). La placa se incubo durante 72 horas a 37°C, 5% de CO2. Se agrego Alamar Blue (10 jL por pozo) y las placas se devolvieron a la incubadora durante otras 4-8 horas.
Las placas luego se leen utilizando un lector de placas de fluorescencia a excitacion 544 nm y 590 nm de emision. Los resultados se resumen en la Tabla 4
Tabla 4
Compuesto No.
mNFS-60 Baf3-WT
24
+ + + -
62
+ + -
65
+ + + -
77
+ + + -
100
+ + + -
114
+ + -
127
+ + -
129
+ + + +
133
+ + + -
143
+ + + +
147
+ + + -
148
+ + + +
149
+ + -
169
+ + + +
173
+ + -
174
+ + + -
177
+ -
178
+ + + +
179
+ + + +
181
+ + + +
182
+ + + -
183
+ + + +
185
+ + + +
187
+ + + -
188
+ + + -
189
+ + + -
190
+ + + -
191
+ + + +
192
+ + + -
+++ = IC50 menor de 200nM
++ = IC50 menor de 1uM
+ = IC50 menor de 10uM
- = IC50 mayor de 10uM NT = No probado
Ejemplo 33 - Crecimiento del tumor y Metastasis
Se investigaron los efectos de los compuestos 28 y 59 en una estirpe celular de tumor mamario.
La estirpe de tumor resistente a neomicina se cultivo en alfa-MEM mas un 5% de suero de ternera fetal y penicilina/estreptomicina. Las celulas se levantaron con EDTA (0.03%) y se contaron en un hematocitometro para dar una concentracion de 1x107 celulas por ml en solucion salina regulada con fosfato (PBS) para inyeccion. Los compuestos 28 y 59 se disolvieron en un vehfculo que contema DMSO:PEG:agua en una relacion de 1:9:10. El compuesto 28 se disolvio en 6 mg/ml, mientras que el compuesto 59 se preparo a 4 mg/ml. Los dos compuestos se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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administraron dos veces al d^a como inyecciones intraperitoneales a 60 mg/Kg (Compuesto 28) y 40 mg/Kg (Compuesto 59). Un grupo de control de ratones solo se administro al vehuculo.
Los tejidos para el analisis de carga tumoral del hngado se congelaron instantaneamente en nitrogeno l^quido y se pulverizaron en homogeneizadores de acero inoxidable enfriados a la temperatura del nitrogeno Kquido. El ADN genomico se aislo utilizando digestion con proteinasa K, extraccion con fenol: cloroformo y precipitacion con etanol. La carga tumoral para el hngado se midio utilizando qmmica TaqMan® que incorpora RTQ-PCR (Applied Biosystems, Foster City, CA). El RTQ-PCR detecta el umbral de ciclo (Ct) para el ADN de vimentina (tejido de raton endogeno) y ADN de neomicina (solo celulas tumorales). Al comparar estos dos valores de Ct, se calculo una puntuacion para la carga tumoral relativa (RTB) utilizando la siguiente formula:
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Utilizando esta formula, un tejido sin tumor se puntua cero, mientras que un tejido compuesto enteramente de celulas tumorales se puntua 10.000. Se realizo PCR utilizando un termociclador ABI Prism 7000 (Applied Biosystems). Todos los reactivos de PCR se obtuvieron de Applied Biosystems excepto los cebadores directo e inverso de neomicina y vimentina (Geneworks, Australia). Las secuencias de cebadores y sondas utilizadas en ensayos TaqMan® se disenaron utilizando el software Primer Express version 2.0 (Applied Biosystems).
La carga tumoral reportada en la presencia ded compuesto 28 y el compuesto 59 se compara con aquella del vehuculo se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 34 - Modelo de mesotelioma
En un modelo de mesotelioma, la estirpe celular de mesotelioma que se derivo originalmente de ratones Balb/C se inyecto en dos grupos de veinte ratones a 106 celulas por via subcutanea por raton. El vehuculo (DMSO:PEG400:agua en una relacion de 1:9:10) o 60 mg/kg del compuesto 28 en este vehfculo se les dio a cada grupo desde el momento de la inoculacion del tumor por i.p. en inyeccion de 200 pl dos veces al dfa. El experimento se dejo proceder durante 19 dfas durante los cuales se registro el peso corporal al dfa. El tamano del tumor de cada raton se midio desde el dfa 7 hasta el final del experimento. Al final del experimento, se sacrificaron los ratones y se extrajo y peso el tumor.
La progresion del tamano del tumor despues de la administracion del compuesto 28, en comparacion con vehuculo, se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 35
Se pueden utilizar estirpes celulares derivadas de tumores humanos, que incluyen canceres de pancreas, pulmon, ovario, esofago, colon, neuroblastoma, melanoma, mesotelioma y gastricos para verificar la eficacia de las moleculas de inhibidor de quinasa. Los efectos de la elevada actividad de quinasa SRC se han estudiado extensamente in vitro utilizando una variedad de estirpes celulares neoplasicas humanas e in vivo con modelos murinos. Utilizando estos sistemas, se han estudiado los efectos de SRC en la iniciacion y progresion del tumor y se ha sugerido una funcion para c-SRC en casi todos los aspectos de la vida de una celula incluyendo mitogenesis, proliferacion, supervivencia, control de adhesion celular y migracion. Todos estos procesos estan desregulados durante la progresion del cancer. La actividad de quinasa SRC elevada se ha encontrado en el carcinoma mamario humano. En un modelo de validacion, una estipecelular de cancer de mama humano, MDA-MB-231, puede ser inyectada en el ventnculo izquierdo de ratones Balb/C-nu/nu. Un inhibidor de c-SRC, se puede administrar por via p.o., para examinar el efecto sobre la morbilidad y letalidad, y el efecto sobre la incidencia de metastasis tanto en los huesos como los organos viscerales. Tambien se pueden evaluar la formacion de osteoclastos y la resorcion osea para verificar el efecto sobre la actividad de los osteoclastos. Una ventaja para el uso de inhibidores de SRC para la terapia del cancer es que la deficiencia de SRC en ratones parece afectar solo la formacion de celulas de medula sin efectos sobre otros organos.
Las enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis proporcionan otro uso terapeutico potencial para inhibidores FMS. Experimentalmente, se puede investigar la eficacia de inhibidores FMS en dos modelos de raton con aterosclerosis. En el primer metodo, inhibidores o controles de vehfculo se dan a ratones transgenicos con apolipoprotema E (apoE-KO) durante 17 semanas alimentados con una dieta de pienso normal. En este modelo, las lesiones tempranas se pueden evaluar mediante analisis histomorfometrico de estnas grasas que conteman celulas espumosas derivadas de macrofagos con acumulacion intracelular de lfpidos (AHA TIPO II) o agrupaciones de lfpidos extracelulares (AHA tipo III) mientras que las lesiones avanzadas son vistas como lfpido extracelular, una nucleo lipidico (AHA tipo IV) y/o una tapa fibrosa (AHA tipo Va-c). Otros parametros de evaluacion incluyen analisis inmunohistoqmmico que evalua celulas T y de contenidos sw macrofagos, contenidos nucleo lipfdico, contenido de colageno y contenido de a-actina de musculo liso (ASMA). Otro modelo utiliza ratones deficientes n LDL-R con una dieta alta en colesterol durante 13 semanas para inducir lesiones. Los inhibidores se dan durante 13 semanas adicionales despues de lo cual se utiliza la cuantificacion de imagenes asistida por ordenador para determinar el
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espesor de la pared aortica, medial y el area de la mtima. Otros parametros de interes son los macrofagos, Kpidos, celulas musculares lisas (SMC) y areas positivas a colageno.
Se ha mostrado que los episodios agudos de rechazo de aloinjerto renal tambien proporcionan una oportunidad para la intervencion terapeutica utilizando un inhibidor de FMS que se puede utilizar como macrofagos que se acumulan en el injerto por el reclutamiento y proliferacion local. Se ha documentado en un modelo de raton en el que los rinones de ratones C57BL/6 se aloinjertaron en ratones Balb/C. Se observo que los anticuerpos anti-fms dados inmediatamente despues de la operacion mediante inyecciones i.p. diariamente a 50 mg/kg/dfa reducen los macrofagos que proliferan en un 82%, la acumulacion de macrofagos intersticiales en un 53% y los macrofagos glomerulares en un 71%. Los macrofagos se detectaron por tincion con CD68. Mas aun, la gravedad del rechazo tubulointersticial se redujo como se muestra por tubulitis disminuida. El grado de tubulitis se definio por la clasificacion BANFF 97 de la patologfa de aloinjerto renal que evaluo cada seccion transversal tubular como (1) tubulo normal (2) atrofia tubular (3) tubulitis suave (4) tubulitis moderada y (5) tubulitis severa de acuerdo con el grado de alteracion de la membrana basal tubular y el numero de infiltracion de celulas mononucleares. Otras medidas incluyen la creatinina serica mas analisis de orina para excrecion de protemas y el recuento de sangre completa para impacto en la medula osea. Por lo tanto, este modelo es una verificacion util para otros inhibidores de molecula pequena de FMS, tales como aquellos de la presente invencion.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad de las articulaciones poliarticular inflamatorio destructiva, cronica caracterizada por proliferacion sinovial pasiva e infiltracion subintimal de celulas inflamatorias. Aunque se reconoce que la etiologfa queda por esclarecer, generalmente la AR es una enfermedad autoinmunitaria y la artritis es una consecuencia de la perdida de tolerancia frente a un autoantfgeno espedfico de cartflago. En este contexto, se han establecido modelos animales que evolucionan alrededor de la induccion de la RA por un autoantfgeno tal como 1. Artritis inducida por colageno tipo II (CIA) y 2. una combinacion de un antfgeno de bacterias gram-ve (LPS) con un panel de 4 anticuerpos monoclonales (mAb). Un tercer modelo de artritis es la artritis inducida por adyuvante (AIA), que se lleva a cabo principalmente en ratas. El mecanismo subyacente de la AFP sigue siendo controvertido. Sin embargo, se mostro que una protema de choque termico miobacterial de 65 kD comparte una secuencia nonapeptido en la molecula de la protema del nucleo de proteoglicanos, y sugiere que AIA es tambien una enfermedad inducible por el antfgeno autologo.
En AIA, a ratas Lewis de ocho semanas de edad se les da adyuvante completo de Freund (CFA) preparado al suspenderlo como una emulsion de Mycobacterium butyricum muertas por calor en parafina lfquida a 12 mg/ml. Se puede estimular artritis inducida por CFA mediante inyeccion de 50 pl de CFA por via intradermica en emulsion, ya sea en la almohadilla de la pata o en la base de la cola. Desde el dfa 7 (inicio de la artritis), las ratas se examinan diariamente para puntuacion de artritis clmica en una escala 0-4:0, normal; 1, inflamacion minima; 2, inflamacion media; 3, inflamacion grave; y 4, grave y no soporta peso. Para cada extremidad, mitad de la pata, muneca, articulaciones de los dedos, parte media del pie, tobillo y articulaciones de los dedos se puntuan dando una puntuacion clmica maxima de 48 por rata. Los animales se sacrificaron en el dfa 17 y se amputaron las patas traseras y se fijaron en 7.4% de formalina. Despues de descalcificacion y incorporacion en parafina, las extremidades se seccionan en un plano sagital medio, tenido de eosina y hematoxilina y se examinaron microscopicamente para la formacion de pannus (cartflago y erosion osea y destruccion), vascularizacion (formacion de vasos sangumeos mediante tincion con CD31) e infiltracion celulas mononucleares (T, B y macrofagos).
En CIA, ratones DBA/1 que tienen haplotipo H-2q MHC se utilizan ya que son mas susceptibles a CIA. En general, se utiliza colageno heterologo, ya que es mas inmunogenico/artritogencio que el colageno homologo tipo II. Los ratones se sensibilizaron con una emulsion que consiste de colageno bovino tipo II y Adyuvante competo de Freund en una relacion 1:1 (concentracion final = 2 mg/ml). La emulsion (0.1 ml) se inyecta en la cola de cada raton aproximadamente 1-2 cm de la base. Debe ser visible un bolo blanquecino debajo de la dermis. Un refuerzo de colageno de tipo II (200 mg por raton) se da por via intraperitoneal en PBS el dfa 21. Los ratones susceptibles a CIA alta (DBA/1) desarrollan generalmente artritis 4-5 semanas despues del cebado inicial. Se puede observar artritis completamente desarrollada que incluye patas rojas e hinchadas, 3-5 dfas despues de la aparicion y la artritis inflamatoria activa persiste mas de 3-4 semanas. Aunque la inflamacion con el tiempo desaparece, el dano en las articulaciones como se ve como la anquilosis es permanente. La evaluacion de los smtomas de la CIA es esencialmente similar al modelo de AIA en el que a los signos clmicos se asigna la puntuacion clmica (0-4) en base a la gravedad de la enfermedad. Tambien se pueden realizar mediciones histologicas en articulaciones fijadas con formalina para evaluar erosion, infiltrados celulares e hiperplasia.
En LPS-mAB la artritis inducida combinada, una artritis severa y coherente puede ser inducida en ratones por una combinacion de coctel de LPS y mAB que reconoce epftopos individuales agrupados dentro de un fragmento de peptido de 83 aminoacidos situado dentro de la region CB11 de colageno tipo II. Este modelo fue desarrollado en base a la hipotesis de que la toxina(s) bacteriana absorbida a traves del tracto GI desempena una funcion sinergica y patologica con niveles sub-artritogenicos de autoanticuerpos al colageno tipo II en el desencadenamiento de la AR. Las ventajas de este modelo son: 1. artritis sincronizada (100%) se induce rapidamente dentro de los 7 dfas 2. una variedad de cepas de raton se puede utilizar como la administracion de coctel mAB de colageno anti-tipo II que no pasa por el requisito para la generacion de la cantidad de autoanticuerpos al colageno de tipo II por lo tanto la artritis
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puede ser inducida en ratones que no poseen haplotipos CIA susceptibles a MHC y 3. facilidad de administracion de mAB y LPS por cualquiera de las rutas i.v. e i.p.
Las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) que incluyen enfermedad de Crohn (CD) y colitis ulcerosa (UC) representan un grupo de trastornos cronicos caracterizados por la inflamacion del tracto gastrointestinal. CD puede afectar cualquier parte del tracto digestivo, mientras que UC solo afecta el colon y el recto. UC provoca inflamacion y ulceras, por lo general en el colon sigmoide y el recto. Los infiltrados celulares son citoquinas complejas y pro- inflamatorias evidentes en CD y UC.
Un modelo experimental de UC se establece en ratones Balb/C mediante la administracion de sulfato de dextrano sodio (3% de DSS) aislado a partir de Leuconostoc spp. en el agua potable. El experimento tiene un curso temporal relativamente corto (8 dfas) y los parametros para la evaluacion de la colitis incluyen perdida de peso corporal, consistencia de heces, hemorragia rectal, acortamiento de la longitud del colon, dano de cripta y analisis de citoquinas de los anillos de colon.
En CD, los ratones Balb/c se sensibilizaron en el dfa 0 con 2 x 50 pl de 5 mg/ml de dinitrofluobenzene (DNFB) por via epicutanea en el abdomen y los pies se afeitan en dos dfas consecutivos. El DNFB normalmente se solubiliza en acetona: aceite de oliva (4:1). En el dfa 5, los ratones se inoculan por via intracolonica con 50 pl de acido dinitrobenceno sulfonico (DNS) a 6 mg/ml en 10% de etanol. Los ratones se sacrifican en el dfa 8. Los parametros para medir incluyen supresion de numero total de celulas de sangre y tipos de celulas, proteasa de mastocitos de mucosa 1 (MMCP-1) en suero, el nivel de TNFa en homogeneizado de colon, consistencia de heces, permeabilidad vascular y numero de parches de colon. Numero de neutrofilos y mastocitos que son indicativos de dano del colon y afluencia celular tambien seran evaluados mediante examenes histologicos y microscopicos.
A lo largo de esta especificacion la palabra “comprende”, o variaciones tales como “comprenden” o “que comprende”, se entenderan que implican la inclusion de un elemento, numero entero o etapa indicada, o grupo de elementos, enteros o etapas, pero no la exclusion de cualquier otro elemento, numero entero o etapa, o grupo de elementos, numeros enteros o etapas.
Cualquier discusion de documentos, actos, materiales, dispositivos, artfculos o similares que ha sido incluida en la presente especificacion es solo con el proposito de proporcionar un contexto para la presente invencion. No es para ser tomado como una admision de que cualquiera o todos estos asuntos forman parte de la base de la tecnica anterior o eran del conocimiento general comun en el campo relevante para la presente invencion tal como existfa en Australia o en otro lugar antes de la fecha de prioridad de cada reivindicacion de esta solicitud.

Claims (7)

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
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y sales de los mismos.
2. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y un portador farmaceuticamente aceptable.
3. Un implante que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2 para uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad asociada a quinasa, en el que la enfermedad asociada a quinasa se selecciona del grupo que consiste de enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas; enfermedades renales y del rinon; enfermedades de remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
5. El compuesto o composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 4, en la que la enfermedad asociada a quinasa es una enfermedad hiperproliferativa seleccionada de cancer y una enfermedad que implica neo-angiogenesis.
6. El compuesto o composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 4, en la que la enfermedad asociada a quinasa es una enfermedad vascular.
7. El compuesto o composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 6, en la que la enfermedad vascular se selecciona de enfermedades cardiovasculares, hipertension, hipertrofia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, trastornos tromboticos, apoplejfa, fenomeno de Raynaud, smdrome de POEMS, angina, isquemia, migrana, enfermedad arterial periferica, falla cardiaca, reestenosis, aterosclerosis, hipertroffa
ventricular izquierda, infarto del micardio, enfermedades isquemicas del corazon, hipertension arterial renal, hepatica y cerebral, y pulmonar.
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