KR20230093341A - 폐고혈압을 치료하기 위한 병용 요법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 PDGF 수용체 키나제 저해제, PDEV 저해제와 엔도텔린 수용체 길항제의 조합물을 이용하여, 폐 장애, 예컨대 폐동맥 고혈압을 치료하는 방법을 기재한다. 상기 화합물은 세포 성장 및 증식을 저해하고, PAH의 근본적인 병리를 표적화할 수 있다.

Description

폐고혈압을 치료하기 위한 병용 요법 {COMBINATION THERAPY FOR TREATING PULMONARY HYPERTENSION}
상호 참조
본 출원은 2016년 10월 27일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/413,788호의 유익을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 편입된다.
정부 권리
본 발명은 국립보건원에 의해 R44HL102946 하에 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 소정의 권리를 가진다.
폐고혈압(Pulmonary hypertension: PH)은 높은 이환율 및 사망률과 관련된 폐 혈관구조의 희귀한 장애이다. 질환의 병리는 폐 소동맥을 통해 혈류를 막는 조직화되지 못한 혈관신생 및 비정상적 신생내막 세포 증식의 얼기모양 병변을 포함한다. 키나제는 세포 성장 및 증식에서 중요한 역할을 하며, PH의 근본적인 병변을 처리하기 위해 사용될 수 있다. 키나제 저해제는 PH를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
참고에 의한 편입
본 출원에 인용된 각각의 특허, 간행물 및 비특허 문헌은 각각이 개별적으로 참고로 편입된 것과 같이 그의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 타이로신 키나제 저해제, 치료적 유효량의 포스포다이에스터라제 5형(phosphodiesterase type 5: PDEV) 저해제, 및 치료적 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 PDGFRαα, PDGFRαβ 및 PDGFRββ의 PDGFR 경로를 도시한 도면.
도 2는 화합물 1 및 이마티닙과 함께 또는 이들 없이 다양한 농도의 PDGFB로 처리한 인간 폐 섬유아세포에서 인산화된 PDGFRβ의 ELISA로부터의 결과를 도시한 도면.
도 3은 래트에서의 흡입 후 화합물 1의 평균 폐, 동맥 및 정맥 농도를 비교하는 도면.
도 4는 시간에 따른 화합물 1의 평균 동맥 및 정맥 농도의 변화를 나타내는 도면.
도 5는 화합물 1로 처리 후 폐 고혈압이 있는 래트로부터 얻은 폐 용해물로부터의 pPDGFRβ 및 PDGFRβ의 웨스턴 블롯 분석을 도시한 도면.
도 6은 AAV-PDGFB SU5416 저산소증 모델에서 PDGFB의 증가된 폐 유전자를 도시한 도면.
도 7은 우심실 수축기 혈압(우심실 수축기 혈압: RVSP)의 감소%에 대한 타달라필(tadalafil), 암브리센탄(ambrisentan) 및 화합물 1의 병용 요법 효과를 나타낸 도면.
도 8은 우실비대(RV/(LV+IVS))에 대한 타달라필, 암브리센탄 및 화합물 1의 병용 요법 효과를 나타내는 도면.
도 9는 내강과 폐 소동맥의 중막 영역을 비교하는 헤마톡실린 및 에오신 염색된 폐 절편을 나타내며, 내강/중막비에 대한 타달라필, 암브리센탄 및 화합물 1의 단일 및 병용 요법 효과를 입증하는 도면.
도 10은 내강/중막비에 대한 타달라필, 암브리센탄 및 화합물 1의 단일 및 병용 요법 효과를 비교하는 도면.
도 11은 PDGFRβ의 인산화(Y1021)에 대한 타달라필, 암브리센탄 및 화합물 1의 단일 및 병용 요법 효과를 나타낸 도면.
도 12는 PDGFRα의 인산화(Y751)에 대한 타달라필, 암브리센탄, 및 화합물 1의 단일 및 병용 요법 효과를 나타낸 도면.
도 13은 액틴 대조군과 함께 인산화 대 총 PDGFRβ의 웨스턴 블롯 분석에서 타달라필, 암브리센탄 및 화합물 1의 단일 및 병용 요법 효과를 나타낸 도면.
도 14는 비히클 단독 그룹, 및 타달라필과 암브리센탄 그룹에 비해 타달라필, 암브리센탄 및 흡입된 화합물 1로 처리된 그룹에서 MYPT의 인산화의 감소를 도시하는 웨스턴 블롯을 나타낸 도면.
도 15는 MYPT의 인산화에 대한 비히클 단독; 타달라필과 암브리센탄; 화합물 1; 및 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1로 처리한 그룹의 효과를 나타낸 도면.
도 16은 처리군에서 총 STAT3에 대한 STAT3의 인산화(pSTAT3/STAT3) 감소를 도시하는 웨스턴 블롯을 나타낸 도면.
도 17은 총 STAT3에 대한 STAT3의 인산화(pSTAT3/STAT3)에 대한 비히클 단독; 타달라필과 암브리센탄; 화합물 1; 및 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1로 처리한 그룹의 효과를 나타낸 도면.
도 18은 1회 호흡량에 대한 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1의 단일 및 병용 치료 효과를 나타낸 도면.
도 19는 호흡 빈도에 대한 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1의 단일 및 병용 치료 효과를 나타낸 도면.
도 20은 분간환기에 대한 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1의 단일 및 병용 치료 효과를 나타낸 도면.
도 21은 기도저항에 대한 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1의 단일 및 병용 치료 효과를 나타낸 도면.
폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension: PAH)으로서도 알려진 폐고혈압(PH)은 폐의 동맥 및 심장의 우측에 영향을 미치는 만성 질환이다. 치료되지 않고 방치된다면, PAH는 심부전을 야기할 수 있고, 따라서, PAH는 높은 이환율 및 사망률과 관련된 장애이다. 세계보건기구는 근본적인 관련 질환에 기반하여 5가지 그룹으로 PH를 분류한다. PAH, 좌심 질환에 기인하는 PH, 폐질환 및/또는 저산소증 에 기인하는 PH, 만성 혈전 색전증 PH(CTEPH) 및 다른 다인성 메커니즘을 갖는 PH.
PAH의 병리는 폐 소동맥을 통한 혈류를 막는 얼기모양 병변 및 비정상적 신생내막 세포 증식으로 불리는 폐동맥의 재형성(remodeling)으로부터 초래된 복잡한 혈관 형성을 포함한다. 키나제는 세포 성장 및 증식에서 중요한 역할을 하며, PAH의 근본적인 병리를 처리하도록 표적화될 수 있다.
PAH는 가족성 형태 및 소인적 유전자 기형, 예컨대 골형성 2형 수용체에서의 유전자 돌연변이, 엔도글린, 액티빈-유사 수용체 키나제 1(ALK1), 데카펜타플렉유전자 9에 대한 모체(SMAD 9) 및 관련된 경로, 자가면역 장애(예를 들어, 전신경화증 및 피부경화증), 선천성 심장병, 문맥압항진증이 있는 간, 및 HIV 감염을 포함하는 몇몇 병인과 관련될 수 있다. PAH는 평균 폐동맥압 ≥ 25mmHg, 및 폐 모세혈관 쐐기압 또는 좌심실확장말기압 ≤ 15mmHg로 제공될 수 있다.
혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor: PDGF) 경로를 통한 신호전달은 PAH의 발생 및 진행을 촉진시킬 수 있다. PDGF 수용체(PDGFR)는 2가지의 주요 아이소폼을 가진다: α 및 β. PDGFR의 α 및 β 아이소폼은 동형이량체(즉, PDGFRαα 및 PDGFRββ) 및 이형이량체(즉, PDGFRαβ)를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, PDGFRαα는 PDGFRα로서 약칭되고, PDGFRββ는 PDGFRβ로서 약칭된다. 상이한 PDGFR 아이소폼을 통한 신호전달은 상이한 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있다.
PDGFR에 결합하는 리간드는 동형이량체 및 이형이량체를 또한 형성할 수 있는 단일쇄 단백질, 예컨대 PDGFA 및 PDGFB이다. PDGFRα에 결합하는 리간드는 PDGFAA, 그리고 더 적은 정도로, PDGFAB 및 PDGFBB이다. PDGFBB는 PDGFRβ에 결합하는 1차 리간드이다.
PDGFR를 통한 신호전달은 PAH에서 중요한 역할을 하며, PDGF 경로는 PAH에서 활성화된다. 도 1은 PDGFRαα, PDGFRαβ 및 PDGFRββ의 PDGFR 경로를 도시하며, PDGFRβ 수용체가 AKT, ERK 또는 STAT3 경로를 활성화시켜 칼슘 유입 및 혈관신생을 촉진시킬 수 있다는 것을 나타낸다. PDGFRα 동형이량체는 PLCγ 및 PI3K 경로를 활성화시키고, 칼슘 유입만을 자극한다. PDGFRαβ 이형이량체는 ERK 및 STAT3 경로를 활성화시켜, NFββ 및 인터류킨-6(IL-6) 활성을 자극한다. PDGF 신호전달은 또한 E2F4, Jun, ESR1, EST1, ETS1, SMAD1, SP1, STAT1, MYC, HIFA, LEF1, CEBPB 및 FOS를 포함하는 전사인자를 증가시킨다. 약어: A, PDGFA; B, PDGFB; αα, PDGFRα 동형이량체; αβ, PDGFRαβ 이형이량체; ββ, PDGFRβ 동형이량체; PLCγ, 포스포리파제 C 감마; PI3K, 포스포이노시타이드 3 키나제; ERK, 세포외 관련 키나제(또한 p38 MAP 키나제로서 알려짐); AKT, 단백질 키나제 B; STAT3, 신호전달 및 전사 활성체 3.
이마티닙은 강력한 PDGF 저해제이며, PDGFRα 아이소폼보다 PDGFRβ 아이소폼에 대해 덜 강력하다. 이마티닙은 PDGF를 저해함으로써 우심실 수축기 혈압(RVSP)을 감소시키고, PAH의 래트 모노크로탈린 모델에서의 생존을 개선시킨다. 이마티닙은 또한 진행된 PAH를 갖는 환자에서 심장폐 혈액동력학을 개선시킨다. 그러나, 이마티닙의 경구 투여는 상당한 부작용과 관련되며, 진행된 PAH의 치료 및 예방을 위해 사용되지 않는다.
Figure pat00001
폐 혈관상은 혈관작용인자의 공급원 및 이에 대한 표적이다. 폐 혈관 항상성에 대한 가장 중요한 혈관작용인자 중에 일산화질소(NO) 및 나트륨이뇨 펩타이드 패밀리(예를 들어, 심방, 뇌 및 C-형 나트륨이뇨 펩타이드)를 비롯한 세포내 2차 전령으로서 고리형 일인산구아노신(cGMP)을 이용하는 인자이다. PDEV는 폐 내에서 동맥벽 민무늬근에 존재한다. PDEV 저해제는 혈관 내벽의 민무늬근 세포에서 고리형 GMP에 대한 cGMP-특이적 PDEV의 분해 작용을 차단한다. PDEV 저해제의 예는 실데나필(sildenafil)(비아그라(Viagra)(등록상표)), 타달라필(시알리스(Cialis)(등록상표)) 및 바데나필(vardenafil)(레비트라(Levitra)(등록상표))을 포함한다.
Figure pat00002
가용성 구아닐산 고리화효소(sGC)는 NO 신호전달 경로에서의 효소이다. NO가 sGC의 혈액 보결분자단에 결합할 때, sGC는 혈관확장을 촉진시키고, 민무늬근 증식을 저해하는 cGMP의 합성, 백혈구 보충, 혈소판 응집 및 혈관 재형성을 촉진시킨다. sGC 자극제는 sGC를 직접 촉진시키며, cGMP 생산을 증가시킨다. sGC 자극제의 비제한적 예는 YC-1, BAY 41-2272, BAY 41-8543, 리오시구앗(riociguat)(아뎀파스(Adempas)(등록상표); BAY 63-2521), CFM-1571, BAY 60-4552, 베리시구앗(vericiguat)(BAY 1021189) 및 A-350619를 포함한다.
Figure pat00003
ET 수용체 길항제는 ET 수용체를 차단하는 약물이다. 3가지 부류의 ET 수용체 길항제는: 1) ET A 수용체에만 영향을 미치는 선택적 ETA 수용체 길항제; 2) ET A 및 ET B 수용체에 영향을 미치는 이중 길항제; 및 3) ET B 수용체에만 영향을 미치는 선택적 ETB 수용체 길항제이다. 선택적 ETA 수용체 길항제의 예는 시탁센탄(sitaxentan), 암브리센탄, 아트라센탄, BQ-123 및 지보텐탄(zibotentan)을 포함한다. 이중 길항제의 예는 보센탄(bosentan)(트라클리어(Tracleer)(등록상표)), 마시텐탄(macitentan)(옵서미트(Opsumit)(등록상표)) 및 테조센탄(tezosentan)을 포함한다. 선택적 ETB 수용체 길항제의 예는 BQ-788 및 A192621을 포함한다.
Figure pat00004
본 개시내용은 PDEV 저해제, ET 수용체 길항제 및/또는 sGC의 요법에 흡입된 PDGFR 저해제를 첨가하는 임상 효과를 기재한다.
본 발명의 화합물.
개시된 발명은 단백질 키나제 저해제의 치료적 제형 및 폐 및 혈관 병태를 치료하는 방법을 기재한다. 본 발명의 화합물은 PDGFRα 또는 PDGFRβ의 하나 이상의 하류의 표적의 인산화를 조절할 수 있으며, 하류의 표적은 PDGFRα 또는 PDGFRβ 활성화의 결과로서 인산화된 임의의 기질이다. 일부 실시형태에서, PDGFRα 또는 PDGFRβ의 하류의 표적은 AKT, PDGFR, STAT3, ERK1 또는 ERK2이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 화합물의 비제한적 예는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pat00005
식 중,
- W는 NR1, O, S 또는 결합이고;
- 각각의 X 및 Y는 독립적으로 CR2 또는 N이며;
- 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시기, 에터기, 카복실산기, 카복스알데하이드기, 에스터기, 아민기, 아마이드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 티오에터기, 티오에스터기, 티오산기, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환되고;
- 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환되거나 또는 함께 카보닐을 형성하고;
- 각각의 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2 또는 N이며; 그리고
- 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시기, 에터기, 카복실산기, 카복스알데하이드기, 에스터기, 아민기, 아마이드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 티오에터기, 티오에스터기, 티오산기, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 설프하이드릴, 나이트로, 나이트로소, 사이아노, 아지도, 설폭사이드기, 설폰기, 설폰아마이드기, 설폰산기, 이민기, 아실기, 아실옥시기이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다.
일부 실시형태에서, W는 NR1이되, R1은 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, W는 NR1이되, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 및 에틸이다.
일부 실시형태에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 CR2이되, R2는 H, 할로겐, 하이드록실 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 N이다. 일부 실시형태에서, X는 CR2이되, R2는 H이고, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 CR2이되, R2는 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 H, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a, R1b, 및 R1c는 독립적으로 H 또는 아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 H 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 치환된 아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 하이드록실, 알킬, 또는 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 하이드록실 또는 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, 그리고 R1c는 하이드록실 및 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 메톡시로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 2개의 메톡시기로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 3,4-다이메톡시페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 3-하이드록시-4-메톡시페닐이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 에터기, 아민기 또는 아마이드기이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H 또는 아마이드기이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; 그리고 Z2는 CR2이되, R2는 아마이드기이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; 그리고 Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 H, 하이드록실, 알킬, 알켄일, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; 그리고 Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; 그리고 Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; 그리고 Z2는 CR2이고, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 치환된 피리딘일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; 그리고 Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 메틸피리딘일이다. 일부 실시형태에서, Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이고, R2는 H이고; 그리고 Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 2-메틸피리딘-5-일이다.
일부 실시형태에서, W는 NR1이되, R1은 H이고; 각각의 X 및 Y는 독립적으로 N이며; 각각의 R1a 및 R1b는 H이고; R1c는 치환된 아릴이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이고; 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, W는 NR1이되, R1은 H이고; 각각의 X 및 Y는 독립적으로 N이며; 각각의 R1a 및 R1b는 H이고; R1c는 치환된 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이고; 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 피리딘일이다. 일부 실시형태에서, W는 NR1이되, R1은 H이고; 각각의 X 및 Y는 독립적으로 N이며; 각각의 R1a 및 R1b는 H이고; R1c 2개의 알콕시 치환체를 갖는 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이고; 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 메틸피리딘일이다. 일부 실시형태에서, W는 NR1이되, R1은 H이고; 각각의 X 및 Y는 독립적으로 N이며; 각각의 R1a 및 R1b는 H이고; R1c는 알콕시기 및 하이드록실기로 치환된 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이고; 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 메틸피리딘일이다. 일부 실시형태에서, W는 NR1이되, R1은 H이고; 각각의 X 및 Y는 독립적으로 N이며; 각각의 R1a 및 R1b는 H이고; R1c는 알콕시기 및 하이드록실기로 치환된 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이고; 각각의 Z1, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR2이되, R2는 H이고; Z2는 CR2이되, R2는 NHC(O)R3이고, R3은 2-메틸피리딘-5-일이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 화합물의 비제한적 예는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다,
Figure pat00006
식 중:
- 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시기, 에터기, 카복실산기, 카복스알데하이드기, 에스터기, 아민기, 아마이드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 티오에터기, 티오에스터기, 티오산기, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환되거나 또는 비치환되고;
- 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환되거나 또는 비치환되고; 그리고
- 각각의 R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시기, 에터기, 카복실산기, 카복스알데하이드기, 에스터기, 아민기, 아마이드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 티오에터기, 티오에스터기, 티오산기, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 설프하이드릴, 나이트로, 나이트로소, 사이아노, 아지도, 설폭사이드기, 설폰기, 설폰아마이드기, 설폰산기, 이민기, 아실기 또는 아실옥시기이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 H, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 H 또는 아릴이되, 아릴은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이며, R1c는 아릴이되, 아릴은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 치환된 아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시기로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 2개의 알콕시기로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 3,4-다이메톡시페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 알콕시기 및 하이드록실기로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 H이고, R1c는 3-하이드록시-4-메톡시페닐이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 에틸이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시기, 아민기 또는 아마이드기, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e는 독립적으로 H, 하이드록실 또는 아마이드기이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3a, R3c, R3d, 및 R3e는 독립적으로 H, 및 R3b는 아마이드기이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3a, R3c, R3d, 및 R3e는 독립적으로 H이고; 및 R3b는 NHC(O)R3이되, R3은 H, 하이드록실, 알킬, 알켄일, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3a, R3c, R3d, 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3이되, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3a, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3이되, R3은 치환된 피리딘일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3a, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3이되, R3은 메틸피리딘일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3a, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3이되, R3은 메틸피리딘-5-일이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 H이고; R1c는 치환된 아릴이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이고; 각각의 R3a, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 아마이드기이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 H이고; R1c는 치환된 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 메틸이고; 각각의 R3a, R3c, R3d, 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3이되, R3은 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 H이고; R1c는 치환된 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 메틸이고; 각각의 R3a, R3c, R3d, 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3이되, R3은 치환된 피리딘일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 H이고; R1c는 치환된 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 메틸이고; 각각의 R3a, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3이되, R3는 메틸피리딘일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 H이고; R1c는 2개의 알콕시기로 치환된 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 메틸이고; 각각의 R3a, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3d이되, R3은 치환된 피리딘일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 H이고; R1c는 하나의 알콕시기 및 하나의 하이드록실기로 치환된 페닐이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 메틸이고; 각각의 R3a, R3c, R3d, 및 R3e는 독립적으로 H이고; R3b는 NHC(O)R3이되, R3은 치환된 피리딘일이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 화합물의 비제한적 예는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pat00007
식 중,
- 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어떤 것은 치환되거나 또는 비치환되고;
- 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시기, 카복실산기, 에스터기, 아민기, 아마이드기, 설프하이드릴, 나이트로, 나이트로소, 사이아노, 아지도, 설폭사이드기, 설폰기, 설폰아마이드기, 설폰산기 또는 아실옥시기이며, 이들 중 어떤 것은 치환되거나 또는 비치환되고; 그리고
- 각각의 R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시기, 카복실산기, 에스터기, 아민기 또는 아마이드기이며, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 또는 에틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H 및 에틸이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R4a, R4c, 및 R4d는 독립적으로 H이고; R4b는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R4a, R4c, 및 R4d는 독립적으로 H이고; R4b는 메틸이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 독립적으로 H, 하이드록실, 알콕시 또는 아민기, 이들 중 어떤 것은 치환 또는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 독립적으로 H, 하이드록실, 또는 알콕시이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5a, R5d, 및 R5e는 독립적으로 H이고; 각각의 R5b 및 R5c는 독립적으로 하이드록실 또는 알콕시이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5a, R5d, 및 R5e는 독립적으로 H이고; 각각의 R5b 및 R5c는 독립적으로 알콕시이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5a, R5d, 및 R5e는 독립적으로 H이고; 각각의 R5b 및 R5c는 독립적으로 메톡시이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5a, R5d 및 R5e는 독립적으로 H이고; R5b는 알콕시이고; R5c는 하이드록실이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5a, R5d, 및 R5e는 독립적으로 H이고; R5b는 메톡시이고; R5c는 하이드록실이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 가지며, 변수는 상기 정의한 바와 같다:
Figure pat00008
.
본 명세서의 화합물의 비제한적 예는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pat00009
Figure pat00010
.
본 명세서의 화합물의 비제한적 예는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pat00011
Figure pat00012
.
본 명세서의 화합물의 비제한적 예는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pat00013
Figure pat00014
.
본 명세서의 임의의 화합물은 이의 임의의 또는 모든 입체이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 혼합물, 라세미체, 회전장애 이성질체 및 호변 이성질체일 수 있다.
키나제 저해제의 예시적 예는 이하의 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물 1이다.
Figure pat00015
화학기에 대한 선택적 치환체.
선택적 치환체의 비제한적 예는 하이드록실기, 설프하이드릴기, 할로겐, 아미노기, 나이트로기, 나이트로소기, 사이아노기, 아지도기, 설폭사이드기, 설폰기, 설폰아마이드기, 카복실기, 카복스알데하이드기, 이민기, 알킬기, 할로-알킬기, 알켄일기, 할로-알켄일기, 알킨일기, 할로-알킨일기,알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아르알킬기, 아릴알콕시기, 헤테로사이클릴기, 아실기, 아실옥시기, 카바메이트기, 아마이드기, 우레탄기 및 에스터기를 포함한다.
알킬 및 알킬렌기의 비제한적 예는 직선형, 분지형 및 고리형 알킬 및 알킬렌기를 포함한다. 알킬 또는 알킬렌기는, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49 또는 C50 기일 수 있다.
직선형 알킬기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다.
분지형 알킬기는 다수의 알킬기로 치환된 임의의 직선형 알킬기를 포함한다. 분지형 알킬기의 비제한적 예는 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸을 포함한다.
고리형 알킬기의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸일 및 사이클로옥틸기를 포함한다. 고리형 알킬기는 또한 축합-, 브리지- 및 스피로-바이사이클 및 더 고차의 축합-, 브리지- 및 스피로계를 포함한다. 고리형 알킬기는 다수의 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬기로 치환될 수 있다.
알켄일 및 알켄일렌기의 비제한적 예는 직선형, 분지형 및 고리형 알켄일기를 포함한다. 알켄일기의 올레핀 또는 올레핀들은, 예를 들어, E, Z, 시스, 트랜스, 말단 또는 옥소-메틸렌일 수 있다. 알켄일 또는 알켄일렌기는, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49 또는 C50 기일 수 있다.
알킨일 또는 알킨일렌기의 비제한적 예는 직선형, 분지형 및 고리형 알킨일기를 포함한다. 알킨일 또는 알킨일렌기의 삼중결합은 내부 또는 말단일 수 있다. 알킨일 또는 알킨일렌기는, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49 또는 C50 기일 수 있다.
할로-알킬기는 다수의 할로겐 원자, 예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드 원자로 치환된 임의의 알킬기일 수 있다. 할로-알켄일기는 다수의 할로겐 원자로 치환된 임의의 알켄일기일 수 있다. 할로-알킨일기는 다수의 할로겐 원자로 치환된 임의의 알킨일기일 수 있다.
알콕시기는, 예를 들어, 임의의 알킬, 알켄일 또는 알킨일기로 치환된 산소 원자일 수 있다. 에터 또는 에터기는 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시 및 아이소뷰톡시를 포함한다.
아릴기는 복소환식 또는 비-복소환식일 수 있다. 아릴기는 단환식 또는 다환식일 수 있다. 아릴기는 본 명세서에 기재된 다수의 치환체, 예를 들어, 하이드로카빌기, 알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 아릴기의 비제한적 예는 페닐, 톨루일, 나프틸, 피롤릴, 피리딜, 이미다졸릴, 티오페닐 및 퓨릴을 포함한다.
아릴옥시기는, 예를 들어, 임의의 아릴기로 치환된 산소 원자, 예컨대 페녹시일 수 있다.
아르알킬기는, 예를 들어, 임의의 아릴기로 치환된 임의의 알킬기, 예컨대 벤질일 수 있다.
아릴알콕시기는, 예를 들어, 임의의 아르알킬기로 치환된 산소 원자, 예컨대 벤질옥시일 수 있다.
헤테로사이클은 탄소가 아닌 고리 원자, 예를 들어, N, O, S, P, Si, B 또는 임의의 다른 헤테로원자를 함유하는 임의의 고리일 수 있다. 헤테로사이클은 다수의 치환체, 예를 들어, 알킬기 및 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로사이클의 비제한적 예는 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 숙신아마이드, 말레이미드, 몰폴린, 이미다졸, 티오펜, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 피란 및 테트라하이드로피란을 포함한다.
아실기는, 예를 들어, 하이드로카빌, 알킬, 하이드로카빌옥시, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클로 치환된 카보닐기일 수 있다. 아실의 비제한적 예는 아세틸, 벤조일, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다.
아실옥시기는 아실기로 치환된 산소원자일 수 있다. 에스터 또는 에스터기는 아실옥시기를 포함한다. 아실옥시기, 또는 에스터기의 비제한적 예는 아세테이트이다.
카바메이트기는 카바모일기로 치환된 산소 원자일 수 있되, 카바모일기의 질소 원자는 비치환, 하이드로카빌, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 중 하나 이상으로 일치환 또는 이치환된다. 질소 원자는 이치환될 때, 질소 원자와 함께 2개의 치환체는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
본 개시내용은 폐 및 혈관 병태를 치료하기 위해 단백질 키나제 저해제 및 적어도 1종의 추가적인 제제를 포함하는 치료 조성물을 기재한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 1종 추가적인 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 PDEV 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 타다라필을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 실데나필을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 ET 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 선택적 ETA 수용체 길항제, 이중 길항제 또는 선택적 ETB 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 선택적 ETA 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, BQ-123 또는 지보텐탄을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 시탁센탄을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 암브리센탄을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 이중 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 마시텐탄을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 sGC 자극제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 리오시구앗을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 베리시구앗을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 2종의 추가적인 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1, PDEV 저해제와 ET 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1, 타다라필과 암브리센탄을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1, PDEV 저해제와 sGC 자극제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1, 타다라필과 리오시구앗을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1 및 ET 수용체 길항제, 및 sGC 자극제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1, 암브리센탄 및 리오시구앗을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1과 3종의 추가적인 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1, PDEV 저해제, ET 수용체 길항제 및 sGC 자극제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 화합물 1, 타다라필, 암브리센탄 및 리오시구앗을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염.
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 임의의 치료 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 약제학적으로-허용 가능한 염은, 예를 들어, 산부가염 및 염기부가염을 포함한다. 산부가염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 산은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 염기부가염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 염기는 유기염기 또는 무기염기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 금속염이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 암모늄염이다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리토금속, 암모늄 및 N-(알킬)4 + 염을 포함한다. 금속염은 본 발명의 화합물에 대한 무기 염기의 첨가로부터 생길 수 있다. 무기 염기는 염기성 반대이온, 예를 들어, 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 인산염과 짝지어진 금속 양이온으로 이루어진다. 금속은 알칼리 금속, 알칼리토금속, 전이금속 또는 주족 금속일 수 있다. 일부 실시형태에서, 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 세륨, 마그네슘, 망간, 철, 칼슘, 스트론튬, 코발트, 티타늄, 알루미늄, 구리, 카드뮴 또는 아연이다. 일부 실시형태에서, 금속염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염, 세륨염, 마그네슘염, 망간염, 철염, 칼슘염, 스트론튬염, 코발트염, 티타늄염, 알루미늄염, 구리염, 카드뮴염 또는 아연염이다.
암모늄염은 본 발명의 화합물에 대한 암모니아 또는 유기 아민의 첨가로부터 생길 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기 아민은 트라이에틸 아민, 다이아이소프로필 아민, 에탄올 아민, 다이에탄올 아민, 트라이에탄올 아민, 몰폴린, N-메틸몰폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 다이벤질아민, 피페라진, 피리딘, 피라졸, 피피라졸, 이미다졸, 피라진 또는 피피라진이다. 일부 실시형태에서, 암모늄염은 트라이에틸 아민염, 다이아이소프로필 아민염, 에탄올 아민염, 다이에탄올 아민염, 트라이에탄올 아민염, 몰폴린염, N-메틸몰폴린염, 피페리딘염, N-메틸피페리딘염, N-에틸피페리딘염, 다이벤질아민염, 피페라진염, 피리딘염, 피라졸염, 피피라졸염, 이미다졸염, 피라진염 또는 피피라진염이다.
산부가염은 본 발명의 화합물에 대한 산의 첨가로부터 생길 수 있다. 일부 실시형태에서, 산은 유기산이다. 일부 실시형태에서, 산은 무기산이다. 일부 실시형태에서, 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 아질산, 황산, 아황산, 인산, 아이소니코틴산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 겐티스산, 글루콘산, 글루카론산, 당산, 폼산, 벤조산, 글루탐산, 판토텐산, 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 푸마르산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 옥살산 또는 말레산. 일부 실시형태에서, 산염은 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 뷰티레이트, 시트레이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 팔모에이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 또는 운데카노에이트이다.
일부 실시형태에서, 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 아질산염, 황산염, 아황산염, 인산염, 아이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 타르타르산염, 아스코르브산염, 겐티스산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 당산염, 폼산염, 벤조산염, 글루탐산염, 판토텐산염, 아세트산염, 프로피온산염, 뷰티르산염, 푸마르산염, 석신산염, 메탄설폰산염(메실산염), 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 시트르산염, 옥살산염, 또는 말레산염이다.
염기부가염은 본 발명의 화합물에 대한 염기의 첨가로부터 생길 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 가성소다, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘이다. 일부 실시형태에서, 염기는 알칼리 메타실리케이트, 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 과탄산나트륨, 과규산나트륨 또는 메타황산칼륨이다.
본 발명의 화합물의 순도.
본 명세서의 임의의 화합물은 정제될 수 있다. 본 명세서의 화합물은 적어도 1% 순수, 적어도 2% 순수, 적어도 3% 순수, 적어도 4% 순수, 적어도 5% 순수, 적어도 6% 순수, 적어도 7% 순수, 적어도 8% 순수, 적어도 9% 순수, 적어도 10% 순수, 적어도 11% 순수, 적어도 12% 순수, 적어도 13% 순수, 적어도 14% 순수, 적어도 15% 순수, 적어도 16% 순수, 적어도 17% 순수, 적어도 18% 순수, 적어도 19% 순수, 적어도 20% 순수, 적어도 21% 순수, 적어도 22% 순수, 적어도 23% 순수, 적어도 24% 순수, 적어도 25% 순수, 적어도 26% 순수, 적어도 27% 순수, 적어도 28% 순수, 적어도 29% 순수, 적어도 30% 순수, 적어도 31% 순수, 적어도 32% 순수, 적어도 33% 순수, 적어도 34% 순수, 적어도 35% 순수, 적어도 36% 순수, 적어도 37% 순수, 적어도 38% 순수, 적어도 39% 순수, 적어도 40% 순수, 적어도 41% 순수, 적어도 42% 순수, 적어도 43% 순수, 적어도 44% 순수, 적어도 45% 순수, 적어도 46% 순수, 적어도 47% 순수, 적어도 48% 순수, 적어도 49% 순수, 적어도 50% 순수, 적어도 51% 순수, 적어도 52% 순수, 적어도 53% 순수, 적어도 54% 순수, 적어도 55% 순수, 적어도 56% 순수, 적어도 57% 순수, 적어도 58% 순수, 적어도 59% 순수, 적어도 60% 순수, 적어도 61% 순수, 적어도 62% 순수, 적어도 63% 순수, 적어도 64% 순수, 적어도 65% 순수, 적어도 66% 순수, 적어도 67% 순수, 적어도 68% 순수, 적어도 69% 순수, 적어도 70% 순수, 적어도 71% 순수, 적어도 72% 순수, 적어도 73% 순수, 적어도 74% 순수, 적어도 75% 순수, 적어도 76% 순수, 적어도 77% 순수, 적어도 78% 순수, 적어도 79% 순수, 적어도 80% 순수, 적어도 81% 순수, 적어도 82% 순수, 적어도 83% 순수, 적어도 84% 순수, 적어도 85% 순수, 적어도 86% 순수, 적어도 87% 순수, 적어도 88% 순수, 적어도 89% 순수, 적어도 90% 순수, 적어도 91% 순수, 적어도 92% 순수, 적어도 93% 순수, 적어도 94% 순수, 적어도 95% 순수, 적어도 96% 순수, 적어도 97% 순수, 적어도 98% 순수, 적어도 99% 순수, 적어도 99.1% 순수, 적어도 99.2% 순수, 적어도 99.3% 순수, 적어도 99.4% 순수, 적어도 99.5% 순수, 적어도 99.6% 순수, 적어도 99.7% 순수, 적어도 99.8% 순수 또는 적어도 99.9% 순수할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 약제학적 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 조합일 수 있다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비경구, 안구, 피하, 경피, 비강, 질 및 국소 투여를 포함하는 다양한 형태 및 경로에 의해 약제학적 조성물로서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 국소 방식으로, 예를 들어, 기관 내로 직접적으로 화합물의 주사를 통해, 선택적으로 데포 또는 지속 방출 제형 또는 이식물로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 속방출 제형의 형태로, 연장 방출 제형의 형태로, 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공될 수 있다. 속방출 형태는 즉시 방출을 제공할 수 있다. 연장 방출 제형은 제어 방출 또는 지속 지연 방출을 제공할 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 활성 화합물을 조합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 대상체에 의한 경구 섭취를 위해, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리 또는 현탁액을 제형화하기 위해 사용될 수 있다. 경구 용해성 제형에서 사용되는 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 아이소프로판올, 식염수, 생리 식염수, DMSO, 다이메틸폼아마이드, 인산칼륨 완충제, 인산염 완충 식염수(PBS), 인산나트륨 완충, 4-2-하이드록시에틸-1-피페라진에탄설폰산 완충제(HEPES), 3-(N-몰폴리노)프로판설폰산 완충제(MOPS), 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산) 완충제(PIPES) 및 식염수 시트르산나트륨 완충제(SSC)를 포함할 수 있다. 경구 용해성 제형에서 사용되는 공용매의 비제한적 예는 수크로스, 유레아, 크레마포, DMSO 및 인산칼륨 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클에서 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀션으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 활성 화합물의 현탁액은 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 또는 트라이글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하는 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무발열원수에 의한 구성을 위해 분말형태일 수 있다.
활성 화합물은 국소로 투여될 수 있고, 다양한 국소로 투여 가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약제가 든 막대, 밤, 크린 및 연고로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 가용화제, 안정제, 등장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
화합물은 조성물의 흡입용으로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 비강내 투여를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말로서 투여된다.
화합물은 에어로졸로서 호흡관에 직접 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 적합한 추진제 및 보조제와 함께 가압 에어로졸 용기에 패키징된다. 일부 실시형태에서, 추진제는 탄화수소 추진제, 예컨대, 프로판, 부탄 또는 아이소부텐이다. 일부 실시형태에서, 에어로졸 제형은 다른 성분, 예컨대 공용매, 안정제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제를 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 정량 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다.
화합물은 폐 계면활성제 제형의 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 폐 계면활성제 제형은 인프라서프(Infrasurf)(등록상표), 서반타(Survanta)(등록상표), 큐로서프(Curosurf)(등록상표) 또는 합성 폐 계면활성제 제형, 예컨대 엑소서프(Exosurf)(등록상표) 및 인공 폐 확장 화합물(ALEC)이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제 제형은 기도 점적(즉, 삽관 후)을 통해 또는 경기관지로 투여된다.
화합물은 흡입 가능한 분말로서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 흡입 가능한 건조 분말로서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 분말 제형은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 단당류(예를 들어, 글루코스, 아라비노스), 이당류(예를 들어, 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고당 또는 다당류(예를 들어, 덱스트란), 다가알코올(예를 들어, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 네뷸라이저(nebulizer) 또는 애토마이저(atomizer)를 이용하여 비가압 형태로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 및 추가적인 제제는 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 흡입에 의해 투여되고, 추가적인 제제는 위관영양법에 의해 투여된다.
흡입 건조 분말로서 화합물 1의 전달은 국소로 폐에 대한 전달을 초래하여, 하부 전신 약물 노출 및 더 소수의 부작용을 초래한다. 일부 실시형태에서, 더 하부의 전신 약물 노출은 출혈 위험, 위장 부작용, 간 독성, 유체 체류 또는 부종, 중성구 감소증 또는 백혈구 감소증, 빈혈 또는 감염의 위험을 낮출 수 있다. 일부 실시형태에서, 더 하부의 전신 약물 노출은 위장 부작용, 예컨대 구역, 구토 또는 설사의 위험을 낮출 수 있다.
일부 실시형태에서, 흡입 건조 분말 제형은 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 약 70중량%, 약 75중량%, 약 80중량%, 약 85중량%, 약 90중량% 또는 약 95중량%의 화합물 1을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 흡입 건조 분말 제형은 약 40중량%, 약 50중량% 또는 약 60중량%의 화합물 1을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 흡입 건조 분말 제형은 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 약 70중량%, 약 75중량%, 약 80중량%, 약 85중량%, 약 90중량% 또는 약 95중량%의 류신을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 흡입 건조 분말 제형은 약 40중량%, 약 50중량%, 또는 약 60중량%의 류신을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 흡입 건조 분말 제형은 약 50중량%의 화합물 1 및 약 50중량%의 류신을 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 흡입 건조 분말 제형은 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 지질계 계면활성제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 흡입 건조 분말 제형은 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-다이미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린 (DMPC), 또는 리포좀을 함유할 수 있다.
화합물 1 및 류신의 분무 건조 분말 제형은 흡입에 적합한 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 차세대 임팩터(Next Generation Impactor: NGI)에 의한 캐스케이트 충격에 의해 측정 가능한 입자의 평균 중앙값 공기역학 직경(mass median aerodynamic diameter: MMAD)은 1.9 내지 3.8의 범위와 함께 기하학적 표준 편차(geometric standard deviation: GSD)는 1.5 내지 3.5일 수 있다. 일부 실시형태에서, MMAD는 약 1 마이크론, 약 1.5마이크론, 약 2마이크론, 약 2.5마이크론, 약 3마이크론, 약 3.5마이크론, 약 4마이크론, 약 4.5마이크론, 약 5마이크론, 약 5.5마이크론, 약 6마이크론, 약 6.5마이크론, 약 7마이크론, 약 7.5마이크론, 약 8마이크론, 약 8.5마이크론, 약 9마이크론, 약 9.5마이크론, 약 10마이크론, 약 11마이크론, 약 12마이크론, 약 13마이크론, 약 14마이크론, 약 15마이크론, 약 16마이크론, 약 17마이크론, 약 18마이크론, 약 19 마이크론, 또는 약 20 마이크론이다. 일부 실시형태에서, MMAD는 약 1 마이크론이다. 일부 실시형태에서, MMAD는 약 2 마이크론 내지 약 2.5 마이크론이다. 일부 실시형태에서, MMAD는 약 2 마이크론이고, 일부 실시형태에서, MMAD는 약 2.5 마이크론이다. 일부 실시형태에서, MMAD는 약 5 마이크론 미만이다.
본 명세서에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실행함에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물의 치료적 유효량은 치료될 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 약제학적 조성물로 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유류, 예컨대 인간이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 인자에 따라 다를 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 제형화될 수 있다. 제형은 선택된 투여 경로에 따라서 변형될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 혼합, 용해, 유화, 캡슐화, 포괄법 또는 압축 가공에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로서 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 가용화제, 안정제, 등장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 고체, 반고체 또는 액체 조성물을 형성하기 위해 1종 이상의 비활성, 약제학적으로-허용 가능한 부형제 또는 담체를 이용하여 화합물을 제형화하는 단계를 포함한다. 고체 조성물은, 예를 들어, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐 및 사쉐를 포함한다. 액체 조성물은, 예를 들어, 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀션, 또는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 리포좀, 마이셀 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은, 예를 들어, 겔, 현탁액 및 크림을 포함한다. 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀션일 수 있다. 이들 조성물은 또한 소량의 비독성, 보조제 물질, 예컨대 습윤 비독성, 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 투약 형태의 비제한적 예는 액체, 분말, 겔, 나노현탁액, 나노입자, 마이크로겔, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 발명세서 사용하기에 적합한 약제학적으로-허용 가능한 부형제의 비제한적 예는 결합제, 붕해제, 항-접착제, 정전기 발생 방지제, 계면활성제, 항산화제, 코팅제, 착색제, 가소제, 보존제, 현탁제, 유화제, 항미생물제, 구형화제(spheronization agent) 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 트립토판, 타이로신, 류신, 트라이류신, 아이소류신 및 페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 약 10중량%, 약 20중량%, 약 30중량%, 약 40중량%, 약 50중량%, 약 60중량%, 약 70중량%, 약 80중량%, 또는 약 90중량%의 소수성 아미노산의 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 상기 제형은 류신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 약 30중량%, 약 40중량%, 약 50중량%, 약 60중량%, 약 70중량%의 류신의 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 약 50중량%의 류신의 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 트라이류신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 또는 약 70중량%의 트라이류신의 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 약 50중량%의 트라이류신의 조성물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 지질 생성물, 예를 들어, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 약 70중량%, 약 75중량%, 약 80중량%, 약 85중량%, 약 90중량%, 또는 약 95중량%의 지질의 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 DSPC, DPPC, DMPC 또는 리포좀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 또는 약 70중량%의 DSPC의 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 또는 약 70중량%의 DPPC의 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 또는 약 70중량%의 DMPC의 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 즉시 방출 형태 또는 제어 방출 제형일 수 있다. 즉시 방출 제형은 화합물이 빠르게 작용하도록 제형화될 수 있다. 즉시 방출 제형의 비제한적 예는 용이하게 용해 가능한 제형을 포함한다. 제어 방출 제형은 활성제의 방출 속도 및 방출 프로파일이 생리적 그리고 지속치료적 필요에 매칭될 수 있도록 적합하게 되거나 또는 대안적으로 활성제의 방출을 예정된 속도로 달성하도록 제형화된 약제학적 제형일 수 있다. 제어 방출 제형의 비제한적 예는 과립, 지연 방출 과립, (예를 들어, 합성 또는 천연 유래의) 하이드로겔, 다른 겔화제(예를 들어, 겔-형성 식이 섬유), 기질-기반 제형(예를 들어, 분산된 적어도 1종의 활성 성분을 갖는 중합체 물질을 포함하는 제형), 기질 내의 과립, 중합체 혼합물 및 과립 덩어리를 포함한다.
일부에서, 제어된 방출 제형은 지연 방출 형태이다. 지연 방출 형태는 장기간의 시간 동안 화합물의 작용을 지연시키도록 제형화될 수 있다. 지연 방출 형태는, 예를 들어, 약 4, 약 8, 약 12, 약 16 또는 약 24시간 동안, 유효량의 1종 이상의 화합물의 방출을 지연시키기 위해 제형화될 수 있다.
제어 방출 제형은 지속 방출 형태일 수 있다. 지속 방출 형태는, 예를 들어, 장기간의 시간에 걸쳐 화합물의 작용을 지속하도록 제형화될 수 있다. 지속 방출 형태는 약 4, 약 8, 약 12, 약 16 또는 약 24시간에 걸쳐 유효 용량의 본 명세서에 기재된 임의의 화합물을 제공하도록(예를 들어, 생리적으로 유효한 혈액 프로파일을 제공하도록) 제형화될 수 있다.
약제학적으로-허용 가능한 부형제의 비제한적 예는, 예를 들어, 각각 전문이 참고로 편입되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾을 수 있다.
투여 방법.
임의의 순서로 또는 동시에 다중 치료제가 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 추가적인 치료제 전에 또는 후에 병용하여 투여된다. 동시에, 다중 치료제는 단일, 균일화된 형태 또는 다중 형태로, 예를 들어, 다중 별개의 알약으로서 제공될 수 있다. 제제는 함께 또는 별개로, 단일 패키지 또는 복수의 패키지로 포장될 수 있다. 1종의 또는 모든 치료제는 다회 용량으로 주어질 수 있다. 동시가 아니라면, 다회 투약 사이의 시간은 약 1개월만큼으로 다를 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 제2 제제 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 PDEV 저해제 또는 ET 수용체 길항제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 PDEV 저해제 및 ET 수용체 길항제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 제1 제제의 투여 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 PDEV 저해제 또는 ET 수용체 길항제의 투여 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 PDEV 저해제 및 ET 수용체 길항제의 투여 후에 투여된다.
본 명세서에 기재된 치료제는 질환 또는 병태의 발생 전에, 동안에 또는 후에 투여될 수 있고, 치료제를 함유하는 조성물의 투여 시간은 다를 수 있다. 예를 들어, 조성물은 예방적으로 사용될 수 있고, 질환 또는 병태의 발생 가능성을 줄이기 위해 병태 또는 질환에 대한 성향이 있는 대상체에게 지속적으로 투여될 수 있다. 조성물은 증상의 개시 동안 또는 가능한 개시 후 바로 대상체에게 투여될 수 있다. 치료제의 투여는 증상 개시의 처음 48시간 내에, 증상 개시의 처음 24시간 내에, 증상 개시의 처음 6시간 내에, 또는 증상 개시의 3시간 내에 개시될 수 있다. 개시 투여는 임의의 경로 실행을 통해, 예컨대 본 명세서에 기재된 임의의 제형을 이용하여 본 명세서에 기재된 임의의 경로에 의할 수 있다. 치료제는 질환 또는 병태의 개시가 검출되거나 또는 의심된 후에 실행 가능하다면 바로, 그리고 질환의 치료를 위해 필요한 시간 길이, 예컨대 약 1개월 내지 약 3개월 동안 투여될 수 있다. 치료 길이는 각각의 대상체에 따라 다를 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 다른 치료제, 예를 들어, 화학치료제, 방사선, 수술, 항염증제 및 선택된 비타민과 함께 투여될 수 있다. 다른 제제는 약제학적 조성물 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투약 형태, 예컨대 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 로션, 크림 또는 겔의 형태, 예를 들어, 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약 형태일 수 있다.
고체 조성물에 대해, 비독성 고체 담체는, 예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 탤크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 및 탄산마그네슘을 포함한다.
본 개시내용의 조성물과의 조합에 적합한 약제학적 활성제의 비제한적 예는 항감염제, 즉, 아미노글리코사이드, 항바이러스제, 항미생물제, 항콜린제/진경제, 항당뇨병제, 항고혈압제, 항종양제, 심혈관제, 중추신경계제, 응고 변형제, 호르몬, 면역제, 면역억제제 및 안과용 제제를 포함한다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 투약 형태의 비제한적 예는 액체, 엘릭시르, 나노현탁액, 수성 또는 유성 현탁액, 점적, 시럽 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본 개시내용에서 사용하기에 적합한 약제학적으로-허용 가능한 부형제의 비제한적 예는 과립제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 감미제, 활택제, 항접착제, 정전기방지제, 계면활성제, 항산화제, 검, 코팅제, 착색제, 향미제, 코팅제, 가소제, 보존제, 현탁제, 유화제, 식물성 셀룰로이드 물질 및 구형화제 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
화합물은 리포좀 기법을 통해 전달될 수 있다. 약물 담체로서 리포좀의 사용은 화합물의 치료 지수를 증가시킬 수 있다. 리포좀은 천연 인지질로 구성되고, 계면활성제 특성을 갖는 혼합된 지질 쇄(예를 들어, 난황 포스파티딜에탄올아민)를 함유할 수 있다. 리포좀 설계는 건강하지 않은 조직에 부착하기 위해 표면 리간드를 사용할 수 있다. 리포좀의 비제한적 예는 다층 소수포(multilamellar vesicle: MLV), 소형 단층 소수포(small unilamellar vesicle: SUV) 및 대형 단층 소수포(large unilamellar vesicle: LUV)를 포함한다. 리포좀의 물리화학적 특성은 생물학적 장벽을 통한 침투 및 투여 부위에서의 체류를 최적화하기 위해, 그리고 조기 분해 및 비표적 조직에 대한 독성이 발생할 가능성을 감소시키기 위해 조절될 수 있다. 최적의 리포좀 특성은 투여 경로에 의존하며: 거대 크기 리포좀은 국소 주사 시 양호한 체류를 나타내고, 작은 크기의 리포좀은 수동적 표적화를 달성하기에 더 양호하게 적합하게 된다. 페길화는 간 및 비장에 의한 리포좀의 흡수를 감소시키고, 순환 시간을 증가시켜, 향상된 침투성 및 체류(EPR) 효과에 기인하는 염증 부위에서의 증가된 국소화를 초래한다. 추가적으로, 리포좀 표면은 특정 표적 세포에 대한 캡슐화된 약물의 선택적 전달을 달성하도록 변형될 수 있다. 표적화 리간드의 비제한적 예는 질환과 관련된 세포 표면 상에 농축된 수용체에 특이적인 단클론성 항체, 비타민, 펩타이드 및 다당류를 포함한다.
본 발명의 조성물은 키트로서 패키징될 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 조성물의 투여/용어에 대한 기재된 설명서를 포함한다. 기재된 물질은, 예를 들어, 표지일 수 있다. 기재된 설명서는 투여 조건 방법을 제시할 수 있다. 설명서는 대상체 및 담당 의사에게 요법의 투여로부터의 최적의 임상 결과를 달성하기 위한 최상의 가이드를 제공한다. 기재된 물질은 표지일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표지는 규제기관, 예를 들어 미식품 의약국(FDA), 유럽 의약청(EMA) 또는 다른 규제기관에 의해 승인될 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 흡입 전달 장치, 예컨대 흡입기, 애토마이저 또는 네뷸라이저를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 밀봉 블리스터 팩 내 분말 흡입 캡슐을 포함한다.
투약.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약 형태일 수 있다. 단위 투약 형태에서, 제형은 적절한 양의 1종 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 나누어진다. 단위 투약량은 별개의 양의 제형을 함유하는 패키지의 형태일 수 있다. 비제한적 예는 바이알 또는 앰플 중의 액체이다. 수성 현탁액 조성물은 단일-용량 재밀폐 가능 하지 않은 용기에 패키징될 수 있다. 다회 용량의 재밀폐 가능 하지 않은 용기는, 예를 들어, 보존제와 조합하여 사용될 수 있다. 비경구 주사용 제형은 보존제와 함께 단위 투약 형태로, 예를 들어, 앰플로 또는 다회 용량 용기로 제시될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 약 1㎎ 내지 약 500㎎의 범위로 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 125㎎, 약 150㎎, 약 175㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 300㎎, 약 350㎎, 약 400㎎, 약 450㎎ 또는 약 500㎎의 양으로 조성물 중에 제시될 수 있다.
일부 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중으로 나눈 약물의 양, 약물의 ㎎/㎏의 대상체 체중의 양, 예를 들어, 약물의 ㎎/㎏의 대상체 체중으로 표현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 약 5㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 250㎎/㎏ 내지 약 2000㎎/㎏, 약 10㎎/㎏ 내지 약 800㎎/㎏, 약 50㎎/㎏ 내지 약 400㎎/㎏, 약 100㎎/㎏ 내지 약 300㎎/㎏, 또는 약 150㎎/㎏ 내지 약 200㎎/㎏ 범위의 양으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 2.5㎎ 내지 약 100㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎ 또는 약 100㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 0.1㎎/㎏, 약 0.2㎎/㎏, 약 0.3㎎/㎏, 약 0.4㎎/㎏, 약 0.5㎎/㎏, 약 0.6㎎/㎏, 약 0.7㎎/㎏, 약 0.8㎎/㎏ 또는 약 0.9㎎/㎏일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 약 0.5㎎/㎏ 또는 약 0.6㎎/㎏의 화합물 1의 투여를 기재한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 10㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, PDEV 저해제의 용량은 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎ 또는 약 50㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, PDEV 저해제의 용량은 약 20㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, PDEV 저해제의 용량은 약 40㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, PDEV 저해제의 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 20㎎의 PDEV 저해제는 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 40㎎의 PDEV 저해제는 1일 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, ET 길항제의 용량은 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎ 또는 약 20㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, ET 길항제의 용량은 약 5㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, ET 길항제의 용량은 약 10㎎일 수 있다. 일부 실시형태에서, ET 길항제의 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 5㎎의 ET 길항제는 1일 1회로 투여된다. 일부 실시형태에서, 10㎎의 ET 길항제는 1일 1회로 투여된다. 일부 실시형태에서, 5㎎의 ET 길항제는 1일 2회로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 약 1㎎/㎏, 약 5㎎/㎏, 약 10㎎/㎏, 약 15㎎/㎏, 또는 약 20㎎/㎏의 PDEV 저해제의 ET 수용체 길항제의 투여를 기재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 약 10㎎/㎏의 PDEV 저해제의 투여를 기재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 약 10㎎/㎏의 ET 수용체 길항제의 투여를 기재한다.
약물동태학적 및 약력학적 측정.
약물동태학적 및 약력학적 프로파일 성분은 본 명세서에 개시된 제형을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 특정 제형은 임의의 다음의 매개변수 또는 이들의 조합에 의해 기재될 수 있다:
i) k10: (1차) 제거 속도 상수;
ii) k12: 중심으로부터 주변 구획까지의 전달 속도;
iii) k21: 주변으로부터 중심 구획까지의 전달 속도;
iv) t1/2알파: 분배 반감기;
v) t1/2베타: 제거 반감기;
vi) t1/2ka: 흡수 반감기;
vii) V/F: 혈관외 투여 후 약물의 겉보기 분포 용적;
viii) CL/F: 세포외 투여 후 약물의 겉보기 혈장 청소율;
ix) V2/F: 중심 분포 용적;
x) CL2/F: 겉보기 구획내 청소율;
xi) Cmax: 정적 상태에서의 최대 혈장 농도;
xii) Tmax: Cmax에 대한 시간;
xiii) AUC0-t: 0으로부터 마지막 정량 가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적;
xiv) AUC0-inf: 0으로부터 무제한까지 외삽된 혈장 농도-시간 곡선하 면적;
xv) AUMC: 첫 회-시간 곡선하 총 면적; 또는
xvi) MRT: 평균 체류 시간.
약물동태학적 및 약력학적 데이터는 다양한 실험을 이용하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈장 약물 농도 수준은 승인된 액체 크로마토그래피/질량 분석법-질량 분석법(LC/MS-MS) 방법으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 약물동태학적 매개변수는 표준 비구획 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, Cmax, AUC0-t 및 AUC0-inf는 log-전환 데이터를 이용하여 통계학적으로 분석된다.
특정 조성물 도는 제형을 기재하는 적절한 약물동태학적 및 약력학적 프로파일 성분은 인간 대상체에서의 약물 대사에서의 변형에 기인하여 다를 수 있다. 약물동태학적 및 약력학적 프로파일은 대상체 그룹의 평균 매개변수의 결정에 기반할 수 있다. 대상체의 그룹은 대표적인 평균을 결정하기 위한 임의의 합리적인 수의 대상체, 예를 들어, 5명의 대상체, 10명의 대상체, 15명의 대상체, 20명의 대상체, 25명의 대상체, 30명의 대상체, 35명 이상의 대상체를 포함한다. 평균은, 예를 들어, 측정된 각각의 매개변수에 대한 모든 대상체 측정의 평균을 계산함으로써 결정된다. 용량은 본 명세서에 기재된 목적으로 하는 약물동태학적 또는 약력학적 프로파일, 예컨대 목적으로 하는 또는 유효 혈액 프로파일을 달성하도록 조절될 수 있다.
약력학적 매개변수는 본 발명의 조성물을 기재하는 데 적합한 임의의 매개변수일 수 있다. 예를 들어, 약력학적 프로파일은, 예를 들어, 약 0분, 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분, 약 6분, 약 7분, 약 8분, 약 9분, 약 10분, 약 11분, 약 12분, 약 13분, 약 14분, 약 15분, 약 16분, 약 17분, 약 18분, 약 19분, 약 20분, 약 21분, 약 22분, 약 23분, 약 24분, 약 25분, 약 26분, 약 27분, 약 28분, 약 29분, 약 30분, 약 31분, 약 32분, 약 33분, 약 34분, 약 35분, 약 36분, 약 37분, 약 38분, 약 39분, 약 40분, 약 41분, 약 42분, 약 43분, 약 44분, 약 45분, 약 46분, 약 47분, 약 48분, 약 49분, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 약 60분, 약 0시간, 약 0.5시간, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 약 3.5시간, 약 4시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간, 약 8시간, 약 8.5시간, 약 9시간, 약 9.5시간, 약 10시간, 약 10.5시간, 약 11시간, 약 11.5시간, 약 12시간, 약 12.5시간, 약 13시간, 약 13.5시간, 약 14시간, 약 14.5시간, 약 15시간, 약 15.5시간, 약 16시간, 약 16.5시간, 약 17시간, 약 17.5시간, 약 18시간, 약 18.5시간, 약 19시간, 약 19.5시간, 약 20시간, 약 20.5시간, 약 21시간, 약 21.5시간, 약 22시간, 약 22.5시간, 약 23시간, 약 23.5시간, 또는 약 24시간의 투약 후 시간에 얻을 수 있다.
약물동태학적 매개변수는 화합물 또는 제형을 기재하는 데 적합한 임의의 매개변수일 수 있다. Cmax는, 예를 들어, 약 1㎍/㎖ 이상; 약 5㎍/㎖ 이상; 약 10㎍/㎖ 이상; 약 15㎍/㎖ 이상; 약 20㎍/㎖ 이상; 약 25㎍/㎖ 이상; 약 50㎍/㎖ 이상; 약 75㎍/㎖ 이상; 약 100㎍/㎖ 이상; 약 200㎍/㎖ 이상; 약 300㎍/㎖ 이상; 약 400㎍/㎖ 이상; 약 500㎍/㎖ 이상; 약 600㎍/㎖ 이상; 약 700㎍/㎖ 이상; 약 800㎍/㎖ 이상; 약 900㎍/㎖ 이상; 약 1000㎍/㎖ 이상; 약 1250㎍/㎖ 이상; 약 1500㎍/㎖ 이상; 약 1750㎍/㎖ 이상; 약 2000㎍/㎖ 이상; 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 약물동태학적 프로파일을 기재하기 위한 적절한 임의의 다른 Cmax일 수 있다. Cmax는, 예를 들어, 약 1㎍/㎖ 내지 약 5,000㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 4,500㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 4,000㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 3,500㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 3,000㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 2,500㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 2,000㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 1,500㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 1,000㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 900㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 800㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 700㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 600㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 500㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 450㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 400㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 350㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 300㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 250㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 200㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 150㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 125㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 100㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 90㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 80㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 70㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 60㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 50㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 40㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 30㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 20㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 10㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 5㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 4,000㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 3,000㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 2,000㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 1,500㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 1,000㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 900㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 800㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 700㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 600㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 500㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 400㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 300㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 200㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 100㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 50㎍/㎖; 약 25㎍/㎖ 내지 약 500㎍/㎖; 약 25㎍/㎖ 내지 약 100㎍/㎖; 약 50㎍/㎖ 내지 약 500㎍/㎖; 약 50㎍/㎖ 내지 약 100㎍/㎖; 약 100㎍/㎖ 내지 약 500㎍/㎖; 약 100㎍/㎖ 내지 약 400㎍/㎖; 약 100㎍/㎖ 내지 약 300㎍/㎖; 또는 약 100㎍/㎖ 내지 약 200㎍/㎖일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 Tmax는, 예를 들어, 약 0.5시간 이하, 약 1시간 이하, 약 1.5시간 이하, 약 2시간 이하, 약 2.5시간 이하, 약 3시간 이하, 약 3.5시간 이하, 약 4시간 이하, 약 4.5시간 이하, 약 5시간 이하, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 약물동태학적 프로파일을 기재하는데 적절한 임의의 다른 Tmax일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 Tmax는 약 1 분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분, 약 6분, 약 7분, 약 8분, 약 9분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 또는 약 25분 이하이다. Tmax는, 예를 들어, 약 0.1시간 내지 약 24시간; 약 0.1시간 내지 약 0.5시간; 약 0.5시간 내지 약 1시간; 약 1시간 내지 약 1.5시간; 약 1.5시간 내지 약 2시간; 약 2시간 내지 약 2.5시간; 약 2.5시간 내지 약 3시간; 약 3시간 내지 약 3.5시간; 약 3.5시간 내지 약 4시간; 약 4시간 내지 약 4.5시간; 약 4.5시간 내지 약 5시간; 약 5시간 내지 약 5.5시간; 약 5.5시간 내지 약 6시간; 약 6시간 내지 약 6.5시간; 약 6.5시간 내지 약 7시간; 약 7시간 내지 약 7.5시간; 약 7.5시간 내지 약 8시간; 약 8시간 내지 약 8.5시간; 약 8.5시간 내지 약 9시간; 약 9시간 내지 약 9.5시간; 약 9.5시간 내지 약 10시간; 약 10시간 내지 약 10.5시간; 약 10.5시간 내지 약 11시간; 약 11시간 내지 약 11.5시간; 약 11.5시간 내지 약 12시간; 약 12시간 내지 약 12.5시간; 약 12.5시간 내지 약 13시간; 약 13시간 내지 약 13.5시간; 약 13.5시간 내지 약 14시간; 약 14시간 내지 약 14.5시간; 약 14.5시간 내지 약 15시간; 약 15시간 내지 약 15.5시간; 약 15.5시간 내지 약 16시간; 약 16시간 내지 약 16.5시간; 약 16.5시간 내지 약 17시간; 약 17시간 내지 약 17.5시간; 약 17.5시간 내지 약 18시간; 약 18시간 내지 약 18.5시간; 약 18.5시간 내지 약 19시간; 약 19시간 내지 약 19.5시간; 약 19.5시간 내지 약 20시간; 약 20시간 내지 약 20.5시간; 약 20.5시간 내지 약 21시간; 약 21시간 내지 약 21.5시간; 약 21.5시간 내지 약 22시간; 약 22시간 내지 약 22.5시간; 약 22.5시간 내지 약 23시간; 약 23시간 내지 약 23.5시간; 또는 약 23.5시간 내지 약 24시간일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 AUC0-inf 또는 AUC0-t는, 예를 들어, 약 1㎍/g·분 이상, 약 5㎍/g·분 이상, 약 10㎍/g·분 이상, 약 20㎍/g·분 이상, 약 30㎍/g·분 이상, 약 40㎍/g·분 이상, 약 50㎍/g·분 이상, 약 100㎍/g·분 이상, 약 150㎍/g·분 이상, 약 200㎍/g·분 이상, 약 250㎍/g·분 이상, 약 300㎍/g·분 이상, 약 350㎍/g·분 이상, 약 400㎍/g·분 이상, 약 450㎍/g·분 이상, 약 500㎍/g·분 이상, 약 600㎍/g·분 이상, 약 700㎍/g·분 이상, 약 800㎍/g·분 이상, 약 900㎍/g·분 이상, 약 1000㎍/g·분 이상, 약 1250㎍/g·분 이상, 약 1500㎍/g·분 이상, 약 1750㎍/g·분 이상, 약 2000㎍/g·분 이상, 약 2500㎍/g·분 이상, 약 3000㎍/g·분 이상, 약 3500㎍/g·분 이상, 약 4000㎍/g·분 이상, 약 5000㎍/g·분 이상, 약 6000㎍/g·분 이상, 약 7000㎍/g·분 이상, 약 8000㎍/g·분 이상, 약 9000㎍/g·분 이상, 약 10,000㎍/g·분 이상, 또는 본 명세서에 기재된 화합의 약물동태학적 프로파일을 기재하는 데 적절한 임의의 다른 AUC(0-inf)일 수 있다. 화합물의 AUC(0-inf)는, 예를 들어, 약 1㎍/g·분 내지 약 10,000㎍/g·분; 약 1㎍/g·분 내지 약 10㎍/g·분; 약 10㎍/g·분 내지 약 25㎍/g·분; 약 25㎍/g·분 내지 약 50㎍/g·분; 약 50㎍/g·분 내지 약 100㎍/g·분; 약 100㎍/g·분 내지 약 200㎍/g·분; 약 200㎍/g·분 내지 약 300㎍/g·분; 약 300㎍/g·분 내지 약 400㎍/g·분; 약 400㎍/g·분 내지 약 500㎍/g·분; 약 500㎍/g·분 내지 약 600㎍/g·분; 약 600㎍/g·분 내지 약 700㎍/g·분; 약 700㎍/g·분 내지 약 800㎍/g·분; 약 800㎍/g·분 내지 약 900㎍/g·분; 약 900㎍/g·분 내지 약 1,000㎍/g·분; 약 1,000㎍/g·분 내지 약 1,250㎍/g·분; 약 1,250㎍/g·분 내지 약 1,500㎍/g·분; 약 1,500㎍/g·분 내지 약 1,750㎍/g·분; 약 1,750㎍/g·분 내지 약 2,000㎍/g·분; 약 2,000㎍/g·분 내지 약 2,500㎍/g·분; 약 2,500㎍/g·분 내지 약 3,000㎍/g·분; 약 3,000㎍/g·분 내지 약 3,500㎍/g·분; 약 3,500㎍/g·분 내지 약 4,000㎍/g·분; 약 4,000㎍/g·분 내지 약 4,500㎍/g·분; 약 4,500㎍/g·분 내지 약 5,000㎍/g·분; 약 5,000㎍/g·분 내지 약 5,500㎍/g·분; 약 5,500㎍/g·분 내지 약 6,000㎍/g·분; 약 6,000㎍/g·분 내지 약 6,500㎍/g·분; 약 6,500㎍/g·분 내지 약 7,000㎍/g·분; 약 7,000㎍/g·분 내지 약 7,500㎍/g·분; 약 7,500㎍/g·분 내지 약 8,000㎍/g·분; 약 8,000㎍/g·분 내지 약 8,500㎍/g·분; 약 8,500㎍/g·분 내지 약 9,000㎍/g·분; 약 9,000㎍/g·분 내지 약 9,500㎍/g·분; 또는 약 9,500㎍/g·분 내지 약 10,000㎍/g·분일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 혈장 농도는, 예를 들어, 약 1ng/㎖ 이상, 약 5ng/㎖ 이상, 약 10ng/㎖ 이상, 약 15ng/㎖ 이상, 약 20ng/㎖ 이상, 약 25ng/㎖ 이상, 약 50ng/㎖ 이상, 약 75ng/㎖ 이상, 약 100ng/㎖ 이상, 약 150ng/㎖ 이상, 약 200ng/㎖ 이상, 약 300ng/㎖ 이상, 약 400ng/㎖ 이상, 약 500ng/㎖ 이상, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 임의의 다른 혈장 농도일 수 있다. 혈장 농도는, 예를 들어, 약 1ng/㎖ 내지 약 500ng/㎖; 약 1ng/㎖ 내지 약 5ng/㎖; 약 5ng/㎖ 내지 약 10ng/㎖; 약 10ng/㎖ 내지 약 25ng/㎖; 약 25ng/㎖ 내지 약 50ng/㎖; 약 50ng/㎖ 내지 약 75ng/㎖; 약 75ng/㎖ 내지 약 100ng/㎖; 약 100ng/㎖ 내지 약 150ng/㎖; 약 150ng/㎖ 내지 약 200ng/㎖; 약 200ng/㎖ 내지 약 250ng/㎖; 약 250ng/㎖ 내지 약 300ng/㎖; 약 300ng/㎖ 내지 약 350ng/㎖; 약 350ng/㎖ 내지 약 400ng/㎖; 약 400ng/㎖ 내지 약 450ng/㎖; 또는 약 450ng/㎖ 내지 약 500ng/㎖일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 혈장 농도는, 예를 들어, 약 1㎍/㎖ 이상, 약 5㎍/㎖ 이상, 약 10㎍/㎖ 이상, 약 15㎍/㎖ 이상, 약 20㎍/㎖ 이상, 약 25㎍/㎖ 이상, 약 50㎍/㎖ 이상, 약 75㎍/㎖ 이상, 약 100㎍/㎖ 이상, 약 150㎍/㎖ 이상, 약 200㎍/㎖ 이상, 약 300㎍/㎖ 이상, 약 400㎍/㎖ 이상, 약 500㎍/㎖ 이상, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형의 임의의 다른 혈장 농도일 수 있다. 혈장 농도는, 예를 들어, 약 1㎍/㎖ 내지 약 500㎍/㎖; 약 1㎍/㎖ 내지 약 5㎍/㎖; 약 5㎍/㎖ 내지 약 10㎍/㎖; 약 10㎍/㎖ 내지 약 25㎍/㎖; 약 25㎍/㎖ 내지 약 50㎍/㎖; 약 50㎍/㎖ 내지 약 75㎍/㎖; 약 75㎍/㎖ 내지 약 100㎍/㎖; 약 100㎍/㎖ 내지 약 150㎍/㎖; 약 150㎍/㎖ 내지 약 200㎍/㎖; 약 200㎍/㎖ 내지 약 250㎍/㎖; 약 250㎍/㎖ 내지 약 300㎍/㎖; 약 300㎍/㎖ 내지 약 350㎍/㎖; 약 350㎍/㎖ 내지 약 400㎍/㎖; 약 400㎍/㎖ 내지 약 450㎍/㎖; 또는 약 450㎍/㎖ 내지 약 500㎍/㎖일 수 있다.
적응증.
본 개시내용은 병태를 치료하기 위한 화합물의 조합물의 용도를 기재한다. 일부 실시형태에서, 병태는 폐 장애, 예를 들어, PAH, 좌심장 질환에 기인하는 PH, 폐 질환에 기인하는 PH, 폐에서의 혈병에 기인하는 PH, 또는 혈액 및 다른 희귀 장애로부터 초래된 PH이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 PAH를 치료하기 위한 화합물의 조합물의 용도를 기재한다. 일부 실시형태에서, PAH는 원발성 PAH, 특발성 PAH, 유전성 PAH, 약물 및 독소-유발 PAH, 또는 다른 전신 질환과 관련된 PAH이다. 일부 실시형태에서, 유전성 PAH는 BMPR2, ALK1, 엔도글린, SMAD9, CAV1 또는 KCNK3에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 약물 및 독소-유발 PAH는 암페타민, 메트암페타민, 코카인 EH는 펜플루라민-펜터민의 사용에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, PAH는 다른 전신 질환과 관련되고, 결합 조직 질환(예를 들어, 피부경화증, 전신 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직병 및 류마티스 관절염), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 문맥압 항진증 또는 선천성 심장병에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 폐 간정맥 폐쇄성 질환(PVOD) 또는 폐 모세혈관 혈관종증(PCH)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 좌심장 질환에 기인하는 PH, 예를 들어, 좌심실 수축기능이상, 좌심실 심장확장기 기능장애, 심장판막증, 심장판막증에 기인하지 않는 좌심 유입 및 유출 폐색, 또는 선천성 심근증에 의해 야기되는 좌심 질환. 일부 실시형태에서, PH는 폐질환, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 장 폐질환, 수면중 호흡장애(예를 들어, 수면무호흡증), 폐포저환기 증후군, 만성 고지 노출, EH는 폐의 발달 이상에 기인한다.
일부 실시형태에서, PH는 CTEPH이다. 일부 실시형태에서, PH는 불분명한 또는 다원성 메커니즘을 갖는 PH, 예컨대 혈액장애에 의해 야기된 PH(예를 들어, 특정 유형의 빈형, 골수증식성 장애 또는 비장적출술), 폐 연루를 갖는 전신 장애(예를 들어, 사르코이드증, 랑게르한스 세포 조직구 증식증, 심경섬유종증, 혈관염 또는 림프관평확근종증), 대사 장애(예를 들어, 손상된 세포 대사의 희귀 질환 또는 갑상선 질환), 또는 다른 분류되지 않은 질환(예를 들어, 만성 신부전, 폐 동맥을 폐색하는 종양 및 다른 희귀 질환)이다.
일부 실시형태에서, 치료될 병태는 비정상적 우심실 수축기 혈압(RVSP), 폐압, 심박출량, 우심실 비대 또는 폐동맥 비대와 관련된 폐 장애이다. 일부 실시형태에서, 치료될 병태는 폐암이다. 일부 실시형태에서, 치료될 병태는 폐 혈관육종이다.
실시예
실시예 1: 생체내 연구
수컷 스프래그 돌리(SD) 래트(체중: 300 내지 330g; 타코닉사(Taconic))를 사용하여 화합물 1 단독 및 암브리센탄과 타달라필과의 조합물의 효과를 시험하였다. 동물을 12-시간 명/암 주기로 표준 래트 케이지에 수용하였고, 표준 래트 사료 및 물에 대한 접근은 자유롭게 하였다. 동물 관리 및 사용을 위한 미국국립보건원 가이드에 따라 동물을 관리하고 사용하였다.
실시예 2: 실험 설계
3.1 흡입 약물동태학적 연구
수컷 스프레그 돌리 래트는 60분 동안 코만의 노출을 통해 화합물 1 건조 분말 제형(화합물 1/류신)을 흡입하였다. 흡입 약물동태학적 연구를 위한 평균 축적 용량은 0.4㎎/㎏이었고, 추정된 축적 분율은 0.1이었다. 동물 사이에서 샘플링을 위한 충분한 시간을 허용하기 위해 래트를 엇갈린 방식으로 노출탑 상에 위치시켰다.
흡입 투약이 완료된 후에, 래트를 아이소플루란을 이용한 일반적 마취 하에 두었고, 기관절개술을 통해 삽관하고 나서, 압력-조절된 호흡기 상에 두었다. 이어서, 각각의 래트 상에서 흉골절개술을 수행하였다. 표시 시점에, 우심실(RV)로부터 정맥 샘플을 취하고, 좌심실(LV)로부터 동맥 샘플을 취하였다. 각각의 샘플에 대해 10㎕ EDTA를 함유하는 에펜도르프관에 1㎖의 혈액을 넣었고, 정맥 및 동맥 샘플을 얼음에 두었다.
래트의 우측 및 좌측 폐동맥, 정맥 및 기관지를 클램핑하였다. 폐엽(즉, 우폐상엽(right upper lobe: RUL), 우중간엽(right middle lobe: RML), 우하엽(right lower lobe: RLL), 폐 덧엽(accessory lung lobe: Acc), 좌상엽(left upper lobe: LUL), 좌중간엽(left middle lobe: LML) 및 좌하엽(left lower lobe: LLL))을 제거하고, 블롯팅하여 혈액을 제거하고 나서, 액체 질소에서 순간 냉동시켰다. 일반적 마취 하에 방혈에 의해 래트를 안락사시켰다. 래트로부터 얻은 혈액 샘플을 원심분리에 의해 분리시키고, 혈장 상청액을 에펜도르프관 내로 분취시켰다. 샘플 및 폐엽을 추출하고 분석할 때까지 혈장 샘플 및 폐엽을 -80℃에서 저장하였다.
3.2 AAV-PDGFB SU5416 저산소증 연구
아데노-연관 바이러스(AAV)-PDGFB를 폐 흡입법에 의해 수컷 SD 래트에 투여하여 폐 내의 PDGFBB를 과발현시켰다. AAV의 두 혈청형(AAV-5 및 AAV6.2)을 사용하여 PDGFBB를 과발현시킨 래트를 생성하였다. 래트 PDGFB를 거대세포바이러스(CMV) 프로모터의 제어 하에 과발현시켰다. AAV-5-PDGFB 4.3x1012개의 게놈 복제물(GC) 및 AAV-6.2-PDGFB 1.6x1011개의 GC를 각각의 래트에 불어넣었다. 서열번호 1은 CMV 프로모터의 제어 하에서 과발현된 래트 PDGFB의 서열을 나타낸다.
Figure pat00016
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4주 후에, 복강내(i.p.) 주사를 이용하여 20㎎/㎏의 세막사닙(SU5416)을 투여하고 나서, 래트를 3주 동안 흡기산소분율(FiO2) 10%로 저산소증 챔버에 수용하였다. 처리군을 4개의 그룹으로 나누었다(표 1): 1) 1일 1회 위관영양법에 의한 비히클 및 1일 2회 흡입에 의한 비히클(V-V); 2) 1일 1회 위관영양법에 의한 10㎎/㎏의 타달라필 및 10㎎/㎏의 암브리센탄 및 1일 2회 흡입에 의한 비히클(TA-V); 3) 1일 1회 위관영양법에 의한 비히클 및 1일 2회 흡입에 의한 0.6㎎/㎏의 화합물 1(V-PK); 및 4) 1일 1회 위관영양법에 의한 10㎎/㎏의 타달라필 및 10㎎/㎏의 암브리센탄 및 1일 2회 흡입에 의한 0.6㎎/㎏의 화합물 1(TA-PK). 저산소증 챔버로부터 래트를 제거한 후 2일에 시작해서 매일 치료제를 투여하였고, 4주(28일) 동안 계속하였다.
약어 치료
V-V 1일 1회 비히클 위관영양법
1일 1회 비히클 흡입
TA-V 1일 1회 10㎎/㎏ 암브리센탄 및 타달라필 위관영양법
1일 1회 비히클 흡입
V-PK 1일 1회 비히클 위관영양법
1일 2회 흡입 0.6㎎/㎏ 화합물 1
TA-PK 1일 1회 10㎎/㎏ 암브리센탄 및 타달라필 위관영양법
1일 2회 흡입 0.6㎎/㎏ 화합물 1
연구 종료 시, 각각의 래트의 RVSP를 측정하고 나서, 동물을 헤파린 처리하였다. 이어서, 폐의 우중간엽을 제거하고 나서, 액체 질소에 두었다. 래트를 일반적 마취 하에 방혈시키고 나서, 남아있는 폐 및 심장을 제거하였다. 폐 동맥을 헤파린 처리한 식염수로 관류시키고 나서, 저압 하에 10% 포말린을 이용하여 고정시켰다. 심실을 해부하고 나서, 칭량하고, 포말린 중에 고정시켰다. 남아있는 폐를 기관을 통해 주입함으로써 포밀린 중에 고정시켰다. 래트의 RVSP를 측정하기 위해, 아이소플루란으로 동물을 진정시키고, 기관절개술을 통해 삽관하고 나서, TOPO(상표명) 압력-조절 인공호흡기로 산소를 공급하였다. 최대 흡기압은 18 cm H2O였고, 호기말양압(positive end-expiratory pressure: PEEP)은 5㎝ H2O였다. 흉골절개술을 수행하고 나서, RV 정점을 통해 과학적 고충실도 카테터를 삽입하였다. 측정된 매개변수는 우심실 수축기말 혈압(RVESP), RV 확장기말압력(RVEDP), RV 혈액동력학, RV 비대, RV 확장기말 용적, RV 수축기말 용적, RV 박출분율, PDGFR 신호전달, 심박출량 및 박출 작업량을 포함하였다.
3.3 흡입에 대한 화합물 1 분말의 투여
화합물 1의 제형은 약 50% 화합물 1 및 약 50% 류신을 함유하였다. 화합물을 에탄올/물 용액 중에 용해시키고, 혼합물을 분무 건조시켜 흡입에 적합한 에어로졸 특성을 갖는 건조 분말을 형성하였다.
흡입을 위한 화합물 1 분말을 빌니우스 에어로졸 발생기(Vilnius Aerosol Generator: VAG)를 이용하여 12-포트 코 전용 흡입 챔버를 통해 래트에 전달하였다. 흡입을 위한 화합물 1 분말을 VAG에 장입하고 나서, 유속을 3ℓ/분으로 60분 동안 설정하였다. 흡입한 화합물 1의 양을 1.5ℓ/분의 유속으로 머서(Mercer) 충격기를 이용하여 측정하였다. 차세대 임팩터(Next Generation Impactor: NGI)를 이용하여 흡입을 위한 화합물 1의 에어로졸 MMAD를 결정하였다.
3.4 체적기록법
엠카(Emka) 이중 챔버 혈량계 및 엠카 이옥스(Emka iox) 소프트웨어를 이용하여 체적기록법을 수행하였다. 측정한 매개변수는 호흡 빈도, 1회 호흡량, 분간환기(MV), 최대 흡기 및 최대 호기량 및 기도저항을 포함하였다. 약물의 첫 번째 투약 전에 그리고 연구의 종료 시 측정을 하였다.
3.5 조직학 및 형태측정 분석
일반적 마취 하에 산소를 공급한 동물로부터 심장 및 폐를 제거하였다. 주요 폐 동맥을 통해 압력 하에 헤파린 처리한 식염수를 주입하였다. 우중간엽을 즉시 묶고 나서, 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 및 웨스턴 블롯 분석을 위해 액체 질소에 넣었다. 심장을 제거하고 나서, RV 벽, 무 심실간 격막 및 무 좌심실(LV) 벽을 절개하고 나서 칭량하였다. 완충 포말린(10%)을 폐 동맥 및 기관을 통해 압력 하에 주입하였다. 8㎛로 절편화한 H&E(헤모톡실린 및 에오신)-염색 포말린 고정 조직 상에 형태측정 분석을 수행하였다. ImageJ 소프트웨어를 이용하여 폐 소동맥의 중막 면적 및 내강 면적을 측정하였다. 적어도 20개의 폐 소동맥/절편/래트에 대해 측정하였다. 내강 면적 대 총 중막 면적(L/M)의 비를 결정하였다. L/M 비는 총 세동맥 면적에서의 분산을 정규화시켰다.
3.6 면역조직화학
열-유도 에피토프 회수를 이용하여 항원 회수를 수행하였다. PDGFBB, 총 PDGFRα, 총 PDGFRβ, pPDGFRα 및 pPDGFRβ에 대해 폐 절편의 면역조직화학을 수행하였다. EXPOSE 겨자무과산화효소/다이아미노벤지딘(HRP/DAB) 키트를 이용하여 신호 검출을 수행하였다.
3.7 웨스턴 블롯 분석
50mM 트리스-HCl, 50mM NaCl, 5mM EDTA, 1% 트리톤 X-100, 0.05% SDS, 50mM NaF, 10mM β-글리세로포스페이트, 파이로인산나트륨, 100μM Na3VO4 및 포스파타제 및 프로테아제 저해제를 함유하는 pH 7.4 용해 완충제에 폐 조직 샘플을 균질화시켰다. 용해물을 정규화시키고 나서, 7.5% 또는 12% 폴리아크릴아마이드 겔 상에서 분리시키고, 나이트로셀룰로스막에 전달하였다. 차단 후에, 다음의 항체 중 하나로 프로빙하였다: 항-PDGFRβ, 항-포스포 (Y1021)-PDGFRβ, pMYPT, MYPT, pSTAT3 EH는 STAT3. 샘플을 진탕기 상에서 밤새 인큐베이션시킨 후에, HRP와 접합한 2차 항체와 함께 1시간 인큐베이션시켰다. 향상된 화학발광(ECL) 검출 시스템을 이용하여 결합된 항체를 검출하고 나서, 리코르 C-디짓(Licor C-Digit)(등록상표) 블롯 스캐너를 이용하는 덴시토메트리에 의해 정량화하였다.
3.8 PDGFB 유전자 발현
TRIzol(상표명) 시약을 이용하여 폐 조직으로부터의 RNA를 단리시켰다. 나노드롭(Nanodrop)(상표명) 1000 분광광도계를 이용하여 RNA 농도를 측정하였다. 고용량 cDNA 역전사 키트를 이용하여 각각의 샘플의 동일한 양의 RNA를 cDNA로 전사시켰다. PDGFB 및 18S에 대해 택맨(TaqMan)(상표명) 유전자 발현 마스터 믹스(Gene Expression Master Mix) 및 택맨(상표명) 프라이머/프로브를 이용하여 역전사(RT)-qPCR 반응을 설정하였다. 퀀트스투디오(QuantStudio)(상표명) 6 플렉스(Flex)시스템을 이용하여 유전자 발현 분석을 수행하였다. 하우스키핑 유전자로서 사용한 18S의 발현에 대해 유전자 발현을 정규화시켰다.
3.9 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)
포스포-PDGF 수용체 β(Y751)에 특이적인 ELISA 키트를 사용하여 인간 폐 섬유아세포에서 PDGFBB-자극된 PDGFRβ 인산화에 대한 화합물 1 및 이마티닙의 용량 효과를 비교하였다.
성인 인간 폐 섬유아세포(HLFa)를 8회 이하의 계대로 계대배양물에서 유지시켰다. 세포를 5% 소 태아 혈청(FBS), 4mM 글루타맥스(GlutaMAX)(상표명) 및 1X 항생제-항진균제 용액이 있는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에서 배양시켰다. 세포를 T-25 플라스크에 파종시키고 나서, 대략 70 내지 80% 합류로 성장시켰다. 일단 세포가 대략 70 내지 80% 합류가 되면, 대략 24시간 동안 세포에 혈청을 공급하지 않았다.
세포를 화합물 1 또는 이마티닙으로 처리하여 PDGFBB에 의한 pPDGFRβ(Y751)의 자극 저해에 대해 시험하였다. 세포를 표시 농도에서 화합물 1로 전처리하였고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 전처리 후에, 50ng/㎖의 PDGFBB를 플라스크에 첨가하고 나서, 세포를 37℃, 5% CO2에서 7.5분 동안 인큐베이션시켰다. 처리 후에, 페닐메탄설포닐 플루오라이드(PMSF)를 함유하는 세포 용해 완충제 중에 세포를 용해시켰다. 단백질 정량화를 위해 세포 용해물 상청액을 수집하고 나서, Micro BCA(상표명) 단백질 분석 키트를 이용하여 분석하였다. 이어서, 세포 용해물을 샌드위치 ELISA 분석에서 사용하여 pPDGFR알파(Y849) 및 pPDGFR베타(Y751)의 양을 정량화하였다. 각각의 조건을 2회 중복하여 수행하였다.
샘플을 ELISA 분석 완충제 중에서 희석시키고 나서, pPDGFR mAb 코팅 마이크로웰에 전달하고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 샘플-웰 인큐베이션 후에, 웰을 1X ELISA 세척 완충제로 4회 세척하였다. 검출 항체를 각각의 웰에 첨가하였고, 샘플을 1시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. 검출 항체와 함께 인큐베이션 후에, 웰을 세척하였다. HRP-결합 2차 항체를 각각의 웰에 첨가하였고, 샘플을 37℃ 인큐베이터에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. HRP-결합 2차 항체 인큐베이션 후에, 웰을 다시 세척하였다. 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질을 각각의 웰에 첨가하고 나서, 37℃ 인큐베이터에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. TMB 인큐베이션 후에, 정지 용액을 TMB를 함유하는 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 몇 초 동안 부드럽게 진탕시키고 나서, 분광광도계 플레이트 판독기 및 제네시스 라이트 소프트웨어(Genesis Lite Software)를 이용하여 450㎚에서 판독하였다.
3.10 통계학적 분석
XLSTAT 2017.4를 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 나타낸 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)이다. 분산분석(ANOVA) 다음에 본페로니 교정(Bonferroni correction) 또는 스튜던트-뉴먼-쿨스(Student-Newman-Keuls: SNK) 검정을 이용하여 그룹간 차이를 분석하였다. 일부 경우에, 대조군과의 비교로서 던넷 검정을 사용하였다. 분산이 정상이 아닌 경우에, 크러스칼-왈리스 비모수 분석(Kruskal-Wallis non-parametric analysis)을 수행한 다음 다중 그룹 비교를 위해 스틸-드바스-크리슐로-플리그너(Steel-Dwass-Critchlow-Fligner) 절차를 수행하였다. 유의도를 p=0.05 수준으로 설정하였다.
실시예 3: 인간 폐 섬유아세포에서 PDGFRβ의 ELISA 분석
도 2는 화합물 1 및 이마티닙과 함께 또는 없이, PDGFB로 처리한 인간 폐 섬유아세포에서 인산화된 PDGFRβ(pPDGFRβ)의 ELISA로부터의 결과를 나타낸다. 화합물 1은 인간 폐 섬유아세포에서 PDGFRβ의 PDGFB-자극 인산화를 저해함에 있어서 이마티닙보다 약 2.5배 더 강력하였다. PDGFRβ의 인산화를 저해하기 위한 화합물 1의 IC50은 0.1μM이었다. PDGFRβ의 인산화를 저해하기 위한 이마티닙의 IC50은 0.25μM이었다.
실시예 4: 흡입 화합물 1의 약물동태학
래트에서 건조 분말 제형으로서 화합물 1의 수동 흡입 후에, 폐에서의 화합물 1의 농도는 동맥 및 정맥 혈장 농도 중의 화합물 1의 농도보다 20 내지 80배 더 높았다. 화합물 1의 평균 침착 용량은 0.4㎎/㎏; t=240분, 1440분에 대해 n=2; 모든 다른 시점에 대해 n=3이었다.
도 3은 래트에서 흡입 후에 화합물 1의 폐, 동맥 및 정맥 농도를 비교한다. 화합물 1의 동맥 및 정맥 농도는 폐에서의 화합물 1의 농도보다 몇배 더 낮았고; 화합물 1의 동맥 및 정맥 농도는 기준에 가까우며, 그래프에서 두드러지지 않았다. 도 4는 대략 500분의 시간 기간에 걸쳐 더 작은 규모로 화합물 1의 동맥 및 정맥 농도를 나타낸다. 데이터는 화합물 1의 최대 동맥 및 정맥 평균 농도가 약 1㎍/㎖라는 것을 나타낸다. 화합물 1의 평균 동맥 및 정맥 농도는 투여 후에 빠르게 감소되었고, 투여 후 약 400분에 0에 도달되었다.
PK Solver 2.0을 이용하여 2구획 약물동태학적 모델링을 수행하였다. 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다. 폐(t1/2β)에서 화합물 1의 말단 반감기는, 혈장에서의 125분에 비해서 385.9분이었다. 표 2는 폐에서 화합물 1의 농도에 대한 약물동태학적 매개변수를 나타낸다. 표 3은 정맥 혈장 농도에서 화합물 1의 농도에 대한 약물동태학적 매개변수를 나타낸다.
Figure pat00018
Figure pat00019
실시예 5: 웨스턴 블롯 분석
Y1021에 pPDGFRβ에 대해 특이적인 항체를 이용하는 웨스턴 블롯 분석을 수행하여 치료 동물의 폐에서의 pPDGFRβ 수준에 대한 흡입 화합물 1의 효과를 결정하였다. 흡입 화합물 1 또는 비히클로 동물을 처리하였다. 샘플에 도데실황산나트륨 폴리아크릴아마이드겔 전기영동법(SDS-PAGE)을 실시하고 나서, 얻어진 겔을 나일론 막에 전달하였다.
도 5는 화합물 1에 의한 치료가 총 PDGFRβ 수준에 비해 pPDGFRβ의 비율을 감소시켰다는 것을 입증하는 샘플의 웨스턴 블롯을 나타낸다. 도 5의 상부 패널은 Y1021에서 인산화된 pPDGFRβ에 특이적인 1차 항체와 함께 인큐베이션 후의 웨스턴 블롯을 나타낸다. 도 5의 하부 패널은 총 PDGFRβ에 특이적인 항체와 함께 인큐베이션 후 웨스턴 블롯을 나타낸다. 결과는 화합물 1로 처리한 동물이 비히클로 처리한 동물에 비해 감소된 pPDGFRβ 수준을 나타내었다는 것을 나타낸다.
실시예 6: 타달라필과 암브리센탄과 병용한 흡입 화합물 1의 효능
PDGFB 유전자 발현은 AAV-PDGFB SU5416 저산소증 래트 모델에서 증가되었다. 1) 비히클 단독; 2) 타달라필+암브리센탄 및 비히클; 및 3) 비히클과 화합물 1에 의한 치료는 PDGFB 유전자 발현 수준에 유의하게 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1에 의한 병용 치료는 PDGFB 유전자 발현을 대략 70%까지 증가시켰다. 도 6은 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1로 처리한 그룹이 대조군 및 다른 처리군에 비해 PDGFRB의 증가된 폐 유전자 발현을 나타내었다는 것을 나타낸다.
4주 동안 1일 1회로 위관영양법(TA-V, n=8)에 의한 타달라필 10㎎/㎏과 암브리센탄 10㎎/㎏을 이용한 병용 치료는 PH의 AAV-PDGFB 과발현 SU5416 저산소증 래트 모델에서 비히클 단독(V-V, n=9)에 의한 치료에 비해 RVSP를 31%만큼 감소시켰다. V-V 그룹에서 RVSP는 62.6 ± 4.1mmHg였고, TA-V 그룹의 RSVP는 42.9 ± 2.2mmHg였다. 화합물 1의 건조 분말 제형을 4주 동안 1일 2회 0.6㎎/㎏의 평균 용량으로 수동 흡입에 의해 투여하였고, 비히클 처리 동물에 비해 우심실 수축기 혈압을 29%만큼 감소시켰다(RVSP 44.3± 1.9mmHg, n=11). 위관영양법에 의해 1일에 10㎎/㎏의 타달라필 및 10mg/kg의 암브리센탄에 의한 치료를 4주 동안 1일 2회 흡입 화합물 1과 병용하였고(TA-PK) V-V 그룹에 대해 RVSP를 상대적으로 47%만큼 감소시켰다(RVSP 33.2 ± 1.2mmHg TA-PK n=9)(p=0.002 TA-PK 대 V-V, p= 0.006 TA-V 대 V-V, 및 p= 0.005 V-PK 대 V-V). V-PK 그룹에서의 1마리 래트 및 TA-PK 그룹에서의 3마리 래트에서 RVSP는 얻어지지 않았다.
도 7은 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1에 의한 치료가 대조군 및 다른 처리군에 비해 가장 큰 RVSP 감소%를 나타내었다는 것을 나타낸다. *p<0.01 대 V-V; ¶ p<0.01 대 TA-V 및 V-PK. 표 4는 RVSP의 감소%에 대한 치료 효과를 요약한다. 약어: AVG = 평균; SEM = 평균의 표준 오차.
Figure pat00020
RV 가중치를 LV + 심실간 격막 가중치로 나눈 비로 나타내는 바와 같이(RV/(LV+IVS)) 처리군에서 우실비대가 또한 감소되었다. V-V (n=9) 0.50 ± 0.03; TA-V(n=8), 0.38 ± 0.02; V-PK (n=11), 0.36 ± 0.01; 및 TA-PK (n=9), 0.28 ± 0.01. 비히클(V-V) 그룹에 비해, the RV/(LV+IVS) 비는 TA 및 V-PK 그룹에서 25%만큼, 그리고 TA-PK 그룹에서 27%만큼 감소되었다. 도 8은 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1에 의한 치료가 대조군 및 다른 처리군에 비해 우실비대의 가장 큰 감소를 나타내었다는 것을 나타낸다(RV/(LV+IVS)). *p<0.01 대 V-V; ¶ p<0.01 대 TA-V 및 V-PK.
폐 소동맥의 내강/중막비는 타달라필 + 암브리센탄, 흡입 화합물 1, 및 타달라필 + 암브리센탄과 흡입 화합물 1의 조합물에 의한 치료에 의해 개선되었다. V-V(n=9) 0.36 ± 0.05; TA-V (n=8) 0.58 ± 0.04; V-PK (n=12) 0.76 ± 0.04; TA-PK (n=12), 0.83 ± 0.05. 도 9는 폐 소동맥의 내강과 중막 면적을 비교하는 H&E 염색 폐 절편을 나타내며, 이는 화합물 1에 의한 처리 또는 타다라필, 암브리센탄과 화합물 1에 의한 처리가 대조군 및 타달라필과 암브리센탄만으로 처리한 그룹에 비해 폐 소동맥의 내강/중막비를 개선시켰다는 것을 입증한다. 도 10은 내강/중막비에 대한 타달라필, 암브리센탄과 화합물 1의 단일 및 병용 요법 효과를 비교한다. 데이터는 TA-PK 그룹이 V-V, TA-V 및 V-PK 처리군에 비해 증가된 내강/중막비를 나타내었다는 것을 나타낸다. *p<0.0001 대 TA-PK 대 V-V, 및 V-PK 대 V-V; ¶ p=0.002 대 TA-V 대 V-V.
면역조직화학 연구는 V-PK와 TA-PK 그룹 둘 다에서 흡입 화합물 1로 처리한 래트의 폐에서 인산화된 PDGFRβ(Y1021) 및 인산화된 PDGFRα(Y751)의 감소를 입증하였다. 도 11은 V-PK 및 TA-PK 그룹이 V-V 및 TA-V 처리군에 비해 pPDGFRβ(Y1021)의 감소를 나타내었다는 것을 나타낸다. 도 12는 V-PK 및 TA-PK 그룹이 V-V 및 TA-V 처리군에 비해 pPDGFRα(Y751)의 감소를 나타내었다는 것을 나타낸다. 웨스턴 블롯 분석은 또한 V-PK 및 TA-PK 그룹에서 흡입 화합물 1로 처리한 그룹에서 pPDGFRβ(Y1021)의 감소를 입증하였다. 도 13은 V-PK 및 TA-PK 처리군이 V-V 및 TA-V 처리군에 비해 pPDGFRβ(Y1021)의 감소된 수준을 나타내었다는 것을 입증하는 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 도 13은 또한 V-PK 및 TA-PK 처리군이 총 PDGFRβ 및 β 액틴 대조군 수준에 비해 pPDGFRβ(Y1021)의 감소된 수준을 나타내었다는 것을 나타낸다.
비히클 단독 그룹(V-V) 및 타달라필과 암브리센탄 처리군(TA-V, n=8)에 비해 타달라필, 암브리센탄과 흡입 화합물 1로 처리한 그룹(TA-PK, n=9)에서 마이오신 경쇄 포스파타제(pMYPT) 인산화의 감소가 또한 관찰되었다. 도 14는 비히클 단독 그룹, 및 타달라필과 암브리센탄 그룹에 비해 타달라필, 암브리센탄과 흡입 화합물 1로 처리한 그룹에서 MYPT의 인산화 감소를 도시하는 웨스턴 블롯을 나타낸다. 도 15는 TA-PK 처리군이 V-V, TA-V 및 V-PK 처리군에 비해 pMYPT/MYP의 감소된 비를 나타내었다는 것을 나타낸다. * p=0.027 TA-PK 대 TA-V, p=0.016 TA-PK 대 V-V, 크러스칼 왈리스 검정.
비히클 단독 그룹(V-V, n=9)에 비해 타달라필, 암브리센탄과 흡입 화합물 1(TA-PK, n=9)로 처리한 그룹에서 STAT3의 인산화(pSTAT3) 감소가 관찰되었다. 도 16은 TA-PK로 처리한 그룹이 V-V, TA-V 및 V-PK 처리군에 비해 pSTAT3의 가장 큰 감소를 나타내었다는 것을 입증하는 처리군의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 도 17은 TA-V 및 V-PK 그룹이 pSTAT3에서 유사한 감소를 가지며, TA-PK 처리군이 pSTAT3/STAT3 비의 가장 큰 감소를 가진다는 것을 나타낸다. 던넷 검정에 의해 *p=0.04.
체적기록법 연구는 V-PK 및 TA-PK 그룹에서 증가된 1회 호흡량에 대한 경향을 입증하였다. MV에서 유의한 변화 없이 TA-PK 그룹에서 호흡률의 유의한 감소가 관찰되었다. V-V 그룹에 비해 TA-PK 그룹에서 기도저항의 유의한 감소가 관찰되었다. 도 18은 TA-PK가 V-V, TA-V 및 V-PK 처리군에 비해 1회 호흡량의 약간의 증가를 초래한다는 것을 나타낸다. 도 19는 TA-PK에 의한 처리가 V-V, TA-V 및 V-PK 그룹에 비해 그룹의 호흡 빈도(호흡/분)를 감소시켰다는 것을 나타낸다. *p=0.002 TA-PK 대 V-V(다중 그룹 비교를 위한 본페로니 교정). 도 20은 TA-V 및 V-PK에 의한 처리가 V-V 그룹에 비해 분간환기의 적은 감소를 초래하였다는 것을 나타내고; TA-PK로 처리한 그룹은 V-V 그룹에 비해 분간환기의 실질적인 변화를 나타내지 않았다. 도 21은 TA-PK에 의한 처리가 V-V, TA-V 및 V-PK 처리군에 비해 기도저항(Sraw)의 감소를 초래한다는 것을 나타낸다. ¶ p=0.047 TA-PK 대 V-V(던넷 검정).
실시형태
다음의 비제한적 실시형태는 본 발명의 예시적 실시예를 제공하지만, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시형태 1. 병태의 치료 방법으로서, 병태의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 타이로신 키나제 저해제, 치료적 유효량의 포스포다이에스터라제 5형(PDEV) 저해제 및 치료적 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 병태의 치료 방법.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 병태의 치료 방법.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 병태의 치료 방법:
Figure pat00021
.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 PDEV 저해제는 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 PDEV 저해제는 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 PDEV 저해제는 바데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 엔도텔린 수용체 길항제는 선택적 ETA 수용체 길항제인, 병태의 치료 방법.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 선택적 ETA 수용체 길항제는 암브리센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 엔도텔린 수용체 길항제는 이중 길항제인, 병태의 치료 방법.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 6 및 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 길항제는 마시텐탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 투여는 흡입에 의하는, 병태의 치료 방법.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 투여는 흡입기에 의하는, 병태의 치료 방법.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 투여는 네뷸라이저에 의하는, 병태의 치료 방법.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 투여는 애토마이저에 의하는, 병태의 치료 방법.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 PDEV 저해제 및 엔도텔린 수용체 길항제의 상기 투여는 경구인, 병태의 치료 방법.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 치료적 유효량은 1일당 약 0.25㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏인, 병태의 치료 방법.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 PDEV 저해제의 치료적 유효량은 1일당 약 20㎎ 내지 약 40㎎인, 병태의 치료 방법.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 엔도텔린 수용체 길항제의 치료적 유효량은 1일당 약 5㎎ 내지 약 10㎎인, 병태의 치료 방법.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 병태는 폐 장애인, 병태의 치료 방법.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 병태는 폐 고혈압인, 병태의 치료 방법.
실시형태 21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 병태는 폐동맥 고혈압인, 병태의 치료 방법.
실시형태 22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제는 흡입용 건조 분말로서 제형화된, 병태의 치료 방법.
실시형태 23. 실시형태 1 내지 3, 5, 7, 8 및 11 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 PDEV 저해제는 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 엔도텔린 수용체 길항제는 암브리센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 치료적 유효량은 약 0.25㎎/㎏/일 내지 약 0.5㎎/㎏/일이고, 상기 PDEV 저해제의 치료적 유효량은 약 1㎎/㎏이며, 상기 엔도텔린 수용체 길항제의 상기 치료적 유효량은 약 1㎎/㎏인, 병태의 치료 방법.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 3, 5, 7, 8 및 11 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암브리센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여되는, 병태의 치료 방법.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제는 흡입에 의해 투여되는, 병태의 치료 방법.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 가용성 구아닐산 고리화효소 자극제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 병태의 치료 방법.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 가용성 구아닐산 고리화효소 자극제는 리오시구앗 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 가용성 구아닐산 고리화효소 저해제는 베리시구앗 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
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Claims (26)

  1. 병태의 치료 방법으로서,
    병태의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 타이로신 키나제 저해제, 치료적 유효량의 포스포다이에스터라제 5형(phosphodiesterase type 5: PDEV) 저해제 및 치료적 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 병태의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 병태의 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 병태의 치료 방법:
    Figure pat00022
    .
  4. 제1항에 있어서, 상기 PDEV 저해제는 실데나필(sildenafil) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 PDEV 저해제는 타달라필(tadalafil) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 PDEV 저해제는 바데나필(vardenafil) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 엔도텔린 수용체 길항제는 선택적 ETA 수용체 길항제인, 병태의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 선택적 ETA 수용체 길항제는 암브리센탄(ambrisentan) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 엔도텔린 수용체 길항제는 이중 길항제인, 병태의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 이중 길항제는 마시텐탄(macitentan) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 상기 투여는 흡입에 의하는, 병태의 치료 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 투여는 흡입기에 의하는, 병태의 치료 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 투여는 네뷸라이저(nebulizer)에 의하는, 병태의 치료 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 투여는 애토마이저(atomizer)에 의하는, 병태의 치료 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 PDEV 저해제 및 엔도텔린 수용체 길항제의 상기 투여는 경구인, 병태의 치료 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 상기 치료적 유효량은 1일당 약 0.25㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏인, 병태의 치료 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 PDEV 저해제의 상기 치료적 유효량은 1일당 약 20㎎ 내지 약 40㎎인, 병태의 치료 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 엔도텔린 수용체 길항제의 상기 치료적 유효량은 1일당 약 5㎎ 내지 약 10㎎인, 병태의 치료 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 병태는 폐 장애인, 병태의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 병태는 폐 고혈압인, 병태의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 병태는 폐동맥 고혈압인, 병태의 치료 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제는 건조 분말로서 제형화된, 병태의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 PDEV 저해제는 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 엔도텔린 수용체 길항제는 암브리센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 병태의 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제의 상기 치료적 유효량은 약 0.25㎎/㎏/일 내지 약 0.5㎎/㎏/일이고, 상기 PDEV 저해제의 상기 치료적 유효량은 약 1㎎/㎏이며, 상기 엔도텔린 수용체 길항제의 상기 치료적 유효량은 약 1㎎/㎏인, 병태의 치료 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암브리센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여되는, 병태의 치료 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 타이로신 키나제 저해제는 흡입에 의해 투여되는, 병태의 치료 방법.
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