KR20080066030A - 폐고혈압을 치료하기 위한 디아릴 우레아 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 디아릴 우레아 화합물을 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는, 폐고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 제약 조성물에 관한 것이다. 유용한 조합물로는 예를 들어, 디아릴 우레아 화합물로서의 BAY 43-9006이 있다.
디아릴 우레아, 폐고혈압, 엘라스타제 억제제, 키나제 억제제
Description
본 발명은 하나 이상의 디아릴 우레아 화합물을 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는, 폐고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 제약 조성물에 관한 것이다. 유용한 조합물로는 예를 들어, 디아릴 우레아 화합물로서의 BAY 43-9006이 있다.
BAY 43-9006은 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드를 지칭하며, VEGFR, PDGFR, raf, p38 및/또는 flt-3 키나제 신호전달 분자에 대한 억제 활성을 비롯한 다양한 활성을 보유하는 효능적인 항암제 및 항혈관형성제인 디아릴 우레아 화합물의 종이다. 예를 들어, WO 2004/113274 및 WO 2005/000284를 참조한다.
폐고혈압은 폐동맥압의 지속적인 상승을 특징으로 하는 질환을 지칭한다 (문헌 [L.J. Rubin, The New England Journal of Medicine, 1997, 336(2), 111]). 폐고혈압의 최근 치료법은 질환의 상태 및 기작에 좌우된다. 폐고혈압에 대한 전형적인 치료법으로는 항응고요법, 산소 공급법, 통상적인 혈관확장요법, 이식 및 외과적 처치가 포함된다. 현재 폐고혈압의 치료에 사용되는 치료제로는 예를 들어, 칼슘 채널 차단제 및 폐혈관확장제가 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는, 폐고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 예를 들어, 화학식 I의 디아릴 우레아 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 유도체 등, 및 임의로 추가의 치료제를 투여함으로써 사용될 수 있다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물 및 전구약물, 및 부분입체이성질체 형태 (단리된 입체이성질체 및 입체이성질체들의 혼합물 모두)가 본원에서 통칭하여 "화학식 I의 화합물"이라고 지칭된다.
화학식 I은 하기와 같다:
상기 식에서,
Q는 -C(O)Rx이고,
Rx는 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 NRaRb이고,
Ra 및 Rb는 독립적으로
a) 수소;
b) - 히드록시,
- C1 -4 알콕시,
- 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택되는 헤테로아릴기,
- 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, l,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술파이드, 테트라메틸렌 술파이드, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티오펜으로부터 선택되는 헤테로시클릭 기,
- 1 또는 2개의 C1 -4 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노 -NH2 또는
- 페닐
에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬;
c) - 할로겐 또는
- 1 또는 2개의 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노 -NH2
로 임의로 치환된 페닐; 또는
d) 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다 진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택되는 헤테로아릴기이고,
A는 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 나프틸, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 또는 이미다조피리미딘이고,
B는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
L은 -S- 또는 -O-인 가교기(bridging group)이고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R2는 독립적으로 C1 -5 알킬, C1 -5 할로알킬, C1 -3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이다.
화학식 I의 A에 대해, 특히 중요한 임의로 치환된 페닐 잔기의 구조는 하기 화학식 1xx의 구조를 포함한다.
화학식 I의 A에 대해, 특히 중요한 임의로 치환된 피리디닐 잔기의 구조는 하기 화학식 1x의 구조를 포함한다.
화학식 I의 A에 대해, 특히 중요한 임의로 치환된 나프틸 잔기의 구조는 하기 화학식 1y의 구조를 포함한다.
구조 1y는 치환체 R3이, 다른 경우라면 치환체로서 수소 원자에 의해 완전해지는 원자가를 갖는 어느 하나의 고리의 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있음을 나타낸다. 우레아기에의 결합은 또한, 다른 경우라면 치환체로서 수소 원자에 의해 완전해지는 원자가를 갖는 어느 하나의 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
B는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 화학식 I의 B에 대해, 특히 중요한 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 잔기의 구조는 하기 구조 2a 및 2b를 포함한다.
구조 2a 및 2b는 치환체 R1이, 다른 경우라면 치환체로서 수소 원자에 의해 완전해지는 원자가를 갖는 구조의 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있고, 우레아기에의 결합이 또한, 다른 경우라면 치환체로서 수소 원자에 의해 완전해지는 원자가를 갖는 구조의 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 실시양태의 한 부류에서, B는 하나 이상의 할로겐 치환체에 의해 치환된다. 다른 부류의 실시양태에서, Rx는 NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소이거나 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬이며, L은 -S- 또는 -O-인 가교기이다.
변수 p는 0, 1, 2, 3 또는 4, 통상적으로는 0 또는 1이다. 변수 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 통상적으로는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 변수 m은 0, 1, 2 또는 3, 통상적으로는 0이다.
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1 -5 할로알킬, NO2, C(O)NR4R5, C1 -6 알킬, C1 -6 디알킬아민, C1 -3 알킬아민, CN, 아미노, 히드록시 또는 C1 -3 알콕시이다. 존재하는 경우, R1은 더욱 일반적으로는 할로겐이고, 할로겐 중에서 통상적으로는 염소 또는 불소, 더욱 일반적으로는 불소이다.
각각의 R2는 독립적으로 C1 -5 알킬, C1 -5 할로알킬, C1 -3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이다. 존재하는 경우, R2는 통상적으로는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
각각의 R3은 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)로부터 독립적으로 선택된다.
R4 및 R5는 수소, C1 -6 알킬 및 퍼-할로겐화까지의 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
A의 다른 예로는 3-tert-부틸 페닐, 5-tert-부틸-2-메톡시페닐, 5-(트리플루오로메틸)-2-페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-브로모페닐 및 5-(트리플루오로메틸)-4-클로로-2-메톡시페닐이 포함된다.
B의 다른 예로는
바람직하게는, 우레아기 -NH-C(O)-NH- 및 가교기 L은 B의 인접한 고리 탄소들에 결합되지 않고, 1 또는 2개의 고리 탄소에 의해 분리되어 결합된다.
R1기의 예로는 불소, 염소, 브롬, 메틸, NO2, C(O)NH2, 메톡시, SCH3, 트리플루오로메틸 및 메탄술포닐이 포함된다.
R2기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 산소 및 시아노가 포함된다.
R3기의 예로는 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸티오가 포함된다.
관심 화합물의 한 부류는 하기 화학식 II의 화합물이다.
상기 식에서,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬이고,
B는
여기서, 우레아기 -NH-C(O)-NH- 및 산소 가교기는 B의 인접한 고리 탄소들에 결합되지 않고, 1 또는 2개의 고리 탄소에 의해 분리되어 결합되고,
A는 
또는 
이고,
여기서, 변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오이다.
이러한 화합물의 하위군에서, 화학식 II의 A에서의 R3 치환체 각각은 염소, 트리플루오로메틸, tert-부틸 또는 메톡시로부터 선택된다.
이러한 화합물의 또다른 하위군에서, 화학식 II의 A는 
이고, 화학식 II의 B는 페닐렌, 플루오로-치환된 페닐렌 또는 디플루오로-치환된 페닐렌이다.
또다른 부류의 중요한 화합물은 페닐 고리 "B"가 임의로 1개의 할로겐 치환체를 갖는 하기 화학식 X의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
화학식 X의 화합물에 대해, R2, m 및 A는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. 변수 "m"은 바람직하게는 0이어서, 피리디닐 잔기 상에는 C(O)NHCH3만이 유일하게 치환체로서 남아 있게 된다. A에 대한 바람직한 기는, 하나 이상의 치환체 R3을 갖는 치환된 페닐이다. R3은 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F, 트리플루오로메틸 및/또는 메톡시이다.
하위군의 중요한 화합물은 하기 화학식 Z1 및 Z2의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로서 바람직하게 사용되는 것은 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 (BAY 43-9006) 또는 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염 (화합물 (I)의 토실레이트 염)이다. 더욱 바람직하게는, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염은 적어도 80％가 안정한 다형체 I로 존재한다. 가장 바람직하게는, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염은 적어도 80％가 안정한 다형체 I 및 미분화된 형태로 존재한다.
미분화는 당업자에게 공지된 표준 분쇄 방법, 바람직하게는 에어 채트(air chat) 분쇄에 의해서 달성될 수 있다. 미분화된 형태는 평균 입도가 0.5 내지 10 ㎛, 바람직하게는 1 내지 6 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 ㎛일 수 있다. 제시된 입도는 당업자에게 공지된 레이저 회절에 의해 측정된 입도 분포의 평균치이다 (측정 장치: 헬로스(HELOS), 심파텍(Sympatec)사).
4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카 르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염 및 그의 안정한 다형체 I을 제조하는 방법은 특허 출원 EP 04023131.8 및 EP 04023130.0에 기재되어 있다.
임의의 잔기가 "치환된" 경우, 이는 최대 개수 이하의 제시된 치환체를 가질 수 있으며, 각 치환체는 잔기 상의 임의의 이용가능한 위치에 존재할 수 있고 치환체 상의 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있다. "임의의 이용가능한 위치"는 당업계에 공지되어 있거나 본원에 교시된 방식을 통해서 화학적으로 달성할 수 있고, 예를 들어, 인간에게 투여할 수 없는 불안정한 분자를 생성하지 않는 잔기 상의 임의의 위치를 의미한다. 임의의 잔기 상에 2개 이상의 치환체가 존재하는 경우, 각각의 치환체는 다른 치환체 중에서 독립적으로 정해지며, 따라서 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 이렇게 변형된 잔기가 비치환되거나, 또는 확인된 치환체(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
피리딘 치환체로서 용어 "히드록시"는 2-, 3- 및 4-히드록시피리딘을 포함하며, 또한 당업계에서 1-옥소-피리딘, 1-히드록시-피리딘 또는 피리딘-N-옥시드로 지칭되는 구조를 포함하는 것으로 이해된다.
화합물, 염 등의 단어가 복수형으로 본원에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 여겨진다.
용어 C1 -6 알킬은 달리 제시되지 않는다면, 시클릭이거나, 선형이거나, 또는 하나 또는 다수의 분지화(branching)로 분지될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 의미한다. 이러한 기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 등이 포함된다.
용어 C1 -6 할로알킬은 달리 제시되지 않는다면, 하나 이상의 할로겐 원자 내지 퍼할로 이하로 치환된, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 라디칼은 시클릭이거나, 선형이거나, 또는 하나 또는 다수의 분지화로 분지될 수 있다. 할로 치환체(들)로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도가 포함된다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다. 할로겐 치환체(들)은 임의의 이용가능한 탄소 상에 위치할 수 있다. 하나 이상의 할로겐 치환체가 이 잔기 상에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 할로겐화 알킬 치환체의 예로는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 C1 -6 알콕시는 달리 제시되지 않는다면, 시클릭이거나, 선형이거나, 또는 하나 또는 다수의 분지화로 분지될 수 있는, 1 내지 6개의 포화된 탄소 원자를 갖는 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등과 같은 기를 포함한다. 이는 또한, 2,2-디클로로에톡시, 트리플루오로메톡시 등과 같은 할로겐화 기를 포함한다.
할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 플 루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
C1 -3 알킬아민은 달리 제시되지 않는다면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 이소프로필아미노를 의미한다.
C1 -6 디알킬아민의 예로는 디에틸아미노, 에틸-이소프로필아미노, 메틸-이소부틸아미노 및 디헥실아미노가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 헤테로아릴은 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로아릴 고리 둘 다를 의미한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고 나머지 원자는 탄소인 방향족 모노시클릭 고리를 의미한다. 하나 이상의 헤테로원자가 잔기에 존재하는 경우, 이들은 다른 것(들)로부터 독립적으로 선택되므로, 동일하거나 상이할 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리로는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 및 트리아진이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
비시클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나가 상기 기재된 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 제2 고리가 벤젠 또는 상기 기재된 또다른 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 융합된 비시클릭 잔기를 의미한다. 비시클릭 잔기의 2개의 고리가 헤테로아릴 고리인 경우, 이들은 당업계에 공지된 방식에 의해 화학적으로 달성할 수 있는 한 동일하거나 상이할 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 고리로는 예를 들어, 비제한적으로 벤족사졸 (융합된 페닐 및 옥사졸), 퀴놀린 (융합된 페닐 및 피 리딘), 이미다조피리미딘 (융합된 이미다졸 및 피리미딘) 등을 비롯하여 합성적으로 달성할 수 있는 5-5, 5-6 또는 6-6 융합된 비시클릭 방향족 구조가 포함된다.
비시클릭 헤테로아릴 잔기는 제시된 경우, 부분적으로 포화될 수 있다. 부분적으로 포화된 경우, 상기 기재된 바와 같은 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 완전히 또는 부분적으로 포화되거나, 상기 기재된 바와 같은 제2 고리가 완전히 또는 부분적으로 포화되거나, 또는 두 개의 고리가 모두 부분적으로 포화된다.
용어 "헤테로시클릭 기"는 달리 제시되지 않는다면, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 잔기를 의미하고, 포화되거나 부분적으로 포화되며, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술파이드, 테트라메틸렌 술파이드, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티오펜 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1 -3 알킬-페닐"로는 예를 들어, 2-메틸페닐, 이소프로필페닐, 3-페닐프로필 또는 2-페닐-1-메틸에틸이 포함된다. 치환된 예로는 2-[2-클로로페닐]에틸, 3,4-디메틸페닐메틸 등이 포함된다.
달리 언급되거나 제시되지 않는다면, 용어 "아릴"은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 갖는 6 내지 12원 모노- 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐, 나프탈렌, 아줄렌, 인덴기)를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 목적하는 다양한 치환체의 위치 및 특성에 따라, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위 또는 (R,S) 배위로 존재할 수 있다. 특정 경우, 비대칭은 또한, 주어진 결합, 예를 들어, 특정 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리를 연결하는 중앙의 결합에 대한 제한된 회전으로 인하여 나타날 수도 있다. 고리 상의 치환체는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함함)는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 제공하는 화학식 I의 화합물의 절대 배위를 갖는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 개별적, 순수 또는 부분적으로 정제된 이성질체, 또는 이의 라세미 혼합물도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상의 방법에 따라 라세미 혼합물을 분할시켜, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하거나, 또는 공유결합성 부분입체이성질체를 형성함으로써 수득할 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체들의 혼합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 이들 각각의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이어서, 광학적으로 활성인 염기 또는 산이 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학적 이성질체의 분리를 위한 여러 방법은 통상의 유도체화와 함께 또는 유도체화 없이, 거울상 이성질체의 분리를 최대화시키도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 다이셀(Daicel)사에 의해서 제조된, 예를 들어, 모든 통상적으로 선택가능한 수많은 다른 것들 중에서 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ이다. 유도체화와 함께 또는 유도체화가 없는 효소적 분리도 또한 유용하다. 화학식 I의 광학 활성 화합물은 또한, 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용한 키랄 합성에 의해 수득할 수 있다.
본 발명은 또한, 본원에 개시된 화합물의 유용한 형태, 예컨대 제약상 허용되는 염, 대사산물 및 전구약물에 관한 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [S.M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]를 참조한다. 제약상 허용되는 염으로는 염기로서 작용하는 주요 화합물과 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성함으로써 수득된 염이 포함된다. 제약상 허용되는 염으로는 또한, 주요 화합물이 산으로 작용하고, 적절한 염기와 반응시켜 형성된 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염이 포함된다. 당업자는 또한, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법들 중 어느 하나를 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 본 발명의 화합물을 다양한 공지된 방법을 통해 적절한 염기와 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물의 대표적 염으로는 예를 들어, 당업계에 익히 공지된 방식에 의해 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 무독성 염 및 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 산 부가염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
염기 염으로는 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 및 유기 염기와의 암모늄 염, 예컨대 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민이 포함된다. 추가로, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아릴 또는 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드, 및 기타 일치환된 아르알킬 할라이드 또는 다치환된 아르알킬 할라이드와 같은 시약으로 사급화될 수 있다.
본 발명의 목적상 용매화물은 용매 분자가 고체 상태의 착물을 형성하는 화합물의 형태이며, 예를 들어, 에탄올 및 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 수화물은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 형태이다.
특정한 약리적 활성제는 생체내 투여 후에 분해되어 모 활성제 및 약리적으로 비활성인 유도체화 기를 제공하는 불안정한 관능기로 추가로 변형될 수 있다. 통상적으로 전구약물이라고 지칭되는 이러한 유도체는 예를 들어, 활성제의 물리화학적 특성을 변경시키고, 활성제를 특정 조직에 대해 표적화하고, 활성제의 약동학적 및 약역학적 특성을 변경시키고, 원치 않는 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 전구약물로는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르를 비롯한 알킬 에스테르와 같은 내성이 우수한 제약상 허용되는 에스테르인 적절한 본 발명의 화합물의 에스테르가 포함된다. 메틸 에스테르가 바람직하지만, 페닐-C1-C5 알킬과 같은 추가의 에스테르가 사용될 수도 있다.
다른 전구약물을 합성하는데 사용될 수 있는 방법은 이 주제에 대한 하기 문헌들에 기재되어 있으며, 이는 이들의 합성 방법의 설명에 대해 참고로 본원에 도입되어 있다:
본 발명의 화합물의 대사산물로는 질소들 중 하나 이상이 히드록시기로 치환된 화학식 I, II, X, Z1 및 Z2의 화합물의 산화된 유도체; 피리딘기의 질소 원자가 옥시드 형태 (당업계에서 1-옥소-피리딘이라 지칭됨)이거나, 또는 히드록시 치환체를 갖는 (당업계에서 1-히드록시-피리딘이라 지칭됨) 유도체가 포함된다.
일반적 제조 방법
본 발명의 이 실시양태에서 사용되는, 화합물의 제조에 이용될 특정 방법은 목적하는 특정 화합물에 따라 달라진다. 특정 치환체의 선택과 같은 요인들이 본 발명의 특정 화합물의 제조에서 수행되는 경로에서 역할을 한다. 그러한 요인은 당업자에 의해 손쉽게 인지된다.
본 발명의 화합물은 공지된 화학 반응, 및 공개된 국제 출원 WO 00/42012, WO 03/047579, WO 2005/009961, WO 2004/078747 및 WO 05/000284 및 유럽 특허 출원 EP 04023131.8 및 EP 04023130.0에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 일상적인 통상의 화학적 방법에 따라 생산될 수 있는 출발 물질로부터 통상의 화학적 방법에 따라 및/또는 하기에 개시되는 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 방법은 하기에 제공된다.
화학식 I의 우레아의 제조는 상기 공개된 문헌 중 하나 이상에 기재된 바와 같이, 포스겐, 디-포스겐, 트리-포스겐, 카르보닐디이미다졸 또는 등가물의 존재 하에 어떠한 출발 물질과도 반응하지 않는 용매 중에서 2개의 아릴아민 단편의 축합으로부터 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 공개된 국제 출원 중 하나 이상에 기재된 바와 같이, 아미노 화합물과 이소시아네이트 화합물과의 반응에 의해 합성될 수 있다.
이소시아네이트는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 통상적으로 공지된 방법에 따라 헤테로시클릭 아민으로부터 합성할 수 있다 [예를 들어, 아민을 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예컨대 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스겐), 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (트리포스겐), 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI)로 처리하거나; 또는 별법으로, 아미드, 카르복실산 유도체 (예컨대 에스테르), 산 할라이드 또는 산 무수물의 쿠르티우스-유형(Curtius-type) 재배열에 의함].
아릴 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 통상적으로 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. 아릴 아민은 통상적으로, 니트로아릴을 Ni, Pd 또는 Pt와 같은 금속 촉매 및 H2, 또는 포르메이트, 시클로헥사디엔 또는 보로히드라이드와 같은 히드라이드 전이제를 사용하여 환원시켜 합성한다 (문헌 [Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)]). 니트로아릴은 또한, LiAlH4와 같은 강한 히드라이드 공급원을 사용하거나 (문헌 [Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)]), 또는 종종 산성 매질 중에서 Fe, Sn 또는 Ca와 같은 0가 금속을 사용하여 직접적으로 환원시킬 수 있다. 니트로아릴의 합성에 대해서는 수많은 방법이 존재한다 (문헌 [March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985)], [Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)]). 니트로아릴은 통상적으로는, HNO3 또는 다른 NO2 + 공급원을 사용한 친전자성 방향족 니트로화에 의해 형성된다.
피리딘 고리가 그의 질소 원자 상에 히드록시 치환체를 보유하며, A, B 및 L이 상기와 같이 광범위하게 정의된 화학식 I의 피리딘-1-옥시드는 당업계에 공지된 산화 조건을 사용하여 상응하는 피리딘으로부터 제조할 수 있다. 몇몇 예는 하기와 같다:
· 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 염소화된 용매 중에 서 메타클로로퍼벤조산과 같은 과산 (문헌 [Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183]);
· 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 중에서 촉매량의 퍼레닌산의 존재 하에 (Me3SiO)2 (문헌 [Coperet et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 761]);
· 할로겐화된 용매의 몇몇 조합 중에서 퍼플루오로-시스-2-부틸-3-프로필옥사지리딘 (문헌 [Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831]);
· 클로로포름 중에서 하이포플루오르산-아세토니트릴 착물 (문헌 [Dayan et al., Synthesis 1999, 1427]);
· 물 중에서 KOH와 같은 염기의 존재 하에 옥손 (문헌 [Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412]);
· 빙초산의 존재 하에 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 (문헌 [Klemm et al., J. Heterocyclic Chem. 1990, 6, 1537]);
· 물 및 아세트산의 존재 하에 과산화수소 (문헌 [Lin A. J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114]);
· 아세톤 중에서 디메틸디옥시란 (문헌 [Boyd et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991, 9, 2189]).
또한, 디아릴 우레아 및 중간체 화합물을 제조하는 특정 방법은 특허 문헌의 다른 곳에 이미 기재되어 있으며, 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다. 예를 들어, Miller, S. et al., "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" PCT 국제 출원 WO 99 32463, Miller, S. et al., "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" PCT 국제 출원 WO 99 32436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" PCT 국제 출원 WO 99 32111, Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Hereroaryl-N'-(hetero)arylureas" PCT 국제 출원 WO 99 32106, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" PCT 국제 출원 WO 99 32110, Dumas, J. et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" PCT 국제 출원 WO 99 32455, Riedl, B. et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" PCT 국제 출원 WO 00 42012, Riedl, B. et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" PCT 국제 출원 WO 00 41698, Dumas, J. et al., "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" 미국 특허 출원공개 US 20020065296, Dumas, J. et al., "Preparation of N-aryl-N'-[(acylphenoxy)phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" PCT 국제 출원 WO 02 62763, Dumas, J. et al., "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" PCT 국제 출원 WO 02 85857, Dumas, J. et al., "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" 미국 특허 출 원공개 US 20020165394를 참조한다. 상기 모든 특허 출원은 참고로 본원에 도입되어 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 및 화학식 I의 화합물의 합성에 수반되는 중간체의 합성에 사용될 수 있는 합성적 변형은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 이들에 의해 달성될 수 있다. 합성적 변형의 총론은 다음과 같은 편집물에서 발견될 수 있다:
또한, 합성 방법론 및 관련된 주제의 반복적인 검토에는 문헌 [Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 및 Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany]이 포함된다. 추가로, 합성적 변형의 데이터베이스로는 Chemical Abstracts (CAS 온라인(OnLine) 또는 사이파인더(SciFinder)를 사용하여 검색될 수 있음), Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) (스포트파이어(SpotFire) 및 REACCS를 사용하여 검색될 수 있음)이 포함된다.
추가의 치료제
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 폐고혈압을 치료, 예방 또는 관리하는 데 현재 사용되는 추가의 치료제, 예컨대 항응고제, 이뇨제, 심장 글리코시드, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 내피 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도펩티다제 억제제, 지질강하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥압을 감소시키는 것으로 공지된 기타 치료제 (이에 제한되지 않음)와 조합될 수 있다.
항응고제의 예로는 예를 들어, 혈전증 및 혈전색전증의 위험이 증가된 폐고혈압 환자의 치료에 유용한 와파린이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
칼슘 채널 차단제의 예로는, 우심장도관술에서 혈관활성(vasoreactive) 환자에 특히 유용한 딜티아젬, 펠로디핀, 암로디핀 및 니페디핀이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
혈관확장제의 예로는 예를 들어, 프로스타시클린, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 산화질소 (NO)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
포스포디에스테라제 억제제의 예로는 특히 포스포디에스테라제 V 억제제, 예컨대 타달라필, 실데나필 및 바르데나필이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
엔토텔린 길항제의 예로는 예를 들어, 보센탄 및 시탁센탄, 바람직하게는 보센탄이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
프로스타시클린 유사체의 예로는 예를 들어, 일로메딘, 트렙로스티닐 및 에포프로스테놀이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
지질강하제의 예로는 예를 들어, HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 피 타바스타틴, 로수바스타틴, ZD-4522 및 세리바스타틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
이뇨제의 예로는 예를 들어, 말초부종 관리에 특히 유용한 클로르탈리돈, 인다파미드, 벤드로플루메티아지드, 메톨라존, 시클로펜티아지드, 폴리티아지드, 메프루시드, 시마피드, 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
폐동맥압을 감소시키는 것으로 공지된 기타 치료제의 예로는 예를 들어, ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴, 라미프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 트란도라프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴, 리시노프릴 및 페린도프릴, 또는 AT II 억제제, 예컨대 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 엠부사르탄, 발사르탄 및 텔미사르탄, 또는 일로프로스트, 베타프로스트, L-아르기닌, 오마파트릴라트, 휴식 또는 운동-유도 저산소혈증 환자에게 특히 유용한 산소, 또는 우심실부전 환자에서 우심실 기능을 개선하는 데 특히 유용한 디곡신이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물 및 조합물은 추가로 키나제 억제제 및/또는 엘라스타제 억제제와 조합될 수 있다.
키나제 억제제의 예로는 예를 들어, BMS-354825, 카네르티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브, 레스타우르티니브, 로나파르니브, 페가프타니브, 펠리티니브, 세막사니브, 탄두티니브, 티피파르니브, 바탈라니브, 로니다민, 파수딜, 레플루노미드, 보르테조미브, 이마티니브, 에를로티니브 및 글리벡이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 글리벡이 바람직하다.
적응증
본 발명에 따른 화합물 및 조합물은 폐고혈압의 치료, 예방 및 관리용 약제 제조에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 폐고혈압의 치료, 예방 및 관리 방법을 제공한다. "유효량"은 목적하는 결과를 달성하는 데, 예를 들어 질환 또는 상태를 치료, 예방 및 관리하는 데 유용한 화합물의 양이다.
본 발명에 따른 용어 "폐고혈압"은 원발성폐고혈압, 이차성폐고혈압, 가족성폐고혈압, 산발성폐고혈압, 전모세혈관성폐고혈압, 폐동맥, 폐동맥고혈압, 특발성폐고혈압, 혈전성폐동맥병증, 얼기형성폐동맥병증, 및 좌심실 기능이상, 승모판막증, 협착심장막염, 대동맥협착증, 심근병증, 종격섬유증, 폐정맥환류이상, 폐정맥폐색성 질환, 아교질혈관병, 선천심장병, 선천심장병, 폐정맥고혈압, 만성폐쇄폐병, 간질폐질환, 호흡관련수면장애, 폐포과호흡장애, 높은 곳에 장기노출, 신생아 폐질환, 폐포모세혈관 형성이상, 겸상적혈구병, 기타 응고장애, 만성 혈전색전증, 결합조직병, 루푸스, 주혈흡충증, 사코이드증 또는 폐모세혈관종증과 관련 또는 연관된 폐고혈압이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
경미한, 예를 들어 휴식기에 약 20 내지 30 mm Hg의 평균 혈압 상승; 중간 정도, 예를 들어 휴식기에 30 내지 39 mm Hg의 상승; 및 심한, 예를 들어 휴식기에 40 mm Hg 이상의 상승과 관련된 폐고혈압을 포함한 (이에 제한되지 않음) 임의 형태의 폐고혈압을 본 발명에 따라 치료할 수 있다.
폐고혈압으로는 폐동맥고혈압 (PAH)이 포함되고, 여기에는 원발성폐고혈압 (PPH), 특발성 PAH (IPAH), 가족성 PAH (FPAH)가 포함된다. 폐고혈압 (PH)의 에비안(Evian) 명명법 및 분류 (1998) 및 개정 PH의 명명법 및 분류 (2003)를 비롯한 폐고혈압에 대한 여러 분류 시스템이 로 공지되어 있다 (그의 전문이 인용을 통해 본원에 포함된 문헌 [Lewis et al., Chest, 2004, 126, 73-10] 참조). 이들 분류 체계에 열거된 임의 질환 PH를 본 발명에 따라 치료, 관리 또는 예방할 수 있다. PH에 대한 위험 인자 및 진단 기준이 그의 전문이 인용을 통해 본원에 포함된 문헌 [McGoon et al., Chest, 126. 14-34, 2004]에 기재되어 있다.
하기 목록이 폐고혈압에 대한 제3 세계 의회에서 제안된 2003 분류이다: PAH, IPAH, FPAH, 아교질혈관병, 선천 전신성 내지 폐성 단락 (대형, 소형, 수복되거나 수복되지 않음), 문맥고혈압, 약물 및 독소, 기타 (당원축적병, 고쉐병, 유전출혈모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식질환, 비장절제술), 주요 정맥 또는 모세혈관 연루 질환, 폐정맥고혈압, 폐모세혈관종증, 폐정맥고혈압, 좌심방좌심실 심장병, 좌판막 심장병, 및 저산소혈증, COPD, 간질폐질환, 호흡관련수면장애, 폐포과호흡, 높은 곳에 장기노출, 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환으로 인한 PH, 근접 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄, 폐색전증 (종양, 기생충, 이물질), 사코이드증, X 조직구증, 림프관종증, 폐혈관압축 (선증, 종양, 섬유화종격염)과 관련된 폐고혈압.
예를 들어, 선천심장병 (예컨대, 아니젠멘거증후군)을 갖는 대상체; 좌심장병; 폐정맥 질환 (예를 들어, 폐정맥 및 폐세정맥을 협착하거나 폐쇄하는 섬유형성 조직); 폐동맥질환; 폐포저산소증을 유발하는 질환; 섬유성 폐질환; 윌리암스증후 군; 정맥내 약물 남용 손상을 갖는 대상체; 폐혈관염 (예컨대, 베게너, 굿파스처 및 처크-스트라우스 증후군); 폐공기증; 만성 기관지염; 척추측후만증; 낭성섬유증; 비만성-과다호흡 및 수면무호흡 장애; 폐섬유증; 사코이드증; 규폐증; CREST (피부석회증, 레이노 현상; 식도 연동운동 장애; 손발가락경화증 및 모세혈관확장) 및 기타 결합조직병을 포함한 상술한 임의의 장애는 폐고혈압의 위험 증가와 관련될 수 있다. 예를 들어, BMPR2 돌연변이 (뼈형태형성단백질 수용체 II)를 갖는 대상체는 후천성 FPAH의 평생위험도가 10 내지 20％이다. 유전출혈모세혈관확장증을 갖는 대상체, 특히 ALK1에 돌연변이를 갖는 대상체도 또한 IPAH에 위험한 것으로 확인되었다 (문헌 [McGoon et al., Chest, 2004, 126, 14-34] 참조).
본 발명에 따른 용어 "치료"는 폐고혈압 증상의 발병 후에 제약 조성물을 투여하는 것을 지칭하는 반면, "예방"은 증상의 발병 전에, 특히 폐고혈압 위험 환자에게 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "관리"는 폐고혈압을 겪은 환자에서 폐고혈압의 재발을 방지하는 것을 포함한다.
투여
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 예를 들어, 경구, 비경구, 장내, 정맥내, 복강내, 국소, 경피 (예를 들어, 특정 표준 패치를 사용함), 안내, 비내, 국부, 비-경구, 예컨대, 분무, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, 직장, 질내, 동맥내 및 경막내 등을 비롯한 임의의 효과적인 경로로, 임의의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로, 또는 활성 또는 비활성인 임의의 성분(들)과 조합하여 투여될 수 있다.
바람직하게는, 경구 투여로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 액제 또는 고형일 수 있는 통상의 제제, 예를 들어, 비제한적으로 일반 및 장용 코팅된 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 과립제, 엘릭서제, 팅크제(tincture), 용액제, 현탁액제, 시럽제, 고체 및 액체 에어로졸 및 유탁액제로 공지된 방식으로 전환될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제제의 예는 미국 가출원 번호 제60/605,753호 및 60/658,827호에 기재되어 있다.
본 발명의 조합물은 임의의 시점에서 및 임의의 효과적인 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 동시에, 예를 들어, 단일 조성물 또는 투여 단위 (예를 들어, 조성물 모두를 함유하는 환제 또는 액체)로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 개별적 조성물로 동시에 (예를 들어, 하나의 약물이 정맥내로 투여되고, 다른 것은 경구 또는 근육내로 투여되는 경우) 투여될 수 있다. 약물은 또한 상이한 시점에서 순차적으로 투여될 수도 있다. 작용제들은 장기간, 예를 들어, 12-시간, 24-시간에 걸쳐 목적하는 방출율을 달성하도록 통상적으로 제제화될 수 있다. 이는 적합한 대사적 반감기를 갖는 작용제 및/또는 이의 유도체를 사용하고/거나 제어-방출 제제를 사용함으로써 달성될 수 있다.
약물 조합물은 상승적으로 작용할 수 있는데, 예를 들어, 약물이 공동으로 작용하여 조합 효과가 그들 각각의 효과의 대수적 합보다 커지도록 하는 경우이다. 따라서, 감소된 양의 약물을 투여하여 예를 들어, 독성 또는 다른 유해하거나 원치 않는 효과를 감소시킬 수 있고/있거나, 작용제를 단독으로 투여하는 경우에 사용된 양과 동일한 양을 사용하면 더 큰 효능을 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 임의의 다른 적합한 첨가제 또는 제약상 허용되는 담체와 추가로 조합될 수 있다. 그러한 첨가제로는 이미 언급된 임의의 물질뿐만 아니라, 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기재된 것과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 물질들이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 임의의 상기 언급된 질환 및/또는 증상을 치료하기 위해서 사용되는 다른 활성제 또는 다른 요법과 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 요법으로는 예를 들어, 수술, 예컨대 동맥 중격절개술 및 폐이식요법이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 약물 요법에 반응하지 않는 폐고혈압 환자를 위해 중격절개술 및 폐이식요법이 필요할 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 질환 또는 장애의 치료에 유용한 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제의 조합물을 제공한다. 본 발명의 목적상 "조합물"은
- 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제를 함유하는 단일 조성물 또는 투여 형태;
- 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제를 함유하는 조합 팩;
- 단위 투여형 또는 독립적인 단위 투여형으로 서로 분리되어 포장된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제를, 이들이 동시에 또는 순차적으로 투여된다는 설명서와 함께 또는 설명서 없이 포함하는 키트; 및
- 동시에 또는 순차적으로 투여되는 경우에 치료적 효과, 예를 들어 상기 질환의 치료를 달성하도록 협력하는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제의 개별적 독립 투여 형태를 포함한다.
조합물 중 각각의 작용제의 투여량은 목적하는 치료적 활성을 제공하기 위하여 질환 및/또는 질환 상태의 유형 및/또는 그 밖의 다른 것들을 참고로 하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 조합물 중의 활성제는 고정된 조합물로 제공되고 투여될 수 있다. "고정된 조합물"은 본원에서 성분들이 목적하는 효능을 제공하는 고정된 비로 존재하는 제약 형태를 의미하는 것으로 한다. 이들 양은 특정 환자에 대해 통상적으로 결정될 수 있으며, 여기서, 적절한 투여량을 선택하는데 다양한 지표 (예를 들어, 질환의 유형, 환자의 연령, 질환 상태, 환자의 건강, 체중 등)가 이용되거나 또는 투여량은 비교적 표준치일 수 있다.
투여되는 활성 성분의 양은 사용될 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식 및 시간, 치료 기간, 치료될 환자의 연령, 성별 및 전반적 상태, 치료될 증상의 특성 및 정도, 약물 대사 및 배설 속도, 가능한 약물 조합 및 약물-약물 상호작용 등과 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 양은 20 내지 2000 mg, 바람직하게는 40 내지 800 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 600 mg이다.
더욱 바람직하게는, 제약 조성물 중 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염의 양은 27 내지 2740 mg, 바람직하게는 54 내지 1096 mg, 더욱 바람직하게는 68 내지 822 mg이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 당업자가 그들의 전문적인 판단에 의해 결정할 수 있는 양의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 1일 1회 이상, 바람직하게는 3회 이하, 더욱 바람직하게는 2회 이하 투여된다. 경구 경로를 통한 투여가 바람직하다. 각각의 투여에 있어, 동시에 취해지는 정제 또는 캡슐제의 개수는 2개를 초과해서는 안된다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우, 체중, 활성 성분에 대한 개개인의 거동, 제제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라 명시된 양을 벗어나는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 명시된 상한을 초과해야만 한다. 비교적 다량이 투여되는 경우, 이들을 하루에 걸쳐 다수의 개별적 투여량으로 분할하는 것이 타당할 수 있다.
본 발명의 조합물은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급 된 하나 이상의 다른 치료제를 포함하여 화합물이 단독으로 사용될 때보다 큰 치료적 효능을 달성할 수 있다. 본 발명의 조합물은 폐고혈압을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용할 수 있으며, 작용제가 단독으로 사용될 때는 치료적 효과가 관측되지 않거나 또는 조합물이 투여될 때 증진된 효과가 관측된다.
본 발명의 조합물 중의 각각의 화합물의 상대적 비는 또한, 이들 각각의 작용 메카니즘 및 질환 생물학을 기초로 하여 선택될 수 있다. 화합물 각각의 상대적 비는 광범위하게 달라질 수 있으며, 본 발명은 둘 중 하나가 보다 다량으로 존재하도록 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제의 양이 통상적으로 조정될 수 있는, 폐고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 조합물을 포함한다.
조합물 중 하나 이상의 작용제의 방출은 또한, 적절한 경우, 단일 투여 형태, 조합 팩, 키트, 또는 개별적 독립 투여 형태에서인 경우에 목적하는 치료적 활성을 제공하도록 제어될 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 포스포디에스테라제 V 억제제, 엔도텔린 길항제, 프로스타시클린 유사체, 키나제 억제제 및 엘라스타제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 (BAY 43-9006) 또는 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염과, 타달라필, 실데나필, 바르데나필, 보센탄, 시탁센탄, 일로메딘, 트레프로스티닐 및 에포프로스테놀로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 사용된다. 가장 바람직하게는, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 (BAY 43-9006) 또는 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염과, 보센탄 또는 바르데나필을 포함하는 조합물이 사용된다.
본 발명에 따른 화합물과 약물 조합물의 효과를 단리된 래트 폐동맥 상에서 시험관내 시험 및 모노크로탈린-처치된 폐고혈압 래트에서 생체내 시험하였다.
단리된
소형 폐동맥
수컷 위스타르(Wistar) 래트 (250 내지 300 g)를 에테르로 마취하고, 폐를 제거하였다. 제거된 폐동맥 혈관을 절개하고, 하기 조성 (mmol/l)의 빙냉 크렙스-헨설렛(Krebs-Henseleit; KH) 완충액에 두었다: NaCl 112, KCl 5.9, CaCl2 2.0 MgCl2 1.2, NaH2PO4 1.2, NaHCO3 25, 글루코스 11.5 및 임의로 10-10 내지 10-4 mol/l 농도의 시험 화합물/조합물.
등장성 장력을 측정하기 위해, 길이 2 mm의 고리 절편을 소형 혈관 챔버 미오그래프에 탑재하였다. 문헌 [Circulation Research 1977; 41:19-26 by Mulvany and Halpern]에 기재된 방법에 따라 2개의 와이어 (직경 40 ㎛)를 상기 절편의 관내강을 통해 투입 및 탑재하였다. 37 ℃ 및 pH 7.4의 산소화된 KH 용액에서 30분의 평형화 기간 후, 상기 절편을 능동 장력 발생에 대한 최적의 관내강 직경까지 신장하였으며, 이는 30 mmHg의 경벽압에 의해 발생되는 장력과 동등한 수동 장력에 혈관이 노출되는 경우 혈관이 갖는 내부 둘레의 90％로 절편의 내부 둘레를 설정함으로써 절편의 내부 둘레-벽 장력 비에 기초하여 결정된다.
이 후, 상기 절편을 KH 용액으로 3회 세척하고, 30분 동안 두어 평형화하였다. 이어서, 먼저 고 K+ 용액 (NaCl이 동일 몰량에 기초하여 KCl로 대체된 것을 제외하고는 KH 용액과 동일한 120 mmol/l K+-KH 용액)에 노출시켜 절편 수축성을 시험하였다.
이어서, K+ (50 mmol/l) KH 용액을 사용하여 혈관을 미리 수축하였다. 수축이 안정화되었을 때, 시험 화합물/조합물의 축적 투여 반응 곡선을 작성하였다. K+ (50 mmol/l) KH 용액에 의해 유도된 안정화된 수축을 100％ 장력으로 정의하였다. 이완을 ％장력으로 표현하였다.
모노크로탈린
처치된
래트
내 폐동맥압
수컷 스프라그 다우레이(Sprague Dawley) 래트 (250 내지 30O g)를 모노크로탈린 60 mg/kg으로 피하 처치하였다 (0일). 모노크로탈린 주입 처치 후 14일에 시험 화합물/조합물을 투여하였다. 28일에 혈류역학 기준, 즉, 우심실압, 체혈압, 심박수, 동맥 및 정맥 산소 포화도를 측정하고, 비처치 대조군 동물체와 비교하였다.
결과:
상술한 모노크로탈린 (MCT) 처치 래트를 무작위 추출하여 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염 10 mg/kg 또는 부형제를, MCT 주입 14일 후 발생한 중등도 폐동맥고혈압의 발병 이후부터 28일에 최종 혈류역학을 측정할 때까지 1일 1회 위관 영양법으로 제공하였다. MCT-유도 폐동맥고혈압을 갖는 동물체에서 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염으로 처치하는 것은 부형제 처치된 동물체와 비교하여 우심실수축압을 감소시켰다 (대조군: 25 ± 0.56 mmHg; 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염: 36.50 ± 1.50 mmHg 대 위약: 71.02 ± 5.38 mmHg) (평균 ± SEM). 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염의 상기 효과는 우심실비대의 완전한 억제에 필적하였다 (우심실/좌심실 + 중격 비 대조군: 0.26 ± 0.01; 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염: 0.26 ± 0.01 대 위약: 0.54 ± 0.04).
실시예
1: 즉각 방출 정제 및 임의의 후속 막-코팅
1.1 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염을 함유한 정제 조성
| 조성 [mg/정제] | 정제 A 50 mg | 정제 B 200 mg | 정제 C 200 mg | 정제 D 400 mg |
| 정제 코어: | 단계 a), b) | 단계 a), b), c) ii | 단계 a), b) c) i | 단계 a), b) c) i |
| 미분화된 화학식 I의 화합물의 토실레이트 염 | 68.5 mg | 274.0 mg | 274.0 mg | 548.0 mg |
| 미세결정질 셀룰로스 | 4.0 mg | 16.0 mg | 16.0 mg | 32.0 mg |
| 크로스카멜로스 나트륨 | 9.1 mg | 36.4 mg | 36.4 mg | 72.8 mg |
| 히프로멜로스 (5 cP) | 2.55 mg | 10.2 mg | 10.2 mg | 20.4 mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.425 mg | 1.7 mg | 2.55 mg#1 (1.70-2.55 mg) | 5.10 mg |
| 나트륨 라우릴 술페이트 | 0.425 mg | 1.7 mg | 1.7 mg | 3.4 mg |
| 중량 | 85.0 mg | 340.0 mg | 340.85 mg (340.0-340.85 mg) | 681.70 mg |
| 필름-코팅: | ||||
| 오파드리 레드 YS2-15531#3 | ---- | 10.0 mg | --#2-- | --#2-- |
| 히프로멜로스 (15 cP) | ---- | ---- | 6.00 mg (4.8-7.2 mg) | 9.0 mg (7.2-10.8 mg) |
| 마크로골 3350 (폴리에틸렌 글리콜) | ---- | ---- | 2.00 mg (1.6-2.4 mg) | 3.0 mg (2.4-3.6 mg) |
| 이산화티탄 | ---- | ---- | 1.73 mg (1.384-2.076 mg) | 1.6 mg (1.28-1.92 mg) |
| 산화제2철 (적색) | ---- | ---- | 0.27 mg (0.216-0.324 mg) | ---- |
| 산화제2철 (황색) | ---- | ---- | ---- | 1.4 mg (1.12-1.68 mg) |
| 막 코팅 중량 | ---- | 10.0 mg | 10.0 mg (8.0-12.0 mg) | 15.0 mg (12.0-18.0 mg) |
| 총 정제 중량 | 85.0 mg | 350.0 mg | 350.85 mg (348-352.85 mg) | 696.7 mg (348.0-352.85 mg) |
| 정제 모양 | 원형 | 원형 | 원형 | 타원형 |
| 정제 치수 | 직경 : 6 mm | 직경 : 10 mm 높이: 4.5 (±0.3) mm | 직경 : 10 mm 높이: 4.5 (±0.3) mm | 길이: 18 mm 폭: 8 mm |
| #1 Mg 스테아레이트에 대한 범위는 제조 조건에 따라 적용될 수 있음. #2 막 코팅에 대한 범위는 제조 조건에 따라 적용될 수 있음, 코팅 성분의 고정 비 60 ％ (히프로멜로스) - 20 ％ (폴리에틸렌 글리콜) - 17.3 ％ (이산화티탄) - 2.1 ％ 산화제2철 #3 오파드리 레드 YS-15531: 바로 사용할 수 있는 상업용 코팅 시스템 | ||||
1.2 제조 절차
단계 a) 과립화
미분화된 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 및 히프로멜로스를 고 전단 혼합기에서 2분 동안 혼합하여 분말 배합물을 얻었다. 나트륨 라우릴 술페이트를 물에 용해하였다. 고 전단 혼합기를 이용하여 습윤 과립 공정에서 용액을 사용하여 상기 분말 배합물을 과립화하였다. "눈덩이와 같은 점도"가 달성되었을 때 과립 공정을 종결하였다. 습윤 과립 덩어리를 4 mm 강판을 이용하여 치수화하고, 이어서 주입 공기 온도가 80 내지 100 ℃인 유동층 건조기에서 0.3 내지 0.7 중량％의 잔류 수분 (건조 손실)에 도달할 때까지 건조하였다.
단계 b) 정제 압축
텀블러 배합기를 이용하여 5 내지 10분 동안 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 크로스카르멜로스와 배합하였다. 배합물을 단일 단위로 나누고, 표준 회전 정제 압축기를 전형적인 정제화 속도 25,000 내지 250,000 정제/시로 사용하여 정제로 압축하였다.
단계 c) 막 코팅
별법 i:
히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골), 이산화티탄 및 적색 산화제2철을 순수한 물과 합하여 균질 코팅 현탁액을 얻고, 이를 구멍이 난 드럼 코팅기에 서 정제 상에 분무하였다.
별법 ii:
시판되는 오파드리 레드 YS-15531을 순수한 물과 합하여 균질 코팅 현탁액을 얻고, 이를 구멍이 난 드럼 코팅기에서 정제 상에 분무하였다.
Claims (20)
- 폐고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 약제 제조에서의, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태의 용도:<화학식 I>
상기 식에서,Q는 -C(O)Rx이고,Rx는 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 NRaRb이고,Ra 및 Rb는 독립적으로a) 수소;b) - 히드록시,- C1 -4 알콕시,- 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으 로부터 선택되는 헤테로아릴기,- 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술파이드, 테트라메틸렌 술파이드, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티오펜으로부터 선택되는 헤테로시클릭 기,- 1 또는 2개의 C1 -4 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노 -NH2 또는- 페닐에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬;c) - 할로겐 또는- 1 또는 2개의 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노 -NH2로 임의로 치환된 페닐; 또는d) 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택되는 헤테로아릴기이고,A는 하기 화학식 1xx의 임의로 치환된 페닐기, 하기 화학식 1x의 임의로 치환된 피리디닐기, 또는 하기 화학식 1y의 임의로 치환된 나프틸 잔기이고:<화학식 1xx>
<화학식 1x>
<화학식 1y>,
B는 하기 화학식 2a 및 2b의 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고:<화학식 2a>
<화학식 2b>,
L은 -S- 또는 -O-인 가교기(bridging group)이고,p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,m은 0, 1, 2 또는 3이고,각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1 -5 할로알킬, NO2, C(O)NR4R5, C1 -6 알킬, C1 -6 디알킬아민, C1 -3 알킬아민, CN, 아미노, 히드록시 또는 C1 -3 알콕시이고,각각의 R2는 독립적으로 C1 -5 알킬, C1 -5 할로알킬, C1 -3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이고,각각의 R3은 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)이고,R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 퍼-할로겐화까지의 C1 -6 알킬이다. - 제1항에 있어서,A가 3-tert-부틸 페닐, 5-tert-부틸-2-메톡시페닐, 5-(트리플루오로메틸)-2-페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-브로모페닐 또는 5-(트리플루오로메틸)-4-클로로-2-메톡시페닐이고;B가이고;
R1이 불소, 염소, 브롬, 메틸, NO2, C(O)NH2, 메톡시, SCH3, 트리플루오로메틸 또는 메탄술포닐이고;R2가 메틸, 에틸, 프로필, 산소 또는 시아노이고;R3이 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오인 용도. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 또한 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태인 용도:<화학식 II>
상기 식에서,Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬이고,B는이고,
여기서, 우레아기 -NH-C(O)-NH- 및 산소 가교기는 B의 인접한 고리 탄소들에 결합되지 않고, 1 또는 2개의 고리 탄소에 의해 분리되어 결합되고,A는 하기 화학식 1x 또는 1xx이고:<화학식 1x>
<화학식 1xx>,
여기서, 변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,R3 치환체 각각이 염소, 트리플루오로메틸, tert-부틸 또는 메톡시이고,화학식 II의 A가이고,
화학식 II의 B가 페닐렌, 플루오로-치환된 페닐렌 또는 디플루오로-치환된 페닐렌인 용도. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 또한 하기 화학식 X의 화합물, 또는 그의 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태인 용도:<화학식 X>
상기 식에서,페닐 고리 "B"는 임의로 1개의 할로겐 치환체를 가지고,A는 하기 화학식 1xx의 임의로 치환된 페닐기, 하기 화학식 1x의 임의로 치환된 피리디닐기, 또는 하기 화학식 1y의 임의로 치환된 나프틸 잔기이고:<화학식 1xx>
<화학식 1x>
<화학식 1y>,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,m은 0, 1, 2 또는 3이고,각각의 R2는 독립적으로 C1 -5 알킬, C1 -5 할로알킬, C1 -3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이고,각각의 R3은 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)이고,R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 퍼-할로겐화까지의 C1 -6 알킬이다. - 제5항에 있어서, m이 0이고, A가 하나 이상의 치환체 R3으로 치환된 페닐인 용도.
- 제6항에 있어서, R3이 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 메톡시인 용도.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 또한 하기 화학식 Z1 또는 Z2 중 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태인 용도.<화학식 Z1>
<화학식 Z2>
- 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Z1의 화합물의 토실레이트 염인 용도.
- 하나 이상의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 엘라스타제 억제제 및/또는 키나제 억제제를 포함하는 조합물.
- 제10항에 있어서, 키나제 억제제가 글리벡인 조합물.
- 하나 이상의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제10항 또는 제11항에 정의된 조합물, 및 항응고제, 이뇨제, 심장 글리코시드, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 내피 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도펩티다제 억제제, 지질강하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥압을 감소시키는 것으로 공지된 기타 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물.
- 제12항에 있어서, 추가의 치료제가 포스포디에스테라제 V 억제제, 엔도텔린 길항제 또는 프로스타시클린 유사체인 조합물.
- 제12항에 있어서, 추가의 치료제가 타달라필, 실데나필, 바르데나필, 보센탄, 시탁센탄, 일로메딘, 트레프로스티닐 및 에포프로스테놀인 조합물.
- 폐고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 약제 제조에서의, 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조합물의 용도.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제16항에 있어서, 폐고혈압의 치료용 제약 조성물.
- 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태를 폐고혈압의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 폐고혈압의 치료, 예방 또는 관리 방법:<화학식 I>
상기 식에서,Q는 -C(O)Rx이고,Rx는 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 NRaRb이고,Ra 및 Rb는 독립적으로a) 수소;b) - 히드록시,- C1 -4 알콕시,- 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택되는 헤테로아릴기,- 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, l,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술파이드, 테트라메틸렌 술파이드, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티오펜으로부터 선택되는 헤테로시클릭 기,- 1 또는 2개의 C1 -4 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노 -NH2 또는- 페닐에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬;c) - 할로겐 또는- 1 또는 2개의 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노 -NH2로 임의로 치환된 페닐; 또는d) 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택되는 헤테로아릴기이고,A는 하기 화학식 1xx의 임의로 치환된 페닐기, 하기 화학식 1x의 임의로 치환된 피리디닐기, 또는 하기 화학식 1y의 임의로 치환된 나프틸 잔기이고:<화학식 1xx>
<화학식 1x>
<화학식 1y>,
B는 하기 화학식 2a 및 2b의 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고:<화학식 2a>
<화학식 2b>,
L은 -S- 또는 -O-인 가교기이고,p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,m은 0, 1, 2 또는 3이고,각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1 -5 할로알킬, NO2, C(O)NR4R5, C1 -6 알킬, C1 -6 디알킬아민, C1 -3 알킬아민, CN, 아미노, 히드록시 또는 C1 -3 알콕시이고,각각의 R2는 독립적으로 C1 -5 알킬, C1 -5 할로알킬, C1 -3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이고,각각의 R3은 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)이고,R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 퍼-할로겐화까지의 C1 -6 알킬이다. - 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 엘라스타제 억제제 및/또는 키나제 억제제와 조합되는 것인 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 항응고제, 이뇨제, 심장 글리코시드, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 내피 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도펩티다제 억제제, 지질강하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥압을 감소시키는 것으로 공지된 기타 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제와 추가로 조합되는 것인 방법.
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