BRPI0618524A2 - uso de diaril ureias para o tratamento de hipertensão pulmonar, bem como combinação e composição compreendendo as referidas diaril ureias e uso da combinação - Google Patents

Abstract

USO DE DIARIL UREIAS PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSãO PULMONAR, BEM COMO COMBINAçãO E COMPOSIçãO COMPREENDENDO AS REFERIDAS DIARIL UREIAS E USO DA COMBINAçãO. A presente invenção refere-se à composições farmacêuticas para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar compreendendo pelo menos um composto de diaril ureja opcionalmente combinado com pelo menos um agente terapêutico adicional. Combinações úteis incluem, por exemplo, BAY 43-9006 como um composto de diaril uréia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DIARIL UREIAS PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO PULMONAR, BEM COMO COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO AS REFERI- DAS DIARIL UREIAS E USO DA COMBINAÇÃO".

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas pa- ra o tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar com- preendendo pelo menos um composto de diaril uréia opcionalmente combi- nado com pelo menos um agente terapêutico adicional. Combinações úteis incluem, por exemplo, BAY 43-9006 como um composto de diaril uréia.

BAY 43-9006 refere-se À metil amida de ácido 4{4-[3-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico e suas espécies de compostos de diaril uréia os quais são agentes anticâncer e antiangiogê- nicos potentes que possuem várias atividades, incluindo atividade inibitória sobre as moléculas de sinalização de quinase de VEGFR1 PDGFR1 raf, p38, e/ou flt-3. Veja, por exemplo, WO 2004/113274 e WO 2005/000284.

Hipertensão pulmonar refere-se a uma doença caracterizada por elevações sustentadas de pressão da artéria pulmonar (LJ. Rubin, The New Engiand Journal of Medicine, 1997, 336(2), 111). O iraiamenío atuai de hi- pertensão pulmonar depende do estágio e do mecanismo da doença. Trata- mentos típicos para hipertensão pulmonar incluem anticoagulação, suple- mentação com oxigênio, terapia tradicional com vasodilatador, transplante e cuidados cirúrgicos. Agentes terapêuticos atualmente usados para o trata- mento de hipertensão pulmonar incluem, por exemplo, bloqueadores do ca- nal de cálcio e vasodilatadores pulmonares.

A presente invenção proporciona composições farmacêuticas para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar compreendendo pelo menos um composto de fórmula I e opcionalmente pe- lo menos um outro agente terapêutico.

A presente invenção pode ser usada, por exemplo, através de administração de um composto de diaril uréia de fórmula I e opcionalmente um outro agente terapêutico, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e derivados do mesmo, etc. Os compostos com a estrutura de fórmula (I), sais farmaceutica- mente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos, metabólitos e profármacos dos mesmos, incluindo formas diastereoisoméricas (ambos estereoisômeros iso- lados e misturas de estereoisômeros) são coletivamente referidos aqui como os "compostos de fórmula I".

A fórmula (!) é como segue:

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que:

Q é -C(O)Rx

Rx é hidróxi, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou NRaRb, Ra e Rb são independentemente:

a) hidrogênio;

b) C1-4 alquila, opcionalmente substituída por -hidróxi,

-C1-4 alcóxi,

- um grupo heteroarila selecionado de pirrola, furano, tiofeno, imidazol, pirazola, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, iso- quinolina, quinolinas e imidazopirimidina

- um grupo heterocíclico selecionado de tetrahidropirano, tetrahi- drofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfeto de pentametileno, sulfe- to de tetrametileno, dihidropirano e, dihidrofurano e dihidrotiofeno,

- amino, -NH2, opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-4 alquila ou

- fenila,

c) fenila opcionalmente substituída por -halogênio ou

- amino, -NH2, opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-4 alquila ou

d) - um grupo heteroarila selecionado de pirrol, furano, tiofeno, imidazola, pirazola, tiazola, oxazola, isoxazola, isotiazola, triazola, tetrazola, tiadiazola, oxadiazola, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, ben- zoxazola, isoquinolina, quinolina e imidazopirimidina;

A é fenüa, piridinüa, naftüa, benzoxazola, isoquinolina, quinolina ou imidazopirimidina opcionalmente substituídas;

B é fenila ou naftila opcionalmente substituídas:

L é um grupo de ligação em ponte o qual é -S- ou -O-;

m é 0,1,2 ou 3 e

cada R2 é independentemente C1-5 alquila, C1-5 haloalquila, C1-3 alcóxi, N-oxo ou N-hidróxi.

Estruturas de porções fenila opcionalmente substituídas para A de fórmula (I) as quais são de interesse particular incluem estruturas de fórmula 1xx:

Estruturas de porções piridinila opcionalmente substituídas para A de fórmula (I) as quais são de interesse particular incluem estruturas de fórmula 1x:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Estruturas de porções naftila opcionalmente substituídas para A de fórmula (I) as quais são de interesse particular incluem estruturas de fórmula 1y:

<formula>formula see original document page 4</formula> A estrutura 1y representa que os substituintes R3 podem apare- cer sobre qualquer átomo de carbono no anel o qual tem uma valência que, de outro modo, está completa com um átomo de hidrogênio como um substi- tuinte. A ligação ao grupo uréia também pode ser através de qualquer átomo de carbono sobre o anel o qual tem uma valência que, de outro modo, está completa com um atomo de hidrogenio como um substituinte.

B é fenila ou naftila opcionalmente substituídas.Estruturas de porções fenila ou naftila opcionalmente substituídas para B de fórmula (I) as quais são de interesse particular incluem as estruturas 2a e 2b:

<formula>formula see original document page 5</formula>

As estruturas 2a e 2b representam que os substituintes R1 po- dem aparecer sobre qualquer átomo de carbono no anel o qual tem uma va- lência que, de outro modo, está completa com um átomo de hidrogênio co- mo um substituinte. A ligação ao grupo uréia também pode ser através de qualquer átomo de carbono sobre o anel o qual tem uma valência que, de outro modo, está completa com um átomo de hidrogênio como um substitu- inte.

Em uma classe de modalidades da presente invenção, B é subs- tituído por pelo menos um substituinte halogênio. Em outra classe de moda- lidades, Rx é NRaRb e Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou C-m alquila opcionalmente substituída por hidróxi e L é um grupo de ligação em ponte o qual é -S- ou -O-.

A variável ρ é O, 1, 2, 3, ou 4, tipicamente O ou 1. A variável η é O, 1,2, 3, 4, 5 ou 6, tipicamente 0,1,2,3 ou 4. A variável m é 0,1,2 ou 3, tipi- camente 0.

Cada R1 é independentemente: halogênio, C1-5 haloalquila, NO2, C(O)NR4R5, C-i-6 alquila, C1-6 dialquilamina, C1-3 alquilamina, CN, amino, hi- dróxi ou C-1.3 alcóxi. Onde presente, R1 é mais comumente halogênio e, dos halogênios, tipicamente cloro ou flúor e mais comumente flúor.

Cada R2 é independentemente: C1-5 alquila, C1-5 haloalquila, C1-3 alcóxi, N-oxo ou N-hidróxi. Onde presente, R2 é tipicamente metila ou trifluo- rometila.

Cada R3 é independentemente selecionado de halogênio, R4, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila e até C1-6 alquila per-halogenada.

Outros exemplos de A incluem: 3-terc-butil fenila, 5-terc butil-2- metoxifenila, 5-(trifluorometil)-2 fenila, 3-(trifluorometil)-4-clorofenila, 3-(triflu- orometil)-4-bromofenila e 5-(trifluorometil)-4-cloro-2-metoxifenila. Outros exemplos de B incluem:

De preferência, o grupo uréia -NH-C(O)-NH- e o grupo de liga- ção em ponte, L, não são ligados a carbonos contínuos no anel de B, mas antes têm 1 ou 2 carbonos no anel separando os mesmos.

Exemplos de grupos R1 incluem flúor, cloro, bromo, metila, NO2, C(O)NH2, metóxi, SCH3, trifluorometila e metanossulfonila.

Exemplos de grupos R2 incluem metila, etila, propila, oxigênio e ciano.

Exemplos de grupos R3 incluem trifluorometila, metila, etila, pro- pila, butila, isopropila, terc-butila, cloro, flúor, bromo, ciano, metóxi, acetila, trifluorometanossulfonila, trifluorometóxi e trifluorometiltio. Uma classe de compostos de interesse são de fórmula Il abaixo:

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que Ra e Rb sao indepentemente hidrogenio e C1-C4 alquila,

<formula>formula see original document page 7</formula>

B de fórmula Il é:

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que o grupo uréia, -NH-C(O)-NH- e o grupo de ligação em ponte de oxi- gênio não são ligados a carbonos contínuos no anel de B, mas antes têm 1 ou 2 carbonos no anel separando os mesmos, e A de fórmula (II) é:

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que a variável η é O, 1, 2, 3 ou 4.

R3 é trifluorometila, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc- butila, cloro, flúor, bromo, ciano, metóxi, acetila, trifluorometanossulfonila, trifluorometóxi, ou trifluorometiltio.

Em uma subclasse de tais compostos, cada substituinte R3 sobre A de fórmula Il é selecionado de cloro, trifluorometila, terc-butila ou metóxi.

Em outra subclasse de tais compostos, A de fórmula II é: <formula>formula see original document page 8</formula>

e B de fórmula II é fenileno, fenileno flúor-substituído ou fenileno diflúor- substituído.

Outraclassedecompostosdeinteresseincluicompostostendo a estrutura de fórmulas X abaixo em que o anel de fenila "B" tem opcional- mente um substituinte halogênio.

<formula>formula see original document page 8</formula>

Para os compostos de fórmula X, R21 m e A são conforme defini- do acima para a fórmula I. A variável "m" é, de preferência, zero, deixando C(O)NHCH3 como o único substituinte sobre a porção piridinila. Valores pre- feridos para A são fenila substituída, a qual tem pelo menos um substituinte, R3. R3 é, de preferência, halogênio, de preferência Cl ou F, trifluorometila e/ou metóxi.

Uma subclasse de compostos de interesse inclui compostos tendo a estrutura de fórmulas Z1 e Z2 abaixo:

<formula>formula see original document page 8</formula>

De preferência, usado como composto de fórmula I de acordo com a invenção é metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)- ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico (BAY 43-9006) ou o sal de ácido p-tolu- enosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil) - ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico (sal de tosilato de composto (I)). Mais preferivelmente, o sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4- {4-[3-(4-c!oro-3-trif!uorometi!feni!)-ureído]-fenóxÍ}-pÍridina-2-carboxílico existe em pelo menos 80% no polimorfo I estável. Ainda mais preferivelmente, o sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico existe em pelo menos 80% no polimorfo I estável e em uma forma micronizada.

Micronização pode ser obtida através de métodos-padrão de trituração, de preferência através de moagem "Air Chat", conhecida por a- queles versados na técnica. A forma micronizada pode ter um tamanho mé- dio de partícula de 0,5 a 10 μιτι, de preferência de 1 a 6 μηι, mais preferivel- mente de 1 a 3 μΓη. O tamanho de partícula indicado é a média da distribui- ção de tamanho de partícula medida através de difração a laser conhecida por aqueles versados na técnica (dispositivo de medição: HELOS, Sympa- tec).

O processo para preparo de sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenóxi}-piri- dina-2-carboxílico e seu polimorfo I estável é descrito nos pedidos de paten- te EP 04023131.8 e EP 04023130.0.

Quando qualquer porção é "substituída", ela pode ter até o maior número de substituintes indicados e cada substituinte pode estar localizado em qualquer posição variável sobre a porção e pode ser preso através de qualquer átomo disponível sobre o substituinte. "Qualquer posição disponí- vel" significa qualquer posição sobre a porção que seja quimicamente aces- sível através de meios conhecidos na técnica ou ensinados aqui e que não crie uma molécula instável, por exemplo, incapaz de administração a um ser humano. Onde existem dois ou mais substituintes sobre qualquer porção, cada substituinte é definido independentemente de qualquer outro substituin- te e pode, consequentemente, ser o mesmo ou diferente. O termo "opcionalmente substituído" significa que a porção as- sim modificada pode ser não substituída ou substituída pelo(s) substituinte(s) identificado(s).

Deve ser compreendido que o termo "hidróxi", como um substitu- inte piridina, inclui 2-, 3- e 4-hidroxipiridina e também inclui aquelas estrutu- ras referidas na técnica como 1-oxo-piridina, 1-hidróxi-piridina ou N-óxido de piridina.

Onde a forma plural da palavra compostos, sais e semelhantes é usada aqui, essa é tomada para significar também um único composto, sal ou semelhante.

O termo Cr6alquila, a menos que de outro modo indicado, signi- fica grupos alquila de cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo de um a seis átomos de carbono, os quais podem ser cíclicos, lineares ou ramificados com uma única ou múltiplas ramificações. Tais grupos incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila e semelhantes.

O termo C1-6 haloalquila, a menos que de outro modo indicado, significa um radical hidrocarboneto saturado tendo até seis átomos de car- bono, o qual é substituído por pelo menos um átomo de halogênio, até per- halo. O radical pode ser cíclico, linear ou ramificado, com uma única ou múl- tiplas ramificações. O(s) substituinte(s) halo inclui(em) flúor, cloro, bromo ou iodo. Flúor, cloro e bromo são preferidos e flúor e cloro são mais preferidos. O(s) substituinte(s) halogênio pode(m) estar localizado(s) sobre qualquer carbono disponível. Quando mais de um substituinte halogênio está presente sobre essa porção, eles podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de tais substituintes alquila halogenados incluem, mas não estão limitados a, clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluoro- metila, 2,2,2-trifluoroetila e 1,1,2,2-tetrafluoroetila e semelhantes.

O termo C1-6 alcóxi, a menos que de outro modo indicado, signi- fica um grupo alcóxi de cadeia cíclica, reta ou ramificada tendo de um a seis átomos de carbono saturados os quais podem ser cíclicos, lineares ou rami- ficados, com uma única ou múltiplas ramificações e inclui grupos tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, butóxi, pentóxi e semelhantes. Ele tam- bém inclui grupos halogenados, tais como 2, 2-dicloroetóxi, trifluorometóxi e semelhantes.

Halo ou halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Flúor, cloro e bromo são preferidos e flúor e cloro são mais preferidos.

Cr3alquilarnina, a merios que de outro modo indicado, significa metilamino, etilamino, propilamino ou isopropilamino.

Exemplos de C1-6 dialquilamina incluem, mas não estão limita- dos a, dietilamino, etil-isopropilamino, metil-isobutilamino e di-hexilamino.

O termo heteroarila se refere a anéis heteroarila monocíclicos e bicíclicos. Heteroarila monocíclica significa um anel aromático tendo 5 a 6 átomos no anel e 1-4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, os átomos restantes sendo carbono. Quando mais de um heteroátomo está presente na porção, eles são selecionados independentemente uns dos outros, de modo que eles podem ser os mesmos ou diferentes. Anéis de heteroarila monocí- clicos incluem, mas não estão limitados a, pirrol, furano, tiofeno, imidazola, pirazola, tiazola, oxazola, isoxazola, isotiazola, triazola, tetrazola, tiadiazola, oxadiazola, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina e triazina.

Heteroarila bicíclica significa porções bicíclicas fundidas onde um dos anéis é escolhido dos anéis de heteroarila monocíclica descritos a- cima e o segundo anel é benzeno ou outro anel de heteroarila monocíclica descrito acima. Quando ambos os anéis na porção bicíclica são anéis de heteroarila, eles podem ser os mesmos ou diferentes, na medida em que eles sejam quimicamente acessíveis através de meios conhecidos na técni- ca. Anéis de heteroarila bicíclica incluem estruturas aromáticas bicíclicas 5- 5, 5-6 ou 6-6 fundidas sinteticamente acessíveis incluindo, por exemplo, mas não à guisa de limitação, benzoxazola (fenila e oxazol fundidas), quinolina (fenila e piridina fundidas), imidazopirimidina (imidazol e pirimidina fundidas) e semelhantes.

Onde indicado, as porções heteroarila bicíclica podem ser parci- almente saturadas. Quando parcialmente saturado, o anel de heteroarila monocíclico conforme descrito acima é total ou parcialmente saturado, o se- gundo anel conforme descrito acima é total ou parcialmente saturado ou ambos os anéis são parcialmente saturados.

O termo "grupo heterocíclico", a menos que de outro modo indi- cado, significa porções monocíclicas e bicíclicas contendo pelo menos um átomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o qual é saturado ou parcialmente saturado e inclui, não à guisa de limitação, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, pipera- zina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfeto de pentametileno, sulfeto de tetrametileno, dihidropirano e, dihidrofurano, dihidrotiofeno e se- melhantes.

O termo "Cr3 alquil-fenila" inclui, for exemplo, 2-metilfenila, iso- propilfenila, 3-fenilpropila ou 2-fenil-1 -metiletila. Exemplos substituídos inclu- em 2-[2-clorofenil]etila, 3,4-dimetilfenilmetila e semelhantes.

A menos que de outro modo estabelecido ou indicado, o termo "arila" inclui grupos hidrocarboneto aromáticos mono ou bicíclicos com 6-12 elementos (por exemplo, um grupo fenila, naftaleno, azuleno, indeno) tendo 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes.

Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e natureza dos vários substituintes desejados. Átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na con- figuração (R) ou (S) ou na configuração (R,S). Em determinados casos, as- simetria também pode estar presente em virtude de rotação restrita em torno de uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central que une dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados. Substituintes sobre um anel também podem estar presentes na forma eis ou trans. Pre- tende-se que todas de tais configurações (incluindo enantiômeros e diaste- reômeros) estejam incluídas dentro do escopo da presente invenção. Com- postos preferidos são aqueles com a configuração absoluta do composto de fórmula (I), a qual produz a atividade biológica mais desejável. Isômeros se- parados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas dos com- postos da presente invenção também são incluídos dentro do escopo da presente invenção. A purificação dos referidos isômeros e a separação das referidas misturas isoméricas podem ser realizadas através de métodos- padrão conhecidos na técnica.

Os isômeros ópticos podem ser obtidos através de decomposi- ção das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, através da formação de sais diastereoméricos usando um ácido ou base opticamente ativos ou formação de diastereômeros covalentes. Exem- plos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetil tartárico, ditoluoil tar- tárico e cânfor-sulfônico. Misturas de diastereoisômeros podem ser separa- das em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físi- cas e/ou químicas através de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização fracional. As bases ou ácidos opti- camente ativos são, então, liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros ópticos envolve o uso de cromatografia quiral (por exemplo, colunas de HPLC quiral), com ou sem derivação convencional, otimamente escolhida para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC quiral adequadas são fabricadas pela Diacel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ1 dentre muitas outras, todas rotineiramente selecionáveis. Separações enzimáticas, com ou sem derivati- zação, também são úteis. Os compostos opticamente ativos de fórmula I podem, da mesma forma, ser obtidos através de síntese quiral utilizando materiais de partida opticamente ativos.

A presente invenção também se refere a formas úteis dos com- postos conforme divulgado aqui, tais como sais, metabólitos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico, relativamente não tóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, veja S. M. Berge e colaboradores, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos através de reação do composto principal, funcionando como uma base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfônico, ácido cânfor-sulfônico, áci- do oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais farmaceuti- camente aceitáveis também incluem aqueles nos quais o composto principal funciona como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e colina. A- queles versados na técnica ainda reconhecerão que sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados através de reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado via qualquer um de uma série de métodos conhecidos. Alternativamente, sais de metal alcali- no e alcalino-terroso são preparados através de reação dos compostos da invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos co- nhecidos.

Sais representativos dos compostos da invenção incluem os sais não tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário os quais são formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas através de meios bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, tais sais de adi- ção de ácido incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, ben- zoato, benzenosulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, cânfor-sul- fonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil-sulfato, etano sulfonato, fumarato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, hepta- noato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanossulfonato, 2-naftalenossul- fonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenil- propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartarato, tioci- anato, tosilato, trifluorometanossulfonato e undecanoato.

Sais de base incluem sais de metal alcalino, tais como sais de potássio e sódio, sais de metal alcalino-terroso, tais como sais de cálcio e magnésio, e sais de amônio com bases orgânicas, tais como diciclo-hexila- mina e N-metil-D-glucamina. Adicionalmente, grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e buti- la; sulfatos de dialquila, tais como dimetila, dietila e sulfato de dibutila; e sul- fatos de diamila, haletos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de brometos de benzila e fenetila e outros haletos de aralquila mo- nossubstituídos ou haletos de aralquila polissubstituídos.

Solvatos, para fins da invenção, são aquelas formas dos com- postos onde moléculas de solvente formam um complexo no estado sólido e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etanol e metanol. Hidratos são uma forma específica de solvatos, onde a molécula de solvente é água.

Determinados agentes farmacologicamente ativos podem ser ainda modificados com grupos funcionais lábeis que são clivados após ad- ministração in vivo para proporcionar o agente ativo precursor e o grupo de derivatização farmacologicamente inativo. Esses derivados, comumente re- feridos como profármacos, podem ser usados, por exemplo, para alterar as propriedades físico-químicas do agente ativo, direcionar o agente ativo a um tecido específico, alterar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmi- cas do agente ativo e reduzir efeitos colaterais indesejáveis. Profármacos da invenção incluem, por exemplo, os ésteres dos compostos apropriados da presente invenção que são bem-tolerados, ésteres farmaceuticamente acei- táveis, tais como alquil ésteres, incluindo metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou pentil ésteres. Ésteres adicionais, tal como fenil-CrC5 alquila, po- dem ser usados, embora metil éster seja preferido.

Métodos os quais podem ser usados para sintetizar outros pro- fármacos são descritos nas revisões a seguir sobre o assunto, as quais são incorporadas aqui por referência para sua descrição desses métodos de síntese:

• Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).

· Roche, Ε. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).

• Sinkula, Α. A.; Yalquowsky, S. H. J Pharm Sei. 1975, 64, 181-210.

• Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.

• Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: NewYork (1985).

· Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.

• Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1-11.

• Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595. • Wermuth1 C. G. in Wermuth1 C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.

• Balant, L. P.; Doelker1 E. in Wolff1 Μ. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry and Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.

Os metabólitos dos compostos da presente invenção incluem derivados oxidados dos compostos de fórmula I, II, X. Z1 e Z2, em que um ou mais dos nitrogênios são substituídos por um grupo hidróxi; os quais in- cluem derivados onde o átomo de nitrogênio do grupo piridina está na forma de óxido, referida na técnica como 1-oxo-piridina ou tem um substituinte hi- dróxi, referido na técnica como 1-hidróxi-piridina.

Métodos Preparativos Gerais

O processo particular a ser utilizado no preparo dos compostos usados na presente modalidade da invenção depende do composto especí- fico desejado. Fatores tais como a seleção dos substituintes específicos e- xercem um papel na via a ser seguida no preparo dos compostos específi- cos da presente invenção. Esses fatores são prontamente reconhecidos por aqueles versados na técnica.

Os compostos da invenção podem ser preparados através de uso de reações e procedimentos químicos conhecidos, conforme descrito nos se- guintes pedidos internacionais publicados WO 00/42012, W003/047579, WO 2005/009961, WO 2004/078747 e W005/000284 e pedidos de patente Eu- ropéia EP 04023131.8 e EP 04023130.0.

Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com mé- todos químicos convencionais e/ou conforme divulgado abaixo, a partir de materiais de partida os quais estão comercialmente disponíveis ou produzí- veis de acordo com métodos químicos convencionais de rotina. Métodos gerais para o preparo dos compostos são fornecidos abaixo.

O preparo de ureias de fórmula (I) pode ser feito a partir da con- densação dos dois fragmentos de arilamina e na presença de fosgeno, di- fosgeno, trifosgeno, carbonildi-imidazol ou equivalentes em um solvente que não reage com qualquer um dos materiais de partida, conforme descrito em uma ou mais dessas publicações. Alternativamente, compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados através de reação de compostos de amino com compostos de isocianato, conforme descrito em um ou mais dos pedidos internacionais publicados descritos acima.

Os isocianatos estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados a partir de aminas heterocíclicas de acordo com métodos co- mumente conhecidos por aqueles versados na técnica [por exemplo, a partir de tratamento de uma amina com fosgeno ou um equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometila (difosgeno), bis(triclorometil) carbonato (trifosgeno) ou N,N'-carbonildi-imidazol (CDI); ou, alternativamente, através de uma reestruturação de Curtius de uma amida ou um derivado de ácido carboxílico, tal como um éster, um haleto ácido ou um anidrido].

Aril aminas de fórmulas estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas de acordo com métodos comumente conhecidos por aqueles versados na técnica. Aril aminas são comumente sintetizadas atra- vés de redução de nitroarilas usando um catalisador de metal, tal como Ni, Pd ou Pt e H2 ou um agente de transferência de hidreto, tal como formiato, ciclo-hexadieno ou um boroidreto (Rylander. Hydrogenation Methods; Aca- demic Press: Londres, Reino Unido (1985)). Nitroarilas também podem ser diretamente reduzidas usando uma fonte de hidreto forte, tal como LiAIH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)) ou usando um metal de valên- cia zero, tais como Fe, Sn ou Ca, freqüentemente em meio ácido. Existem muitos métodos para a síntese de nitroarilas (March. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Nitroarilas são comumente formadas através de nitratação aromática eletrofílica usando HNO3 ou uma fonte de NCV alternativa.

Piridina-1-óxidos de fórmula (I), onde o anel de piridina traz um substituinte hidróxi sobre seu átomo de nitrogênio e A, B, L são amplamente definidos conforme acima, podem ser preparados a partir das piridinas cor- respondentes usando condições de oxidação conhecidas na técnica. Alguns exemplos são como segue: • Perácidos, tais como ácidos meta cloroperbenzoicos, em solventes clora- dos, tais como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio (Markgraf e cola- boradores, Tetrahedron 1991, 47, 183);

• (Me3SiO)2 na presença de uma quantidade catalítica de ácido per-rênico em solventes clorados, tal como diclorometano (Coperet e colaboradores, Terahedron Lett. 1998, 39, 761);

• Perflúor-cis-2-butil-3-propiloxaziridina em várias combinações de solventes halogenados (Amone e colaboradores, Tetrahedron 1998, 54, 7831);

• Complexo de ácido hipofluórico-acetonitrila em clorofórmio (Dayan e cola- boradores, Synthesis 1999, 1427);

• Oxona, na presença de uma base, tal como KOH, em água (Robker e co- laboradores, J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412);

• Monoperoxiftalato de magnésio, na presença de ácido acético glacial (Klemm e colaboradores, J. Heterocylic Chem. 1990, 6, 1537);

· Peróxido de hidrogênio, na presença de água e ácido acético (Lin A.J. ougr. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114);

• Dimetildioxirano em acetona (Boyd e colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991, 9, 2189).

Além disso, métodos específicos para o preparo de diaril ureias e compostos intermediários são prontamente descritos na literatura de pa- tente e podem ser adaptados aos compostos da presente invenção. Por e- xemplo, Miller S. e colaboradores, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetri- cal and Unsymmetrical Diphenyl Ureas", Pedido PCT Int. WO 99 32463, Mil- ler, S e colaboradores, "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas", Pedido PCT Int. WO 99 32436, Dumas, J. e colaboradores, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substitu- ted Heterocyclic Ureas", Pedido PCT Int. WO 99 32111, Dumas, J. e colabo- radores, "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using /V-Heteroaryl-/V-(hetero)arylureas", Pedido PCT Int. WO 99 32106, Dumas, J. e colaboradores, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas", Pedido PCT Int. WO 99 32110, Dumas, J. e colaboradores, "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Hetero- aryl- Substituted Heterocyclic Ureas", Pedido PCT Int. WO 99 32455, Riedl, B. e colaboradores, "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kina- se Inhibitors", Pedido PCT Int. WO OO 42012, Riedl, B. e colaboradores, "O- Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors", Pedido PCT Int. WO 00 41698, Dumas, J. e colaboradores, "Heteroaryl ureas conta- ining nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors", Publ. de Ped. de Pat. U.S. US 20020065296, Dumas, J. e colaboradores, "Preparation of N-aryl- N'-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors", Pedido PCT Int. WO 02 62763, Dumas, J. e colaboradores, "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or piridyl ureas", Pedido PCT Int. WO 02 85857, Dumas, J. e co- laboradores, "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or piridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth", Publ. de Ped. de Pat. U.S., US 20020165394. Todos os pedidos de patente prece- dentes são aqui incorporados por referência.

Transformações sintéticas que podem ser empregadas na sínte- se de compostos de fórmula (I) e na síntese dos intermediários envolvidos na síntese de compostos de fórmula (I) são conhecidas por ou acessíveis por aqueles versados na técnica. Coleções de transformações sintéticas po- dem ser encontradas em compilações, tais como:

• J. March. Advanced Organic Chemistry, 4a ed.; John Wiley: New York (1992);

• R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2a ed.; Wiley-VCH: New York (1999);

• F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2a ed.; Plenum Press: New York (1984);

• T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; John Wiley: New York (1999);

• L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organie Mo- leeules, 2a ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);

• L.A. Paquette1 Ed. The Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);

• A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees1 Eds. Comprehensive Organic 19

Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, Reino Unido (1995);

• G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometal- Iic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, Reino Unido (1982);

B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, Reino Unido (1991);

• A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylie Chemistry-, Pergamon Press: Oxford, Reino Unido(1984);

• A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven1 Eds. Comprehensive Heterocyclie Chemistry //; Pergamon Press: Oxford, Reino Unido (1996); e

• C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, Reino Unido (1990).

Além disso, revisões recorrentes de metodologia sintética e tópi- cos relacionados incluem Organie Reactions\ John Wiley: New York; Organie Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organie Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; An- nual Reports in Organic Synthesis] Academic Press: San Diego CA; e Me- thoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alema- nha. Além disso, bancos de dados de transformações sintéticas incluem Chemical Abstracts, o qual pode ser pesquisado usando CAS OnLine ou SciFinder1 Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), o qual pode ser pesquisado usando SpotFire e REACCS.

Outros agentes terapêuticos

Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção podem ser combinados com outros agentes terapêuticos presentemente u- sados para tratar, prevenir ou gerenciar hipertensão pulmonar tais como, mas não limitado a, anticoagulantes, diuréticos, glicosídeos cardíacos, blo- queadores do canal de cálcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de en- dopeptidase, agentes para diminuição de lipídios, inibidores de tromboxano e outros produtos terapêuticos conhecidos por reduzir a pressão da artéria pulmonar.

Exemplos de anticoagulantes incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, warfarina, útil no tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar tendo um risco aumentado de trombose e tromboembolismo.

Exemplos de bloqueadores do canal de cálcio incluem, mas não estão limitados a, diltiazem, felodipina, anlodipina e nifedipina, particular- mente úteis para pacientes vasorreativos em cateterização cardíaca direita.

Exemplos de vasodilatadores incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, prostaciclina, epoprostenol, treprostinila, óxido nítrico (NO).

Exemplos de inibidores de fosfodiesterase incluem, mas não es- tão limitados a, particularmente inibidores de fosfodiesterase V tais como, por exemplo, tadalafila, sildenafila e vardenafila.

Exemplos de antagonistas de endotelina incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, bosentan e sitaxentan, de preferência bosetan.

Exemplos de análogos de prostaciclina incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, ilomedin, treprostinila e epoprostenol.

Exemplos de agentes para diminuição de lipídios incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, inibidores de reductase de HMG CoA, tais como sinvastatina, pravastatina, atorvastatina, lovastatina, itavastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, ZD-4522 e cerivastatina.

Exemplos de diuréticos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, clortalidon, indapamid, bendroflumetiazid, metolazon, ciclopentia- zid, politiazid, mefrusid, ximapid, clorotiazida e hidroclorotiazida, particular- mente úteis para gerenciar edema periférico.

Exemplos de outros produtos terapêuticos conhecidos por redu- zir a pressão da artéria pulmonar incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, inibidores de ACE, tais como enalaprila, ramiprila, captoprila, cila- zaprila, trandolaprila, fosinoprila, quinaprila, moexiprila, Iisinoprila e perindo- prila ou inibidores de AT II, tais como losartan, candesartan, irbesartan, em- busartan, valsartan e telmisartan ou iloprost, betaprost, L-arginina, omapatri- lat, oxigênio, particularmente úteis naqueles pacientes com hipoxemia de repouso ou induzida por exercício ou digoxina, particularmente útil para me- Ihorar a função do ventrículo direito em pacientes com insuficiência do ven- trículo direito.

Além disso, os compostos e combinações da invenção podem ser combinados com inibidores de quinase e/ou inibidores de elastase.

Exemplos de inibidores de quinase incluem, mas não estão limi- tados a, por exemplo, BMS-354825, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, estaurtinib, lonafarnib, pegaptanib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, lonidamina, fasudila, leflunomida, bortezomib, imatinib, erlotinib e glivec. Preferência é dada ao glivec.

Indicações

Os compostos e combinações de acordo com a presente inven- ção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o trata- mento, prevenção e gerenciamento de hipertensão pulmonar. Também, a presente invenção proporciona métodos de tratamento, prevenção e geren- ciamento de hipertensão pulmonar compreendendo administração de quan- tidades eficazes de pelo menos um composto de fórmula I e opcionalmente pelo menos um outro agente terapêutico de acordo com a invenção. Uma "quantidade eficaz" é a quantidade do composto que é útil para obter o resul- tado desejado, por exemplo, para tratar, prevenir ou gerenciar a doença ou condição.

O termo "hipertensão pulmonar", de acordo com a invenção, in- clui, mas não está limitado a, hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão pulmonar familial, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar da artéria pulmonar, hiperten- são da artéria pulmonar, hipertensão pulmonar idiopática, arteriopatia pul- monar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogênica e hipertensão pulmonar associada a ou relacionada à disfunção ventricular esquerda, doença da vál- vula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, drenagem venosa pulmonar anômala, doença veno-oclusiva pulmonar, doença vascular de colágeno, doença cardíaca congênita, hiper- tensão venosa pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença inters- ticial do pulmão, respiração que perturba o sono, distúrbio de hiperventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, dis- plasia alveolar-capilar, doença de células falsiformes, outros distúrbios de coagulação, tromboêmbolos crônicos, doença de tecido conectivo, lúpus, esquistossomaníase, sarcoidose ou hemangiomatose capilar pulmonar.

Qualquer forma de hipertensão pulmonar pode ser tratada de acordo com a presente invenção incluindo, mas não limitado a, branda, por exemplo, associada a. aumentos na pressão sangüínea média de cerca de 20-30 mm Hg em repouso; moderada, por exemplo, associada a aumentos de 30-39 mm Hg em repouso; e grave, por exemplo, associada a aumentos de 40 mm Hg ou mais em repouso.

Hipertensão pulmonar inclui hipertensão pulmonar arterial (PAH) e inclui hipertensão pulmonar primária (PPH), PAH idiopática (IPAH), PAH familial (FPAH). Vários sistemas de classificação para hipertensão pulmonar foram publicados, incluindo a Nomenclatura e Classificação de Evian de hi- pertensão pulmonar (PH) (1998) e a Nomenclatura e Classificação de PH revista (2003). Veja Lewis e colaboradores, Chest, 2004, 126, 73-10, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Qualquer PH listado nos esquemas de classificação pode ser tratado, gerenciado ou prevenido de acordo com a presente invenção. Fatores de risco e critérios diagnósticos para PH são descritos em McGoon e colaboradores, Chest, 126, 14-34, 2004, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

A lista a seguir é a classificação de 2003 proposta na Third Wor- ld Conference on Pulmonary Hypertension: PAH, IPAH, FPAH, doença vas- cular de colágeno, sistêmica congênita a shunts pulmonares (grande, pe- quena, reparada ou não reparada), hipertensão portal, fármacos e toxinas, outras (doença de armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher, te- langiectasia hemorrágica hereditária, hemoglobinopatias, distúrbios mielo- proliferativos, esplenectomia), associada a envolvimento venoso ou capilar significativo, hipertensão venosa pulmonar, hemangiomatose capilar pulmo- nar, hipertensão venosa pulmonar, doença cardíaca do ventrículo atrial es- querdo, doença cardíaca da válvula esquerda, hipertensão pulmonar associ- ada à hipoxemia, COPD, doença intersticial pulmonar, respiração que per- turba o sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, PH em virtude de doença trombótica e/ou embólica crônica, obstru- ção tromboembólica de artérias pulmonares proximais, obstrução trombo- embólica de artérias pulmonares distais, embolismo pulmonar (tumor, parasi- tas, material estranho), sarcoidose, histiocitose X, linfangiomatose, compres- são de vasos pulmonares (adenopatia, tumor, mediastinite fibrosante).

Qualquer um dos distúrbios acima mencionados pode estar as- sociado a um risco aumentado de hipertensão pulmonar, incluindo indivíduos tendo, por exemplo, doença cardíaca congênita (por exemplo, síndrome de Eisenmenger); doença cardíaca esquerda; doença venosa pulmonar (por exemplo, estreitamento de tecido fibrótico ou oclusão de veias e vênulas pulmonares); doença da artéria pulmonar; doenças que causam hipóxia al- veolar; doenças pulmonares fibróticas; síndrome de Williams; indivíduos com lesão por abuso de fármaco intravenosa; vasculite pulmonar (tal como sín- dromes de Wegener, Goodpasture e Churg-Strauss); enfisema; bronquite crônica; cifoscoliose; fibrose cística; hiperventilação e distúrbios de apneia do sono por obesidade; fibrose pulmonar; sarcoidose; silocose; CREST (calci- nosis cutis, fenômeno de Raynaud; distúrbio de motilidade esofageal; esclero- dactilia e telangiectasia) e outras doenças do tecido conectivo. Por exemplo, um indivíduo que possui uma mutação BMPR2 (receptor Il de proteína mor- fogenética óssea) tem um risco de 10-20% ao longo da vida de adquirir FPAH. Indivíduos com telangiectasia hemorrágica hereditária também foram identificados como estando em risco de IPAH, especialmente aqueles tra- zendo mutações em ALQU1. Veja McGoon e colaboradores, Chest, 2004, 126, 14-34.

De acordo com a invenção, o termo "tratamento" se refere à ad- ministração de uma composição farmacêutica após o início de sintomas de hipertensão pulmonar, enquanto que "prevenção" se refere à administração antes do início dos sintomas, particularmente a pacientes em risco de hiper- tensão pulmonar. O termo "gerenciamento" abrange prevenção de recorrên- cia de hipertensão pulmonar em um paciente que sofreu de hipertensão pulmonar. Administração

Compostos ou combinações de fármaco da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma através de qualquer via eficaz incluindo, por exemplo, oral, parenteral, enteral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, transdérmica (por exemplo, usando qualquer emplastro padrão), of- iáimica, nasalmente, local, não-oral, tal como aerossol, inalação, subcutâ- nea, intramuscular, bucal, sublingual, retal, vaginal, intra-arterial e intratecal, etc. Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com qual- quer ingrediente, ativo ou inativo.

Preferência é dada a uma administração oral.

Compostos ou combinações de fármaco da presente invenção podem ser convertidos, de uma maneira conhecida, às formulações usuais, as quais podem ser formulações líquidas ou sólidas, por exemplo, sem limi- tação, comprimidos revestidos entéricos e normais, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, solução, suspensões, xaropes e aerossóis e e- mulsões sólidas e líquidas.

Exemplos de formulações sólidas para administração oral são descritos nos pedidos provisórios US Nos. 60/605.753 e 60/658.827.

As combinações da presente invenção podem ser administradas a qualquer momento e em qualquer forma eficaz. Por exemplo, os compos- tos podem ser administrados simultaneamente, por exemplo, como uma úni- ca composição ou unidade de dosagem (por exemplo, como uma pílula ou líquido contendo ambas as composições) ou eles podem ser administrados como composições distintas, mas ao mesmo tempo (por exemplo, onde um fármaco é administrado intravenosamente e o outro é administrado oral ou intramuscularmente). Os fármacos também podem ser administrados se- qüencialmente em diferentes momentos. Agentes podem ser formulados convencionalmente para obter as taxas desejadas de liberação durante perí- odos de tempo prolongados, por exemplo, 12 horas, 24 horas. Isso pode ser obtido usando agentes e/ou seus derivados os quais têm meias-vidas meta- bólicas adequadas e/ou usando formulações com liberação controlada.

As combinações de fármaco podem ser sinergísticas, por exem- pio, onde a ação conjunta dos fármacos é tal que o efeito combinado é maior do que a soma algébrica de seus efeitos individuais. Assim, quantidades re- duzidas dos fármacos podem ser administradas, por exemplo, reduzindo a toxicidade ou outros efeitos prejudiciais ou indesejados e/ou usando as mesmas quantidades conforme usado quando os agentes são administrados sozinhos, mas obtendo maior eficácia.

Compostos ou combinações de fármaco da presente invenção podem ser ainda combinados com qualquer outro aditivo adequado ou veí- culo farmaceuticamente aceitável. Tais aditivos incluem qualquer uma das substâncias já mencionadas, bem como qualquer uma daquelas convencio- nalmente usadas, tais como aquelas descritas em: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20a edição, Lippin- cott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practiee of Industrial Pharmacy (Lachman e colaboradores, eds., 3a edição, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Enciclopédia of Pharmaeeutical Technology (Swarbrick e Boylan, eds., 2a edição, Mareei Dekker, 2002). Esses podem ser referidos aqui como "veículos farmaceuticamente aceitáveis" para indicar que eles são combina- dos com o fármaco ativo e podem ser administrados de modo seguro a um indivíduo para fins terapêuticos.

Além disso, compostos ou combinações de fármaco da presente invenção podem ser administrados com outros agentes ativos ou outras te- rapias que são utilizados para tratar qualquer uma das doenças e/ou condi- ções mencionadas acima.

Outras terapias de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitadas a, cirurgia, tal como septostomia arterial e terapia de trans- plante pulmonar. Septostomia arterial e terapia de transplante pulmonar po- dem ser necessárias para pacientes com hipertensão pulmonar que falha- ram em responder à terapia medicinal.

A presente invenção também proporciona combinações de pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente terapêutico mencionado acima útil no tratamento de uma doença ou distúrbio. "Combi- nações", para fins da invenção, incluem: - composições ou formas de dosagem únicas as quais contêm pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente tera- pêutico mencionado acima;

- embalagens combinadas contendo pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente terapêutico mencionado acima a serem administrados concorrente ou seqüencialmente;

- kits os quais compreendem pelo menos um composto de fór- mula I e pelo menos um outro agente terapêutico mencionado acima emba- lados separadamente um do outro como dosagens unitárias ou como dosa- gens unitária independentes, com ou sem instruções de que eles devem ser administrados concorrente ou seqüencialmente; e

- formas de dosagem independentes distintas de pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente terapêutico menciona- do acima os quais cooperam para obter um efeito terapêutico, por exemplo, tratamento da mesma doença, quando administrados concorrente ou se- qüencialmente.

A dosagem de cada agente da combinação pode ser seleciona- da com referência um ao outro e/ou o tipo de doença e/ou estado da doença de forma a proporcionar a atividade terapêutica desejada. Por exemplo, os agentes ativos na combinação podem estar presentes e ser administrados em uma combinação fixa. "Combinação fixa" se destina aqui a significar for- mas farmacêuticas nas quais os componentes estão presentes em uma combinação fixa que proporciona a eficácia desejada. Essas quantidades podem ser determinadas rotineiramente para um paciente em particular, on- de vários parâmetros são utilizados para selecionar a dosagem apropriada (por exemplo, tipo de doença, idade do paciente, estado da doença, saúde do paciente, peso, etc.) ou as quantidades podem ser relativamente pa- drões.

A quantidade do ingrediente ativo administrado pode variar am- piamente de acordo com considerações tais como o composto em particular e a unidade de dosagem empregada, o modo e momento de administração, o período de tratamento, a idade, sexo e condição geral do paciente tratado, a natureza e extensão da condição tratada, a taxa de metabolismo e excre- ção do fármaco, as combinações potenciais de fármaco e interações fárma- co-fármaco e semelhantes.

Preferência é dada a uma quantidade do composto de fórmula I de 20 a 2000 mg, de preferência de 40 a 800 mg, mais preferivelmente de 50 a 600 mg.

Preferência particular é dada a uma quantidade de sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico na composição farmacêutica de 27 a 2740 mg, de preferência de 54 a 1096, mais preferivelmente de 68 a 822 mg.

Em outra modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico em uma quantidade que aqueles versados na técnica podem determinar a- través de seu julgamento profissional.

A composição farmacêutica de acordo com a invenção é admi- nistrada uma ou mais, de preferência até três, mais preferivelmente até duas vezes por dia. Preferência é dada a uma administração através da via oral. Com cada administração, o número de comprimidos ou cápsulas ingeridas ao mesmo tempo não deverá exceder a dois.

Todavia, em alguns casos, pode ser vantajoso desviar das quan- tidades especificadas, dependendo do peso corporal, comportamento indivi- dual com relação ao ingrediente ativo, tipo de preparado e momento ou in- tervalo durante o qual a administração é realizada. Por exemplo, menos do que as quantidades mínimas antes mencionadas pode ser suficiente em al- guns casos, enquanto que o limite máximo especificado pode precisar ser excedido em outros casos. No caso de administração de quantidades relati- vamente grandes, pode ser aconselhável dividir as mesmas em várias doses individuais durante o dia.

A combinação pode compreender quantidades eficazes de pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um outro agente terapêutico mencionado acima, a qual obtém uma maior eficácia terapêutica do que quando qualquer composto é usado sozinho. A combinação pode ser útil para tratar, prevenir ou gerenciar hipertensão pulmonar, onde o efeito tera- pêutico não é observado quando os agentes são usados sozinhos ou onde um efeito intensificado é observado quando a combinação é administrada.

As proporções relativas de cada composto na combinação tam- bém podem ser selecionadas baseado em seus respectivos mecanismos de ação e na biologia da doença. As proporções relativas de cada composto podem variar amplamente e a presente invenção inclui combinações para tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar onde as quantidades de composto da fórmula I e do outro agente terapêutico podem ser ajustadas rotineiramente, de modo que eles estejam presentes em maio- res quantidades.

A liberação de um ou mais agentes da combinação também po- de ser controlada, onde apropriado, para proporcionar a atividade terapêuti- ca desejada quando em uma forma de dosagem única, embalagem combi- nada, kit ou quando em formas de dosagem independentes distintas.

Preferência é dada a uma combinação compreendendo pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo de inibidores de fosfodiesterase V, antagonistas de en- dotelina, análogos de prostaciclina, inibidores de quinase e inibidores de e- lastase. Mais preferivelmente, uma combinação compreendendo metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carbo- xílico (BAY 43-9006) ou o sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenóxi}-piridina-2-carboxí- lico e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo de tadala- fila, sildenafila, vardenafila, bosentan, sitaxentan, ilomedin, treprostinila e epoprostenol é usada. Mais preferivelmente, uma combinação compreen- dendo metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]- fenóxi}-piridina-2-carboxílico (BAY 43-9006) ou o sal de ácido p-toluenosulfô- nico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]- fenóxi}-piridina-2-carboxílico e bosentan ou vardenafila é usada. Exemplos:

Os efeitos dos compostos e combinações de fármaco de acordo com a invenção são testados in vitro sobre artérias pulmonares de rato isoladas e in vivo em ratos monocrotalina-tratados com hipertensão pulmonar.

Pequenas artérias pulmonares isoladas

Ratos machos Wistar (250-300 g) são anestesiados com éter e os pulmões são removidos. O vaso arterial pulmonar esquerdo é dissecado e colocado sobre tampão de Krebs-Henseleit (KH) gelado da seguinte com- posição (em mmols/l): NaC1112, KCI 5,9, CaCI2 2,0 MgCI2 1,2, NaH2PO4 1,2, NaHCOa 25, glicose 11,5 e opcionalmente o composto/combinação a ser testada em uma concentração de 10"10 a 10"4 mols/l.

Para medição da tensão isométrica, segmentos de anel de 2 mm de comprimento são montados em um pequeno miógrafo para a câmara do vaso. Dois fios (40 μιη de diâmetro) são introduzidos através do lúmen dos segmentos e montados de acordo com o método descrito por Mulvany e Halpern (Circulation Research 1977; 41:19-26). Após um período de equilí- brio de 30 min em solução de KH oxigenada a 37 0C e pH = 7,4, os segmen- tos são estirados ao seu diâmetro ótimo de lúmen para desenvolvimento de tensão ativa, a qual é determinada baseado na proporção tensão de parede- circunferência interna dos segmentos ajustando sua circunferência interna para 90% daquela que os vasos teriam se eles fossem expostos a uma ten- são passiva equivalente àquela produzida por uma pressão transmural de 30 mm Hg.

Após o que, os segmentos são lavados três vezes com solução de KH e deixados equilibrar durante 30 min. A contratilidade do segmento é, então, testada através de uma exposição inicial a uma solução com alto teor de K+ (solução a 120 mmols/l de K+-KH, a qual é idêntica à solução de KH, exceto que NaCI é substituído por KCI em uma base equimolar).

Os vasos são, então, pré-contraídos usando solução de KH com K+ (50 mmols/l). Quando a contração é estabilizada, uma curva de dose- resposta acumulativa do composto/combinação testada é construída. A con- tração estabilizada induzida por solução de KH com K+ (50 mmols/l) é defini- da como tensão de 100%. O relaxamento é expresso como tensão percentual.

Pressão da artéria pulmonar em ratos tratados com monocrotalina

Ratos machos Sprague Dawley (250-300g) são tratados com 60 mg/kg de monocrotalina subcutaneamente (= dia 0). No dia 14 após o trata- mento por injeção de monocrotalina, o composto/combinação a ser testada é administrada. No dia 28, parâmetros hemodinâmicos, isto é, pressão ventri- cular direita, pressão sangüínea sistêmica, freqüência cardíaca, saturação de oxigênio arterial e venoso, são medidos e comparados com animais de controle não tratados.

Resultados:

Os ratos tratados com monocrotalina (MCT) mencionados são aleatoriamente distribuídos para receber 10 mg/kg de sal de ácido p- toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)- ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico ou veículo através de ingestão oral for- çada uma vez ao dia após o início de hipertensão arterial pulmonar modera- da começando 14 dias após a injeção de MCT até a medição hemodinâmica final no dia 28. Em animais com hipertensão arterial pulmonar induzida por MCT, tratamento com o sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2- carboxílico diminuiu acentuadamente a pressão sistólica do ventrículo direi- to, comparado com os animais tratados com veículo (controle: 25 ± 0,56 mmHg; sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4- cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico: 36,50 ± 1,50 mmHg vs. placebo: 71,02 ± 5,38 mmHg) (média ± SEM). Esse efeito do sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico está em paralelo com uma inibição completa de hipertrofia do ventrículo direito (proporção de ven- trículo direito/ventrículo esquerdo + septo, controle: 0,26 ± 0,01; sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico: 0,26 ± 0,01 vs. placebo: 0,54 ± 0,04). Exemplo 1: Comprimido com liberação imediata e opcionalmente subse- quente revestimento com filme

1.1 Composição de comprimidos contendo o sal de ácido p-toluenosulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]-fenóxi}- piridina-2-carboxílico

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

#1 Faixa para estearato de Mg pode aplicar de acordo com as condições de fabricação.

#2 Faixa para revestimento de filme pode aplicar de acordo com as condições de fabricação.

Proporção fixa de componentes de revestimento: 60 % (hipromelose) - 20 % (polietileno glicol) - 17,3 % (dióxido de titânio) - 2,7 % óxido férrico. #3 Opadry Red YS-15531: sistema de revestimento comercial pronto para uso.

1.2 Processo para fabricação

Etapa a) Granulação

Metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureído]- fenóxi}-piridina-2-carboxílico micronizada, celulose microcristalina, croscar- melose de sódio e hipromelose são misturadas durante 2 minutos em um misturador de elevado cisalhamento de forma a obter uma mistura em pó. Lauril sulfato de sódio é dissolvido em água. A mistura em pó é granulada com a solução em um processo de granulação a úmido usando um mistura- dor de elevado cisalhamento. O processo de granulação é acabado quando o granulado obtém uma consistência "semelhante à bola de neve". A massa da granulação a úmido é dimensionada usando uma raspadeira de 4 mm e, então, seca em um secador com leito fluidizado em uma temperatura do ar de entrada de 80-100°C, até uma umidade residual de 0,3 até 0,7% em peso (perda quando de secagem) ser atingida. Os grânulos secos são peneirados usando um tamanho de peneira de 2 mm.

Etapa b) Compressão do comprimido

O granulado é misturado com estearato de magnésio e croscar- melose de sódio usando um misturador por turbilhonamento de 5 a 10 minu- tos. A mistura é subdividida em unidades simples e comprimida em compri- midos usando uma prensa de comprimido giratória padrão em velocidades típicas de compressão de 25.000 a 250.000 comprimidos/hora.

Etapa c) Revestimento de filme

Alternativa i:

Hipromelose, polietileno glicol (Macrogol), dióxido de titânio e óxido férrico são combinados com água purificada para resultar em uma suspensão de revestimento homogênea a qual é pulverizada sobre os com- primidos em um aparelho de revestimento por tambor perfurado.

Alternativa ii:

O Opadry Red YS-15531 comercialmente disponível é combina- do com água purificada para resultar em uma suspensão de revestimento homogênea a qual é pulverizada sobre os comprimidos em um aparelho de revestimento por tambor perfurado.

Claims (20)

1. Uso de um composto de fórmula I ou um sal, polimorfo, solvato, hidrato, metabólito, profármaco ou forma diastereoisomérica farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou gerencia- mento de hipertensão pulmonar, em que o referido composto de fórmula I é: <formula>formula see original document page 35</formula> Rx é hidróxi, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou NRaRb, Ra e Rb são independentemente: a) hidrogênio; b) C1-4 alquila, opcionalmente substituída por -hidróxi, -C1-4 alcóxi, - um grupo heteroarila selecionado de pirrol, furano, tiofeno, imi- dazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, o- xadiazola, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, iso- quinolina, quinolinas e imidazopirimidina - um grupo heterocíclico selecionado de tetrahidropirano, tetrahi- drofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfeto de pentametileno, sulfe- to de tetrametileno, dihidropirano e, dihidrofurano e dihidrotiofeno, - amino,-NH2, opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-4 alquila ou - fenila, c) fenila opcionalmente substituída por: - halogênio ou - amino,-NH2, opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-4 alquila ou d) - um grupo heteroarila selecionado de pirrola, furano, tiofeno, imidazola, pirazola, tiazola, oxazola, isoxazola, isotiazola, triazola, tetrazola, íiadiazola, oxadiazola, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, ben- zoxazola, isoquinolina, quinolina e imidazopirimidina; A é um grupo fenila opcionalmente substituído de fórmula 1xx: <formula>formula see original document page 36</formula> ou um grupo naftila opcionalmente substituído de fórmula 1 y: <formula>formula see original document page 36</formula> B é fenila ou naftila opcionalmente substituída de fórmulas 2a e 2b: L é um grupo de ligação em ponte o qual é -S- ou -O-, ρ é 0, 1, 2, 3 ou 4, η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, m é 0,1,2 ou 3, cada R1 é independentemente: halogênio, C1-5 haloalquila, NO2, C(O)NR4R5, C-i-6 alquila, C1-6 dialquilamina, C1-3 alquilamina, CN, amino, hi- dróxi ou C1-3alcóxi. cada R2 é independentemente: C1-5 alquila, C1-5 haloalquila, C 1-3 aicóxi, N-oxo ou N-hidróxi, cada R3 é independentemente: halogênio, R41 OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, oxo, ciano ou nitro (NO2) e R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou até C -1-6 alquila per-halogenada.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é 3-terc-butil-fenila, 5-terc-butil-2-metoxifenila , 5-(trifluorome- til)-2-fenila, 3-(trifluorometil)-4-clorofenila, 3-(trifluorometil)-4-bromofenila ou -5-(trifluorometil)-4-cloro-2-metoxifenila; Bé: R1 é flúor, cloro, bromo, metila, NO2, C(O)NH2, metóxi, SCH3, trifluorometila ou metanossulfonila; R2 é metila, etila, propila, oxigênio ou ciano e R3 é trifluorometila, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc- butila, cloro, flúor, bromo, ciano, metóxi, acetila, trifluorometanossulfonila, trifluorometóxi ou trifluorometiltio.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é também de fórmula II abaixo ou sais, polimorfos, solvatos, hidratos, metabólitos, profármacos ou formas diastere- oisoméricas dos mesmos: <formula>formula see original document page 38</formula> na qual: Ra e Rb são independentemente hidrogênio e C1-C4 alquila, B de fórmula II é: <formula>formula see original document page 38</formula> em que o grupo uréia, -NH-C(O)-NH- e o grupo de ligação em ponte de oxi- gênio não são ligados a carbonos contínuos no anel de B, mas antes têm 1 ou 2 carbonos no anel separando os mesmos, e A de fórmula (II) é: <formula>formula see original document page 39</formula> em que a variável η é 0, 1, 2, 3 ou 4 e R3 é trifluorometila, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc- butila, cloro, flúor, bromo, ciano, metóxi, acetila, trifluorometanossulfonila, trifluorometóxi ou trifluorometiltio.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada substituinte R3 é cloro, trifluorometila, terc-butila ou metóxi, A de fórmula II é: <formula>formula see original document page 39</formula> B de fórmula Il é fenileno, fenilerio flúor-substituído ou fenileno diflúor-substituído.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto de formula I é também de fórmula X abaixo ou sais, polimorfos, solvatos, hidratos, metabólitos, profármacos ou formas diastereoisoméricas dos mesmos: <formula>formula see original document page 39</formula> em que o anel de fenila "B" tem opcionalmente um substituinte halogênio, A é um grupo fenila opcionalmente substituído de fórmula 1xx: <formula>formula see original document page 40</formula> um grupo piridinila opcionalmente substituído de fórmula 1x: <formula>formula see original document page 40</formula> ou uma porção naftila opcionalmente substituída de fórmula 1y: η é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, m é 0,1,2 ou 3, cada R2 é independentemente: C-|.5 alquila, C1.5 haloalquila, C 1-3 alcóxi, N-oxo ou N-hidróxi, cada R3 é independentemente: halogênio, R4 ou4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R51 oxo, ciano ou nitro (NO2) e R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou até C1-6 alquila per-halogenada.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que m é zero e A é fenila substituída por pelo menos um substituinte R3.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, trifluorometila e/ou metóxi.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I também tem a estrutura de uma das fórmu- las Z1 ou Z2 abaixo ou um sal, polimorfo, solvato, hidrato, metabólito, pro- fármaco ou forma diastereoisomérica do mesmo: <formula>formula see original document page 41</formula>

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é o sal de tosilato do composto de fórmula Z1.

10. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e, pelo menos, um inibidor de elastase e/ou um inibidor de quinase.

11. Combinação de acordo com a reivindicação 10, caracteriza- da pelo fato de que o inibidor de quinase é glivec.

12. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma combinação, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 11, e, pelo menos, um agente terapêutico seleciona- do do grupo consistindo em anticoagulantes, diuréticos, glicosídeos cardía- cos, bloqueadores do canal de cálcio, vasodilatadores, análogos de prosta- ciclina, antagonistas de endotelina, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de endopeptidase, agentes para diminuição de lipídios, inibidores de trom- boxano e outros produtos terapêuticos conhecidos por reduzir a pressão ar- terial pulmonar.

13. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- da pelo fato de que o outro agente terapêutico é um inibidor de fosfodieste- rase V, antagonista de endotelina ou análogo de prostaciclina.

14. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- da pelo fato de que o outro agente terapêutico é tadalafila, sildenafila, varde- nafila, bosentan, sitaxentan, ilomedin, treprostinila e epoprostenol.

15. Uso da combinação, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou gerenciamento de hiper- tensão pulmonar.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação, como definida em qualquer uma das reivindi- cações 10 a 14.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de hipertensão pulmonar.

18. Método para tratamento, prevenção ou gerenciamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo que precisa do mesmo, compreende a administração de quantidades eficazes de pelo menos um composto de fórmula I ou um sal, polimorfo, solvato, hidrato, metabólito, profármaco ou forma diastereoisomérica farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto de fórmula I é: <formula>formula see original document page 42</formula> em que: Q é -C(O)Rx Rx é hidróxi, C-m alquila, C1.4 alcóxi ou NRaRb, Ra e Rb são independentemente: a) hidrogênio; b) C-m alquila, opcionalmente substituída por -hidróxi, -C1-4 alcóxi, - um grupo heteroarila selecionado de pirrol, furano, tiofeno, i- midazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, iso- quínolina, quinolinas e imidazopirimidina - um grupo heíerocícüco selecionado de tetrahidropira.no, tetrahi- drofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfeto de pentametileno, sulfe- to de tetrametileno, dihidropirano e, dihidrofurano e dihidrotiofeno, - amino,-NH2, opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-4 alquila ou imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, iso- quinolina, quinolina e imidazopirimidina; - fenila, c) fenila opcionalmente substituída por: - halogênio ou - amino,-NH2, opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-4 alquila ou d) - um grupo heteroarila selecionado de pirrol, furano, tiofeno, A é um grupo fenila opcionalmente substituído de fórmula 1xx: <formula>formula see original document page 43</formula> ou uma porção naftila opcionalmente substituída de fórmula 1y: <formula>formula see original document page 44</formula> B é fenila ou naftila opcionalmente substituída de fórmulas 2a e <formula>formula see original document page 44</formula> L é um grupo de ligação em ponte o qual é -S- ou -O-, ρ é 0, 1, 2, 3 ou 4, η éO, 1,2,3, 4, 5 ou 6, m é 0,1,2 ou 3, cada R1 é independentemente: halogênio, C1-5 haloalquila, NO2, C(O)NR4R5, C1-6 alquila, C1-6 dialquilamina, C1-3 alquilamina, CN, amino, hi- dróxi ou C1-3alcóxi. alcóxi, N-oxo ou N-hidróxi, cada R3 é independentemente: halogênio, R4 ou4, S(O)R41 C(O)R4, C(O)NR4R5, oxo, ciano ou nitro (NO2) e R4 e R são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou até C1-6 alquila per-halogenada.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe- lo fato de que o composto de fórmula I é combinado com pelo menos um inibidor de elastase e/ou um inibidor de quinase.

20. Método de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracteri- zado pelo fato de que o composto de fórmula I é adicionalmente combinado com pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em anti-coagulantes, diuréticos, glicosídeos cardíacos, bloqueadores do ca- nal de cálcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de cada R2 é independentemente: C1-5 alquila, C1-5 haloalquila, C 1-3 endotelina, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de endopeptidase, agen- tes para diminuição de lipídios, inibidores de tromboxano e outros produtos terapêuticos conhecidos por reduzir a pressão arterial pulmonar.